ES2289563T3 - Derivados de piperazinil-quinolina utiles para el tratamiento de trastornos del snc. - Google Patents

Derivados de piperazinil-quinolina utiles para el tratamiento de trastornos del snc. Download PDF

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Stephen Frederick GlaxoSmithKline MOSS
David R GlaxoSmithKline WITTY
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables: en la que: R1 representa hidrógeno, -alquil C1-6, -alquil C0-4-cicloalquilo C3-8, -alcoxi C2-4-alquilo C1-4, -alquil C1-4-arilo, -alquil C1-4-heteroarilo o -alquil C0-4-heterociclilo, o R1 está unido a R2 formando un grupo (CH2)2, (CH2)3 o (CH2)4; pudiendo estar dichos grupos alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo de R1 opcionalmente sustituidos con uno o más (por ejemplo, 1, 2 ó 3) grupos halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, ciano, amino o trifluorometilo; R2 representa hidrógeno o alquilo C1-6; m representa un número entero de 1 a 4, tal que, cuando m es un número entero mayor que 1, dos grupos R2 pueden en cambio unirse para formar un grupo CH2, (CH2)2 o (CH2)3; R3, R4 y R5 representan independientemente, hidrógeno, halógeno, ciano, -CF3, -CF3O, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcanoilo C1-6 o un grupo -CONR6R7; R6 y R7 representan independientemente hidrógeno o alquilo C1-6 o R6 y R7 junto con elnitrógeno al que están unidos pueden formar un grupo heterociclilo o heteroarilo que contiene nitrógeno; n representa un número entero de 1 a 3; p representa 1 ó 2; J representa CH2, CO, CF2, CH(OR8), NR9, SO, O o S; R8 y R9 representan independientemente hidrógeno o alquilo C1-6; A representa un grupo -aril, -heteroaril, -aril-arilo, -aril-heteroarilo, -heteroaril-arilo o - heteroaril-heteroarilo; pudiendo estar dichos grupos arilo y heteroarilo de A opcionalmente sustituidos con uno o más (por ejemplo, 1, 2 ó 3) sustituyentes que pueden ser iguales o distintos, y que se seleccionan del grupo consistente en halógeno, hidroxi, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo C1-6, trifluorometanosulfoniloxi, pentafluoroetilo, alcoxi C1-6, aril-alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, cicloalquil C3-7-alcoxi C1-6, alcanoilo C1-6, alcoxi C1-6-carbonilo, alquil C1-6-sulfonilo, alquil C1-6-sulfinilo, alquil C1-6-sulfoniloxi, alquil C1-6-sulfonilalquilo C1-6, arilsulfonilo,arilsulfoniloxi, arilsulfonilalquilo C1-6, alquil C1-6-sulfonamido, alquil C1-6-amido, alquil C1-6-sulfonamidoalquilo C1-6, alquil C1-6- amidoalquilo C1-6, arilsulfonamido, arilcarboxamido, arilsulfonamidoalquilo C1-6, arilcarboxamidoalquilo C1-6, aroilo, aroilalquilo C1-6, arilalcanoilo C1-6 o un grupo CONR10R11 o SO2NR10R11, en los que R10 y R11 representan independientemente hidrógeno o alquilo C1-6 o R10 y R11 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un grupo heterociclilo o heteroarilo que contiene nitrógeno; o sus solvatos.

Description

Derivados de piperazinil-quinolina útiles para el tratamiento de transtornos del SNC.
Esta invención se refiere a nuevos compuestos de quinolina que tienen actividad farmacológica, a procedimientos para su preparación, a composiciones que los contienen y a su uso en el tratamiento de trastornos del SNC y otros trastornos.
El documento JP 02262627 (Japan Synthetic Rubber Co) describe una serie de derivados de quinolina sustituidos útiles como elementos conversores de la longitud de onda. El documento WO 00/42026 (Novo Nordisk) describe una serie de compuestos de quinolina y quinoxalina para usar como agonistas de GLP-1. El documento US 2003/013708 describe derivados de quinolina como antagonistas de 5HT_{1B} y 5HT_{1D}.
Se ha encontrado ahora que una clase estructuralmente nueva de compuestos poseen también afinidad por el receptor 5-HT_{6}. Por tanto, la presente invención proporciona, en un primer aspecto, un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables:
1
en la que:
R^{1} representa hidrógeno, -alquil C_{1-6}, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-8}, -alcoxi C_{2-4}-alquilo C_{1-4}, -alquil C_{1-4}-arilo, -alquil C_{1-4}-heteroarilo o -alquil C_{0-4}-heterociclilo, o R^{1} está unido a R^{2} formando un grupo (CH_{2})_{2}, (CH_{2})_{3} o (CH_{2})_{4};
pudiendo estar dichos grupos alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo de R^{1} opcionalmente sustituidos con uno o más (por ejemplo, 1, 2 ó 3) grupos halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, ciano, amino o trifluorometilo;
R^{2} representa hidrógeno o alquilo C_{1-6};
m representa un número entero de 1 a 4, tal que, cuando m es un número entero mayor que 1, dos grupos R^{2} pueden en cambio unirse para formar un grupo CH_{2}, (CH_{2})_{2} o (CH_{2})_{3};
R^{3}, R^{4} y R^{5} representan independientemente, hidrógeno, halógeno, ciano, -CF_{3}, -CF_{3}O, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alcanoilo C_{1-6} o un grupo -CONR^{6}R^{7};
R^{6} y R^{7} representan independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-6} o R^{6} y R^{7} junto con el nitrógeno al que están unidos pueden formar un grupo heterociclilo o heteroarilo que contiene nitrógeno;
n representa un número entero de 1 a 3;
p representa 1 ó 2;
J representa CH_{2}, CO, CF_{2}, CH(OR^{8}), NR^{9}, SO, O o S;
R^{8} y R^{9} representan independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-6};
A representa un grupo -aril, -heteroaril, -aril-arilo, -aril-heteroarilo, -heteroaril-arilo o -heteroaril-heteroarilo;
pudiendo estar dichos grupos arilo y heteroarilo de A opcionalmente sustituidos con uno o más (por ejemplo, 1, 2 ó 3) sustituyentes que pueden ser iguales o distintos, y que se seleccionan del grupo consistente en halógeno, hidroxi, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo C_{1-6}, trifluorometanosulfoniloxi, pentafluoroetilo, alcoxi C_{1-6}, aril-alcoxi C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}-alquilo C_{1-8}, cicloalquil C_{3-7}-alcoxi C_{1-6}, alcanoilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, alquil C_{1-6}-sulfonilo, alquil C_{1-6}-sulfinilo, alquil C_{1-6}-sulfoniloxi, alquil C_{1-6}-sulfonilalquilo C_{1-6}, arilsulfonilo arilsulfoniloxi, arilsulfonilalquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-sulfonamido, alquil C_{1-6}-amido, alquil C_{1-6}-sulfonamidoalquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-amidoalquilo C_{1-6}, arilsulfonamido, arilcarboxamido, arilsulfonamidoalquilo C_{1-6}, arilcarboxamidoalquilo C_{1-6}, aroilo, aroilalquilo C_{1-6}, arilalcanoilo C_{1-6} o un grupo CONR^{10}R^{11} o SO_{2}NR^{10}R^{11}, en los que R^{10} y R^{11} representan independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-6} o R^{10} y R^{11} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un grupo heterociclilo o heteroarilo que contiene nitrógeno;
o sus solvatos.
Los grupos alquilo, tanto solos o como parte de otro grupo, pueden ser de cadena lineal o ramificada y los grupos alcoxi y alcanoilo se interpretarán de manera similar. Los restos alquilo son más preferiblemente alquilo C_{1-4}, por ejemplo, metilo o etilo. El término 'halógeno' se utiliza aquí para describir, salvo que se indique lo contrario, un grupo seleccionado de flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "arilo" incluye anillos sencillos y condensados por ejemplo, fenilo o naftilo.
El término "heteroarilo" pretende significar un anillo aromático monocíclico de 5-7 miembros o uno aromático bicíclico condensado de 8-10 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre. Ejemplos adecuados de dichos anillos aromáticos monocíclicos incluyen tienilo, furilo, pirrolilo, triazolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo y piridilo. Ejemplos adecuados de dichos anillos aromáticos condensados incluyen anillos aromáticos benzocondensados tales como quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinnolinilo, naftiridinilo, indolilo, indazolilo, pirrolopiridinilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzoimidazolilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzoxadiozolilo, benzotiadiazolilo y similares. Los grupos heteroarilo, como se describe anteriormente, pueden unirse al resto de la molécula por medio de un átomo de carbono o, cuando esté presente, a un átomo de nitrógeno adecuado excepto que se indique anteriormente otra cosa.
La expresión "heteroarilo que contiene nitrógeno" pretende representar cualquier grupo heteroarilo, según se definió anteriormente, que contiene un átomo de nitrógeno.
Se apreciará que donde los grupos arilo o heteroarilo mencionados anteriormente tengan más de un sustituyente, dichos sustituyentes pueden unirse para formar un anillo, por ejemplo, un grupo carboxilo y amina pueden unirse para formar un grupo amida.
El término "heterociclilo" pretende significar un anillo alifático monocíclico saturado o parcialmente saturado de 4 a 7 miembros o un anillo alifático saturado o parcialmente saturado de 4 a 7 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de oxígeno o nitrógeno condensado con un anillo benceno o heteroarilo monocíclico. Los ejemplos adecuados de tales anillos monocíclicos incluyen pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, diazepanilo, azepanilo, dihidroimidazolilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiapiranilo y tetrahidrofuranilo. Ejemplos adecuados de anillos heterocíclicos benzocondensados incluyen dihidroindolilo, dihidroisoindolilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidrobenzazepinilo y tetrahidroisoquinolinilo.
La expresión "heterociclilo que contiene nitrógeno" pretende representar cualquier grupo heterociclilo, según se definió anteriormente, que contiene un átomo de nitrógeno.
Preferiblemente, R^{1} representa hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo, isobutilo o 2,2-dimetilpropilo. Más preferiblemente, R^{1} representa hidrógeno o metilo, en especial hidrógeno. Preferiblemente R^{2} representa hidrógeno, metilo (por ejemplo 3-metilo, 2-metilo, 3,3-dimetilo o 2,5-dimetilo) o está unido a R^{1} formando un grupo (CH_{2})_{3}. Más preferiblemente, R^{2} representa hidrógeno o metilo (por ejemplo, 3-metilo), en especial hidrógeno.
Preferiblemente R^{3} representa hidrógeno, metilo (por ejemplo 6-metilo) o halógeno (por ejemplo 7-cloro). Más preferiblemente, R^{3} representa hidrógeno.
Preferiblemente, R^{4} y R^{5} representan independientemente hidrógeno o metilo, en especial hidrógeno. Preferiblemente, n representa 1.
Preferiblemente, m y p representan independientemente 1 ó 2, más preferiblemente m y p representan ambos 1.
En una realización preferida, m representa 2 y ambos grupos R^{2} están unidos formando un grupo CH_{2} que une C-2 y C-5 del anillo de piperazina.
Preferiblemente, J representa CH_{2}, O, CO, SO o S, más preferiblemente CH_{2}, CO u O, en especial CH_{2} o CO, lo más preferible CH_{2}.
Preferiblemente, A represente -aril (por ejemplo fenilo), opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno (por ejemplo cloro o -heteroaril (por ejemplo piridilo), más preferiblemente A representa -aril (por ejemplo fenilo) opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno (por ejemplo 3-cloro), en particular 3-clorofenilo.
Los compuestos preferidos según la invención incluyen los ejemplos E1-E3 como se muestra a continuación, o su sal farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de fórmula (I) pueden formar sus sales de adición de ácido. Será evidente que para su uso en medicina, las sales de los compuestos de fórmula (I) deberían ser farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables, adecuadas, serán evidentes para los expertos en la materia e incluyen las descritas en J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19, tales como las sales de adición de ácido formadas con ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico o fosfórico; y ácidos orgánicos, por ejemplo ácido succínico, maleico, acético, fumárico, cítrico, tartárico, benzoico, p-toluensulfónico, metansulfónico o naftalensulfónico. La presente invención incluye dentro de su alcance todas las formas estequiométricas y no estequiométricas posibles.
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse en forma cristalina o no cristalina, y, si es en forma cristalina, opcionalmente pueden solvatarse, por ejemplo como el hidrato. Esta invención incluye dentro de su alcance solvatos estequiométricos (por ejemplo, hidratos) así como compuestos que contienen cantidades variables de disolvente (por ejemplo, agua).
Ciertos compuestos de fórmula (I) son capaces de existir en formas estereoisoméricas (por ejemplo diastereoisómeros y enantiómeros) y la invención se extiende a cada una de estas formas estereoisoméricas y sus mezclas que incluyen racematos. Las diferentes formas estereoisoméricas pueden separarse unas de otras por los métodos habituales, o cualquier isómero dado puede obtenerse por síntesis estereoespecífica o asimétrica. La invención también se extiende a cualesquiera formas tautómeras y sus mezclas.
La presente invención también proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I), o su sal farmacéuticamente aceptable, comprendiendo dicho procedimiento:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II)
\vskip1.000000\baselineskip
2 
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de fórmula (III)
\vskip1.000000\baselineskip
3 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1a} es como se define para R^{1} o un grupo protector de N, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, m, n, p, J y A son como se han definido antes y L^{1} representa un grupo lábil adecuado, tal como un átomo de halógeno (por ejemplo un átomo de bromo o yodo) o un grupo trifluorometilsulfoniloxi, y seguidamente cuando sea necesario, retirar un grupo protector de N R^{1a}. El grupo protector de N usado puede ser cualquier grupo convencional,por ejemplo t-butiloxicarbonilo (Boc) o benciloxicarbonilo. Otros grupos protectores de N que se pueden usar incluyen metilo.
(b) desproteger un compuesto de fórmula (I) que está protegido; y después opcionalmente
(c) interconvertir a otros compuestos de fórmula (I) y/o formar una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable.
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El procedimiento (a) se puede llevar a cabo en presencia de catalizador de paladio, níquel o cobre, por ejemplo, una mezcla de una fuente de paladio tal como Pd_{2}(dba)_{3} y un ligando adecuado tal como (R)-, (S)- o (\pm)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (BINAP) o (2-diciclohexilfosfanilfenil)dimetilamina o 1,1'-bis-difenilfosfinoferroceno junto con una base adecuada tal como t-butóxido sódico, en un disolvente inerte tal como 1,4-dioxano. El procedimiento requiere de forma típica temperatura elevada y puede llevarse a cabo de forma ventajosa usando un horno de microondas.
En los procedimientos (a) y (b), pueden encontrarse ejemplos de grupos protectores y los medios para su retirada en T. W. Greene "Protective Groups in Organic Synthesis" (J. Wiley and Sons, 1991). Los grupos protectores de amina adecuados incluyen sulfonilo (por ejemplo, tosilo), acilo (por ejemplo, acetilo, 2',2',2'-tricloroetoxicarbonilo, benciloxicarbonilo o t-butoxicarbonilo) y arilalquilo (por ejemplo, bencilo), que pueden retirarse mediante hidrólisis (por ejemplo, usando un ácido, tal como ácido clorhídrico) o de forma reductora (por ejemplo, la hidrogenolisis de un grupo bencilo o la eliminación reductora de un grupo 2',2',2'-tricloroetoxicarbonilo usando cinc en ácido acético), según sea apropiado. Otros grupos protectores de amino adecuados incluyen el trifluoroacetilo (-COCF_{3}), que se puede separar por hidrólisis catalizada por una base, o un grupo bencilo unido a una resina en fase sólida, tal como un grupo 2,6-dimetoxibencilo unido a resina de Merrifield (enlazador de Ellman), que se puede separar por hidrólisis catalizada por un ácido, por ejemplo con ácido trifluoroacético. Otro grupo protector de amina incluye metilo, que puede retirarse usando métodos convencionales para la N-desalquilación (por ejemplo, cloroformiato de 1-cloroetilo en condiciones básicas, seguido de tratamiento con metanol).
El procedimiento (c) puede llevarse a cabo usando procedimientos convencionales de interconversión tales como epimerización, oxidación, reducción, alquilación reductora, alquilación, sustitución aromática nucleófila o electrófila, hidrólisis de éster o formación de enlace amida. Por ejemplo, la N-desalquilación de un compuesto de fórmula (I) en la que R^{1} representa un grupo alquilo para dar un compuesto de fórmula (I) en la que R^{1} representa hidrógeno, o reducción de un compuesto de fórmula (I) en la que J representa un grupo CO para dar un compuesto de fórmula (I) en la que J representa CH_{2} o CH(OH). Se apreciará que dicha interconversión puede ser la interconversión de derivados protegidos de fórmula (I) que puede desprotegerse posteriormente después de la interconversión.
Además, el procedimiento (c) puede comprender, por ejemplo, hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I), en la que R^{1} representa hidrógeno, con un aldehído o cetona apropiado en presencia de un agente reductor para generar un compuesto de fórmula (I) en la que R^{1} representa otro distinto de hidrógeno. Esto se puede llevar a cabo usando un agente donante de hidruro tal como cianoborohidruro sódico, triacetoxiborohidruro sódico o una forma de cianoborohidruro unida a resina en un disolvente alcohol tal como etanol y en presencia de un ácido tal como ácido acético, o en condiciones de hidrogenación catalítica. De forma alternativa, dicha transformación se puede llevar a cabo haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (I) en la que R^{1} representa hidrógeno, con un compuesto de fórmula R^{1}-L, en la que R^{1} es como se ha definido antes y L representa un grupo lábil tal como un átomo de halógeno (por ejemplo bromo o yodo) o grupo metilsulfoniloxi, opcionalmente en presencia de una base adecuada como carbonato potásico o trietilamina usando un disolvente apropiado tal como N,N-dimetilformamida o un alcanol C_{1-4}.
Los compuestos de fórmula (II) en la que J representa O se pueden preparar por reacción de un compuesto de fórmula (IV)
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en la que R^{3}, R^{4}, R^{5}, n y L^{1} son como se definen antes y L^{2} representa un grupo lábil tal como yodo o trifluorometilsulfonilo, con un compuesto de fórmula A-OH en la que A es como se ha definido antes, en presencia de una sal de metal adecuada. Dicha reacción se puede llevar a cabo ventajosamente en presencia de una sal de cobre (I) tal como fenilacetiluro de cobre (I), opcionalmente usando un exceso del compuesto de fórmula A-OH, en un disolvente adecuado como piridina a temperatura elevada, por ejemplo, a temperatura de reflujo.
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Los compuestos de fórmula (II) en la que J representa CH_{2} se pueden preparar por reacción de un compuesto de fórmula (IV)^{a}
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en la que R^{3}, R^{4}, R^{5}, n y L^{1} son como se han definido antes y L^{2a} representa un átomo de halógeno tal como bromo o preferiblemente yodo, con un haluro de alquil magnesio (por ejemplo cloruro de isopropilmagnesio) en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano, seguido por la inactivación del haluro de 3-quinolinilmagnesio resultante con un compuesto de fórmula A-CHO en la que A es como se ha definido antes, y la posterior reducción con un agente reductor adecuado tal como yodotrimetilsilano en un disolvente apropiado como acetonitrilo. Para la etapa de reducción final, el yodotrimetilsilano se puede generar opcionalmente in situ a partir de clorotrimetilsilano y una fuente de yodo tal como yoduro sódico, y la reacción se puede llevar a cabo a temperatura elevada, por ejemplo 150ºC, opcionalmente usando radiación de microondas.
Los compuestos de fórmula (II) en la que J representa CO se pueden preparar mediante reacción de un compuesto de fórmula (IV)^{a}, como se ha definido antes, con un haluro de alquilmagnesio (por ejemplo cloruro de isopropilmagnesio) en un disolvente adecuado como tetrahidrofurano, seguido por reacción del haluro de 3-quinolinilmagnesio resultante con un compuesto de fórmula A-C(=O)L^{3} en la que A es como se ha definido antes y L^{3} representa un grupo lábil tal como halógeno (por ejemplo un átomo de cloro) o N-metil-O-metilhidroxiamino. Cuando L^{3} representa un átomo de cloro, la reacción se puede llevar a cabo ventajosamente por tratamiento del haluro de 3-quinolinilmagnesio con una sal de metal adecuada tal como cianuro de cobre (I) antes de la adición del compuesto de fórmula A-C(=O)L^{3}. Dicho procedimiento se lleva a cabo de forma típica por debajo de la temperatura ambiente, por ejemplo -40ºC.
Los compuestos de fórmula (II) en la que J representa S se pueden preparar por reacción de un compuesto de fórmula (IV), como se ha definido antes, con un compuesto de fórmula A-SH, en la que A es como se ha definido antes, en presencia de una base como hidruro sódico o fosfato potásico en un disolvente adecuado tal como N,N-dimetilformamida anhidra o etilenglicol, de forma ventajosa en presencia de una sal de cobre (I) como catalizador, por ejemplo, yoduro de cobre (I) o complejo de trifluorometilsulfonato de cobre (I) y benceno.
Los compuestos de fórmula (II) en la que J representa SO se pueden preparar por reacción de un compuesto de fórmula (IV), como se ha definido antes, con un compuesto de fórmula A-SH del mismo modo descrito antes, seguido por tratamiento del tioéter resultante con un agente oxidante adecuado tal como peroxiftalato de monomagnesio, ácido 3-cloroperbenzoico, ácido peracético o monopersulfato potásico.
Los compuestos de fórmula (IV) en la que L^{2} representa halógeno y los compuestos de fórmula (IV)^{a} se pueden preparar por reacción de un compuesto de fórmula (V)
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en la que R^{3}, R^{4}, R^{5}, n y L^{1} son como se han definido antes con un reaccionante halogenante apropiado, por ejemplo cuando L^{2} o L^{2a} representa un átomo de yodo, un procedimiento apropiado comprende la reacción del compuesto (V) con N-yodosuccinimida en presencia de ácido acético a temperatura elevada, por ejemplo 80ºC. Dicha reacción se puede llevar a cabo ventajosamente usando ácido acético como disolvente.
Los compuestos de fórmula (III) y (V) son conocidos en la bibliografía, o pueden prepararse mediante métodos análogos.
Las sales farmacéuticamente aceptables se pueden preparar de forma convencional por reacción con el ácido o derivado de ácido apropiado.
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables tienen afinidad por el receptor 5-HT_{6} y se cree que son de uso potencial en el tratamiento de ciertos trastornos de CNS tales como ansiedad, depresión, epilepsia, trastornos obsesivos compulsivos, migraña, trastornos de la memoria cognitiva (por ejemplo enfermedad de Alzheimer, disminución cognitiva relacionada con la edad y deterioro cognitivo leve), Enfermedad de Parkinson, ADHD (Trastorno de Déficit de Atención/Síndrome de Hiperactividad), trastornos del sueño (incluyendo trastornos del ritmo Circadiano), trastornos de alimentación tal como anorexia y bulimia, ataques de pánico, retirada del abuso de drogas tales como cocaína, etanol, nicotina y benzodiazepinas, esquizofrenia (en particular déficits cognitivos de esquizofrenia), apoplejía y también trastornos asociados con traumatismo de la médula espinal y/o lesiones en la cabeza tal como hidrocefalia. También se espera que los compuestos de la invención sean útiles en el tratamiento de ciertos trastornos GI (gastrointestinales) tales como IBS (síndrome del intestino irritable). Los compuestos de la invención se espera también que se usen en el tratamiento de la obesidad.
Así, la invención también proporciona un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para uso como sustancia terapéutica, en particular en el tratamiento o la profilaxis de los trastornos anteriores. En particular, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para uso en el tratamiento de depresión, ansiedad, enfermedad de Alzheimer, disminución cognitiva relacionada con la edad, ADHD, obesidad, deterioro cognitivo leve, esquizofrenia, deficiencias cognitivas en esquizofrenia y apoplejía.
En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento o la profilaxis de los trastornos anteriores.
Los antagonistas 5-HT_{6} tienen el potencial de poder aumentar la frecuencia neuronal polisialilada basal e inducida por aprendizaje en regiones cerebrales tales como el lóbulo temporal medio de la rata y el hipocampo asociado, como se describe en el documento WO 03/066056. Así, según un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un método de promover el crecimiento neuronal dentro del sistema nervioso central de un mamífero, que comprende la etapa de administrar un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Para utilizar los compuestos de fórmula (I) en terapia, normalmente se formularán en una composición farmacéutica de acuerdo con las prácticas farmacéuticas clásicas. La presente invención proporciona además una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Una composición farmacéutica de la invención, que se puede preparar por mezcla, de forma adecuada a temperatura ambiente y a presión atmosférica, normalmente se adapta para administración oral, parenteral o rectal y, para ello, pueden estar en forma de comprimidos, cápsulas, preparaciones líquidas orales, polvos, gránulos, pastillas para chupar, polvos reconstituibles, soluciones o suspensiones inyectables o para infusión o supositorios. Generalmente se prefieren las composiciones administrables por vía oral.
Los comprimidos y cápsulas para administración oral pueden estar en una forma de dosificación individual, y pueden contener excipientes convencionales, tales como agentes aglutinantes, cargas, lubricantes para la formación de comprimidos, disgregantes y agentes humectantes aceptables. Los comprimidos se pueden revestir de acuerdo con métodos bien conocidos en la práctica farmacéutica clásica.
Los preparados líquidos orales pueden estar en forma de, por ejemplo, suspensión acuosa u oleosa, disoluciones, emulsiones, jarabes o elixires, o pueden estar en forma de un producto seco para la reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes de usar. Dichos preparados líquidos pueden contener aditivos convencionales tales como agentes de suspensión, agentes emulsionantes, vehículos no acuosos (que pueden ser incluso aceites comestibles), conservantes, y, si se desea, aromatizantes y colorantes convencionales.
Para administración parenteral, se preparan formas farmacéuticas unitarias fluidas utilizando un compuesto de la invención o sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo estéril. El compuesto, dependiendo del vehículo y la concentración usados, puede estar suspendido, o bien disuelto en el vehículo. En la preparación de soluciones, el compuesto se puede disolver para inyección y esterilizar por filtración antes de cargarse en un vial o ampolla adecuado y sellarlo. De manera ventajosa, se disuelven en el vehículo coadyuvantes tales como anestésicos locales, conservantes o agentes de tamponamiento. Para intensificar la estabilidad, la composición se puede congelar después de cargarla en el vial y el agua se puede separar al vacío. Las suspensiones parenterales se preparan esencialmente de la misma manera, excepto que el compuesto se suspende en el vehículo en lugar de disolverse, y la esterilización no puede efectuarse por filtración. El compuesto se puede esterilizar por exposición a óxido de etileno antes de ser suspendido en un vehículo estéril. De manera ventajosa, en la composición se incluye un tensioactivo o agente humectante para facilitar la distribución uniforme del compuesto.
La composición puede contener de 0,1% a 99% en peso, preferiblemente de 10 a 60% en peso, del material activo, dependiendo del método de administración.
La dosis del compuesto que se usa en el tratamiento de los trastornos mencionados anteriormente variará de la manera habitual dependiendo de la gravedad de los trastornos, del peso del paciente y de otros factores similares. Sin embargo, como regla general, las dosis unitarias adecuadas pueden ser de 0,05 a 1000 mg, más habitualmente de 0,05 a 200 mg, por ejemplo de 20 a 40 mg; y dichas dosis unitarias se administrarán preferiblemente, una vez al día, aunque pueda necesitarse administración más de una vez al día; y dicha terapia puede prolongarse durante varias semanas o varios meses.
Las siguientes Descripciones y Ejemplos ilustran la preparación de compuestos de la invención.
Descripción 1
8-Cloro-3-yodoquinolina (D1)
Se añadió N-yodosuccinimida (67,9 g, 0,30 mmol) en porciones a una solución agitada de 8-cloroquinolina (49 g, 0,30 mmol) (J. Org. Chem., 1987, 52, 1673-80) en ácido acético (300 ml) a 70ºC en argon. La mezcla se calentó hasta 70ºC durante 18 h y después se concentró a vacío. El residuo se volvió a disolver en diclorometano (600 ml) y se lavó la solución sucesivamente con solución acuosa al 10% de tiosulfato sódico (2 x 300 ml) y solución acuosa al 10% de hidrogenocarbonato sódico (2 x 300 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío hasta un sólido. El sólido se recristalizó en acetato de etilo proporcionando el compuesto del epígrafe (D1) como un sólido amarillo (42 g, 0,145 mol, 48%). El residuo de la recristalización se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de tolueno/acetona proporcionando una segunda tanda del producto (18 g, rendimiento total
69%).
\delta_{H} (CDCl_{3}) 7,49 (1H, t, J = 8,1Hz), 7,65 (1H, dd, J =1,4Hz, 8,3Hz), 7,85 (1H, dd, J = 1,3Hz, 7,4Hz), 8,57 (1 H, d, J = 2,1 Hz), 9,15 (1 H, d, J = 2,1 Hz).
Espectro de masas: C_{9}H_{5}ClIN requiere 289, 291; encontrado 290,292 (MH^{+}).
Descripción 2
(3-Clorofenil)(8-cloro-3-quinolinil)metanol (D2)
Se añadió gota a gota durante 0,25 horas cloruro de iso-propil magnesio (solución 2 M en tetrahidrofurano) (3,76 ml, 7,5 mmol) a una solución agitada de 8-cloro-3-yodoquinolina (D1) (2,0 g, 6,9 mmol) en tetrahidrofurano (16 ml) a -40ºC en argon. Después de agitar la solución a esta temperatura durante 0,5 horas, se añadió gota a gota durante 10 minutos 3-clorobenzaldehído (0,77 ml, 6,8 mmol). Se dejó calentar la solución hasta temperatura ambiente durante 1 hora y luego se inactivó mediante la adición de una solución saturada de cloruro sódico (100 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Los extractos reunidos se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a vacío dando el compuesto del epígrafe (D2) como un sólido bruto (1,84 g, 6,0 mmol, 88%) que se usó directamente en la etapa siguiente (véase D3).
\delta_{H} (CDCl_{3}) 2,54 (1H, d, J = 3,5Hz), 6,06 (1H, d, J = 3,4Hz), 7,29 (3H, s ancho), 7,43-7,51 (2H, m), 7,76 (1 H, dd, J = 1,3Hz, 8,2Hz), 7,83 (1H, dd, J = 1,3Hz, 7,5Hz), 8,20 (1H, d, J = 1,6Hz), 8,99 (1H, d, J = 1,6Hz).
Espectro de masas: C_{16}H_{11}Cl_{2}NO requiere 303, 305; encontrado 304, 306 (MH^{+}).
Descripción 3
8-Cloro-3-[(3-clorofenil)metil]quinolina (D3)
Se calentó en un tubo sellado en horno de microondas a 150ºC durante 35 minutos una suspensión agitada de (3-clorofenil)(8-cloro-3-quinolinil)metanol (D2) (1,4 g, 4,6 mmol), cloruro de trimetilsililo (3,5 ml, 28 mmol) y yoduro sódico (4,2 g, 28 mmol) en acetonitrilo (28 ml). La mezcla se filtró y el sólido se lavó con diclorometano (5 ml) y éter dietílico (5 ml). El filtrado y las aguas de lavado se concentraron a vacío hasta un sólido marrón oscuro, que se volvió a disolver en diclorometano (75 ml) y se lavó la solución con solución acuosa al 10% de sulfito sódico (75 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío hasta dar un aceite. El aceite se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetona/tolueno dando el compuesto del epígrafe (D3) como un sólido amarillo pálido (1,04 g, 3,6 mmol, 78%).
\delta_{H} (CDCl_{3}) 7,49 (1H, t, J = 8,1Hz), 7,65 (1H, dd, J =1,4Hz, 8,3Hz), 7,85 (1H, dd, J = 1,3Hz, 7,4Hz), 8,57 (1 H, d, J = 2,1 Hz), 9,15 (1 H, d, J = 2,1 Hz).
Espectro de masas: C_{16}H_{11}Cl_{2}N requiere 287, 289; encontrado 288, 290 (MH^{+}).
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Descripción 4
4-{3-[(3-Clorofenil)metil]-8-quinolinil}-1-piperazincarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D4)
Se calentó a 80ºC en argón durante 18 horas una suspensión agitada de 8-cloro-3-[(3-clorofenil)metil]quinolina (D3) (0,25 g, 0,87 mmol), 1-piperazincarboxilato de 1,1-dimetiletilo (0,228 g, 1,2 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (0,025 g, 0,027 mmol), 2-diciclohexifosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo (0,03 g, 0,076 mmol) y terc-butóxido sódico (0,118 g, 1,23 mmol) en 1,4-dioxano desgasificado (3,8 ml). La mezcla de reacción enfriada se diluyó con diclorometano (50 ml) y se lavó con agua (50 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío hasta un aceite. El aceite se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetona/tolueno dando el compuesto del epígrafe (D4) como un aceite (0,202 g, 0,46 mmol, 53%).
\delta_{H} (CDCl_{3}) 1,50 (9H, s), 3,31-3,36 (4H, m), 3,73-3,77 (4H, m), 4,12 (2H, s), 7,06-7,12 (2H, m), 7,20-7,27 (3H, m), 7,37-7,46 (2H, m), 7,85 (1H, d, J = 2,3Hz), 8,75 (1 H, d, J = 2,3Hz).
Espectro de masas: C_{25}H_{28}ClN_{3}O_{2} requiere 437, 439; encontrado 438, 440 (MH^{+}).
Descripción 5
(3-Clorofenil)(8-cloro-3-quinolinil)metanona (D5)
Se añadió gota a gota durante 5 minutos cloruro de iso-propilmagnesio (solución 2 M en tetrahidrofurano) (2,85 ml, 5,7 mmol) a una solución agitada de 8-cloro-3-yodoquinolina (D1) (1,5 g, 5,2 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml) a -40ºC en argón. Después de agitar la solución a esta temperatura durante 0,3 horas, se añadió cianuro de cobre (I) (0,47 g, 5,2 mmol) en porciones durante 5 minutos. Toda la mezcla se dejó agitando a -40ºC durante otros 10 minutos y luego se añadió gota a gota cloruro de 3-clorobenzoilo (1,0 g, 5,7 mmol). La temperatura se mantuvo a -40ºC durante 0,5 h y luego se calentó la reacción hasta 0ºC, temperatura a la que se inactivó mediante la adición de una solución saturada de cloruro sódico (100 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Los extractos reunidos se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a vacío hasta dar un sólido. El sólido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetona/tolueno dando el compuesto del epígrafe (D5) como un sólido blanco (0,95 g, 3,1 mmol, 60%).
\delta_{H} (CDCl_{3}) 7,52 (1 H, t, J = 7,8Hz), 7,60-7,75 (3H, m), 7,85-7,91 (2H, m), 8,00 (1H, dd, J = 1,3Hz, 7,5Hz), 8,60 (1 H, d, J = 2,1 Hz), 9,40 (1 H, d, J = 2,1 Hz).
Espectro de masas: C_{16}H_{9}Cl_{2}NO requiere 301, 303; encontrado 302, 304 (MH^{+}).
Descripción 6
4-{3-[(3-Clorofenil)carbonil]-8-quinolinil}-1-piperazincarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D6)
Se calentó en un tubo sellado a 150ºC durante 10 minutos en un horno de microondas una suspensión agitada de (3-clorofenil)(8-cloro-3-quinolinil)metanona (D5) (0,63 g, 2,1mmol), 1-piperazincarboxilato de 1,1-dimetiletilo (0,43 g, 2,3 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (0,058 g, 0,064 mmol), 2-diciclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo (0,074 g, 0,19 mmol) y terc-butóxido sódico (0,22 g, 2,3 mmol) en tolueno desgasificado (3,5 ml). La mezcla de reacción enfriada se lavó con agua (20 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío hasta dar un aceite. El aceite se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo/hexano proporcionando el compuesto del epígrafe (D6) como una espuma amarilla (0,37 g, 0,81 mmol, 39%).
\delta_{H} (CDCl_{3}) 1,51 (9H, s), 3,36-3,40 (4H, m), 3,76-3,80 (4H, m), 7,49 (1 H, t, J = 7,8Hz), 7,55-7,66 (4H, m), 7,71-7,76 (1H, m), 7,84-7,86 (1H, m), 8,54 (1H, d, J = 2,3Hz), 9,24 (1 H, d, J = 2,3Hz).
Espectro de masas: C_{25}H_{26}ClN_{3}O_{3} requiere 451, 453; encontrado 452, 454 (MH^{+}).
Descripción 7
8-Cloro-3-(feniloxi)quinolina (D7)
Se calentó a reflujo durante 18 horas en argón una suspensión agitada de fenol (0,35 g, 3,7 mmol) y fenilacetiluro de cobre (I) (0,306 g, 1,9 mmol) en piridina seca (8 ml). Se añadió entonces 8-cloro-3-yodoquinolina (D1) (0,55 g, 1,9 mmol) y la mezcla se llevó a reflujo otra vez durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío hasta dar un residuo oleoso que se volvió a evaporar con tolueno (2 x 50 ml). La goma resultante se disolvió en diclorometano (50 ml) y la solución se lavó con hidróxido sódico acuoso 0,5 M (50 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío hasta dar un aceite. El aceite se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo/hexano proporcionando un aceite (0,19 g) con Rf 0,35 (eluyente de la tlc, acetato de etilo:hexano 1:9). Este aceite se agitó con éter dietílico/hexano (1:1) (3 ml) dando un sólido no deseado que se separó por filtración. El filtrado se concentró a vacío proporcionando el compuesto del epígrafe (D7) como un aceite (0,12 g, 0,47 mmol, 25%).
\delta_{H} (CDCl_{3}) 7,10-7,26 (3H, m), 7,39-7,51 (4H, m), 7,58 (1H, dd, J = 1,3Hz, 8,3Hz), 7,73 (1 H, dd, J = 1,3Hz, 7,4Hz), 8,92 (1H, d, J = 2,7Hz).
Espectro de masas: C_{15}H_{10}CINO requiere 255, 257; encontrado 256, 258 (MH^{+}).
Descripción 8
4-[3-(Feniloxi)-8-quinolinil]-1-piperazincarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D8)
Se calentó en un tubo sellado a 150ºC durante 10 minutos en un horno de microondas una suspensión agitada de (8-cloro-3-(feniloxi)quinolina) (D7) (0,115 g, 0,45 mmol), 1-piperazincarboxilato de 1,1-dimetiletilo (0,084 g, 0,45 mmol), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (0,012 g, 0,014 mmol), 2-diciclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo (0,016 g, 0,041 mmol) y terc-butóxido sódico (0,043 g, 0,45 mmol) en tolueno desgasificado (2,5 ml). La mezcla de reacción enfriada se lavó con agua (20 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío hasta dar un aceite. El aceite se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo/hexano proporcionando el compuesto del epígrafe (D8) como un aceite amarillo (0,09 g, 0,22 mmol, 49%).
\delta_{H} (CDCl_{3}) 1,50 (9H, s), 3,33-3,36 (4H, m), 3,74-3,78 (4H, m), 7,02-7,45 (8H, m), 7,51 (1H, d, J = 2,8Hz), 8,74 (1H, d, J = 2,8Hz).
Espectro de masas: C_{24}H_{27}N_{3}O_{3} requiere 405; encontrado 406 (MH^{+}).
Ejemplo 1 Hidrocloruro de 3-[(3-clorofenil)metil]-8-(1-piperazinil)quinolina (E1)
7
Se calentó a 70ºC durante 3 h en argón una solución agitada de 4-{3-[(3-clorofenil)metil]-8-quinolinil}-1-piperazincarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D4) (0,25 g, 0,57 mmol) en 1,4-dioxano (2,5 ml) y ácido clorhídrico acuoso 4 M (2,5 ml). La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se disolvió en solución acuosa 0,2 M de hidróxido acuoso (15 ml) y se extrajo con diclorometano (2 x 15 ml). Los extractos orgánicos reunidos se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a vacío hasta dar un aceite. El aceite se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de diclorometano/metanol/hidróxido amónico (sg = 0,88) proporcionando la base libre correspondiente (0,1 g) del compuesto del epígrafe (E1). El tratamiento de una solución de este material en acetona con cloruro de hidrógeno 1 M en éter dietílico proporcionó el compuesto del epígrafe (E1) (0,085 g, 0,23 mmol, 40%).
\delta_{H} (d_{6}-DMSO) 3,36 (4H, s ancho), 3,43 (4H, s ancho), 4,21 (2H, s), 7,24-7,41 (5H, m), 7,53-7,67 (2H, m), 8,38 (1H, s ancho), 8,88 (1 H, d, J = 2,1 Hz), 9,11 (2H, s ancho).
Espectro de masas: C_{20}H_{20}ClN_{3} requiere 337, 339; encontrado 338, 340 (MH^{+}).
Ejemplo 2 Hidrocloruro de (3-clorofenil)[8-(1-piperazinil)-3-quinolinil]metanona (E2)
8
Se calentó a 80ºC durante 1,5 horas en argón una solución agitada de 4-{3-[(3-clorofenil)carbonil]-8-quinolinil}-1-piperazincarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D6) (0,15 g, 0,33 mmol) en 1,4-dioxano (3 ml) y ácido clorhídrico acuoso 4 M (3 ml). La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se agitó con acetona/éter dietílico (2:1) (10 ml) proporcionando el compuesto del epígrafe (E2) como un sólido amarillo (0,126 g, 0,32 mmol, 98%).
\delta_{H} (d_{6}-DMSO) 3,37 (4H, s ancho), 3,60 (4H, s ancho), 7,41 (1H, d, J = 7,6Hz), 7,60-7,68 (2H, m), 7,79-7,87 (4H, m), 8,75 (1H, d, J = 2,2Hz), 9,14 (1H, d, J = 2,2Hz), 9,21 (2H, s ancho).
Espectro de masas: C_{20}H_{18}ClN_{3}O requiere 351, 353; encontrado 352, 354 (MH^{+}).
Ejemplo 3 Hidrocloruro de 3-(feniloxi)-8-(1-piperazinil)quinolina (E3)
9
Se calentó a 80ºC durante 2 horas en argón una solución agitada de 4-[3-(feniloxi)-8-quinolinil]-1-piperazincarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D8) (0,085 g, 0,21 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml) y ácido clorhídrico acuoso 4 M (2 ml). La mezcla de reacción se concentró a vacío hasta dar un residuo que se volvió a evaporar con tolueno (2 x 50 ml) proporcionando el compuesto del epígrafe como una espuma (0,075 g, 0,22 mmol, 100%).
\delta_{H} (d_{6}-DMSO) 3,36 (4H, s ancho), 3,55 (4H, s ancho), 7,17-7,27 (4H, m), 7,44-7,69 (4H, m), 7,88 (1 H, d, J = 2,8Hz), 8,79 (1 H, d, J = 2,8Hz), 9,44 (2H, s ancho).
Espectro de masas: C_{19}H_{19}N_{3}O requiere 305; encontrado 306 (MH^{+}).
Datos farmacológicos
Los compuestos pueden probarse siguiendo los procedimientos descritos en el documento WO98/27081.
Los compuestos de los Ejemplos E1-E3 se probaron y mostraron afinidad por el receptor 5-HT_{6}, teniendo valores pKi de > 6,0 en receptores humanos 5-HT_{6} clonados. Más en particular, los compuestos de los Ejemplos E1-E2 presentaron valores de pKi > 7,5.

Claims (11)

1. Un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables:
10
en la que:
R^{1} representa hidrógeno, -alquil C_{1-6}, -alquil C_{0-4}-cicloalquilo C_{3-8}, -alcoxi C_{2-4}-alquilo C_{1-4}, -alquil C_{1-4}-arilo, -alquil C_{1-4}-heteroarilo o -alquil C_{0-4}-heterociclilo, o R^{1} está unido a R^{2} formando un grupo (CH_{2})_{2}, (CH_{2})_{3} o (CH_{2})_{4};
pudiendo estar dichos grupos alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo de R^{1} opcionalmente sustituidos con uno o más (por ejemplo, 1, 2 ó 3) grupos halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, ciano, amino o trifluorometilo;
R^{2} representa hidrógeno o alquilo C_{1-6};
m representa un número entero de 1 a 4, tal que, cuando m es un número entero mayor que 1, dos grupos R^{2} pueden en cambio unirse para formar un grupo CH_{2}, (CH_{2})_{2} o (CH_{2})_{3};
R^{3}, R^{4} y R^{5} representan independientemente, hidrógeno, halógeno, ciano, -CF_{3}, -CF_{3}O, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alcanoilo C_{1-6} o un grupo -CONR^{6}R^{7};
R^{6} y R^{7} representan independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-6} o R^{6} y R^{7} junto con el nitrógeno al que están unidos pueden formar un grupo heterociclilo o heteroarilo que contiene nitrógeno;
n representa un número entero de 1 a 3;
p representa 1 ó 2;
J representa CH_{2}, CO, CF_{2}, CH(OR^{8}), NR^{9}, SO, O o S;
R^{8} y R^{9} representan independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-6};
A representa un grupo -aril, -heteroaril, -aril-arilo, -aril-heteroarilo, -heteroaril-arilo o -heteroaril-heteroarilo;
pudiendo estar dichos grupos arilo y heteroarilo de A opcionalmente sustituidos con uno o más (por ejemplo, 1, 2 ó 3) sustituyentes que pueden ser iguales o distintos, y que se seleccionan del grupo consistente en halógeno, hidroxi, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo C_{1-6}, trifluorometanosulfoniloxi, pentafluoroetilo, alcoxi C_{1-6}, aril-alcoxi C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, cicloalquil C_{3-7}-alcoxi C_{1-6}, alcanoilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, alquil C_{1-6}-sulfonilo, alquil C_{1-6}-sulfinilo, alquil C_{1-6}-sulfoniloxi, alquil C_{1-6}-sulfonilalquilo C_{1-6}, arilsulfonilo, arilsulfoniloxi, arilsulfonilalquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-sulfonamido, alquil C_{1-6}-amido, alquil C_{1-6}-sulfonamidoalquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-amidoalquilo C_{1-6}, arilsulfonamido, arilcarboxamido, arilsulfonamidoalquilo C_{1-6}, arilcarboxamidoalquilo C_{1-6}, aroilo, aroilalquilo C_{1-6}, arilalcanoilo C_{1-6} o un grupo CONR^{10}R^{11} o SO_{2}NR^{10}R^{11}, en los que R^{10} y R^{11} representan independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-6} o R^{10} y R^{11} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un grupo heterociclilo o heteroarilo que contiene nitrógeno;
o sus solvatos.
2. Un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1, en el que R^{1} representa hidrógeno o metilo.
3. Un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1, en el que R^{2} representa hidrógeno o metilo.
4. Un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1, en el que R^{3} representa hidrógeno, metilo o halógeno.
5. Un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1, en el que R^{4} y R^{5} representan independientemente hidrógeno o metilo.
6. Un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1, en el que J representa CH_{2}, CO o O.
7. Un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1, en el que A representa -aril opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno.
8. Un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1, que es:
3-[(3-Clorofenil)metil]-8-(1-piperazinil)quinolina;
(3-Clorofenil)[8-(1-piperazinil)-3-quinolinil]metanona;
3-(Feniloxi)-8-(1-piperazinil)quinolina;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se define en la reivindicación 1 o la reivindicación 8, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
10. Un compuesto como se define en la reivindicación 1 o la reivindicación 8 para uso en terapia.
11. El uso de un compuesto de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1 o la reivindicación 8 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de depresión, ansiedad, enfermedad de Alzheimer, disminución cognitiva relacionada con la edad, ADHD, obesidad, deterioro cognitivo leve, esquizofrenia, deficiencias cognitivas en esquizofrenia y apoplejía.
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