ES2641762T3 - Síntesis y formas de sal novedosas de (R)-5-((E)-2-pirrolidin-3-ilvinil)pirimidina - Google Patents

Abstract

Una forma polimórfica de mono-citrato de (R)-5-((E)-2-pirrolidin-3-ilvinil)pirimidina caracterizada por un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende los picos de A, o los picos de B o los picos de C: **(Ver Tabla)**

Description

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cristalización en condiciones controladas.

El procedimiento para la preparación de las formas de sal puede variar. La preparación de mono-citrato de (R)-5((E)-2-pirrolidin-3-ilvinil)pirimidina de acuerdo con la Reivindicación 1 normalmente implica:

(i)

mezclar la base libre, o una solución de la base libre de (R)-5-((E)-2-pirrolidin-3-ilvinil)pirimidina adecuadamente pura en un disolvente adecuado, con cualquiera de los ácidos en forma pura o como una solución de cualquiera de los ácidos en un disolvente adecuado, normalmente de 0,5 a 1 equivalentes del ácido,

(ii)

(a) enfriar la solución de sal resultante si es necesario para provocar la precipitación o

(ii)

(b) añadir un anti-disolvente adecuado para provocar precipitación, o

(ii)

(c) evaporar el primer disolvente y añadir un nuevo disolvente y repetir o bien las etapas (ii) (a) o la etapa (ii) (b), y

(iii) filtrar para recoger la sal y recristalización opcional.

La estequiometría, la mezcla de disolventes, la concentración de soluto y la temperatura empleada pueden variar. Los disolventes representativos que pueden utilizarse para preparar o recristalizar las formas de sal incluyen, sin limitación, etanol, metanol, alcohol isopropílico, acetato de isopropilo, acetona, acetato de etilo, tolueno, agua, metil etil cetona, metil isobutil cetona, terc-butil metil éter, tetrahidrofurano, diclorometano, n-heptano y acetonitrilo.

En el presente documento se describen las sales de ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido maleico, ácido fosfórico, ácido 1-hidroxi-2-naftoico, ácido cetoglutárico, ácido malónico, ácido L-tartárico, ácido fumárico, ácido L-málico, ácido hipúrico, ácido L-láctico, ácido benzoico, ácido succínico, ácido adípico, ácido acético, ácido nicotínico, ácido propiónico, ácido orótico, ácido 4-hidroxibenzoico, di-p-toluoil-D-tartárico, ácido di-panisoil-D-tartárico, ácido di-benzoil-D-tartárico, ácido 10-canforsulfónico, ácido canfórico y phencyphos (R)-5-((E)-2pirrolidin-3-ilvinil)pirimidina en forma sustancialmente cristalina.

El grado (%) de cristalinidad puede determinarse por el experto usando difracción de rayos X de polvo (DRXP). Otras técnicas, tales como RMN en estado sólido, TF-IR, espectroscopia Raman, calorimetría diferencial de barrido (CDB) y microcalorimetría, también pueden usarse. Para los compuestos de la presente invención, se ha descubierto que es posible producir sales en formas que cristalinas en más del 80 %.

Varias de estas sales cristalinas mostraron una estabilidad suficiente para establecer su promesa en la producción de preparaciones farmacéuticas. Dicha estabilidad puede demostrarse de una diversidad de maneras. La propensión de ganar y liberar humedad atmosférica puede evaluarse por sorción dinámica de vapor (SDV). La estabilidad a temperaturas y humedad elevadas puede estudiarse mediante el almacenamiento de las sales sólidas a 40 ºC/HR del 75 % durante hasta ocho días y, después, volviendo a examinar cada una en su peso y aspecto bajo el microscopio y con DRXP.

Polimorfos

Los compuestos de la presente invención pueden cristalizarse en más de una forma, una característica conocida como polimorfismo, y dichas formas polimórficas ("polimorfos") están dentro del ámbito de la presente invención. Generalmente, el polimorfismo puede ocurrir como respuesta a cambios en la temperatura, la presión o ambas. El polimorfismo puede ser resultado también de variaciones en el procedimiento de cristalización. Los polimorfos pueden distinguirse por diversas características físicas conocidas en la técnica tales como patrones de DRXP (difractogramas), solubilidad en diversos disolventes y punto de fusión.

La presente invención incluye diversas formas polimórficas de las formas de sal de mono-citrato de (R)-5-((E)-2pirrolidin-3-ilvinil)pirimidina de acuerdo con la Reivindicación 1. Dichas formas polimórficas se caracterizan por su difracción de rayos X de polvo (DRXP) (difractogramas).

En el presente documento también se describe una forma amorfa de mono-citrato de (R)-5-((E)-2-pirrolidin-3ilvinil)pirimidina y una forma amorfa de mono-citrato de (R)-5-((E)-2-pirrolidin-3-ilvinil)pirimidina cuyo patrón de DRXP corresponde sustancialmente al que se muestra en la Figura 1.

En el presente documento se describe una forma polimórfica de mono-citrato de (R)-5-((E)-2-pirrolidin-3ilvinil)pirimidina de Forma I caracterizada por un patrón de DRXP que comprende al menos uno de los siguientes picos:

2θ

5,27

10,03

13,77

21,73

En el presente documento también se describe una forma polimórfica de mono-citrato de (R)-5-((E)-2-pirrolidin-3ilvinil)pirimidina de Forma I cuyo patrón de DRXP corresponde sustancialmente al que se muestra en la Figura 2.

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(continuación)

24,21

25,52

26,95

En otra realización, la presente invención incluye una forma polimórfica de mono-citrato de (R)-5-((E)-2-pirrolidin-3ilvinil)pirimidina de Forma IV cuyo patrón de DRXP corresponde sustancialmente al que se muestra en la Figura 5.

En el presente documento también se describe una forma cristalina de mono-orotato de (R)-5-((E)-2-pirrolidin-3ilvinil)pirimidina.

En el presente documento también se describe una forma polimórfica de mono-orotato de (R)-5-((E)-2-pirrolidin-3ilvinil)pirimidina de Forma I caracterizada por un patrón de DRXP que comprende al menos uno de los siguientes picos:

2θ

2,55

6,54

8,66

13,26

14,56

15,98

17,47

18,53

19,30

20,26

21,05

22,02

23,14

24,32

25,56

26,87

27,84

28,76

29,53

En el presente documento también se describe una forma polimórfica de mono-orotato de (R)-5-((E)-2-pirrolidin-310 ilvinil)pirimidina de Forma I cuyo patrón de DRXP corresponde sustancialmente al que se muestra en la Figura 6.

En el presente documento se describe una forma cristalina de mono-maleato de (R)-5-((E)-2-pirrolidin-3ilvinil)pirimidina.

En el presente documento también se describe una forma polimórfica de mono-maleato de (R)-5-((E)-2-pirrolidin-3ilvinil)pirimidina de Forma I caracterizada por un patrón de DRXP que comprende al menos uno de los siguientes 15 picos:

2θ

12,81

16,09

18,00

19,07

24,49

26,40

26,04

27,88

En el presente documento también se describe una forma polimórfica de mono-maleato de (R)-5-((E)-2-pirrolidin-3ilvinil)pirimidina de Forma I cuyo patrón de DRXP corresponde sustancialmente al que se muestra en la Figura 7.

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En el presente documento también se describe una forma polimórfica de mono-maleato de (R)-5-((E)-2-pirrolidin-3ilvinil)pirimidina de Forma II caracterizada por un patrón de DRXP que comprende al menos uno de los siguientes picos:

2θ

4,31

16,56

18,29

18,78

19,64

20,27

21,02

21,46

21,90

22,43

22,86

25,40

25,73

26,15

26,56

27,40

28,59

29,57

En el presente documento se describe una forma polimórfica de mono-maleato de (R)-5-((E)-2-pirrolidin-3ilvinil)pirimidina de Forma II cuyo patrón de DRXP corresponde sustancialmente al que se muestra en la Figura 8.

Como se ha indicado, las formas de sal de (R)-5-((E)-2-pirrolidin-3-ilvinil)pirimidina pueden existir en formas solvatadas, por ejemplo hidratadas, así como en formas no solvatadas. La presente invención abarca todas las formas de este tipo.

La presente invención también incluye compuestos marcados isotópicamente en los que uno o más átomos están reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o un número másico diferente de la masa atómica o el número másico que se encuentra habitualmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno,

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fósforo, azufre, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, y 17O. Dichos compuestos marcados isotópicamente son útiles como herramientas de investigación o diagnóstico.

Composiciones farmacéuticas

Aunque es posible administrar el compuesto de la presente invención en forma de un químico activo a granel, es preferible administrar el compuesto en forma de una composición o formulación farmacéutica. Por tanto, en un aspecto, la presente invención incluye composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto de la presente invención y uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables. Otro aspecto de la invención proporciona un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica que incluye mezclar el compuesto de la presente invención con uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptablemente.

La manera en la que se administra el compuesto de la presente invención puede variar. El compuesto de la presente invención se administra preferentemente por vía oral. Las composiciones farmacéuticas preferidas para la administración oral incluyen comprimidos, cápsulas, comprimidos oblongos, jarabes, soluciones y suspensiones. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden proporcionarse en formas de dosificación de liberación modificada tales como formulaciones de comprimidos y cápsulas de liberación temporalizada.

Las composiciones farmacéuticas también pueden administrarse mediante inyección, concretamente, por vía intravenosa, intramuscular, subcutánea, intraperitoneal, intraarterial, intratecal e intracerebroventricular. La administración intravenosa es un procedimiento preferido de inyección. Son bien conocidos por los expertos en la materia vehículos adecuados para inyección e incluyen soluciones de dextrosa al 5 %, solución salina y solución salina tamponada con fosfato.

Las formulaciones también pueden administrarse utilizando otros medios, por ejemplo, la administración rectal. Son bien conocidas por los expertos en la materia formulaciones útiles para la administración rectal, tales como los supositorios. Los compuestos también pueden administrarse por inhalación, por ejemplo, en forma de un aerosol;

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inmunitaria innata mediante la inhibición de la liberación del factor de necrosis tumoral de macrófagos (TNF). Este mecanismo fisiológico se conoce como la "vía colinérgica antiinflamatoria" (véase, por ejemplo, Tracey, "The Inflammatory Reflex", Nature 420:853-9 (2002)). La inflamación excesiva y la síntesis de factor de necrosis tumoral provocan morbilidad e incluso mortalidad en una diversidad de enfermedades. Estas enfermedades incluyen, pero no se limitan a, endotoxemia, artritis reumatoide, osteoartritis, psoriasis, asma, aterosclerosis, fibrosis pulmonar idiopática y enfermedad inflamatoria intestinal.

Las afecciones inflamatorias que pueden tratarse o prevenirse mediante la administración de los compuestos que se describen en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, inflamación crónica y aguda, psoriasis, endotoxemia, gota, pseudogota aguda, artritis gotosa aguda, artritis, artritis reumatoide, osteoartritis, rechazo de aloinjertos, rechazo de trasplantes crónico, asma, ateroesclerosis, lesión pulmonar dependiente de fagocitos mononucleares, fibrosis pulmonar idiopática, dermatitis atópica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, síndrome de dificultad respiratoria del adulto, síndrome torácico agudo en la enfermedad de células falciformes, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome del intestino irritable, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, colangitis aguda, estomatitis aftosa, bursitis, glomerulonefritis, nefritis por lupus, trombosis y la reacción de injerto contra huésped.

Respuesta inflamatoria asociada a infección bacteriana y/o vírica

Muchas infecciones bacterianas y/o víricas se asocian a efectos secundarios provocados por la formación de toxinas y la respuesta natural del cuerpo a las bacterias o los virus y/o las toxinas. Como se ha analizado anteriormente, la respuesta del cuerpo a la infección con frecuencia implica la generación de una cantidad significativa de TNF y/u otras citocinas. La sobreexpresión de estas citocinas puede dar como resultado lesiones significativas, tales como el choque séptico (cuando la bacteria es la sepsis), el choque endotóxico, la urosepsis, la neumonitis vírica y el síndrome de choque tóxico.

La expresión de citocinas está mediada por los RNN y puede inhibirse mediante la administración de agonistas o agonistas parciales de estos receptores. Los compuestos que se describen en el presente documento que son agonistas o agonistas parciales de estos receptores pueden, por tanto, usarse para minimizar la respuesta inflamatoria asociada a la infección bacteriana, así como a las infecciones víricas y fúngicas. Los ejemplos de dichas infecciones bacterianas incluyen el ántrax, el botulismo y la sepsis. Algunos de estos compuestos también pueden tener propiedades antimicrobianas.

Estos compuestos también pueden usarse como terapia complementaria en combinación con terapias existentes para el tratamiento de infecciones bacterianas, víricas y fúngicas, tales como antibióticos, antivíricos y antifúngicos. También pueden usarse antitoxinas para unirse a las toxinas producidas por los agentes infecciosos y permitir a las toxinas unidas pasar a través del cuerpo sin generar una respuesta inflamatoria. Se desvelan ejemplos de antitoxinas, por ejemplo, en la Patente de los EE.UU. N.º 6.310.043 de Bundle y col. Pueden ser eficaces otros agentes eficaces contra las toxinas bacterianas y otras y su efecto terapéutico puede complementarse mediante la coadministración con los compuestos que se describen en el presente documento.

Dolor

Los compuestos de la presente invención y sus composiciones farmacéuticas son particularmente útiles en el tratamiento y la prevención del dolor, incluyendo dolor agudo, persistente y crónico. Los tipos de dolor y afecciones dolorosas que pueden tratarse o prevenirse mediante los compuestos y sus composiciones farmacéuticas incluyen el dolor nociceptivo, el dolor neurológico, el dolor neuropático, el dolor específico de las mujeres, el dolor inflamatorio, la fibromialgia, el dolor postoperatorio, el dolor debido a una afección médica (tal como el SIDA u otro trastorno), el dolor de artritis, el trastorno de la articulación temporomandibular, el dolor por quemadura, el dolor por lesión, el dolor de espalda, la ciática, el dolor del pie, el dolor de cabeza, el dolor abdominal, el dolor del tejido muscular y conectivo, el dolor de las articulaciones, el dolor irruptivo, el dolor por cáncer, el dolor somático, el dolor visceral, el síndrome de fatiga crónica, el dolor psicogénico y el trastorno doloroso.

Los síndromes de dolor neuropático son la consecuencia de cambios anormales que ocurren dentro de los sistemas de señalización del dolor tanto del sistema nervioso periférico como central. Su etiología y sintomatología diversas los han vuelto tradicionalmente particularmente difíciles de tratar con cierta uniformidad. Los ejemplos de síndromes de dolor neuropático incluyen los atribuidos a la neuralgia del trigémino o herpética, neuropatías periféricas (neuropatía diabética, neuropatía inducida por la quimioterapia), neuralgia postherpética, neuropatías por atrapamiento (síndrome del túnel carpiano), radiculopatía, síndrome de dolor regional complejo, causalgia, lumbalgia, dolor espontáneo (dolor sin un estímulo externo) y síndromes de desaferenciación tales como avulsión del plexo braquial y lesión de la médula espinal. La hiperalgesia (dolor fuerte asociado a un estímulo leve), la alodinia (dolor asociado a un estímulo inocuo), las parestesias (sensación de entumecimiento o pinchazo en ausencia de un estímulo externo) y la disestesia (sensaciones anormales desagradables espontáneas o evocadas) también se caracterizan normalmente como tipos de dolor neuropático. Los compuestos de la presente invención y sus composiciones farmacéuticas son particularmente útiles en el tratamiento y la prevención de estos tipos de dolor neuropático y afecciones asociadas.

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Se recogieron datos de ATG en un TA Instruments ATG Q500 equipado con un automuestreador de 16 posiciones o un Mettler ATG/SDTA 851e equipado con un automuestreador de 34 posiciones. TA Instruments Q500: Al instrumento se le calibró la temperatura usando Alumel certificado. Normalmente se cargaron 5-10 mg de cada muestra en un crisol de platino y un recipiente para CDB de aluminio pretarado y se calentaron a 10 ºC/min desde temperatura ambiente hasta 350 ºC. Se mantuvo una purga de nitrógeno a 60 ml/min sobre la muestra. Mettler ATG/SDTA 851e: Al instrumento se le calibró la temperatura usando indio certificado. Normalmente se cargaron 510 mg de cada muestra en un crisol de aluminio pretarado y se calentaron a 10 ºC/min desde temperatura ambiente hasta 350 ºC. Se mantuvo una purga de nitrógeno a 50 ml/min sobre la muestra.

Microscopía de luz polarizada (MLP)

Las muestras se estudiaron en un microscopio de luz polarizada Leica LM/DM con una cámara de vídeo digital para la captura de imágenes. Se colocó una pequeña cantidad de cada muestra en un portaobjetos de vidrio, montado en aceite de inmersión y cubierto con un cubreobjetos de vidrio, separando las partículas individuales tanto como sea posible. La muestra se observó con un aumento apropiado y luz parcialmente polarizada, acoplada a un filtro de color falso λ.

Microscopía en platina caliente (MPC)

Se realizó una microscopía en platina caliente usando un microscopio de luz polarizada Leica LM/DM combinado con un Mettler-Toledo MTFP82HT de platina caliente y una cámara de vídeo digital para la captura de imágenes. Se colocó una pequeña cantidad de cada muestra en un portaobjetos de vidrio con las partículas individuales separadas, tanto como sea posible. La muestra se observó con un aumento apropiado y luz parcialmente polarizada, acoplado a un filtro de color falso λ, mientras que se calentaba desde la temperatura ambiente normalmente hasta 10 ºC/min.

Sorción dinámica de Vapor (SDV)

Se determinaron isotermas de sorción usando un analizador de sorción de humedad intrínseca SMS DVS controlado por el paquete de software SMS Analysis. La temperatura de la muestra se mantuvo a 25 ºC por los controles del instrumento. La humedad se controló mediante la mezcla de corrientes de nitrógeno seco y húmedo, con un caudal total de 200 ml/min. La humedad relativa se midió mediante una sonda Rotronic calibrada (intervalo dinámico de HR del 1,0-100 %), situada cerca de la muestra. El cambio de peso, (relajación de masa) de la muestra en función del % de humedad relativa se monitorizó constantemente mediante la microbalanza (precisión ± 0,005 mg).

Normalmente, se colocó una muestra de 5-20 mg en la cesta de acero inoxidable de malla tarada en condiciones ambientales. La muestra se cargó y se descargó a una HR del 40 % y 25 ºC (condiciones ambientales normales). Se realizó una isoterma de absorción de humedad como se indica a continuación (2 selecciones que proporcionan 1 ciclo completo). La isoterma patrón se realizó a 25 ºC a intervalos de humedad relativa del 10 % en un intervalo de HR del 0-90 %.

Parámetros del procedimiento genérico de SDV

Parámetros

Valores

Adsorción -Selección 1

40-90

Desorción/Adsorción -Selección 2

90 -seco, seco -40

Intervalos (% de HR)

10

Número de selecciones

2

Caudal (ml/min)

200

Temperatura (ºC)

25

Estabilidad (ºC/min)

0,2

Tiempo de sorción

Tiempo límite de 6 horas

Las muestras se recuperaron después de la finalización de la isoterma y se volvieron a analizar mediante DRXP.

Determinación del agua mediante Karl Fischer (KF)

El contenido de agua de cada muestra se midió en un Coulómetro Mettler Toledo DL39 usando el reactivo Hydranal Coulomat AG y una purga de argón. Se introdujeron muestras sólidas pesadas en el vaso en un recipiente ATG de platino que estaba conectado a un Suba-Seal para evitar la entrada de agua. Se usaron aproximadamente 10 mg de muestra por titulación y se hicieron determinaciones por duplicado.

Solubilidad acuosa termodinámica por HPLC

Se determinó la solubilidad acuosa mediante la suspensión de compuesto suficiente en agua para proporcionar una concentración máxima final de ≥10 mg/ml de la forma sin precursor del compuesto. La suspensión se equilibró a 25 ºC durante 24 h y después se midió el pH. Después, la suspensión se filtró a través de un filtro de fibra de vidrio C

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420 mmol) y la solución se calentó a 65 ºC y se agitó durante 6 h. La solución de reacción se muestreó cada 2 h y se analizó por HPLC para establecer la finalización de la reacción. Tras la finalización de la reacción (10-12 h), la mezcla se enfrió a aproximadamente 25 ºC. Se añadió agua desionizada (250 ml) a la solución y el pH se ajustó a 34 por adición de ácido clorhídrico 2 N (650 ml). La suspensión resultante se filtró y se añadieron agua (1,2 l) y cloroformo (1,4 l). La solución se mezcló a fondo y se recogió y se evaporó a presión reducida para proporcionar un aceite de color amarillo de la fase de cloroformo. El aceite se disolvió en hexanos (2,00 l) y se lavó con agua desionizada (2 veces, 1,00 l). La fase orgánica se concentró a presión reducida a 50-55 ºC para proporcionar un aceite de color amarillo pálido (252 g) cuyo análisis por RMN 1H indicó que era un 49,1 % de 3 (123,8 g) junto con un 48,5 % de malonato de dietilo (122 g) y 2 % de 1-metil-2-pirrolidinona (5 g). El material se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 4,20 (c, 4H), 3,63 (m, 1 H), 3,48 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,27 (d, J = 10 Hz, 1 H), 3,03 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,08 (m, 1H), 1,61 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,27 (t, 6H).

Preparación B: En un reactor, mantenido en una atmósfera de nitrógeno, se cargó con etanol graduación del 100 % (5,50 kg) y etóxido de sodio al 21 % (en peso) en etanol (7,00 kg, 21,6 mol). La mezcla se agitó y se calentó a 30 ºC. Se añadió malonato de dietilo (3,50 kg, 21,9 mol) durante un período de 20 min. La mezcla de reacción se calentó a 40 ºC durante 1,5 h. Se añadió una solución de (R)-3-(metilsulfoniloxil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (3,00 kg del producto del Ejemplo 2, Procedimiento B, 10,7 mol) en etanol graduación del 100 % (5,50 kg) y la mezcla resultante se calentó a reflujo (78 ºC) durante 2 h. Tanto la CG como el análisis por CCF (tinción con ninhidrina) indicaron que no quedaba material de partida. Después, la mezcla agitada se enfrió a 25 ºC, se diluyó con agua (2,25 kg) y se trató lentamente con una solución de ácido clorhídrico concentrado (1,27 kg, 12,9 mol) en agua (5,44 kg). Esta mezcla se lavó dos veces con metil terc-butil éter (MTBE) (14,1 kg y 11,4 kg), usando 15 min de agitación y 15 min de tiempo de estabilización para cada lavado. Los lavados con MTBE combinados se secaron sobre sulfato sódico anhidro (1 kg), se filtraron y se concentraron al vacío a 50 ºC durante 6 h. El residuo (aceite de color rojo) pesaba 4,45 kg y era producto deseado al 49 % por análisis de CG (rendimiento global del 62 % a partir de (R)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo).

Ejemplo 4. Síntesis de ácido (R)-2-(1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il)malónico (4)

Procedimiento A: A una solución del producto del Ejemplo 3, Procedimiento A (232 g), que conteía 123,8 g (380 mmol) de 3 y 121,8 g (760 mmol) de malonato de dietilo, en tetrahidrofurano (1,2 l) se le añadió una solución de hidróxido de potasio al 21 % (450 g en 0,50 l de agua desionizada) mientras se mantenía la temperatura por debajo de 25 ºC. La mezcla de reacción se calentó a 45 ºC y se agitó durante 1 h. La solución de reacción se muestreó cada hora y se analizó por HPLC para establecer la finalización de la reacción. Tras la finalización de la reacción (23 h), la mezcla se enfrió a aproximadamente 25 ºC. La fase acuosa se recogió y se enfrió a 5 ºC. El pH se ajustó a 2 por adición de ácido clorhídrico 4 N (750 ml) y la suspensión resultante se mantuvo a de 5-10 ºC durante 30 min. La mezcla se filtró y la torta del filtro se lavó con hexanos (1 l). El filtrado acuoso se extrajo con cloroformo (1 l) y la fase de cloroformo se dejó a un lado. Los sólidos recogidos en la etapa de filtración se volvieron a disolver en cloroformo (1 l) por calentamiento a 40 ºC. La solución se filtró para retirar los sólidos inorgánicos sin disolver. Las fases de cloroformo se combinaron y se concentraron a presión reducida a 50-55 ºC para proporcionar un sólido (15 g) de color blanquecino. Los sólidos se combinaron y se disolvieron en acetato de etilo (350 ml) para proporcionar una suspensión que se calentó a 55-60 ºC durante 2 h. La suspensión se filtró mientras estaba caliente y la torta resultante se lavó con acetato de etilo (2 veces, 150 ml) y hexanos (2 veces, 250 ml) para proporcionar 83,0 g (80,1 %) de 4 en forma de un sólido blanco que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN 1H (d4-CH3OH, 400 MHz) δ 3,60 (m, 1H), 3,46 (m, 1H), 3,29-3,32 (m, 2H), 2,72 (m, 1H), 2,09 (m, 1H ), 1,70 (m, 1H), 1,45 (s, 9H).

Procedimiento B: Una solución del producto del Ejemplo 3, Procedimiento B (4,35 kg), que contenía 2,13 kg (6,47 mol) de 3, en tetrahidrofurano (13,9 kg) se añadió a una solución agitada de hidróxido de potasio enfriada (1,60 kg, 40,0 mol) en agua desionizada (2,00 kg) en una atmósfera de nitrógeno, mientras se mantenía la temperatura por debajo de 35 ºC. La mezcla de reacción se calentó y se mantuvo a 40-45 ºC durante 24 h, tiempo durante el cual los análisis por CG y CCF indicaron que la reacción era completa. La mezcla se enfrió a 25 ºC y se lavó con MTBE (34 kg), usando 15 min de agitación y 15 min de tiempo de establecimiento. La fase acuosa se recogió y se enfrió a 1 ºC. Después, una mezcla de ácido clorhídrico concentrado (2,61 kg, 26,5 mol) en agua desionizada (2,18 kg) se añadió lentamente, manteniendo la temperatura de la mezcla a <15 ºC durante y por 15 min después de la adición. El pH de la solución se ajustó a 3,7 mediante la adición adicional de ácido clorhídrico. El sólido de color blanco se recogió por filtración, se lavó con agua (16 kg) y se secó al vacío a temperatura ambiente durante 6 d. El sólido seco pesó 1,04 kg. El filtrado se enfrió a <10 ºC y se mantuvo a esa temperatura mientras se reducía el pH mediante la adición de más ácido clorhídrico (se usaron 1,6 l de 6 N; 9,6 mol; pH final = 2). El sólido de color blanco se recogió por filtración, se lavó con agua (8 l) y se secó al vacío a 40 ºC durante 3 d. El sólido seco pesó 0,25 kg. Los sólidos combinados (1,29 kg, rendimiento del 73 %) fueron cromatográficamente idénticos a las muestras preparadas anteriormente.

Ejemplo 5. Síntesis de ácido (R)-2-(1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il)acético (5)

Procedimiento A: Una solución de ácido (R)-2-(1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il)malónico (83 g) en 1-metil-2pirrolidinona (0,42 l) se agitó en nitrógeno a 110-112 ºC durante 2 h. La solución de reacción se muestreó cada hora y se analizó por HPLC para establecer la finalización de la reacción. Tras la finalización de la reacción la solución de

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Procedimiento B: Se añadió complejo de borano-THF (3,90 kg o l de 1 M en THF, mol) lentamente a una solución agitada de ácido (R)-2-(1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il)acético (683 g, 3,03 mol) en THF (2,5 kg), se mantuvieron en gas nitrógeno y se usó un baño de agua para mantener la temperatura entre 23 y 28 ºC. La adición llevó 1,75 h. La agitación a 25 ºC continuó durante 1 h, después de lo cual el análisis por CG indicó una reacción completa. La mezcla de reacción se enfrió a <10 ºC y se mantuvo por debajo de 25 ºC a medida que se añadía lentamente hidróxido de sodio acuoso al 10 % (1,22 kg). La adición llevó 40 min. La mezcla se agitó 1 h a 25 ºC y después se combinó con heptano/acetato de etilo 1:1 (v/v) (7 l). La mezcla se agitó durante 15 min y se dejó separar en fases (1 h). La fase orgánica se retiró y la fase acuosa se combinó con una segunda parte de 7 l de heptano/acetato de etilo 1:1. Esto se agitó durante 15 min y se dejó separar en fases (20 min). La fase orgánica se extrajo de nuevo y las fases orgánicas combinadas se lavaron con cloruro de sodio acuoso saturado (4,16 kg), usando 15 min de mezcla y de 1 h de tiempo de sedimentación. La fase orgánica se combinó con gel de sílice (140 g) y se agitó 1 h. Se añadió el sulfato de sodio anhidro (700 g) y la mezcla se agitó durante 1,5 h. La mezcla se filtró y la torta del filtro se lavó con heptano/acetato de etilo 1:1 (2 l). El filtrado se concentró al vacío a <40 ºC durante 6 h. El aceite resultante pesó 670 g (rendimiento del 103 %) y contenía trazas de heptano, pero por lo demás era idéntico a las muestras preparadas anteriormente de 6, según análisis por RMN.

Ejemplo 7: (R)-3-(2-(metilsulfoniloxi)etil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (7)

Procedimiento A: A una solución de (R)-3-(2-hidroxietil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (41,0 g, 190 mmol) se le añadió trietilamina (40 ml) en tolueno (380 ml) y se enfriaron a -10 ºC. Se añadió cloruro de metanosulfonilo (20,0 ml, 256 mmol) lentamente a fin de mantener la temperatura de aproximadamente -5 a 0ºC. La solución se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La solución se muestreó cada hora y se analizó por HPLC para establecer la finalización de la reacción. Tras la finalización de la reacción, la solución se filtró y el filtrado se lavó con una solución de bicarbonato de sodio al 5 % (250 ml). La fase orgánica se recogió y se lavó con una solución de cloruro de sodio acuoso saturado (250 ml). La fase orgánica se recogió, se secó sobre gel de sílice (10 g) y se concentró al vacío para proporcionar 7 (53,0 g, 92,8 %) en forma de un aceite viscoso de color amarillo claro. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 4,26 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,41-3,63 (m, 2H), 3,27 (m, 1H), 3,02 (s, 3H), 2,92 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,83 (m, 2H), 1,50-1,63 (m, 1H), 1,46 (s, 9H).

Procedimiento B: En una atmósfera de nitrógeno, una solución de trietilamina (460 g, 4,55 mol) y (R)-3-(2hidroximetil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (toda la muestra del Ejemplo 7, Procedimiento B, 3,03 mol) en tolueno (5,20 kg) se agitó y se enfrió a 5 ºC. Se añadió cloruro de metanosulfonilo (470 g, 4,10 mol) lentamente, durante 1,25 h, manteniendo la temperatura por debajo de 15 ºC usando enfriamiento en baño de hielo. La mezcla se calentó gradualmente (durante 1,5 h) a 35 ºC y se mantuvo esta temperatura durante 1,25 h, momento en el que el análisis por CG indicó que la reacción era completa. La mezcla se enfrió a 25 ºC y los sólidos se separaron por filtración y la torta del filtro se lavó con tolueno (1,28 kg). El filtrado se agitó con bicarbonato de sodio acuoso al 10 % (4,0 kg) durante 15 min y se dejó que las fases se separaran durante 30 min. Después, la fase orgánica se agitó con cloruro de sodio acuoso saturado (3,9 kg) durante 30 min y se dejó que las fases se separaran durante 20 min. La fase orgánica se combinó con gel de sílice (160 g) y se agitó durante 1 h. Se añadió sulfato sódico anhidro (540 g) y la mezcla se agitó durante 40 min adicionales. Después, la mezcla se filtró y la torta del filtro se lavó con tolueno (460 g). El filtrado se concentró al vacío a 50 ºC durante 5 h y el aceite resultante se mantuvo al vacío a 23 ºC durante 8 h adicionales. Esto dejó 798 g de 7, con una pureza del 93 % según análisis por CG.

Ejemplo 8: Síntesis de (R)-3-vinilpirrolidona-1-carboxilato de terc-butilo (9)

Procedimiento A: Una solución de (R)-3-((metilsulfoniloxi)etil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (49,0 g, 167 mmol), yoduro de sodio (30,0 g, 200 mmol) y 1,2-dimetoxietano (450 ml) se agitó a 50-60 ºC durante 4 h. La solución se muestreó cada hora y se analizó por HPLC para establecer la finalización de la reacción. Tras la finalización de la reacción, la solución se enfrió a -10 ºC y se añadió terc-butóxido de potasio sólido (32,0 g, 288 mmol) mientras se mantenía la temperatura por debajo de 0 ºC. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La mezcla se muestreó cada hora y se analizó por HPLC para establecer la finalización de la reacción. Tras la finalización de la reacción, la mezcla se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas (25 g en seco). La torta se lavó con 1,2-dimetoxietano (100 ml). Los filtrados combinados se concentraron al vacío, para proporcionar un aceite de color naranja con sólidos en suspensión. El aceite se disolvió en hexanos (400 ml), se agitó durante 30 min y se filtró para retirar los sólidos. La fase orgánica se secó sobre gel de sílice (10 g) y se concentró al vacío para proporcionar 9 (26,4 g, 82,9 %) en forma de un aceite incoloro. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 5,77 (m, 1H), 5,10 (dd, J = 1,2 Hz, J = 16 Hz, 1H), 5,03 (dd, J = 1,2 Hz, J = 8,8 Hz, 1H), 3,41-3,59 (m, 2H), 3,29 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,01 (m, 1H), 1,62-1,73 (m, 1H), 1,46 (m, 9H).

Procedimiento B: Una solución de (R)-3-(2-(metilsulfoniloxi)etil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (792 g del producto del Ejemplo 7, Procedimiento B, ~2,5 mol), yoduro de sodio (484 g, 3,27 mol) y 1,2-dimetoxietano (7,2 l) se agitó a 55 ºC durante 4,5 h en atmósfera de nitrógeno, momento en el que el análisis por CG indicó que la reacción era completa. La solución se enfrió a <10 ºC y se añadió en porciones terc-butóxido de potasio sólido (484 g, 4,32 mol) (tiempo de adición 1,25 h) mientras se mantenía la temperatura por debajo de 15 ºC. La mezcla de reacción se agitó 1 h a 5 ºC, se calentó lentamente (6 h) a 20 ºC y se agitó a 20 ºC durante 1 h. La solución se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas (400 g en seco). La torta del filtro se lavó con 1,2-dimetoxietano (1,6 kg). Los filtrados combinados se concentraron al vacío y el residuo semisólido se agitó con heptano (6,0 l) durante 2 h.

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Ejemplo 13: Selección para "hemi" sales de adición de ácido de (R)-5-((E)-2-pirrolidin-3-ilvinil)pirimidina

Se disolvió base libre de (R)-5-((E)-2-pirrolidin-3-ilvinil)pirimidina (10 mg, 0,057 mmol) en o bien acetato de isopropilo

o acetonitrilo. Después, las soluciones se trataron con 0,5 eq. del ácido correspondiente (véase a continuación), se calentaron a 50 ºC y se enfriaron lentamente a temperatura ambiente durante la noche. Después, el disolvente se evaporó al vacío sin calentamiento y los residuos se analizaron mediante DRXP. Después, los sólidos se almacenaron en la cámara de humedad a 40 ºC y humedad relativa del 75 % durante una semana y se volvieron a analizar por DRXP.

En los casos en los que el experimento no proporcionó un sólido cristalino, estas muestras se maduraron en tetrahidrofurano y alcohol isopropílico y cuando se obtuvo un sólido, el sólido se analizó mediante DRXP y se almacenó en la cámara de humedad durante una semana para evaluar la estabilidad.

Los siguientes ácidos se exploraron, usando los procedimientos anteriores para la formación de "hemi" sales de adición de ácido: ácido sulfúrico, ácido maleico, ácido fosfórico, ácido cetoglutárico, ácido malónico, ácido Ltartárico, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido L-málico, ácido succínico, ácido adípico y ácido di-p-toluoil-D-tartárico.

Ejemplo 14: Procedimiento general de aumento a escala para sales seleccionadas de (R)-5-((E)-2-pirrolidin-3ilvinil)pirimidina

Un número de sales de (R)-5-((E)-2-pirrolidin-3-ilvinil)pirimidina se eligieron para su aumento a escala a ~200 mg para una caracterización adicional. Estas formas de sal incluyen: citrato (mono y hemi), orotato (mono), 4hidroxibenzoato de metilo (mono), di-p-toluoil-D-tartrato (mono y hemi), maleato (mono y hemi) y fumarato (mono y hemi).

Se disolvió base libre de (R)-5-((E)-2-pirrolidin-3-ilvinil)pirimidina (189 mg, 1,077 mmol) en acetonitrilo. Después, la solución se trató con 1,1 eq del ácido correspondiente para la preparación de la mono sal y 0,5 eq. para la preparación de la hemi sal. La mezcla se calentó hasta 50 ºC y se enfrió lentamente a temperatura ambiente durante la noche.

El sólido obtenido se filtró y se secó con succión antes de ser analizado por DRXP y RNM-1H. Se realizaron experimentos de ATG para determinar el contenido de agua o de otros disolventes, y los experimentos de CDB se realizaron para establecer la estabilidad de las formas aisladas y la posibilidad de nuevas formas para cada sal. Se usaron experimentos de SDV para evaluar la higroscopicidad de las sales. La pureza por HPLC y la solubilidad termodinámica también se midieron para cada sal.

Ejemplo 15: Mono-citrato de (R)-5-((E)-2-pirrolidin-3-ilvinil)pirimidina de Forma I

Se obtuvo mono-citrato de (R)-5-((E)-2-pirrolidin-3-ilvinil)pirimidina de Forma I de acuerdo con el procedimiento de selección de mono-sales, a partir de acetato de isopropilo, por evaporación y maduración en tetrahidrofurano. Como alternativa, el mono-citrato de Forma I se obtuvo de acuerdo con el procedimiento de selección de mono sal, a partir de acetonitrilo, por evaporación y maduración en alcohol isopropílico. El difractograma de DRXP del mono-citrato de (R)-5-((E)-2-pirrolidin-3-ilvinil)pirimidina de Forma I se muestra en la Figura 2.

Ejemplo 16: Mono-citrato de (R)-5-((E)-2-pirrolidin-3-ilvinil)pirimidina de Forma II

Una suspensión de la mezcla de mono-citrato de (R)-5-((E)-2-pirrolidin-3-ilvinil)pirimidina Formas II y III en metanol se calentó a 50 ºC y se agitó durante 1 h. La suspensión se enfrió posteriormente a 20 ºC a una velocidad de 30 ºC/h, seguido inmediatamente por el calentamiento de nuevo a 50 ºC a una velocidad de 30 ºC/h. Se interrumpió el calentamiento al alcanzar 50 ºC y la suspensión se enfrió y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La suspensión se filtró y cualquier material residual en el matraz se aclaró con metanol adicional. El residuo se secó a 70 ºC al vacío durante 16 h para proporcionar mono-citrato de (R)-5-((E)-2-pirrolidin-3-ilvinil)pirimidina de Forma II. El difractograma de DRXP de mono-citrato de (R)-5-((E)-2-pirrolidin-3-ilvinil)pirimidina de Forma II se muestra en la Figura 3.

Ejemplo 17: Mono-citrato de (R)-5-((E)-2-pirrolidin-3-ilvinil)pirimidina amorfo

Se preparó mono-citrato de (R)-5-((E)-2-pirrolidin-3-ilvinil)pirimidina amorfo por liofilización de una solución de monocitrato de (R)-5-((E)-2-pirrolidin-3-ilvinil)pirimidina de Forma II en agua. El difractograma de DRXP del mono-citrato de (R)-5-((E)-2-pirrolidin-3-ilvinil)pirimidina amorfo se muestra en la Figura 1.

Ejemplo 18: Mono-citrato de (R)-5-((E)-2-pirrolidin-3-ilvinil)pirimidina de Forma III

Se preparó mono-citrato de (R)-5-((E)-2-pirrolidin-3-ilvinil)pirimidina de Forma III permitiendo que el mono-citrato de (R)-5-((E)-2-pirrolidin-3-ilvinil)pirimidina amorfo repose a temperatura ambiente durante dos horas. El difractograma de DRXP del mono-citrato de (R)-5-((E)-2-pirrolidin-3-ilvinil)pirimidina de Forma III se muestra en la Figura 4.

Ejemplo 19: Mono-citrato de (R)-5-((E)-2-pirrolidin-3-ilvinil)pirimidina de Forma IV

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lavaron con etanol (5 ml) y se secaron en un horno de vacío a 50 ºC durante 21 h para proporcionar 1,50 g (71,5 %) de un polvo de color amarillento a ligeramente coloreado de amarillo, pf 178-180 ºC. El análisis por RMN 1H (DMSOd6) confirmó estequiometría base:sal de ácido 1:0,5. RMN 1H (DMSO-d6): δ 10,30 (s ancho, -1H), 9,02 (s, 1H), 8,80 (s, 2H), 7,87 (d, 2H, -C6H4-, lo que indica una estequiometría de hemi-sal), 7,27 (d, 2H, -C6H4-, lo que indica una estequiometría de hemi-sal), 6,40 (dd, 1H), 6,34 (d, 1H), 5,58 (s, 1H, CH(CO2H)-O-de resto de ácido, lo que indica una estequiometría de hemi-sal), 3,21 (dd, 1H), 3,14 (m, 1H), 3,00 (m, 1H), 2,86 (m, 1H), 2,75 (dd, 1H), 2,30 (s, 3H, -CH3 de resto de ácido, lo que indica una estequiometría de hemi-sal), 1,93 (m, 1H), 1,61 (m, 1H).

Ejemplo de Referencia 26: Hemi-di-p-benzoil-D-tartrato de (R)-5-((E)-2-pirrolidin-3-ilvinil)pirimidina

Se añadió ácido (+)-O,O'-di-benzoil-D-tartárico (1,025 g, 2,72 mmol) en forma de un sólido a una solución caliente, en agitación, de base libre de (R)-5-((E)-2-pirrolidin-3-ilvinil)pirimidina (1,003 g, 5,72 mmol) en etanol (10 ml). La mezcla se calentó casi a reflujo en una placa caliente, produciendo una solución de color ámbar claro. La solución resultante se enfrió a temperatura ambiente y se dejó reposar durante la noche. Debido a que no había sólidos presentes, la solución se evaporó lentamente en una campana de humos, proporcionando sólidos gomosos de color castaño-marrón. Se añadió acetato de isopropilo (10 ml) y con raspado con espátula y agitación, se depositaron sólidos de color beige claro. La mezcla se agitó durante la noche. Los sólidos se filtraron, se lavaron con acetato de isopropilo (2 veces, 5 ml) y se secaron en un horno de vacío a 50 ºC durante 24 h para proporcionar 1,93 g (95,2 %) de un polvo blanquecino, pf 155-160 ºC. El análisis por RMN 1H (DMSO-d6) confirmó la estequiometría base:sal de ácido 1:0,5. RMN 1H (DMSO-d6): δ 10,25 (s ancho, 1H), 9,02 (s, 1H), 9,80 (s, 2H), 7,98 (d, 2H C6H5-), 7,57 (m, 1H, C6H5-), 7,48 (m, 2H, C6H5-), 6,38 (m, 2H), 5,61 (s, 1H, -CH(CO2H)-O-de resto de ácido, lo que indica una estequiometría de hemi-sal), 3,22 (dd, 1H), 3,14 (dt, 1H), 3,00 (dt, 1H), 2,88 (m, 1H), 2,77 (dd, 1H), 1,92 (m, 1H), 1,61 (m, 1H).

Ejemplo de Referencia 27: Hemi-di-p-anisoil-D-tartrato de (R)-5-((E)-2-pirrolidin-3-ilvinil)pirimidina

Se añadió ácido (+)-di-p-anisoil-D-tartárico (1,199 g) en forma de un sólido a una, solución caliente, en agitación, de base libre de (R)-5-((E)-2-pirrolidin-3-ilvinil)pirimidina (0,999 g) en etanol (10 ml). La solución resultante, con unos pocos sólidos presentes, se agitó y se calentó en un intento de disolver todos los sólidos. La solución se convirtió en una masa espesa. Después de reposar a temperatura ambiente durante 4-5 h, se añadió etanol adicional (10 ml). La mezcla que contenía sólidos de color beige claro a color crema se agitó durante la noche. Los sólidos se filtraron, se lavaron con etanol (10 ml) y se secaron en un horno de vacío a 50 ºC durante 21 h para proporcionar 1,91 g (87,3 %) de un polvo de color blanco, pf 173-177 ºC. El análisis por RMN 1H (DMSO-d6) confirmó la estequiometría base:sal de ácido 1:0,5. RMN 1H (DMSO-d6): δ 10,20 (s ancho, -1H), 9,02 (s, 1H), 8,80 (s, 2H), 7,93 (d, 2H, -C6H4-, lo que indica una estequiometría de hemi-sal), 7,00 (d, 2H, -C6H4-, lo que indica una estequiometría de hemi-sal), 6,40 (dd, 1H), 6,34 (d, 1H), 5,56 (s, 1H, CH(CO2H)-O-de resto de ácido, lo que indica una estequiometría de hemi-sal), 3,76 (s, 3H, -OCH3 de resto de ácido, lo que indica una estequiometría de hemi-sal), 3,22 (dd, 1H), 3,14 (m, 1H), 3,01 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 1,61 (m, 1H).

Ejemplo de Referencia 28: Mono-di-p-toluoil-D-tartrato de (R)-5-((E)-2-pirrolidin-3-ilvinil)pirimidina

Se obtuvieron sales de di-p-toluoil-D-tartrato sólidas de acuerdo con el procedimiento de selección de "mono" sal de acetato de isopropilo o acetonitrilo por evaporación.

El siguiente procedimiento se usó para fabricar una mayor cantidad de la sal. Se añadió ácido (+)-O,O'-Di-p-toluoilD-tartárico (2,205 g, 5,71 mmol) en forma de un sólido a una solución caliente, en agitación, de base libre de (R)-5((E)-2-pirrolidin-3-ilvinil)pirimidina (1,000 g, 5,70 mmol) en etanol (21 ml). La precipitación de la sal fue inmediata. Después de calentar suavemente la mezcla en agitación en una placa caliente a aproximadamente reflujo, la mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente. Los sólidos resultantes se filtraron, se lavaron con etanol (3 veces, 5 ml) y se secaron en un horno de vacío a 50 ºC durante 13 h para proporcionar 3,081 g (96,1 %) de un polvo de color beige claro, pf 181-184 ºC. El análisis por RMN 1H (DMSO-d6) confirmó la estequiometría de sal 1:1. RMN 1H (DMSO-d6): δ 9,60 (s ancho, ~1H), 9,03 (s, 1H), 8,82 (s, 2H), 7,83 (d, 4H, -C6H4-, lo que indica una estequiometría de mono-sal), 7,27 (d, 4H, -C6H4-, lo que indica una estequiometría de mono-sal), 6,44 (d, 2H), 5,62 (s, 2H, CH(CO2H)-O-de resto de ácido, lo que indica una estequiometría de mono-sal), 3,30 (dd, 1H), 3,23 (m, 1H), 3,09 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,85 (dd, 1H), 2,33 (6H, -CH3 de resto de ácido, lo que indica una estequiometría de mono-sal), 2,02 (m, 1H), 1,69 (m, 1H).

Ejemplo de Referencia 29: Mono-di-p-benzoil-D-tartrato de (R)-5-((E)-2-pirrolidin-3-ilvinil)pirimidina

Se añadió ácido (+)-O,O'-di-benzoil-D-tartárico (2,05 g, 5,72 mmol) en forma de un sólido a una solución caliente, en agitación, de base libre de (R)-5-((E)-2-pirrolidin-3-ilvinil)pirimidina (0,999 g, 5,69 mmol) en etanol (21 ml) en un matraz de fondo redondo, produciendo una solución. Después de agitación y calentamiento adicionales, la precipitación de la sal se produjo en la solución caliente. La mezcla resultante se enfrió a la temperatura ambiente durante un fin de semana de dos días. Los sólidos resultantes se filtraron en un embudo Büchner, se lavaron con etanol (4 veces, 5 ml) y se secaron en un horno de vacío (de purga de aire) a 50 ºC durante 13 h para proporcionar 2,832 g (93,0 %) de un polvo de color beige claro a blanquecino, pf 165-171 ºC. El análisis por RMN 1H (DMSO-d6) confirmó la estequiometría de sal 1:1. RMN 1H (DMSO-d6): δ 9,65 (s ancho, ~1H), 9,03 (s, 1H), 9,83 (s, 2H), 7,94 (d,

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calentamiento suave. La solución de color ámbar en agitación se calentó a reflujo, se enfrió a temperatura ambiente y se dejó reposar durante la noche. Los cristales en forma de aguja de color blanco resultantes se filtraron en un embudo Büchner, se lavaron con etanol frío (5 ml) y se secaron en un horno de vacío (de purga de aire) a 50 ºC durante 18 h para proporcionar 0,811 g (33,9 %) de cristales de color blanco, pf 197-201 ºC. El análisis por RMN 1H 5 (DMSO-d6) confirmó la estequiometría de sal 1:1. RMN 1H (DMSO-d6): δ 9,81 (s ancho, ~1H), 9,02 (s, 1H), 8,85 (s, 2H), 7,27 (m, 5H, C6H5-), 6,56 (dd, 1H), 6,48 (d, 1H), 5,00 (d, 1H, -O-CH-de resto de ácido, lo que indica una estequiometría de mono-sal), 4,00 (d, 1H, -O-CH2-de resto de ácido, lo que indica una estequiometría de mono-sal), 3,48 (dd, 1H, -O-CH2-de resto de ácido, lo que indica una estequiometría de mono-sal), 3,36 (dd, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,17 (m, 1H), 3,07 (m, 1H), 2,93 (dd, 1H), 2,12 (m, 1H), 1,78 (m, 1H), 0,79 (s, 3H, -CH3 de resto de ácido, lo que

10 indica una estequiometría de mono-sal), 0,60 (s, 3H, -CH3 de resto de ácido, lo que indica una estequiometría de mono-sal).

Aunque en el presente documento se ilustran y se describen en detalle realizaciones específicas de la presente invención, la invención no se limita a ello. Las descripciones detalladas anteriormente se proporcionan como ejemplo de la presente invención y no deben interpretarse como que constituyen ninguna limitación de la invención.

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Claims (1)

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