ES2288945T3 - Compuestos de tetraciclina 7 y 9-carbamato, urea, tiourea, tiocarbamato y heteroaril-amino sustituidos. - Google Patents
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Abstract
Compuesto de tetraciclina sustiuido, en el que dicho compuesto es de fórmula: (I) en la que: X es CHC(R13Y''Y), CR6''R6, S, NR6 u O; R2 es hidrógeno, alquilo, alquinilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, arilalquilo, arilo, grupo heterocíclico o grupo heteroaromático; R4 y R4'' son cada uno hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, arilalquilo, arilo, grupo heterocíclico o grupo heteroaromático; R2'', R3, R10, R11 y R12 son cada uno hidrógeno; R5 es hidrógeno o hidroxilo; R6, R6'' y R8 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilalcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, arilalquilo o halógeno; R7 es hidrógeno, heteroaril-amino o NR7cC(=W'')WR7a; R13 es hidrógeno, hidroxilo, alquilo; alquenilo; alquinilo; alcoxilo; alquiltio; alquilsulfinilo; alquilsulfonilo; alquilamino; o un arilalquilo; Y'' e Y son cada uno independientemente hidrógeno;halógeno; hidroxilo; ciano, sulfhidrilo; amino; alquilo; alquenilo; alquinilo; alcoxilo; alquiltio; alquilsulfinilo; alquilsulfonilo; alquilamino; o un arilalquilo; R9 es hidrógeno, NR9cC(=Z'')OR9a, NR9cC(=Z'')NR9bR9d o heteroaril-amino; Z'' es O o S; R9a es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, alquilamino, arilalquilo, arilo, grupo heterocíclico, grupo heteroaromático, grupo multicíclico sustituido o está ausente; R9b, R9c y R9d son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, alquilamino, arilalquilo, arilo, grupo heterocíclico, grupo heteroaromático o está ausente; W es CR7dR7c, NR7b u O; W'' es O o S; y R7a, R7b, R7e, R7d y R7e son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, arilsulfonilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, alquilamino, arilalquilo, arilo, grupo heterocíclico, grupo heteroaromático o está ausente y R7d y R7e pueden estar unidos para formar un anillo; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, siempre que al menos uno de R9 no es hidrógeno cuando R7 es hidrógeno.
Description
Compuestos de tetraciclina 7 y
9-carbamato, urea, tiourea, tiocarbamato y
heteroaril-amino sustituidos.
El desarrollo de antibióticos de tetraciclina
fue el resultado directo de una investigación sistemática de
muestras de suelo recogidas en muchas partes del mundo para detectar
microorganismos que podían producir composiciones bactericidas y/o
bacteriostáticas. El primero de estos compuestos novedosos se
presentó en 1948 con el nombre de clorotetraciclina. Dos años más
tarde se hizo disponible la oxitetraciclina. La dilucidación de la
estructura química de estos compuestos confirmó su similitud y
proporcionó la base analítica para la producción de un tercer
miembro de este grupo en 1952, la tetraciclina. En 1957 se preparó
una nueva familia de compuestos de tetraciclina, sin el grupo
metilo unido al anillo presente en las tetraciclinas anteriores, y
se hizo públicamente disponible en 1967.
Recientemente, los esfuerzos de investigación se
han centrado en desarrollar nuevas composiciones antibióticas de
tetraciclina eficaces en condiciones terapéuticas y vías de
administración variables. También se han investigado nuevos
análogos de tetraciclina, que pueden resultar ser igual o más
eficaces que los compuestos de tetraciclina presentados
originalmente. Los ejemplos incluyen las patentes estadounidenses
números 3.957.980; 3.674.859; 2.980.584; 2.990.331; 3.062.717;
3.557.280; 4.018.889; 4.024.272; 4.126.680; 3.454.697; y 3.165.531.
Estas patentes son representativas de la gama de composiciones de
análogos de tetraciclina y tetraciclina farmacéuticamente
activas.
Históricamente, poco después de su desarrollo e
introducción iniciales, se encontró que las tetraciclinas eran
farmacológicamente muy activas contra rickettsias; varias bacterias
gram-positivas y gram-negativas; y
los agentes responsables del linfogranuloma venéreo, conjuntivitis
de inclusión y psitacosis. Por tanto, las tetraciclinas se hicieron
conocidas como antibióticos de "amplio espectro". Con el
posterior establecimiento de su actividad antimicrobiana in
vitro, efectividad en infecciones experimentales y propiedades
farmacológicas, las tetraciclinas como una clase llegaron a usarse
rápida y ampliamente para fines terapéuticos. Sin embargo, este uso
extendido de las tetraciclinas para enfermedades y dolencias tanto
graves como menores condujo directamente a la aparición de la
resistencia a estos antibióticos incluso entre especies bacterianas
muy susceptibles tanto comensales como patógenas (por ejemplo,
pneumococci y Salmonella). El aumento de organismos
resistentes a la tetraciclina ha dado como resultado una disminución
general en el uso de tetraciclinas y composiciones de análogos de
tetraciclina como antibióticos de elección.
La invención se refiere, al menos en parte, a
compuestos de tetraciclina sustituidos de fórmula (I):
en la
que:
- \quad
- X es CHC(R^{13}Y'Y), CR^{6'}R^{6}, S, NR^{6} u O;
- \quad
- R^{2} es hidrógeno, alquilo, alquinilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, arilalquilo, arilo, grupo heterocíclico o grupo heteroaromático;
- \quad
- R^{4} y R^{4'} son cada uno hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, arilalquilo, arilo, grupo heterocíclico o grupo heteroaromático;
- \quad
- R^{2'}, R^{3}, R^{10}, R^{11} y R^{12} son cada uno hidrógeno;
- \quad
- R^{5} es hidrógeno o hidroxilo;
- \quad
- R^{6}, R^{6'} y R^{8} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, arilalquilo o halógeno;
- \quad
- R^{7} es hidrógeno, heteroaril-amino o NR^{7c}C(=W')WR^{7a};
- \quad
- R^{13} es hidrógeno, hidroxilo, alquilo; alquenilo; alquinilo; alcoxilo; alquiltio; alquilsulfinilo; alquilsulfonilo; alquilamino; o un arilalquilo;
- \quad
- Y' e Y son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxilo, ciano, sulfhidrilo, amino, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino o arilalquilo;
- \quad
- R^{9} es hidrógeno, heteroaril-amino, NR^{9c}C(=Z')NR^{9b}R^{9d} o NR^{9c}C(=Z')OR^{9a};
- \quad
- Z' es O o S;
- \quad
- R^{9a} es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, alquilamino, arilalquilo, arilo, grupo heterocíclico, grupo heteroaromático, grupo multicíclico sustituido o está ausente;
- \quad
- R^{9b}, R^{9c} y R^{9d} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo alquenilo, alquinilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo alquilamino, arilalquilo, arilo, grupo heterocíclico, grupo heteroaromático o está ausente;
- \quad
- W es CR^{7d}R^{7e}, NR^{7b} u O;
- \quad
- W' es O o S; y
- \quad
- R^{7a}, R^{7b}, R^{7c}, R^{7d} y R^{7e} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, arilsulfonilo, alcoxicarbonilo arilcarbonilo, alquilamino, arilalquilo, arilo, grupo heterocíclico, grupo heteroaromático o está ausente y R^{7d} y R^{7e} pueden estar unidos para formar un anillo;
y sales farmacéuticamente
aceptables del mismo, siempre que R^{9} no es hidrógeno cuando
R^{7} es
hidrógeno.
La invención se refiere también al uso de un
compuesto de tetraciclina sustituido de fórmula (I) en la
fabricación de un medicamento para tratar un estado que responde a
tetraciclina en un sujeto.
La invención también facilita, al menos en
parte, métodos para tratar un estado que responde a tetraciclina en
un sujeto. El método incluye administrar al sujeto un compuesto de
tetraciclina sustituido de fórmula (I).
En otra realización la invención incluye
composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de tetraciclina sustituido
de fórmula (I) y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Todavía en otra realización, la invención se
refiere a un método para sintetizar compuestos de tetraciclina 7
y/o 9-sustituidos. El método incluye poner en
contacto un compuesto de tetraciclina con un agente de nitración,
en condiciones tales que se forma un compuesto de
nitro-tetraciclina, poner en contacto el compuesto
de nitro-tetraciclina con un agente de
hidrogenación, en condiciones tales que se forma un compuesto de
amino-tetraciclina y poner en contacto el compuesto
de amino-tetraciclina con un sustrato
amino-reactivo, de modo que se forma un compuesto
de tetraciclina 9 o 7-sustituido.
La invención se refiere también, al menos en
parte, a un método para sintetizar un compuesto de tetraciclina 7
y/o 9-sustituido de fórmula (I), poniendo en
contacto un intermedio reactivo con reactivos apropiados en
condiciones apropiadas, de modo que se forma un compuesto de
tetraciclina sustituido de fórmula (I).
El intermedio reactivo, en el que dicho
intermedio reactivo es de fórmula:
en la
que:
- \quad
- X es CHC(R^{13}Y'Y), CHR^{6}, S, NR^{6} u O;
- \quad
- R^{2} es hidrógeno, alquilo, alquinilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo alquilsulfonilo, alquilamino, arilalquilo, arilo, grupo heterocíclico o grupo heteroaromático;
- \quad
- R^{4} y R^{4'} son cada uno hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, arilalquilo, arilo, grupo heterocíclico o grupo heteroaromático;
- \quad
- R^{2'}, R^{3}, R^{10}, R^{11} y R^{12} son cada uno hidrógeno;
- \quad
- R^{5} es hidrógeno o hidroxilo;
- \quad
- R^{6} y R^{8} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino o un arilalquilo;
- \quad
- R^{13} es hidrógeno, hidroxilo, alquilo; alquenilo; alquinilo; alcoxilo; alquiltio; alquilsulfinilo; alquilsulfonilo; alquilamino; o un arilalquilo;
- \quad
- Y' e Y son cada uno independientemente hidrógeno; halógeno; hidroxilo; ciano, sulfhidrilo; amino; alquilo; alquenilo; alquinilo; alcoxilo; alquiltio; alquilsulfinilo; alquilsulfonilo; alquilamino; o un arilalquilo;
- \quad
- R^{7} es hidrógeno, tiourea, sal de diazonio, tiocarboxamida o nitro;
- \quad
- R^{9} es hidrógeno, tiourea, sal de diazonio, tiocarboxamida o nitro; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, siempre que R^{9} no es hidrógeno cuando R^{7} es hidrógeno.
La presente invención se refiere, al menos en
parte, a compuestos novedosos de tetraciclina 7 y
9-urea, tiourea, carbamato, tiocarbamato,
amino-tiazolilo y amino-heteroarilo
sustituidos. Estos compuestos pueden usarse para tratar numerosos
estados que responden a compuestos de tetraciclina, tales como
infecciones bacterianas y neoplasias, así como otras aplicaciones
conocidas para compuestos de tetraciclina, tales como modulación de
la expresión génica y bloqueantes de la salida de tetraciclina.
En una realización, la invención incluye
compuestos de tetraciclina 7 y 9-sustituidos.
Preferiblemente, los compuestos de tetraciclina sustituidos son de
fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
- \quad
- X es CHC(R^{13}Y'Y), CR^{6'}R^{6}, S, NR^{6} u O;
- \quad
- R^{2} es hidrógeno, alquilo, alquinilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, arilalquilo, arilo, grupo heterocíclico o grupo heteroaromático;
- \quad
- R^{4} y R^{4'} son cada uno hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, arilalquilo, arilo, grupo heterocíclico o grupo heteroaromático;
- \quad
- R^{2'}, R^{3}, R^{10}, R^{11} y R^{12} son cada uno hidrógeno;
- \quad
- R^{5} es hidrógeno o hidroxilo;
- \quad
- R^{6}, R^{6'} y R^{6} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, arilalquilo o halógeno;
- \quad
- R^{7} es hidrógeno, heteroaril-amino o NR^{7c}C(=W')WR^{7a};
- \quad
- R^{13} es hidrógeno, hidroxilo, alquilo; alquenilo; alquinilo; alcoxilo; alquiltio; alquilsulfinilo; alquilsulfonilo; alquilamino; o un arilalquilo;
- \quad
- Y' e Y son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxilo, ciano, sulfhidrilo, amino, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino o arilalquilo;
- \quad
- R^{9} es hidrógeno, heteroaril-amino, NR^{9c}C(=Z')NR^{9b}R^{9d} o NR^{9c}C(=Z')OR^{9a};
- \quad
- Z' es O o S;
- \quad
- R^{9a} es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alcoxicarbonilo; arilcarbonilo, alquilamino, arilalquilo, arilo, grupo heterocíclico, grupo heteroaromático, grupo multicíclico sustituido o está ausente;
- \quad
- R^{9b}, R^{9c} y R^{9d} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, alquilamino, arilalquilo, arilo, grupo heterocíclico, grupo heteroaromático o está ausente;
- \quad
- W es CR^{7d}R^{7e}, NR^{7b} u O;
- \quad
- W' es O o S; y
- \quad
- R^{7a}, R^{7b}, R^{7c}, R^{7d} y R^{7e} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, arilsulfonilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, alquilamino, arilalquilo arilo, grupo heterocíclico, grupo heteroaromático o está ausente y R^{7d} y R^{7e} pueden estar unidos para formar un anillo y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, siempre que R^{9} no es hidrógeno cuando R^{7} es hidrógeno.
El término "compuesto de tetraciclina"
incluye muchos compuestos con una estructura de anillo similar a
tetraciclina. Los ejemplos de compuestos de tetraciclina incluyen:
tetraciclina, clorotetraciclina oxitetraciclina, demeclociclina,
metaciclina, sanciclina; doxiciclina y minociclina. También se
incluyen otros derivados y análogos que comprenden una estructura
de cuatro anillos similar. La tabla 1 representa tetraciclina y
varios derivados de tetraciclina conocidos. En una realización, el
término "compuestos de tetraciclina no sustituidos", incluye
compuestos de tetraciclina en los que R^{7} no es
NR^{7c}C(=W')WR^{7a} ni heteroaril-amino y en
los que R^{9} no es heteroaril-amino ni
NR^{9c}C(=Z')OR^{9a} o NR^{9c}C(=Z')NR^{9b}R^{9d}.
\vskip1.000000\baselineskip
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\newpage
El término "compuestos de tetraciclina
sustituidos" incluye compuestos de tetraciclina con sustitución
en la posición 7 o 9. En una realización, la sustitución en la
posición 7 o 9 potencia la capacidad del compuesto de tetraciclina
sustituido para realizar su función deseada. En una realización, el
compuesto de tetraciclina 9-sustituido es
doxiciclina 7 o 9-sustituida (por ejemplo, en la que
R^{4} y R^{4'} son metilo, R^{5} es hidroxilo, X es
CR^{6}R^{6'}, R^{6} es metilo y R^{6'} es hidrógeno); o una
sanciclina 7 o 9-sustituida (en la que R^{4} y
R^{4'} son metilo; R^{5} es hidrógeno, X es CR^{6}R^{6'},
R^{6} y R^{6'} son átomos de hidrógeno). En una realización
adicional, R^{5} puede ser un grupo hidroxilo protegido, por
ejemplo, un resto de profármaco. Los ejemplos de restos de
profármaco incluyen, por ejemplo, ésteres de acilo y ésteres del
ácido propiónico. En determinadas realizaciones, el resto de
profármaco es aroílo, alcanoílo o alcaroílo y puede o no puede
escindirse in vivo para dar el grupo hidroxilo. En una
realización, R^{2'}, R^{3}, R^{8}, R^{10}, R^{11}, y
R^{12} son cada uno hidrógeno. En determinadas realizaciones de
la invención, el término compuestos de tetraciclina sustituidos
incluye compuestos de tetraciclina en los que al menos uno de
R^{7} o R^{9} es heteroaril-amino,
NR^{7c}C(=W')WR^{7a}, NR^{9c}C(=Z')OR^{9a} o
NR^{9c}C(=Z')NR^{9b}R^{9d}.
El término "compuestos de tetraciclina
9-sustituidos" incluye, en una realización,
compuestos en los que R^{9} es amino-heteroarilo,
NR^{9c}C(=Z')OR^{9a} o NR^{9c}C(=Z')NR^{9b}R^{9d}. En una
realización adicional, R^{9c} es hidrógeno. En otra, Z' es
oxígeno o azufre. En una realización R^{9b} es hidrógeno. En otra
realización adicional, R^{9a} puede ser un grupo hidrófobo.
R^{9a} puede ser también alquilo, alquenilo (por ejemplo,
etenilo, propenilo, butenilo, etc.), alquinilo, arilo (por ejemplo,
fenilo, heteroarilo, etc.), arilalquilo o grupo multicíclico (por
ejemplo, policíclico, por ejemplo, esteroidilo, por ejemplo,
colesteroidilo) sustituido.
En una realización, R^{9a} es alquilo (por
ejemplo, metilo, etilo, t-butilo,
n-butilo, i-butilo o
n-pentilo) sustituido. Los ejemplos de posibles
sustituyentes incluyen pero no se limitan a, alquilo, alquenilo,
halógeno, hidroxilo, alcoxilo, alquicarboniloxilo,
alquiloxicarbonilo, arilcarboniloxilo, alcoxicarbonilamino,
alcoxicarboniloxilo, ariloxicarboniloxilo, carboxilato,
alquilcarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilalquilaminocarbonilo,
alquenilaminocarbonilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo,
aminoalquilo, arilalquilcarbonilo, alquenilcarbonilo,
alcoxicarbonilo, silil-aminocarbonilo,
alquiltiocarbonilo, fosfato, aralquilo, fosfonato, fosfinato, ciano,
amino, acilamino, amido, imino, sulfhidrilo, alquiltio, sulfato,
ariltio, tiocarboxilato, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoílo,
sulfonamido, nitro, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo, arilo
y heteroarilo. En determinadas realizaciones, los sustituyentes son
alcoxicarbonilo, amino, arilcarbonilo, halógeno, hidroxilo,
alquilamino, alcoxilo o arilo. En determinadas realizaciones, el
sustituyente es halógeno (por ejemplo, bromo, cloro, yodo,
flúor).
En una realización adicional, R^{9a} incluye
al menos un grupo arilo, por ejemplo, heteroarilo, fenilo, naftilo,
fluoreno, etc. El fluoreno es un resto de fórmula:
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En una realización. R^{9a} es arilo, por
ejemplo, fenilo sustituido o no sustituido. Los ejemplos de
sustituyentes incluyen, pero no se limitan a, alquilo (por ejemplo,
no sustituido, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo o
sustituido, por ejemplo, clorometilo, diclorometilo, perclorometilo,
fluorometilo, difluorometilo, perfluorometilo, etc.), alquenilo,
alquinilo, arilo, alcoxilo (por ejemplo, metoxilo, etoxilo,
propoxilo, etc.), ariloxilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo,
alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, amido, halógeno, nitro, azo,
alquilsulfonilo y arilsulfonilo.
En otra realización, R^{9} es
amino-heteroarilo (por ejemplo,
-NH-heteroarilo, por ejemplo,
amino-tiazolilo). El sustituyente tiazolilo puede
estar sustituido con sustituyentes tales como anillos de fenilo. El
esquema 3 a continuación muestra algunos sustituyentes
representativos del anillo de tiazol. Por ejemplo, en una
realización, el tiazol puede estar sustituido con un grupo fenilo,
un grupo bifenilo, un grupo adamantilo, etc. Los sustituyentes del
tiazol pueden estar sustituidos además, por ejemplo, con un grupo
dador de electrones o un grupo aceptor de electrones. Los ejemplos
de sustituyentes aceptores de electrones incluyen grupos arilo (por
ejemplo, fenilo), halógenos (por ejemplo, cloro, bromo o flúor),
grupos alcoxilo (por ejemplo, metoxilo, etoxilo), aminas
(por ejemplo, aminas secundarias, tales como, dietilamina,
dimetilamina, aminas no sustituidas, etc.), grupos nitro, etc. En
otras realizaciones, el anillo de tiazolilo está unido al compuesto
de tetraciclina a través de un enlace éter (-O-), alquilo u otro
enlace que permita al compuesto de tetraciclina sustituido realizar
su función deseada.
Por ejemplo, en una realización, R^{9} es
heteroarilamino sustituido o no sustituido, por ejemplo,
tiazolil-amino. Los ejemplos de sustituyentes del
heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, alquilo, alquenilo,
halógeno, hidroxilo, alcoxilo, alquicarboniloxilo,
alquiloxicarbonilo, arilcarboniloxilo, alcoxicarbonilamino,
alcoxicarboniloxilo, ariloxicarboniloxilo, carboxilato,
alquilcarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilalquilaminocarbonilo,
alquenilaminocarbonilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo,
aminoalquilo, arilalquilcarbonilo, alquenilcarbonilo,
alcoxicarbonilo, sililo, aminocarbonilo, alquiltiocarbonilo,
fosfato, aralquilo, fosfonato, fosfinato, ciano, amino, acilamino,
amido, imino, sulfhidrilo, alquiltio, sulfato, ariltio,
tiocarboxilato, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoílo, sulfonamido,
nitro, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo, arilo y
heteroarilo.
En determinadas realizaciones, los sustituyentes
del tiazolilo incluyen alquilo (por ejemplo, metilo, etilo,
propilo, butilo, etc.), halógeno (por ejemplo, flúor, bromo, cloro,
yodo, etc.), alcoxilo (por ejemplo, metoxilo, propoxilo, etoxilo,
etc.), arilo (por ejemplo, heteroarilo o fenilo sustituido o no
sustituido).
En una realización, el sustituyente
aril-tiazolilo está sustituido con uno o más
sustituyentes. Los ejemplos de sustituyentes incluyen, pero no se
limitan a, alquilo (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo,
etc.), alquenilo, alquinilo, arilo, alcoxilo, ariloxilo,
alquilcarbonilo, arilcarbonilo, amido, trifluorometilo, halógeno,
nitro, azo, alquilsulfonilo, alcoxicarbonilo (por ejemplo,
metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, etc.), ariloxicarbonilo y
arilsulfonilo.
El término "compuestos de tetraciclina
7-sustituidos" incluye compuestos de tetraciclina
con sustitución en la posición 7. Los ejemplos de compuestos de
tetraciclina que de manera ventajosa pueden estar sustituidos en la
posición 7 incluyen tetraciclina, sanciclina, doxiciclina,
oxitetraciclina, demeclociclina o metaciclina. En una realización
ventajosa, R^{7} es NR^{7c}C(=W')WR^{7a}, en la que R^{7c}
puede ser hidrógeno, W' puede ser oxígeno o azufre. R^{7a} puede
ser un grupo hidrófobo. R^{7a} puede ser también alquilo,
alquenilo (por ejemplo, etenilo, propenilo, butenilo, etc.),
alquinilo, arilo (por ejemplo, fenilo, heteroarilo, etc.),
arilalquilo, grupo heteroaromático o grupo multicíclico (por
ejemplo, policíclico, por ejemplo, esteroidilo, por ejemplo,
colesteroidilo). R^{7a} puede incluir también al menos un grupo
fenilo, por ejemplo, naftilo o fluoreno. En una realización
preferida, W es oxígeno o NR^{7b}, en la que R^{7b} es
hidrógeno.
hidrógeno.
En una realización, R^{7a} es alquilo
sustituido o no sustituido (por ejemplo, metilo, etilo,
t-butilo, n-butilo,
i-butilo o n-pentilo). Los ejemplos
de posibles sustituyentes incluyen pero no se limitan a, alquilo,
alquenilo, halógeno, hidroxilo, alcoxilo, alquicarboniloxilo,
alquiloxicarbonilo, arilcarboniloxilo, alcoxicarbonilamino,
alcoxicarboniloxilo, ariloxicarboniloxilo, carboxilato,
alquilcarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilalquiaminocarbonilo,
alquenilaminocarbonilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo,
aminoalquilo, arilalquilcarbonilo, alquenilcarbonilo,
alcoxicarbonilo, sililo, aminocarbonilo, alquiltiocarbonilo,
fosfato, aralquilo, fosfonato, fosfinato, ciano, amino, acilamino,
amido, imino, sulfhidrilo, alquiltio, sulfato, ariltio,
tiocarboxilato, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoílo,
sulfonamido, nitro, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo, arilo
y heteroarilo. En determinadas realizaciones, los sustituyentes son
alcoxicarbonilo, amino, arilcarbonilo, halógeno, hidroxilo,
alquilamino, alcoxilo o arilo. En determinadas realizaciones, el
sustituyente es halógeno (por ejemplo, bromo, cloro, yodo, flúor).
En una realización adicional, R^{7a} incluye al menos un grupo
arilo, por ejemplo, heteroarilo, fenilo, naftilo, fluoreno,
etc.
En una realización, R^{7a} es arilo, por
ejemplo, fenilo sustituido o no sustituido. Los ejemplos de
sustituyentes incluyen, pero no se limitan a, alquilo (por ejemplo,
no sustituido, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo o
sustituido, por ejemplo, clorometilo, diclorometilo, perclorometilo,
fluorometilo, difluorometilo, perfluorometilo, etc.), alquenilo,
alquinilo, arilo, alcoxilo (por ejemplo, metoxilo, etoxilo,
propoxilo, etc.), ariloxilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo,
alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, amido, halógeno, nitro, azo,
alquilsulfonilo y arilsulfonilo.
En otra realización, R^{7} es
amino-heteroarilo (por ejemplo,
-NH-heteroarilo, por ejemplo,
amino-tiazolilo). El sustituyente tiazolilo puede
estar sustituido con sustituyentes tales como anillos de fenilo. El
esquema 3 a continuación muestra algunos sustituyentes
representativos del anillo de tiazol. Por ejemplo, en una
realización, el tiazol puede estar sustituido con un grupo fenilo,
un grupo bifenilo, un grupo adamantilo, etc. Los sustituyentes del
tiazol pueden estar sustituidos además, por ejemplo, con un grupo
dador de electrones o un grupo aceptor de electrones. Los ejemplos
de sustituyentes aceptores de electrones incluyen grupos arilo (por
ejemplo, fenilo), halógenos (por ejemplo, cloro, bromo o flúor),
grupos alcoxilo (por ejemplo, metoxilo, etoxilo), aminas (por
ejemplo, aminas secundarias, tales como, dietilamina, dimetilamina,
aminas no sustituidas, etc.), grupos nitro, etc. En otras
realizaciones, el anillo de tiazolilo está unido al compuesto de
tetraciclina a través de un enlace éter (-O-), alquilo u otro
enlace que permita al compuesto de tetraciclina sustituido realizar
su función deseada.
Por ejemplo, en una realización, R^{7} es
heteroarilamino sustituido o no sustituido, por ejemplo,
tiazolil-amino. Los ejemplos de sustituyentes del
heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, alquilo, alquenilo,
halógeno, hidroxilo, alcoxilo, alquicarboniloxilo,
alquiloxicarbonilo, arilcarboniloxilo, alcoxicarbonilamino,
alcoxicarboniloxilo, ariloxicarboniloxilo, carboxilato,
alquilcarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilalquilaminocarbonilo,
alquenilaminocarbonilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo,
aminoalquilo, arilalquilcarbonilo, alquenilcarbonilo,
alcoxicarbonilo, sililo, aminocarbonilo, alquiltiocarbonilo,
fosfato, aralquilo, fosfonato, fosfinato, ciano, amino, acilamino,
amido, imino, sulfhidrilo, alquiltio, sulfato, ariltio,
tiocarboxilato, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoílo, sulfonamido,
nitro, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo, arilo y
heteroarilo.
En determinadas realizaciones, los sustituyentes
del tiazolilo incluyen alquilo (por ejemplo, metilo, etilo,
propilo, butilo, etc.), halógeno (por ejemplo, flúor, bromo, cloro,
yodo, etc.), alcoxilo (por ejemplo, metoxilo, propoxilo, etoxilo,
etc.), arilo (por ejemplo, fenilo sustituido o no sustituido o
heteroarilo).
En una realización, el sustituyente
aril-tiazolilo está sustituido con uno o más
sustituyentes. Los ejemplos de sustituyentes incluyen, pero no se
limitan a, alquilo (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo,
etc.), alquenilo, alquinilo, arilo, alcoxilo, ariloxilo,
alquilcarbonilo, arilcarbonilo, amido, trifluorometilo, halógeno,
nitro, azo, alquilsulfonilo, alcoxicarbonilo (por ejemplo,
metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, etc.), ariloxicarbonilo y
arilsulfonilo.
En una realización adicional de la invención,
R^{2'}, R^{3}, R^{10}, R^{11} y R^{12} de los compuestos
de tetraciclina sustituidos son cada uno átomos de hidrógeno. En
otra realización adicional, R^{4} y R^{4'} son cada uno
alquilo, por ejemplo, alquilo inferior y, de manera ventajosa,
metilo. En otra realización, X es CR^{6}R^{6'}. R^{6} y
R^{6'} se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno, grupos
metilo e hidroxilo.
En otra realización, la invención se refiere
también a compuestos en los que ni R^{9} ni R^{7} son hidrógeno.
Estos compuestos pueden denominarse compuestos 7 y
9-disustituidos. La invención se refiere a
compuestos con cualquier combinación de 7 y
9-sustituyentes descritos en el presente
documento.
Los ejemplos de compuestos de la invención
incluyen aquellos descritos en la tabla 2, además de los compuestos
enumerados a continuación. La invención se refiere también a sales
farmacéuticamente aceptables de cualquiera de estos compuestos así
como enantiómeros y mezclas de los compuestos. Los ejemplos de
compuestos de la invención incluyen, pero no se limitan a:
éster
9H-fluoren-9-ilmetílico
del ácido
doxicilina-9-carbámico;
(9-(naftin-1-il)-doxiciclina-urea;
9-(3-metil-1-butil)-doxiciclina-urea;
9-fenil-doxiciclina-urea;
9-t-butil-doxiciclina-urea;
FMOC-9-amino-doxiciclina;
9-(4'-cloro-2'-trifluorometilfenil)-doxiciclina-urea;
carbamato de
9-(4'-fluorofenil)-doxiciclina;
carbamato de
9-(4'-metoxifenil)-doxiciclina;
9-BOC-amino-doxiciclina;
9-(feniltiazolil)-amino-doxiciclina;
9-(etiltiazolil)-amino-doxiciclina;
(4-fluorofeniltiazolil)-amino-doxiciclina;
9-(4'-metoxifeniltiazolil)-amino-doxiciclina;
9-(3'-nitrofeniltiazolil)-amino-doxiciclina;
9-(4'-metil,5'-feniltiazolil)-amino-doxiciclina;
9-(feniltiazolil)-amino-sanciclina;
9-(adamantiltiazolil)-amino-doxiciclina;
éster del ácido
9-(naftin-1-il-urea)-doxicilin-5-propanoico;
éster
9H-fluoren-9-ilmetílico
del ácido
doxiciclin-9-tiocarbámico;
(9-(naftin-1-il)-doxiciclina-tiourea;
9-(3-metil-1-butil)-doxiciclina-tiourea;
9-fenil-doxiciclina-tiourea;
9-t-butil-doxiciclina-tiourea;
9-(4'-cloro-2'-trifluorometilfenil)-doxiciclina-tiourea;
tiocarbamato de
9-(4'-fluorofenil)-doxiciclina;
tiocarbamato de
9-(4-metoxifenil)- doxiciclina;
éster del ácido
9-(naftin-1-il)-doxiciclina-tiourea-5-propanoico;
9-fenil-doxiciclina-urea;
9-(4'-metilo-5'-feniltiazolil)-amino-doxiciclina;
carbamato de
9-neopentil-doxiciclina;
tiocarbamato de
9-neopentil-doxiciclina;
carbamato de
9-(2'-bromoetil)-doxiciclina;
9-(4'-benzoilbenzoil)-amino-doxiciclina;
7-(3'-nitrofeniltiazolil)-amino-sanciclina;
9-(3'-etoxicarboniltiazolil)-amino-doxiciclina;
carbamato de
7-(4'-metilfenil)-sanciclina;
éster
7H-fluoren-7-ilmetílico
del ácido
doxiciclin-7-carbámico;
7-(naftin-1-il)-doxiciclina-urea;
7-(3-metil-1-butil)-doxiciclina-urea;
7-fenil-doxiciclina-urea;
7-t-butil-doxiciclina-urea;
7-Fmoc-amino-doxiciclina;
7-(4'-cloro-2-trifluorometilfenil)-doxiciclina-urea;
carbamato de
7-(4'-fluorofenil)-doxiciclina;
carbamato de
7-(4'-metoxifenil)-doxiciclina;
7-BOC-amino-doxiciclina;
7-(3'-feniltiazolil)-amino-doxiciclina;
7-(3'-etiltiazolil)-amino-doxiciclina;
7-(4''-fluorofeniltiazolil)-amino-doxiciclina;
7-(4''-metoxifeniltiazolil)-amino-doxiciclina;
7-(feniltiazolilamino)-sanciclina;
7-(3'-nitrofeniltiazolil)-amino-doxiciclina;
7-(4'-metil,5'-feniltiazolil)-amino-doxiciclina;
7-(adamantiltiazolil)-amino-doxiciclina;
éster
7H-fluoren-7-ilmetílico
del ácido
doxiciclin-7-tiocarbámico;
7-(naftin-1-il)-doxiciclina-tiourea;
7-(3-metil-1-butil)-doxiciclina-tiourea;
7-fenil-amino-doxiciclina-tiourea;
7-t-butil-amino-doxiciclina-tiourea;
7-(4'-cloro-2'-trifluorometilfenil)-doxiciclina-tiourea;
tiocarbamato de
7-(4'-fluorofenil)-doxiciclina;
tiocarbamato de
7-(4'-metoxifenil)-doxiciclina;
éster del ácido
7-(naftin-1-il)-doxiciclina-urea-5-propanoico;
éster del ácido
7-(naftin-1-il)-doxiciclina-tiourea-5-propanoico,
y
sales farmacéuticamente aceptables
del
mismo.
Otros compuestos de la invención incluyen
compuestos que tienen las siguientes estructuras:
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\vskip1.000000\baselineskip
La invención incluye métodos para sintetizar
compuestos de tetraciclina 7 y/o 9-sustituidos
usando intermedios reactivos, tales como tioureas, tiocarboxiamidas
y sales de diazonio, de manera ventajosa, en la posición R^{7}
y/o R^{9} del compuesto de tetraciclina de fórmula (I). En una
realización, la invención se refiere a métodos para sintetizar
compuestos de tetraciclina 9 y/o 7-sustituidos
poniendo en contacto un intermedio reactivo con los reactivos
apropiados en condiciones apropiadas, de modo que se forma un
compuesto de tetraciclina 7 y/o 9-sustituido. Los
ejemplos de reactivos y condiciones apropiados y se describen en los
esquemas 1-3 y en el ejemplo
1.
1.
El término "intermedios reactivos" incluye
especies que se generan durante la síntesis de los compuestos de
tetraciclina 7 y/o 9-sustituidos de fórmula (I).
Estos intermedios pueden o no pueden ser estables en las
condiciones de reacción y pueden o no pueden ser aislables. Sin
embargo un experto en la técnica puede apreciar que estos
intermedios reactivos pueden usarse para generar otros compuestos de
tetraciclina 7 y/o 9-sustituidos. El término
"intermedios reactivos" incluye todos los intermedios que se
sintetizan o pueden sintetizarse usando la metodología tratada en
el presente documento. Los ejemplos de intermedios reactivos de la
invención incluyen 7 y/o 9-sales de diazonio, 7 y/o
9-tiocarboxilatos, compuestos de 7 y/o
9-anilino, compuestos de 7 y/o
9-amino-tetraciclina, compuestos de
7-y/o
9-nitro-tetraciclina, derivados de 7
y/o 9-urea, derivados de 7 y/o
9-carbamato, etc.
La expresión "condiciones apropiadas"
incluye condiciones conocidas en la técnica y condiciones descritas
en el presente documento para convertir el intermedio reactivo en un
compuesto de tetraciclina 7 y/o 9-sustituido de
fórmula (I) u otro compuesto de tetraciclina deseado.
La expresión "reactivos apropiados" incluye
reactivos conocidos en la técnica y reactivos descritos en el
presente documento para convertir el intermedio reactivo en un
compuesto de tetraciclina de fórmula (I) u otro compuesto de
tetraciclina deseado.
En otra realización, la invención incluye
métodos para sintetizar compuestos de tetraciclina 7 y/o
9-sustituidos resumidos en los siguientes esquemas.
Aunque en cada esquema se muestra la reacción para sólo uno o dos
compuestos de tetraciclina, un experto en la técnica apreciará que
pueden realizarse reacciones similares con otros compuestos de
tetraciclina.
En una realización, la invención se refiere a un
método para sintetizar compuestos de tetraciclina 7 y/o
9-sustituidos poniendo en contacto un compuesto de
tetraciclina no sustituido con un agente de nitración, para formar
un compuesto de tetraciclina 7 y/o 9-nitro
sustituido. El compuesto de tetraciclina 7 y/o
9-nitro sustituido se hidrogena después con un
agente de hidrogenación para formar un compuesto de tetraciclina 7
y/o 9-amino sustituido. El compuesto de
tetraciclina 7 y/o 9-amino sustituido se pone en
contacto con un compuesto amino-reactivo, formando
así un compuesto de tetraciclina 7 y/o
9-sustituido.
El término "agente de nitración" incluye
compuestos y productos químicos que, en condiciones apropiadas,
pueden introducir un grupo nitro (-NO_{2}) en un compuesto de
tetraciclina. Agentes de nitración ventajosos incluyen, por
ejemplo, NaNO_{2}. En la técnica se conocen otros métodos de
nitración y también se incluyen (véase, por ejemplo, March,
Advanced Organic Chemistry, John Wiley & Sons: Nueva York, 1992,
páginas 522-525 y bibliografía citada en el
presente documento). De manera ventajosa, cuando el agente de
nitración es NaNO_{2}, la reacción se lleva a cabo en condiciones
ácidas.
El término "agente de hidrogenación"
incluye compuestos y productos químicos que, en condiciones
apropiadas, pueden convertir un grupo nitro en un grupo amino
(-NH_{2}). Los ejemplos de agentes de hidrogenación preferidos
incluyen H_{2} gas con un catalizador de metal de transición, de
manera ventajosa, platino. En la técnica se conocen otros métodos
para convertir grupos nitro en grupos amino (véase, por ejemplo
March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley & Sons: Nueva
York, 1992, páginas 1216-1217 y bibliografía citada
en el presente
documento).
documento).
El término "compuesto
amino-reactivo" incluye compuestos y moléculas
que pueden hacerse reaccionar con el derivado de 7 y/o
9-amino-tetraciclina para formar un
compuesto de tetraciclina 7 y/o 9-sustituido o un
precursor del mismo. Ejemplos de compuestos
amino-reactivos ventajosos para la formación de
compuestos de tetraciclina de urea y carbamato
9-sustituidos incluyen isocianatos y cloroformiatos
sustituidos y no sustituidos. El esquema 1 a continuación
representa la síntesis para compuestos de doxiciclina
9-sustituidos, pero la metodología puede aplicarse
tanto a otros compuestos de tetraciclina como a compuesto de
tetraciclina 7-sustituido. El método representado
incluye tratar un compuesto de tetraciclina no sustituido
(1-1) con ácido (por ejemplo, H_{2}SO_{4}) y un
agente de nitración (por ejemplo, nitrato de sodio o potasio) para
formar el intermedio de tetraciclina
nitro-sustituido reactivo (1-2). El
intermedio de tetraciclina nitro-sustituido reactivo
puede reducirse para dar la correspondiente amina
(1-3) mediante reactivos de hidrogenación conocidos
en la técnica (por ejemplo, hidrógeno con catalizador metálico,
óxido de platino o similares) para producir el compuesto de
tetraciclina amino-sustituido (1-3).
El compuesto de tetraciclina amino-sustituido
(1-3) puede entonces hacerse reaccionar en base
débil con isocianatos sustituidos (1-4) para formar
compuestos de tetraciclina urea-sustituidos mixtos
(1-5). El compuesto de tetraciclina
amino-sustituido (1-3) puede también
hacerse reaccionar con cloroformiatos sustituidos o no sustituidos
(1-6) para formar compuestos de tetraciclina
sustituidos con carbamatos (1-7). De manera
adicional, los compuestos de tetraciclina
amino-sustituidos (1-3) pueden
hacerse reaccionar con otras especies, tales como tioisocianatos
(1-8), para formar otros derivados deseables, tales
como las tioureas (1-9).
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Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La nitración inicial del compuesto de
tetraciclina puede producir una mezcla de los isómeros 7 y
9-sustituidos. Un experto podrá apreciar que los
isómeros pueden separarse mediante métodos convencionales después de
cualquiera de las reacciones mencionadas anteriormente. En la
técnica se conocen bien técnicas para separar isómeros. Por
ejemplo, los compuestos de tetraciclina
amino-sustituidos (por ejemplo, 1-3)
pueden separarse de otros isómeros de posición mediante técnicas
conocidas en la técnica, por ejemplo, HPLC preparativa sobre
C18-gel de sílice de fase inversa con un sistema de
gradiente binario. Los compuestos de
amino-tetraciclina pueden prepararse también según
la patente estadounidense número 3.483.251 a través de una
alquilación reductiva de
7-(N,N''-dicarbobenciloxihidrazino)-tetraciclinas.
Además pueden sintetizarse otros compuestos de tetraciclina 7 y/o
9-sustituidos haciendo reaccionar el intermedio de
amino con sustrato amino-reactivo.
Los compuestos de tetraciclina 7 y/o
9-amino-sustituidos se incluyen como
intermedios reactivos. Los compuestos de tetraciclina
amino-sustituidos pueden reaccionar con otras
especies químicas tales como derivados de isocianato o derivados de
isotiocianato para producir ureas y tioureas en la posición 7 y/o 9
(tiocarbocarboxiamidas) tal como se muestra en el esquema 1. Los
compuestos de tetraciclina de urea y tiourea en la posición 7 y/o 9
son intermedios reactivos y pueden usarse en la síntesis de una
amplia variedad de compuestos de tetraciclina 7 y/o
9-sustituidos. Por ejemplo, las tioureas en la
posición 7 y/o 9 pueden usarse para formar restos
amino-heterocíclicos mediante las reacciones
mostradas en el esquema 2 a continuación.
\newpage
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Por ejemplo, el compuesto de tetraciclina
9-amino-sustituido
(2-1) puede hacerse reaccionar con
Fmoc-NCS para producir un compuesto de tetraciclina
9-Fmoc-tiourea-sustituido
(2-2). El compuesto de tetraciclina
tiourea-sustituido Fmoc-sustituido
(2-2) puede desprotegerse usando métodos conocidos
en la técnica para formar el compuesto de tetraciclina
9-tiourea-sustituido
(2-3). El compuesto de tetraciclina
9-tiourea-sustituido
(2-3) es un intermedio reactivo, que puede hacerse
reaccionar con \alpha-halocetonas
(2-4, por ejemplo,
\alpha-halocetonas sustituidas o no sustituidas,
etc.), para producir compuestos de tetraciclina
9-tiazolilamino-sustituidos
(2-5). Esta metodología puede usarse también para
formar intermedios reactivos de tetraciclina sustituidos con urea
en la posición 7 así como compuestos de tetraciclina con
tiazolilamino en la posición 7.
También pueden usarse intermedios reactivos de
tetraciclina de tiourea como intermedios reactivos en la síntesis
de, por ejemplo, derivados de pirimidina y
espiro-ciclopentapirazoles y ciclopentapirazoles
condensados (Albar et al., J. Chem. Res., Synop., (2),
40-41 (1997); derivados de piridazinadiona (Sharaf
El-Din, Alexandria J. Pharm. Sci., 11 (1)
9-12 (1997)); derivados de bonzotiazol-ácido
acrílico (Kassem, et al., Pak. J. Sci. Ind Res. 38
(11-12) 424-427 (1995)); derivados
de tiazolina, arilazotioazol y pirazol (Abdelhamid, A. Fósforo,
Sulfur, Silicon Related Elem. 119 (181-191) (1996));
derivados de pirimidina (Fikry, J. Indian Chem. Soc.,
73(12), 698-699 (1996)); derivados de
aminotiazol-carbonitrilo (Shiono, JP
95-331456); derivados de benzimidazol (Omar et
al. Egypt. J. Pharm. Sci. 37(1-6),
609-620 (1996)); derivados de benziltoiazolidina
(Morita et al., JP 95-200268); derivados de
clonidina (Pierce, et al. WO 95/21818); derivados de
pirimidina (Nassar, et al. Egypt. J. Chem., 40(3)
239-247 (1997)); derivados bicíclicos (Zhu, et
al. Hanneng Cailiao 5(4), 165-170
(1997)); bibliotecas combinatorias (Nefzi, et al. WO
98/19693); derivados de triazinoindol (Tomchin, et al. Khim.
-Farm. Zh., 31(3), 19-27 (1997); Tomchin
et al., Khim.-Farm. Zh., 32(3) 7-10
(1998)); ariltio-derivados (Chikalia, et al.
Proc. Nat. Acad. Sci. India 68(A), I, 1998); y derivados de
\alpha-aminoácidos (Beyer, et al.
Tetrahedron, 52(17) 6233-6240 (1996)).
\newpage
Esquema
3
Tal como se representa en el esquema 3, pueden
formarse 5-ésteres de compuestos de tetraciclina 7 y/o
9-sustituidos (3-1 y
3-3) disolviendo los compuestos de tetraciclina 7
y/o 9-sustituidos en ácido fuerte y añadiendo el
ácido carboxílico apropiado. Ejemplos de ácidos fuertes incluyen
fluoruro de hidrógeno anhidro, ácido metanosulfónico y ácido
trifluorometanosulfónico.
La invención se refiere también a un método para
sintetizar un compuesto de tetraciclina 7 o
9-sustituido de fórmula (I), poniendo en contacto
un intermedio reactivo con reactivos apropiados en condiciones
apropiadas, de modo que se forma un compuesto de tetraciclina
sustituido. El compuesto de fórmula (I) es:
en la
que:
- \quad
- X es CHC(R^{13}Y'Y), CR^{6'}R^{6}, S, NR^{6} u O;
- \quad
- R^{2} es hidrógeno, alquilo, alquinilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, arilalquilo arilo, grupo heterocíclico o grupo heteroaromático;
- \quad
- R^{4} y R^{4'} son cada uno hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, arilalquilo, arilo, grupo heterocíclico o grupo heteroaromático;
- \quad
- R^{2'}, R^{3}, R^{10}, R^{11} y R^{12} son cada uno hidrógeno;
- \quad
- R^{5} es hidrógeno o hidroxilo;
- \quad
- R^{6}, R^{6'} y R^{8} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, arilalquilo o halógeno;
- \quad
- R^{7} es hidrógeno, heteroaril-amino o NR^{7c}C(-W')WR^{7a};
- \quad
- R^{13} es hidrógeno, hidroxilo, alquilo; alquenilo; alquinilo; alcoxilo; alquiltio; alquilsulfinilo; alquilsulfonilo; alquilamino; o un arilalquilo;
- \quad
- Y' e Y son cada uno independientemente hidrógeno; halógeno; hidroxilo; ciano, sulfhidrilo; amino; alquilo; alquenilo; alquinilo; alcoxilo; alquiltio; alquilsulfinilo; alquilsulfonilo; alquilamino; o un arilalquilo;
- \quad
- R^{9} es hidrógeno, NR^{9c}C(=Z')OR^{9a}, NR^{9c}C(=Z')NR^{9b}R^{9d} o heteroaril-amino;
- \quad
- Z' es O o S;
- \quad
- R^{9a} es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, alquilamino, arilalquilo, arilo, grupo heterocíclico, grupo heteroaromático, grupo multicíclico sustituido o está ausente;
- \quad
- R^{9b}, R^{9c} y R^{9d} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alcoxicarbonilo arilcarbonilo, alquilamino, arilalquilo, arilo, grupo heterocíclico, grupo heteroaromático o está ausente;
- \quad
- W es CR^{7d}R^{7e}, NR^{7b} u O;
- \quad
- W' es O o S;
- \quad
- y R^{7a}, R^{7b}, R^{7c}, R^{7d} y R^{7e} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, arilsulfonilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, alquilamino, arilalquilo, arilo, grupo heterocíclico, grupo heteroaromático o está ausente;
y sales farmacéuticamente
aceptables del mismo, siempre que R^{9} no es hidrógeno cuando
R^{7} es
hidrógeno.
En una realización, el intermedio reactivo es
una 7 y/o 9-sal de diazonio, un compuesto de 7 y/o
9-nitro, una 7 y/o 9-tiourea o una
7 y/o 9-tiocarboxamida.
La invención se refiere también a intermedios
reactivos de fórmula:
en la
que:
- \quad
- X es CHC(R^{13}Y'Y), CHR^{6}, S, NR^{6} u O;
- \quad
- R^{2} es hidrógeno, alquilo, alquinilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, arilalquilo, arilo grupo heterocíclico o grupo heteroaromático;
- \quad
- R^{4} y R^{4'} son cada uno hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, arilalquilo, arilo, grupo heterocíclico o grupo heteroaromático;
- \quad
- R^{2'}, R^{3}, R^{10}, R^{11} y R^{12} son cada uno hidrógeno;
- \quad
- R^{5} es hidrógeno o hidroxilo;
- \quad
- R^{6} y R^{8} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino o un arilalquilo;
- \quad
- R^{13} es hidrógeno, hidroxilo, alquilo; alquenilo; alquinilo; alcoxilo; alquiltio; alquilsulfinilo; alquilsulfonilo; alquilamino; o un arilalquilo;
- \quad
- Y' e Y son cada uno independientemente hidrógeno; halógeno; hidroxilo; ciano, sulfhidrilo; amino; alquilo; alquenilo; alquinilo; alcoxilo; alquiltio; alquilsulfinilo; alquilsulfonilo; alquilamino; o un arilalquilo;
- \quad
- R^{9} es hidrógeno, tiourea, sal de diazonio, tiocarboxamida o nitro;
- \quad
- R^{7} es hidrógeno, tiourea, dialquilamino, sal de diazonio, tiocarboxamida o nitro;
y sales farmacéuticamente
aceptables del mismo siempre que R^{9} no es hidrógeno cuando
R^{7} es
hidrógeno.
En una realización adicional, R^{7} es
hidrógeno cuando R^{9} es tiourea, sal de diazonio, tiocarboxamida
o un resto nitro. En otra, R^{9} es hidrógeno cuando R^{7} es
tiourea, sal de diazonio, tiocarboxamida o un resto nitro.
A menos que se indique de manera específica, los
grupos químicos de la presente invención pueden estar sustituidos o
no sustituidos. Además, a menos que se indique de manera específica,
los sustituyentes químicos pueden a su vez estar sustituidos o no
sustituidos. Además, pueden estar presentes múltiples sustituyentes
en un grupo o sustituyente químico. Los ejemplos de sustituyentes
incluyen alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, hidroxilo,
alquicarboniloxilo, arilcarboniloxilo, alcoxicarboniloxilo,
ariloxicarboniloxilo, carboxilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo,
alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo,
dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, formilo,
trimetilsililo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino
(incluyendo alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino y
alquilarilamino), acilamino (incluyendo alquilcarbonilamino,
arilcarbonilamino, carbamoílo y ureido), amido, imino, sulfhidrilo,
alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo,
sulfonato, sulfamoílo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano,
azido, heterociclilo, alquilarilo, restos aromáticos o
heteroaromáticos, colesterol, arilsulfonilo, azo, tiazolilo,
adamantilo y fosfonilo.
El término "alquilo" incluye grupos
alifáticos saturados, incluyendo grupos alquilo de cadena lineal,
grupos alquilo ramificados, grupos cicloalquilo (alicíclicos),
grupos cicloalquilo alquil-sustituidos y grupos
alquilo cicloalquil-sustituidos. El término alquilo
incluye además grupos alquilo, que de manera adicional pueden
incluir átomos de oxígeno, nitrógeno, azufre o fósforo sustituyendo
uno o más carbonos de la estructura principal hidrocarbonada, por
ejemplo átomos de oxígeno, nitrógeno, azufre o fósforo. En una
realización, un alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada
tiene 10 o menos átomos de carbono en su estructura principal (por
ejemplo, C_{1}-C_{10} para cadena lineal,
C_{3}-C_{10} para cadena ramificada) y en otra
realización, 4 o menos. De la misma manera, en determinadas
realizaciones, los cicloalquilos tienen desde 4-7
átomos de carbono en su estructura de anillo y pueden tener 5 o 6
carbonos en la estructura de anillo.
Además, el término alquilo incluye tanto
"alquilos no sustituidos" como "alquilos sustituidos", de
los que los últimos se refieren a restos alquilo que tienen
sustituyentes que sustituyen un hidrógeno en uno o más carbonos de
la estructura principal hidrocarbonada. Tales sustituyentes pueden
incluir, por ejemplo, halógeno, hidroxilo, alquicarboniloxilo,
arilcarboniloxilo, alcoxicarboniloxilo, ariloxicarboniloxilo,
carboxilato, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo,
alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano,
amino (incluyendo alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino
y alquilarilamino), acilamino (incluyendo alquilcarbonilamino,
arilcarbonilamino, carbamoílo y ureido), amidino, imino,
sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos,
sulfonato, sulfamoílo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano,
azido, heterociclilo, alquilarilo o un resto aromático o
heteroaromático. Los cicloalquilos pueden estar sustituidos de
manera adicional, por ejemplo, con los sustituyentes descritos
anteriormente. Un resto "alquilarilo" es un alquilo sustituido
con un arilo (por ejemplo, fenilmetilo (bencilo)).
El término "arilo" incluye grupos arilo,
incluyendo grupos aromáticos de anillo sencillo de 5 y 6 miembros
que pueden incluir desde cero hasta cuatro heteroátomos, benceno,
pirrol, furano, tiofeno, imidazol, benzoxazol, benzotiazol,
triazol, tetrazol, pirazol, piridina, pirazina, piridazina y
pirimidina y similares. Grupos arilo incluyen también grupos
aromáticos condensados policíclicos tales como naftilo, quinolilo,
indolilo y similares. Aquellos grupos arilo que tienen heteroátomos
en la estructura de anillo pueden denominarse también
"heterociclos de arilo", "heteroarilos" o "grupos
heteroaromáticos". El anillo aromático puede estar sustituido en
una o más posiciones del anillo con sustituyentes tal como se
describió anteriormente, tales como por ejemplo, halógeno,
hidroxilo, alcoxilo, alquicarboniloxilo, arilcarboniloxilo,
alcoxicarboniloxilo, ariloxicarboniloxilo, carboxilato,
alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo,
alquiltiocarbonilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino
(incluyendo alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino y
alquilarilamino), acilamino (incluyendo alquilcarbonilamino,
arilcarbonilamino, carbamoílo y ureido), amidino, imino,
sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos,
sulfonato, sulfamoílo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano,
azido, heterociclilo, alquilarilo o un resto aromático o
heteroaromático. Los grupos arilo también pueden condensarse o
formar puentes con anillos alicíclicos o heterocíclicos que no son
aromáticos de manera que se forma un policiclo (por ejemplo,
tetralina).
Los términos "alquenilo" y "alquinilo"
incluyen grupos alifáticos insaturados análogos en longitud y
posible sustitución a los alquilos descritos anteriormente, pero
que contienen al menos un doble o triple enlace,
respectivamente.
A menos que se especifique de otra forma el
número de carbonos, "alquilo inferior", tal como se usa en el
presente documento, significa un grupo alquilo, tal como se definió
anteriormente, pero que tiene desde uno hasta cinco átomos de
carbono en su estructura principal. De la misma manera, "alquenilo
inferior" y "alquinilo inferior" tienen longitudes de
cadena similares.
Los términos "alcoxialquilo",
"poliaminoalquilo" y "tioalcoxialquilo" incluyen grupos
alquilo, tal como se describieron anteriormente, que incluyen
además átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre que sustituyen uno o
más carbonos de la estructura principal hidrocarbonada, por ejemplo
átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre.
Los términos "policiclilo,"
"multiciclo" o "radical policíclico" se refieren a dos o
más anillos cíclicos (por ejemplo, cicloalquilos, cicloalquenilos,
cicloalquinilos, arilos y/o heterociclilos) en los que dos o más
carbonos son comunes a dos anillos adyacentes, por ejemplo, los
anillos con "anillos condensados". Los anillos que están
unidos a través de átomos no adyacentes se denominan anillos "con
puente". Cada uno de los anillos del policiclo puede estar
sustituido con sutituyentes tal como se describió anteriormente,
tales como por ejemplo, halógeno, hidroxilo, alquicarboniloxilo,
arilcarboniloxilo, alcoxicarboniloxilo, ariloxicarboniloxilo,
carboxilato, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo,
alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano,
amino (incluyendo alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino
y alquilarilamino), acilamino (incluyendo alquilcarbonilamino,
arilcarbonilamino, carbamoílo y ureido), amidino, imino,
sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos,
sulfonato, sulfamoílo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano,
azido, heterociclilo, alquilo, alquilarilo o un resto aromático o
heteroaromático. Ejemplos de restos "multicíclicos" incluyen
esteroides, tales como, por ejemplo, colesterol.
El término "heteroátomo" tal como se usa en
el presente documento significa un átomo de cualquier elemento
distinto de carbono o hidrógeno. Heteroátomos preferidos son
nitrógeno, oxígeno, azufre y fósforo.
Los grupos alcanoílo adecuados incluyen grupos
que tienen de 1 a aproximadamente 4 o 5 grupos carbonilo. Los
grupos aroílo adecuados incluyen grupos que tienen uno o más grupos
carbonilo como un sustituyente en un grupo arilo tal como fenilo u
otro arilo carbocíclico. Grupos alcaroílo adecuados tienen uno o más
grupos alquilcarbonilo como sustituyente en un grupo arilo tal como
fenilacetilo y similares. Los grupos arilo carbocíclicos adecuados
tienen 6 o más carbonos tales como fenilo, naftilo y similares.
Grupos ariloílo adecuados son grupos arilo carbocíclicos que están
sustituidos con uno o más grupos carbonilo, normalmente 1 o 2 grupos
carbonilo.
Los profármacos son compuestos que se convierten
in vivo en formas activas (véase, por ejemplo, R.B.
Silverman, 1992, "The Organic Chemistry of Drug Design and Drug
Action", Academic Press, capítulo 8). Los profármacos pueden
usarse para alterar la biodistribución (por ejemplo, para permitir
compuestos que normalmente no entrarían en el sitio reactivo de la
proteasa) o la farmacocinética para un compuesto en particular. Por
ejemplo, puede esterificarse un grupo hidroxilo, por ejemplo, con
un grupo ácido carboxílico para dar un éster. Cuando el éster se
administra a un sujeto, el éster se escinde, de manera enzimática o
no enzimática, reductiva o hidrolítica, para dejar al descubierto
al grupo hidroxilo.
La expresión "resto de profármaco" incluye
restos que pueden metabolizarse in vivo para dar un compuesto
activo. Por ejemplo, el término incluye restos que pueden modificar
determinados grupos funcionales de los compuestos de tetraciclina
sustituidos, tales como, pero sin limitarse a, grupos hidroxilo y
grupos amino. En una realización, los restos de profármaco se
metabolizan in vivo mediante esterasas o mediante otros
mecanismos para dar grupos hidroxilo, amino, amido u otros grupos
que permitan al compuesto de tetraciclina sustituido realizar su
función deseada. En la técnica se conocen bien ejemplos de
profármacos y sus usos (véase, por ejemplo, Berge et al.
(1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci.
66:1-19). Algunos profármacos pueden prepararse
in situ durante el aislamiento y purificación finales de los
compuestos o haciendo reaccionar por separado el compuesto
purificado en su forma de ácido libre o hidroxilo con un agente de
esterificación adecuado. Los grupos hidroxilo, por ejemplo, pueden
convertirse en ésteres por medio de tratamiento con un ácido
carboxílico (véase, por ejemplo, el esquema 3). Los ejemplos de
restos de profármaco incluyen restos de éster de alquilo inferior
sustituido y no sustituidos, ramificado o no ramificado, (por
ejemplo, ésteres del ácido propiónico), ésteres de alquenilo
inferior, ésteres de di-alquilamino
inferior-alquilo inferior (por ejemplo, éster de
dimetilaminoetilo), ésteres de acilamino-alquilo
inferior (por ejemplo, éster de acetiloximetilo), ésteres de
aciloxi-alquilo inferior (por ejemplo, éster de
pivaloiloximetilo), ésteres de arilo (éster de fenilo), ésteres de
aril-alquilo inferior (por ejemplo, éster de
bencilo), ésteres de arilo sustituido (por ejemplo, con
sustituyentes metilo, halógeno o metoxilo) y
arilo-alquilo inferior, amidas, amidas de alquilo
inferior, amidas de di-alquilo inferior e
hidroxilamidas. Los restos de profármaco preferidos para los grupos
hidroxilo son ésteres del ácido propiónico y ésteres de acilo. Los
grupos amino o amido pueden modificarse mediante métodos conocidos
en la técnica para formar bases de Schiff y otros profármacos que
pueden o no pueden metabolizarse in vivo.
Se observará que la estructura de algunos de los
compuestos de esta invención incluye átomos de carbono asimétricos.
Por consiguiente ha de entenderse que los isómeros que se producen a
partir de tal asimetría (por ejemplo, todos los enantiómeros y
dieastereómeros) se incluyen dentro del alcance de esta invención, a
menos que se indique lo contrario. Tales isómeros pueden obtenerse
en forma sustancialmente pura mediante técnicas clásicas de
separación y mediante síntesis controlada de manera
estereoquímica.
La invención facilita también un método para
tratar un estado que responde a compuestos de tetraciclina en un
sujeto, administrando al sujeto un compuesto de tetraciclina
sustituido de la invención. Preferiblemente, se administra una
cantidad eficaz del compuesto de tetraciclina sustituido. El
compuesto de tetraciclina sustituido es de fórmula (I). La
invención facilita además métodos para tratar un estado que responde
a compuestos de tetraciclina usando uno cualquiera de los
compuestos descritos anteriormente o encontrados en la tabla 2 a
continuación.
El término "sujeto" incluye cualquier
animal o planta que puede tratarse o puede obtener algún beneficio
de la administración un compuesto de tetraciclina sustituido de la
invención. El término también incluye animales (por ejemplo, aves,
reptiles, peces, mamíferos, (por ejemplo, vacas, cerdos, ovejas,
caballos, vacas, perros, gatos, ardillas, osos, monos, chimpancés,
gorilas, cabras, hurones y, preferiblemente, seres humanos). El
sujeto puede estar padeciendo actualmente el estado que responde a
compuestos de tetraciclina o puede tener riesgo de padecer el
estado que responde a compuestos de tetraciclina. En una
realización, el sujeto puede estar inmunocomprometido, por ejemplo,
padeciendo SIDA, sometiéndose o recuperándose de quimioterapia o
tener un trastorno inmunitario.
La expresión "estado que responde a compuestos
de tetraciclina" incluye el estado que puede tratarse, prevenirse
o de otro modo mejorar mediante la administración de un compuesto
de tetraciclina sustituido de la invención. Los estados que
responden a compuestos de tetraciclina incluyen infecciones
bacterianas (incluyendo las que son resistentes a otros compuestos
de tetraciclina), cáncer, diabetes y otros estados para los que se
ha encontrado que los compuestos de tetraciclina son activos
(véanse, por ejemplo, las patentes estadounidenses números
5.789.395; 5.834.450; y 5.532.227). Los compuestos de la invención
pueden usarse para prevenir o controlar enfermedades veterinarias y
de mamíferos importantes tales como diarrea, infecciones de las vías
urinarias, infecciones de la piel y de la estructura de la piel,
infecciones de garganta, nariz y oído, infección de heridas,
mastitis y similares. Además se incluyen también métodos para tratar
neoplasias usando compuestos de tetraciclina de la invención (van
der Bozert et al., Cancer Res., 48:6686-6690
(1988)).
Las infecciones bacterianas pueden provocarse
por una amplia variedad de bacterias gram-positivas
y gram-negativas. Los compuestos de la invención
son útiles como antibióticos contra organismos que son resistentes a
otros compuestos de tetraciclina. La actividad antibiótica de los
compuestos de tetraciclina de la invención puede determinarse
usando el método tratado en el ejemplo 2 o usando el método de
dilución de caldo convencional in vitro descrito en Waitz,
J.A, National Commission for Clinical Laboratory Standards,
Documento M7-A2, vol. 10, nº 8, páginas
13-20, 2ª edición, Villanova, PA (1990).
Los compuestos de tetraciclina pueden usarse
también para tratar infecciones tradicionalmente tratadas con
compuestos de tetraciclina tales como, por ejemplo, rickettsias;
varias bacterias gram-positivas y
gram-negativas; y los agentes responsables de
linfogranuloma venéreo, conjuntivitis de inclusión, psitacosis. Los
compuestos de tetraciclina sustituidos pueden usarse para tratar
infecciones de pneumococci, Salmonella, E. coli, S. aureus, E.
hirae o E. faecalis. El compuesto de tetraciclina
sustituido puede usarse para tratar una infección bacteriana que es
resistente a otros compuestos antibióticos de tetraciclina no
sustituidos (por ejemplo, compuestos de tetraciclina tales como
doxiciclina, minociclina, sanciclina o tetraciclina). Los
compuestos de tetraciclina sustituidos de la invención pueden ser
menos citotóxicos para el sujeto, en comparación con compuestos de
tetraciclina no sustituidos, de modo que los compuestos de
tetraciclina sustituidos pueden administrarse a una dosificación
más alta sin ser mortales ni excesivamente tóxicos para el sujeto.
El compuesto de tetraciclina sustituido de la invención puede
administrarse con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Los ejemplos de compuestos de la invención que
pueden usarse de manera ventajosa en los métodos de la invención
incluyen compuestos de tetraciclina sustituidos de fórmula (I), así
como los compuestos descritos en la tabla 2. Los ejemplos de
compuestos de la invención incluyen:
éster
9H-fluoren-9-ilmetílico
del ácido doxicilin-9-carbámico;
(9-(naftin-1-il)-doxiciclina-urea;
9-(3-metil-1-butil)-doxiciclina-urea;
9-fenil-doxiciclina-urea;
9-t-butil-doxiciclina-urea;
FMOC-9-amino-doxiciclina;
9-(4'-cloro-2'-trifluorometilfenil)-doxiciclina-urea;
carbamato de
9-(4'-Fluorofenil)-doxiciclina;
carbamato de
9-(4'-metoxifenil)-doxiciclina;
9-BOC-amino-doxiciclina;
9-(Feniltiazolil)-amino-doxiciclina;
9-(etiltiazolil)-amino-doxiciclina;
(4-fluorofeniltiazolil)-amino-doxiciclina;
9-(4'-metoxifeniltiazolil)-amino-doxiciclina;
9-(3'-nitrofeniltiazolil)-amino-doxiciclina;
9-(4'-metil,5'-feniltiazolil)-amino-doxiciclina;
9-(feniltiazolil)-amino-sanciclina;
9-(adamantiltiazolil)-amino-doxiciclina;
éster del ácido
9-(naftin-1-il-urea)-doxicilin-5-propanoico;
éster
9H-fluoren-9-ilmetílico
del ácido
doxiciclin-9-tiocarbámico;
(9-(naftin-1-il)-doxiciclina-tiourea;
9-(3-metil-1-butil)-doxiciclina-tiourea;
9-fenil-doxiciclina-tiourea;
9-t-butil-doxiciclina-tiourea;
9-(4'-cloro-2'-trifluorometilfenil)-doxiciclina-tiourea;
tiocarbamato de
9-(4'-fluorofenil)-doxiciclina;
tiocarbamato de
9-(4-metoxifenil)-doxiciclina;
éster del ácido
9-(naftin-1-il)-doxiciclina-tiourea-5-propanoico;
9-fenil-doxiciclina-urea;
9-(4'-metil,5'-feniltiazolil)-amino-doxiciclina;
carbamato de
9-neopentil-doxiciclina;
tiocarbamato de
9-neopentil-doxiciclina;
9-(2'-Bromoetil) doxiciclina
carbamato;
9-(4'-benzoilbenzoil)-amino-doxiciclina;
7-(3'-nitrofeniltiazolil)-amino-sanciclina;
9-(3'-etoxicarboniltiazolil)-amino-doxiciclina;
carbamato de
7-(4'-metilfenil)-sanciclina;
éster
7H-fluoren-7-ilmetílico
del ácido
doxiciclin-7-carbámico;
7-(naftin-1-il)-doxiciclina-urea;
7-(3-metil-1-butil)-doxiciclina-urea;
7-fenil-doxiciclina-urea;
7-t-butil-doxiciclina-urea;
7-Fmoc-amino-doxiciclina;
7-(4'-cloro-2-trifluorometilfenil)-doxiciclina-urea;
carbamato de
7-(4'-fluorofenil)-doxiciclina;
carbamato de
7-(4'-metoxifenil)-doxiciclina;
7-BOC-amino-doxiciclina;
7-(3'-feniltiazolil)-amino-doxiciclina;
7-(3'-etiltiazolil)-amino-doxiciclina;
7-(4''-flurofeniltiazolil)-amino-doxiciclina;
7-(4''-metoxifeniltiazolil)-amino-doxiciclina;
7-(feniltiazolilamino)-sanciclina;
7-(3'-nitrofeniltiazolil)-amino-doxiciclina;
7-(4'-metil,5'-feniltiazolil)-amino-doxiciclina;
7-(adamantiltiazolil)-amino-doxiciclina;
éster
7H-fluoren-7-ilmetílico
del ácido
doxiciclin-7-tiocarbámico;
7-(naftin-1-il)-doxiciclina-tiourea;
7-(3-metil-1-butil)-doxiciclina-tiourea;
7-fenil-amino-doxiciclina-tiourea;
7-t-butil-amino-doxiciclina-tiourea;
7-(4'-cloro-2'-trifluorometilfenil)-doxiciclina-tiourea;
tiocarbamato de
7-(4'-fluorofenil)-doxiciclina;
tiocarbamato de
7-(4'-metoxifenil)-doxiciclina;
éster del ácido
7-(naftin-1-il)-doxiciclina-urea-5-propanoico;
éster del ácido
7-(naftin-1-il)-doxiciclina-tiourea-5-propanoico;
y profármacos y sales
farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
La expresión "cantidad eficaz" del
compuesto de tetraciclina sustituido es la cantidad necesaria o
suficiente para tratar o prevenir un estado que responde a
compuestos de tetraciclina. La cantidad eficaz puede variar
dependiendo de factores tales como el tamaño y el peso del sujeto,
el tipo de dolencia o el compuesto de tetraciclina sustituido en
particular. Por ejemplo, la elección del compuesto de tetraciclina
sustituido puede afectar a lo que constituye una "cantidad
eficaz". Un experto en la técnica podrá estudiar los factores
mencionados anteriormente y realizar la determinación en lo que se
refiere a la cantidad
\hbox{eficaz del compuesto de
tetraciclina sustituido sin experimentación indebida.}
La invención facilita también métodos de
tratamiento contra infecciones producidas por microorganismos y
enfermedades asociadas. Los métodos incluyen la administración de
una cantidad eficaz de uno o más compuestos de tetraciclina
sustituidos a un sujeto. El sujeto puede ser o bien una planta o
bien, de manera ventajosa, un animal, por ejemplo, un mamífero, por
ejemplo, un ser humano.
En los métodos terapéuticos puede administrarse
uno o más compuestos de tetraciclina sustituidos de la invención
solos a un sujeto, o más normalmente se administrará un compuesto de
la invención como parte de una composición farmacéutica mezclado
con un excipiente convencional, es decir, sustancias vehículo
orgánicas o inorgánicas farmacéuticamente aceptables adecuadas para
administración parenteral, oral u otra administración deseada y que
no reaccionan de manera perjudicial con los compuestos activos y no
son perjudiciales para el receptor de las mismas.
En una realización, la invención se refiere a
composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de
tetraciclina sustituidos de la invención, tal como se describió
anteriormente. La invención se refiere a composiciones
farmacéuticas que comprenden cualquiera de los compuestos de
tetraciclina sustituidos descritos en esta solicitud. Por ejemplo,
la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden
compuestos de tetraciclina sustituidos tanto de fórmula (I) como de
la tabla 2. Otros ejemplos de compuestos de tetraciclina
sustituidos de la invención que pueden incluirse en las
composiciones farmacéuticas de la invención incluyen, pero no se
limitan a:
éster
9H-fluoren-9-ilmetílico
del ácido doxicilin-9-carbámico;
(9-(naftin-1-il)-doxiciclina-urea;
9-(3-metil-1-butil)-doxiciclina-urea;
9-fenil-doxiciclina-urea;
9-t-butil-doxiciclina-urea;
FMOC-9-amino-doxiciclina;
9-(4'-cloro-2'-trifluorometilfenil)-doxiciclina-urea;
carbamato de
9-(4'-fluorofenil)-doxiciclina;
carbamato de
9-(4'-metoxifenil)-doxiciclina;
9-BOC-amino-doxiciclina;
9-(feniltiazolil)-amino-doxiciclina;
9-(etiltiazolil)-amino-doxiciclina;
(4-fluorofeniltiazolil)-amino-doxiciclina;
9-(4'-metoxifeniltiazolil)-amino-doxiciclina;
9-(3'-nitrofeniltiazolil)-amino-doxiciclina;
9-(4'-metil,5'-feniltiazolil)-amino-doxiciclina;
carbamato de
9-neopentil-minociclina;
9-(feniltiazolil)-amino-sanciclina;
9-(adamantiltiazolil)-amino-doxiciclina;
éster del ácido
9-(naftin-1-il-urea)-doxicilin-5-propanoico;
éster
9H-fluoren-9-ilmetílico
del ácido
doxiciclin-9-tiocarbámico;
(9-(naftin-1-il)-doxiciclina-tiourea;
9-(3-metil-1-butil)-doxiciclina-tiourea;
9-fenil-doxiciclina-tiourea;
9-t-butil-doxiciclina-tiourea;
9-(4'-cloro-2'-trifluorometilfenil)-doxiciclina-tiourea;
tiocarbamato de
9-(4'-fluorofenil)-doxiciclina;
tiocarbamato de
9-(4-metoxifenil)-doxiciclina;
éster del ácido
9-(naftin-1-il)-doxiciclina-tiourea-5-propanoico;
9-fenil-doxiciclina-urea;
9-(4'-metil,5'-feniltiazolil)-amino-doxiciclina;
carbamato de
9-neopentil-doxiciclina;
tiocarbamato de
9-neopentil-doxiciclina;
carbamato de
9-(2'-bromoetil)-doxiciclina;
carbamato de
9-(n-pentilo)-minociclina;
9-(4'-benzoilbenzoil)-amino-doxiciclina;
7-(3'-nitrofeniltiazolil)-amino-sanciclina;
9-(3'-etoxicarboniltiazolil)-amino-doxiciclina;
carbamato de
7-(4'-metilfenil)-sanciclina;
éster
7H-fluoren-7-ilmetílico
del ácido
doxiciclin-7-carbámico;
7-(naftin-1-il)-doxiciclina-urea;
7-(3-metil-1-butil)-doxiciclina-urea;
7-fenil-doxiciclina-urea;
7-t-butil-doxiciclina-urea;
7-Fmoc-amino-doxiciclina;
7-(4'-cloro-2-trifluorometilfenil)-doxiciclina-urea;
carbamato de
7-(4'-fluorofenil)-doxiciclina;
carbamato de
7-(4'-metoxifenil)-doxiciclina;
7-BOC-amino-doxiciclina;
7-(3'-feniltiazolil)-amino-doxiciclina;
7-(3'-etiltiazolil)-amino-doxiciclina;
7-(4''-fluorofeniltiazolil)-amino-doxiciclina;
7-(4''-metoxifeniltiazolil)-amino-doxiciclina;
7-(feniltiazolilamino)-sanciclina;
7-(3'-nitrofeniltiazolil)-amino-doxiciclina;
7-(4'-metil,5'-feniltiazolil)-amino-doxiciclina;
7-(adamantiltiazolil)-amino-doxiciclina;
éster
7H-fluoren-7-ilmetílico
del ácido
doxiciclin-7-tiocarbámico;
7-(naftin-1-il)-doxiciclina-tiourea;
7-(3-metil-1-butil)-doxiciclina-tiourea;
7-fenil-amino-doxiciclina-tiourea;
7-t-butil-amino-doxiciclina-tiourea;
7-(4'-cloro-2'-trifluorometilfenil)-doxiciclina-tiourea;
tiocarbamato de
7-(4'-fluorofenil)-doxiciclina;
tiocarbamato de
7-(4'-metoxifenil)-doxiciclina;
éster del ácido
7-(naftin-1-il)-doxiciclina-urea-5-propanoico;
éster del ácido
7-(naftin-1-il)-doxiciclina-tiourea-5-propanoico;
y profármacos y sales
farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
La expresión "vehículo farmacéuticamente
aceptable" incluye sustancias que pueden coadministrarse con
el/los compuesto(s) de tetraciclina sustituido(s) y
que permiten al compuesto de tetraciclina sustituido realizar su
función deseada, por ejemplo, tratar o prevenir un estado que
responde a compuestos de tetraciclina. Los vehículos adecuados
farmacéuticamente aceptables incluyen pero no se limitan a agua,
soluciones de sal, alcohol, aceites vegetales, polietilenglicoles,
gelatina, lactosa, amilosa, estearato de magnesio, talco, ácido
silícico, parafina viscosa, aceite perfumado, monoglicéridos y
diglicéridos de ácidos grasos, ésteres de ácido graso petroetrales,
hidroximetilcelulosa, polivinilpirrolidona, etc. Las preparaciones
farmacéuticas pueden esterilizarse y si se desea mezclarse con
agentes auxiliares, por ejemplo, lubricantes, conservantes,
estabilizadores, agentes mojantes, emulsionantes, sales para
influenciar la presión osmótica, tampones, colorantes,
aromatizantes y/o sustancias aromáticas y similares que no
reaccionan de manera perjudicial con los compuestos activos de la
invención.
Los compuestos de tetraciclina sustituidos de la
invención que son de naturaleza básica pueden formar una amplia
variedad de sales con diversos ácidos orgánicos e inorgánicos. Los
ácidos pueden usarse para preparar sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptables de los compuestos de tetraciclina de la
invención que son de naturaleza básica son aquellos que forman
sales de adición de ácido no tóxicas, es decir, sales que contienen
aniones farmacéuticamente aceptables, tales como el clorhidrato,
bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato,
fosfato ácido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato,
citrato ácido, tartrato, pantotenato, bitartrato, ascorbato,
succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato,
sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato,
etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato
y palmoato [es decir, sales de
1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)].
Aunque tales sales deben ser farmacéuticamente aceptables para la
administración a un sujeto, por ejemplo, un mamífero, con frecuencia
es deseable en la práctica, aislar inicialmente un compuesto de
tetraciclina de la invención de la mezcla de reacción como una sal
farmacéuticamente aceptable y luego simplemente convertir esta
última de nuevo en el compuesto de base libre mediante tratamiento
con un reactivo alcalino, y posteriormente convertir la última base
libre en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable.
Las sales de adición de ácido de los compuestos de base de esta
invención se preparan fácilmente tratando el compuesto de base con
una cantidad sustancialmente equivalente del ácido orgánico o
mineral elegido en un medio de disolvente acuoso o en un disolvente
orgánico adecuado, tal como metanol o etanol. Tras la evaporación
cuidadosa del disolvente, se obtiene fácilmente la sal sólida
deseada.
Los compuestos de tetraciclina sustituidos de la
invención que son de naturaleza ácida pueden formar una amplia
variedad de sales de base. Las bases químicas que pueden usarse como
reactivos para preparar sales de base farmacéuticamente aceptables
de los compuestos de tetraciclina sustituidos de la invención que
son de naturaleza ácida, son aquellos que forman sales de base no
tóxicas con tales compuestos. Tales sales de base no tóxicas
incluyen, pero no se limitan a las derivadas de cationes
farmacéuticamente aceptables tales como cationes de metales
alcalinos (por ejemplo, potasio y sodio) y cationes de metales
alcalinotérreos (por ejemplo, calcio y magnesio), sales de adición
de amina soluble en agua o amonio tales como
N-metilglucamina-(meglumina) y el alcanolamonio
inferior y otras sales de base de aminas orgánicas farmacéuticamente
aceptables. Las sales de adición de base farmacéuticamente
aceptables de los compuestos de tetraciclina de la invención que son
de naturaleza ácida, pueden formarse con cationes farmacéuticamente
aceptables por métodos convencionales. Así, estas sales pueden
prepararse fácilmente tratando el compuesto de tetraciclina de la
invención con una solución acuosa del catión farmacéuticamente
aceptable deseado y evaporando la solución resultante hasta
sequedad, preferiblemente a presión reducida. Alternativamente,
puede mezclarse una solución de alcohol de alquilo inferior del
compuesto de tetraciclina sustituido de la invención con un alcóxido
del metal deseado y posteriormente evaporarse la solución hasta
sequedad.
La preparación de otros compuestos de
tetraciclina de la invención no descritos específicamente en la
sección experimental precedente, puede conseguirse usando
combinaciones de las reacciones descritas anteriormente que serán
evidentes para los expertos en la técnica.
Los compuestos de tetraciclina sustituidos de la
invención y sales farmacéuticamente aceptables del mismo pueden
administrarse por las vías o bien oral, parenteral o bien tópica. En
general, estos compuestos se administran, de la manera más
deseable, en dosificaciones eficaces, dependiendo del peso y estado
del sujeto que se está tratando y de la vía de administración
particular seleccionada. Pueden producirse variaciones dependiendo
de la especie del sujeto que se está tratando y su respuesta
individual frente a dicho medicamento, así como del tipo de
formulación farmacéutica seleccionado y del periodo e intervalo de
tiempo en el que se lleva a cabo tal administración.
Las composiciones farmacéuticas de la invención
pueden administrase solas o en combinación con otras composiciones
conocidas para tratar estados que responden a tetraciclina en un
mamífero. Los mamíferos preferidos incluyen mascotas (por ejemplo,
gatos, perros, hurones, etc.), animales de granja (vacas, ovejas,
cerdos, caballos, cabras, etc.), animales de laboratorio (ratas,
ratones, monos, etc.) y primates (chimpancés, seres humanos,
gorilas). La expresión "en combinación con" una composición
conocida pretende incluir la administración simultánea de la
composición de la invención y la composición conocida,
administración de la composición de la invención en primer lugar,
seguido de la composición conocida y administración de la
composición conocida en primer lugar, seguido de la composición de
la invención. Puede usarse cualquiera de las composiciones
terapéuticamente conocidas en la técnica para tratar estados que
responden a tetraciclina en los métodos de la invención.
Los compuestos de tetraciclina sustituidos de la
invención pueden administrarse solos o en combinación con vehículos
o diluyentes farmacéuticamente aceptables mediante cualquiera de las
vías mencionadas previamente, y la administración puede llevarse a
cabo en dosis únicas o múltiples. Por ejemplo, los agentes
terapéuticos novedosos de esta invención pueden administrarse de
manera ventajosa en una amplia variedad de diferentes formas
farmacéuticas, es decir, pueden combinarse con diversos vehículos
inertes farmacéuticamente aceptables en forma de comprimidos,
cápsulas, pastillas para chupar, torcisos, caramelos duros, polvos,
sprays, cremas, pomadas, supositorios, gelatinas, geles, pastas,
lociones, ungüentos, suspensiones acuosas, soluciones inyectables,
elixires, siropes y similares. Tales vehículos incluyen cargas o
diluyentes sólidos, medios acuosos estériles y diversos disolventes
orgánicos no tóxicos, etc. Además, las composiciones farmacéuticas
pueden aromatizarse y/o edulcorarse de manera adecuada. En general,
los compuestos terapéuticamente eficaces de esta invención están
presentes en tales formas farmacéuticas a niveles de concentración
que oscilan desde aproximadamente el 5,0% hasta aproximadamente el
70% en peso.
Para la administración oral, los comprimidos que
contienen diversos excipientes tales como celulosa microcristalina,
citrato de sodio, carbonato de calcio, fosfato de dicalcio y
glicina, pueden emplearse junto con diversos desintegrantes, tales
como almidón (y preferiblemente almidón de maíz, patata o tapioca),
ácido algínico y determinados silicatos complejos, junto con
adyuvantes de granulación tales como polivinilpirrolidona, sacarosa,
gelatina y goma arábica. Adicionalmente, los agentes lubricantes,
tales como estearato de magnesio, laurilsulfato de sodio y talco,
son con frecuencia muy útiles para fines de formación de
comprimidos. También pueden emplearse composiciones sólidas de un
tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina; los materiales
preferidos en relación a esto incluyen también lactosa o azúcar de
la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular.
Cuando los elixires y/o suspensiones acuosas se desean para
administración oral, el principio activo puede combinarse con
diversos agentes aromatizantes o edulcorantes, materia colorante o
tintes, y si se desea, también agentes emulsionantes y/o de
suspensión, junto con diluyentes tales como agua, etanol,
propilenglicol, glicerina y diversas combinaciones similares.
Para la administración parenteral (incluyendo
inyección intraperitoneal, subcutánea, intravenosa, intradérmica o
intramuscular), pueden emplearse soluciones de un compuesto de
tetraciclina sustituido de la presente invención o bien en aceite
de cacahuete o de sésamo o bien en propilenglicol acuoso. Las
soluciones acuosas deben estar tamponadas de manera adecuada
(preferiblemente pH superior a 8) si es necesario y en primer lugar
hacer que el diluyente líquido sea isotónico. Estas soluciones
acuosas son adecuadas para fines de inyección intravenosa. Las
soluciones aceitosas son adecuadas para fines de inyección
intraarticular, intramuscular y subcutánea. La preparación de todas
estas soluciones en condiciones estériles se consigue fácilmente
mediante técnicas farmacéuticas convencionales bien conocidas por
los expertos en la técnica. Para la aplicación parenteral, los
ejemplos de preparaciones adecuadas incluyen soluciones,
preferiblemente soluciones aceitosas o acuosas, así como
suspensiones, emulsiones o implantes, incluyendo supositorios.
Compuestos de tetraciclina sustituidos pueden formularse en forma
estéril en formatos de dosis única o múltiple, tal como estando
dispersos en un vehículo líquido tal como soluciones de solución
salina fisiológica estéril o dextrosa al 5% en solución salina
usadas comúnmente con inyectables.
Adicionalmente, también es posible administrar
los compuestos de tetraciclina sustituidos de la presente invención
por vía tópica cuando se traten estados inflamatorios de la piel.
Los ejemplos de métodos de administración tópica incluyen
aplicación transdérmica, bucal o sublingual. Para aplicaciones
tópicas, los compuestos terapéuticas pueden mezclarse de manera
adecuada en un vehículo tópico farmacológicamente inerte, tal como
un gel, un ungüento, una loción o una crema. Tales vehículos
tópicos incluyen agua, glicerol, alcohol, propilenglicol, alcoholes
grasos, triglicéridos, ésteres de ácido graso o aceites minerales.
Otros vehículos tópicos posibles son petrolato líquido, palmitato
de isopropilo, polietilenglicol, etanol al 95%, monolaurato de
polioxietileno al 5% en agua, laurilsulfato de sodio al 5% en agua
y similares. Además, si se desea pueden añadirse materiales tales
como antioxidantes, humectantes, estabilizadores de la viscosidad y
similares.
Para la aplicación enteral, son particularmente
adecuados comprimidos, grageas o cápsulas que tienen adyuvante de
vehículo de talco y/o carbohidrato o similar, siendo el vehículo
preferiblemente lactosa y/o almidón de maíz y/o almidón de patata.
Puede usarse un sirope, elixir o similar en el que se emplee un
vehículo edulcorante. Pueden formularse composiciones de liberación
sostenida, incluyendo aquellas en las que el principio activo está
protegido con recubrimientos degradables de manera diferencial, por
ejemplo, mediante microencapsulación, recubrimientos múltiples,
etc.
Además del tratamiento de sujetos humanos, los
métodos terapéuticos que usan los compuestos de la invención
tendrán también aplicaciones veterinarias significativas, por
ejemplo para el tratamiento de ganado tal como reses, ovejas,
cabras, vacas, cerdos y similares; aves tales como gallinas, patos,
gansos, pavos y similares; caballos; y mascotas tales como perros y
gatos. También, los compuestos de la invención pueden usarse para
tratar sujetos no animales, tales como plantas.
Se apreciará que las cantidades preferidas
reales de los compuestos activos usados en un tratamiento dado,
variarán según el compuestos específico que se esté utilizando, las
composiciones particulares formuladas, el modo de aplicación, el
sitio particular de administración, etc. Las tasas de administración
óptimas para un protocolo de administración dado pueden
establecerse fácilmente por los expertos en la técnica usando
pruebas de determinación de dosificación convencionales realizadas
de acuerdo a las directrices anteriores.
En general, los compuestos de la invención para
tratamiento pueden administrarse a un sujeto en dosificaciones
usadas en tratamientos de tetraciclina anteriores. Véase, por
ejemplo, el Physicians' Desk Reference. Por ejemplo, una dosis
eficaz adecuada de uno o más compuestos de la invención estará en el
intervalo de desde 0,01 hasta 100 miligramos por kilogramos de peso
corporal de receptor por día, preferiblemente en el intervalo de
desde 0,1 hasta 50 miligramos por kilogramo de peso corporal del
receptor por día, más preferiblemente en el intervalo de de 1 a 20
miligramos por kilogramo de peso corporal del receptor por día. La
dosis deseada se administra de manera adecuada una vez al día, o se
administran varias subdosis, por ejemplo, de 2 a 5 subdosis a
intervalos apropiados a lo largo del día, u otro programa
apropiado.
También se entenderá que se tomarán precauciones
normales, conocidas convencionalmente, con respecto a la
administración de tetraciclinas, generalmente para garantizar su
eficacia en circunstancias de uso normal. Especialmente cuando se
emplean para el tratamiento terapéutico de seres humanos y animales
in vivo, el médico debe tomar todas las precauciones
prudentes para evitar efectos tóxicos y contradicciones conocidos
convencionalmente. Así, las reacciones adversas reconocidas
convencionalmente de inflamaciones y molestias gastrointestinales,
la toxicidad renal, reacciones de hipersensibilidad, cambios en la
sangre y deterioro de la absorción a través de iones aluminio,
calcio y magnesio, deben considerarse debidamente de la manera
convencional.
El siguiente ejemplo ilustra diversos métodos
para sintetizar compuestos de tetraciclina 9 y
7-sustituidos según la invención. Pueden
sintetizarse otros compuestos de la invención usando los métodos
descritos en el presente documento y/o métodos conocidos en la
técnica.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo
1
A una solución de doxiciclina (2 g, 4,15 mmol)
enfriada con hielo en 30 ml de H_{2}SO_{4} concentrado, se
añadió en porciones nitrato de potasio (0,5 g; 1,2 eq). Se agitó la
mezcla de reacción durante 1 1/2 horas. Luego se añadió la solución
ácida a \sim200 ml de agua helada. Se filtró el material amarillo
precipitado. Se disolvió en metanol el material filtrado. Después
de que se evaporó el metanol, se extrajo el producto con
n-butanol. Se lavó la fase orgánica con NaHCO_{3}
saturado dos veces y se eliminó el disolvente a vacío.
Se disolvió el producto resultante en 50 ml de
metanol y 1 ml de HCl concentrado y se hidrogenó sobre Pd/C para
dar los isómeros de posición de 9 y 7- aminodoxiciclina como un
sólido amarillo pálido. Los isómeros pueden purificarse mediante
HPLC y otras técnicas conocidas en la técnica.
9-Aminodoxiciclina
(9-Amino-6-\alpha-desoxi-5-hidroxitetracilina)
EM(M + H):460 ^{1}HRMN (CD_{3}OD):
\delta 7,62 (d, 1H, H-8); 7,14 (d, 1H,
H-7); 4,42 (s, 1H, H-4); 3,6 (dd,
1H, H-5); 2,98, 2,90 (cada s, cada 3H, NMe_{2});
2,84 (d, 1H, H-4a); 2,72 (m, 1H,
H-6); 2,59 (dd, 1H, H-5a); 1,51 (d,
3H, CH_{3}-C_{6}).
Síntesis general de urea mixta de compuesto
de 9 o
7-amino-6-\alpha-tetraciclina:
En una porción se añadieron 1,2 equivalentes de
un isocianato a una solución de compuesto de
9-amino-tetraciclina en DMF y dos
equivalentes de diisopropiletilamina. Se agitó la mezcla de reacción
a temperatura ambiente durante varias horas (normalmente de 4 horas
a toda la noche). Se aisló el producto deseado mediante
cromatografía en columna C18 de fase inversa. Puede sintetizarse el
compuesto de 7-amino-tetraciclina
como el material de partida.
Se prepararon los siguientes compuestos usando
el procedimiento anterior.
Compuesto B:
9-aminonaftil-doxiciclina-urea
(1-naftil,
9-amino-6-\alpha-desoxi-5-hidroxi-tetraciclina-urea
mixta)
^{1}HRMN (CD_{3}OD): \delta 7,9 (d, 1H,
H-8); 7,8-7,4 (m, 7H, arilo); 6,9
(da, 1H, H-7); 4,42 (s, 1H, H-4);
3,6 (d, 1H, H- 5); 2,88, 2,77 (cada s, cada 3H, NMe_{2}); 2,84 (d,
1H, H-4a); 2,72 (m, 1H, H-6); 2,59
(dd, 1H, H-5a); 1,31 (d, 3H,
CH_{3}-C_{6}). EM(M + H): calculado
629,63; hallado 629,16.
Compuesto E:
9-Aminofenil-doxiciclina-urea
(fenil,
9-amino-\alpha-desoxi-5-hidroxi-tetraciclina-urea
mixta)
^{1}HRMN (CD_{3}OD): \delta 8,25 (d, 1H,
H-8); 7,45 (d, 2H, arilo); 7,29 (m, 2H, arilo); 7,0
(d, 1H, arilo); 6,9 (d, 1H, H-7); 4,25 (s, 1H,
H-4); 3,6 (dd, 1H, H-5); 2,85 (sa,
6H, NMe_{2}); 2,84 (d, 1H, H-4a); 2,72 (m, 1H,
H-6); 2,58 (dd, 1H, H-5a); 1,54 (d,
3H, CH_{3}-C_{6}). EM(M + H): calculado
579,57; hallado 579,15.
Compuesto F:
9-Amino-t-butil-doxiciclina-urea
(terc-butil,
9-amino-6-\alpha-desoxi-5-hidroxi-tetraciclina-urea
mixta)
^{1}HRMN (CD_{3}OD); \delta 8,1 (d, 1H,
H-8); 6,84 (d, 1H, H-7); 4,31 (s,
1H, H-4); 3,55 (dd, 1H, H-5); 2,91
(sa, 6H, NMe_{2}); 2,71-2,57 (m, 3H,
H-4a, H-6, H-5a);
1,51 (d, 3H, CH_{3}-C_{6}); 1,36 (s, 9H, butilo
terc.); EM(M + H): calculado 559,58; hallado: 559,19.
Compuesto I:
9-(4'-Cloro-2'-trifluorometilfenilamino)-doxiciclina-urea
4-Cloro,
2-trifluorometilfenil,
9-amino-6-\alpha-desoxi-5-hidroxilo-tetraciclina-urea
mixta
^{1}HRMN (CD_{3}OD): \delta 8,28 (d, 1H,
H-8); 7,89 (d, 1H, arilo); 7,66 (s, 1H, arilo);
7,58 (d, 1H, arilo); 6,93 (d, 1H, H- 7); 4,42 (s, 1H,
H-4); 3,56 (dd, 1H, H-5); 2,98 &
2,90 (cada s, 3H, NMe_{2}); 2,84 (d, 2H, H-4a);
2,72 (m, 1H, H-6); 2,56 (dd, 1H,
H-5a); 1,52 (d, 3H,
CH_{3}-C_{6}). EM(M + H): calculado
Compuesto AJ:
9-(3,5-Bis-(trifluorometilfenil)-amino)-doxiciclina-urea
(3,5-bis-(trifluorometilfenilo),
9-amino-6-\alpha-desoxi-5-hidroxilo-tetraciclina-urea
mixta)
En una única porción, se añadieron 1,2
equivalentes de cloroformiato a una solución de
9-aminodoxiciclina en DMF en presencia de dos
equivalentes de diisopropiletilamina. Se agitó la mezcla de reacción
a temperatura ambiente durante varias horas. Se aisló el producto
deseado mediante cromatografía en columna C18 de fase inversa.
Puede sintetizarse el carbamato del compuesto de
7-amino-tetraciclina usando la
metodología similar con el compuesto de
7-amino-tetraciclina como material
de partida. Se sintetizaron los siguientes carbamatos usando la
síntesis general resumida anteriormente.
Compuesto A:
FMOC-9-Amino-doxiciclina
(N-Fluorenilmetiloxicarbonil-9-amino-6-\alpha-desoxi-5-hidroxi-tetraciclina)
^{1}HRMN (CD_{3}OD) \delta 7,9 (da, 1H,
H-8), 7,69 (d, 2H, arilo); 7,56 (m, 2H, arilo);
7,29 (m, 4H, arilo); 6,8 (d, 1H, H- 7); 4,35 (d, 2H, CH_{2}) 4,30
(s, 1H, H-4); 4,15 (m, 1H, CH); 3,5 (dd, 1H,
H-5); 2,85 (da, 6H, NMe_{2}); 2,83 (d, 1H,
H-4a); 2,73 (m, 1H, H-6a); 2,57 (dd,
1H, H-5a); 1,40 (d, 3H,
CH_{3}-C_{6}). EM(M + H): calculado
682,69; hallado: 682.
Compuesto K: Carbamato de
9-(fluorofenil)-doxiciclina
(N-p-Fluorofeniloxicarbonil-9-amino-6-\alpha-desoxi-5-hidroxi-tetraciclina)
^{1}HRMN (CD_{3}OD) \delta: 7,92 (d, 1H,
H-8); 7,11-6,98 (m, 4H, arilo); 6,85
(d, 1H, H-7); 4,34 (s, 1H, H-4);
3,42 (dd, 1H, H-5); 2,86 (da, 6H, NMe_{2}); 2,83
(d, 1H, H-5a); 2,72 (m, 1H, H-6);
2,56 (dd, 1H, H-5a); 1,43 (d, 3H,
CH_{3}-C_{6}). EM(M + H): calculado
598,55; hallado: 598,50
Compuesto L: Carbamato de
9-(4-metoxifenil)-doxiciclina
(N-p-metoxifeniloxicarbonil-9-amino-6-\alpha-desoxi-5-hidroxi-tetraciclina)
^{1}HRMN (CD_{3}OD): \delta 7,92 (da, 1H,
H-8); 6,97 (d, 2H, arilo); 6,82 (m, 3H,
H-7 y arilo); 4,36 (s, 1H, H-4);
3,66 (s, 3H oMe); 3,4 (d, 1H, H-5); 2,86 (da, 6H,
NMe_{2}); 2,83 (d, 1H, H-4a); 2,78 (m, 1H,
H-6); 2,56 (dd, 1H, H-5a); 1,43 (d,
3H, CH_{3}-C_{6}). EM(M + H): calculado
610,58; hallado: 610,50.
Compuesto M:
9-BOC-Amino-doxiciclina
(N-terc-butiloxicarbonil-9-amino-6-\alpha-desoxi-5-hidroxi-tetraciclina)
^{1}HRMN (CD_{3}OD): \delta 8,04 (d, 1H,
H-8); 6,92 (d, 1H, H-7); 4,05 (s,
1H, H-4); 3,62 (dd, 1H, H-5); 2,82
(sa, 6H, NMe_{2}); 2,83 (d, 1H, H-4a); 2,74 (m,
1H, H-6); 2,57 (dd, 1H, H-5a); 1,52
(sa, 12H, CH_{3}-C_{6} +
terc-butilo); EM(M + H): calculado 560,57;
hallado: 560,16.
Compuesto AP: Carbamato de
9-neopentil-minociclina
(N-neopentiloxicarbonil
9-amino-6-\alpha-desoxi-5-hidroxilo-tetraciclina)
^{1}HRMN (CD_{3}OD): \delta 7,9 (d, 1H,
H-8); 6,9 (d, 1H, H-7); 4,36 (s, 1H,
H-4); 3,77 (s, 2H, neopentil CH_{2}); 3,6 (dd,
1H, H-5); 2,88, 2,81 (sa, 6H, NMe_{2}); 2,84 (d,
1H, H-4a); 2,72 (m, 1H, H-6); 2,59
(dd, 1H, H-5a); 1,45 (d, 3H,
CH_{3}-C_{6}); 0,89 (s, 9H, neopentil CH_{3}).
EM(M + H): calculado 587,63; hallado: 587,5.
Se disolvió cloruro de
fluorenilmetiloxicarbonilo (1,80 g; 5 mmol) en 10 ml de acetato de
etilo. Se añadió esta solución gota a gota a una suspensión de
tiocianato de potasio (1,2 eq) en 10 ml de acetato de etilo a 0ºC y
en atmósfera de nitrógeno. Se dejó agitar la mezcla de reacción
durante la noche. Entonces se filtró la mezcla de reacción sobre
lecho de celite para eliminar sales residuales y se eliminó a vacío
el acetato de etilo. Se usó el material amarillo bruto para
sintetizar los compuestos a continuación.
Compuesto AT:
9-FMOC-amino-doxiciclina-tiocarboxamida
(3-(Fluorenilmetiloxicarbonil)-1-(9-amino-6-\alpha-desoxi-5-hidroxi-tetraciclina)-tiocarboxamida)
A 300 mg (0,65 mmol) de
9-amino-doxiciclina en 3 ml de DMF y
en presencia de 227 \mul (2 eq) de diisopropiletilamina, se
añadieron en una porción 182 mg de isotiocianato de
fluorenilmetiloxi-carbonilo en 1 ml de DMF. Se agitó
la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 5 horas. Se
aisló el producto deseado a través de cromatografía en columna C18
de fase inversa.
^{1}HRMN (CD_{3}OD): \delta 8,82 (d, 1H,
H-8); 7,82 (d, 2H, arilo); 7,72 (d, 2H, arilo); 7,4
(m, 4H, arilo); 6,92 (d, 1H, H- 7); 4,56 (d, 2H, CH_{2}); 4,44 (s,
1, H-4); 4,30 (m, 1H, CH); 3,6 (dd, 1H,
H-5); 2,98 (da, 6H, NMe_{2}); 2,84 (d, 1H,
H-4a); 2,73 (m, 1H, H-6); 2,56 (dd,
1H, H-5a); 1,54 (d, 3H,
CH_{3}-C_{6}). EM(M + H): calculado
741,78; hallado: 741,28.
6-\alpha-desoxi-5-hidroxilo-tetraciclina-tio-urea
Se desbloquearon 300 mg (0,405 mmol) de
3-(fluorenilmetiloxicarbonil)-1-(9-amino-6-\alpha-desoxi-5-hidroxi-tetraciclina)-tiocarboxamida
en una solución de piperidina al 2%, DBU al 2% en DMF a temperatura
ambiente. Entonces se evaporó el disolvente a vacío tras la
acidificación con HCl concentrado. Se disolvió el residuo en 1 ml de
MeOH y se añadió gota a gota a 100 ml de acetato de etilo frío. Se
filtró y se secó el sólido amarillo precipitado. ^{1}HRMN
(CD_{3}OD); \delta 7,90 (d, 1H, H-8); 6,95 (d,
1H, H-7); 4,48 (s, 1H, H-4); 3,57
(dd, 1H, H-5); 3,04, 2,92 (dos s, cada 3H,
NMe_{2}); 2,84 (d, 1H, H- 4a); 2,7 (m, 1H, H-6);
2,6 (dd, 1H, H-5a); 1,54 (d, 3H,
CH_{3}-C_{6}). EM(M + H): calculado
519,54; hallado: 519,20.
En una porción, se añadió la
\alpha-bromo-cetona apropiada a
una tiourea de compuesto de tetraciclina en una mezcla de
DMF/dioxano (3:1) y una cantidad equivalente de
diisopropiletilamina. Se dejó agitar la mezcla de reacción durante
la noche. Se aisló el producto de tiazol a través de cromatografía
en columna C18 de fase inversa. Se sintetizaron los siguientes
compuestos de tiazol usando el método descrito anteriormente.
Compuesto N:
9-(4'-fenil-tiazolil)-amino-doxiciclina
2-[9-(amino-6-\alpha-desoxi-5-hidroxi-tetraciclina)]-4-fenil-tiazol:
^{1}HRMN (CD_{3}OD): \delta 8,25 (d, 1H,
H-8); 7,8 (d, 2H, arilo); 7,45 (m, 3H, arilo); 7,1
(s, 1H, vinilo); 7,09 (d, 1H, H-7); 4,46 (s, 1H,
H-4); 3,6 (dd, 1H, H-5); 2,91 &
2,88 (dos s, cada 3H, NMe_{2}); 2,84 (d, 1H,
H-4a); 2,7 (m, 1H, H-6); 2,57 (dd,
1H, H-5a); 1,6 (d, 3H,
CH_{3}-C_{6}). EM(M + H): calculado
619,66; hallado: 619,19.
Compuesto O:
9-(4'-etil-tiazolil)-amino-doxiciclina
2-[9-(amino-6-\alpha-desoxi-5-hidroxi-tetraciclina)-4-etil]-tiazol
^{1}HRMN (CD_{3}OD): \delta 7,9 (d, 1H,
H-8); 7,05 (d, 1H, H-7); 6,55 (s,
1H, vinilo); 4,46 (s, 1H, H-4); 3,57 (dd, 1H, H-
5a); 2,96 (sa, 6H, NMe_{2}), 2,87 (d, 1H, H-4a);
2,7 (m, 1H, H-6); 2,6 (m, 3H, H-5a
y CH_{2} del etilo); 1,59 (d, 3H,
CH_{3}-C_{6}); 1,28 (d, 3H, CH_{3} del etilo);
EM(M + H): calculado 571,62; hallado: 571,2.
Compuesto Q:
9-(4-Metoxifeniltiazolil)-amino-doxiciclina
(2-[(9-amino-6-\alpha-desoxi-5-hidroxi-tetraciclina)]-4-(4-metoxifenil)-tiazol)
^{1}HRMN (CD_{3}OD): \delta 7,94 (d, 1H,
H-8); 7,68 (d, 2H, arilo); 7,10 (d, 1H,
H-7); 7,06 (d, 2H, arilo; 4,49 (s, 1H.
H-4); 3,86 (s, 3H oMe); 3,56 (dd, 1H,
H-5); 3,0 & 2,94 (dos s, cada 3H, NMe_{2});
2,87 (d, 1H, H-4a); 2,73 (m, 1H,
H-6); 1,63 (d, 3H,
CH_{3}-C_{6}). EM(M + H): calculado
649,68; hallado: 649,15.
Compuesto R:
9-(3-Nitrofeniltiazolil)-amino-doxiciclina
(2-[9-(amino-6-\alpha-desoxi-5-hidroxi-tetraciclina)]-4-(3-nitrofenil)-tiazol)
^{1}HRMN (CD_{3}OD): \delta 8,6 (m, 2H,
arilo); 8,2 (d, 1H, H-8); 8,1 (d, 1H, arilo); 7,6
(m, 1H, arilo); 7,3 (s, 1H, vinilo); 6,9 (d, 1H,
H-7); 4,44 (s, 1H, H-4); 3,57 (dd,
1H, H-5); 3,0 & 2,91 (dos s, cada 3H,
NMe_{2}); 2,84 (s, 1H, H-4a); 2,7 (m, 1H,
H-6); 2,57 (dd, 1H, H-5a); 1,56 (d,
3H, CH_{3}-C_{6}). EM(M + H): calculado
664,66; hallado: 664,60.
Compuesto S:
9-(4-Metil-5-feniltiazolil)-amino-doxiciclina
(2-[9(amino-6-\alpha-desoxi-5-hidroxi-tetraciclina)]-4-fenil-5-metil-tiazol)
^{1}HRMN (CD_{3}OD): \delta 7,98 (d, 1H,
H-8); 7,6 - 7,4 (m, 5H, arilo); 7,05 (d, 1H,
H-7); 4,46 (s, 1H, H-4); 3,57 (dd,
1H, H-5); 2,95 (sa, 6H, NMe_{2}); 2,87 (d, 1H,
H-4a); 2,7 (m, 1H, H-6); 2,6 (dd,
1H, H-5a); 2,36 (s, 3H, CH_{3}): 1,57 (d, 3H,
CH_{3}-C_{6}). EM(M + H): calculado
633,68; hallado: 633,61.
Compuesto U:
(9-(N,N-Dimetilglicil)-doxiciclina)
Se disuelve NN-Dimetilglicina
(1,2 mmol) en DMF (5 ml) y se añade hexafluorofosfato de
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N',-tetrametiluronio
(HBTU, 1,2 mmol). Luego se agita la solución durante 5 minutos a
temperatura ambiente. A esta solución se añade
9-amino-doxiciclina (1 mmol) seguido
de la adición de diisopropiletilamina (DIEA, 1,2 mmol). Entonces se
agita la reacción a temperatura ambiente durante 2 horas. Se elimina
el disolvente, DMF, a vacío. Se disuelve el material bruto en 5 ml
de MeOH y se filtra usando autoviales y se purifica usando HPLC
preparativa. Se caracteriza la estructura del producto usando
^{1}H RMN, HPLC y EM.
Ejemplo
2
Se usó el siguiente ensayo para determinar la
eficacia de los compuestos de tetraciclina contra bacterias comunes
(E. coli, S. aureus, E. hirae y E, faecalis). Se
disolvieron 2 mg de cada compuesto en 100 \mul de DMSO. Entonces
se añadió la solución a caldo Mueller Hinton ajustado por catión
(CAMHB, cation-adjusted Mueller Hinton broth), lo
que dio como resultado una concentración final de compuesto de 200
\mug por ml. Se diluyeron las soluciones de compuesto de
tetraciclina soluciones hasta volúmenes de 50 \mul, con una
concentración de compuesto de prueba de 0,098 \mug/ml. Se
realizaron determinaciones de densidad óptica (DO) a partir de
cultivos de caldo en fase logarítmica recientes de las cepas de
prueba. Se prepararon diluciones para conseguir una densidad
celular final de aproximadamente 5x10^{5} UFC/ml.
Se añadieron 50 ml de las suspensiones celulares
a cada pocillo de las placas de microtítulo. La densidad celular
final fue aproximadamente de 5x10^{5} UFC/ml. Se incubaron estas
placas a 35ºC en una incubadora de aire ambiente durante
aproximadamente 18 horas.
Se leyeron las placas con un lector de
microplacas y se inspeccionaron visualmente cuando fue necesario. La
CIM se define como la concentración más baja de compuestos de
tetraciclina que inhibe el crecimiento. En la tabla 2, * indica
buena inhibición del crecimiento de un organismo en particular, **
indica la inhibición del crecimiento a una concentración inferior y
*** indica muy buena inhibición del crecimiento. Determinados
compuestos de tetraciclina sustituidos de la invención tenían CIM
inferiores a aproximadamente 10 \mug/ml. Otros compuestos de
tetraciclina sustituidos de la invención tenían CIM inferiores a
aproximadamente 5 \mug/ml y todavía otros compuestos tenían CIM
inferiores a aproximadamente 1 \mug/ml.
Los expertos en la técnica reconocerán, o podrán
establecer, usando solamente experimentación de rutina, numerosos
equivalentes a los procedimientos específicos descritos en el
presente documento. Tales equivalentes se consideran dentro del
alcance de la presente invención y están cubiertos por las
siguientes reivindicaciones. El contenido de todas las
bibliografías, patentes y solicitudes de patente citadas a lo largo
de esta solicitud se incorpora por referencia al presente
documento. Los componentes, procedimientos y métodos apropiados de
aquellas patentes, solicitudes y otros documentos pueden
seleccionarse para la presente invención y realizaciones de la
misma.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Claims (99)
1. Compuesto de tetraciclina sustituido, en el
que dicho compuesto es de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
X es CHC(R^{13}Y'Y), CR^{6'}R^{6},
S, NR^{6} u O;
R^{2} es hidrógeno, alquilo, alquinilo,
alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino,
arilalquilo, arilo, grupo heterocíclico o grupo heteroaromático;
R^{4} y R^{4'} son cada uno hidrógeno,
alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo,
alquilsulfonilo, alquilamino, arilalquilo, arilo, grupo
heterocíclico o grupo heteroaromático;
R^{2'}, R^{3}, R^{10}, R^{11} y R^{12}
son cada uno hidrógeno;
R^{5} es hidrógeno o hidroxilo;
R^{6}, R^{6'} y R^{8} son cada uno
independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo,
arilalcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo,
alquilamino, arilalquilo o halógeno;
R^{7} es hidrógeno,
heteroaril-amino o NR^{7c}C(=W')WR^{7a};
R^{13} es hidrógeno, hidroxilo, alquilo;
alquenilo; alquinilo; alcoxilo; alquiltio; alquilsulfinilo;
alquilsulfonilo; alquilamino; o un arilalquilo;
Y' e Y son cada uno independientemente
hidrógeno; halógeno; hidroxilo; ciano, sulfhidrilo; amino; alquilo;
alquenilo; alquinilo; alcoxilo; alquiltio; alquilsulfinilo;
alquilsulfonilo; alquilamino; o un arilalquilo;
R^{9} es hidrógeno, NR^{9c}C(=Z')OR^{9a},
NR^{9c}C(=Z')NR^{9b}R^{9d} o
heteroaril-amino;
Z' es O o S;
R^{9a} es hidrógeno, alquilo, alquenilo,
alquinilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo,
arilsulfonilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, alquilamino,
arilalquilo, arilo, grupo heterocíclico, grupo heteroaromático,
grupo multicíclico sustituido o está ausente;
R^{9b}, R^{9c} y R^{9d} son cada uno
independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo,
alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo,
arilsulfonilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, alquilamino,
arilalquilo, arilo, grupo heterocíclico, grupo heteroaromático o
está ausente;
W es CR^{7d}R^{7c}, NR^{7b} u O;
W' es O o S; y
R^{7a}, R^{7b}, R^{7e}, R^{7d} y
R^{7e} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo,
alquenilo, alquinilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo,
arilsulfonilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, alquilamino,
arilalquilo, arilo, grupo heterocíclico, grupo heteroaromático o
está ausente y R^{7d} y R^{7e} pueden estar unidos para formar
un anillo;
y sales farmacéuticamente
aceptables del mismo, siempre que al menos uno de R^{9} no es
hidrógeno cuando R^{7} es
hidrógeno.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{2}, R^{2'}, R^{3}, R^{8}, R^{10}, R^{11} y
R^{12} son cada uno hidrógeno.
3. Compuesto según la reivindicación 1 o 2, en
el que R^{4} y R^{4'} son cada uno alquilo.
4. Compuesto según la reivindicación 3, en el
que R^{4} y R^{4'} son cada uno metilo.
5. Compuesto según la reivindicación 4, en el
que dicho compuesto es un derivado de tetraciclina, sanciclina,
doxiciclina, clorotetraciclina oxitetraciclina, demeclociclina o
metaciclina.
6. Compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-5, en el que R^{5} es
hidrógeno.
7. Compuesto según la reivindicación 6, en el
que X es CH_{2} y R^{7} es hidrógeno.
8. Compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-5, en el que R^{5} es hidroxilo
y X es CHR^{6}.
9. Compuesto según la reivindicación 8, en el
que R^{5} es hidroxilo y R^{6} es CH_{3}.
10. Compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-9, en el que R^{9} es
NR^{9c}C(=Z')OR^{9a}.
11. Compuesto según la reivindicación 10, en el
que R^{9c} es hidrógeno.
12. Compuesto según la reivindicación 10 o 11,
en el que Z' es oxígeno.
13. Compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-9, en el que R^{9} es
NR^{9c}C(=Z')NR^{9b}R^{9c}.
14. Compuesto según la reivindicación 10 o 13,
en el que Z' es azufre.
15. Compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-14, en el que R^{9a} se
selecciona del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo,
arilo, arilalquilo, grupo heteroaromático y grupo multicíclico.
16. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{9a} es alquilo sustituido con uno o más sustituyentes
seleccionados del grupo que consiste en alcoxicarbonilo, amino,
arilcarbonilo, halógeno, hidroxilo, alquilamino, alcoxilo o
arilo.
17. Compuesto según la reivindicación 15, en el
que R^{9a} es metilo, etilo, t-butilo,
n-butilo, i-butilo o
n-pentilo sustituido.
18. Compuesto según la reivindicación 16, en el
que dicho alquilo está sustituido con un grupo arilo.
19. Compuesto según la reivindicación 18, en el
que dicho grupo arilo es fenilo.
20. Compuesto según la reivindicación 16, en el
que dicho alquilo está sustituido con uno o más halógenos.
21. Compuesto según la reivindicación 20, en el
que dicho halógeno es bromo.
22. Compuesto según la reivindicación 15, en el
que R^{9a} es multicíclico.
23. Compuesto según la reivindicación 22, en el
que R^{9a} es esteroidilo.
24. Compuesto según la reivindicación 23, en el
que R^{9a} es colesterol.
25. Compuesto según la reivindicación 15, en el
que R^{9a} es arilo sustituido o no sustituido.
26. Compuesto según la reivindicación 25, en el
que dicho arilo sustituido o no sustituido es naftilo.
27. Compuesto según la reivindicación 25, en el
que dicho arilo sustituido o no sustituido es de fórmula:
28. Compuesto según la reivindicación 25, en el
que dicho arilo sustituido o no sustituido es fenilo.
29. Compuesto según la reivindicación 25 o 28,
en el que dicho arilo está sustituido con uno o más sustituyentes
seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo,
alquinilo, arilo, alcoxilo, ariloxilo, alquilcarbonilo,
arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, amido, halógeno,
nitro, azo, alquilsulfonilo y arilsulfonilo.
30. Compuesto según la reivindicación 29, en el
que dicho sustituyente es alquilo.
31. Compuesto según la reivindicación 30, en el
que dicho alquilo no está sustituido.
32. Compuesto según la reivindicación 30, en el
que dicho alquilo es metilo.
33. Compuesto según la reivindicación 30, en el
que dicho alquilo está sustituido con uno o más halógenos.
34. Compuesto según la reivindicación 29, en el
que dicho sustituyente es metoxilo.
35. Compuesto según la reivindicación 29, en el
que dicho sustituyente se selecciona del grupo que consiste en
alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo y
amido.
36. Compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-9, en el que R^{9} es
heteroaril-amino.
37. Compuesto según la reivindicación 36, en el
que dicho heteroarilo es tiazolilo sustituido o no sustituido.
38. Compuesto según la reivindicación 37, en el
que dicho heteroarilo es tiazolilo sustituido.
39. Compuesto según la reivindicación 38, en el
que dicho tiazolilo está sustituido con un arilo sustituido o no
sustituido.
40. Compuesto según la reivindicación 39, en el
que dicho arilo es fenilo.
41. Compuesto según la reivindicación 39 o 40,
en el que dicho arilo está sustituido con uno o más sustituyentes
seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo,
alquinilo, arilo, alcoxilo, ariloxilo, alquilcarbonilo,
arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo amido,
trifluorometilo, halógeno, nitro, azo, alquilsulfonilo y
arilsulfonilo.
arilsulfonilo.
42. Compuesto según la reivindicación 41, en el
que dicho sustituyente es nitro.
43. Compuesto según la reivindicación 41, en el
que dicho sustituyente es alquilo.
44. Compuesto según la reivindicación 43, en el
que dicho sustituyente alquilo es metilo.
45. Compuesto según la reivindicación 41, en el
que dicho sustituyente se selecciona del grupo que consiste en
alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo y
amido.
46. Compuesto según la reivindicación 45, en el
que dicho sustituyente es alcoxicarbonilo.
47. Compuesto según la reivindicación 46, en el
que dicho sustituyente es etoxicarbonilo.
48. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
- éster 9H-fluoren-9-ilmetílico del ácido doxicilin-9-carbámico;
- (9-(naftin-1-il)-doxiciclina-urea;
- 9-(3-metil-1-butil)-doxiciclina-urea;
- 9-fenil-doxiciclina-urea;
- 9-t-butil-doxiciclina-urea;
- FMOC-9-amino-doxiciclina;
- 9-(4'-cloro-2'-trifluorometilfenil)-doxiciclina-urea;
- carbamato de 9-(4'-fluorofenil)-doxiciclina;
- carbamato de 9-(4'-metoxifenil)-doxiciclina;
- 9-BOC-amino-doxiciclina;
- 9-(Feniltiazolil)-amino-doxiciclina;
- 9-(etiltiazolil)-amino-doxiciclina;
- (4-fluorofeniltiazolil)-amino-doxiciclina;
- 9-(4'-metoxifeniltiazolil)-amino-doxiciclina;
- 9-(3'-nitrofeniltiazolil)-amino-doxiciclina;
- 9-(4'-metil,5'-feniltiazolil)-amino-doxiciclina;
- 9-(feniltiazolil)-amino-sanciclina;
- 9-(adamantiltiazolil)-amino-doxiciclina;
- éster del ácido 9-(naftin-1-il-urea)-doxicilin-5-propanoico;
- éster 9H-fluoren-9-ilmetílico del ácido doxiciclin-9-tiocarbámico;
- (9-(naftin-1-il)-doxiciclina-tiourea;
- 9-(3-metil-1-butil)-doxiciclina-tiourea;
- 9-fenil-doxiciclina-tiourea;
- 9-t-butil-doxiciclina-tiourea;
- 9-(4'-cloro-2'-trifluorometilfenil)-doxiciclina-tiourea;
- tiocarbamato de 9-(4'-fluorofenil)-doxiciclina;
- tiocarbamato de 9-(4-metoxifenil)-doxiciclina;
- éster del ácido 9-(naftin-1-il)-doxiciclina-tiourea-5-propanoico;
- carbamato de 9-neopentil-doxiciclina;
49. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
- tiocarbamato de 9-neopentil-doxiciclina;
- carbamato de 9-(2'-bromoetil)-doxiciclina;
- 9-(4'-benzoilbenzoil)-amino-doxiciclina;
- 7-(3'-nitrofeniltiazolil)-amino-sanciclina;
- 9-(3'-etoxicarboniltiazolil)-amino-doxiciclina;
- carbamato de 7-(4'-metilfenil)-sanciclina;
y profármacos y sales
farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
\newpage
50. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
51. Compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-6 y 8-47, en el
que R^{7} es NR^{7c}C(=W')WR^{7a}.
52. Compuesto según la reivindicación 51, en el
que R^{9} es hidrógeno.
53. Compuesto según la reivindicación 51 o 52,
en el que R^{7c} es hidrógeno.
54. Compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 51-53, en el que W' es oxígeno.
55. Compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 51-53, en el que W' es azufre.
56. Compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 51-55, en el que W es
NR^{7b}.
57. Compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 51-55, en el que W es oxígeno.
58. Compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 51-57, en el que R^{7a} se
selecciona del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo,
arilo, arilalquilo, grupo heteroaromático y grupo multicíclico.
59. Compuesto según la reivindicación 58, en el
que R^{7a} es alquilo sustituido o no sustituido.
60. Compuesto según la reivindicación 59, en el
que dicho alquilo está sustituido con un grupo arilo sustituido o
no sustituido.
61. Compuesto según la reivindicación 58, en el
que dicho arilo es fenilo.
62. Compuesto según la reivindicación 60 o 61,
en el que dicho arilo está sustituido con uno o más sustituyentes
seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo,
alquinilo, arilo, alcoxilo, ariloxilo, alquilcarbonilo,
arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, amido, halógeno,
nitro, azo, alquilsulfonilo y arilsulfonilo.
63. Compuesto según la reivindicación 62, en el
que dicho sustituyente es alquilo, alcoxilo o nitro.
64. Compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-6 y 8-47, en el
que R^{7} es heteroarilamino.
65. Compuesto según la reivindicación 64, en el
que R^{9} es hidrógeno.
66. Compuesto según la reivindicación 64 o 65,
en el que dicho heteroarilo es tiazolilo sustituido o no
sustituido.
67. Compuesto según la reivindicación 66, en el
que dicho tiazolilo está sustituido con un arilo sustituido o no
sustituido.
68. Compuesto según la reivindicación 67, en el
que dicho arilo es fenilo.
69. Compuesto según la reivindicación 68, en el
que dicho arilo está sustituido con uno o más sustituyentes
seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo,
alquinilo, arilo, alcoxilo, ariloxilo, alquilcarbonilo,
arilcarbonilo, amido, trifluorometilo, halógeno, nitro, azo,
alquilsulfonilo y arilsulfonilo.
70. Compuesto según la reivindicación 69, en el
que dicho sustituyente es nitro.
71. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
- éster 7H-fluoren-7-ilmetílico del ácido doxiciclin-7-carbámico;
- 7-(naftin-1-il)-doxiciclina-urea;
- 7-(3-metil-1-butil)-doxiciclina-urea;
- 7-fenil-doxiciclina-urea;
- 7-t-butil-doxiciclina-urea;
- 7-Fmoc-amino-doxiciclina;
- 7-(4'-cloro-2-trifluorometilfenil)-doxiciclina-urea;
- carbamato de 7-(4'-fluorofenil)-doxiciclina;
- carbamato de 7-(4'-metoxifenil)-doxiciclina;
- 7-BOC-amino-doxiciclina;
- 7-(3'-feniltiazolil)-amino-doxiciclina;
- 7-(3'-etiltiazolil)-amino-doxiciclina;
- 7-(4''-fluorofeniltiazolil)-amino-doxiciclina;
- 7-(4''-metoxifeniltiazolil)-amino-doxiciclina;
- 7-(feniltiazolilamino)-sanciclina;
- 7-(3'-nitrofeniltiazolil)-amino-doxiciclina;
- 7-(4'-metil,5'-feniltiazolil)-amino-doxiciclina;
- 7-(adamantiltiazolil)-amino-doxiciclina;
- éster 7H-fluoren-7-ilmetílico del ácido doxiciclin-7-tiocarbámico;
- 7-(naftin-1-il)-doxiciclina-tiourea;
- 7-(3-metil-1-butil)-doxiciclina-tiourea;
- 7-fenil-amino-doxiciclina-tiourea;
- 7-t-butil-amino-doxiciclina-tiourea;
- 7-(4'-cloro-2'-trifluorometilfenil)-doxiciclina-tiourea;
- tiocarbamato de 7-(4'-fluorofenil)-doxiciclina;
- tiocarbamato de 7-(4'-metoxifenil)-doxiciclina;
- éster del ácido 7-(naftin-1-il)-doxiciclina-urea-5-propanoico;
- éster del ácido 7-(naftin-1-il)-doxiciclina-tiourea-5-propanoico y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
72. Uso de un compuesto de tetraciclina
sustituida de fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para
tratar un estado que responde a tetraciclina en un mamífero
Fórmula
(I)
en la
que
X es CHC(R^{13}Y'Y), CR^{6'}R^{6},
S, NR^{6} u O;
R^{2} es hidrógeno, alquilo alquinilo,
alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino,
arilalquilo, arilo, grupo heterocíclico o grupo heteroaromático;
R^{4} y R^{4'} son cada uno hidrógeno,
alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo,
alquilsulfonilo, alquilamino, arilalquilo, arilo, grupo
heterocíclico o grupo heteroaromático;
R^{2'}, R^{3}, R^{10}, R^{11} y R^{12}
son cada uno hidrógeno;
R^{5} es hidrógeno o hidroxilo;
R^{6}, R^{6'} y R^{8} son cada uno
independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo,
alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino,
arilalquilo o halógeno;
R^{7} es hidrógeno,
heteroaril-amino o NR^{7c}C(=W')WR^{7a};
R^{13} es hidrógeno, hidroxilo, alquilo;
alquenilo; alquinilo; alcoxilo; alquiltio; alquilsulfinilo;
alquilsulfonilo; alquilamino; o un arilalquilo;
Y' e Y son cada uno independientemente
hidrógeno; halógeno; hidroxilo; ciano, sulfhidrilo; amino; alquilo;
alquenilo; alquinilo; alcoxilo; alquiltio; alquilsulfinilo;
alquilsulfonilo; alquilamino; o un arilalquilo;
R^{9} es hidrógeno, NR^{9c}C(=Z')OR^{9a},
NR^{9c}C(=Z')NR^{9b}R^{9d} o
heteroaril-amino;
Z' es O o S;
R^{9a} es hidrógeno, alquilo, alquenilo,
alquinilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo,
arilsulfonilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, alquilamino,
arilalquilo, arilo, grupo heterocíclico, grupo heteroaromático,
grupo multicíclico sustituido o está ausente;
R^{9b}, R^{9c} y R^{9d} son cada uno
independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo,
alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo,
arilsulfonilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, alquilamino,
arilalquilo, arilo, heterocíclico, heteroaromático o está
ausente;
W es CR^{7d}R^{7e}, NR^{7b} u O;
W es O o S; y
R^{7a}, R^{7b}, R^{7c}, R^{7d} y
R^{7e} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo,
alquenilo, alquinilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo,
arilsulfonilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, alquilamino,
arilalquilo, arilo, grupo heterocíclico, grupo heteroaromático o
está ausente y
R^{7d} y R^{7e} pueden estar unidos para
formar un anillo;
y sales farmacéuticamente
aceptables del mismo, siempre que R^{9} no es hidrógeno cuando
R^{7} es
hidrógeno.
73. Uso según la reivindicación 72, en el que
dicho compuesto de tetraciclina es un compuesto según una cualquiera
de las reivindicaciones 1-70.
74. Uso según la reivindicación 72 o 73, en el
que dicho estado que responde a tetraciclina es una infección
bacteriana.
75. Uso según la reivindicación 74, en el que
dicha infección bacteriana está asociada a E. coli, S.
aureus, E. faecalis o E. hirae.
76. Uso según la reivindicación 74 o 75, en el
que dicha infección bacteriana es resistente a compuestos de
tetraciclina no sustituidos.
77. Uso según la reivindicación 72 o 73, en el
que dicho compuesto de tetraciclina se administra con un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
78. Composición farmacéutica que comprende una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de tetraciclina
sustituido y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en la que
dicha tetraciclina sustituida es de fórmula:
en la
que:
- \quad
- X es CHC(R^{13}Y'Y), CR^{6'}R^{6}, S, NR^{6} u O;
- \quad
- R^{2} es hidrógeno, alquilo, alquinilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, arilalquilo, arilo, grupo heterocíclico o grupo heteroaromático;
- \quad
- R^{4} y R^{4'} son cada uno hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, arilalquilo, arilo, grupo heterocíclico o grupo heteroaromático;
- \quad
- R^{2'}, R^{3}, R^{10}, R^{11} y R^{12} son cada uno hidrógeno;
- \quad
- R^{5} es hidrógeno o hidroxilo;
- \quad
- R^{6}, R^{6'} y R^{8} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, acilalquilo o halógeno;
- \quad
- R^{7} es hidrógeno, heteroaril-amino o NR^{7c}C(=W')WR^{7a};
- \quad
- R^{13} es hidrógeno, hidroxilo, alquilo; alquenilo; alquinilo; alcoxilo; alquiltio; alquilsulfinilo; alquilsulfonilo; alquilamino; o un arilalquilo;
- \quad
- Y' e Y son cada uno independientemente hidrógeno; halógeno; hidroxilo; ciano, sulfhidrilo; amino; alquilo; alquenilo; alquinilo; alcoxilo; alquiltio; alquilsulfinilo; alquilsulfonilo; alquilamino; o un arilalquilo;
- \quad
- R^{9} es hidrógeno, NR^{9c}C(=Z')OR^{9a}, NR^{9c}C(=Z')NR^{9b}R^{9d} o heteroaril-amino;
- \quad
- Z' es O o S;
- \quad
- R^{9a} es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, alquilamino, arilalquilo, arilo, grupo heterocíclico, grupo heteroaromático, grupo multicíclico sustituido o está ausente;
- \quad
- R^{9b}, R^{9c} y R^{9d} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, alquilamino, arilalquilo, arilo, grupo heterocíclico, grupo heteroaromático o está ausente;
- \quad
- W es CR^{7d}R^{7e}, NR^{7b} u O;
- \quad
- W' es O o S; y
- \quad
- R^{7a}, R^{7b}, R^{7c}, R^{7d} y R^{7e} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, arilsulfonilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, alquilamino, arilalquilo, arilo, grupo heterocíclico, grupo heteroaromático o está ausente y R^{7d} y R^{7e} pueden estar unidos para formar un anillo;
y sales farmacéuticamente
aceptables del mismo, siempre que R^{9} no es hidrógeno cuando
R^{7} es
hidrógeno.
79. Composición farmacéutica según la
reivindicación 78, en la que dicho compuesto de tetraciclina
sustituido es un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones
1-71.
80. Composición farmacéutica según la
reivindicación 78 o 79, en la que dicha cantidad terapéuticamente
eficaz es eficaz para el tratamiento o la prevención de una
infección bacteriana.
81. Método para sintetizar un compuesto de
tetraciclina 7 o 9-sustituido, que comprende:
- poner en contacto un compuesto de tetraciclina con un agente de nitración, en condiciones tales que se forma un compuesto de nitro-tetraciclina;
- poner en contacto el compuesto de nitro-tetraciclina con un agente de hidrogenación, en condiciones tales que se forma un compuesto de amino-tetraciclina; y
- poner en contacto el compuesto de amino-tetraciclina con un sustrato amino-reactivo, de modo que se forma un compuesto de tetraciclina 9 o 7-sustituido.
82. Método según la reivindicación 81, en el que
dicho compuesto de tetraciclina sustituido está
9-sustituido.
83. Método según la reivindicación 81, en el que
dicho compuesto de tetraciclina sustituido está
7-sustituido.
84. Método según la reivindicación 81, en el que
el agente de nitración es NaNO_{2}.
85. Método según la reivindicación 81, en el que
el agente de nitración se pone en contacto con el compuesto de
tetraciclina en condiciones ácidas.
86. Método según la reivindicación 81, en el que
dicho agente de hidrogenación es gas hidrógeno.
87. Método según la reivindicación 86, en el que
dicho agente de hidrogenación comprende además un catalizador de
metal de transición.
88. Método según la reivindicación 87, en el que
dicho catalizador es platino.
89. Método según la reivindicación 81, en el que
dicho compuesto amino-reactivo es un isocianato.
90. Método según la reivindicación 81, en el que
dicho compuesto amino-reactivo es isotiocianato.
91. Método según la reivindicación 81, en el que
dicho compuesto amino-reactivo es un cloroformiato
sustituido o no sustituido.
92. Método para sintetizar un compuesto de
tetraciclina 7 o 9-sustituido de fórmula (I) que
comprende poner en contacto un intermedio reactivo con reactivos
apropiados en condiciones apropiadas, de modo que se forma un
compuesto de tetraciclina sustituido, en el que la fórmula (I)
es:
en la
que:
- \quad
- X es CHC(R^{13}Y'Y), CR^{6'}R^{6}, S, NR^{6} u O;
- \quad
- R^{2} es hidrógeno, alquilo, alquinilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, arilalquilo, arilo, grupo heterocíclico o grupo heteroaromático;
- \quad
- R^{4} y R^{4'} son cada uno hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, arilalquilo, arilo, grupo heterocíclico o grupo heteroaromático;
- \quad
- R^{2'}, R^{3}, R^{10}, R^{11} y R^{12} son cada uno hidrógeno;
- \quad
- R^{5} es hidrógeno o hidroxilo;
- \quad
- R^{6}, R^{6'} y R^{8} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, arilalquilo o halógeno;
- \quad
- R^{7} es hidrógeno, heteroaril-amino o NR^{7a}C(-W')WR^{7a};
- \quad
- R^{13} es hidrógeno, hidroxilo, alquilo; alquenilo; alquinilo; alcoxilo; alquiltio; alquilsulfinilo; alquilsulfonilo; alquilamino; o un arilalquilo;
- \quad
- Y' e Y son cada uno independientemente hidrógeno; halógeno; hidroxilo; ciano, sulfhidrilo; amino; alquilo; alquenilo; alquinilo; alcoxilo; alquiltio; alquilsulfinilo; alquilsulfonilo; alquilamino; o un arilalquilo
- \quad
- R^{9} es hidrógeno, NR^{9c}C(=Z')OR^{9a}, NR^{9c}C(=Z')NR^{9b}R^{9d} o heteroaril-amino;
- \quad
- Z' es O o S;
- \quad
- R^{9a} es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, alquilamino, arilalquilo, arilo, grupo heterocíclico, grupo heteroaromático, grupo multicíclico sustituido o está ausente;
- \quad
- R^{9b}, R^{9c} y R^{9d} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, alquilamino, arilalquilo, arilo, grupo heterocíclico, grupo heteroaromático o está ausente;
- \quad
- W es CR^{7d}R^{7e}, NR^{7b} u O;
- \quad
- W' es O o S;
- \quad
- y R^{7a}, R^{7b}, R^{7c}, R^{7d} y R^{7e} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, arilsulfonilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, alquilamino, arilalquilo, arilo, grupo heterocíclico, grupo heteroaromático o está ausente;
y sales farmacéuticamente
aceptables del mismo, siempre que R^{9} no es hidrógeno cuando
R^{7} es
hidrógeno.
93. Método según la reivindicación 92, en el que
dicho intermedio reactivo es una sal de 7 o
9-diazonio.
94. Método según la reivindicación 92, en el que
dicho intermedio reactivo es un compuesto 7 o
9-nitro.
95. Método según la reivindicación 92, en el que
dicho intermedio reactivo es una 7 o 9-tiourea.
96. Método según la reivindicación 92, en el que
dicho intermedio reactivo es una 7 o
9-tiocarboxamida.
97. Intermedio reactivo, en el que dicho
intermedio reactivo es de fórmula:
en la
que:
- \quad
- X es CHC(R^{13}Y'Y), CHR^{6}, S, NR^{6} u O;
- \quad
- R^{2} es hidrógeno, alquilo, alquinilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, arilalquilo, arilo, grupo heterocíclico o grupo heteroaromático;
- \quad
- R^{4} y R^{4'} son cada uno hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, arilalquilo, arilo, grupo heterocíclico o grupo heteroaromático;
- \quad
- R^{2'}, R^{3}, R^{10}, R^{11} y R^{12} son cada uno hidrógeno;
- \quad
- R^{5} es hidrógeno o hidroxilo;
- \quad
- R^{6} y R^{8} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino o un arilalquilo;
- \quad
- R^{13} es hidrógeno, hidroxilo, alquilo; alquenilo; alquinilo; alcoxilo; alquiltio; alquilsulfinilo; alquilsulfonilo; alquilamino; o un arilalquilo;
- \quad
- Y' e Y son cada uno independientemente hidrógeno; halógeno; hidroxilo; ciano, sulfhidrilo; amino; alquilo; alquenilo; alquinilo; alcoxilo; alquiltio; alquilsulfinilo; alquilsulfonilo; alquilamino; o un arilalquilo;
- \quad
- R^{9} es hidrógeno, tiourea, sal de diazonio, tiocarboxamida o nitro;
- \quad
- R^{7} es hidrógeno, tiourea, sal de diazonio, tiocarboxamida o nitro;
y sales farmacéuticamente
aceptables del mismo, siempre que R^{9} no es hidrógeno cuando
R^{7} es
hidrógeno.
98. Intermedio reactivo según la reivindicación
97, en el que R^{7} es H y R^{9} es tiourea, sal de diazonio,
tiocarboxamida o resto nitro.
99. Intermedio reactivo según la reivindicación
97, en el que R^{9} es H y R^{7} es tiourea, sal de diazonio,
tiocarboxamida o resto nitro.
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