ES2325045T3 - Nuevos derivados de pirazol heterociclilmetil sustituidos y su uso en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. - Google Patents
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Abstract
SE EXPONEN NUEVOS DERIVADOS DEL PIRAZOL HETEROCICLILMETIL SUSTITUIDOS, SU PREPARACION Y SU USO COMO PRODUCTOS MEDICAMENTOSOS, PARTICULARMENTE PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES.
Description
Nuevos derivados de pirazol
heterociclilmetilsustituidos y su uso en el tratamiento de
enfermedades cardiovasculares.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de pirazol heterociclilmetilsustituidos, a procedimientos
para su preparación y a su uso como fármaco, especialmente como
fármaco para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.
Ya se sabe que los derivados de pirazol
condensados con
1-bencil-3-(heteroarilo sustituido)
inhiben en vitro la agregación de trombocitos estimulada
(véase el documento EP 667 345 A1).
La presente invención se refiere en la forma de
realización denominada con III (tres en romanos) a nuevos derivados
de pirazol 3-heterociclilsustituidos de fórmula
general (III-I)
en la
que
- R^{42}
- representa imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo u oxadiazolilo, que dado el caso están sustituidos hasta 2 veces de manera igual o distinta por etoxicarbonilo, fenilo o por metilo o etilo, pudiendo estar sustituidos a su vez los restos alquilo por hidroxi, cloro, etoxicarbonilo, oxicarbonilmetilo o metoxi,
R^{43} y R^{44} representan
juntos, incluyendo el doble enlace, fenilo que dado el caso está
sustituido con
nitro,
- A^{3}
- representa fenilo o fenilo o pirimidilo sustituido con flúor,
y sus isómeros y
sales.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención se refiere además a procedimientos
para la preparación de los compuestos según la invención de fórmula
general (III-I), caracterizados porque
[A3] compuestos de fórmula general
(III-II)
en la
que
R^{42}, R^{43} y R^{44}
tienen el significado especificado
anteriormente,
se hacen reaccionar con compuestos de fórmula
general (III-III)
(III-III),D^{3}-CH_{2}-A^{3}
en la
que
- A^{3}
- tiene el significado especificado anteriormente, y
- D^{3}
- representa triflato o halógeno, preferiblemente representa bromo,
\newpage
en disolventes inertes, dado el caso en
presencia de una base,
o
\vskip1.000000\baselineskip
[B3] compuestos de fórmula general
(III-IV)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
A^{3}, R^{43} y R^{44} tienen
el significado especificado anteriormente,
y
- L^{3}
- representa un resto de fórmula -SnR^{55}R^{56}R^{57}, ZnR^{58}, yodo, bromo o triflato,
en la
que
R^{55}, R^{56} y R^{57} son
iguales o distintos y significan alquilo de cadena lineal o
ramificado con hasta 4 átomos de carbono,
y
- R^{58}
- significa halógeno,
se hacen reaccionar con compuestos de fórmula
general (III-V)
(III-V),R^{42}-T^{3}
en la
que
- R^{42}
- tiene el significado especificado anteriormente
y
en el caso de que L^{3} =
SnR^{55}R^{56}R^{57} o ZnR^{58}
- T^{3}
- representa triflato o representa halógeno, preferiblemente representa bromo,
y
en el caso de que L^{3} = yodo, bromo o
triflato
- T^{3}
- representa un resto de fórmula SnR^{55'}R^{56'}R^{57'}, ZnR^{58'} o BR^{59}R^{60},
en las
que
R^{55'}, R^{56'}, R^{57'} y
R^{58'} tienen el significado especificado anteriormente de
R^{55}, R^{56}, R^{57} y R^{58} y son iguales a estos o
distintos,
R^{59} y R^{60} son iguales o
distintos y significan hidroxi, ariloxi con 6 a 10 átomos de carbono
o alquilo o alcoxi de cadena lineal o ramificado con
respectivamente hasta 5 átomos de carbono, o juntos forman un anillo
carbocíclico de 5 ó 6
miembros,
en una reacción catalizada por paladio en
disolventes inertes,
o
\newpage
[C3] en el caso de que R^{42} =
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- R^{61}
- representa alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono,
compuestos de fórmula general
(III-VI)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
A^{3}, R^{43} y R^{44} tienen
el significado especificado
anteriormente,
se hacen reaccionar con compuestos diazoicos de
fórmula general (III-VII)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- R^{62}
- representa alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono,
en presencia de sales de cobre o sales de rodio
para dar compuestos de fórmula general (III-Ia)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
A^{3}, R^{43}, R^{44} y
R^{62} tienen el significado especificado
anteriormente,
\vskip1.000000\baselineskip
[D3] en el caso de que R^{42} =
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
compuestos de fórmula general
(III-VIII)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
A^{3}, R^{43} y R^{44} tienen
el significado especificado
anteriormente,
se convierten o directamente mediante reacción
con el compuesto de fórmula (III-IX)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el sistema
NaOCO-CH_{3}/N-metilpirrolidina
en los compuestos de fórmula general
(III-Ib)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{43}, R^{44} y A^{3} tienen
el significado especificado
anteriormente,
y a continuación el grupo acetilo se disocia
mediante la acción de hidróxido de potasio en metanol,
o
mediante reacción de los compuestos de fórmula
general (III-VIII) con el compuesto de fórmula
(III-IX) los compuestos de fórmula general
(III-X)
en la
que
R^{43}, R^{44} y A^{3} tienen
el significado especificado
anteriormente
se preparan primero,
y en otra etapa los compuestos de hidroximetilo
se preparan mediante la acción de hidróxido de potasio,
y dado el caso se convierten en los compuestos
de alcoxi correspondientes mediante una alquilación según
procedimientos habituales,
o
\vskip1.000000\baselineskip
[E3] compuestos de fórmula general
(III-XI)
en la
que
A^{3}, R^{43} y R^{44} tienen
el significado especificado
anteriormente.
Se preparan mediante reacción con el compuesto
de fórmula (III-XII)
los compuestos de fórmula general
(III-XIII)
en la
que
A^{3}, R^{43} y R^{44} tienen
el significado especificado
anteriormente,
y a continuación se hacen reaccionar en el
sentido de una reacción de
retro-Diels-Alder (véase J. Org.
Chem. 1988, 58, 3387-90)
o
\vskip1.000000\baselineskip
[F3] compuestos de fórmula general
(III-XIV)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
A^{3}, R^{43} y R^{44} tienen
el significado especificado
anteriormente,
se hacen reaccionar con compuestos de fórmula
general (III-XV)
(III-XV),Br-CH_{2}-CO-R^{63}
en la
que
- R^{63}
- significa alquilo o alcoxicarbonilo de cadena lineal o ramificado con respectivamente hasta 4 átomos de carbono,
en disolventes inertes para dar los compuestos
de fórmula general (III-Ic)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
A^{3}, R^{43}, R^{44} y
R^{63} tienen el significado especificado
anteriormente,
(véase Oxazoles, J. Wiley/Nueva York, 1986, pág.
11/12),
y en el caso de los ésteres (R^{63} =
CO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{4}) se realiza una
reducción según procedimientos habituales para dar los compuestos
de hidroximetilo correspondientes,
o
\vskip1.000000\baselineskip
[G3] en el caso de que R^{42} =
\vskip1.000000\baselineskip
ácidos carboxílicos de fórmula
general
(III-XVI)
en la
que
A^{3}, R^{43} y R^{44} tienen
el significado especificado
anteriormente,
se convierten primero con hidrato de hidrazina
en los compuestos de fórmula general (III-XVII)
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
A^{3}, R^{43} y R^{44} tienen
el significado especificado
anteriormente,
en otra etapa, con el compuesto de fórmula
(III-XVIII)
(III-XVIII)Cl-CO-CH_{2}-Cl
se preparan los compuestos de
fórmula general
(III-XIX)
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
A^{3}, R^{43} y R^{44} tienen
el significado especificado
anteriormente,
a continuación mediante la acción de
oxitricloruro de fósforo se realiza un ciclado para dar los
compuestos de fórmula general (III-Id)
en la
que
A^{3}, R^{43} y R^{44} tienen
el significado especificado
anteriormente,
y, como ya se ha descrito anteriormente, los
compuestos sustituidos con -CH_{2}-OH se preparan
mediante la etapa de los compuestos sustituidos con
-CH_{2}-O-CO-CH_{3}
correspondientes (véase Arzn. Forsch. 45 (1995) 10,
1074-1078),
o
\vskip1.000000\baselineskip
[H3] en el caso de que R^{42} represente un
resto de fórmula
en la
que
- R^{64}
- significa hidrógeno o alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono y
- R^{65}
- comprende el alcance de significado de los sustituyentes secundarios citados anteriormente bajo el resto heterocíclico R^{42},
los compuestos de fórmula general
(III-XX)
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
A^{3}, R^{43}, R^{44},
R^{64} y R^{65} tienen el significado especificado
anteriormente
se hacen reaccionar en el sistema
PPh_{3}/I_{2} en presencia de una base, preferiblemente con
trietilamina
o
\vskip1.000000\baselineskip
[I3] en el caso de que R^{42} represente el
grupo de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en la que a3 tiene el significado
especificado
anteriormente,
compuestos de fórmula general
(III-XXI)
en la
que
A^{3}, R^{43} y R^{44} tienen
el significado especificado anteriormente
y
- R^{66}
- tiene el significado especificado anteriormente de R^{64} y es igual a éste o distinto,
o se convierten primero mediante reducción según
procedimientos habituales en los compuestos de fórmula general
(III-XXII)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
A^{3}, R^{43} y R^{44} tienen
el significado especificado
anteriormente,
y a continuación se preparan mediante oxidación
los compuestos de fórmula general (III-XXIII)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
A^{3}, R^{43} y R^{44} tienen
el significado especificado
anteriormente,
o
los compuestos de fórmula general
(III-XXI) se convierten directamente mediante
reducción en los compuestos de fórmula general
(III-XXIII)
y finalmente se hacen reaccionar con compuestos
1,2- o 1,3-dihidroxílicos según procedimientos
clásicos
o
\vskip1.000000\baselineskip
[J3] en el caso de que R^{42} represente el
resto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- R^{67}
- tiene el significado especificado anteriormente de R^{65} y es igual a éste o distinto,
\newpage
o compuestos de fórmula general
(III-XXIV)
en la
que
R^{43} y R^{44} tienen el
significado especificado anteriormente
y
- Q
- representa hidrógeno o representa el resto -CH_{2}-A^{3} y
- R^{68}
- representa halógeno o alcoxi de cadena lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono, preferiblemente representa cloro, metoxi o etoxi
se hacen reaccionar con compuestos de fórmula
general (III-XXV)
en la
que
- R^{67}
- tiene el significado especificado anteriormente
dado el caso en presencia de una base y en el
caso de que Q = H a continuación con compuestos de fórmula general
A^{3}-CH_{2}-Br
(III-XXVI), en la que A tiene el significado
especificado anteriormente o
compuestos de fórmula general
(III-XXVII)
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
A^{3}, R^{43} y R^{44} tienen
el significado especificado
anteriormente
se hacen reaccionar con compuestos de fórmula
general (III-XXVIII)
(III-XXVIII)R^{67'}-CO-R^{68'}
en la
que
- R^{67'}
- tiene el significado especificado anteriormente de R^{67} y es igual a éste o distinto y
- R^{68'}
- tiene el significado especificado anteriormente de R^{68} y es igual a éste o distinto, dado el caso en presencia de una base
y en el caso de los restos
-S(O)_{c3}NR^{50}R^{51} y
-S(O)_{c3'}NR^{50'}R^{51'}, partiendo de los
compuestos sin sustituir de fórmula general (III-I),
primero se realiza una reacción con cloruro de tionilo y finalmente
con el componente de amina,
y dado el caso los sustituyentes citados bajo
R^{42}, R^{43}, R^{44} y/o A^{3} se varían o se introducen
según procedimientos habituales, preferiblemente mediante reducción,
oxidación, disociación de grupos protectores y/o sustitución
nucleófila.
Los procedimientos anteriormente descritos según
la invención pueden explicarse a modo de ejemplo mediante el
siguiente esquema de fórmulas:
Como disolventes para las distintas etapas por
separado del procedimiento [A3] son adecuados en este caso
disolventes orgánicos inertes que no cambian bajo las condiciones de
reacción. A éstos pertenecen éteres, como éter dietílico o
tetrahidrofurano, hidrocarburos como benceno, xileno, tolueno,
hexano, ciclohexano, o fracciones de petróleo, nitrometano,
dimetilformamida, acetona, acetonitrilo o triamida de ácido
hexametilfosfórico. También es posible utilizar mezclas de
disolventes. Se prefieren especialmente tetrahidrofurano, tolueno o
dimetilformamida.
Como bases para el procedimiento según la
invención pueden utilizarse en general bases inorgánicas u
orgánicas. A éstas pertenecen preferiblemente hidróxidos alcalinos
como por ejemplo hidróxido sódico o hidróxido potásico, hidróxidos
alcalinotérreos como por ejemplo hidróxido de bario, carbonatos
alcalinos como carbonato de sodio o carbonato de potasio,
carbonatos alcalinotérreos como carbonato cálcico, o alcoholatos
alcalinos o alcalinotérreos como metanolato de sodio o potasio,
etanolato de sodio o potasio o terc-butilato de
potasio, o aminas orgánicas
(trialquil-(C_{1}-C_{6})aminas) como
trietilamina, o heterociclos como
1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO),
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(DBU), piridina, diaminopiridina,
N-metilpirrolidona, metilpiperidina o morfolina.
También es posible utilizar como bases metales alcalinos como sodio
y sus hidruros como hidruro de sodio. Se prefieren carbonato de
sodio y potasio, trietilamina, hidruro de sodio y
N-metilpirrolidona.
La base se utiliza en una cantidad de 1 mol a 5
moles, preferiblemente de 1 mol a 3 moles, referido a 1 mol de
compuesto de fórmula general (III-II).
La reacción se realiza en general en un
intervalo de temperatura de 0ºC a 150ºC, preferiblemente de +20ºC a
+110ºC.
La reacción puede realizarse a presión normal,
elevada o reducida (por ejemplo, 0,5 a 5 bar (50 a 500 kPa). En
general se trabaja a presión normal.
Como disolventes para el procedimiento [B3] son
adecuados en este caso disolventes orgánicos inertes que no cambian
bajo las condiciones de reacción. A éstos pertenecen éteres como
éter dietílico o tetrahidrofurano, DME, dioxano, hidrocarburos
halogenados como diclorometano, triclorometano, tetraclorometano,
1,2-dicloroetano, tricloroetano, tetracloroetano,
1,2-dicloroetano o tricloroetileno, hidrocarburos
como benceno, xileno, tolueno, hexano, ciclohexano, o fracciones de
petróleo, nitrometano, dimetilformamida, acetona, acetonitrilo o
triamida de ácido hexametilfosfórico. También es posible utilizar
mezclas de disolventes. Se prefieren especialmente
tetrahidrofurano, dimetilformamida, tolueno, dioxano o
dimetoxietano.
La reacción se realiza en general en un
intervalo de temperatura de 0ºC a 150ºC, preferiblemente de +20ºC a
+110ºC.
La reacción puede realizarse a presión normal,
elevada o reducida (por ejemplo, 0,5 a 5 bar (50 a 500 kPa). En
general se trabaja a presión normal.
Como compuestos de paladio en el marco de la
presente invención son adecuados en general
PdCl_{2}(P(C_{6}H_{5})_{3})_{2},
paladio-bis-dibencilidenacetona
(Pd(dba)_{2}), cloruro de
[1,1'-bis-(difenilfosfino)ferrocen]-paladio
(II) (Pd(dppf)Cl_{2}) o
Pd(P(C_{6}H_{5})_{3})_{4}. Se
prefiere
Pd(P(C_{6}H_{5})_{3})_{4}.
Como disolventes para el procedimiento [C3] son
adecuados algunos de los disolventes anteriormente citados,
prefiriéndose especialmente el benceno.
Como sales metálicas son adecuadas en el marco
de la invención sales de cobre o sales de rodio (II), como por
ejemplo CuOTf, Cu(acac)_{2},
Rh(Oac)_{2}. Se prefiere acetilacetonato de
cobre.
Las sales se utilizan en cantidades
catalíticas.
La reacción se realiza en general en un
intervalo de temperatura de 0ºC a 150ºC, preferiblemente de +20ºC a
+110ºC.
La reacción puede realizarse a presión normal,
elevada o reducida (por ejemplo, 0,5 a 5 bar (50 a 500 kPa). En
general se trabaja a presión normal.
El procedimiento [D3] según la invención se
realiza con una de las bases de amina cíclicas anteriormente
citadas, preferiblemente con N-metilpirrilidona, en
un intervalo de temperatura de 100ºC a 200ºC, preferiblemente a
150ºC.
El procedimiento [E3] según la invención se
realiza en un intervalo de temperatura de 150ºC a 210ºC,
preferiblemente a 195ºC.
El procedimiento [F3] según la invención se
realiza en general en uno de los éteres anteriormente citados,
preferiblemente en tetrahidrofurano a temperatura de reflujo.
La reacción del grupo metilhidroxi libre para
dar los compuestos de metilalcoxi correspondientes se realiza según
procedimientos habituales mediante alquilación con halogenuros de
alquilo, preferiblemente yoduros de alquilo, en presencia de una de
las bases anteriormente citadas, preferiblemente hidruro de
sodio.
Los compuestos de fórmulas generales
(III-III), (III-V),
(III-VI), (III-VII),
(III-VIII), (III-IX),
(III-XI), (III-XII),
(III-XIV), (III-XVI) y
(III-XVIII) son conocidos por sí mismos o pueden
prepararse según procedimientos habituales.
Los compuestos de fórmula general
(III-II) son conocidos en parte y pueden prepararse
haciendo reaccionar compuestos de fórmula general
(III-XXXIX)
en la
que
R^{43} y R^{44} tienen el
significado especificado anteriormente
y
- L^{3'}
- tiene el significado especificado anteriormente de L^{3} y es igual a éste o distinto,
con compuestos de fórmula general
(III-V) en analogía al procedimiento [B3]
anteriormente
citado.
Los compuestos de fórmula general
(III-IV) son conocidos en parte o, en el caso de los
estannilos, son nuevos y pueden prepararse, por ejemplo, haciendo
reaccionar los compuestos de fórmula general
(III-IVa)
en la
que
R^{43}, R^{44} y A^{3} tienen
el significado especificado
anteriormente,
- L^{3''}
- representa triflato o halógeno, preferiblemente representa yodo,
con compuestos de fórmula general
(III-XXX)
(III-XXX),(SnR^{55}R^{56}R^{57})_{2}
en la
que
R^{55}, R^{56}, R^{57} tienen
el significado especificado
anteriormente
con catálisis con paladio como se
ha descrito
anteriormente.
Los compuestos de fórmulas generales
(III-IVa) y (III-XXX) son conocidos
o pueden prepararse según procedimientos habituales.
Los compuestos de fórmulas generales
(III-X), (III-XIII),
(III-XVII) y (III-XIX) son nuevos en
parte y pueden prepararse, por ejemplo, como se ha descrito
anteriormente.
El procedimiento [H3] transcurre en el marco de
la invención según procedimientos habituales, especialmente según
las realizaciones de las publicaciones P. Wipf, CP. Miller, J. Org.
Chem. 1993, 58, 3604, C.S. Moody y col., Synlett 1996, página
825.
Los compuestos de fórmula general
(III-XX) son conocidos en parte o pueden prepararse
a partir de las amidas correspondientes mediante reacción con
\alpha-diazo-\beta-cetoésteres
bajo catálisis con sal de rodio (véase para esto C.J. Moody y col.,
Synlett 1996, 825).
El procedimiento [I3] se realiza según los
procedimientos habituales para la preparación de acetales. Las
etapas de reducción se describen en detalle a continuación.
Los compuestos de fórmulas generales
(III-XXI), (III-XXII) y
(III-XXIII) son conocidos en parte o son nuevos
como especies y entonces pueden prepararse como se ha descrito
anteriormente.
El procedimiento [I3] se realiza en analogía a
las publicaciones S. Chim y H.J. Shirie, J. Heterocycl. Chem. 1989,
26, 125 y J. Med. Chem. 1990, 33, 113.
Los compuestos de fórmulas generales
(III-XXIV) y (III-XXV) son conocidos
en parte o pueden prepararse según procedimientos habituales.
Los compuestos de fórmula general
(III-XXVI) son conocidos en parte o son nuevos y
entonces pueden prepararse a partir de compuestos sustituidos con
ciano correspondientes y clorhidrato de hidroxilamina. Si es
necesario, en este caso puede añadirse una base, preferiblemente
metanolato de sodio en metanol.
Los compuestos de fórmula general
(III-XXVII) son conocidos por sí mismos o pueden
prepararse según procedimientos habituales.
Los procedimientos [H3] a [J3] transcurren en
general en un intervalo de temperatura de 0ºC hasta la temperatura
de reflujo respectiva y presión normal.
Las reducciones se realizan en general con
agentes reductores, preferiblemente con aquellos que son adecuados
para la reducción de carbonilo en compuestos hidroxílicos. En este
caso es especialmente adecuada la reducción con hidruros metálicos
o hidruros metálicos complejos en disolventes inertes, dado el caso
en presencia de un trialquilborano. La reducción se realiza
preferiblemente con hidruros metálicos complejos, como por ejemplo
boranato de litio, boranato de sodio, boranato de potasio, boranato
de cinc, trialquilhidridoboranato de litio, hidruro de
diisobutilaluminio o hidruro de litio y aluminio. La reducción se
realiza de manera muy especialmente preferida con hidruro de
diisobutilaluminio y borohidruro de sodio.
Los agentes reductores se utilizan en general en
una cantidad de 1 mol a 6 moles, preferiblemente de 1 mol a 4
moles, referida a 1 mol de los compuestos que van a reducirse.
La reducción transcurre en general en un
intervalo de temperatura de -78ºC a +50ºC, preferiblemente de -78ºC
a 0ºC, en caso de DIBAH, 0ºC, temperatura ambiente en caso de
NaBH_{4}, con especial preferencia a -78ºC, respectivamente en
función de la elección del agente reductor, así como del
disolvente.
La reducción transcurre en general a presión
normal, pero también es posible trabajar a presión elevada o
reducida.
La disociación del grupo protector se realiza en
general en uno de los alcoholes anteriormente citados y/o THF o
acetona, preferiblemente metanol/THF en presencia de ácido
clorhídrico o ácido trifluoroacético o ácido toluenosulfónico en un
intervalo de temperatura de 0ºC a 70ºC, preferiblemente a
temperatura ambiente y presión normal.
En el caso de que se presenten los restos de
fórmulas -S(O)_{c3}NR^{50}R^{51} y
-S(O)_{c3'}NR^{50}R^{51'}, los compuestos sin
sustituir correspondientes se hacen reaccionar primero con cloruro
de tionilo. En otra etapa, la reacción se realiza con las aminas en
uno de los éteres anteriormente citados, preferiblemente dioxano.
En el caso de que c3 = 2, a continuación se realiza una oxidación
según procedimientos habituales. Las reacciones se realizan en un
intervalo de temperatura de 0ºC a 70ºC y presión normal.
Los compuestos según la invención según la forma
de realización III, en la que R^{42} representa un resto
oxazolilo de fórmula (III-XXVIII)
en la que Y y Z presentan el
significado especificado más adelante, pueden prepararse
preferiblemente según el nuevo procedimiento descrito a
continuación que puede aplicarse en general para la preparación de
compuestos de oxazolilo de este
tipo.
Por tanto, además es objeto de la invención un
procedimiento para la preparación de compuestos de oxazolilo de
fórmula general (III-XXIX)
en la
que
X y Y son iguales o distintos y
pueden representar restos alifáticos, cicloalifáticos, aralifáticos,
aromáticos y heterocíclicos dado el caso sustituidos, incluidos
restos saturados, insaturados o aromáticos heteromono- o
heteropolicíclicos, carboxilo, acilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, ciano
o pueden representar
hidrógeno,
en la que los restos aromáticos y heterocíclicos
pueden estar sustituidos con uno o varios sustituyentes que se
seleccionan del grupo que está constituido por:
halógeno, formilo, acilo, carboxilo, hidroxi,
alcoxi, aroxi, aciloxi, amino dado el caso sustituido con alquilo,
acilamino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo, nitro, ciano, fenilo,
y
alquilo, que puede estar sustituido con uno o
varios sustituyentes que se seleccionan del grupo que está
constituido por:
- \quad
- halógeno, hidroxi, amino, carboxi, acilo, alcoxi, alcoxicarbonilo,
- \quad
- además de heterociclilo y fenilo, que pueden estar sustituidos con uno o varios sustituyentes seleccionados de:
- \quad
- amino, mercaptilo, hidroxi, formilo, carboxilo, acilo, alquiltio, alquiloxiacilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, nitro, ciano, trifluorometilo, azido, halógeno, fenilo, alquilo dado el caso sustituido con hidroxi, carboxilo, acilo, alcoxi o alcoxicarbonilo,
y en la que los restos alifáticos,
cicloalifáticos y aralifáticos pueden estar sustituidos con uno o
varios sustituyentes que se seleccionan del grupo que está
constituido por: flúor, hidroxi, alcoxi, aroxi, aciloxi, amino
sustituido con alquilo, acilamino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo y
acilo.
Z se selecciona del grupo que está constituido
por:
hidroxi, alcoxi, arilalcoxi dado el caso
sustituido con alquilo y/o halógeno, aroxi dado el caso sustituido
con alquilo y/o halógeno, aroiloxi, aciloxi, alquiltio, ariltio dado
el caso sustituido con alquilo y/o halógeno, diacilimido o un grupo
de fórmula (III-XXX)
en la que Y y X poseen el
significado especificado
anteriormente,
caracterizado porque se hacen reaccionar amidas
de fórmula (III-XXXI)
en la que Y y X poseen el
significado especificado anteriormente y Hal representa cloro o
bromo, con compuestos de fórmula M1^{+}Z^{-} o
M2^{2+}(Z^{-})_{2}, en las que M1 es un metal
alcalino, M2 es un metal alcalinotérreo y Z es como se define
anteriormente.
En relación a ejemplos concretos que contienen
las definiciones anteriores de los sustituyentes en su alcance, se
remite a los significados correspondientes en las explicaciones
anteriormente dadas sobre los compuestos de la forma de realización
III de la presente invención.
En una forma de realización preferida de este
procedimiento se preparan compuestos de oxazolilo de la presente
invención en los que X en la fórmula general
(III-XXIX) anterior es
en la que R^{43}, R^{44} y
A^{3} son como se definen anteriormente y Y es alquilo o fenilo
dado el caso sustituido con alquilo o
halógeno.
Como oxazoles, que se obtienen según el
procedimiento de preparación, son de mencionar, por ejemplo:
2,4-dimetil-5-metoximetil-oxazol,
2-etil-5-metoximetil-oxazol,
2-isopropil-4-etil-5-etoximetil-oxazol,
2-ciclopropil-4-hexil-5-iso-propoximetil-oxazol,
2-fenil-4-metil-5-metoximetil-oxazol,
2-(m-trifluorometilfenil)-4-metil-5-butoximetil-oxazol,
4-metil-5-metoximetil-2-(m-trifluorofenil)-oxazol,
2-fenil-4-metil-5-fenoximetil-oxazol,
2-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-4-metil-5-p-terc-butilfenoximetil-oxazol,
2,4-dimetil-5-acetoximetil-oxazol,
2,4-dimetil-5-(3-heptilocarboniloxi)-metil-oxazol,
2-fenil-4-metil-5-acetoximetil-oxazol,
2-(1-bencilindazol-3-il)-5-hidroximetil-4-metil-oxazol,
5-
acetoximetil-2-(1-bencilindazol-3-il)-4-metil-oxazol, 2-(1-bencilindazol-3-il)-5-metoximetil-4-metil-oxazol, 2-[1-(2-
fluoro-bencil)indazol-3-il]-5-hidroximetil-4-metil-oxazol, 2-[1-(2-fluorobencil)-indazol-3-il]-5-metoximetil-4-metil-oxazol, 2-[1-(2-fluorobencil)indazol-3-il]-4-metil-5-(N-ftalimidometil)-oxazol, 4-etil-2-[1-(2-fluorobencil)-indazol-3-il]-5-hidroximetil-oxazol, 2-fenil-4-etil-5-benzoiloximetil-oxazol, 2-fenil-4-metil-5-metilmercaptometil-oxazol, disulfuro de bis-[(2-fenil-4-metil-oxazol-5-il)metilo] y 2-fenil-4-metil-5-N-ftalimido-metil-oxazol.
acetoximetil-2-(1-bencilindazol-3-il)-4-metil-oxazol, 2-(1-bencilindazol-3-il)-5-metoximetil-4-metil-oxazol, 2-[1-(2-
fluoro-bencil)indazol-3-il]-5-hidroximetil-4-metil-oxazol, 2-[1-(2-fluorobencil)-indazol-3-il]-5-metoximetil-4-metil-oxazol, 2-[1-(2-fluorobencil)indazol-3-il]-4-metil-5-(N-ftalimidometil)-oxazol, 4-etil-2-[1-(2-fluorobencil)-indazol-3-il]-5-hidroximetil-oxazol, 2-fenil-4-etil-5-benzoiloximetil-oxazol, 2-fenil-4-metil-5-metilmercaptometil-oxazol, disulfuro de bis-[(2-fenil-4-metil-oxazol-5-il)metilo] y 2-fenil-4-metil-5-N-ftalimido-metil-oxazol.
El procedimiento según la invención para la
preparación de los compuestos de oxazol se realiza, por ejemplo,
haciendo reaccionar amidas según la ecuación (a) con compuestos de
fórmula M1^{+}Z^{-} o
M2^{2+}(Z^{-})_{2}:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
M1 en el compuesto M1^{+}Z^{-} es un metal
alcalino seleccionado de, por ejemplo, litio (Li), sodio (Na) o
potasio (K), preferiblemente sodio o potasio. Como compuestos a modo
de ejemplo de fórmula M1^{+}Z^{-} son de mencionar alcoholatos
como metilato de Na, butilato de Na, terc-butilato
de K, fenolatos como fenolato de Na y
4-terc-butil-fenolato
de Na, sales de ácido carboxílico como acetato de Na o K, butirato
de Li, benzoato de Na y 2,6-difluorobenzoato de Na,
sales de ftalimida como ftalimidas de K y Na, hidróxidos como KOH,
NaOH y LiOH, mercaptidos como las sales de sodio de metilmercaptano
o tiofenol y Na_{2}S_{2}, que lleva al disulfuro de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
M2 en el compuesto
M2^{2+}(Z^{-})_{2} es un metal alcalinotérreo
seleccionado, por ejemplo, de magnesio o calcio.
La reacción según la invención según la ecuación
(a) se realiza en disolventes a temperaturas de aproximadamente
20ºC a 200ºC. Como disolventes son adecuados compuestos polares,
como por ejemplo dimetilformamida, dimetilacetamida,
N-metilpirrolidona,
N-metil-\varepsilon-caprolactama
y dimetilsulfóxido, además también se consideran compuestos de
fórmula Z-H como disolventes, por ejemplo, la
reacción de las amidas con metilato de Na puede realizarse
satisfactoriamente en metanol. Puede ser ventajosa la adición de
coadyuvantes básicos, como por ejemplo K_{2}CO_{3} o
Cs_{2}CO_{3}. El aislamiento de los oxazoles obtenidos se logra
después de eliminar las sales insolubles mediante filtración y dado
el caso separación por destilación de disolventes mediante
extracción de los oxazoles con disolventes adecuados, como por
ejemplo hidrocarburos como ciclohexano o tolueno o hidrocarburos
clorados, como por ejemplo diclorometano o clorobenceno, o ésteres
como acetato de etilo o éteres a partir del producto bruto mezclado
con agua para la separación de productos solubles en agua. La
purificación del producto bruto puede realizarse según
procedimientos habituales, como por ejemplo destilación o
cristalización, o cromatográficamente.
Las amidas como compuestos de partida se
obtienen según procedimientos conocidos, por ejemplo, a partir de
compuestos de fórmula a, b o c.
A partir de las aminas de fórmula a se obtienen
de manera conocida aminas de fórmula (XXXI) mediante reacción con
agentes acilantes correspondientes como, por ejemplo, halogenuros de
ácido, ésteres o ácidos.
A partir de los compuestos de fórmula b o c se
obtienen de manera conocida amidas mediante reacción con nitrilos
en presencia de ácidos fuertes.
Las amidas que se corresponden con la fórmula a
están accesibles, por ejemplo, mediante hidrólisis bajo condiciones
ácidas a partir de amidas que se obtienen de manera conocida
mediante la reacción de Ritter a partir de halogenuros de alquilo o
alcoholes alílicos de fórmula b y c. Finalmente, tales aminas
también pueden obtenerse mediante sustitución nucleófila alílica
con, por ejemplo, sales de ftalimida, a partir de los halogenuros de
alilo correspondientes de fórmula c mediante la etapa de las
ftalimidas sustituidas correspondientes y posterior solvólisis.
Los compuestos de fórmula b son fácilmente
accesibles de manera conocida según la ecuación (b) y (c) en dos
etapas de reacción a partir de materiales de partida sencillos:
Los compuestos de fórmula c se obtienen de
manera conocida, por ejemplo, mediante adición iniciada por
radicales de tetracloro o tetrabromometano a compuestos olefínicos
correspondientes y posterior eliminación del haluro de hidrógeno
según la ecuación (d):
Además, la invención comprende la combinación de
los compuestos según la invención de fórmulas generales
(III-I)/(III-Ia) con nitratos
orgánicos y donantes de NO.
Los nitratos orgánicos y los donantes de NO en
el marco de la invención son en general sustancias que muestran su
acción terapéutica mediante la liberación de NO o especies de NO. Se
prefieren nitroprusiato de sodio, nitroglicerina, dinitrato de
isosorbida, mononitrato de isosorbida, molsidomina y
SIN-1.
Además, la invención comprende la combinación
con compuestos que inhiben la degradación de monofosfato de
guanosina cíclico (GMPc). Éstos son especialmente inhibidores de las
fosfodiesterasas 1, 2 y 5; nomenclatura según Beavo y Reifsnyder
(1990) TIPS 11 pág. 150-155. La acción de los
compuestos según la invención se potencia mediante estos
inhibidores y aumenta el efecto farmacológico deseado.
Los compuestos según la invención de fórmulas
generales (III-I)-(III-Id) muestran
un valioso espectro de acción farmacológico imprevisible.
Los compuestos según la invención de fórmulas
generales (III-I)-(III-Id) conducen
a una relajación de los vasos/inhibición de la agregación de
trombocitos y a una disminución de la tensión arterial, así como a
un aumento del flujo sanguíneo coronario. Estas acciones están
mediadas por una estimulación directa de la guanilatociclasa
soluble y por un aumento de GMPc intracelular. Además, los
compuestos según la invención refuerzan la acción de sustancias que
aumentan el nivel de GMPc, como por ejemplo EDRF (factor relajante
derivado del endotelio "Endothelium derived relaxing factor"),
donantes de NO, protoporfirina IX, ácido araquidónico o derivados
de fenilhidrazina.
Por tanto, pueden utilizarse en fármacos para el
tratamiento de enfermedades cardiovasculares, como por ejemplo para
el tratamiento de hipertensión arterial y de insuficiencia cardiaca,
angina de pecho estable e inestable, enfermedades vasculares
periféricas y cardiacas, de arritmias, para el tratamiento de
enfermedades tromboembólicas e isquemias como infarto de miocardio,
accidente cerebrovascular, ataques transitorios e isquémicos,
trastornos circulatorios periféricos, prevención de reestenosis
como después de terapias de trombólisis, angioplastias
transluminales percutáneas (ATP), angioplastias transluminales
percutáneas coronarias (ATPC), derivación, así como para el
tratamiento de arteriosclerosis y enfermedades del aparato
genitourinario, como por ejemplo hipertrofia de próstata,
disfunción eréctil e incontinencia.
Se realizaron las siguientes investigaciones
para determinar las acciones cardiovasculares: la influencia en la
formación de GMPc dependiente de guanilatociclasa con y sin donante
de NO se probó en investigaciones in vitro en células
de origen vascular. Las propiedades antiagregantes se mostraron en
trombocitos humanos estimulados con colágeno. La acción
vasorrelajante se determinó en anillos de aorta de conejo
previamente contraídos con fenilefrina. La acción antihipertensora
se investigó en ratas anestesiadas.
Se aislaron células endoteliales primarias de
aortas de cerdo mediante tratamiento con disolución de colagenasa.
A continuación, las células se cultivaron en medio de cultivo hasta
alcanzar la confluencia. Para las investigaciones, las células se
sometieron a pases, se sembraron en placas de cultivo celular y se
subcultivaron hasta alcanzar la confluencia. Para estimular la
guanilatociclasa endotelial, el medio de cultivo se filtró con
succión y las células se lavaron una vez con disolución Ringer y se
incubaron en tampón de estimulación con o sin donante de NO
(nitroprusiato de sodio, SNP, 1 \muM). A continuación de esto, las
sustancias de prueba (concentración final 1 \muM) se pipetearon a
las células. Después de terminar el tiempo de incubación de 10
minutos, la disolución tampón se filtró con succión y las células
se lisaron durante 16 horas a -20ºC. A continuación se determinó
radioinmunológicamente el GMPc intracelular.
Se introducen por separado anillos de 1,5 mm de
ancho de una aorta aislada de conejo, bajo una tensión previa, en
baños de órganos de 5 ml con disolución de
Krebs-Henseleit caliente a 37ºC gasificada con
carbogen. La fuerza de contracción se amplifica y se digitaliza,
además de registrarse en paralelo en un registrador de línea
continua. Para producir una contracción se añade de forma acumulada
fenilefrina al baño en concentración creciente.
Después de varios ciclos de control, la
sustancia que va a investigarse se investiga en cada paso adicional
en una dosificación respectivamente creciente y se compara con el
nivel de contracción alcanzado en el último paso previo. A partir
de esto se calcula la concentración que es necesaria para reducir el
50% el nivel del valor de control (CI_{50}). El volumen de
aplicación estándar asciende a 5 \mul.
Se anestesian ratas Wistar macho con un peso
corporal de 300-350 g con tiopental (100 mg/kg
i.p.). Después de traqueotomía, se introduce en la arteria femoral
un catéter para medir la tensión arterial. Las sustancias que van a
probarse se administran por vía oral mediante una sonda nasogástrica
en distintas dosis como suspensión en disolución de tilosa.
Para determinar la acción inhibidora de la
agregación de trombocitos se usó sangre de probandos sanos de ambos
sexos. Como anticoagulante se añadió una parte de disolución acuosa
de citrato de sodio al 3,8% a 9 partes de sangre. A partir de esta
sangre se obtiene plasma con citrato más rico en plaquetas (PRP)
mediante centrifugación.
Para las investigaciones se incubaron
previamente 445 \mul de PRP y 5 \mul de la disolución de
principio activo a 37ºC en un baño de agua. A continuación, la
agregación de trombocitos se determinó según el procedimiento
turbidimétrico en agregómetro a 37ºC. Par esto, la muestra
previamente incubada se mezcló con 50 \mul de colágeno, un agente
inductor de la agregación, y se registró el cambio de la densidad
óptica. Para la evaluación cuantitativa se determinó la máxima
respuesta a la agregación y a partir de ésta se calculó la
inhibición en porcentaje en comparación con el control.
Los compuestos de la forma de realización III
descritos en la presente invención también representan principios
activos para combatir enfermedades en el sistema nervioso central
que se caracterizan por trastornos del sistema NO/GMPc. Son
especialmente adecuados para la eliminación de deficiencias
cognitivas, para la mejora de los rendimientos del aprendizaje y la
memoria y para el tratamiento de enfermedad de Alzheimer. También
son adecuados para el tratamiento de enfermedades del sistema
nervioso central como estados de ansiedad, estrés y depresión,
disfunciones sexuales de origen nervioso central y trastornos del
sueño, así como para la regulación de trastornos patológicos del
consumo de alimentos, estimulantes y sustancias de adicción.
Además, estos principios activos también son
adecuados para la regulación de la circulación cerebral y, por
tanto, representan agentes eficaces para combatir migrañas.
También son adecuados para la profilaxis y el
tratamiento de las secuelas de acontecimientos de infarto cerebral
(apoplejía cerebral) como ataque de apoplejía, isquemias cerebrales
y de traumatismo craneoencefálico. Los compuestos según la
invención también pueden utilizarse para combatir estados de
dolor.
A la presente invención pertenecen preparaciones
farmacéuticas que, además de vehículos no tóxicos inertes
farmacéuticamente adecuados, contienen uno o varios compuestos según
la invención o que están constituidas por uno o varios principios
activos según la invención, así como procedimientos para la
preparación de estas preparaciones.
El o los principios activos también pueden
presentarse en forma microescapsulada, dado el caso en uno o varios
de los vehículos especificados anteriormente.
Los compuestos terapéuticamente eficaces deberán
estar presentes en las preparaciones farmacéuticas anteriormente
citadas preferiblemente en una concentración de aproximadamente el
0,1 al 99,5, preferiblemente de aproximadamente el 0,5 al 95% en
peso, de la mezcla total.
Las preparaciones farmacéuticas anteriormente
citadas también pueden contener, además de los compuestos según la
invención, otros principios activos farmacéuticos.
En general, tanto en la medicina humana como en
la veterinaria ha demostrado ser ventajoso administrar el o los
principios activos según la invención en cantidades totales de
aproximadamente 0,5 a aproximadamente 500, preferiblemente 5 a 100
mg/kg de peso corporal cada 24 horas, dado el caso en forma de
varias monodosis, para lograr los resultados deseados. Una
monodosis contiene el o los principios activos según la invención
preferiblemente en cantidades de aproximadamente 1 a aproximadamente
80, especialmente 3 a 30 mg/kg de peso corporal.
\vskip1.000000\baselineskip
- Ph =
- fenilo
- Et =
- etilo
- Me =
- metilo
- AE =
- acetato de etilo
- H =
- hexano
- EP =
- éter de petróleo
- MeOH =
- metanol
- E =
- éter
- DMF =
- dimetilformamida
- Ac =
- acetilo
- KOH =
- hidróxido de potasio
- NMP =
- N-metilpirrolidona
\newpage
Ejemplo
III/8A
Se añadió gota a gota una disolución de 2,99 g
de yodoindazol (12,25 mmoles) en 10 ml de THF a una suspensión de
515 mg de NaH (60% en aceite, 12,88 mmoles) en 20 ml de THF. Después
de 15 min se añadieron 1,55 ml de bromuro de bencilo. Después de 6
h a TA y 3 h a 40ºC, la reacción se mezcló con agua y se extrajo con
éter. Las fases orgánicas se secaron con sulfato de sodio y se
concentraron. Después de cromatografía (SiO_{2}; éter de
petróleo:acetato de etilo 9:1) se obtienen 3,351 g de un aceite
viscoso, que solidifica a vacío.
P.f.: 51,5-52,5ºC.
R_{f} = 0,38 (hexano:acetato de etilo
3:1).
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclaron en partes 1,0 g de
3-cianoindazol (7,0 mmoles) y 1,7 ml de bromuro de
bencilo (14,0 mmoles) en 6 ml de THF con 420 mg de NaH (60% en
aceite, 10,3 mmoles) y se dejó agitar durante 15 h a TA. La reacción
se extinguió con 2 gotas de agua, la mezcla se concentró y se
cromatografió (SiO_{2}; éter de petróleo:acetato de etilo 3:1).
Se obtienen 1,3 g de un sólido.
P.f.: 91ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentaron 1,67 g de
1-bencil-3-yodoindazol
(5,00 mmoles), 4,95 g de hexametildiestaño (15,0 mmoles) y 530 mg
de PD(PPh_{3})_{4} (10% en mol) en 50 ml de
1,4-dioxano anhidro durante la noche a reflujo. La
mezcla enfriada hasta temperatura ambiente se mezcló con 15 ml de
disolución de fluoruro de potasio 1M y 50 ml de acetato de etilo y
se agitó 30 minutos. Después de separarse por filtración el
precipitado, la fase orgánica del filtrado se lavó con agua, se
secó sobre sulfato de magnesio y se liberó del disolvente en
rotavapor. El secado del residuo a 50ºC a alto vacío proporcionó el
producto en forma de un sólido blanco que pudo utilizarse sin más
purificación en los posteriores acoplamientos catalizados por Pd.
Rendimiento: 78%.
R_{f}: 0,32 (gel de sílice;
ciclohexano/acetato de etilo 16:1).
EM-EI: 372 (Sn, M^{+}, 23),
357 (Sn, 56), 207 (100), 165 (Sn, 61), 91 (68).
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentaron 2,50 g de
1-bencil-3-yodoindazol
(7,48 mmoles), 3,33 g de
1-metil-2-tributilestannil-imidazol
(8,98 mmoles) (K. Gaare, K. Undheim y col., Acta Chem. Scand 1993,
47, 57) y 432 mg de tetraquis-trifenilfosfinopaladio
(0,37 mmoles) en 10 ml de DMF bajo argón durante 2 días a 80ºC.
Después del enfriamiento, la mezcla se mezcló con agua y se extrajo
con acetato de etilo. Las fases orgánicas se secaron con sulfato de
sodio y se concentraron. Después de la cromatografía (SiO_{2};
CH_{2}Cl_{2}:MeOH 100:1) se obtienen 2,40 g de un aceite.
EM: (Cl, NH_{3}): 289 (M+H^{+}, 100).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de éster etílico de ácido
diazopirúvico (250 mg, 1,76 mmoles) (T. Ohsumi & H. Neunhofer,
Tetrahedron 1992, 48, 5227) en 4 ml de benceno se añadió gota a
gota en 4 h a una disolución a reflujo de 600 mg de
1-bencil-3-cianoindazol
(2,57 mmoles) y 0,8 mg de acetilacetonato de cobre (II) (3 mmoles)
en 1 ml de benceno. La mezcla de reacción se calentó después otros
15 min a reflujo, se enfrió y se evaporó a vacío. El residuo se
cromatografió (SiO_{2}; ciclohexano:acetato de etilo 3:1). Se
obtienen 67 mg de un aceite amarillo.
R_{f} = 0,11 (hexano/acetato de etilo
3:1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron 18 mg de hidruro de litio y
aluminio (0,47 mmoles) a una disolución de 67 mg de éster etílico
de ácido
2-(1-bencil-indazol-3-il)-oxazol-5-carboxílico
en 2 ml de éter a 0ºC. Después de 3 h a 0ºC, la reacción se agitó
otras 24 h a TA, luego se mezcló con agua y se extrajo 3 veces con
éter. Las fases orgánicas se secaron con sulfato de sodio y se
concentraron. Después de la cromatografía (SiO_{2};
ciclohexano:acetato de etilo 2:1 a 3:2) se obtienen 12 mg de un
sólido blanco.
R_{f} = 0,12 (hexano/acetato de etilo
1:1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitan 148 mg de
1-bencil-3-trimetilestannil-indazol
(0,399 mmoles), 86 mg de éster etílico de ácido
2-bromotiazol-4-carboxílico
(0,364 mmoles) (Erlenmeyer y col. Helv. Chim. Acta 1942 (25) 1073)
y 42 mg de Pd(PPh_{3})_{4} en 2 ml de DMF bajo
argón durante 2 días a 80ºC. Después de enfriarse, la mezcla se
mezcló con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las fases
orgánicas se secaron con sulfato de sodio y se concentraron. Después
de cromatografía (SiO_{2}; éter de petróleo:acetato de etilo 3:1)
se obtienen 75 mg de un sólido blanco (52%).
R_{f}: 0,31 (hexano:acetato de etilo 3:1).
P.f.: 95-96ºC.
\newpage
Los compuestos citados en la Tabla III/1 se
preparan en analogía a las instrucciones anteriormente citadas:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos que se citan en la Tabla III/2 se
prepararon o en analogía a las instrucciones anteriormente citadas,
o se obtienen mediante los derivados de indazol correspondientes
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(identificados a continuación con
indazol-CO_{2}H,
indazol-Co-Cl o
indazol-CO-NH_{2})
según las variantes de
procedimiento citadas en
[A3]-[G3].
En las siguientes descripciones experimentales,
los factores de retención R_{f} se miden en CCF en gel de sílice,
a menos que se especifique lo contrario. H = hexano, AE = acetato de
etilo.
Ejemplo de procedimiento
1
Una mezcla de 10 g de
3-(m-trifluorometilbenzoilamido)-1,1-dicloro-but-1-eno,
5,1 g de metilato de sodio y 35 ml de dimetilacetamida se agita
durante la noche a 25ºC, luego se mezcla con 50 ml de agua y se
extrae varias veces con diclorometano. La fase de diclorometano se
separa, se seca con sulfato de sodio, se filtra y el disolvente se
elimina en el rotavapor a vacío. La destilación del producto bruto
obtenido proporciona 7,3 g de
4-metil-5-metoximetil-2-(m-trifluorofenil)-oxazol
(intervalo de ebullición 96-100ºC/0,2 mbar (20
Pa)).
1ª etapa
Una mezcla de 615 g de
1,1,1,3-tetraclorobutano, obtenida mediante adición
iniciada por radicales de tetracloruro de carbono a propeno, 13,3 g
de bromuro de tetrabutilamonio y una disolución de 138,2 g de
hidróxido sódico en 390 ml de agua se mezcla bien a temperatura
ambiente durante 24 h mediante agitación. Luego se añaden 2 l de
agua, las fases se separan y la fase orgánica se seca con sulfato de
sodio. Mediante la destilación del producto bruto se obtiene una
mezcla de
1,1,3-tricloro-but-1-eno
y
1,1,1-tricloro-but-2-eno,
(492 g de intervalo de ebullición 45-50ºC/20 mbar
(2000 Pa)).
2ª Etapa
210 g de una mezcla de
1,1,3-tricloro-but-1-eno
y
1,1,1-tricloro-but-2-eno
y 52 ml de ácido cianhídrico anhidro se dosifican simultáneamente
con agitación en el plazo de 1 hora a una disolución calentada hasta
40ºC de 38 g de H_{2}O en 568 g de ácido sulfúrico concentrado.
Luego se añaden en el plazo de 2 horas otros 78 ml de ácido
cianhídrico. Después de otras 2 horas de tiempo de reacción, el
ácido cianhídrico en exceso se separa por destilación. La mezcla de
reacción se ajusta de forma alcalina con solución cáustica al 20% y
el producto bruto (195 g) se separa mediante extracción con
diclorometano.
Este producto bruto se mezcla con agitación con
950 ml de ácido clorhídrico semiconcentrado, calentándose hasta
ebullición bajo enfriamiento a reflujo. Después de 24 horas se
enfría, una pequeña cantidad de productos secundarios se elimina
mediante extracción con diclorometano. La fase acuosa se concentra
en el rotavapor a sequedad. Luego se mezcla con solución cáustica
semiconcentrada y se agita, ajustándose el valor de pH a 9. La
amina separada se aísla y se destila. Se obtienen 156 g de
3-amino-1,1-dicloro-but-1-eno,
p.e. 45-50ºC/18 mbar (1800 Pa).
3ª etapa
A una mezcla de 21,0 g de
3-amino-1,1-dicloro-but-1-eno,
35 ml de diclorometano y una disolución de 15,9 g de carbonato de
sodio en 45 ml de agua se añade gota a gota con enfriamiento en
hielo y agitación vigorosa una disolución de 26,9 g de cloruro de
m-trifluorometilbenzoílo en 25 ml de diclorometano
en el plazo de 30 minutos. Después de otra hora de tiempo de
reacción, las fases se separan. Mediante la concentración de la
fase orgánica se obtienen 39,0 g de
2,2-dicloro-3-(m-trifluorometilbenzoilamido)-but-1-eno.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de procedimiento
2
Una mezcla de
1,1-dicloro-4-(m-trifluorometilbenzoilamido)-but-1-eno,
4,2 g de butilato de sodio y 35 ml de dimetilacetamida se calienta
con agitación durante 7 h hasta 100ºC. Después de la reacción se
procesa análogamente al ejemplo 1. La destilación a vacío del
producto bruto obtenido proporciona 6,4 g de
5-butoximetil-4-metil-2-(m-trifluorofenil)-oxazol
(intervalo de ebullición 106-110ºC/0,2 mbar (20
Pa)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de procedimiento
3
Una disolución de 1,8 g de
3-acetamido-1,1-dicloro-but-1-eno
y 1,0 g de metilato de sodio en 20 ml de metanol se calienta 24
horas a reflujo hasta ebullición. A continuación, el metanol se
separa por destilación, el residuo se recoge con 5 ml de agua y 30
ml de diclorometano, la fase orgánica se separa y se destila a
vacío. Se obtienen 0,9 g de
2,4-dimetil-5-metoximetil-oxazol,
p.e. 54ºC/20 mbar (2000 Pa).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de procedimiento
4
Una mezcla de 7 g de
3-(2-cloro-6-fluoro-benzoilamido)-1,1-dicloro-but-1-eno,
11,7 g de
4-terc-butil-fenolato
de sodio y 100 ml de N-metilpirrolidona se calienta
8 horas con agitación hasta 100ºC. A continuación, el disolvente se
separa mediante destilación a vacío, el residuo se recoge con agua y
diclorometano, la fase orgánica se separa, se seca con sulfato de
sodio y se libera del disolvente en el rotavapor a vacío. El
producto bruto se purifica cromatográficamente. Se obtienen 5,1 g
de
2-(2-cloro-6-fluoro-fenil)-4-metil-5-(4-terc-butil-fenoximetil)-oxazol.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de procedimiento
5
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 5 g de
3-benzoilamido-1,1-dicloro-but-1-eno,
36 g de acetato de sodio y 500 ml de
N-metilpirrolidona se calienta 36 horas con
agitación hasta 150ºC. A continuación, el producto bruto se aísla
análogamente a como se especifica en el ejemplo 4. Mediante la
destilación a vacío se obtienen 35 g de
5-acetoximetil-4-metil-2-fenil-oxazol
(intervalo de ebullición 88-91ºC/0,1 mbar (10
Pa)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de procedimiento
6
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclan 15 mg de
3-(1-bencilindazol-3-carboxamido)-1,1-dicloro-but-1-eno
(40 \mumoles) en 20 \mul de N-metilpirrolidona
bajo argón con 80 \mul de NaOH 1 M y la mezcla se calienta 1 h
hasta 55ºC. La mezcla se enfrió y se mezcló con 0,8 ml de agua y 8
ml de acetato de etilo. La fase orgánica se concentró y el residuo
se purificó mediante CCF preparativa (SiO_{2}). Se obtuvieron 9,9
mg (77%) de
2-(1-bencil-indazol-3-il)-5-hidroximetil-4-metil-oxazol
(p.f. 127-129ºC). EM (DCl/NH_{3}): 320 (100,
MH^{+}). R_{f}: 0,17 (H:AE 1:1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de procedimiento
7
(Para este ejemplo se preparó el precursor de
amida in situ a partir de la fórmula 3a y un cloruro de
ácido).
Se agitaron 500 mg de cloruro de
1-bencilindazol-3-carboxilo
(1,847 mmoles), 260 mg de
3-amino-1,1-dicloro-but-1-eno
(1,847 mmoles) y 318 mg de acetato de sodio (3,88 mmoles) en 4 ml
de N-metilpirrolidona bajo argón durante 5 días a
150ºC. La mezcla bruta se enfrió, se mezcló con agua y se extrajo
varias veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se secaron
(sobre Na_{2}SO_{4}) y se concentraron, y el residuo se
cromatografió (SiO_{2}, éter de petróleo:acetato de etilo 3:1).
Se aislaron dos productos:
1,1-dicloro-3-(1-bencilindazol-3-carboxamido)-but-1-eno
(410 mg, 59%) R_{f}: 0,26 (H:AE 3:1) y
5-acetoximetil-2-(1-bencilindazol-3-il)-4-metiloxazol
(160 mg, 24%).
EM (DCl/NH_{3}): 362 (100, MH^{+}). R_{f}:
0,17 (H:AE 3:1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de procedimiento
8
Se agitaron 100 mg de
3-(1-bencilindazol-3-carboxamido)-1,1-dicloro-but-1-eno
(0,267 mmoles) y 29 mg de metilato de sodio en 0,5 ml de
N-metilpirrolidona bajo argón durante la noche a
100ºC. La mezcla bruta se enfrió y directamente se purificó
mediante cromatografía en columna (SiO_{2}, ciclohexano:acetato de
etilo 3:1). Se aislaron 35,9 mg (40%) de
2-(1-bencilindazol-3-il)-5-metoximetil-4-metil-oxazol
como aceite amarillento.
EM (DCl/NH_{3}): 334 (100, MH^{+}). R_{f}:
0,67 (CH_{2}Cl_{2}:MeOH 100:5).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de procedimiento
9
Se agitaron 730 mg de
1,1-dicloro-3-[1-(2-fluorobencil)indazol-3-carboxamido]-but-1-eno
(1,86 mmoles) y 3,75 ml de NaOH 1N (3,75 mmoles) en 7,4 ml de
N-metilpirrolidona bajo argón durante la noche a
50ºC. Después del enfriamiento, la mezcla se vertió en agua con
hielo y el producto precipitado se separó por filtración y se secó.
Finalmente se purificó mediante cromatografía en columna (SiO_{2},
ciclohexano:acetato de etilo 2:1). Se obtuvieron 375 mg (60%) de
2-[1-(2-fluorobencil)indazol-3-il]-5-hidroximetil-4-metil-oxazol
como cristales blancos. P.f. 144ºC.
EM (ESI-POSITIVA): 338 (100,
MH^{+}). R_{f}: 0,20 (H:AE 1:1).
El
1,1-dicloro-3-[1-(2-fluorobencil)indazol-3-carboxamido]-but-1-eno
utilizado se preparó del siguiente modo: 400 mg de cloruro de
1-(2-fluorobencil)-indazol-3-carboxilo
(1,385 mmoles) y 200 mg de
3-amino-1,1-dicloro-but-1-eno
en 1,5 ml de THF se mezclaron con 120 \mul de piridina y se
agitaron durante 3 h a TA. A continuación se mezcló con acetato de
etilo y agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se
concentró. El producto bruto
1,1-dicloro-3-[1-(2-fluorobencil)indazol-3-carboxamido]-but-1-eno
es según CCF suficientemente puro para hacérsele reaccionar
directamente más adelante.
R_{f}: 0,32 (H:AE 3:1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de procedimiento
10
Se agitan 136 mg de
1,1-dicloro-3-[1-(2-fluorobencil)indazol-3-carboxamido]-but-1-eno
(0,267 mmoles) y 47 mg de metilato de sodio en 0,6 ml de
N-metilpirrolidona bajo argón durante la noche a
100ºC. La mezcla bruta se enfrió y se purificó directamente
mediante cromatografía en columna (SiO_{2}). Se aislaron 24 mg
(20%) de
2-[1-(2-fluorobencil)-indazol-3-il]-5-metoximetil-4-metil-oxazol
como cristales amarillentos.
P.f. 86-88ºC. EM
(ESI-POSITIVA): 374 (65, M+Na^{+}), 352 (100,
MH^{+}). R_{f}: 0,18 (CH_{2}Cl_{2}:MeOH 100:1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de procedimiento
11
Se agitaron 136 mg de
1,1-dicloro-3-[1-(2-fluorobencil)indazol-3-carboxamido]-but-1-eno
(0,267 mmoles) y 164 mg de ftalimida de potasio en 0,6 ml de
N-metilpirrolidona bajo argón durante la noche a
150ºC. A continuación, la N-metilpirrolidona se
extrajo a alto vacío a 60ºC y el residuo se cromatografió
(SiO_{2}, ciclohexano/acetato de etilo 2:1) para obtener 48,5 mg
(36%) de
2-[1-(2-fluorobencil)-indazol-3-il]-4-metil-5-(N-ftalimidometil)-oxazol.
Cristales amarillentos.
P.f. 175-177ºC. EM
(ESI-POSITIVA): 467 (100, MH^{+}). R_{f}: 0,64
(CH_{2}Cl_{2}:MeOH 100:1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de procedimiento
12
Se agitaron 1,05 g de
1,1-dicloro-3-[1-(2-fluorobencil)indazol-3-carboxamido]-pent-1-eno
(2,58 mmoles) y 5,20 ml de NaOH 1N (5,20 mmoles) en 15 ml de
N-metilpirrolidona bajo argón durante 2 días a 50ºC.
Después del enfriamiento, la mezcla se vertió sobre agua con hielo
y la mezcla se extrajo varias veces con acetato de etilo. La fase
orgánica se secó (sulfato de sodio) y se concentró (la
N-metilpirrolidona se extrajo a alto vacío). El
residuo se purificó mediante cromatografía en columna (óxido de
aluminio, ciclohexano/acetato de etilo 2:1). Se obtuvieron 470 mg
(52%) de
5-etil-2-[1-(2-fluorobencil)-indazol-3-il]-5-hidroximetil-oxazol
como cristales blancos.
P.f. 137-139ºC. EM
(ESI-POSITIVA): 352 (100, MH^{+}). R_{f}: 0,08
(óxido de aluminio, ciclohexano:AE 2:1).
Claims (7)
1. Derivados de pirazol
3-heterociclilsustituidos de fórmula general
(III-I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- R^{42}
- representa imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo u oxadiazolilo, que dado el caso están sustituidos hasta 2 veces de manera igual o distinta con etoxicarbonilo, fenilo o con metilo o etilo, pudiendo estar sustituidos a su vez los restos alquilo con hidroxi, cloro, etoxicarbonilo, oxicarbonilmetilo o metoxi,
R^{43} y R^{44} representan
juntos, incluyendo el doble enlace, fenilo que dado el caso está
sustituido con
nitro,
- A^{3}
- representa fenilo o fenilo o pirimidilo sustituido con flúor,
y sus isómeros y
sales.
2. Procedimiento para la preparación de los
compuestos según la reivindicación 1 de fórmula general
(III-I), caracterizado porque
[A3] compuestos de fórmula general
(III-II)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{42}, R^{43} y R^{44}
tienen el significado especificado
anteriormente,
se hacen reaccionar con compuestos de fórmula
general (III-III)
(III-III),D^{3}-CH_{2}-A^{3}
en la
que
- A^{3}
- tiene el significado especificado anteriormente, y
- D^{3}
- representa triflato o halógeno, preferiblemente representa bromo,
en disolventes inertes, dado el caso en
presencia de una base,
o
\newpage
[B3] compuestos de fórmula general
(III-IV)
en la
que
A^{3}, R^{43} y R^{44} tienen
el significado especificado anteriormente,
y
- L^{3}
- representa un resto de fórmula -SnR^{55}R^{56}R^{57}, ZnR^{58}, yodo, bromo o triflato,
en la
que
R^{55}, R^{56} y R^{57} son
iguales o distintos y significan alquilo de cadena lineal o
ramificado con hasta 4 átomos de carbono,
y
- R^{58}
- significa halógeno,
se hacen reaccionar con compuestos de fórmula
general (III-V)
(III-V),R^{42}-T^{3}
en la
que
- R^{42}
- tiene el significado especificado anteriormente
y
en el caso de que L^{3} =
SnR^{55}R^{56}R^{57} o ZnR^{58}
- T^{3}
- representa triflato o representa halógeno, preferiblemente representa bromo,
y
en el caso de que L^{3} = yodo, bromo o
triflato
- T^{3}
- representa un resto de fórmula SnR^{55'}R^{56'}R^{57'}, ZnR^{58'} o BR^{59}R^{60},
en las que
R^{55'}, R^{56'}, R^{57'} y
R^{58'} tienen el significado especificado anteriormente de
R^{55}, R^{56}, R^{57} y R^{58} y son iguales a estos o
distintos,
R^{59} y R^{60} son iguales o
distintos y significan hidroxi, ariloxi con 6 a 10 átomos de carbono
o alquilo o alcoxi de cadena lineal o ramificado con
respectivamente hasta 5 átomos de carbono, o juntos forman un anillo
carbocíclico de 5 ó 6
miembros,
en una reacción catalizada por paladio en
disolventes inertes,
o
\vskip1.000000\baselineskip
[C3] en el caso de que R^{42} =
en la
que
- R^{61}
- representa alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono,
compuestos de fórmula general
(III-VI)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
A^{3}, R^{43} y R^{44} tienen
el significado especificado
anteriormente,
se hacen reaccionar con compuestos diazoicos de
fórmula general (III-VII)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- R^{62}
- representa alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono,
en presencia de sales de cobre o sales de rodio
para dar compuestos de fórmula general (III-Ia)
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
A^{3}, R^{43}, R^{44} y
R^{62} tienen el significado especificado
anteriormente,
\vskip1.000000\baselineskip
[D3] en el caso de que R^{42} =
\vskip1.000000\baselineskip
compuestos de fórmula general
(III-VIII)
en la
que
A^{3}, R^{43} y R^{44} tienen
el significado especificado
anteriormente,
se convierten o directamente mediante reacción
con el compuesto de fórmula (III-IX)
en el sistema
NaOCO-CH_{3}/N-metilpirrolidina
en los compuestos de fórmula general
(III-Ib)
en la
que
R^{43}, R^{44} y A^{3} tienen
el significado especificado
anteriormente,
y a continuación el grupo acetilo se disocia
mediante la acción de hidróxido de potasio en metanol,
o
mediante reacción de los compuestos de fórmula
general (III-VIII) con el compuesto de fórmula
(III-IX) los compuestos de fórmula general
(III-X)
en la
que
R^{43}, R^{44} y A^{3} tienen
el significado especificado
anteriormente
se preparan primero,
y en otra etapa los compuestos de hidroximetilo
se preparan mediante la acción de hidróxido de potasio,
y dado el caso se convierten en los compuestos
de alcoxi correspondientes mediante una alquilación según
procedimientos habituales,
o
\vskip1.000000\baselineskip
[E3] compuestos de fórmula general
(III-XI)
en la
que
A^{3}, R^{43} y R^{44} tienen
el significado especificado
anteriormente,
se preparan mediante reacción con el compuesto
de fórmula (III-XII)
\vskip1.000000\baselineskip
los compuestos de fórmula general
(III-XIII)
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
A^{3}, R^{43} y R^{44} tienen
el significado especificado
anteriormente,
y a continuación se hacen reaccionar en el
sentido de una reacción de
retro-Diels-Alder
o
\vskip1.000000\baselineskip
[F3] compuestos de fórmula general
(III-XIV)
en la
que
A^{3}, R^{43} y R^{44} tienen
el significado especificado
anteriormente,
se hacen reaccionar con compuestos de fórmula
general (III-XV)
(III-XV),Br-CH_{2}-CO-R^{63}
en la
que
- R^{63}
- significa alquilo o alcoxicarbonilo de cadena lineal o ramificado con respectivamente hasta 4 átomos de carbono,
en disolventes inertes para dar los compuestos
de fórmula general (III-Ic)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
A^{3}, R^{43}, R^{44} y
R^{63} tienen el significado especificado
anteriormente,
y en el caso de los ésteres (R^{63} =
CO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{4}) se realiza una
reducción según procedimientos habituales para dar los compuestos
de hidroximetilo correspondientes,
o
\vskip1.000000\baselineskip
[G3] en el caso de que R^{42} =
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
ácidos carboxílicos de fórmula
general
(III-XVI)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
A^{3}, R^{43} y R^{44} tienen
el significado especificado
anteriormente,
\newpage
se convierten primero con hidrato de hidrazina
en los compuestos de fórmula general (III-XVII)
en la
que
A^{3}, R^{43} y R^{44} tienen
el significado especificado
anteriormente,
en otra etapa, con el compuesto de fórmula
(III-XVIII)
(III-XVIII)Cl-CO-CH_{2}-Cl
se preparan los compuestos de
fórmula general
(III-XIX)
en la
que
A^{3}, R^{43} y R^{44} tienen
el significado especificado
anteriormente,
a continuación mediante la acción de
oxitricloruro de fósforo se realiza un ciclado para dar los
compuestos de fórmula general (III-Id)
en la
que
A^{3}, R^{43} y R^{44} tienen
el significado especificado
anteriormente,
y, como ya se ha descrito anteriormente, los
compuestos sustituidos con -CH_{2}-OH se preparan
mediante la etapa de los compuestos sustituidos con
-CH_{2}-O-CO-CH_{3}
correspondientes,
o
\vskip1.000000\baselineskip
[H3] en el caso de que R^{42} represente un
resto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- R^{64}
- significa hidrógeno o alquilo de cadena lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono y
- R^{65}
- comprende el alcance de significado de los sustituyentes secundarios citados anteriormente bajo el resto heterocíclico R^{42},
los compuestos de fórmula general
(III-XX)
en la
que
A^{3}, R^{43}, R^{44},
R^{64} y R^{65} tienen el significado especificado
anteriormente
se hacen reaccionar en el sistema
PPh_{3}/I_{2} en presencia de una base, preferiblemente con
trietilamina
o
\vskip1.000000\baselineskip
[I3] en el caso de que R^{42} represente el
grupo de fórmula
en la que a3 tiene el significado
especificado
anteriormente,
compuestos de fórmula general
(III-XXI)
en la
que
A^{3}, R^{43} y R^{44} tienen
el significado especificado anteriormente
y
- R^{66}
- tiene el significado especificado anteriormente de R^{64} y es igual a éste o distinto,
o se convierten primero mediante reducción según
procedimientos habituales en los compuestos de fórmula general
(III-XXII)
en la
que
A^{3}, R^{43} y R^{44} tienen
el significado especificado
anteriormente,
y a continuación se preparan mediante oxidación
los compuestos de fórmula general (III-XXIII)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
A^{3}, R^{43} y R^{44} tienen
el significado especificado
anteriormente,
o
los compuestos de fórmula general
(III-XXI) se convierten directamente mediante
reducción en los compuestos de fórmula general
(III-XXIII)
y finalmente se hacen reaccionar con compuestos
1,2- o 1,3-dihidroxílicos según procedimientos
clásicos
o
\vskip1.000000\baselineskip
[J3] en el caso de que R^{42} represente el
resto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- R^{67}
- tiene el significado especificado anteriormente de R^{65} y es igual a éste o distinto,
o compuestos de fórmula general
(III-XXIV)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{43} y R^{44} tienen el
significado especificado anteriormente
y
- Q
- representa hidrógeno o representa el resto -CH_{2}-A^{3} y
- R^{68}
- representa halógeno o alcoxi de cadena lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono, preferiblemente representa cloro, metoxi o etoxi
se hacen reaccionar con compuestos de fórmula
general (III-XXV)
en la
que
- R^{67}
- tiene el significado especificado anteriormente
dado el caso en presencia de una base y en el
caso de que Q = H a continuación con compuestos de fórmula general
A^{3}-CH_{2}-Br
(III-XXVI), en la que A tiene el significado
especificado anteriormente o
compuestos de fórmula general
(III-XXVII)
en la
que
A^{3}, R^{43} y R^{44} tienen
el significado especificado
anteriormente
se hacen reaccionar con compuestos de fórmula
general (III-XXVIII)
(III-XXVIII)R^{67'}-CO-R^{68'}
en la
que
- R^{67'}
- tiene el significado especificado anteriormente de R^{67} y es igual a éste o distinto y
- R^{68'}
- tiene el significado especificado anteriormente de R^{68} y es igual a éste o distinto, dado el caso en presencia de una base
y en el caso de los restos
-S(O)_{c3}NR^{50}R^{51} y
-S(O)_{c3'}NR^{50'}R^{51'}, partiendo de los
compuestos sin sustituir de fórmula general (III-I),
primero se realiza una reacción con cloruro de tionilo y finalmente
con el componente de amina,
y dado el caso los sustituyentes
citados bajo R^{42}, R^{43}, R^{44} y/o A^{3} se varían o se
introducen según procedimientos habituales, preferiblemente
mediante reducción, oxidación, disociación de grupos protectores
y/o sustitución
nucleófila.
3. Fármaco que contiene al menos un compuesto de
fórmula general (III-I) según la reivindicación
1.
4. Preparados de fármaco que contienen una
combinación de al menos un compuesto de fórmula general
(III-I) según la reivindicación 1 y al menos un
nitrato orgánico o un donante de NO.
5. Preparados de fármaco que contienen una
combinación de al menos un compuesto de fórmula general
(III-I) según la reivindicación 1 y compuestos que
inhiben la degradación de monofosfato de guanosina cíclico
(GMPc).
6. Uso de compuestos de fórmula general
(III-I) según la reivindicación 1 en la preparación
de fármacos para el tratamiento de enfermedades
cardiovasculares.
7. Uso de compuestos de fórmula general
(III-I) según la reivindicación 1 en la preparación
de fármacos para la profilaxis y el tratamiento de las secuelas de
acontecimientos de infarto cerebral (apoplejía cerebral) como
ataque de apoplejía, isquemias cerebrales y de traumatismo
craneoencefálico.
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