ES2289537T3 - Nuevos inhibidores de la gamma secretasa. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula I: I en el que n es 0 ó 1; X completa un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que tiene al grupo Ar como un sustituyente, y también al grupo R5 como un sustituyente cuando n es 1; R5 representa un grupo hidrocarburo de 1-5 átomos de carbono que está sustituido opcionalmente con hasta 3 átomos de halógeno; Ar representa un fenilo o heteroarilo de 6 miembros, en el que cualquiera de ellos tiene de 0-3 sustituyentes seleccionados independiente entre halógeno, CF3, CHF2, CH2F, NO2, CN, OCF3, alquilo C1-6 y alcoxi C1-6; Y representa un enlace o NR3; R1 representa un H, o cuando Y representa NR3, R1 y R3 pueden representar juntos -CH2-; R2 representa un grupo hidrocarburo de 1-10 átomos de carbono que está sustituido opcionalmente con hasta 3 átomos de halógeno, o un heteroarilo de 5 ó 6 átomos en el anillo, que tiene opcionalmente hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, CF3, CHF2, CH2F, NO2, CN, OCF3, alquilo C1-6 y alcoxi C1-6; o cuando Y representa NR3, R2 y R3 pueden completar juntos un anillo heterocíclico de hasta 6 miembros que tiene opcionalmente hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, CF3, CHF2, CH2F, NO2, CN, OCF3, alquilo C1-6 y alcoxi C1-6; R3 representa H o alquilo C1-4, o junto con R1 representan -CH2-, o junto con R2 completan un anillo heterocíclico, como el definido anteriormente; y R4 representa halógeno o alquilo C1-4; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
Nuevos inhibidores de la
\gamma-secretasa.
La presente invención se refiere a una nueva
clase de compuestos, a sus sales, a composiciones farmacéuticamente
aceptables de los mismos, a los procesos para su fabricación y a su
uso en terapia del cuerpo humano. En particular, la invención se
refiere a nuevos derivados de la sulfonamida y de la sulfamida que
inhiben el procesamiento de APP por la
\gamma-secretasa, y por tanto son útiles en el
tratamiento o prevención de la enfermedad de Alzheimer.
La enfermedad de Alzheimer (AD) es la forma de
demencia más común. Aunque es primariamente una enfermedad de la
vejez, que afecta hasta al 10% de la población de edad superior a 65
años, también afecta a un número significativo de pacientes más
jóvenes con una predisposición genética. Es un trastorno
neurodegenerativo, caracterizado clínicamente por perdida
progresiva de la memoria y de la función cognitiva, y caracterizado
patológicamente por el depósito de placas extracelulares de
naturaleza proteica en las regiones cortical y asociativa del
cerebro de los que la padecen. Las placas comprenden principalmente
agregados fibrilares del péptido \beta-amiloide
(A\beta). El papel de las secretasas, que incluye la
\gamma-secretasa putativa, en el procesamiento de
la proteína precursora amiloide (APP) para formar A\beta está bien
documentado en la literatura y se revisa, por ejemplo, en el
documento WO 01/70677.
Existen pocas descripciones en la literatura de
compuestos con actividad inhibitoria frente a la
\gamma-secretasa, medida en ensayos celulares.
Éstas se revisan en el documento WO 01/70677. Muchos de los
compuestos relevantes son péptidos o derivados de péptidos.
Los documentos WO 01/70677 y WO 02/36555
revelan, respectivamente, a derivados bicicloalquilo unidos por un
puente, sustituidos con sulfonamido y sufamido, respectivamente, que
se piensa que son útiles en el tratamiento de la enfermedad de
Alzheimer, pero no revelan o sugieren compuestos de acuerdo con la
presente invención.
La presente invención proporciona una nueva
clase de derivados de bicicloalquilo unidos por un puente,
sulfonamida y sulfamida, que muestran una inhibición
particularmente fuerte del procesamiento de APP por la
\gamma-secretasa putativa, y así son útiles en el
tratamiento o prevención de AD.
Según la invención se proporciona un compuesto
de fórmula 1:
en el que n es 0 ó
1;
X completa un anillo heteroaromático de 5 ó 6
miembros que tiene al grupo Ar como un sustituyente, y también al
grupo R^{5} como un sustituyente cuando n es 1;
R^{5} representa un grupo hidrocarburo de
1-5 átomos de carbono que está sustituido
opcionalmente con hasta 3 átomos de halógeno;
Ar representa un fenilo o heteroarilo de 6
miembros, en el que cualquiera de ellos tiene de 0-3
sustituyentes seleccionados independiente entre halógeno, CF_{3},
CHF_{2}, CH_{2}F, NO_{2}, CN, OCF_{3}, alquilo
C_{1-6} y alcoxi C_{1-6};
Y representa un enlace o NR^{3};
R^{1} representa H, o cuando Y representa
NR^{3}, R^{1} y R^{3} pueden representar juntos
-CH_{2}-;
R^{2} representa un grupo hidrocarburo de
1-10 átomos de carbono que está sustituido
opcionalmente con hasta 3 átomos de halógeno, o un heteroarilo de 5
ó 6 átomos en el anillo, que tiene opcionalmente hasta 3
sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno,
CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, NO_{2}, CN, OCF_{3}, alquilo
C_{1-6} y alcoxi C_{1-6}; o
cuando Y representa NR^{3}, R^{2} y R^{3} pueden completar
juntos un anillo heterocíclico de hasta 6 miembros que tiene
opcionalmente hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente
entre halógeno, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, NO_{2}, CN,
OCF_{3}, alquilo C_{1-6} y alcoxi
C_{1-6};
R^{3} representa H o un alquilo
C_{1-4}, o junto con R^{1} representan
-CH_{2}-, o junto con R^{2} completan un anillo heterocíclico,
como el definido anteriormente; y
R^{4} representa halógeno o alquilo
C_{1-4};
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
En la fórmula I, el grupo R^{4} y el resto
vinílico que comprende X y Ar se unen a extremos opuestos del doble
enlace del anillo, y será evidente para los expertos en la técnica,
que esto da como resultado compuestos de fórmula I que coexisten en
dos formas enantioméricas, representadas por las formulas Ia y
Ib:
en las que X, Y, Ar y
R^{1}-R^{4} tienen los mismos significados que
antes.
Se debe enfatizar que la invención, para cada
compuesto según la fórmula I, incluye ambas formas enantioméricas,
bien como compuestos homoquirales o como mezclas de enantiómeros en
cualquier proporción.
Cuando una variable ocurre más de una vez en la
fórmula I o en un sustituyente de la misma, las ocurrencias
individuales de esa variable son independientes una de otra, a menos
que se especifique de otra forma.
Como se utiliza en este documento, la expresión
"grupo hidrocarburo" se refiere a grupos que consisten
únicamente en átomos de carbono e hidrógeno. Tales grupos pueden
comprender estructuras lineales, ramificadas o cíclicas,
independientemente o en cualquier combinación que sea consistente
con el número máximo de átomos de carbono indicados, y pueden ser
saturados o insaturados, que incluyen aromáticos cuando el número
máximo de átomos de carbono así lo permita.
Como se utiliza en este documento, la expresión
"alquilo C_{1-x}" en la que x es un número
entero mayor de 1, se refiere a grupos alquilo de cadena lineal y
ramificada, en la que el número de átomos de carbono constituyente
está en el intervalo de 1 a x. Los grupos alquilo particulares son
metilo, etilo, n-propilo, isopropilo y
t-butilo. Las expresiones derivadas tales como
"alquenilo C_{2-6}", "hidroxialquilo
C_{1-6}", "heteroarilalquilo
C_{1-6}", "alquenilo
C_{2-6}" y "alcoxi
C_{1-6}" se deben interpretar en una manera
análoga. Más adecuadamente, el número de átomos de carbono en tales
grupos no es mayor de 6.
La expresión "cicloalquilo
C_{3-6}" como se utiliza en este documento se
refiere a sistemas de anillo de hidrocarburos monocíclicos no
aromáticos que comprenden de 3 a 6 átomos en el anillo. Los ejemplos
incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y
ciclohexenilo.
La expresión "cicloalquilalquilo" como se
utiliza en este documento incluye grupos tales como
ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo y
ciclohexilmetilo.
El término "halógeno" como se utiliza en
este documento incluye flúor, cloro, bromo e yodo, de los cuales se
prefieren el flúor y el cloro.
Para su uso en medicina, los compuestos de
fórmula I pueden estar en forma de sales farmacéuticamente
aceptables. Sin embargo, otras sales pueden ser útiles en la
preparación de los compuestos de fórmula I o de sus sales
farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables
de los compuestos de esta invención incluyen sales de adición
ácidas que pueden, por ejemplo, estar formadas por la mezcla de una
solución del compuesto según la invención con una solución de un
ácido farmacéuticamente aceptable, tal como ácido clorhídrico, ácido
sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido
fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido
benzoico, ácido oxálico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido
carbónico o ácido fosfórico. Alternativamente, cuando el compuesto
de la invención lleva un resto acídico, se puede formar una sal
farmacéuticamente aceptable por neutralización de dicho resto
acídico con una base adecuada. Los ejemplos de sales
farmacéuticamente aceptables formadas de esta forma incluyen sales
de metales alcalinos, tales como sales de sodio o sales de potasio;
sales de amonio; sales de metales alcalino térreos, tales como sales
de calcio y magnesio; y sales formadas con bases orgánicas
adecuadas, tales como sales de amina (que incluyen sales piridinio)
y sales de amonio cuaternario.
Cuando los compuestos según la invención tienen
al menos un centro asimétrico, éstos pueden existir, de acuerdo con
esto, como enantiómeros. Cuando los compuestos según la invención
poseen dos o más centros asimétricos, éstos pueden existir,
adicionalmente, como diastereoisómeros. Se debe entender que todos
estos isómeros, y mezclas de los mimos en cualquier proporción, se
incluyen en el ámbito de la presente invención.
En los compuestos de fórmula I, X completa un
anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, que tiene un grupo Ar
como un sustituyente, y opcionalmente el grupo R^{5} como un
sustituyente. Los anillos de cinco miembros completados por X,
comprenden preferentemente, al menos, un heteroátomo, seleccionado
entre O, N, S, además del átomo de nitrógeno mostrado en la fórmula
1. Los anillos de cinco miembros adecuados incluyen pirazol,
oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, imidazol, triazol, oxadiazol y
tiadiazol, de los cuales se prefieren pirazol, oxazol, tiazol,
imidazol, y 1,2,4-triazol. Los anillos de 6 miembros
incluyen piridina, pirimidina y piracina, de los cuales se prefiere
la piridi-
na.
na.
El sustituyente opcional de R^{5} es un grupo
hidrocarburo de 1-5 átomos de carbono que se
sustituye opcionalmente con hasta 3 átomos de halógeno, y así puede
comprender residuos hidrocarburos cíclicos o acícliclos o una
combinación de los mismos, saturados o insaturados, hasta un máximo
de 5 átomos de carbono en total. El grupo hidrocarburo representado
por R^{5} es preferentemente no sustituido o está sustituido con
hasta tres átomos de flúor. Los ejemplos incluyen metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
sec-butilo, t-butilo, fluorometilo,
difluorometilo, trifluorometilo,
2,2,2-trifluoretilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo
y alilo. Los ejemplos preferidos incluyen metilo, etilo y
2,2,2-trifluoroetilo. Más preferentemente, R^{5}
representa metilo. R^{5} puede estar unido a un átomo de carbono
del anillo a un átomo de nitrógeno del anillo, cuando las
restricciones de la valencia así lo permitan, que incluye al átomo
de nitrógeno mostrado en la fórmula I, aunque esto no es lo
preferido.
Ar representa un fenilo o heteroarilo de 6
miembros, cualquiera de los cuales tiene de 0-3
sustituyentes seleccionados independientemente halógeno, CF_{3},
CHF_{2}, CH_{2}F, NO_{2}, CN, OCF_{3}, alquilo
C_{1-6} y alcoxi C_{1-6}. Los
ejemplos de grupos heteroarilo de 6 miembros adecuados representados
por Ar incluyen piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo y
triazinilo, de los cuales un ejemplo preferido es piridilo.
Preferentemente, los anillos fenilo o heteroarilo tienen de 0 a 2
sustituyentes. Los sustituyentes preferidos incluyen halógeno
(especialmente cloro o flúor), CN, alquilo C_{1-6}
(especialmente metilo), alcoxi C_{1-6}
(especialmente metoxi), OCF_{3} y CF_{3}. Si están presentes dos
o más sustituyentes, preferentemente no más de uno de ellos es
distinto de halógeno o alquilo. Los ejemplos de grupos representados
por Ar incluyen fenilo, monohalofenilo, dihalofenilo,
trihalofenilo, cianofenilo, metilfenilo, metoxifenilo,
trifluorometilfenilo, trifluorometoxifenilo, piridilo,
monohalopiridilo y trifluorometilpiridilo, en los que "halo" se
refiere a flúor o cloro. Los valores específicos adecuados para Ar
incluyen 2-fluorofenilo,
2-clorofenilo, 3-fluorofenilo,
4-fluorofenilo, 4-clorofenilo,
2,4-difluorofenilo,
2,4-diclorofenilo,
3,4-difluorofenilo,
3-4-diclorofenilo,
3-cloro-4-fluorofenilo,
3,4,5-trifluorofenilo,
4-cianofenilo, 4-metilfenilo,
4-metoxifenilo, 2-(trifluorometil)fenilo,
4-(trifluorometil)fenilo, 4-(trifluorometoxi)fenilo,
piridin-2-ilo,
piridin-3-ilo,
piridin-4-ilo,
pirazin-2-ilo,
5-metil-piridin-2-ilo,
5-fluoropiridin-2-ilo,
5-cloropiridin-2-ilo,
5-(trifluorometil)piridin-2-ilo
y
6-(trifluorometil)piridin-3-ilo.
Los ejemplos preferidos incluyen 2-fluorofenilo,
2-clorofenilo, 3-fluorofenilo,
4-fluorofenilo, 4-clorofenilo,
2,4-difluorofenilo,
2,4-diclorofenilo,
3,4-difluorofenilo,
3-4-diclorofenilo,
3-cloro-4-fluorofenilo,
4-(trifluorometil)fenilo,
piridin-2-ilo,
piridin-3-ilo y
piridin-4-ilo.
En una forma de realización particularmente
preferida, Ar representa 4-fluorofenilo.
Ar puede estar unido a un carbono del anillo o a
un nitrógeno del anillo, preferentemente en un relación 1,3
respecto del doble enlace que une el anillo completado por X con el
resto de la molécula.
Los ejemplos preferidos de grupos heteroarilo
completados por X incluyen
5-arilo-1-metilpirazol-3-ilo,
5-ariloxazol-2-ilo,
4-arilpiridin-2-ilo,
1-arilimidazol-4-ilo
y
1-arilo-[1,2,4]triazol-3-ilo,
en los que "arilo" se refiere al grupo Ar que tiene la
definición y las identidades preferidas indicadas anteriormente. Un
ejemplo particularmente preferido es
5-(4-fluorofenil)-1-metilpirazol-3-ilo.
R^{4} representa un halógeno (especialmente
Cl, Br, o I) o un alquilo C_{1-4}, tal como
metilo, etilo, isopropilo, n-propilo o
n-butilo. Preferentemente R^{4} representa Cl o
metilo. En una forma de realización particular R^{4} representa
Cl.
\newpage
Y representa un enlace o NR^{3}. Cuando Y
representa NR^{3}, R^{3} se combina opcionalmente con R^{1}
para formar un grupo -CH_{2}-. De otra forma, R^{1} es H. Cuando
R^{1} y R^{3} se combinan de esta forma, el resultado es una
sulfamida cíclica unida por un espiro, de fórmula II:
en la que n, X, R^{2,} R^{4},
R^{5} y Ar tienen las mismas definiciones e identidades preferidas
que
anteriormente.
R^{2} representa un grupo hidrocarburo
sustituido opcionalmente como se definió previamente. Los grupos
hidrocarburo adecuados representados por R^{2} incluyen los grupos
alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, fenilo y
benzilo, que tienen opcionalmente hasta 3 sustituyentes de halógeno,
siendo los sustituyentes halógeno preferidos flúor o cloro,
especialmente flúor. Estos grupos alquilo, cicloalquilo,
cicloalquiolalquilo y alquenilo comprenden típicamente hasta 6
átomos de carbono. Los ejemplos de grupos hidrocarburo e
hidrocarburo fluorinado representados por R^{2} incluyen
4-fluorofenilo, benzilo, n-propilo,
2,2-dimetilpropilo, n-butilo,
isopropilo, t-butilo,
2,2,2-trifluoroetilo,
3,3,3-trifluoropropilo, alilo,
2-metilpropen-3-ilo,
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclopropilmetilo.
Los grupos heteroarilo representados por R^{2}
son de 5 miembros o de 6 miembros y están sustituidos opcionalmente
como se definió anteriormente. Los grupos heteroarilo de 5 miembros
preferidos incluyen aquellos que contienen un átomo de azufre,
tales como tienilo, tiatiazolilo e isotiazolilo. Los grupos
heteroarilo de 6 miembros preferidos incluyen piridilo, en
particular 3-piridilo. Los sustituyentes preferidos
incluyen halógeno (especialmente cloro o flúor), CF_{3} y alquilo
(tal como metilo). Si están presentes dos o más sustituyentes,
preferentemente no más de uno de ellos es distinto de halógeno o
alquilo. Los grupos heteroarilo preferidos son no sustituidos o
monosustituidos con un halógeno.
Cuando R^{2} representa un grupo fenilo o
heteroarilo, opcionalmente sustituido, Y es preferentemente un
enlace.
Cuando Y representa NR^{3}, R^{2} se puede
combinar con R^{3} para completar un anillo heterocíclico de
hasta 6 miembros que esta sustituido opcionalmente como se definió
previamente. Dicho anillo comprende preferentemente, como máximo,
un heteroátomo seleccionado entre O, N y S, además del nitrógeno al
que están mutuamente unidos R^{2} y R^{3}. Los anillos
adecuados incluyen azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
piperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo. Los sustituyentes
preferidos incluyen CF_{3}, halógeno (especialmente cloro o
flúor) y alquilo tal como metilo. Si están presentes dos o más
sustituyentes, preferentemente no más de uno de ellos es distinto
de halógeno o alquilo.
R^{3} puede representar alternativamente H o
un alquilo C_{1-4}, tal como metilo.
Preferentemente, R^{3} representa H o completa un anillo con
R^{2} o con R^{1}.
En un subgrupo de los compuestos de fórmula I, Y
es un enlace y R^{2} es un hidrocarburo de hasta 6 átomos de
carbono, que tiene opcionalmente hasta 3 sustituyentes de flúor o
cloro, o un heteroarilo de 5 ó 6 miembros que está sustituido
opcionalmente como se describió anteriormente. En este subgrupo, las
identidades adecuadas para R^{2} incluyen metilo,
n-butilo, 4-fluorofenilo,
2-tienilo,
5-cloro-2-tienilo,
5-isotiazolilo y
6-cloro-3-piridilo.
Las identidades preferidas para R^{2} incluyen
6-cloro-3-piridilo.
En un segundo subgrupo de los compuestos de
fórmula I, Y es NH y R^{2} representa alquilo, alquenilo,
cicloalquilo o cicloalquilalquilo de hasta 6 átomos de carbono que
está sustituido opcionalmente con hasta 3 átomos de flúor. En este
subgrupo, las identidades para R^{2} incluyen
n-propilo, n-butilo,
2-metilpropen-3-ilo,
ciclobutilo y 2,2,2-trifluoroetilo.
En un tercer subgrupo de los compuestos de
fórmula I, Y representa NR^{3} y R^{2} y R^{3} completan un
anillo heterocíclico como el descrito anteriormente, en particular
un anillo pirrolidina.
Un cuarto subgrupo de los compuestos de fórmula
I está definido por la fórmula II anterior, en la que R^{2}
representa un alquilo, alquenilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo
de hasta 6 átomos de carbono que está sustituido opcionalmente con
hasta 3 átomos de flúor. En este subgrupo, las identidades adecuadas
para R^{2} incluyen, n-propilo,
2,2-dimetilpropilo, n-butilo,
isopropilo, t-butilo,
2,2,2-trifluoroetilo,
3,3,3-trifluoropropilo, alilo, ciclobutilo y
ciclopropilmetilo, en particular alilo, ciclopropilmetilo,
n-propilo, n-butilo, ciclobutilo y
2,2,2-trifluoroetilo.
Los compuestos individuales de acuerdo con la
invención se ilustran en la sección de Ejemplos, más adelante en
este documento.
Los compuestos de la presente invención tienen
una actividad como inhibidores de la
\gamma-secretasa.
La invención proporciona también composiciones
farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de la invención y
un vehículo farmacéuticamente aceptable. Preferentemente, estas
composiciones están en formas de unidad de dosificación tales como
comprimidos, píldoras, cápsulas, polvos, gránulos, soluciones o
suspensiones parenterales estériles, aerosoles dosificadores o
pulverizadores de líquidos, gotas, ampollas, parches transdermales,
dispositivos auto-inyectores o supositorios; para
la administración oral, parenteral, intranasal, sublingual o rectal,
o para la administración por inhalación o insuflación. El
ingrediente activo principal típicamente se mezcla con un vehículo
farmacéutico, por ejemplo, con ingredientes para comprimidos
convencionales tales como fécula de maíz, lactosa, sacarosa,
sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio y fosfato
dicálcico, o con gomas, agentes dispersantes, agentes de
resuspensión o tensioactivos, tales como sorbitan monoloeato y
polietilenglicol, y con otros diluyentes farmacéuticos, por ejemplo,
agua, para formar una composición preformulación homogénea que
contenga un compuesto de la presente invención, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo. Cuando estas composiciones
preformulación se describen como homogéneas, significa que el
ingrediente activo esta dispersado uniformemente en la composición
de forma que la composición puede subdividirse fácilmente en formas
de unidad de dosificación, igualmente efectivas, tales como
comprimidos, píldoras o cápsulas. Esta composición preformulación
se subdivide posteriormente en formas de unidad de dosificación del
tipo descrito anteriormente, que contienen de 0,1 a aproximadamente
500 mg del ingrediente activo de la presente invención. Típicamente
las formas de unidad de dosificación contienen de 1 a 100 mg, por
ejemplo, 1, 2, 5, 10, 25, 50 ó 100 mg, del ingrediente activo. Los
comprimidos y las píldoras de la nueva composición se pueden
recubrir, o estar compuestos de otra forma, para proporcionar una
forma de dosificación que permita la ventaja de una acción
prolongada. Por ejemplo, el comprimido o la píldora pueden
comprender un componente de dosificación interior y un componente
de dosificación exterior, estando este último en la forma de una
envuelta sobre el anterior. Los dos componentes se pueden separar
mediante un capa entérica que sirve par resistir la desintegración
en el estómago y permite que el componente interior pase intacto al
duodeno o que se retarde su liberación. Se pueden utilizar una
variedad de materiales para estas capas o recubrimientos entéricos,
incluyendo tales materiales un número de ácidos poliméricos y
mezclas de ácidos poliméricos con materiales tales como goma laca,
cetil alcohol y acetato de celulosa.
Las formas líquidas en las que se pueden
incorporan las nuevas composiciones de la presente invención para
su administración oral o por inyección incluyen soluciones acuosas,
cápsulas líquidas o rellenadas de gel, jarabes aromatizados
adecuadamente, suspensiones acuosas o en aceite y emulsiones
aromatizadas con aceites comestibles tales como aceite de semilla
de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de cacahuete,
así como elixires o vehículos farmacéuticos similares. Los agentes
dispersantes o los agentes de resuspensión para las suspensiones
acuosas incluyen gomas naturales y sintéticas, tales como
tragacanto, acacia, alginato, dextrano, carboximetilcelulosa
sódica, metilcelulosa, poli(etilenglicol),
poli(vinilpirrolidona) o gelatina.
La presente invención proporciona también un
compuesto de la invención o una sal del mismo farmacéuticamente
aceptable, para su uso en un procedimiento para el tratamiento del
cuerpo humano. Preferentemente, el tratamiento es para una afección
asociada con el depósito \beta-amiloide.
Preferentemente, la afección es una enfermedad neurológica que está
asociada con el depósito \beta-amiloide, tal como
la enfermedad de Alzheimer.
La presente invención proporciona adicionalmente
el uso de un compuesto de la presente invención o una sal del mismo
farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento
para el tratamiento o prevención de la enfermedad de Alzheimer.
Para el tratamiento o prevención de la
enfermedad de Alzheimer, el nivel de dosificación adecuado es
aproximadamente de 0,01 a 250 mg/Kg por día, preferentemente
aproximadamente de 0,01 a 100 mg/Kg por día, más preferentemente
aproximadamente de 0,05 a 50 mg/Kg de peso corporal por día, y para
los compuestos más preferidos, aproximadamente de 0,1 a 10 mg/Kg de
peso corporal por día. Los compuestos se pueden administrar en un
régimen de 1 a 4 veces al día. En algunos casos, sin embargo, se
puede utilizar una dosificación fuera de estos límites.
Con el propósito de clarificar, se mostrarán
rutas sintéticas de los compuestos de la invención que proporcionan
compuestos de fórmula Ia, pero como será evidente para los expertos
en la técnica, los procedimientos descritos, realmente proporcionan
una mezcla racémica de compuestos de las fórmulas Ia y Ib, a menos
que se realicen etapas para aislar uno de los intermediarios en una
forma homoquiral para su uso en el resto del esquema sintético.
Los compuestos de fórmula II se pueden preparar
mediante procedimientos análogos a los revelados en el documento WO
02/36555. Sin embargo, una ruta preferida implica la reacción de una
amina R^{2}NH_{2} con un aziridina de la fórmula (Ia):
en la que n, X, R^{2}, R^{4},
R^{5} y Ar tienen los mismos significados que anteriormente. La
reacción se puede llevar a cabo en DMSO a 100ºC en un tubo
sellado.
Alternativamente, los compuestos de fórmula II
se pueden obtener por tratamiento secuencial de un aziridina de
fórmula (1b) con una amina R^{2}NH_{2} y posteriormente
NH_{2}SO_{2}NH_{2}. La reacción de (1b) con la amina se puede
llevar a cabo en diclorometano sometido a reflujo, en presencia de
yoduro de zinc, y la reacción de la diamina que resulta con la
sulfamida se puede llevar a cabo en piridina sometida a reflujo.
Las aziridinas (1a) se pueden preparar por
condensación de cetonas (2) con Me_{2}NSO_{2}NH_{2} y reacción
de la sulfimina resultante con yoduro de trimetilsulfoxonio:
en el que n, X, R^{4}, R^{5} y
Ar tienen los mismos significados que anteriormente. La condensación
se puede llevar a cabo en THF sometido a reflujo, en presencia de
Ti(OEt)_{4}, mientras que la reacción para formar
la aziridina (1) tiene lugar en DMSO, a temperatura ambiente, en
presencia de hidruro
sódico.
Las aziridinas (1b) se pueden preparar de la
misma manera, sustituyendo tBuSONH_{2} por
Me_{2}NSO_{2}NH_{2}.
Los compuestos de fórmula I en los que R^{1}
es H, se pueden preparar por reacción de
R^{2}-Y-SO_{2}C1 con una amina
de fórmula (3):
en la que R^{2}, Y, n, X,
R^{4}, R^{5} y Ar tienen los mismos significados que
anteriormente. La reacción se puede llevar a cabo en un solvente
aprótico, tal como diclorometano, en presencia de una base tal como
trietilamina. Alternativamente, en el caso de que Y represente
NR^{3}, la amina (3) se puede tratar secuencialmente con catecol
sulfato y R^{2}R^{3}NH, en la forma descrita en el documento WO
02/36555.
Las aminas (3) se pueden preparar por
condensación de cetonas (2) con tBuSONH_{2} como se describió
anteriormente, seguido por reducción de la sulfinimida resultante
con borohidruro de sodio (por ejemplo, en una solución de metanol a
0ºC) y posteriormente hidrólisis de la sulfinamida resultante (por
ejemplo, por tratamiento con HCl en dioxano y metanol a 0ºC).
Las cetonas (2) se pueden preparar por reacción
de aldehidos (4) con sales de fosfonio (5) en presencia de una base
fuerte, seguido por hidrólisis del grupo cetal cíclico:
en el que Hal representa un
halógeno (preferentemente Cl, Br o I) y n, X, R^{4} y R^{5}
tienen el mismo significado que anteriormente. La reacción se puede
llevar a cabo en un solvente aprótico tal como THF a 0ºC, en
presencia de n-BuLi. La hidrólisis del cetal cíclico
se puede efectuar por tratamiento con HCl diluido en THF a
60ºC.
Los aldehidos (4) en los que R^{4} es Cl se
pueden preparar por reacción de cetona (6) con POCl_{3} y
dimetilformamida (DMF):
Típicamente, el POCl_{3} y el DMF se hacen
reaccionar previamente en una solución de diclorometano a 0ºC y
posteriormente se someten a reflujo con la cetona en el mismo
solvente.
Los aldehidos de fórmula (4) en los que R^{4}
es un alquilo C_{1-4} se pueden preparar mediante
tratamiento de los cloruros correspondientes (4) (R^{4}=Cl) con
el derivado alquil-cobre apropiado, en THF a -78ºC.
El reactivo de alquil-cobre se puede preparar in
situ por reacción previa del alquil-litio
correspondiente con CuI a 0ºC.
La cetona (6) se puede obtener a partir de la
formación del biciclo [4,2,1]
no-3-en-9-ona
(7) del cetal cíclico, (ii) hidroboración, y (iii) oxidación de los
cicloalcanoles resultantes, como se describe en los Ejemplos
incluidos en este documento.
Una estrategia alternativa para la síntesis de
los compuestos de fórmula II implica la reacción de sales de
fosfonio (5) con aldehidos (8):
en los que R^{2} y R^{4} tienen
los mismos significados que anteriormente. La reacción tiene lugar
bajo las mismas condiciones de reacción de (5) con (4). Los
compuestos (8) se pueden obtener a partir del compuesto (7) por la
elaboración de su grupo cetona en la forma descrita previamente para
la conversión de cetonas (2) a compuestos de fórmula II, seguido
por hidroboración, oxidación y tratamiento con POCl_{3} y DMF,
como se describió anteriormente para la conversión (7) a
(4).
Las sales de fosfonio (5) se pueden obtener por
reacción de haluros (9) (a) con Ph_{3}P, por ejemplo en xileno
sometido a reflujo, mientras que los haluros (9) (a) están
disponibles por rutas convencionales. En una de estas rutas, los
alcoholes (9) (b) se tratan con cloruro de tionilo en diclorometano,
a temperatura ambiente. Los alcoholes (9) (b) se pueden preparar
por reducción de aldehidos (10), por ejemplo, utilizando
borohidruro sódico en etanol:
en los que n, X, Hal, R^{5} y Ar
tienen los mismos significados que anteriormente. Los aldehidos (10)
se pueden preparar mediante técnicas convencionales de síntesis
heterocíclica, como se ilustra en la sección de Ejemplos. Una ruta
alternativa a los haluros 9 (a) implica la bromación de los
derivados metilo (9)
(Z=H).
Se podrá apreciar que cuando se puede obtener
más de un isómero a partir de una reacción, la mezcla resultante de
isómeros se puede separar por medios convencionales.
Cuando los procedimientos descritos
anteriormente para la preparación de los compuestos según la
invención, dan lugar a mezclas de estereoisómeros, estos isómeros
se pueden separar por técnicas convencionales, tal como
cromatografía preparativa. Los nuevos compuestos se pueden preparar
en forma racémica, o los enantiómeros individuales se pueden
preparar bien mediante síntesis enantioespecífica o por resolución.
Los nuevos compuestos se pueden resolver, por ejemplo, en sus
enantiómeros componentes mediante técnicas estándar, tales como HPLC
quiral, o la formación de pares diastereoméricos mediante formación
de sales con un ácido opcionalmente activo, tales como el ácido
di-p-toluoil-D-tartárico
y/o el ácido
dip-toluoil-L-tartárico,
seguido por cristalización fraccional y regeneración de la base
libre. Los nuevos compuestos se pueden resolver también mediante la
formación de ésteres o amidas diastereoméricos, seguido por
separación cromatográfica y eliminación del auxiliar quiral.
Alternativamente, tales técnicas se pueden llevar a cabo sobre
precursores racémicos sintéticos de los compuestos de interés.
Cuando no están disponibles comercialmente, los
materiales de partida y los reactivos utilizados en los esquemas
sintéticos descritos anteriormente, se pueden preparar por medios
convencionales.
Durante cualquiera de las secuencias sintéticas
anteriores, puede ser necesario y/o deseable proteger los grupos
sensibles o reactivos de cualquiera de las moléculas implicadas.
Esto se puede realizar por medio de grupos de protección
convencionales, tales como los descritos en "Protective Groups in
Organic Chemistry, ed, J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973"; y en
"T.W.Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic
Síntesis, John Wiley & Sons, 1999". Los grupos de protección
se pueden eliminar en una etapa conveniente posterior utilizando
los procedimientos conocidos en la técnica. Como un ejemplo de este
protocolo, es ventajoso alquilar el grupo NH de la sulfamida en los
compuestos (8) y en sus precursores, con cloruro de
p-metoxibencilo y eliminar el grupo protector
p-metoxibencilo (por ejemplo, mediante tratamiento
con ácido trifluoroacético) después de que se hayan llevado a cabo
las etapas sintéticas restantes.
Un ensayo que se puede utilizar para determinar
el nivel de actividad de los compuestos de la presente invención se
describe en el documento WO 01/70677. Un ensayo preferido para
determinar tal actividad se describe en el documento WO
03/093252.
Se describen ensayos alternativos en
Biochemistry, 2000, 39(30), 8698-8704.
Ver también, J. Neuroscience Methods, 2000, 102,
61-68.
Inesperadamente, los compuestos de la presente
invención muestran altas afinidades, medidas mediante los ensayos
anteriores. Así, los siguientes Ejemplos tienen todos una ED_{50}
menor de 100 nM, típicamente menor de 10 nM, y frecuentemente menor
de 1 nM en, al menos, uno de los ensayos anteriores. En general, los
compuestos también presentan biodisponibilidad oral y/o penetración
en el cerebro buenas, y están en su mayoría libres de interacciones
biológicas no deseables, que probablemente conducirían a efectos
secundarios tóxicos.
Los siguientes ejemplos ilustran la presente
invención.
Intermediario
A
Etapa
1
A una solución de diisopropilamida de litio
(1,8M en THF, 160 ml, 0,29 moles) a -78ºC, se le añadió
4-fluoroacetofenona (17,6 ml, 0,145 moles) en THF
(150 ml), gota a gota. La reacción se agitó a -78ºC durante 1h antes
de la adición de dimetoxiacetato de metilo (17,7 ml, 0,145 moles)
en THF (150 ml). La reacción se atemperó a 25ºC y se agitó durante
16h. El solvente se eliminó mediante vacío y el residuo se recuperó
por adición de EtOH (250 ml), ácido acético (17 ml, 0,3 moles),
seguido por metil hidracina (8 ml) y la reacción se calentó a
reflujo durante 2 horas. El etanol se eliminó mediante vacío y el
residuo se extrajo con diclorometano (x3), la capa orgánica se lavó
con una solución saturada de NaCl, se secó sobre MgSO_{4} y se
concentró. El residuo se cromatografió sobre sílice eluyendo con
50% de acetato de etilo/hexanos para dar lugar al compuesto del
título (isómero más polar) junto con su isómero (menos polar). 9 g
^{1}H RMN (360, CDCl_{3}) \delta 7,38 (m, 2H), 7,14 (m, 2H),
6,34 (s, 1H), 5,48 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,43 (s, 6H).
Etapa
2
El compuesto de la Etapa 1 (9 g) se trató con
ácido trifluoroacético (30 ml) y agua (30 ml). El ácido
trifluoroacético se eliminó mediante vacío y la mezcla de reacción
se separó entre acetato de etilo y bicarbonato sódico saturado. La
capa orgánica se lavó con bicarbonato sódico saturado (x2) y una
solución saturada de NaCl y se secó sobre MgSO_{4}. El solvente
se eliminó mediante vacío para dar lugar a un aceite amarillo que se
cristalizó a partir de acetato de etilo/hexanos para dar lugar al
compuesto del título. 4,6 g ^{1}H RMN (360, CDCl_{3}) \delta
9,97 (s, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,20 (m, 2H), 6,80 (s, 1H), 3,95 (s,
3H).
Etapa
3
El aldehído de la Etapa 2 (2,3 g, 11 mmoles) se
disolvió en etanol y se le añadió borohidruro sódico (0,832 g, 22
mmoles), y la reacción se agitó a 25ºC durante 1h. La reacción se
paró con una solución de cloruro amónico, se eliminó el etanol
mediante vacío y la fracción acuosa se extrajo en acetato de etilo
(2X), se lavó con una solución saturada de NaCl y se concentró para
dar lugar a un aceite amarillo. El alcohol crudo se disolvió en
diclorometano (20 ml), se añadió cloruro de tionilo (1,6 ml, 22
mmoles) y la reacción se agitó a 25ºC durante 1 hora. Se añadió
agua y el producto se extrajo en diclorometano (2x), se secó sobre
MgSO_{4}, se concentró y se hizo una mezcla azeotrópica con
tolueno para dar un sólido. El sólido se disolvió en xileno (50 ml)
y se añadió trifenilfosfina (2,62 g, 10 mmoles) y la reacción se
calentó a reflujo durante 16 h. El sólido formado se filtró y se
lavó con xileno. El filtrado se calentó a reflujo durante 16 horas
más y el sólido formado se filtró y se lavó con xileno. El sólido
combinado dio lugar a 2,15 g del compuesto del título. ^{1}H RMN
(360, CDCl_{3}) \delta 7,84 (m, 6H), 7,7 (m, 3H), 7,64 (m, 6H),
7,22 (m, 2H), 7,07 (m, 2H), 6,38 (d, J=1,7 Hz, 1H), 5,50 (d,
J=13,84, 2H), 3,65 (s, 3H).
Intermediario
B
Etapa
1
Una solución de nBuLi (1,6 M en hexano, 3,45 ml,
5,53 mmoles) se añadió gota a gota, a -78ºC, a una solución agitada
de
5-(4-fluorofenil)-1,3-oxazol
(0,82 g, 5,03 mmoles) en THF (10 ml) (Organic Letters (2001),
(3)2, 271-273). La mezcla se agitó a -78ºC
durante 30 minutos y posteriormente se paró con DMF (0,43 ml, 5,53
mmoles). Se atemperó gradualmente a temperatura ambiente, se agitó
durante 30 minutos más, se diluyó con Et_{2}O (30 ml),
posteriormente se neutralizó con 1N HCl. La capa orgánica se separó,
se lavó con una solución saturada de NaCl (20 ml), se secó sobre
Mg_{2}SO_{4} y se concentró mediante vacío. La purificación
mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con DCM, generó
5-(4-fluorofenil)-1,3-oxazol-2-carbaldehído
(0,58 g, 60%): \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 7,18 (2H,
J 8,6), 7,58 (1H,s), 7,77-7,81 (2H,m), 9,76
(1H, s); m/z (ES^{+}) 192 (MH^{+}).
Etapa
2
NaBH_{4} (138 mg, 3,6 mmoles) se añadió a una
solución de
5-(4-fluorofenil)-1,3-oxazol-2-carbaldehído
(0,58 g, 3,03 mmoles) en metanol (10 ml). La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 2 horas, posteriormente se vertió en
agua (50 ml), se extrajo con DCM (30 ml), se lavó con una solución
saturada de NaCl (20 ml), se secó sobre Mg_{2}SO_{4} y se
concentró mediante vacío, para generar 460 mg (79%) del compuesto
del título: \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 2,57 (1H,m), 4,79
(2H, d J 5,5), 7,12 (2H, t, J 8,5), 7,24 (1H, s),
7,60-7,64 (2H, m); m/z (ES^{+}) 194
(MH^{+}).
Etapa
3
[5-(4-fluorofenil)-1,3-oxazol-2-il]metanol
(0,46 g, 2,4 mmoles) se disolvió en DCM (5 ml), posteriormente se
añadieron Et_{3}N (0,3 ml, 2,4 mmoles) y SOCl_{2} (0,35 ml, 4,7
mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a
temperatura ambiente, bajo nitrógeno. La mezcla se diluyó con DCM
(20 ml) y se añadió cuidadosamente una solución saturada de
Na_{2}CO_{3} (20 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con
una solución saturada de NaCl (20 ml), se secó sobre
Mg_{2}SO_{4} y se concentró mediante vacío para dar lugar a un
aceite amarillo. Este aceite (0,5 g, 2,38 mmoles) se trató con una
cantidad equimolar de trifenilfosfina, como se describió para el
Intermediario A (etapa 3), para dar el compuesto del título.
\delta_{H} (360 MHz, DMSO), 5,76 (2H, d, J 16,0), 7,29
(2H, t, J 7,0), 7,39-7,46 (2H, m), 7,61 (1H,
s), 7,74-7,95 (15H, m).
Intermediario
C
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Etapa
1
Una mezcla de
4-cloro-2-metilpiridina
(10 g, 79 mmoles) y ácido
(4-fluorofenil)borónico (13,2 g, 94 mmoles)
en DME (150 ml) y 2M Na_{2}CO_{3} (94 ml) se desgaseó durante 5
minutos con una corriente de nitrógeno, antes de la adición de Pd
(PPh_{3})_{4} (1,8 g, 2 moles por ciento) y
posteriormente se sometió a reflujo durante toda la noche. La
mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con
acetato de etilo (30 ml), se lavó con 4N NaOH (40 ml) y
posteriormente con una solución saturada de NaCl (50 ml). La capa
orgánica se secó posteriormente sobre Mg_{2}SO_{4}, se
concentró por vacío y se purificó mediante cromatografía en gel de
sílice, eluyendo con un gradiente del 30-50% de
acetato de etilo/hexano para obtener 9,0 g del compuesto del título
(61%): \delta_{H} (360 MHz, CDCl_{3}) 2,62 (3H, s), 7,16 (2H,
t, J 8,5), 7,27 (1H, d, J 5,0), 7,33 (1H, s),
7,58-7,62 (2H, m), 8,53 (1H, d, J 5,0); m/z
(ES^{+}) 188 (MH^{+}).
Etapa
2
4-(4-fluorofenil)-2-metilpiridina
(0,4 g, 2,1 mmoles) se disolvió en benceno (15 ml), posteriormente
se añadieron NBS (570 mg, 3,2 mmoles) y peróxido de benzoilo (52
mg, 10 moles por ciento) y la mezcla se sometió a reflujo y a
irradiación bajo una bombilla de 150 w. Después de 1 hora, se
añadieron otros 50 mg de NBS. Después de una hora más, se evaporó
el solvente bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante
cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 30% de acetato de
etilo/hexano para obtener 57 mg del compuesto del título, que se
trató con una cantidad equimolecular de trifenilfosfina, como se
describió para el Intermediario A, para dar lugar al compuesto del
título: m/z (ES^{+}) 448 (M^{+}).
Etapa
1
a) Se calentaron,
biciclo[4.2.1]no-3-en-9-ona
(60 g, 0,44 moles, preparado de acuerdo a "Synthesis, 1976,
453"), tert-butil sulfinamida (58,7 g, 0,485
moles), etóxido de titanio (IV) (184,8 ml, 0,88 moles) y
tetrahidrofurano anhidro (900 ml), a reflujo, bajo nitrógeno,
durante 4 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se
concentró por vacío, se vertió en una solución saturada de NaCl (1,8
ml)/acetato de etilo (54 ml) y se agitó vigorosamente durante 1
hora. La mezcla se filtró a través de Hi-flo, se
lavó varias veces con acetato de etilo y se separaron las fases. La
capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se
concentró.
b) Se disolvió yoduro de trimetilsulfoxonio
(151,3 g, 0,69 moles) en DMSO anhidro (660 ml) bajo nitrógeno y se
añadió en fracciones hidruro de sodio (dispersión del 60% en aceite,
27,5 g, 0,687 moles). La reacción se agitó hasta que cesó la
evolución del hidrógeno y posteriormente el aceite procedente de (a)
se añadió como una solución en DMSO y la mezcla se agitó a 25ºC,
durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua (1,1 l) y
éter (1,1 l). Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo con
éter (2 x 550 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con
una solución saturada de NaCl, se secaron sobre sulfato de magnesio
y se evaporaron por vacío.
c) El aceite procedente de (b) (128,4 g, 0,507
moles) se disolvió en diclorometano anhídro (770 ml) y se añadió
trifluoroetilamina (251 g, 2,5 moles) junto con yoduro de zinc
(161,7 g, 0,507 moles). La reacción se calentó a reflujo y se agitó
durante 16 horas, posteriormente se enfrió, se diluyó con
bicarbonato sódico y el producto se extrajo en diclorometano. La
capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El
residuo se cromatografió sobre sílice, eluyendo con 7% de
MeOH/NH_{3}(2N)/CH_{2}Cl_{2} para obtener el producto
puro.
d) El aceite procedente de (c) (28,5 g, 0,115
moles) se disolvió en piridina (171 ml) y se añadió sulfamida (12,1
g, 0,126 moles). La reacción se calentó a reflujo durante 3,5 h. El
solvente se eliminó por vacío y el residuo se separó entre HCl (2,5
M, 280 ml) y acetato de etilo (280 ml). La capa acuosa se extrajo
con acetato de etilo (2 X 280 ml) y los compuestos orgánicos
combinados se lavaron con HCl (2,5 M, 280 ml) y una solución
saturada de NaCl y se secaron sobre sulfato de magnesio. El solvente
se eliminó mediante vacío y el residuo se recristalizó a partir de
acetato de etilo/isohexanos para dar lugar a un sólido crema. 19,6
g ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO) \delta 4,52 (m, 2H), 3,99 (m, 2H),
2,5 (s, 2H), 2,36 (d, J=18 Hz, 2H), 2,27 (brs, 2H), 1,89 (d, J=26
Hz, 2H), 1,35 (m, 2H).
Etapa
2
El producto de la Etapa 1 (6,6 g, 0,021 moles)
se disolvió en acetona (100 ml) y se añadió carbonato potásico (4,3
g, 0,031 moles), seguido por yoduro de
tetra-n-butilamonio (0,760 g, 2,05
mmoles) y cloruro de p-metoxibencilo (6,4 g, 0,041
moles). La reacción se agitó a 25ºC, bajo nitrógeno, durante 36 h,
se filtró y el filtrado se concentró mediante vacío. El residuo se
recristalizó a partir de acetato de etilo/hexano para obtener un
sólido blanco (yoduro de
tetra-n-butilamonio). El licor madre
se concentró y el residuo se trató con acetato de etilo/hexano para
obtener el producto del título como un sólido. 5,65 g ^{1}H RMN
(500 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,25 (d, 2H), 6,85 (d, 2H), 5,59 (d,
2H), 4,58 (2H, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,71 (m, 2H), 3,39 (s, 2H), 2,47
(m, 4H), 2,16 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,50 (m, 2H).
Etapa
3
El producto de la Etapa 2 (5,65 g, 0,013 moles)
se disolvió en THF anhídro, se enfrió a 0ºC y se añadió, gota a
gota, borano (solución del 1M en THF, 26 ml, 0,026 moles). La
reacción se atemperó a 25ºC y posteriormente se calentó a reflujo
durante 2 horas. El matraz se enfrió una vez más a 0ºC y se añadió,
gota a gota, NaOH (4M, 19,5 ml, 0,078 moles), seguido por peróxido
de hidrógeno (35% peso/peso, 7,6 ml, 0,078 moles). La reacción se
agitó a 25ºC, durante 16 horas. La mezcla de reacción se separó
entre agua y acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con agua y
una solución saturada de NaCl, se secó sobre MgSO_{4}, y se
evaporó el solvente. El aceite residual se cromatografió sobre
sílice, eluyendo con del 50%-60% de acetato de etilo/hexano para
proporcionar el compuesto del título (mezcla de epímeros) como un
aceite incoloro. 4,6 g ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,35-7,40 (m), 6,87-6,89 (m),
4,43-4,48 (m), 4,30 (m), 4,09-4,14
(m), 3,79 (s), 3,69-3,81 (m),
3,41-3,43 (m), 3,23-3,32 (m), 2,66
(m), 2,54 (m), 2,04-2,43 (m),
1,33-2,0 (m).
\newpage
Etapa
4
El producto de la Etapa 3 (4,6 g, 0,01 moles) se
disolvió en diclorometano (200 ml) y se añadieron tamices
moleculares (4 \ring{A}, 2,5 g), seguido por N-óxido de
N-metilmorfolina (1,8 g, 0,015 moles) y perrutenato
de tetrapropilamonio (0,151 g, 0,042 mmoles). La mezcla de reacción
se agitó bajo nitrógeno durante 1,5 horas, se diluyó con acetato de
etilo y se filtró a través de una almohadilla de sílice con lavados
adicionales con acetato de etilo. El filtrado se concentró y el
residuo se cromatografió sobre sílice, eluyendo con del 40%-50% de
acetato de etilo/hexano para obtener el compuesto del título como un
aceite que cristalizó en reposo. 4,0 gH RMN (500 MHz, CDCl_{3})
\delta 7,24 (d, 2H), 6,87 (d, 2H), 4,39 (s, 2H), 3,79 (s, 3H),
3,71-3,74 (m, 2H), 3,38 (dd, 2H), 3,16 (dd, 1H),
2,71 (m, 1H), 2,62 (dt, 1H), 2,50 (m, 2H), 2,35 (dd, 1H), 2,32 (m,
1H), 2,04 (m, 1H), 1,92 (m, 2H), 1,77 (m, 1H), 1,62 (m, 1H).
Etapa
5
Se añadieron a un matraz seco, bajo nitrógeno,
diclorometano (5 ml) y dimetilformamida (0,9 ml, 0,671) y el matraz
se enfrió a 0ºC. Se añadió, gota a gota, oxicloruro de fósforo (0,9
ml, 0,671 moles) y la reacción se atemperó a 25ºC y se agitó
durante 15 minutos. El matraz se calentó a 60ºC durante 2h, se
enfrió a 0ºC y se añadió agua (20 ml). La mezcla de reacción se
agitó durante 10 minutos y se vertió en acetato de etilo. La capa
orgánica se recogió, se lavó con una solución de bicarbonato sódico
saturado y con una solución saturada de NaCl y se secó sobre
MgSO_{4}. La capa orgánica se evaporó para obtener el compuesto
del título junto con su regioisómero como un aceite. 0,95 g
(relación 4:1 de isómeros con el isómero deseado predominantemente)
^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta 10,17 (s), 9,69 (s), 7,25
(d), 7,06 (d), 6,83-6,88 (m),
4,38-4,55 (m), 3,86 (d), 3,78 (2Xs), 3,71 (m), 3,56
(m), 3,33-3,43 (m), 3,15 (m), 2,95 (m),
2,45-2,8 (m), 2,35 (d), 1,9-2,1
(m), 1,8 (m), 1,7 (m), 1,4 (m).
Etapa
6
El Intermediario A (0,100 g, 0,2 mmoles),
resuspendido en THF y enfriado a 0ºC, se trató con
n-butil-litio (2,5 M en hexanos,
0,08 ml, 0,188 moles) y la solución naranja se agitó durante 15
minutos a 0ºC. El cloro-aldehído (0,092 g, 0,188
mmoles) de la Etapa 5, en THF (1 ml), se añadió sobre el iluro y la
solución resultante se agitó a 0ºC durante 20 minutos adicionales.
La mezcla de reacción de diluyó con una solución de cloruro amónico
saturada y acetato de etilo. La capa orgánica se recogió, se lavo
con una solución saturada de NaCl, se secó sobre MgSO_{4} y se
concentró por vacío. El residuo se cromatografió sobre sílice,
eluyendo con del 20%-50% de acetato de etilo/hexanos para obtener
el producto del título como un aceite. 0,040 g ^{1}H RMN (360 MHz,
CDCl_{3}) \delta 7,38-7,46 (m, 3H), 7,37 (m,
2H), 7,15 (t, 2H), 6,87 (d, 2H), 6,57 (d, 1H), 6,46 (s, 1H), 4,49
(s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,72 (m, 2H), 3,34 (m, 3H),
2,58-2,81 (m, 3H), 1,54-1,89 (m,
3H). MS (m/z) 665 (M + H).
Etapa
7
El producto de la Etapa 6 (0,04 g, 0,006 mmoles)
se trató con ácido trifluoroacético (3 ml) y la mezcla se agitó a
25ºC, durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró mediante
vacío y el residuo se separó entre acetato de etilo y una solución
saturada de bicarbonato sódico. La capa orgánica se recogió, se lavó
con una solución saturada de NaCl, se secó sobre MgSO_{4} y se
evaporó. El residuo se cromatografió sobre sílice, eluyendo con del
50%-70% de acetato de etilo/hexanos para obtener el producto como un
sólido blanco. 0,012 g ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,45 (d, J=15 Hz, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,16 (m, 2H), 6,62 (d, J=15
Hz, 1H), 6,47 (s, 1H), 4,59 (s, 1H), 3,84 (s, 3H),
3,64-3,67 (m, 2H), 3,39 (dd, J=20 Hz, 5 Hz, 2H),
3,15 (d, J=18 Hz, 1H), 2,68-2,79 (ddd, J=10 Hz, 18
Hz, 24 Hz, 2H), 2,56 (m, 1H), 2,48 (m, 1H), 2,37 (m, 1H), 1,87 (m,
2H), 1,72 (m, 1H), 1,6 (m, 1H). MS (m/z) 585 (M+H.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió metil-lítio (1,6 M en
éter, 9 ml, 14 mmoles) a una suspensión de CuI (1,33 g, 7 mmoles) en
THF (5 ml) a 0ºC. La reacción se agitó a 0ºC durante 10 minutos y
se calentó brevemente a 10ºC y se enfrió posteriormente a -78ºC. Se
añadió el producto del Ejemplo 1, Etapa 5 (2,46 g, 5 mmoles) en THF
(10 ml) y la reacción se agitó, durante 1hora, a -78ºC. La reacción
se paró con una solución de cloruro amónico y el producto se extrajo
en acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se
evaporó. El residuo obtenido se cromatografió sobre sílice,
eluyendo con 20% acetato de etilo/hexanos para obtener el compuesto
del título. 0,409 g ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3}) \delta
10,10 (s, 1H), 7,27 (d, 2H), 6,85 (d, 2H), 4,44 (dd, J=25 Hz, 15 Hz,
2H), 3,76 (s, 3H), 3,7 (m, 2H), 3,35 (dd, J=45 Hz, 10 Hz, 2H), 3,24
(d, J=15 Hz, 1H), 3,02 (dd, J=15 Hz, 5 Hz, 1H), 2,75 (t, 1H), 2,52
(t, 1H), 2,23 (m, 4H), 1,85 (m, 1H), 1,69 (m, 1H), 1,46 (m, 1H),
1,32 (m, 1H).
Etapa
2
El producto de la Etapa 1 (0,409 g, 0,9 mmoles)
se trató como en el Ejemplo 1 Etapas 6 y 7 para proporcionar el
compuesto del título (0,055 g). ^{1}H RMN (500 MHz, CDCl_{3})
\delta 7,39 (m, 2H), 7,25 (d, 2H), 7,15 (m, 2H), 6,47 (d, 1H),
6,38 (s, 1H), 4,52 (s, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,63 (m, 2H), 3,38 (m,
2H), 2,65-2,75 (m, 2H), 2,3-2,5 (m,
3H), 2,18 (m, 2H), 1,94 (s, 3H), 1,8 (m, 2H). MS (m/z) 525
(M+H).
Preparado mediante el procedimiento del Ejemplo
1, utilizando el Intermediario B en la Etapa 6.
\delta_{H}(400 MHz, CDCl_{3}): 1,73
(1H, m), 1,93 (2H, m), 2,39 (1H, m), 2,53 (1H, m), 2,61 (1H, m),
2,69 (1H, m), 2,73 (1H, m), 2,79 (1H, m), 3,18 (1H, m), 3,42 (2H, q,
J 6,0), 3,65-3,69 (2H, m), 4,54 (1H, s),
6,47 (1H, d, J 16,5), 7,13 (2H, t, J 8,5), 7,34 (1H,
s), 7,63-7,67 (2H, m), 7,92 (1H, d, J 16,5);
m/z (ES^{+}) 532 (MH^{+}).
Preparado mediante el procedimiento del Ejemplo
1, utilizando el Intermediario C en la Etapa 6.
\delta_{H}(500 MHz, CDCl_{3}): 1,75
(1H, m), 1,91 (3H, m), 2,39 (1H, m), 2,52 (1H, m),
2,62-2,68 (1H, m), 2,73-2,87 (2H,
m), 3,14-3,20 (1H, m), 3,39-3,45
(2H, m), 3,63-3,69 (2H, m), 4,52 (1H, s), 6,76 (1H,
d, J 18,0), 7,19 (2H, t, J 8,5),
7,30-7,32 (1H, m), 7,51 (1H, s),
7,60-7,65 (2H, m), 8,02 (1H, d, J 18,0),
8,61 (1H, d, J 5,5); m/z (ES^{+}) 542 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
biciclo[4.2.1]no-3-en-9-ona
(10 g, 73 mmoles), etilenglicol (12,3 ml, 220 mmoles) y monohidrato
del ácido \rho-toluenosulfónico (100 mg) en
tolueno (250 ml) se sometió a reflujó en un aparato
Dean-Stark, durante cuatro horas. La mezcla de
reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se lavó
secuencialmente con agua (3 x 500 ml) y una solución saturada de
NaCl (100 ml). El extracto orgánico se secó sobre MgSO_{4} y se
concentró por vacío, para generar un
espiro[biciclo[4.2.1]no-3-ene-9,2'-[1,3]dioxolano]
(13,12 g, 99,5%).
Etapa
2
Preparado a partir del producto de la Etapa 1
por procedimientos análogos a los del Ejemplo 1 Etapas
3-6. \delta_{H}(400 MHz, CDCl_{3}):
1,31-1,66 (2H, m), 1,81-1,96 (2H,
m), 2,04-2,08(1H, m),
2,15-2,19 (1H, m), 2,53-2,59 (2H,
m), 2,65-2,71 (1H, m), 3,12 (1H, d, J 17,0),
3,83 (3H, s), 3,96-3,99 (4H, m), 6,48 (1H, s), 6,62
(1H, d, J 16,5), 7,13-7,18 (2H, m),
7,37-7,42 (2H, m), 7,48 (1H, d, J16,5).
Etapa
3
Una mezcla de 2N ácido clorhídrico (100 ml) y el
producto de la Etapa 2 (18,0 g, 43 mmoles) en THF (100 ml) se agitó
a 60ºC, durante 2 horas. La mezcla de reacción se basificó con
carbonato de hidrógeno y sodio y posteriormente se extrajo con
acetato de etilo (3x200 ml). El extracto orgánico se lavó con una
solución saturada de NaCl, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró
por vacío. El residuo se purificó por cromatografía de equilibrio,
eluyendo con acetato de etilo: hexano (1:1) para obtener
3-cloro-4-{(E)-2-[5-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-3-il]vinil}biciclo[4.2.1]no-3-en-9-ona
(14,96 g, 94%). \delta_{H}(400 MHz, CDCl_{3})
1,59-1,71 (2H, m), 1,76-1,83 (1H,
m), 2,02-2,10 (2H, m), 2,38-2,51
(2H, m), 2,58-2,62 (1H, m),
2,87-2,90 (1H, m), 2,96-3,01 (1H,
m), 3,84 (3H, s), 6,49 (1H, s), 6,64 (1H, d, J 16,5),
7,14-7,18 (2H, m), 7,38-7,42 (2H,
m), 7,54 (1H, d, J16,5).
\newpage
Etapa
4
Se añadió tert-butilsulfinamida
(3,0, 24 mmoles) seguido de etóxido de titanio (IV) (4,6 ml, 36
mmoles) a una solución en agitación del producto de la Etapa 3
(4,56 g, 11 mmoles) en THF seco (10 ml) y la solución resultante se
calentó a reflujo durante 18 h. La reacción se vertió en una
solución saturada de NaCl en agitación (200 ml) y posteriormente se
añadió acetato de etilo (100 ml) y se filtró la mezcla a través de
celite. El filtrado se separó y la capa acuosa se extrajo
adicionalmente con acetato de etilo (2x50 ml). El extracto orgánico
combinado se lavó con una solución saturada de NaCl, se secó sobre
MgSO_{4} y se concentró por vacío, para obtener
N((9Z)-3-cloro-4-{(E)-2-[5-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-3-il]vinil}biciclo[4.2.1]no-3-en-9-ilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida
(5,19 g, 99%). m/z (ES+) 474 (MH+). El compuesto se llevó
directamente a la próxima etapa.
Etapa
5
Se añadió borohidruro de sodio (0,83 g, 22
mmoles), en fracciones, en una solución en agitación del producto
de la Etapa 4 (5,19 g, 11 mmoles) en metanol (150 ml) a 0ºC. La
mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 1 hora y posteriormente a
temperatura ambiente durante 2 horas más. La mezcla de reacción se
concentró por vacío y se diluyó con agua y se extrajo con acetato
de etilo (3x100 ml). El extracto orgánico se lavó con una solución
saturada de NaCl, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró por vacío
para obtener
N(3-cloro-4-{(E)2-[5-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-3-il]vinil}biciclo[4.2.1]no-3-en-9-il)-2-metilpropano-2-sulfinamida
(5,71 g, 79%). \delta_{H}(400 MHz, CDCl_{3})
1,20-1,27 (9H, m), 1,86-1,91 (2H,
m), 2,40-2,50 (1H, m), 2,56-2,67
(4H, m), 3,06-3,18 (1H, m),
3,30-3,39 (1H, m), 3,67-3,77 (2H,
m), 3,82 (3H, s), 6,47 (1H, d, J5,5), 6,63 (1H, d, J
16), 7,15 (2H, t, J8,5), 7,38-7,42 (2H, m),
7,47 (1H, d, J16).
Etapa
6
Se añadió ácido clorhídrico (en dioxano, 4M, 50
ml) en una solución del producto de la Etapa 5 (5,71 g, 12 mmoles)
en metanol (100 ml) a 0ºC. La solución se agitó a 0ºC durante 1 h y
posteriormente a temperatura ambiente durante 1 h adicional. La
mezcla de reacción se concentró por vacío, se diluyó con carbonato
de hidrógeno y sodio y se extrajo con acetato de etilo (3x100 ml).
El extracto orgánico se lavó con una solución saturada de NaCl, se
secó sobre MgSO_{4} y se concentró por vacío, eluyéndose
posteriormente a través de un cartucho SCX (50 g) con metanol (100
ml) y posteriormente con amonio en metanol (2M, 50 ml). La fracción
que contenía el producto se concentró por vacío, para obtener
(3-cloro-4-{(E)2-[5-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-3-il]vinil}biciclo[4.2.1]no-3-en-9-il)amina
(3,76 g, 84%). \delta_{H}(400 MHz, CDCl_{3})
1,33-1,61 (4H, m), 1,74-1,92 (2H,
m), 2,15-2,23 (1H, br), 2,30-2,39
(1H, br), 2,54-2,69 (3H, m), 3,12 (1H, d,
J18,0), 3,34 (1H, t, J6,5), 3,82 (3H, s), 6,47 (1H,
s), 6,65 (1H, d, J 16,5), 7,15 (2H, t, J8,5),
7,37-7,41 (2H, m), 7,47 (1H, d, J16,5).
Etapa
7
Una mezcla del producto de la Etapa 6 (100 mg,
0,27 mmoles), trietilamina (110 mg, 1,1 mmoles) y cloruro de
propilsulfamoil (170 mg, 1,1 mmoles) en DCM (5 ml) se agitó a
temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se
diluyó en agua (200 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3x20 ml).
Los extractos orgánicos se lavaron con una solución saturada de
NaCl, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron por vacío. El
residuo se purificó por cromatografía de equilibrio, eluyendo con
acetato de etilo: hexano (1:4) para obtener
(3-cloro-4-{(E)2-[5-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-3-il]vinil}biciclo[4.2.1]no-3-en-9-il)-N-propilsulfamida
(98 g, 74%). \delta_{H}(400 MHz, CDCl_{3}) 0,98 (3H,
t, J7,5), 1,42-1,48 (1H, m),
1,54-1,62 (4H, m), 1,82-1,90 (2H,
m), 2,38-2,62 (3H, m), 2,68-2,76
(2H, m), 2,98-3,08 (3H, m),
3,72-3,77 (1H, m), 3,82 (2H, s),
4,13-4,18 (1H, m), 4,33 (1H, d, J 9,0), 6,48
(1H, s), 6,64 (1H, d, J16,5), 7,12-7,18 (2H,
m), 7,37-7,43 (2H, m), 7,45 (1H, d,
J16,5).
Los siguientes ejemplos se prepararon por el
procedimiento del Ejemplo 5, utilizando el cloruro de sulfamoilo o
el cloruro de sulfonilo adecuado, en la etapa final:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (9)
1. Un compuesto de fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que n es 0 ó
1;
X completa un anillo heteroaromático de 5 ó 6
miembros que tiene al grupo Ar como un sustituyente, y también al
grupo R^{5} como un sustituyente cuando n es 1;
R^{5} representa un grupo hidrocarburo de
1-5 átomos de carbono que está sustituido
opcionalmente con hasta 3 átomos de halógeno;
Ar representa un fenilo o heteroarilo de 6
miembros, en el que cualquiera de ellos tiene de 0-3
sustituyentes seleccionados independiente entre halógeno, CF_{3},
CHF_{2}, CH_{2}F, NO_{2}, CN, OCF_{3}, alquilo
C_{1-6} y alcoxi C_{1-6};
Y representa un enlace o NR^{3};
R^{1} representa un H, o cuando Y representa
NR^{3}, R^{1} y R^{3} pueden representar juntos
-CH_{2}-;
R^{2} representa un grupo hidrocarburo de
1-10 átomos de carbono que está sustituido
opcionalmente con hasta 3 átomos de halógeno, o un heteroarilo de 5
ó 6 átomos en el anillo, que tiene opcionalmente hasta 3
sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno,
CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, NO_{2}, CN, OCF_{3}, alquilo
C_{1-6} y alcoxi C_{1-6}; o
cuando Y representa NR^{3}, R^{2} y R^{3} pueden completar
juntos un anillo heterocíclico de hasta 6 miembros que tiene
opcionalmente hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente
entre halógeno, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, NO_{2}, CN,
OCF_{3}, alquilo C_{1-6} y alcoxi
C_{1-6};
R^{3} representa H o alquilo
C_{1-4}, o junto con R^{1} representan
-CH_{2}-, o junto con R^{2} completan un anillo heterocíclico,
como el definido anteriormente; y
R^{4} representa halógeno o alquilo
C_{1-4};
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
2. Un compuesto según la reivindicación 1 de
fórmula II.
o un compuesto farmacéuticamente
aceptable del
mismo:
en el que n, X, R^{2,} R^{4}, R^{5} y Ar
son como se definen en la reivindicación 1.
3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que Y es un enlace y R^{2} es un hidrocarburo de hasta 6 átomos
de carbono, que tiene opcionalmente hasta 3 sustituyentes de flúor o
cloro, o un heteroarilo de 5 ó 6 miembros que está sustituido
opcionalmente como se define en la reivindicación 1.
4. Un compuesto según la reivindicación 1, en
el que Y representa NR^{3} y bien R^{3} es H y R^{2}
representa alquilo, alquenilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo de
hasta 6 átomos de carbono, que está sustituido opcionalmente con
hasta 3 átomos de flúor; o R^{2} y R^{3} completan un anillo
heterocíclico.
5. Un compuesto según la reivindicación 2 en el
que R^{2} representa alquilo, alquenilo, cicloalquilo o
cicloalquilalquilo de hasta 6 átomos de carbono, que está sustituido
opcionalmente con hasta 3 átomos de flúor.
6. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones previas, en el que X completa un grupo heteroarilo
seleccionado entre
5-aril-1-metilpirazol-3-ilo,
5-ariloxazol-2-ilo,
4-arilpiridin-2-ilo,
1-arilimidazol-4-ilo
y
1-aril-[1,2,4]triazol-3-ilo,
en los que "arilo" se refiere a un grupo Ar como el que se
define en la reivindicación 1.
7. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto según cualquiera de las reivindicaciones previas y un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
8. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1-6 para su uso en un procedimiento
de tratamiento del cuerpo humano.
9. El uso de un compuesto según cualquiera de
las reivindicaciones 1-6 para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento o la prevención de la enfermedad de
Alzheimer.
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