ES2288984T3 - Procedimiento para producir un cristal polimorfico de hidrocloruro de donepezilo. - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento de producción de un cristal polimórfico (III) de hidrocloruro de donepezilo (nombre químico: 1-bencil-4-[(5, 6-dimetoxi-1-indanon)-2-il]metilpiperidina . monohidrocloruro) representado por la siguiente fórmula estructural (fórmula (1)), que comprende la disolución de donepezilo (nombre químico: 1-bencil-4-[(5, 6-dimetoxi-1-indanon)-2-il]metilpiperidina) en etanol únicamente; la adición de ácido clorhídrico o cloruro de hidrógeno al mismo; y la agitación, sin adición de ningún solvente adicional: (Fórmula 1) ** ver fórmula**
Description
Procedimiento para producir un cristal
polimórfico de hidrocloruro de donepezilo.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para producir industrialmente un cristal polimórfico
altamente estable (III) de hidrocloruro de donepezilo (nombre
químico:
1-bencil-4-[(5,6-dimetoxi-1-indanon)-2-il]metilpiperidina
\bullet monohidrocloruro) que se revela en el documento
JP-A 10-53576 (WO-A
97-46527) y tiene un efecto superior como
medicina.
El hidrocloruro de donepezilo tiene una acción
inhibidora de la acetilcolinesterasa y es útil como un agente para
el tratamiento, prevención o para mejorar varias demencias seniles,
especialmente la demencia senil de tipo Alzheimer, el trastorno
cerebrovascular asociado con apoplejía cerebral (hemorragia cerebral
e infarto cerebral), arteriosclerosis cerebral, lesión de cabeza,
etc, déficit de atención, logopatía, hipobulia, trastornos por
déficit de atención e hiperactividad, trastornos emocionales,
trastornos de memorización, estados alucinatorios paranoides,
comportamiento anormal asociado con secuelas de encefalitis o
parálisis cerebral.
Este agente se administra sobre todo, durante un
periodo de tiempo largo, en forma de formulaciones sólidas orales
tales como comprimidos, cápsulas y gránulos, formulaciones de
absorción percutánea tales como pomadas, cintas adhesivas y
supositorios, e inyecciones. La estabilidad durante el
almacenamiento del agente en el curso de la distribución y en
hospitales y casas es por tanto importante.
Particularmente, en el caso de formulaciones
sólidas orales preparadas mezclando el fármaco original, en un
estado de polvo, con varios aditivos, es importante la selección del
cristal polimórfico del fármaco original que tiene propiedades
físicas superiores que incluyen la estabilidad.
En el documento JP-A
10-53576, se revelan cinco tipos de cristal
polimórfico ((I), (II), (III), (IV) y (V), que tienen alta
estabilidad, y las propiedades físicas del mismo. Se ha mostrado,
particularmente, que el cristal polimórfico (III) tiene las
siguientes características superiores que otras formas de
cristal:
(1) tiene un contenido en agua más bajo y no
absorbe humedad hasta que la humedad relativa alcanza el 96,6%
(25ºC, dos semanas) y (2) no se observa un incremento, por HPLC, de
la cantidad de impurezas cuando se almacena a 80ºC durante dos
semanas. También se revelan, como un procedimiento de producción de
cristal polimórfico (III) de hidrocloruro de donepezilo, un
procedimiento en el que se llevan a cabo el uso de donepezilo,
hidrocloración y cristalización, bien simultáneamente o
sucesivamente (los siguientes procedimientos 1) a 9)) y un
procedimiento en el que se utilizan un amorfo o varios cristales
polimórficos de hidrocloruro de donepezilo para llevar a cabo la
cristalización de un cristal polimórfico (III) (los siguientes
procedimientos 10) a 18).
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento de producción en el que se llevan
a cabo la hidrocloración y la cristalización del cristal polimórfico
(III) bien simultáneamente o sucesivamente mediante la utilización
de donepezilo (JP-A 10-53576)
1) El donepezilo se disuelve en acetona, y se le
añade ácido clorhídrico o cloruro de hidrógeno.
2) El donepezilo se disuelve en acetato de
etilo, y se le añade ácido hidroclorhídrico o cloruro de
hidrógeno.
3) El donepezilo se disuelve en etanol, y se le
añade ácido clorhídrico o cloruro de hidrógeno, y posteriormente se
añade un solvente seleccionado entre éter dietílico, éter
isopropílico o n-hexano.
4) El donepezilo se disuelve en metanol, y se le
añade ácido clorhídrico o cloruro de hidrógeno, y posteriormente se
añade acetona.
5) El donepezilo se disuelve en etanol, y se le
añade ácido clorhídrico o cloruro de hidrógeno, y posteriormente se
añade t-butilmetiléter.
6) El donepezilo se disuelve en acetonitrilo,
acetona, hidrato de acetona, tetrahidrofurano o
N,N-dimetilformamida, y se le añade ácido
clorhídrico o cloruro de hidrógeno.
7) El donepezilo se disuelve en acetato de
etilo, y se le añade ácido clorhídrico o cloruro de hidrógeno, y
posteriormente se añade t-butilmetiléter.
8) El donepezilo se disuelve en
dimetilsulfoxido, y se le añade ácido clorhídrico o cloruro de
hidrógeno, y posteriormente se añade
t-butilmetiléter.
9) El donepezilo se disuelve en tolueno, y se le
añade ácido clorhídrico o cloruro de hidrógeno.
\newpage
Procedimiento de producción en el que se lleva a
cabo la cristalización del cristal polimórfico (III) utilizando un
amorfo o varios cristales poliméricos de hidrocloruro de donepezilo
(JP-A 10-53576)
10) El hidrocloruro de donepezilo se disuelve en
etanol, y se le añade éter dietílico.
11) El hidrocloruro de donepezilo se disuelve en
cloruro de metileno, y se le añade n-hexano.
12) El cristal polimórfico (I) o (II) de
hidrocloruro de donepezilo se calienta.
13) El hidrocloruro de donepezilo se
recristaliza a partir de metanol a 10ºC o más.
14) El hidrocloruro de donepezilo se disuelve en
metanol, y se le añade t-butilmetiléter o
acetonitrilo.
15) El hidrocloruro de donepezilo se disuelve en
etanol, y se le añade t-butilmetiléter o
acetonitrilo, seguido por agitación a 10ºC o más.
16) El hidrocloruro de donepezilo se disuelve en
N, N-dimetilformamida o dimetil sulfóxido, y se le
añade posteriormente t-butilmetiléter.
17) El hidrocloruro de donepezilo se
recristaliza mediante alcohol isopropílico.
18) El cristal polimórfico (I), (II), (IV) o (V)
de hidrocloruro de donepezilo o el amorfo de hidrocloruro de
donepezilo se agitan in un solvente tal como metanol, etanol,
acetato de etilo o acetona, y se convierte.
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Sin embargo, los procedimientos 1) a 9) en los
que se lleva a cabo el uso de donepezilo, hidrocloración y
cristalización del cristal polimórfico (III), bien simultáneamente o
bien sucesivamente, en un solvente, usan como solvente, 1) acetona,
2) acetato de etilo, 3) un solvente seleccionado entre éter
dietílico, éter isopropílico y n-hexano, 4)
acetona, 5) t-butilmetiléter, 6) acetonitrilo,
acetona, hidrato de acetona, tetrahidrofurano o
N,N-dimetilformamida, 7) acetato de etilo y
t-butilmetiléter, 8) dimetilsulfoxido y
t-butilmetiléter, y 9) tolueno, respectivamente.
Estos procedimientos, por tanto, tienen problemas que conciernen a
la inflamabilidad en base a la alta volatilidad de los solventes
orgánicos, a la seguridad para el ambiente y la salud de los
operarios y a los solventes que permanecen en el cristal
hidrocloruro de donepezilo y similares.
También, los procedimientos 10) a 18) (que
excluyen el procedimiento (12)) en los que se lleva a cabo la
cristalización del cristal polimórfico (III), usando hidrocloruro
de donepezilo amorfo o varios cristales polimórficos de
hidrocloruro de donepezilo, utiliza también, como solvente, 10) éter
dietílico, 11) cloruro de metileno y n-hexano, 13)
metanol, 14) metanol y t-butilmetiléter o
acetonitrilo, 15) t-butilmetiléter o acetonitrilo,
16) N,N-dimetilformamida o dimetilsulfóxido y
t-butilmetiléter, 17) alcohol isopropílico y 18)
metanol, acetato de etilo o acetona o similar. Estos
procedimientos, por tanto, tienen los mismos problemas que los
anteriores.
Se debe advertir que el procedimiento de
producción 12) en el que "se calientan los cristales polimórficos
(I) o (II) de hidrocloruro de donepezilo" presenta muchos
problemas como procedimiento de producción industrial debido a que
se acelera la descomposición en la etapa de calentamiento y es, por
tanto, difícil asegurar la estabilidad química.
También, en 18), se ha revelado un procedimiento
en el que el cristal polimórfico (I), (II), (IV) o (V) de
hidrocloruro de donepezilo o hidrocloruro de donepezilo amorfo, se
agita en etanol, que es un solvente altamente seguro. Sin embargo,
no se ha desarrollado todavía un procedimiento sencillo para la
preparación del cristal polimórfico (III) de hidrocloruro de
donepezilo a partir de donepezilo directamente.
Un procedimiento sencillo de producción del
cristal polimórfico (III), en el que el procedimiento sea altamente
seguro para el ambiente y para los organismos de los operarios, que
sea suave para el ambiente, que se pueda producir a bajo coste y
que sea excelente en el efecto de refinado, se ha deseado tanto como
el procedimiento de producción del cristal polimórfico (III).
Particularmente, se ha buscado "un
procedimiento de producción de cristal polimórfico (III) que pueda
producir el cristal polimórfico (III) de hidrocloruro de donepezilo
a partir de donepezilo directamente", que sea un procedimiento
de producción de cristal polimórfico (III) que cumpla estos
requerimientos y que sea un proceso más sencillo.
En la situación anterior, los inventores de la
presente invención han realizado serios estudios y como resultado
han encontrado que el objetivo pretendido se podía obtener mediante
la estructura representada a continuación y han completado la
presente invención.
La presente invención es un procedimiento de
producción de un cristal polimórfico (III) de hidrocloruro de
donepezilo (nombre químico: monohidrocloruro de
1-bencil-4-[(5,6-dimetoxi-1-indanon)-2-il]metilpiperidina)
representado por la siguiente fórmula estructural (fórmula (I)),
que comprende la disolución de donepezilo (nombre químico:
1-bencil-4-[(5,6-dimetoxi-1-indanon)-2-il]metilpiperidina)
en etanol únicamente; la adición de ácido clorhídrico o cloruro de
hidrógeno al mismo; y la agitación, sin adición de ningún solvente
adicional. El flujo de síntesis según la presente invención se
muestra en la (fórmula 2). El etanol usado para disolver el
donepezilo puede ser bien etanol puro o bien etanol
desnaturalizado.
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(Fórmula
1)
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(Fórmula
2)
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En el documento JP-A
10-53576, se revela la presencia de cristales
polimórficos (I), (II); (III), (IV) y (V). Se aclara que cada uno
tiene su patrón de difracción de rayos X de polvo, su espectro de
absorción infrarrojo y su punto de fusión intrínsecos, y que son
diferentes en gran medida en sus propiedades físicas. Especialmente,
se muestra también que el cristal polimórfico (III) tiene unas
características más marcadas que los otros tipos de cristales:
específicamente su menor higroscopia y su mayor estabilidad al
calor.
Esto es, proporciona un procedimiento de
producción de un cristal polimórfico (III) de hidrocloruro de
donepezilo según la Reivindicación 1 ó 2, en el que el cristal
polimórfico (III) de hidrocloruro de donepezilo es un cristal que
tiene picos a los siguientes ángulos de difracción, expresados como
2\theta, en sus patrones de difracción de rayos X de polvo:
y absorción a los números de onda
siguientes, en su espectro de absorción infrarrojo en bromuro de
potasio:
559, 641, 648, 702, 749, 765, 786, 807, 851,
872, 927, 949, 966, 975, 982, 1007, 1034, 1071, 1080, 1111, 1119,
1131, 1177, 1190, 1205, 1217, 1230, 1250, 1265, 1292, 1313, 1367,
1389, 1420, 1438, 1453, 1461, 1470, 1500, 1589, 1605, 1697, 2407,
2419, 2461, 2624, 2641, 2651, 2667, 2837, 2848, 2873, 2924, 2954,
2961, 2993, 3007, 3377 y 3433 cm^{-1}, o un cristal polimórfico
que tiene picos a los siguientes ángulos de difracción, expresados
como 2\theta, en sus patrones de difracción de rayos X de
polvo
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y absorción a los números de onda
siguientes, en su espectro de absorción infrarrojo en bromuro de
potasio:
558,3; 641,1; 702,4; 748,5; 765,0; 786,1; 807,3;
850,8; 872,0; 926,8; 974,9; 1034,1; 1071,5; 1111,6; 1190,1; 1216,6;
1265,4; 1291,9; 1312,9; 1364,4; 1420,2; 1438,1; 1458,8; 1499,1;
1522,2; 1542,6; 1560,1; 1570,2; 1589,1; 1638,8; 1647,8; 1654,3;
1697,3; 1718,1; 1734,5; 1751,4; 1773,7; 1793,5; 1845,8; 2345,3;
2461,6; 2924,2 y 3447,9 cm^{-1}. El punto de fusión del cristal
polimórfico (III) es de 229 a 231ºC (descompuesto).
El procedimiento puede comprender,
adicionalmente, después de la etapa de agitación, la recuperación
por filtración y el secado de los cristales.
En la presente invención, la cantidad de etanol
utilizada como solvente de cristalización no es particularmente
limitada, sin embargo, la cantidad es preferentemente de 3 a 20
partes en peso, más preferentemente de 3 a 15 partes en peso y
todavía más preferentemente de 3 a 10 partes en peso respecto de una
parte en peso de donepezilo.
Aunque no se impone una limitación particular en
la temperatura interna (temperatura de cristalización) del solvente
cuando se añade agitación después de que se haya disuelto el
donepezilo en etanol y ácido clorhídrico o cloruro de hidrógeno, la
temperatura es generalmente de 10 a 40ºC, preferentemente de 15 a
35ºC y más preferentemente de 20 a 30ºC. Es deseable agitar
manteniendo esa temperatura interna. Esto hace posible producir un
cristal polimórfico (III) de hidrocloruro de donepezilo que tiene
una cantidad reducida de solvente (etanol) residual, y que tiene un
diámetro de partícula pequeño y un diámetro al 90% de volumen
acumulativo pequeño, en la distribución de tamaños de partícula, en
un alto rendimiento.
La distribución de tamaño de partícula del
cristal polimórfico (III) de hidrocloruro de donepezilo, producido
en la presente invención, se afecta también por la velocidad de
agitación y el tiempo de agitación durante la cristalización.
Específicamente, en la etapa de cristalización, los cristales que
tiene una distribución de tamaño de partícula del tipo de doble
pico, precipitan primero. Cuando se continúa la agitación, el
coágulo forma pequeñas piezas y los cristales resultantes tienen un
diámetro menor, mostrando una distribución de tamaño de partícula
con un único pico. Es por tanto deseable aumentar la velocidad de
agitación y/o disponer una placa deflectora en un reactor para
llevar a cabo la agitación, y acelerar así la ruptura del
coágulo.
Es preferible, generalmente, que la velocidad de
agitación sea de 10 a 1000 m/min en términos de velocidad de línea,
aunque difiere dependiendo del tamaño del reactor (aparato).
Cuando se disuelve el donepezilo en etanol, se
añade ácido clorhídrico o cloruro de hidrógeno al mismo y se agita
la mezcla, la precipitación del cristal polimórfico de hidrocloruro
de donepezilo comienza inmediatamente. Con el fin de obtener el
cristal polimórfico (III) de hidrocloruro de donepezilo en un alto
rendimiento, es necesario disponer del tiempo necesario para
permitir al sistema permanecer con el material agitado después de
que haya comenzado la precipitación de los cristales. Es deseable
continuar con la agitación durante, al menos, una hora después de
que haya empezado la precipitación de los cristales.
También, se puede adoptar un proceso en el que
después de añadir el ácido clorhídrico o cloruro de hidrógeno, el
sistema se agita manteniendo la temperatura interna a una
temperatura de 10 a 40ºC, y se enfría posteriormente hasta 0ºC o
más, y menos de 10ºC, mientras y después de que haya transcurrido
una hora después del comienzo de la precipitación del cristal.
Esta operación de enfriamiento asegura que el cristal polimórfico
(III) se puede obtener en un gran rendimiento.
Además, en la presente invención, el cristal
polimórfico (III) de hidrocloruro de donepezilo se puede añadir,
como cristales simiente, al sistema y agitarse, después de que el
donepezilo se ha disuelto en etanol y se han añadido ácido
clorhídrico o cloruro de hidrógeno al mismo. La cantidad de cristal
polimórfico (III) de hidrocloruro de donepezilo que se puede añadir
como cristales simiente, es usualmente del 0,01 a 10% en peso,
preferentemente del 0,01 a 5% en peso y particularmente
preferentemente del 0,1 a 1% en peso respecto de una parte en peso
de donepezilo.
El solvente residual en los cristales
polimórficos (III) obtenidos por el procedimiento de producción de
cristales polimórficos (III) de hidrocloruro de donepezilo según la
presente invención y el solvente de desecho, generado en las etapas
de producción, es etanol únicamente, que no tiene apenas problemas
de seguridad, y además la cantidad de estos solventes es muy
pequeña. Por tanto, es superior en seguridad para un paciente que
toma el producto y para los para los operarios, y también en la
seguridad en el ambiente de trabajo. También, tiene el efecto de
calidades mejoradas desde el punto de vista de los solventes
residuales.
Además, el procedimiento de producción según la
presente invención tiene el efecto del refinado de donepezilo y por
tanto se puede producir el cristal polimórfico (III) de hidrocloruro
de donepezilo con una pureza más alta.
En la presente invención el cristal polimórfico
(III) de hidrocloruro de donepezilo se puede producir utilizando,
por ejemplo, el procedimiento siguiente.
Se disuelve 1 kg de donepezilo, mediante
agitación, en 6,4 kg de etanol, bajo calentamiento, seguido por la
adición al mismo de 302 g de ácido clorhídrico concentrado.
Posteriormente, se continúa la agitación mientras que se mantiene
la temperatura interna a aproximadamente de 10 a 40ºC. Después de
que haya comenzado la precipitación, la mezcla se agita a la
temperatura interna de aproximadamente 10 a 40ºC durante 18 horas y
posteriormente se enfría hasta una temperatura interna de 9ºC. Los
cristales se recuperan por filtración y se secan aproximadamente 5
horas después de que haya empezado el enfriamiento, para producir un
cristal polimórfico (III) de hidrocloruro de donepezilo.
La presente invención será explicada
adicionalmente en más detalle por medio de los siguientes Ejemplos,
que, sin embargo, no pretenden ser limitantes de la presente
invención.
Se disolvieron 50 g de donepezilo, mediante
agitación, en 315 g de etanol, bajo calentamiento, seguido por la
adición al mismo de 15,1 g de ácido clorhídrico concentrado, a una
temperatura interna de 30ºC. Posteriormente, se enfrió y se
continuó la agitación mientras que se mantuvo la temperatura interna
a 30ºC. Los cristales comenzaron a precipitar aproximadamente 30
minutos después de que se vertiera el ácido clorhídrico concentrado
en la mezcla. Después de que comenzara la precipitación, la mezcla
se agitó a la temperatura interna de 15ºC durante 18 horas y
posteriormente se enfrió hasta una temperatura interna de 9ºC. Los
cristales se recuperaron por filtración y se secaron
aproximadamente 4 horas después de que empezara el enfriamiento,
para producir 52,32 g de cristal polimórfico (III) de hidrocloruro
de donepezilo (rendimiento: 95,5%).
Se disolvieron 50 g de donepezilo, mediante
agitación, en 240 g de etanol, bajo calentamiento, seguido por la
adición al mismo de 15,1 g de ácido clorhídrico concentrado, a una
temperatura interna de 30ºC. Posteriormente, se enfrió y se
continuó la agitación mientras que se mantuvo la temperatura interna
a aproximadamente 25ºC. Los cristales comenzaron a precipitar
aproximadamente 1 hora después de que se vertiera el ácido
clorhídrico concentrado en la mezcla. Después de que comenzara la
precipitación, la mezcla se agitó a la temperatura interna de 25ºC
durante 17 horas y posteriormente se enfrió hasta una temperatura
interna de 9ºC. Los cristales se recuperaron por filtración y se
secaron aproximadamente 3 horas después de que empezara el
enfriamiento, para producir 52,25 g de cristal polimórfico (III) de
hidrocloruro de donepezilo (rendimiento: 95,3%).
Se disolvieron 50 g de donepezilo, mediante
agitación, en 320 g de etanol, bajo calentamiento, seguido por la
adición al mismo de 15,1 g de ácido clorhídrico concentrado, a una
temperatura interna de 30ºC. Después de que se añadiera el ácido
clorhídrico concentrado, se añadieron 100 mg de cristales simiente.
La mezcla se enfrió y se continuó la agitación mientras que se
mantuvo la temperatura interna a aproximadamente 20ºC. Los
cristales comenzaron a precipitar inmediatamente después de que se
añadieran los cristales simiente. Después de que comenzara la
precipitación, la mezcla se agitó a la temperatura interna de 20ºC
durante 18 horas y posteriormente se enfrió hasta una temperatura
interna de 9ºC. Los cristales se recuperaron por filtración y se
secaron aproximadamente 3 horas después de que empezara el
enfriamiento, para producir 52,90 g de cristal polimórfico (III) de
hidrocloruro de donepezilo (rendimiento: 96,5%).
Se disolvieron 50 g de donepezilo, mediante
agitación, en 280 g de etanol, bajo calentamiento, seguido por la
adición al mismo de 15,1 g de ácido clorhídrico concentrado, a una
temperatura interna de 28ºC. Posteriormente, la mezcla se enfrió y
se continuó la agitación mientras que se mantuvo la temperatura
interna a aproximadamente 25ºC. Los cristales comenzaron a
precipitar aproximadamente 40 minutos después de que se vertiera el
ácido clorhídrico concentrado en la mezcla. Después de que
comenzara la precipitación, la mezcla se agitó a la temperatura
interna de 25ºC durante 18 horas y posteriormente se enfrió hasta
una temperatura interna de 9ºC. Los cristales se recuperaron por
filtración y se secaron aproximadamente 4 horas después de que
empezara el enfriamiento, para producir 52,81 g de cristal
polimórfico (III) de hidrocloruro de donepezilo (rendimiento:
96,4%).
Se disolvieron 30 g de donepezilo, mediante
agitación, en 360 g de etanol, bajo calentamiento, seguido por la
adición al mismo de 9 g de ácido clorhídrico concentrado, a una
temperatura interna de 30ºC. Posteriormente, la mezcla se enfrió y
se continuó la agitación mientras que se mantuvo la temperatura
interna a aproximadamente 25ºC. Los cristales comenzaron a
precipitar aproximadamente 2 horas después de que se vertiera el
ácido clorhídrico concentrado en la mezcla. Después de que
comenzara la precipitación, la mezcla se agitó a la temperatura
interna de 25ºC durante 17 horas y posteriormente se enfrió hasta
una temperatura interna de 9ºC. Los cristales se recuperaron por
filtración y se secaron aproximadamente 4 horas después de que
empezara el enfriamiento, para producir 30,85 g de cristal
polimórfico (III) de hidrocloruro de donepezilo (rendimiento:
93,8%).
Se disolvieron 50 g de donepezilo, mediante
agitación, en 320 g de etanol, bajo calentamiento, seguido por la
adición al mismo de 15,1 g de ácido clorhídrico concentrado, a una
temperatura interna de 30ºC. Posteriormente, la mezcla se enfrió y
se continuó la agitación mientras que se mantuvo la temperatura
interna a aproximadamente 25ºC. Los cristales comenzaron a
precipitar aproximadamente 30 minutos después de que se vertiera el
ácido clorhídrico concentrado en la mezcla. Después de que
comenzara la precipitación, la mezcla se agitó a la temperatura
interna de 25ºC durante 18 horas y posteriormente se enfrió hasta
una temperatura interna de 9ºC. Los cristales se recuperaron por
filtración y se secaron aproximadamente 48 horas después de que
empezara el enfriamiento, para producir 52,47 g de cristal
polimórfico (III) de hidrocloruro de donepezilo (rendimiento:
95,7%).
Se disolvieron 50 g de donepezilo, mediante
agitación, en 320 g de etanol, bajo calentamiento, seguido por la
adición al mismo de 15,1 g de ácido clorhídrico concentrado, a una
temperatura interna de 30ºC. Posteriormente, la mezcla se enfrió y
se continuó la agitación mientras que se mantuvo la temperatura
interna a aproximadamente 25ºC. Los cristales comenzaron a
precipitar aproximadamente 1 hora después de que se vertiera el
ácido clorhídrico concentrado en la mezcla. Después de que
comenzara la precipitación, la mezcla se agitó a la temperatura
interna de 25ºC durante 22 horas. Los cristales se recuperaron por
filtración y se secaron para producir 51,28 g de cristal
polimórfico (III) de hidrocloruro de donepezilo (rendimiento:
93,6%).
Se disolvieron 50 g de donepezilo, mediante
agitación, en 320 g (400 ml) de etanol, bajo calentamiento, seguido
por la adición al mismo de 15,1 g de ácido clorhídrico concentrado,
a una temperatura interna de 30ºC. Posteriormente, la mezcla se
enfrió y se continuó la agitación mientras que se mantuvo la
temperatura interna a aproximadamente 20ºC. Los cristales
comenzaron a precipitar aproximadamente 30 minutos después de que se
vertiera el ácido clorhídrico concentrado en la mezcla. Después de
que comenzara la precipitación, la mezcla se agitó a la temperatura
interna de 20ºC durante 18 horas y posteriormente se enfrió hasta
una temperatura interna de 9ºC. Los cristales se recuperaron por
filtración y se secaron aproximadamente 5 horas y media después de
que empezara el enfriamiento, para producir 52,3 g de cristal
polimórfico (III) de hidrocloruro de donepezilo (rendimiento:
95,4%).
Se disolvieron 50 g de donepezilo, mediante
agitación, en 320 g de etanol, bajo calentamiento, seguido por la
adición al mismo de 15,1 g de ácido clorhídrico concentrado, a una
temperatura interna de 30ºC. Posteriormente, la mezcla se enfrió y
se continuó la agitación mientras que se mantuvo la temperatura
interna a aproximadamente 25ºC. Los cristales comenzaron a
precipitar aproximadamente 30 minutos después de que se vertiera el
ácido clorhídrico concentrado en la mezcla. Después de que
comenzara la precipitación, la mezcla se agitó a la temperatura
interna de 25ºC durante 18 horas y posteriormente se enfrió hasta
una temperatura interna de 9ºC. Los cristales se recuperaron por
filtración y se secaron aproximadamente 4 horas después de que
empezara el enfriamiento, para producir 52,5 g de cristal
polimórfico (III) de hidrocloruro de donepezilo (rendimiento:
95,8%).
Se disolvieron 50 g de donepezilo, mediante
agitación, en 320 g de etanol, bajo calentamiento, seguido por la
adición al mismo de 15,1 g de ácido clorhídrico concentrado, a una
temperatura interna de 32ºC. Posteriormente, la mezcla se enfrió y
se continuó la agitación mientras que se mantuvo la temperatura
interna a aproximadamente 30ºC. Los cristales comenzaron a
precipitar aproximadamente 30 minutos después de que se vertiera el
ácido clorhídrico concentrado en la mezcla. Después de que
comenzara la precipitación, la mezcla se agitó a la temperatura
interna de 30ºC durante 17 horas y posteriormente se enfrió hasta
una temperatura interna de 9ºC. Los cristales se recuperaron por
filtración y se secaron aproximadamente 5 horas después de que
empezara el enfriamiento, para producir 52,74 g de cristal
polimórfico (III) de hidrocloruro de donepezilo (rendimiento:
96,2%).
Se disolvieron 50 g de donepezilo, mediante
agitación, en 320 g de etanol, bajo calentamiento, seguido por la
adición al mismo de 15,1 g de ácido clorhídrico concentrado, a una
temperatura interna de 35ºC. Se continuó la agitación mientras que
se mantuvo la temperatura interna a aproximadamente 35ºC. Los
cristales comenzaron a precipitar aproximadamente 1 hora y media
después de que se vertiera el ácido clorhídrico concentrado en la
mezcla. Después de que comenzara la precipitación, la mezcla se
agitó a la temperatura interna de 35ºC durante 19 horas y
posteriormente se enfrió hasta una temperatura interna de 9ºC. Los
cristales se recuperaron por filtración y se secaron
aproximadamente 4 horas después de que empezara el enfriamiento,
para producir 52,37 g de cristal polimórfico (III) de hidrocloruro
de donepezilo (rendimiento: 95,6%).
Utilizando un recipiente reactor (equipado con
un impulsor radial y una placa deflectora) provisto de un
revestimiento de vidrio, se disolvieron 12,9 kg de donepezilo,
mediante agitación, en 103 l de etanol desnaturalizado mediante
calentamiento, bajo agitación (velocidad lineal: 144 m/min). Cuando
la temperatura interna alcanzó 30ºC, se añadieron al mismo de 3,91
kg de ácido clorhídrico concentrado. Después de la adición del ácido
clorhídrico concentrado, se añadieron 25 g de cristales simiente.
Posteriormente, la temperatura interna de la mezcla se ajustó a
aproximadamente 25ºC. La mezcla se enfrió hasta la temperatura
interna de 9ºC, 16 horas después de que comenzará la precipitación.
Los cristales se recuperaron por filtración y se secaron
aproximadamente 4 horas después de que empezara el enfriamiento,
para producir 13,19 kg de cristal polimórfico (III) de hidrocloruro
de donepezilo (rendimiento: 93%).
La presente invención es un procedimiento más
sencillo de producción de cristal polimórfico (III) de hidrocloruro
de donepezilo, que puede producir el cristal polimórfico (III) de
donepezilo directamente. Particularmente, el procedimiento tiene
una alta seguridad para el ambiente y para los operarios; es suave
para el ambiente; y puede producir un cristal polimórfico (III) de
hidrocloruro de donepezilo que tiene un alto efecto de refinado, a
bajos
costes.
costes.
A continuación se mostraran ejemplos de este
efecto
\newpage
Ejemplo
experimental
Con respecto al cristal polimórfico (III) de
hidrocloruro de donepezilo obtenido en el Ejemplo 9, se evaluaron
el tipo y la cantidad de solventes residuales mediante cromatografía
de gases. También, se midió la cantidad de solvente de desecho
generada en la "etapa de producción de cristal polimórfico (III)
de hidrocloruro de donepezilo a partir de donepezilo" en el
Ejemplo 9. Como un análisis control, se produjo cristal polimórfico
(III) de hidrocloruro de donepezilo (Ejemplo control 1) mediante el
procedimiento mostrado a continuación, según el procedimiento
descrito en la publicación (Ejemplo 97) del documento
JP-A 10-53576, y se realizó el mismo
análisis de evaluación.
Los resultados se muestran en la Tabla 5.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo control
1
Se añadieron 500 ml de etanol a 50 g de
donepezilo, para disolver el donepezilo por calentamiento a 40ºC.
Después del enfriamiento a temperatura ambiente, se añadieron al
mismo 15,05 g de ácido clorhídrico concentrado, a una temperatura
interna de 20ºC. Después de agitación durante 9 minutos, se
añadieron al mismo 750 ml de éter isopropílico, a la temperatura
interna de 20ºC, y la mezcla resultante se continuó agitando a
temperatura ambiente durante 120 minutos. Posteriormente, los
cristales precipitados se recuperaron por filtración y se secaron
para dar lugar a cristal polimórfico (III) de hidrocloruro de
donepezilo.
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\vskip1.000000\baselineskip
El solvente residual en el cristal polimórfico
(III) de hidrocloruro de donepezilo, obtenido en el Ejemplo 9, fue
únicamente etanol, libre de ningún problema de seguridad, y también
la cantidad del solvente fue tan pequeña como 200 ppm (0,02%). Por
otro parte, los solventes residuales en el cristal polimórfico (III)
de hidrocloruro de donepezilo, obtenidos en el Ejemplo control 1
fueron 200 ppm (0,02%) de etanol y 100 ppm (0,01%) de éter
isopropílico. El éter isopropílico está clasificado entre los
"solventes para los que no se dispone de datos toxicológicos
adecuados" en la directriz ICN presentada en 1990 en la
"International Conference Harmonization (ICH)" que concierne a
la armonización y regulación de suministros
médico-farmacéuticos en Japón, EE.UU. y Europa. No
es, por tanto, deseable que el éter isopropílico se administre como
un solvente residual, junto con un producto químico, en el interior
del cuerpo de pacientes. En un "procedimiento de producción en
el que se lleva a cabo la hidrocloración y la cristalización del
cristal polimórfico (III), bien simultáneamente o sucesivamente,
utilizando donepezilo" distinto del Ejemplo control 1, que se
reveló en el documento JP-A
10-53576, además de etanol, se pueden utilizar
también acetona, acetato de etilo, éter dietílico,
n-hexano, t-butilmetiléter,
acetonitrilo, tetrahidrofurano,
N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido y tolueno.
Esta claro que estos solventes, de forma similar al éter
isopropílico del Ejemplo control 1, se detectarán como solventes
residuales.
La cantidad de solventes de desecho generados en
la "etapa de producción del cristal polimórfico (III) de cristal
de donepezilo (III) a partir de donepezilo" en el Ejemplo 9, fue
de 400 ml de etanol, mientras que en el Análisis control (Ejemplo
control 1), la cantidad de solventes de desecho fue tan grande como
1250 ml (500 ml de etanol y 750 ml de éter isopropílico). El éter
isopropílico es altamente volátil y no es, por tanto, adecuado para
las condiciones de trabajo que incluyen el control de la salud de
los operarios durante las etapas de producción. También, se teme
por la seguridad, por ejemplo, por una explosión. También en un
"procedimiento de producción en el que se llevan a cabo
hidrocloración y cristalización del cristal polimórfico (III), bien
simultáneamente o sucesivamente, utilizando donepezilo" distinto
del Ejemplo control 1, que se reveló en el documento
JP-A 10-53576, se generan una gran
cantidad de solventes de desecho que corresponden a acetona,
acetato de etilo, éter dietílico, n-hexano,
t-butilmetiléter, acetonitrilo, tetrahidrofurano,
N,N-dimetilformamida, dimetilsulfoxido y tolueno,
que se usan similarmente al caso del éter isopropílico.
En el procedimiento de producción de cristal
polimórfico (III) de hidrocloruro de donepezilo según la presente
invención, el solvente residual en el cristal polimórfico (III),
obtenido mediante el procedimiento de producción, y el solvente de
desecho, generado en el curso de la producción, suponen únicamente
una cantidad muy pequeña de etanol. Esta claro que, comparado con
el procedimiento anterior de la técnica, el procedimiento de la
presente invención está mejorado en cuanto a la seguridad de los
pacientes que toman el agente y a la de los operarios y en cuanto a
la seguridad del ambiente de trabajo, y tiene, también, el efecto de
mejorar las calidades (reducción de solventes residuales).
Se realizó una evaluación, utilizando
cromatografía líquida de alta presión, de la cantidad de
hidrocloruro de donepezilo y de la cantidad de impurezas en el
cristal polimórfico (III) de hidrocloruro de donepezilo, producidos
de la misma manera que en el Ejemplo 8, excepto que se utilizó una
mezcla, obtenida por adición de 0,3% (0,015 g) de
1-benzil-4-[(5,6-dimetoxi-1-indanon)-2-ilidenil]metilpiperidina,
representado por la siguiente fórmula (fórmula 3), a 5 g (que
constituían 1/10 de la cantidad de donepezilo utilizada en el
Ejemplo 8) de donepezilo, en lugar de los 50 g de donepezilo
utilizados en el Ejemplo 8, y que cada cantidad de etanol y de
ácido clorhídrico concentrado se decrecieron a 1/10 de la usada en
el Ejemplo 8. Incidentalmente, el
1-benzil-4-[(5,6-dimetoxi-1-indanon)-2-ilidenil]metilpiperidina
es una impureza que se produce generalmente cuando se sintetiza
donepezilo.
También, como un análisis control, se produjo el
cristal polimórfico (III) de hidrocloruro de donepezilo de la misma
forma que en el Ejemplo control 1, excepto que se utilizó una
mezcla, obtenida por adición de 0,3% (0,015 g) de la impureza
representada por la (fórmula 3), a 5 g de donepezilo (que
constituían 1/10 de la cantidad de donepezilo utilizada en el
Ejemplo control 1), en lugar de los 50 g de donepezilo utilizados en
el Ejemplo control 1, y que cada cantidad de etanol y de ácido
clorhídrico concentrado se decrecieron a 1/10 de los utilizados en
el Ejemplo control 1. Se realizó la misma evaluación que
anteriormente. La pureza del donepezilo utilizado en ambos
experimentos (5 g en cada uno) fue del 99,55%.
Los resultados se muestran en la Tabla 6.
\vskip1.000000\baselineskip
(Fórmula
3)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En el cristal polimórfico (III) de hidrocloruro
de donepezilo en el Ejemplo 8 al que se le añadió la impureza
(0,3%), se detectó que el contenido de la impureza decrecía al
0,07%. Por otra parte, en el cristal polimórfico (III), obtenido en
el Ejemplo control 1 al que se le añadió la impureza, el contenido
de la impureza fue del 0,25%. Los contenidos de hidrocloruro de
donepezilo correspondían a los contenidos de la impureza y fueron
del 99,86% y del 99,66%, respectivamente, lo que muestra que se
detectó que los cristales en ambos casos diferían en el contenido de
impurezas.
Según el procedimiento de producción de cristal
polimórfico (III) de hidrocloruro de donepezilo según la presente
invención, la pureza del cristal polimórfico (III) de hidrocloruro
de donepezilo es mayor que en procedimientos anteriores de la
técnica, y es por tanto claro que el procedimiento de la presente
invención tiene el efecto de refinar el donepezilo.
La temperatura interna (temperatura de
cristalización) del solvente durante la agitación, después de la
adición de ácido clorhídrico concentrado, en el procedimiento de
producción según la presente invención, se varió para evaluar los
efectos sobre la cantidad de solvente residual (etanol) en el
cristal polimórfico (III) de hidrocloruro de donepezilo, sobre el
diámetro a 90% de volumen acumulativo en la distribución del tamaño
de partícula y sobre el rendimiento. Específicamente, el cristal
polimórfico (III) de hidrocloruro de donepezilo se produjo según el
siguiente procedimiento de producción.
"Se disolvieron 50 g de donepezilo, por
agitación, en 320 g (400 ml) de etanol, bajo calentamiento, seguido
por la adición al mismo de 15,1 g de ácido clorhídrico concentrado,
a la temperatura interna de 30ºC. Posteriormente, se enfrió y
continuó la agitación, mientras que se mantenía la temperatura
interna a 15ºC, 20ºC, 25ºC, 30ºC ó 35ºC. También, después de que
comenzará la precipitación, la mezcla se agitó durante 18 horas
mientras que se mantenía cada una de las temperaturas internas y
posteriormente se enfrió a 9ºC. Posteriormente, los cristales se
recuperaron por filtración y se secaron bajo presión reducida
durante 22 horas, para dar lugar al cristal polimórfico (III) de
hidrocloruro de donepezilo."
La cantidad de solvente residual (etanol) y el
diámetro a 90% de volumen acumulativo en la distribución del tamaño
de partícula, se evaluaron utilizando un aparato de cromatografía de
gases y un dispositivo de medida del tamaño de partícula por
difracción de láser.
Los resultados se muestran en la Tabla 7.
\vskip1.000000\baselineskip
Cuando la temperatura interna del solvente,
durante la agitación, después de la adición de ácido clorhídrico
concentrado, estaba en el intervalo de 15ºC a 35ºC, la cantidad de
solvente residual era pequeña (500 ppm o menos) y el diámetro a 90%
de volumen acumulativo en la distribución del tamaño de partícula
era de 30 \mum o menos, y presentaba, por tanto, buenas
calidades. Sin embargo, con un aumento en la temperatura interna
del solvente, la cantidad de solvente residual (etanol) decrecía y
se observaba un incremento en el diámetro a 90% de volumen
acumulativo en la distribución del tamaño de partícula.
La distribución del tamaño de partícula de los
cristales está entre los factores más importantes que determinan la
tasa de disolución del fármaco original y la tasa de absorción in
vivo cuando se administra el agente. Generalmente, cuanto menor
es el tamaño de partícula, se hacen mejores la tasa de disolución
del fármaco original y la tasa de absorción in vivo. Es
particularmente preferible que la temperatura interna (temperatura
de cristalización) del solvente durante la agitación sea de 20ºC a
30ºC, desde el punto de vista del equilibrio entre la cantidad de
solvente residual (etanol) y la distribución de tamaño de
partícula.
Está claro que el procedimiento de producción de
cristal polimórfico (III) de hidrocloruro de donepezilo según la
presente invención tiene el efecto de producir cristal polimórfico
(III) de hidrocloruro de donepezilo que tiene una cantidad reducida
de solventes residuales (etanol) y que tiene un diámetro pequeño a
90% de volumen acumulativo en la distribución del tamaño de
partícula, en un alto rendimiento, mediante el mantenimiento de la
temperatura interna (temperatura de cristalización) del solvente,
durante la agitación, entre 15ºC y 35ºC y más preferentemente entre
20ºC y 30ºC.
Claims (7)
1. Un procedimiento de producción de un cristal
polimórfico (III) de hidrocloruro de donepezilo (nombre químico:
1-bencil-4-[(5,6-dimetoxi-1-indanon)-2-il]metilpiperidina
\bullet monohidrocloruro) representado por la siguiente fórmula
estructural (fórmula (1)), que comprende la disolución de donepezilo
(nombre químico:
1-bencil-4-[(5,6-dimetoxi-1-indanon)-2-il]metilpiperidina)
en etanol únicamente; la adición de ácido clorhídrico o cloruro de
hidrógeno al mismo; y la agitación, sin adición de ningún solvente
adicional:
(Fórmula
1)
2. El procedimiento como el reivindicado en la
Reivindicación 1, que comprende, después de la etapa de agitación,
la recuperación por filtración y el secado de los cristales.
3. El procedimiento de producción de cristal
polimórfico (III) de hidrocloruro de donepezilo según las
Reivindicaciones 1 ó 2, en el que el cristal polimórfico (III) de
hidrocloruro de donepezilo es un cristal polimórfico que tiene picos
a los siguientes ángulos de difracción (2\theta) en sus patrones
de difracción de rayos X de polvo;
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 1
\newpage
y absorción a los números de onda
siguientes, en su espectro de absorción infrarrojo en bromuro de
potasio:
559, 641, 648, 702, 749, 765, 786, 807, 851,
872, 927, 949, 966, 975, 982, 1007, 1034, 1071, 1080, 1111, 1119,
1131, 1177, 1190, 1205, 1217, 1230, 1250, 1265, 1292, 1313, 1367,
1389, 1420, 1438, 1453, 1461, 1470, 1500, 1589, 1605, 1697, 2407,
2419, 2461, 2624, 2641, 2651, 2667, 2837, 2848, 2873, 2924, 2954,
2961, 2993, 3007, 3377 y 3433 cm^{-1}, o un cristal polimórfico
que tiene picos a los siguientes ángulos de difracción (2\theta)
en sus patrones de difracción de rayos X de polvo;
TABLA 2
y absorción a los números de onda
siguientes, en su espectro de absorción infrarrojo en bromuro de
potasio:
558,3; 641,1; 702,4; 748,5; 765,0; 786,1; 807,3;
850,8; 872,0; 926,8; 974,9; 1034,1; 1071,5; 1111,6; 1190,1; 1216,6;
1265,4; 1291,9; 1312,9; 1364,4; 1420,2; 1438,1; 1458,8; 1499,1;
1522,2; 1542,6; 1560,1; 1570,2; 1589,1; 1638,8; 1647,8; 1654,3;
1697,3; 1718,1; 1734,5; 1751,4; 1773,7; 1793,5; 1845,8; 2345,3;
2461,6; 2924,2 y 3447,9 cm^{-1}.
4. El procedimiento de producción de cristal
polimórfico (III) de hidrocloruro de donepezilo según las
Reivindicaciones 1 ó 2, en el que la cantidad de etanol es de 3 a 20
partes, en peso, respecto de una parte, en peso, de donepezilo.
5. El procedimiento de producción de cristal
polimórfico (III) de hidrocloruro de donepezilo según las
Reivindicaciones 1 ó 2, que comprende, después de la adición de
ácido clorhídrico o cloruro de hidrógeno al mismo, la agitación
mientras que se mantiene la temperatura interna entre 10 y 40ºC.
6. El procedimiento de producción de cristal
polimórfico (III) de hidrocloruro de donepezilo según la
Reivindicaciones 5, que comprende, después de la adición de ácido
clorhídrico o cloruro de hidrógeno al mismo, la agitación mientras
que se mantiene la temperatura interna entre 10 y 40ºC; y,
transcurrida una hora desde que los cristales comienzan a
precipitar, enfriamiento hasta la temperatura interna de 0ºC o más,
y menos de 10ºC.
7. El procedimiento de producción de cristal
polimórfico (III) de hidrocloruro de donepezilo según las
Reivindicaciones 1 ó 2, en el que después de la adición al mismo de
ácido clorhídrico o cloruro de hidrógeno, se le añaden al mismo
cristales simiente de cristal polimórfico (III) de hidrocloruro de
donepezilo, en una cantidad del 0,01 a 10% en peso respecto del peso
de donepezilo.
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