ES2289811T3

ES2289811T3 - Formulaciones de xinafoato de salmeterol en forma de aerosol.

Info

Publication number: ES2289811T3
Application number: ES99920757T
Authority: ES
Inventors: Simon Murray Glaxo Wellcome plc COOPER
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1998-04-24
Filing date: 1999-04-23
Publication date: 2008-02-01
Anticipated expiration: 2019-04-23
Also published as: DE69936515T2; AU3821399A; JP2002512952A; GB9808802D0; US6613307B1; DE69936515D1; EP1073429B1; WO1999055319A1; ATE366568T1; EP1073429A1

Abstract

Una formulación farmacéutica de aerosol que comprende xinafoato de salmeterol en una forma con una densidad aparente dinámica de menos de 0, 1 g.cm-3 y un propelente de fluorocarbono, de fluorocarbono que contiene hidrógeno o de clorofluorocarbono que contiene hidrógeno.

Description

Formulaciones de xinafoato de salmeterol en forma de aerosol.

La presente invención se refiere a formulaciones que comprenden productos particulados que pueden prepararse mediante procedimientos y dispositivos que usan fluidos supercríticos. Más particularmente, la invención se relaciona con formulaciones que comprenden ciertas formas cristalinas del 4-hidroxi-\alpha^{1}-[[[6-(4-fenilbutoxi)hexil]amino]metil]-1,3-bencenodimetanol (salmeterol) 1-hidroxi-2-naftalenocarboxilato (xinafoato).

El salmeterol es un broncodilatador estimulante del adrenorreceptor \beta_{2} selectivo y potente que se ha usado muy exitosamente mediante inhalación para el alivio inmediato del espasmo asmático. El salmeterol se describe en la Memoria Técnica de Patente Británica Nº 2140800. La sal de xinafoato de salmeterol es una sal farmacéuticamente aceptable particularmente preferida para uso en terapia de inhalación.

El uso de aerosoles para administrar medicamentos mediante inhalación es conocido durante varias décadas. Tales aerosoles comprenden generalmente el medicamento, uno o más propelentes clorofluorocarbonados y o bien un tensioactivo o un disolvente, tal como etanol. Los propelentes de aerosoles más comúnmente usados para medicamentos han sido el propelente 11 (CCl_{3}F) y/o el propelente 114 (CF_{2}ClCF_{2}Cl) con el propelente 12 (CCl_{2}F_{2}). Sin embargo ahora se cree que estos propelentes provocan la degradación del ozono estratosférico y existe por tanto una necesidad de proporcionar formulaciones de aerosol para medicamentos que empleen los llamados propelentes "amistosos con el ozono".

Una clase de propelentes que se cree que tienen efectos reductores del ozono mínimos en comparación con los clorofluorocarbonos convencionales comprenden fluorocarbonos, fluorocarbonos que contienen hidrógeno y clorofluorocarbonos que contienen hidrógeno, y un número de formulaciones médicas de aerosol que usan tales sistemas propelentes se describen en, por ejemplo, los documentos EP 0372777, WO91/04011, WO91/11173, WO91/11495, WO91/14422, WO92/00107, WO93/08447, WO93/08446, WO93/11743, WO93/11744 y WO93/11745. Estas solicitudes tienen todas que ver con la preparación de aerosoles presurizados para la administración de medicamentos y tratan de superar los problemas asociados con el uso de la nueva clase de propelentes, en particular los problemas de estabilidad asociados con las formulaciones farmacéuticas preparadas.

El xinafoato de salmeterol cristalizado de manera convencional, incluso tras micronización (laminado fluido), existe en una forma con características de flujo débil, por ejemplo es cohesivo y está cargado estáticamente, lo que desemboca en dificultades en la manipulación de la sustancia fármaco en procesos de formulación farmacéutica y puede, cuando el fármaco se mezcla con propelentes de fluorocarbono, de fluorocarbono que contienen hidrógeno o de clorofluorocarbono que contienen hidrógeno, llevar a problemas de estabilidad de la dispersión tales como aglomeración o deposición del fármaco sobre componentes del bote, la válvula o el accionador del aerosol.

Ahora hemos hallado sorprendentemente que de hecho es posible obtener dispersiones de xinafoato de salmeterol satisfactorias en propelentes de fluorocarbono, de fluorocarbono que contienen hidrógeno o de clorofluorocarbono que contienen hidrógeno tales como 1,1,1,2-tetrafluoretano (propelente 134a, ó HFA 134a) mediante el uso de xinafoato de salmeterol con un tamaño de partícula, forma y morfología controlados.

La solicitud de patente internacional publicada Nº WO93/11665 describe un procedimiento y dispositivo para la liberación de fármaco usando soluciones supercríticas, en las que se suministra un compuesto fisiológicamente activo a una persona o animal objeto formando una solución fluida supercrítica que comprende un disolvente fluido supercrítico y un soluto fisiológicamente activo, transfiriendo la solución a una región subcrítica para evaporar o vaporizar el disolvente y formar una dispersión cargada de gas de partículas de soluto y administrando la dispersión cargada de gas de partículas de soluto a la persona o animal objeto.

La solicitud de patente internacional PCT/GB94/01425 publicada bajo el Nº WO95/01324 describe un procedimiento y dispositivo adecuado para la formación de xinafoato de salmeterol particulado de forma controlada utilizando un sistema de formación de partículas fluidas supercríticas. El dispositivo, cuyos detalles adicionales se enumeran en lo que sigue, comprende un recipiente de formación de partículas con medios para controlar la temperatura de dicho recipiente y medios para controlar la presión de dicho recipiente, junto con un medio para la co-introducción en dicho recipiente de un fluido supercrítico y un vehículo que contiene al menos una sustancia (tal como xinafoato de salmeterol) en disolución o suspensión, tal que la dispersión y extracción del vehículo suceda sustancialmente al mismo tiempo mediante la acción del fluido supercrítico. La co-introducción simultánea del vehículo que contiene al menos una sustancia en disolución o suspensión y el fluido supercrítico, de acuerdo con el procedimiento descrito en el documento WO95/01324, permite un alto grado de control sobre las condiciones bajo las cuales se forman las partículas de la sustancia fármaco suspendida o disuelta en el vehículo y por lo tanto de las propiedades físicas de las partículas formadas. Esto ofrece un elevado grado de control sobre las condiciones bajo las cuales se forman partículas de la sustancia fármaco suspendida o disuelta en el vehículo y por tanto de las propiedades físicas de las partículas formadas.

En consecuencia, la presente invención proporciona una formulación farmacéutica de aerosol que comprende xinafoato de salmeterol con un tamaño de partícula, forma y morfología controlados con una densidad aparente dinámica de menos de 0,1 g.cm^{-3}, y un propelente de fluorocarbono, de fluorocarbono que contenga hidrógeno o de clorofluorocarbono que contenga hidrógeno. El uso de tales formas cristalinas particuladas puede conceder ventajas particulares en relación a la reducción de la aglomeración y de la deposición de fármaco sobre las paredes del bote de aerosol, del accionador y los componentes de la válvula y puede permitir la formación de dispersiones estables sin el uso de componentes adicionales tales como tensioactivos o co-disolventes, o con niveles relativamente bajos de tales componentes. También se puede reducir la adsorción de fármaco en los componentes de la válvula y/o del accionador. Puede resultar ventajoso minimizar y preferiblemente evitar el uso de excipientes de formulación, por ejemplo tensioactivos, codisolventes, etc. en las formulaciones de aerosol de acuerdo con la invención puesto que las formulaciones pueden ser sustancialmente libres de sabor y olor, menos irritantes y menos tóxicas que las formulaciones convencionales. Preferiblemente el propelente es 1,1,1,2-tetrafluoretano (propelente 134a), en cuyas formulaciones la relación en peso de fármaco a propelente está preferiblemente entre 0,025:75 y 0,1:75, por ejemplo 0,05:75.

Otras ventajas para las partículas formadas mediante el procedimiento y dispositivo de formación de partículas fluidas supercríticas incluyen el control de la calidad de las fases cristalina y polimórfica, ya que las partículas experimentarán las mismas condiciones estables de temperatura y presión al formarse, así como el potencial de pureza mejorada. Esta última característica se puede atribuir a la alta selectividad de los fluidos supercríticos bajo distintas condiciones de funcionamiento, permitiendo la extracción de una o más de las impurezas del vehículo que contiene la sustancia de interés.

Además, la co-introducción del vehículo y fluido supercrítico, que conduce a la dispersión y formación de partículas simultánea, permite que se lleve a cabo la formación de partículas, si se desea, a temperaturas de o por encima del punto de ebullición del vehículo, algo que no es posible al usar las técnicas de formación de partículas fluidas supercríticas previas. Esto posibilita el funcionamiento en dominios de temperatura y presión que previamente eran inaccesibles, lo que a su vez puede permitir la formación de productos, o formas particulares de productos, que no se podrían haber conseguido previamente.

El control de parámetros tales como el tamaño y la forma en el producto particulado dependerá de las condiciones de funcionamiento usadas al llevar a cabo el procedimiento del fluido supercrítico. Las variables incluyen las tasas de flujo del fluido supercrítico y/o del vehículo que contiene sustancia(s), la concentración de la(s) sustancia(s)
en el vehículo, y la temperatura y presión dentro del recipiente de formación de partículas. Por tanto la provisión de formulaciones que comprenden xinafoato de salmeterol preparado mediante el procedimiento de formación de partículas del fluido supercrítico (SCF) aquí descrito y uno o más propelentes de fluorocarbono, de fluorocarbono que contienen hidrógeno o de clorofluorocarbono que contienen hidrógeno es un aspecto adicional de la presente
invención.

En otro aspecto de la presente invención, se proporciona una formulación farmacéutica de aerosol que comprende xinafoato de salmeterol en una forma con una densidad aparente dinámica de menos de 0,1 g.cm^{-3}, preferiblemente en el intervalo entre 0,01 y 0,1 g.cm^{-3} y, en particular, en el intervalo entre 0,01 y 0,075 g.cm^{-3} y un propelente de fluorocarbono, de fluorocarbono que contenga hidrógeno o de clorofluorocarbono que contenga hidrógeno.

La densidad aparente dinámica (W) es indicador de la fluidibilidad de una sustancia y se define como:

W = \frac{(P-A)C}{100} + A

en la que P es la densidad aparente compactada (g.cm^{-3}), A es la densidad aparente aireada (g.cm^{-3}) y C es la compresibilidad (%) donde C se calcula mediante la ecuación:

C = \frac{P-A}{P}\ x\ 100

Claramente, una cifra baja para W corresponde a un elevado grado de fluidificación.

Comparado con el xinafoato de salmeterol cristalizado de manera convencional, antes y después de la micronización, el xinafoato de salmeterol empleado en la presente invención muestra una densidad aparente dinámica significativamente inferior, como se ilustra en la Tabla 2 (ver Ejemplo 1 a continuación).

Se advertirá que en el caso de un producto farmacéutico inhalado, tal como el xinafoato de salmeterol, es particularmente deseable producir una sustancia fármaco que se fluidifique rápidamente, mejorando así potencialmente sus propiedades de inhalación.

Se observa que el xinafoato de salmeterol usado en las formulaciones de la presente invención tiene características de manipulación y fluidificación mejoradas comparadas con el xinafoato de salmeterol cristalizado de manera convencional.

Además, el tamaño de partícula y forma del xinafoato de salmeterol usado en las formulaciones de la presente invención pueden controlarse como aquí se ilustra mediante las micrografías electrónicas.

Preferiblemente, el xinafoato de salmeterol empleado en las formulaciones de la presente invención está dentro del intervalo de tamaño de partícula adecuado para que las formas de dosificación farmacéuticas puedan liberarse mediante inhalación o insuflado. Un intervalo de tamaño de partícula adecuado para este uso es de 1 a 10 micrómetros, preferiblemente de 1 a 5 micrómetros. Generalmente las partículas tienen una distribución del tamaño de partícula uniforme, según se midió mediante un coeficiente de uniformidad de 1 a 100, típicamente de 1 a 20, por ejemplo de 5 a 20.

El xinafoato de salmeterol empleado en las formulaciones de la presente invención típicamente tiene una baja cohesividad, por ejemplo del 0 al 20%, preferiblemente del 0 al 5% empleando procedimientos de medida basados en los descritos por R. L. Carr en Chemical Engineering 1965, 163-168.

También se ha encontrado que el xinafoato de salmeterol cristalizado de manera convencional, al ser estudiado mediante calorimetría de barrido diferencial (DSC), muestra una transición entre dos formas (de aquí en adelante "Polimorfo I" y "Polimorfo II") que aparecen entre 120ºC y 140ºC. En la Figura 3 se muestra un perfil de DSC para xinafoato de salmeterol cristalizado de manera convencional que muestra los dos picos característicos para los Polimorfos I y II. Sin embargo, el uso del procedimiento y dispositivo de formación de partículas de fluido supercrítico del documento WO95/01324 permite la preparación de Polimorfo I sustancialmente puro, de Polimorfo II sustancialmente puro, o mezclas controladas de las dos formas polimórficas. Los polimorfos preparados también son estables, significando que no se observa transición de un polimorfo a otro bajo la condiciones del DSC.

Por tanto, la presente invención también proporciona una formulación farmacéutica de aerosol que esencialmente comprende xinafoato de salmeterol Polimorfo I particulado puro y un propelente de fluorocarbono, de fluorocarbono que contenga hidrógeno o de clorofluorocarbono que contenga hidrógeno. También se proporciona una formulación farmacéutica de aerosol que comprende esencialmente xinafoato de salmeterol Polimorfo II particulado puro y un propelente de fluorocarbono, de fluorocarbono que contenga hidrógeno o de clorofluorocarbono que contenga hidrógeno. Por polimorfo "sustancialmente puro" se quiere decir una composición que contiene un primer polimorfo, pero esencialmente nada del otro polimorfo; por "esencialmente nada" se quiere decir menos del 0,5% en peso/peso en relación al primer polimorfo, por ejemplo el 0,1% o menos.

La presente invención también proporciona el uso de xinafoato de salmeterol Polimorfo I esencialmente puro en la fabricación de un medicamento que comprende propelente 134a para el tratamiento de trastornos respiratorios.

El xinafoato de salmeterol preparado mediante el procedimiento de formación de partículas de fluido supercrítico puede usarse para preparar una composición farmacéutica que también comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable. Los vehículos preferidos incluyen, por ejemplo polímeros, por ejemplo almidón e hidroxipropilcelulosa, dióxido de silicona, sorbitol, manitol y lactosa, por ejemplo monohidruro de lactosa. Al usar el procedimiento y dispositivo de formación de partículas de fluido supercrítico, se pueden co-cristalizar juntos el xinafoato de salmeterol y un vehículo para formar partículas multicomponente que comprendan xinafoato de salmeterol y vehículo. Las formulaciones farmacéuticas que comprenden tales partículas multicomponente y un propelente de fluorocarbono, de fluorocarbono que contenga hidrógeno o de clorofluorocarbono que contenga hidrógeno representan un aspecto adicional de la presente invención. En un aspecto preferido, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende xinafoato de salmeterol y lactosa en forma de partículas multicomponente.

El uso de fluidos supercríticos (SCFs) y las propiedades de los mismos se han documentado exhaustivamente, ver por ejemplo, J. W. Tom y P.G. Debendetti, "Particle Formation with Supercritical Fluids - A Review", J. Aerosol. Sci., 22(5), 555-584 (1991). En resumen, un fluido supercrítico se puede definir como un fluido a o por encima de su presión crítica (P_{c}) y temperatura crítica (T_{c}) simultáneamente. Los fluidos supercríticos han resultado de considerable interés, no menos debido a sus propiedades únicas. Estas características incluyen:

\bullet: Difusividad elevada, viscosidad baja y tensión superficial baja comparados con otros líquidos.

\bullet: Gran compresibilidad de los fluidos supercríticos comparados con el gas ideal implica cambios grandes en la densidad del fluido por cambios leves en la presión, que a su vez causa una potencia de solvatación altamente controlable. Las densidades de fluido supercrítico varían típicamente entre 0,1-0,9 g/ml bajo condiciones de funcionamiento normales. Por tanto, la extracción selectiva con un fluido supercrítico es posible.

\bullet: Muchos fluidos supercríticos habitualmente son gases bajo condiciones ambientales, lo que elimina el paso de evaporación/concentración necesario en la extracción de líquido convencional.

\bullet: La mayoría de los fluidos supercríticos comúnmente usados crean atmósferas no-oxidantes o no-degradantes para compuestos sensibles y termolábiles, debido a su condición de inertes y temperaturas moderadas usadas en condiciones de trabajo rutinarias. El dióxido de carbono es el SCF más ampliamente usado debido a su bajo coste, no toxicidad, no inflamabilidad y baja temperatura crítica.

Estas características han llevado al desarrollo de diversas técnicas de extracción y formación de partículas que utilizan fluidos supercríticos, que incluyen la descrita en el documento WO95/01324.

Usada aquí, la expresión "fluido supercrítico" significa un fluido a o por encima de su presión crítica (P_{c}) y temperatura crítica (T_{c}) simultáneamente. En la práctica, es probable que la presión del fluido se encuentre en el intervalo 1,01 P_{c} - 7,0 P_{c}, y su temperatura en el intervalo 1,01 T_{c} - 4,0 T_{c}.

El término "vehículo" significa un fluido que disuelve un sólido o sólidos, para formar una solución, o que forma una suspensión de un sólido o sólidos que no se disuelven o tienen una baja solubilidad en el fluido. El vehículo puede estar compuesto de uno o más fluidos.

Usada aquí, la expresión "solución supercrítica" significa un fluido supercrítico que ha extraído y disuelto el vehículo.

El término "dispersión" significa la formación de gotitas del vehículo que contienen al menos una sustancia en disolución o suspensión.

La expresión "producto particulado" incluye productos en una forma de componente único o multi-componente (por ejemplo mezclas íntimas de un componente en una matriz del otro).

Los productos químicos adecuados para uso como fluidos supercríticos incluyen dióxido de carbono, óxido nitroso, hexafluoruro de azufre, xenon, etileno, clorotrifluorometano, etano y trifluorometano. Se prefiere particularmente el dióxido de carbono.

El fluido supercrítico puede contener opcionalmente uno o más modificantes, por ejemplo, pero sin limitarse a, metanol, etanol, isopropanol o acetona. Cuando se usa, el modificante constituye preferiblemente no más del 20%, y más particularmente constituye entre el 1 y el 10%, del fluido supercrítico.

El término "modificante" es bien conocido por las personas expertas en la técnica. Un modificante (o co-disolvente) puede describirse como un producto químico que, cuando se añade a un fluido supercrítico, cambia las propiedades intrínsecas del fluido supercrítico en o alrededor del punto crítico.

Se advertirá que las condiciones precisas de funcionamiento del presente dispositivo dependerán de la elección del fluido supercrítico y de si están o no presentes modificantes. La Tabla 1 enumera la presión y temperaturas críticas para algunos fluidos seleccionados:

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TABLA 1

1

En la práctica, puede ser preferible mantener la presión dentro del recipiente de formación de partículas sustancialmente por encima de la P_{c} (por ejemplo, 100-300 bares para el dióxido de carbono) mientras la temperatura se sitúa ligeramente por encima de la T_{c} (por ejemplo 40-60ºC para el dióxido de carbono).

Las tasas de flujo del fluido supercrítico y/o del vehículo también pueden controlarse para conseguir un tamaño de partícula, forma y/o tipo deseados. Típicamente, la relación del caudal del vehículo al caudal del fluido supercrítico estará entre 0,001 y 0,01, preferiblemente entre 0,01 y 0,07, más preferiblemente alrededor de 0,03.

El procedimiento aquí descrito preferiblemente implica además recoger el producto particulado después de su formación. También puede requerir recubrir la solución supercrítica formada, separar los componentes de la solución y reciclar uno o más de aquellos componentes para uso futuro.

Se advertirá que la elección de una combinación adecuada de fluido supercrítico, modificante (cuando se desee) y vehículo se ajustará a las aptitudes de una persona experta en la técnica.

En el caso que nos ocupa, el producto que se va a formar es un compuesto farmacéutico, xinafoato de salmeterol, para el que un disolvente adecuado puede ser, por ejemplo, metanol, etanol, isopropanol, acetona o cualquier mezcla de los mismos.

El control de parámetros tales como tamaño y forma del producto particulado dependerá de las condiciones de funcionamiento usadas al llevar a cabo el procedimiento de formación de partículas de fluido supercrítico. Las variables incluyen las tasas de flujo del fluido supercrítico y/o del vehículo que contiene el fármaco, la concentración del fármaco en el vehículo, y la temperatura y presión dentro del recipiente de formación de partículas.

El dispositivo aquí descrito y su uso proporcionan la oportunidad para fabricar productos particulados secos con tamaño de partícula, forma y morfología controlados ofreciendo tal control sobre las condiciones de trabajo, especialmente la presión, utilizando, por ejemplo, un regulador de la contrapresión automatizado tal como el modelo número 880-01 producido por Jasco Inc. Tal control puede eliminar la fluctuación de presión a través del recipiente de formación de partículas y asegura una dispersión más uniforme por el fluido supercrítico del vehículo que contiene sustancia fármaco, con distribución del tamaño de gotita limitada, durante el proceso de formación de partículas. Existe escasa o nula posibilidad de que las gotitas dispersas se reúnan para formar gotitas mayores ya que la dispersión se produce mediante la acción del fluido supercrítico que además asegura una mezcla minuciosa con el vehículo y elimina rápidamente el vehículo de la sustancia fármaco, conduciendo a la formación de partículas.

El medio para la co-introducción del fluido supercrítico y del vehículo en el recipiente de formación de partículas permite que se introduzcan preferiblemente con direcciones de flujo concurrentes, y más preferiblemente adopta la forma de una boquilla coaxial como se describe en lo que sigue. Esto asegura que no haya contacto entre las partículas formadas y el fluido del vehículo alrededor de la zona del extremo de la boquilla. Tal contacto reduciría el control del tamaño y forma finales del producto. Se consigue un control extra sobre el tamaño de la gotita, además del proporcionado por el diseño de la boquilla, controlando las tasas de flujo del fluido supercrítico y del fluido del vehículo. Al mismo tiempo, la retención de partículas en el recipiente de formación de partículas elimina el potencial de contacto con el fluido del vehículo que de otro modo podría tener lugar sobre la despresurización de la solución supercrítica. Tal contacto afectaría a la forma y tamaño, y potencialmente al rendimiento, del producto.

Una ventaja adicional del dispositivo aquí descrito es que puede permitir que se produzca la formación de partículas en un ambiente totalmente cerrado, es decir, en un recipiente de formación de partículas cerrado. Puede sellarse el dispositivo de la atmósfera, haciendo que sea más fácil mantener condiciones de funcionamiento estériles y reduciendo además el riesgo de contaminación ambiental y también se puede mantener libre de oxígeno, humedad u otros contaminantes relevantes.

La formulación de aerosol contiene idealmente un 0,03-0,13% en peso/peso, preferiblemente un 0,07% en peso/peso, de medicamento en relación al peso total de la formulación.

Los propelentes para uso en la invención pueden ser cualquier propelente de fluorocarbono, de fluorocarbono que contenga hidrógeno o de clorofluorocarbono que contenga hidrógeno o mezclas de los mismos que tengan una presión de vapor suficiente para hacer que sean eficaces como propelentes. El propelente será preferiblemente un no-disolvente para el medicamento. Los propelentes adecuados incluyen, por ejemplo, clorofluorocarbonos que contienen hidrógenoC_{1-4} tales como CH_{2}ClF, CClF_{2}CHClF, CF_{3}CHClF, CHF_{2}CClF_{2}, CHClFCHF_{2}, CF_{3}CH_{2}Cl y CClF_{2}CH_{3}; fluorocarbonos que contienen hidrógenoC_{1-4} tales como CHF_{2}CHF_{2}, CF_{3}CH_{2}F, CHF_{2}CH_{3} y CF_{3}CHFCF_{3}; y perfluorocarbonos tales como CF_{3}CF_{3} y CF_{3}CF_{2}CF_{3}.

Cuando se emplean mezclas de propelentes de fluorocarbono, de fluorocarbono que contenga hidrógeno o de clorofluorocarbono que contenga hidrógeno pueden ser mezclas de los compuestos o mezclas anteriormente identificados, preferiblemente mezclas binarias, con otros propelentes de fluorocarbono, de fluorocarbono que contenga hidrógeno o de clorofluorocarbono que contenga hidrógeno por ejemplo CHCFl_{2}, CH_{2}F_{2} y CF_{3}CH_{3}. Preferiblemente se emplea como propelente un único fluorocarbono, de fluorocarbono que contenga hidrógeno o de clorofluorocarbono que contenga hidrógeno. Se prefieren particularmente como propelentes fluorocarbonos que contienen hidrógenoC_{1-4} tales como 1,1,1,2-tetrafluoretano (CF_{3}CH_{2}F) y 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano (CF_{3}CHFCF_{3}), particularmente 1,1,1,2-tetrafluoretano.

Es deseable que las formulaciones de la invención no contengan componentes que puedan provocar la degradación del ozono estratosférico. En particular es deseable que las formulaciones estén sustancialmente libres de clorofluorocarbonos como CCl_{3}F, CCl_{2}F_{2} y CF_{3}CCl_{3}.

El propelente puede contener además un adyuvante volátil tal como un hidrocarburo saturado por ejemplo propano, n-butano, isobutano, pentano e isopentano o un éter de dialquilo por ejemplo éter de dimetilo. En general, hasta el 50% en peso/peso del propelente puede comprender un hidrocarburo volátil, por ejemplo, por ejemplo del 1 al 30% en peso/peso. Sin embargo, se prefieren las formulaciones que estén sustancialmente libres de adyuvantes
volátiles.

Se pueden lograr las ventajas de la presente invención sin el uso de ningún tensioactivo o codisolvente en la composición, o con niveles relativamente bajos de tales componentes, y sin la necesidad de pre-tratar el medicamento antes de su dispersión en el propelente. Sin embargo, también está previsto que ciertas formulaciones de la presente invención puedan incluir componentes líquidos de polaridad superior a la del propelente empleado. La polaridad se puede determinar por ejemplo, mediante el procedimiento descrito en la Publicación de la Solicitud de Patente Europea Nº 0327777. En particular, cuando se incluyen tales componentes, se prefieren alcoholes tales como el etanol. Sin embargo, los componentes líquidos de polaridad superior se incluyen preferiblemente a concentraciones relativamente bajas, por ejemplo menos del 5%, preferiblemente menos del 1% en peso/peso en base al fluorocarbono o clorofluorocarbono que contiene hidrógeno. Las formulaciones particularmente preferidas pueden contener esencialmente componentes líquidos de polaridad no superior, por "esencialmente" se quiere decir menos del 0,1% en peso/peso en base al propelente, por ejemplo el 0,0001% ó menos.

Cuando se emplee un tensioactivo, se selecciona entre aquellos que son fisiológicamente aceptables tras la administración por inhalación tales como ácido oleico, trioleato de sorbitán (Span R 85), mono-oleato de sorbitán, monolaurato de sorbitán, polioxietilen (20) monolaurato de sorbitán, polioxietilen (20) monooleato de sorbitán, lecitina natural, tensioactivos fluorados y perfluorados que incluyen lecitinas fluoradas, fosfatidilcolinas fluoradas, oleil polioxietilen (2) éter, estearil polioxietilen (2) éter, lauril polioxietilen (4) éter, copolímeros de bloqueo de oxietileno y oxipropileno, lecitina sintética, dioleato de dietilen glicol, oleato de tetrahidrofurfurilo, oleato de etilo, miristato de isopropilo, monooleato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, monorricinoleato de glicerilo, cetil alcohol, estearil alcohol, polietilen glicol 400, cloruro de cetil piridino, cloruro de benzalconio, aceite de oliva, monolaurato de glicerilo, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón y aceite de semilla de girasol.

Si se desea proporcionar una formulación en la que el medicamento particulado se pre-recubra con tensioactivo, es frecuentemente ventajoso el uso de tensioactivos sustancialmente no iónicos que tengan solubilidad moderada en disolventes sustancialmente no polares ya que facilita el revestimiento de las partículas de medicamento usando soluciones de tensioactivo en disolventes no polares en los que el medicamento tiene solubilidad mínima o limitada. El fármaco particulado, con su revestimiento seco de tensioactivo puede entonces suspenderse en propelente, opcionalmente con un co-disolvente tal como etanol. Tales formulaciones se describen en los documentos WO92/08446 y WO92/08447.

Una forma de realización particularmente preferida de la invención proporciona una formulación farmacéutica de aerosol constituida esencialmente por xinafoato de salmeterol, preparada mediante el proceso de formación de partículas de fluido supercrítico aquí descrito, y un propelente de fluorocarbono, de fluorocarbono que contenga hidrógeno o de clorofluorocarbono que contenga hidrógeno.

Los expertos en la técnica advertirán que las formulaciones de aerosol de acuerdo con la invención pueden, si se desea, contener una combinación de dos o más ingredientes activos. Se conocen composiciones de aerosol que contienen dos ingredientes activos (en un sistema de propelente convencional), por ejemplo, para el tratamiento de trastornos respiratorios tales como asma. En consecuencia, la presente invención también proporciona formulaciones de aerosol de acuerdo con la invención que contienen xinafoato de salmeterol y uno o más medicamentos particulados adicionales. Los medicamentos se pueden seleccionar entre cualquier otros fármaco adecuado útil en terapia de inhalación y que puede presentarse en una forma que sustancialmente sea totalmente insoluble en el propelente seleccionado. Los medicamentos apropiados pueden por tanto seleccionarse entre, por ejemplo salbutamol, propionato de fluticasona o dipropionato de beclometasona; analgésicos, por ejemplo codeína, dihidromorfina, ergotamina, fentanilo o morfina; preparaciones anginales, por ejemplo diltiazem; antialérgicos, por ejemplo cromoglicato, ketotifen o nedocromilo; antiinfecciosos, por ejemplo cefalosporinas, penicilinas, estreptomicina, sulfonamidas, tetraciclinas y pentamidina; antihistamina, por ejemplo metapirileno; antiinflamatorios, por ejemplo flunisolida, budenosida, tipredano o acetonita de triamcinolona; antitusivos, por ejemplo noscapina; broncodilatadores, por ejemplo efedrina, adrenalina, fenoterol, formoterol, isoprenalina, metaproterenol, fenilefrina, fenilpropanolamina, pirbuterol, reproterol, rimiterol, terbutalina, isoetarina, tulobuterol, (-)-4-amino-3,5-dicloro-\alpha-[[[6-[2-(2-piridinil)etoxi]hexil]amino]metil]bencenometanol u orciprenalina; diuréticos, por ejemplo amilorida; anticolinérgicos, por ejemplo ipratropio, atropina u oxitropio; hormonas, por ejemplo cortisona, hidrocortisona o prednisolona; xantinas, por ejemplo aminofilina, teoflinato de colina, teofilinato de lisina o teofilina; y proteínas y péptidos terapéuticos, por ejemplo insulina o glucagón. Al experto le resultará obvio que, cuando sea apropiado, los medicamentos pueden usarse en forma de sales (por ejemplo como sales de metal alcalino o de amina o como sales de adición de ácido) o como ésteres (por ejemplo ésteres de alquilo inferiores) o como solvatos (por ejemplo hidratos) para optimizar la actividad y/o estabilidad del medicamento y/o para minimizar la solubilidad del medicamento en el propelente.

Las formulaciones de combinación de fármacos de aerosol particularmente preferidas contienen salmeterol como sal de xinafoato en combinación con un esteroide antiinflamatorio tal como un éster de beclometasona (por ejemplo el dipropionato) o un éster de fluticasona (por ejemplo el propionato) o un antialérgico tal como cromoglicato (por ejemplo la sal sódica). Se prefieren combinaciones de salmeterol y propionato de fluticasona o dipropionato de beclometasona, especialmente xinafoato de salmeterol y propionato de fluticasona. En formulaciones combinadas particularmente preferidas, cada fármaco particulado será de un tamaño de partícula, forma y morfología controlados tales que puedan formarse por medio de la formación de partículas de fluido supercrítico como aquí se describe.

Las formulaciones de la presente invención se pueden preparar mediante dispersión del xinafoato de salmeterol particulado (y vehículo o fármaco adicional si están presentes) en el propelente seleccionado en un recipiente apropiado, por ejemplo con la ayuda de sonicación. El proceso se lleva a cabo idealmente bajo condiciones anhidro para eludir cualesquiera efectos negativos de la humedad sobre la estabilidad de la suspensión.

La estabilidad química y física y la aceptabilidad farmacéutica de las formulaciones de aerosol de acuerdo con la invención se pueden determinar mediante técnicas bien conocidas por los expertos en la técnica. Así, por ejemplo, se puede determinar la estabilidad química de los componentes mediante ensayo de HPLC, por ejemplo, tras un almacenamiento prolongado del producto. Los datos de estabilidad física se pueden obtener a partir de otras técnicas analíticas convencionales tales como, por ejemplo, mediante prueba de fugas, mediante ensayo de apertura de válvula (pesos medios de pulsado por accionamiento), mediante ensayo de reproducibilidad de dosis (ingrediente activo por accionamiento) y análisis de distribución de spray.

La distribución del tamaño de partícula de las formulaciones de aerosol de acuerdo con la invención puede medirse mediante técnicas convencionales, por ejemplo mediante impacto en cascada o mediante el proceso analítico "Twin Impinger". Usada aquí la referencia al ensayo "Twin Impinger" significa "Determinación de la deposición de la dosis emitida en inhalaciones presurizadas usando el dispositivo A" como se define en British Pharmacopoeia 1988, páginas A204-207, Apéndice XVII C. Tales técnicas posibilitan que se calcule la "fracción respirable" de las formulaciones de aerosol. Usada aquí la referencia a "fracción respirable" significa la cantidad de ingrediente activo recogido en la cámara de impacto inferior por accionamiento expresada como un porcentaje de la cantidad total de ingrediente activo liberado por accionamiento usando el procedimiento del twin impinger anteriormente descrito. Las formulaciones de acuerdo con la invención, que contienen xinafoato de salmeterol de tamaño medio de partícula de entre 1 y 10 micrómetros, tienen preferiblemente una fracción respirable del 30% o más por peso del medicamento, idealmente del 30 al 70%, por ejemplo del 30 al 50%.

Las formulaciones de acuerdo con la invención se pueden introducir en botes adecuados para liberar formulaciones farmacéuticas de aerosol. Los botes comprenden generalmente un recipiente capaz de resistir la presión de vapor del propelente usado tal como una botella de plástico o de cristal recubierta de plástico o preferiblemente una lata metálica, por ejemplo una lata de aluminio que opcionalmente se puede anodizar, recubierta de laca y/o de plástico, cuyo recipiente se cierra con una válvula medidora. Se prefieren los botes revestidos con un polímero de fluorocarbono (especialmente politetrafluoretileno (PTFE)) en combinación con un polímero que no sea de fluorocarbono (especialmente polietersulfona (PES)). Las válvulas medidoras están diseñadas para liberar una cantidad medida de la formulación por accionamiento e incorporan una junta para evitar la pérdida de propelente a través de la válvula. La junta puede comprender cualquier material elastomérico tal como por ejemplo polietileno de baja densidad, clorobutilo, gomas de butadieno-acrilonitrilo negras y blancas, goma de butilo y neopreno. Las válvulas adecuadas están disponibles comercialmente a partir de fabricantes bien conocidos en la industria del aerosol, por ejemplo, en Valois, Francia (por ejemplo DF10, DF30, DF60), Bespak plc, RU (por ejemplo BK300, BK356, BK357) y 3M- Neotechnic Ltd, RU (por ejemplo Spraymiser^{MC}).

Se pueden emplear procedimientos y maquinaria de fabricación convencional a granel bien conocidos por los expertos en la técnica de la fabricación farmacéutica de aerosol para la preparación de series a gran escala para la producción comercial de botes rellenos. Así, por ejemplo, en un procedimiento de fabricación a granel se plisa una válvula sobre una lata de aluminio para formar un bote vacío. El medicamento particulado se añade a un recipiente de carga y el propelente licuado se introduce a presión mediante el recipiente de carga en un recipiente de fabricación. La suspensión de fármaco se mezcla antes del reciclaje a una máquina rellenadora y después se introduce una alícuota de la suspensión de fármaco a través de la válvula medidora en el bote. Típicamente, en series preparadas para uso farmacéutico, se comprueba el peso de cada bote relleno, se codifica con un número de serie y se empaqueta en bandeja una para almacenaje antes de la prueba de descarga.

Cada bote relleno se ajusta convenientemente en un dispositivo de canalización adecuado antes de su uso para formar un inhalador de dosis medida para la administración del medicamento a los pulmones o la cavidad nasal de un paciente. Los dispositivos canalizadores adecuados comprenden por ejemplo un accionador de válvula y un conducto cilíndrico o de forma cónica a través del cual puede descargarse el medicamento desde el bote relleno por medio de la válvula medidora a la nariz o boca del paciente, por ejemplo un accionador de boquilla. Los inhaladores de dosis medida se diseñan para liberar una dosis unitaria fija de medicamento por accionamiento o "ráfaga", por ejemplo en el intervalo de 10 a 500 microgramos de medicamento por ráfaga.

La administración del medicamento puede estar indicada para el tratamiento de síntomas leves, moderados o graves agudos o crónicos o para tratamiento profiláctico. Se advertirá que la dosis precisa administrada dependerá de la edad y condición del paciente, el/los medicamento(s) particulado(s) particulares usado(s) y la frecuencia de administración y finalmente quedará a criterio del médico asistente. Cuando se emplean combinaciones de medicamentos la dosis de cada componente de la combinación en general será la empleada para cada componente cuando se usa solo. Típicamente, la administración se puede hacer una o más veces, por ejemplo de 1 a 8 veces al día, dando por ejemplo 1,2,3 ó 4 ráfagas cada vez.

Las dosis diarias adecuadas pueden estar, por ejemplo, en el intervalo de 50 a 200 microgramos de salmeterol, dependiendo de la gravedad de la enfermedad y, por ejemplo, cada accionamiento de la válvula puede liberar 25 microgramos de salmeterol. Típicamente cada bote relleno para uso en un inhalador de dosis medida contiene 60, 120, 200 ó 240 dosis o ráfagas medidas de medicamento.

Los botes rellenos e inhaladores de dosis medidas aquí descritos comprenden aspectos adicionales de la presente invención.

Otro aspecto adicional de la presente invención comprende un procedimiento de tratamiento de trastornos respiratorios tales como, por ejemplo, asma o afección pulmonar obstructiva crónica (COPD), que comprende administración mediante inhalación de una cantidad eficaz de una formulación como se describe aquí.

Ahora sigue una breve descripción de las Figuras:

La Figura 1 muestra un diseño esquemático de un dispositivo aquí descrito.

La Figura 2A muestra una sección transversal de una boquilla coaxial para uso en el dispositivo aquí descrito.

La Figura 2B muestra una sección longitudinal del extremo de una boquilla coaxial para uso en el dispositivo aquí descrito.

La Figura 3 es un perfil de una calorimetría de barrido diferencial (DSC) de xinafoato de salmeterol cristalizado de manera convencional.

La Figura 4 es un perfil DSC del Polimorfo I de xinafoato de salmeterol, como se prepara en el Ejemplo 2.

La Figura 5 es un patrón de difracción de polvo de rayos-X (XRD) del Polimorfo II de xinafoato de salmeterol, como se prepara en el Ejemplo 2.

La Figura 6 es un perfil DSC del Polimorfo II de xinafoato de salmeterol, como se prepara en el Ejemplo 2.

La Figura 7 es un patrón XRD expandido del Polimorfo II de xinafoato de salmeterol, como se prepara en el Ejemplo 2.

Las Figuras 8 a 11 son perfiles DSC y patrones XRD que muestran un estatus de fase mixta del Polimorfo I y II de xinafoato de salmeterol, obtenido variando las condiciones de funcionamiento del Ejemplo 2.

Las Figuras 12 a 16 son fotografías de microscopía electrónica de barrido (MEB) de xinafoato de salmeterol, como se prepara en el Ejemplo 3.

Las Figuras 17 a 19 son fotografías MEB de xinafoato de salmeterol, como se prepara en el Ejemplo 4.

La Figura 20 es un perfil DSC de xinafoato de salmeterol depositado sobre partículas ahumadas de dióxido de silicona, como se prepara en el Ejemplo 5.

La Figura 21 es un perfil DSC de xinafoato de salmeterol, como se prepara en el Ejemplo 5 para comparación.

La Figura 22 es un patrón XRD de xinafoato de salmeterol depositado sobre partículas ahumadas de dióxido de silicona, como se prepara en el Ejemplo 5.

La Figura 23 es un patrón XRD de xinafoato de salmeterol, como se prepara en el Ejemplo 5 para comparación.

Las Figuras 24A y 24B muestran diseños esquemáticos de dispositivos alternativos.

La Figura 25 muestra una sección longitudinal del extremo de una boquilla coaxial alternativa.

La Figura 26 es una sección transversal longitudinal a través de un recipiente de formación de partículas.

Las Figuras 27A-F muestran los componentes del recipiente de la Figura 26.

La Figura 28 es un patrón XRD para el xinafoato de salmeterol preparado de acuerdo con el Ejemplo 6.

Las Figuras 29-31 son gráficas que muestran los efectos de las condiciones de funcionamiento sobre el tamaño de partícula del producto, cuando se lleva a cabo un procedimiento como aquí se describe.

La Figura 32 es un patrón XRD para el xinafoato de salmeterol preparado de acuerdo con el Ejemplo 8.

Las Figuras 33 y 34 son patrones XRD para matrices de xinafoato de salmeterol e hidroxipropilcelulosa preparados de acuerdo con el Ejemplo 10.

Las Figuras 35 y 36 son cromatogramas de HPLC para xinafoato de salmeterol puro y ácido salicílico puro respectivamente, como se usan en el Ejemplo 12.

La Figura 37 es un cromatograma de HPLC para la muestra de xinafoato de salmeterol y ácido salicílico usada en el Ejemplo 12.

La Figura 38 es un cromatograma de HPLC para el producto preparado de acuerdo con el Ejemplo 12.

Las Figuras 39 y 40 son patrones XRD para matrices de xinafoato de salmeterol e hidroxipropilcelulosa preparados de acuerdo con el Ejemplo 13.

La Figura 41 muestra perfiles de dosificación para formulaciones de la presente invención y una formulación que contiene fármaco micronizado, presentando los datos de Dosis Liberada Mediante Uso del Ejemplo 15.

En el dispositivo aquí descrito, el medio para la co-introducción del fluido supercrítico y el vehículo (que contiene al menos una sustancia en disolución o suspensión) en el recipiente de formación de partículas comprende preferiblemente una boquilla cuyo extremo de salida comunica con el interior del recipiente, teniendo la boquilla conductos coaxiales que terminan adyacentes uno respecto al otro en el extremo de salida, sirviendo al menos uno de los conductos para llevar un flujo del fluido supercrítico, y sirviendo al menos uno de los conductos para llevar un flujo del vehículo en el que se disuelve o suspende una sustancia.

Preferiblemente, la abertura en el extremo (punta) de salida de la boquilla tendrá un diámetro en el intervalo de 0,05 a 2 mm, más preferiblemente entre 0,1 y 0,3 mm, típicamente aproximadamente 0,2 mm. El ángulo de diseño del extremo de salida dependerá de la velocidad deseada de los fluidos introducidos a través de la boquilla; se puede usar un aumento en el ángulo, por ejemplo, para aumentar la velocidad del fluido supercrítico introducido a través de la boquilla y de este modo aumentar la cantidad de contacto físico entre el fluido supercrítico y el vehículo. Típicamente (aunque no necesariamente) el ángulo de diseño estará en el intervalo de aproximadamente 10º a aproximadamente 50º, preferiblemente entre aproximadamente 20º y aproximadamente 40º, más preferiblemente aproximadamente a 30º. La boquilla puede estar hecha de cualquier material apropiado, por ejemplo acero inoxidable.

En una forma de realización, la boquilla tiene dos conductos coaxiales, uno interno y uno externo. En otra forma de realización preferida, la boquilla tiene tres conductos coaxiales, uno interno, uno intermedio y uno externo. Este último diseño permite mayor versatilidad en el uso del dispositivo, ya que de ser necesario se pueden introducir dos vehículos en el recipiente de formación de partículas con el fluido supercrítico. También se puede obtener una dispersión mejorada y partículas más finas si se usa tal boquilla para introducir un flujo del vehículo encajonado entre un flujo interno y un flujo externo del fluido supercrítico, puesto que esto asegura que ambas caras del vehículo queden expuestas al fluido supercrítico. Debe, no obstante, apreciarse que la boquilla puede tener cualquier número apropiado de conductos coaxiales.

Los diámetros internos de los conductos coaxiales se pueden elegir como sean apropiados para cualquier uso particular del dispositivo. Típicamente, la relación de los diámetros internos de los conductos externo e interno puede estar en el intervalo de 2 a 5, preferiblemente entre aproximadamente 3 y 5. Cuando se incluye un conducto intermedio, la relación de los diámetros internos de los conductos externo e intermedio puede estar en el intervalo de 1 a 3, preferiblemente entre aproximadamente 1,4 y 1,8.

En las Figuras 2A, 2B y 25 se ilustran ejemplos particulares de tales boquillas coaxiales y sus dimensiones típicas.

La temperatura del recipiente de formación de partículas debe mantenerse (preferiblemente \pm 0,1ºC) por medio de una funda calentadora o, más preferiblemente, un horno. La presión del recipiente de formación de partículas se mantiene convenientemente (preferiblemente \pm 2 bar) por medio de un regulador de contrapresión. Se apreciará que se podrá disponer rápidamente de tal dispositivo a partir de, por ejemplo, fabricantes de equipamiento de extracción de fluido supercrítico, por ejemplo, en Jasco Inc., Japón.

Ahora sigue una descripción detallada de una forma de realización preferida del dispositivo y procedimiento aquí descritos con referencia a las Figuras 1, 2, 24 y 25. Las Figuras 1 y 24 son pliegos de flujo diagramáticos del dispositivo, y las Figuras 2A, 2B y 25 muestran boquillas que se pueden usar en él.

En referencia a la Figura 1, el dispositivo incluye un recipiente de formación de partículas (6). Éste es habitualmente un recipiente de reacción normal, por ejemplo del tipo disponible en Keystone Scientific Inc., de una capacidad apropiada para el uso particular para el que se va a colocar. La temperatura y presión del recipiente se mantienen a nivel constante deseado, por medio de un horno (7) y el regulador de contrapresión (8), respectivamente.

En uso, el sistema se presuriza inicialmente y se consiguen condiciones de funcionamiento estables. Se suministra un gas adecuado, por ejemplo, dióxido de carbono, desde la fuente (1) por medio del conducto (11) a un refrigerador (2), para asegurar el licuado, y se suministra mediante el conducto (12) a una bomba (4). Desde ahí se suministra por el conducto (13) al recipiente (6) por medio de la boquilla (20). De la fuente (5) se extrae una solución de dispersión de un sólido de interés, por ejemplo, xinafoato de salmeterol, en un vehículo adecuado, por ejemplo metanol, mediante un conducto (14) hasta una bomba (3) y se suministra por el conducto (15) al recipiente (6) por medio de la boquilla (20).

La boquilla (20) puede ser como se muestra en la Figura 2 (A y B) o en la Figura 25. La que se muestra en la Figura 2 comprende los tubos coaxiales interno y externo (30) y (40), respectivamente. Éstos definen un conducto interno (31) y un conducto externo (41). Los tubos (30) y (40) tienen porciones terminales afiladas cónicamente (32) y (42), respectivamente. Los extremos de las porciones terminales (32) y (42) definen los respectivos orificios (33) y (43), estando el orificio (43) a una distancia corta más abajo del orificio (33). Como se indica en la Figura 2B, el ángulo de diseño de la porción terminal (42) es de aproximadamente 30º en este ejemplo (no limitante).

La boquilla alternativa ilustrada en la Figura 25 comprende tres tubos coaxiales (50), (60) y (70) que definen un conducto interno (51), un conducto intermedio (61), y un conducto externo (71) respectivamente. Los tubos (60) y (70) tienen porciones terminales afiladas cónicamente (62) y (72), siendo el ángulo de diseño de la porción terminal (72) de aproximadamente 30º en este ejemplo.

La boquilla de la Figura 25 permite que se introduzcan tres fluidos en el recipiente (6) al mismo tiempo, generando mayor versatilidad en el uso del dispositivo. Por ejemplo, es posible añadir a través de uno de los tres conductos un vehículo deseado u otro aditivo que se pretenda que forme parte, o se mezcle con, el producto particulado final. Después se dispersa el aditivo simultáneamente con la sustancia de principal interés. Además, pueden llevarse a cabo reacciones in situ inmediatamente antes de la dispersión por el fluido supercrítico, introduciendo dos o más reactivos en dos vehículos distintos a través de dos de los conductos de la boquilla, teniendo lugar la reacción en las salidas de los conductos bien inmediatamente antes de, o durante, la dispersión.

De manera alternativa, se puede usar la boquilla de la Figura 25 para introducir un flujo del vehículo (conducto 61) encajonado entre un flujo interno y uno externo del fluido supercrítico (conductos 51 y 71). Esto conlleva una dispersión mejorada del vehículo, y por tanto un mayor control sobre, y uniformidad de, tamaño de partícula en el producto final; de hecho hace posible la formación de productos más finos de lo que puede conseguirse usando una boquilla de dos conductos.

En la boquilla mostrada, el tubo interno (50) tiene un diámetro interno de 0,25 mm; el tubo intermedio (60) tiene un diámetro interno de 0,53 mm; y el tubo externo (70) tiene un diámetro interno de 0,8 mm y un diámetro externo de 1,5 mm. La abertura del extremo (73) tiene un diámetro interno de 0,2 mm. Los tubos están todos hechos de acero inoxidable.

Sin embargo, la boquilla puede estar hecha de cualquier material apropiado y tener cualesquiera dimensiones adecuadas. Por ejemplo, los diámetros internos pueden estar en los intervalos 0,05 - 0,35 mm (interno); 0,25 - 0,65 mm (intermedio); y 0,65 - 0,95 mm (externo), preferiblemente entre 0,1 y 0,3 mm (interno); 0,3 y 0,6 mm (intermedio); y 0,7 y 0,9 mm (externo). Es probable que la abertura del extremo tenga un diámetro interno en el intervalo de 0,1 - 0,3 mm, preferiblemente entre 0,18 y 0,25.

En el dispositivo de la Figura 1, el fluido supercrítico se suministra a presión (a un caudal elevado comparado con el caudal del vehículo) por ejemplo a través del conducto interno de la boquilla (31) de la boquilla mostrada en la Figura 2, y la solución o suspensión del sólido de interés en un vehículo (de aquí en adelante referida como el "líquido") se suministra simultáneamente a presión a través del conducto externo (41). Se cree que el fluido supercrítico que emerge a alta velocidad del orificio (33) provoca que el líquido que emerge del extremo del conducto externo (41) se disgregue en gotitas de las cuales se extrae sustancialmente el vehículo al mismo tiempo mediante el fluido supercrítico para desembocar en la formación de partículas del sólido mantenido previamente en el vehículo. Se debe sobrentender, no obstante, que aunque se cree que esto es lo que ocurre, no queremos estar vinculados por esta explicación teórica, y los procesos físicos reales que tienen lugar pueden no ser exactamente como se acaba de
señalar.

Además, aunque se ha descrito la configuración en la que el fluido supercrítico pasa a través del conducto interno (31) y el vehículo pasa a través del conducto externo (41), se puede revertir la configuración, con el fluido supercrítico en el conducto externo (41) y el vehículo en el conducto interno (31). De forma similar en la boquilla de la Figura 25, cualquiera de los tres conductos se puede usar para llevar cualquiera entre un número de fluidos deseados, según corresponda.

La boquilla (20) asegura la dispersión del vehículo que contiene el sólido de interés mediante la acción de ruptura del fluido supercrítico de alta velocidad y también la mezcla minuciosa del vehículo dispersado con el fluido supercrítico que extrae simultáneamente el vehículo del líquido dispersado, causando la formación sustancialmente inmediata de partículas del sólido de interés. Como el fluido supercrítico y el vehículo se introducen coaxialmente, y la dispersión tiene lugar sustancialmente a la vez que la extracción del vehículo, es posible un grado muy elevado de control de las condiciones (por ejemplo, presión, temperatura y caudal) que afectan a la formación de partículas, en el momento exacto en que ocurre.

Las partículas formadas quedan retenidas en el recipiente de formación de partículas por el medio de recolección (21). La solución supercrítica resultante se suministra por el conducto (16) a un regulador de contrapresión (8) y después se suministra mediante el conducto (17) a un recipiente de separación (9) en el que se expande para hacer que el fluido supercrítico se separe como un gas del vehículo líquido. Se puede suministrar el gas por el conducto (18) a un depósito (10) y retornar por el conducto (19) al refrigerador (2). También se puede recoger el vehículo para una reutilización subsiguiente. Se pueden proporcionar medios, que no se muestran, para suavizar el ritmo de los fluidos y vehículos producidos por las bombas (3) y (4), para eliminar, o al menos reducir, cualesquiera cadencias de flujo.

Cuando se ha producido suficiente formación de partículas en el recipiente (6), se purga con fluido supercrítico limpio seco, para asegurar la eliminación de cualquier vehículo residual. Entonces puede despresurizarse el recipiente y eliminarse el producto particulado.

Los dispositivos alternativos que se muestran esquemáticamente en las Figuras 24A y 24B son para uso en la formación continua de partículas. El que se muestra en la Figura 24A incluye dos recipientes de formación de partículas (6a) y (6b), cada uno del tipo mostrado en la Figura 1 e incluyendo cada uno una boquilla de entrada (20) y un medio de recolección de partículas (tal como un filtro) (21). El horno (7) sirve a ambos recipientes.

En el dispositivo de la Figura 24A, la válvula (A) controla el suministro del fluido supercrítico y del vehículo (que contiene la sustancia de interés) a los dos recipientes (6a) y (6b), y las válvulas (E) y (F) de un solo sentido controlan las salidas de los dos recipientes al regulador de contrapresión (8). La válvula (D) controla el suministro del vehículo a la válvula (A). Las válvulas (B) y (C) son válvulas de la jeringa, y los artilugios (80) y (81) son respiraderos.

El dispositivo se puede poner en funcionamiento "continuamente" como sigue. Inicialmente se ajusta la válvula (A) para suministrar fluidos al recipiente (6a), en el que deja que se produzca la formación de partículas, como se describe en conexión con la Figura 1. La válvula (E) se ajusta para que la solución supercrítica resultante pueda drenar desde el recipiente (6a) al regulador de contrapresión (8) para el subsiguiente reciclaje.

Cuando se ha producido suficiente formación de partículas, se cierra la válvula (D) para detener el flujo de vehículo, mientras el fluido supercrítico sigue fluyendo a través del recipiente (6a) para secar (purgar) los productos. Entonces se ajusta la válvula (A) para suministrar fluidos al recipiente vacío (6b) y se reabre la válvula (D), mientras se abre la válvula (B) para despresurizar lentamente el recipiente (6a). La válvula (E) de un solo sentido elimina cualquier opción de reflujo desde el recipiente (6b) o de disrupción del proceso de formación de partículas que ahora está teniendo lugar en el recipiente (6b). Se retira el recipiente (6b) para la recogida del producto, y después se reajusta y vuelve a presurizar rápido para su reutilización. La solución supercrítica drena desde el recipiente (6b) por medio de la válvula (F), que se ajusta como corresponde.

Una vez se ha completado la formación de partículas en el recipiente (6b), las válvulas se vuelven a poner en posición inicial para permitir que siga en el recipiente (6a), mientras se purga y se vacía el (6b). De esta forma, puede continuar la formación ininterrumpida de partículas en el dispositivo.

El dispositivo también incluye una boquilla de entrada (20), dos respiraderos (26), un regulador de contrapresión (27), un horno (7) y válvulas (A) - (H). Se suministra el fluido supercrítico y solución (vehículo) a la boquilla (20) cuando se muestra.

El dispositivo se podría usar como sigue. Inicialmente, (válvulas C, D, E, y F cerradas) se presuriza el sistema y se ajustan las condiciones de funcionamiento estables; después se cierran las válvulas (B) y (H), dirigiendo el flujo de fluido supercrítico solamente mediante la válvula (A). Se introduce el vehículo y la sustancia de interés en el recipiente (6) y las partículas formadas son transportadas por el fluido supercrítico por medio de la válvula (A) al recipiente de recogida (25a) que contiene un dispositivo de retención de partículas. El dispositivo de retención se dispone en la salida del recipiente para asegurar un volumen de recogida máximo. La solución supercrítica libre de sólidos (el fluido supercrítico y el vehículo) discurre a través de la válvula (G) al regulador de contrapresión (27). Al emerger del regulador de contrapresión la solución supercrítica se extiende en un recipiente resistente a la presión elevada (no se muestra), donde el vehículo se separa del gas y ambos pueden reciclarse.

Cuando el recipiente de recogida (25a) está lleno, se produce el cambio, cerrando las válvulas (A) y (G) y abriendo simultáneamente las válvulas (B) y (H). Esto permite el flujo de la solución supercrítica, que emerge desde el recipiente (6), al segundo recipiente de recogida (25b). Las válvulas (C) y (G) se abren tras el cambio del flujo para asegurar que un elevado flujo de fluido supercrítico purgue el recipiente de recogida (25a), es decir, el volumen de solución supercrítica se sustituye por un volumen de fluido supercrítico. Se estima que 1-2 veces el volumen del recipiente de recogida, del fluido supercrítico, asegura un polvo seco. El tiempo de purga generalmente es corto debido al hecho de que las partículas están ocupando el volumen del recipiente de recogida. Tras la purga, se cierran las válvulas (C) y (G) y se abre lentamente la válvula (F) (una válvula de jeringa) para despresurizar el recipiente de recogida lleno (25a). Como el producto particulado adopta el volumen del recipiente solamente se descarga una pequeña cantidad de fluido supercrítico, principalmente el volumen interno de los accesorios implicados.

El recipiente de recogida (25a) lleno se retira y se recoge el polvo seco. Después de reajustar y volver a presurizar por medio de la válvula (C), el recipiente está listo para reutilizarse tan pronto como el segundo recipiente de recogida (25b), que mientras tanto ha estado recogiendo producto del recipiente (6), esté lleno.

Las ventajas de usar el dispositivo de la Figura 24B incluyen:

1.: La eliminación de los pasos de despresurización y presurización del recipiente de reacción cada vez que se recoge producto. Esto podría suponer reducciones considerables en las cantidades de fluidos que se están descargando, en particular al usar un recipiente de formación de partículas de gran volumen (ampliación) o gases de elevada pureza costosos.

2.: Ahorro significativo de tiempo durante el procedimiento de purga (secado). En un proceso de formación de partículas en serie solamente un volumen bastante pequeño del recipiente de reacción (donde tiene lugar la dispersión) es ocupado por el producto y el volumen remanente es adoptado por la solución supercrítica. Finalmente la mezcla será sustituida por al menos el mismo volumen del fluido supercrítico en el procedimiento de purga, que por tanto puede llevar mucho tiempo cuando se amplía.

3.: El medio ambiente y los trabajadores están menos expuestos a los productos durante la etapa de recuperación. En algunos casos es difícil recoger productos directamente de un recipiente de reacción grande debido a inconvenientes de manipulación o porque los productos de interés son sensibles a la luz, oxígeno o humedad, lo que podría afectar a sus características o pureza.

La invención se ilustra más a fondo mediante los siguientes ejemplos. Los Ejemplos 1 a 5, que ilustran la preparación de xinafoato de salmeterol y sus propiedades físicas se llevaron a cabo usando sustancialmente el mismo dispositivo que el ilustrado en las Figuras 1 y 2, usando un recipiente de formación de partículas de 32 ml y una boquilla coaxial de dos conductos que tiene las siguientes dimensiones:

	diámetro externo	diámetro interno

tubo externo:	1,58 mm	0,75 mm
tubo interno:	0,63 mm	0,20 mm

El orificio del extremo (43 en la Figura 2B) tenía 0,32 mm de diámetro, y los dos tubos interno y externo estaban hechos de acero inoxidable.

Ejemplo 1

Se comparó xinafoato de salmeterol cristalizado de manera convencional, antes y después de la micronización, contra xinafoato de salmeterol fabricado mediante el procedimiento del fluido supercrítico aquí descrito. Se co-introdujo una solución de xinafoato de salmeterol en acetona (0,63% peso/volumen) con CO_{2} a 300 bares y 45ºC por medio de una boquilla coaxial en el recipiente de formación de partículas usando el dispositivo descrito y mostrado en la Figura 1 para dar la muestra 1. Se co-introdujo una solución de xinafoato de salmeterol en acetona (0,50% peso/volumen) con CO_{2} a 100 bares y 55ºC por medio de una boquilla coaxial en el recipiente de formación de partículas usando el dispositivo descrito y mostrado en la Figura 1 para dar la muestra 2. En cada caso, el caudal fue de 0,4 ml/min y se co-introdujo CO_{2} supercrítico en el recipiente de formación de partículas a un caudal de 9 ml/min.

Las densidades volumétricas dinámicas se muestran a continuación en la Tabla 2:

TABLA 2

2

El xinafoato de salmeterol cristalizado de manera convencional se preparó usando la metodología descrita en la Memoria Técnica de Patente Internacional Nº WO 92/09557.

Ejemplo 2

Control de la Formación de los Polimorfos de Xinafoato de Salmeterol

Se co-introdujo una solución de xinafoato de salmeterol en metanol (0,6% peso/volumen) con CO_{2} a 300 bares y 45ºC por medio de una boquilla coaxial en el recipiente de formación de partículas usando el dispositivo descrito y mostrado en la Figura 1. Se formó un polvo seco, fácilmente manipulable sin carga estática significativa. Se caracterizó el producto mediante calorimetría diferencial de barrido (DSC) y mediante difracción de polvo de rayos-X (XRD), y los datos se muestran en las Figuras 4 y 5. Se obtuvo un producto altamente cristalino con un punto de fusión bien definido (flujo de calor máximo = 123,5ºC). Se observaron intensidades importantes en el patrón XRD a 4,2, 17,3, y 24,5 grados theta 2. Este material se definió como Polimorfo I.

En otro experimento, se co-introdujo una solución de xinafoato de salmeterol en acetona (0,6% peso/volumen) con CO_{2} a 250 bares y 90ºC por medio de una boquilla coaxial en el recipiente de formación de partículas usando el dispositivo descrito y mostrado en la Figura 1. Se formó un polvo seco, fácilmente manipulable sin carga estática significativa. Se obtuvo un segundo polimorfo, definido como Polimorfo II. Esta forma era cristalina con un punto de fusión bien definido (flujo de calor máximo = 135,8ºC). Se obtuvo un patrón XRD distinto del Polimorfo I con una nueva intensidad importante a 2,9 grados theta 2. El cambio en las condiciones de funcionamiento condujo a la formación de una fase pura, de punto de fusión mayor (Polimorfo II) que anteriormente sólo se había observado en procedimientos previos conocidos de preparación de xinafoato de salmeterol, después de calentar el Polimorfo I a temperaturas que provocaban una transición inducida de calor.

La formación controlada de mezclas de Polimorfo I y Polimorfo II también se logró variando las condiciones de funcionamiento. Los datos de DSC y XRD (ver Figuras 8 a 11) confirman el estatus de fase mixta de estos productos incrementándose el componente del Polimorfo II cuando aumentaba la temperatura de funcionamiento.

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Ejemplo 3

Control del Tamaño de Partícula y Distribución del Tamaño

Se co-introdujo una solución de xinafoato de salmeterol en acetona (0,6% peso/volumen) con CO_{2} a 200 bares y 55ºC por medio de una boquilla coaxial en el recipiente de formación de partículas usando el dispositivo descrito y mostrado en la Figura 1. Se obtuvo una serie de productos cambiando la relación del caudal de la solución de xinafoato de salmeterol/CO_{2} supercrítico, en la que la relación de caudal se define como:

\frac{(\text{caudal del vehículo que contiene el soluto})}{(\text{caudal del fluido supercrítico})}

El caudal se varió entre 0,01 y 0,07, con un caudal de 9 ml/min para el CO_{2} supercrítico.

Los productos secos, fácilmente manipulables resultantes sin carga estática significativa fueron examinados mediante microscopía electrónica de barrido (MEB) y mediante difracción de láser (Malvern Mastersizer E) para el análisis del tamaño de partículas (ver Figuras 12-15). Se encontró que disminuyendo la relación del caudal de la solución de xinafoato de salmeterol/CO_{2} supercrítico, se obtenían partículas más finas (ver Figuras 12 y 13) que para relaciones del caudal de fluido mayores (ver Figuras 14 y 15). Los datos del análisis del tamaño de partículas se muestran a continuación en la Tabla 3.

TABLA 3

3

El índice de uniformidad se define como:

100 \ x \ \frac{\text{tamaño de partícula por debajo del 10% acumulativo}}{\text{tamaño de partícula por debajo del 90% acumulativo}}

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En otro experimento, se co-introdujo una solución de xinafoato de salmeterol en isopropanol (0,2% peso/volumen) con CO_{2} a 150 bares y 60ºC por medio de una boquilla coaxial en el recipiente de formación de partículas usando el dispositivo descrito y mostrado en la Figura 1. El producto seco, fácilmente manipulable sin carga estática significativa se examinó mediante MEB (ver Figura 16) y se encontró que estaba compuesto de partículas con forma de aguja con una dimensión máxima de partícula de hasta 300 micrómetros.

Por tanto controlando y cambiando las condicione de funcionamiento del proceso de formación de partículas, se produjeron productos de xinafoato de salmeterol compuestos de partículas con distintos tamaños de partícula y distribuciones de tamaño.

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Ejemplo 4

Control de la Forma de Partícula

Se co-introdujo una solución de xinafoato de salmeterol en etanol al 96% (0,8% peso/volumen) con CO_{2} a 300 bares y 50ºC ó 60ºC por medio de una boquilla coaxial en el recipiente de formación de partículas usando el dispositivo descrito y mostrado en la Figura 1. Los productos secos, fácilmente manipulables sin carga estática significativa se examinaron mediante MEB. El producto obtenido a 50ºC estaba compuesto de partículas con forma de cuchilla con elongación reducida (Ver Figura 17) comparada con las partículas aciculares, con forma de aguja, producidas a 60ºC. (Ver Figura 18).

En otro experimento, se co-introdujo una solución de xinafoato de salmeterol en acetona (0,6% peso/volumen) con CO_{2} a 200 bares y 50ºC por medio de una boquilla coaxial en el recipiente de formación de partículas usando el dispositivo descrito y mostrado en la Figura 1.

Los productos secos, fácilmente manipulables sin carga estática significativa se examinaron mediante MEB (Ver Figura 19) y se encontró que las partículas eran acreciones microcristalinas a modo de plato.

Por tanto controlando las condicione de funcionamiento del proceso de formación de partículas, se pueden producir productos de xinafoato de salmeterol compuestos de partículas que tengan distintas formas de partícula.

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Ejemplo 5

Formación de Partículas con Xinafoato de Salmeterol Depositado sobre un Sustrato Sólido

Se co-introdujo una solución de xinafoato de salmeterol en metanol (0,6% peso/volumen) que también contenía una dispersión de dióxido de silicona ahumada B.P. (0,06% peso/volumen) con CO_{2} a 300 bares y 45ºC por medio de una boquilla coaxial en el recipiente de formación de partículas usando el dispositivo descrito y mostrado en la Figura 1. De forma similar se co-introdujo una segunda solución de metanol, como anteriormente, pero sin dióxido de silicona ahumada B.P. disperso, en el recipiente de formación de partículas bajo condiciones de funcionamiento equivalentes. Los productos secos, fácilmente manipulables sin carga estática significativa resultantes se examinaron mediante calorimetría diferencial de barrido (DSC) (ver Figuras 20 y 21) y difracción de polvo de rayos-X (XRD) (ver Figuras 22 y 23). El perfil DSC para la muestra con xinafoato de salmeterol depositado sobre partículas ahumadas de dióxido de silicona (Figura 20) mostró un endotermo de fusión más amplio con un máximo de temperatura de flujo de calor inferior que aquel para la muestra de xinafoato de salmeterol sin dióxido de silicona ahumada preparado bajo condiciones equivalentes (Figura 21). El patrón XRD para la muestra con xinafoato de salmeterol depositado sobre partículas ahumadas de dióxido de silicona (Figura 22) mostró cristalinidad reducida como se indicó mediante la reducción en los valores de intensidad medidos que aquella para la muestra de xinafoato de salmeterol sin dióxido de silicona ahumada preparado bajo condiciones equivalentes (Figura 23).

Estos datos indican la deposición de xinafoato de salmeterol sobre los sustratos de partículas ahumadas de dióxido de silicona con cambios en el grado de cristalinidad del xinafoato de salmeterol, comparada con muestras de xinafoato de salmeterol preparado bajo condiciones de funcionamiento equivalentes sin partículas ahumadas de dióxido de silicona como sustrato sólido.

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Ejemplo 6

Uso de Dispositivos de Mayor Escala

Las Figuras 26 y 27 A - F muestran la construcción de un recipiente de formación de partículas de escala relativamente grande (90) que se puede usar en el dispositivo aquí descrito. El recipiente incluye una cámara de reacción interna (91) y una pared del recipiente (92) y una cubierta terminal atornillada (93) engranada con el extremo superior de la pared (92). Una tapa (94) tiene una abertura central (95) para una unidad de boquilla y una abertura periférica (96) para una salida, que contendrá un dispositivo que retiene partículas (por ejemplo un filtro).

En la Figura 27, A - C muestran el recipiente principal con su pared de recipiente (92); D muestra la cubierta terminal (93); E muestra la tapa (94) y F un cierre hermético anular en O (97) usado para sellar el extremo superior de la cámara de reacción (91). Se muestran las dimensiones en mm para los diversos componentes.

El recipiente (90) se usó con una boquilla de dos conductos para producir xinafoato de salmeterol. Las condiciones de funcionamiento fueron una solución de xinafoato de salmeterol al 1,25% en peso/volumen en acetona, a 100 bares y 60ºC. Se proporciona un patrón de difracción de polvo de rayos-X (Figura 28) para la muestra obtenida.

Evidentemente, el proceso aquí descrito puede llevarse a cabo usando dispositivos de escala relativamente grande y ser todavía eficaces en la formación controlada de productos de partículas.

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Ejemplo 7

Efecto de las Condiciones de Funcionamiento sobre el Tamaño de Partícula

El procedimiento se llevó a cabo de una forma similar al descrito en los Ejemplos 1 - 5, usando un recipiente de formación de partículas de 50 ml de capacidad y una boquilla de dos conductos, para producir partículas de xinafoato de salmeterol. Se investigaron los efectos de cambiar temperatura, presión y caudal del fluido supercrítico, sobre el tamaño medio de las partículas de producto. Los resultados se muestran en las Figuras 29-31.

La Figura 29 es una gráfica del diámetro del tamaño de partícula medio (micras), medido usando la técnica de tallado de Malvern, en oposición a la temperatura (ºC) en el recipiente de formación de partículas. El xinafoato de salmeterol se precipitó a 300 bares a partir de acetona. Las tasas de flujo representan tasas de flujo de la solución de acetona/salmeterol a un flujo constante de CO_{2} de 9 ml/min.

La Figura 30 muestra el efecto de la presión en el recipiente sobre el tamaño de partícula a cuatro temperaturas distintas. Las tasas de flujo fueron 0,1 ml/min para la solución de acetona y 9 ml/min para el CO_{2}.

La Figura 31 muestra una gráfica del caudal de CO_{2} ("SF") en oposición al tamaño de partícula, precipitándose el xinafoato de salmeterol a partir de acetona a un caudal de la solución de acetona/salmeterol de 0,3 ml/min y una concentración al 1,25% en peso/volumen. La temperatura de funcionamiento fue de 60ºC, la presión 120 bares.

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Ejemplo 8

Uso de Boquilla de Tres Conductos

Todos los ejemplos anteriores se llevaron a cabo usando un dispositivo similar al mostrado en la Figura 1, y una boquilla de entrada de dos conductos del tipo mostrado en las Figuras 2A y 2B. En contraste, el presente ejemplo se llevó a cabo usando una boquilla de entrada de tres conductos del tipo mostrado en la Figura 25, que tiene las siguientes dimensiones:

	Diámetro externo	Diámetro interno
Tubo externo 70	1,54 mm	0,75 mm
Tubo intermedio 60	0,70 mm	0,35 mm
Tubo interno 50	0,30 mm	0,15 mm
Abertura de boquilla: 0,22 mm diámetro interno.

Todos los tubos de la boquilla estaban hechos de acero inoxidable. El recipiente de formación de partículas usado tenía una capacidad de 32 ml.

Se preparó una muestra de xinafoato de salmeterol a partir de una solución de acetona al 0,5% en peso/volumen a 200 bares y 50ºC, usando un caudal de la solución de acetona/salmeterol de 0,2 ml/min a través del conducto intermedio de la boquilla, y un caudal de CO_{2} a través de los conductos interno y externo de 5 ml/min. La Figura 32 muestra datos de rayos-X para la muestra obtenida.

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Ejemplo 9

Xinafoato de salmeterol de Carga Estática Reducida

Usando muestras preparadas como se describe en el Ejemplo 1, se ideó una prueba sencilla para determinar su carga estática relativa basada en la cantidad de fármaco que permanece cubriendo las paredes de un vial después de hacer rodar una cantidad predeterminada de fármaco en el vial durante 5 minutos. Cuanto más fármaco permanece sobre el vial, mayor es la carga estática relativa asociada con la sustancia fármaco. Los resultados se muestran en la Tabla 4.

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TABLA 4

4

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Los resultados indican una carga estática relativa menor para el xinafoato de salmeterol SCF comparada con el xinafoato de salmeterol cristalizado de manera convencional (micronizado). En contraste al xinafoato de salmeterol cristalizado de manera convencional, el xinafoato de salmeterol SCF no tiene carga estática significativa cuando se forma por primera vez. La carga estática relativa menor tiene diversas ventajas; propiedades de flujo mejoradas, fluidibilidad mejorada y mejor deposición de fármaco en los pulmones a partir de formulaciones de polvos
secos.

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Ejemplo 10

Preparación de un Xinafoato de Salmeterol y Matriz de Polímero

Se preparó una solución de acetona que contenía xinafoato de salmeterol al 0,45% en peso/volumen e hidroxipropilcelulosa al 0,05% en peso/volumen Klucel SL) y se suministró a un dispositivo similar al mostrado en la Figura 1, usando una boquilla de dos conductos y un recipiente de formación de partículas de 50 ml. Las condiciones de funcionamiento fueron de 120 bares y 60ºC, con tasas de flujo de 0,4 ml/min para la solución de salmeterol/polímero y 9 ml/min para el CO_{2} supercrítico. Como producto se obtuvo un polvo fino, blanco que contenía hidroxipropilcelulosa al 10% en peso/peso en xinafoato de salmeterol.

También se preparó un producto de apariencia similar, pero que contenía hidroxipropilcelulosa al 20% en peso/peso, a partir de una segunda solución, usando las mismas condiciones de funcionamiento que para el primer producto.

Las Figuras 33 y 34 son perfiles de difractogramas de polvo de rayos-X para la primera y segunda muestra respectivamente. Puede observarse un aumento de la alteración del xinafoato de salmeterol cristalino con el aumento del contenido en hidroxipropilcelulosa, que confirma la inclusión del material de matriz polimérico en la muestra.

Este ejemplo ilustra por tanto cómo se puede usar el proceso descrito para preparar partículas multi-componente que contengan xinafoato de salmeterol en una matriz de polímero. El segundo componente incorporado puede ser un vehículo farmacéuticamente aceptable tal como un polímero (por ejemplo almidón o hidroxopropilcelulosa), dióxido de silicona, sorbitol, manitol o lactosa. Se puede usar para modificar la realización de la disolución u otras propiedades de un fármaco.

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Ejemplo 11

Reproducibilidad

Se hicieron dos soluciones distintas de xinafoato de salmeterol en acetona y cada solución se co-introdujo con CO_{2} por medio de una boquilla coaxial en un recipiente de formación de partículas usando el dispositivo descrito en dos días diferentes para dar las muestras A y B. Las condiciones de funcionamiento fueron de 300 bares y 35ºC, con tasas de flujo de 0,2 ml/min para la solución de salmeterol/polímero y 6 ml/min para el CO_{2} supercrítico. Se examinó el tamaño de partícula y distribución de tamaños del xinafoato de salmeterol proporcionado a partir de cada
solución.

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a) Tamaño de partícula y distribución

Se determinó el tamaño de partícula y su distribución mediante difracción de láser (Malvern Mastersizer), ver Tabla 5.

TABLA 5

5

Los resultados del análisis del tamaño de partícula muestran que el proceso es esencialmente reproducible al usar los mismos parámetros de cristalización.

Ejemplo 12

Mejora de la Pureza de un Producto Particulado

Este ejemplo muestra como se puede usar el procedimiento aquí descrito para mejorar la pureza del producto particulado, sobre la precipitación del producto a partir de una solución que contenga impurezas.

Se mezclaron 0,2022 g de xinafoato de salmeterol con 0,0242 g de ácido salicílico, categoría analar (BDH Chemicals Ltd, RU) (la "impureza"), se disolvieron en 60 ml de etanol absoluto y se suministraron a un recipiente de formación de partículas de 50 ml mediante una boquilla de dos conductos. Las condiciones de funcionamiento fueron de 200 bares y 50ºC; un caudal de la solución (ácido salicílico al 10,69% en peso/peso en salmeterol) de 0,3 ml/min; y un caudal del CO_{2} supercrítico de 9 ml/min.

El producto, un polvo blanco esponjoso, se recogió y analizó usando HPLC. El análisis se llevó a cabo utilizando un sistema de HPLC Pye Unicam PU4015 (Pye Unicam Ltd, RU), y una columna de 150 x 4,6 mm rellena con Spherisorb ODS2 de 5 micrómetros (Jones Cromatography, RU). La fase móvil estaba compuesta de acetonitrilo, acetato amónico acuoso 0,1 M y dodecil sulfato sódico acuoso 0,1 M (52:24:24 volumen/volumen) y se ajustó el pH a 3,8 con ácido acético glacial. El caudal de la fase móvil fue de 2,0 ml/min. El volumen de inyección de las soluciones de muestra preparadas (5 mg/ml \pm 0,5 mg de concentración) fue de 20 \mul y el detector de UV se ajustó a 278 nm y el integrador (Hewlett Packard HP3394A) a una atenuación de 8.

La Figura 35 es un cromatograma de HPLC para el xinafoato de salmeterol puro usado en el experimento. La Figura 36 es un cromatograma de HPLC para el ácido salicílico puro usado. La Figura 37 es un cromatograma de HPLC para la solución de salmeterol/ácido salicílico suministrada en el recipiente de formación de partículas, y la Figura 42 un cromatograma de HPLC para el producto obtenido llevando a cabo el procedimiento SCF aquí descrito.

Las Figuras 37 y 38 revelan una mejora significativa en la pureza del xinafoato de salmeterol y una reducción importante en la concentración de ácido salicílico del 10,69% en peso/peso a menos del 0,8% en peso/peso. Esto confirma la capacidad de la técnica aquí descrita para extraer, selectivamente, una o más impurezas de una muestra y por consiguiente para mejorar la pureza de un producto particulado deseado.

Ejemplo 13

Preparación de una Matriz de Xinafoato de Salmeterol y Polímero (Procedimiento Alternativo)

Se llevó a cabo un experimento similar al Ejemplo 10, pero usando una boquilla de tres conductos para co-introducir soluciones distintas del xinafoato de salmeterol e hidroxipropilcelulosa, para permitir la mezcla de los componentes inmediatamente antes de la formación de partículas.

Se prepararon dos soluciones distintas en acetona: hidroxipropilcelulosa (Klucel SL) al 0,05% en peso/volumen y xinafoato de salmeterol al 0,45% en peso/volumen. Éstas se co-introdujeron con CO_{2} supercrítico en un recipiente de formación de partículas de 32 ml. Las condiciones de funcionamiento fueron de 120 bares y 60ºC. Las tasas de flujo fueron de 9 ml/min para el CO_{2} (conducto interno de la boquilla); 0,2 ml/min para la solución de polímero (conducto intermedio); y 0,2 ml/min para la solución de salmeterol (conducto externo).

Este uso de la boquilla de tres conductos permite que se mezclen rápidamente los dos reactivos (fármaco y polímero) in situ antes de su dispersión por el fluido supercrítico.

Como producto se obtuvo un polvo blanco esponjoso. Se obtuvo un producto de apariencia similar usando una solución de hidroxipropilcelulosa al 0,1% en peso/volumen y una solución de xinafoato de salmeterol al 0,4% en peso/volumen. Las Figuras 39 y 40 son patrones XRD para el primer y segundo producto respectivamente. Puede observarse un aumento de la alteración del xinafoato de salmeterol cristalino con el aumento del contenido en polímero, que confirma la inclusión del material de matriz polimérico en el producto.

Los patrones XRD son comparables a aquellos obtenidos en el Ejemplo 10. Esto apoya la creencia de que la mezcla rápida de los dos materiales tiene lugar in situ antes de la dispersión por el fluido supercrítico, al usar la boquilla de tres conductos de esta forma.

Ejemplos 14 y 15

Rendimiento de los Inhaladores de Dosis Medida

Se fabricaron inhaladores de dosis medida (IDM), que contenían xinafoato de salmeterol y propelente, y se usaron en las pruebas siguientes. Los inhaladores eran modelos de 25 microgramos y 120 accionamientos.

Los inhaladores se prepararon dispensando 6,4 mg de fármaco (preparado de acuerdo con el Ejemplo 1 o micronizado de manera convencional) en un bote de aluminio Presspart de 8 ml. El bote se cerró plisándolo sobre una Válvula de 63 microlitros Valois DF60 antes de rellenar la lata a presión con 12 g de Propelente HFA134a.

Se midió el rendimiento de los IDM en base a la deposición de fármaco sobre la válvula y el accionador; y la dosis liberada mediante el uso.

Ejemplo 14a

Deposición de Fármaco - Válvula

Se midió el fármaco depositado sobre la válvula al final del uso del inhalador (después de los accionamientos 119 y 120). Tras el número apropiado de accionamientos, se lavó el exterior del inhalador en metanol para eliminar cualquier residuo de fármaco depositado sobre la superficie. Después se enfrió el inhalador en hielo seco, se retiró la válvula y se lavaron los componentes de la válvula que estuvieron en contacto con la suspensión (exterior) en un matraz volumétrico con 50 ml de metanol. La válvula se desmontó y se lavaron los componentes de la válvula que estuvieron en contacto con la dosis medida (interior) en un matraz volumétrico con 50 ml de metanol. Las soluciones resultantes se testaron mediante HPLC. La Tabla 1 presenta la deposición de fármaco sobre la válvula para inhaladores de Xinafoato de Salmeterol/HFA134a, 25 microgramos, 120 accionamientos.

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TABLA 1 Deposición de Fármaco del Inhalador de Dosis Medida del inhalador de Xinafoato de Salmeterol/HFA134a, 25 microgramos, 120 accionamientos

6

Las formulaciones de xinafoato de salmeterol de la presente invención muestran una deposición de fármaco significativamente menor sobre la válvula que las formulaciones que emplean xinafoato de salmeterol producido de manera convencional. Como consecuencia de la menor deposición de fármaco, la concentración de fármaco en suspensión es mayor, causando que se liberen mayores cantidades de fármaco desde el inhalador.

Ejemplo 14a

Deposición de Fármaco - Accionador

Se midió el fármaco depositado sobre el accionador al comienzo del uso del inhalador (después de los accionamientos 1 a 10). Tras el número apropiado de accionamientos, se quitó el inhalador del accionador y se lavó el fármaco hallado sobre el accionador en un matraz volumétrico con 100 ml de metanol. Las soluciones resultantes se testaron mediante HPLC. La Tabla 2 presenta la deposición de fármaco sobre el accionador y dosis liberada para inhaladores de Xinafoato de Salmeterol/HFA134a, 25 microgramos, 120 accionamientos.

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TABLA 2 Deposición de Fármaco del Inhalador de Dosis Medida del inhalador de Xinafoato de Salmeterol/HFA134a, 25 microgramos, 120 accionamientos

7

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Las formulaciones de xinafoato de salmeterol de la presente invención muestran una menor deposición de fármaco sobre el accionador que las formulaciones que emplean xinafoato de salmeterol producido de manera convencional. Como consecuencia de la menor deposición de fármaco, hay una mayor cantidad de fármaco en la dosis liberada desde el inhalador.

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Ejemplo 15

Dosis Liberada Mediante Uso

Se recogieron dosis como pares de accionamientos al comienzo del uso (accionamientos 1 y 2) y al final del uso (accionamientos 119 y 120). Las dosis se recogieron como sigue: Se dispararon las dos ráfagas en un conducto de separación (taponado en un extremo con lana de algodón) de 500 ml por el que se hizo circular un flujo de aire de 20 litros por minuto. El conducto de separación se lavó con metanol en un matraz volumétrico de 100 ml. La solución resultante se enrasó y se testó mediante HPLC.

La Tabla 3 y la Figura 1 presentan los datos de Dosis Liberada mediante el uso del inhalador de Xinafoato de Salmeterol/HFA134a, 25 microgramos, 120 accionamientos, para el que la dosis objetivo liberada es de 21
microgramos.

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8

\newpage

Las formulaciones de xinafoato de salmeterol de la presente invención muestran un perfil de dosificación más plano a lo largo de la vida del inhalador. Este perfil es mejor que el de las formulaciones de xinafoato de salmeterol cristalizado de manera convencional (micronizado) que muestran un mayor aumento en la dosis por accionamiento mediante el uso del inhalador.

La variabilidad de la dosis en cada punto mediante el uso del inhalador para formulaciones de xinafoato de salmeterol de la presente invención es comparable con la del fármaco cristalizado de manera convencional (micronizado). Sin embargo, la variabilidad global es menor, lo que también viene indicado por el menor número de puntos de datos externos \pm 15% de la dosis media global, para formulaciones de xinafoato de salmeterol de la presente invención debido al perfil de dosificación más plano.

La dosis liberada para formulaciones de xinafoato de salmeterol de la presente invención es consistentemente más elevada que la de las formulaciones de xinafoato de salmeterol cristalizado de manera convencional (micronizado), debido a la menor deposición de fármaco sobre el accionador y la válvula como se comenta en el Ejemplo 14.

Claims

1. Una formulación farmacéutica de aerosol que comprende xinafoato de salmeterol en una forma con una densidad aparente dinámica de menos de 0,1 g.cm^{-3} y un propelente de fluorocarbono, de fluorocarbono que contiene hidrógeno o de clorofluorocarbono que contiene hidrógeno.

2. Una formulación farmacéutica de aerosol de acuerdo con la reivindicación 1 en la que el xinafoato de salmeterol tiene una densidad aparente dinámica en el intervalo entre 0,01 y 0,1 g.cm^{-3}.

3. Una formulación farmacéutica de aerosol de acuerdo con cualquier reivindicación anterior en la que el xinafoato de salmeterol tiene una densidad aparente dinámica en el intervalo entre 0,01 y 0,075 g.cm^{-3}.

4. Una formulación farmacéutica de aerosol de acuerdo con cualquier reivindicación anterior en la que el xinafoato de salmeterol se prepara mediante partículas de fluido supercrítico.

5. Una formulación farmacéutica de aerosol de acuerdo con cualquier reivindicación anterior en la que el propelente es 1,1,1,2-tetrafluoretano.

6. Una formulación farmacéutica de aerosol de acuerdo con la reivindicación 5 en la que la relación de peso de fármaco a propelente está entre 0,025:75 y 0,1:75.

7. Una formulación farmacéutica de aerosol de acuerdo con la reivindicación 5 en la que la relación de peso de fármaco a propelente es 0,05:75.

8. Una formulación farmacéutica de aerosol de acuerdo con cualquier reivindicación anterior en la que el xinafoato de salmeterol tiene un tamaño de partícula en el intervalo de 1 a 10 micrómetros, preferiblemente de 1 a 5 micrómetros.

9. Una formulación farmacéutica de aerosol de acuerdo con la reivindicación 8 en la que el xinafoato de salmeterol tiene un tamaño de partícula en el intervalo de 1 a 5 micrómetros.

10. Una formulación farmacéutica de aerosol de acuerdo con cualquier reivindicación anterior en la que el xinafoato de salmeterol tiene una distribución del tamaño de partícula uniforme de 1 a 20, como se midió mediante un índice de uniformidad definido como

100\ x\ \frac{\text{tamaño de partícula por debajo del 10% acumulativo}}{\text{tamaño de partícula por debajo del 90% acumulativo}}

11. Una formulación farmacéutica de aerosol de acuerdo con cualquier reivindicación anterior en la que el xinafoato de salmeterol tiene una cohesividad del 0 al 20%.

12. Una formulación farmacéutica de aerosol de acuerdo con cualquier reivindicación anterior que fundamentalmente comprende xinafoato de salmeterol Polimorfo I particulado puro (caracterizado mediante un único endotermo de calorimetría de barrido diferencial a aproximadamente 123,5ºC) y un propelente de fluorocarbono, de fluorocarbono que contiene hidrógeno o de clorofluorocarbono que contiene hidrógeno.

13. Una formulación farmacéutica de aerosol de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 que fundamentalmente comprende xinafoato de salmeterol Polimorfo II particulado puro (caracterizado mediante un único endotermo de calorimetría de barrido diferencial a aproximadamente 135,8ºC) y un propelente de fluorocarbono, de fluorocarbono que contiene hidrógeno o de clorofluorocarbono que contiene hidrógeno.

14. Una formulación farmacéutica de aerosol de acuerdo con cualquier reivindicación anterior que comprende partículas multicomponente de xinafoato de salmeterol en una forma con una densidad aparente dinámica de menos de 0,1 g.cm^{-3} y un vehículo farmacéuticamente aceptable y un propelente de fluorocarbono, de fluorocarbono que contiene hidrógeno o de clorofluorocarbono que contiene hidrógeno.

15. Una formulación farmacéutica de aerosol de acuerdo con cualquier reivindicación anterior que además comprende uno o más medicamentos particulados adicionales.

16. Una formulación farmacéutica de aerosol de acuerdo con la reivindicación 15 en la que el medicamento adicional se selecciona entre el grupo constituido por cromoglicato sódico, propionato de fluticasona y dipropionato de beclometasona.

17. Una formulación farmacéutica de aerosol de acuerdo con cualquier reivindicación anterior que contiene un 0,03-0,13% en peso/peso de medicamento en relación al peso total de la formulación.

18. Una formulación farmacéutica de aerosol de acuerdo con cualquier reivindicación anterior que contiene un 0,07% en peso/peso de medicamento en relación al peso total de la formulación.

19. Una formulación farmacéutica de aerosol de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 constituida esencialmente de xinafoato de salmeterol en una forma con una densidad aparente dinámica de menos de 0,1 g.cm^{-3} y uno o más propelentes de fluorocarbono, de fluorocarbono que contienen hidrógeno o de clorofluorocarbono que contienen hidrógeno.

20. Un inhalador de dosis medida que contiene una formulación farmacéutica de aerosol de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes.

21. Una lata rellena para un inhalador de dosis medida que contiene una formulación farmacéutica de aerosol de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19.

22. Uso de xinafoato de salmeterol en una forma con una densidad aparente dinámica de menos de 0,1 g.cm^{-3} y un propelente de fluorocarbono, de fluorocarbono que contiene hidrógeno o de clorofluorocarbono que contiene hidrógeno en la fabricación de una formulación farmacéutica de aerosol de acuerdo con la reivindicación 1.