ES2290181T3

ES2290181T3 - Composiciones farmaceuticas.

Info

Publication number: ES2290181T3
Application number: ES01982270T
Authority: ES
Inventors: Simon David Bateman; Alberto Gimona; Jurij Holinej; Jasper Huels; Sumedha Jayawardene; Argeris Jerry Karabelas; Maha Y. Khaled; Anees Abdulquadar Karnachi; Eimear Mairin Nic Lochlainn; Richard Macerata; Victor Sloan
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 2000-09-11
Filing date: 2001-09-10
Publication date: 2008-02-16
Anticipated expiration: 2021-09-10
Also published as: NO20031095L; MY126117A; DE60129238T2; KR20030036730A; CY1107729T1; NZ524785A; US20040186179A1; BR0113809A; PT1331972E; AU2002213900C1; CA2416771C; WO2002020090A9; ATE366128T1; IL154238A; SK2902003A3; EP1331972A2; JP2011144194A; PL359721A1; WO2002020090A2; IL154238A0

Abstract

Uso del ácido 5-metil-2-(2''-cloro-6''-fluoroanilino) fenilacético o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno o condición que depende de la ciclooxigenasa-2 en donde el medicamento es para administración una vez al día.

Description

Composiciones farmacéuticas.

Antecedentes de la invención

Esta invención se relaciona con el uso de acuerdo a la reivindicación 1.

Los agentes antiinflamatorios no esteroideos se administran normalmente 2 a 4 veces al día. La vida media relativamente corta de la mayoría de los agentes antiinflamatorios no esteroideos, tales como aspirina, ibuprofeno, naproxeno, y diclofenaco, significa que no es posible la administración una vez al día e inclusive dos veces al día, a menos que el agente sea formulado en una formulación de liberación controlada o prolongada. Las dosis relativamente grandes necesarias para llevar a cabo un tratamiento una vez al día con agentes antiinflamatorios no esteroideos convencionales conduciría también a efectos secundarios, si se administran en una formulación de liberación inmediata, ya que existe la creencia general de que la administración una vez al día en una formulación de liberación inmediata es improbable que se lleve a cabo.

Sorprendentemente se ha identificado un compuesto que puede ser empleado una vez al día y que no producirá un nivel inaceptable de efectos secundarios en un régimen así, y en particular no causará un nivel inaceptable de efectos gástricos secundarios. WO 99/11605, publicada el 11 de marzo de 1999, divulga ácidos 5-alquil-2-arilaminofenilacéticos y derivados de los mismos como inhibidores selectivos potentes de la ciclooxigenasa-2. Hemos encontrado que el ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético posee una sorprendente combinación de atributos que hacen posible formularlo y utilizar la composición en una forma inesperada. Esta droga, cuando se la administra una vez al día en una formulación de liberación inmediata en una cantidad entre aproximadamente 200 y aproximadamente 1200 mg, preferiblemente aproximadamente entre 200 y 800, lo más preferible aproximadamente 400 mg, provee un tratamiento antiinflamatorio efectivo durante un período de 24 horas, sin el uso de excipientes y tecnología para la formulación farmacéutica de liberación prolongada.

\vskip1.000000\baselineskip

Resumen de la invención

La invención estipula el uso del ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la elaboración de un medicamento para tratar un trastorno que depende de la ciclooxigenasa-2 o una condición en donde el medicamento es para administración una vez al día.

En otro aspecto la invención provee una composición para tratar un trastorno que depende de la ciclooxigenasa-2 o condición que comprende al ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, cuya composición es una composición farmacéutica de liberación inmediata para el tratamiento de dicho trastorno o condición aproximadamente durante 24 horas.

En otro aspecto la invención está dirigida al uso de acuerdo a la reivindicación 1 que comprende.

: administrar el ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad efectiva para tratar el trastorno aproximadamente durante 24 horas, que comprende administrar en forma oral una vez al día a un humano que requiera de tal tratamiento una o más composiciones farmacéuticas de liberación inmediata que contienen al ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otro aspecto, la invención está dirigida a un empaque de un medicamento o composición para tratar un trastorno o condición que depende de la ciclooxigenasa-2, comprendiendo la composición:

(a): una o más composiciones farmacéuticas de liberación inmediata que contienen ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético o una sal farmacéutica aceptable del mismo, en donde una o más de las composiciones de liberación inmediata contienen una cantidad efectiva de ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético para tratar el trastorno aproximadamente durante 24 horas;

(b): y instrucciones impresas dirigidas a que una o más de las composiciones farmacéuticas de liberación inmediata que contienen al ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético sea administrada en forma oral una vez al día.

\vskip1.000000\baselineskip

Descripción detallada de la invención

La presente invención está dirigida a una composición para el tratamiento de enfermedades mediadas por la ciclooxigenasa-2, comprendiendo la composición un compuesto que inhibe a la ciclooxigenasa-2 caracterizado por:

(a): una potencia alta para la inhibición de la ciclooxigenasa-2 como la medida por medio de la capacidad de una dosis terapéutica única del compuesto para proveer alivio para el dolor de la osteoartritis;

(b): una vida media de 3 a 6 horas; y

(c): un alto grado de especificidad para inhibir a la ciclooxigenasa-2 de preferencia sobre la ciclooxigenasa-1 como la medida por ensayos celulares in vitro como se describe en WO 99/11605.

Uno de tales compuestos es el ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético. El ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético, su utilidad y los métodos para su síntesis son divulgados en WO 99/1605.

Por lo tanto, la presente invención está dirigida a una composición para tratar un trastorno o condición que depende de la ciclooxigenasa-2 que comprende una o más composiciones farmacéuticas de liberación inmediata que contienen al ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, comprendiendo una o más de las composiciones de liberación inmediata una cantidad efectiva del ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético para tratar el trastorno aproximadamente durante 24 horas y las instrucciones impresas dirigidas a que una o más de las composiciones de liberación inmediata que contienen al ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético sean administradas en forma oral una vez al día. Preferiblemente, la(s) composición(es) de liberación inmediata no contienen suficientes componentes poliméricos o insolubles en agua para impartir características de liberación prolongada a la composición.

Como se discutió en WO 99/11605, un género de compuestos, incluido el ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético, es útil para el alivio del dolor, fiebre e inflamación de una variedad de condiciones incluidos fiebre reumática, los síntomas asociados con la influenza u otras infecciones virales, resfriado común, dolor de la nuca y la parte baja de la espalda, dismenorrea, dolor de cabeza, incluido el dolor de cabeza tipo migraña, dolor de muelas, esguinces y torceduras, miositis, neuralgia, sinovitis, artritis, incluida la osteoartritis y la artritis reumatoide, enfermedades de articulaciones degenerativas, gota y espondilitis anquilosante, bursitis, quemaduras, y lesiones posteriores a una cirugía y a procedimientos dentales.

En virtud de su gran actividad inhibidora de la ciclooxigenasa-2 (COX-2) y/o su selectividad para inhibir a la
COX-2 sobre la ciclooxigenasa-1 (COX-1), el ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético es útil también como una alternativa para las drogas antiinflamatorias no esteroideas convencionales (NSAID'S) particularmente donde tales NSAIDS pueden estar contraindicadas tal como en pacientes con úlceras pépticas, gastritis, enteritis regional, colitis ulcerativa, diverticulitis o con un historial recurrente de lesiones gastrointestinales; sangrado GI, desordenes de coagulación incluida anemia tal como la hipoprotrombinemia, hemofilia u otros problemas de sangrado (incluidos aquellos relacionados con una función plaquetaria reducida o deteriorada); enfermedad renal (por ejemplo, función renal deteriorada); aquellos antes de una cirugía o que toman anticoagulantes; y aquellos susceptibles al asma inducido por NSAID.

Las composiciones farmacéuticas de liberación inmediata para ser utilizadas en los kits y los usos de la invención que contiene al ingrediente activo pueden estar en una forma adecuada para uso oral, por ejemplo, como tabletas, pastillas sublinguales, pastillas masticables, suspensiones acuosas o aceitosas, polvos dispersables o gránulos, emulsiones, cápsulas duras o blandas, o jarabes o elixires. Las composiciones farmacéuticas útiles en la práctica de la invención son para administración oral y son formas de dosificación de "liberación inmediata". Esto es, las composiciones farmacéuticas útiles en la práctica de la invención no tienen ni características farmacocinéticas ni físicas de formas de dosificación farmacéuticas de liberación prolongada. Por lo tanto, una composición farmacéutica útil en la práctica de la invención, si está en forma sólida, se desintegrará o disolverá rápidamente, preferiblemente dentro de la hora posterior a la administración, y la administración de una composición farmacéutica útil en la práctica de la invención dará como resultado un rápido aumento en la concentración en el plasma sanguíneo del ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético. Preferiblemente, la concentración en el plasma sanguíneo del ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético alcanzará un máximo dentro de dos a seis horas después de la administración oral y luego caerá rápidamente debido a la vida media relativamente corta (3 a 6 horas) del ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético.

Las formulaciones de droga de liberación no inmediata, que no están dentro del alcance de la presente invención o utilizadas aquí, incluyen, entre otros, a las formulaciones de liberación sostenida y de liberación dilatada. Las formulaciones de liberación sostenida pueden ser subdivididas además en formulaciones de liberación controlada y de liberación prolongada. Los sistemas de liberación dilatada son aquellos que utilizan una dosificación intermitente repetitiva de una droga de una o más unidades de liberación inmediata incorporadas en una forma de dosificación única. Los ejemplos de formulaciones de liberación dilatada incluyen tabletas y cápsulas de acción repetida, y tabletas entéricas recubiertas donde la liberación con el tiempo se logra por medio de un recubrimiento de barrera. Las formulaciones de liberación dilatada no producen o mantienen concentraciones uniformes de la droga en el plasma sanguíneo, sino que en vez de eso producen picos intermitentes y mínimos en la concentración de la droga en el plasma sanguíneo, que son ambos deseables dentro del rango terapéutico para la droga.

Las formulaciones de droga de liberación sostenida incluyen formulaciones de droga que logran la liberación lenta de una droga durante un período de tiempo extendido. Si una formulación de liberación sostenida puede mantener una concentración constante de droga en el plasma sanguíneo, esto es lo que se conoce aquí como una formulación de "liberación controlada". Si no se mantiene una concentración constante de la droga en el plasma sanguíneo, pero se mantiene la concentración de la droga en el rango terapéutico durante un período de tiempo más largo que se lograría con una formulación de liberación inmediata, esto es lo que se conoce aquí como una formulación de "liberación prolongada". Por lo tanto, las formulaciones de liberación controlada mantienen un pico relativamente constante de concentración de droga en plasma sanguíneo durante un periodo de tiempo prolongado, típicamente de doce a veinticuatro horas; las composiciones de la presente invención no.

Típicamente, las formulaciones de dosis orales de liberación sostenida se basan en un sistema de difusión, un sistema de disolución, y un sistema osmótico, o un sistema de intercambio iónico.

En sistemas de difusión, la velocidad de liberación de la droga se determina por medio de su difusión a través de un polímero insoluble en agua. Existen dos tipos de dispositivos de difusión: dispositivos de reserva, en los cuales un núcleo de droga está rodeado por una membrana polimérica, y dispositivos de matriz, en los cuales la droga disuelta o dispersada se distribuye uniformemente a través de una matriz polimérica inerte. Los métodos típicos utilizados para elaborar dispositivos del tipo de reserva incluyen microencapsulación de partículas de droga y recubrimiento a presión de tabletas completas o de partículas. Generalmente, las partículas recubiertas por microencapsulación forman un sistema donde la droga está contenida en una película de recubrimiento así como en el núcleo de la microcápsula. Algunos materiales típicamente utilizados como el recubrimiento insoluble en agua, solo o en combinación, son gelatina endurecida, metil o etilcelulosas, polihidroximetilacrilato, hidroxipropilcelulosa, polivinilacetato, y ceras.

Los dispositivos de la matriz se elaboran típicamente mezclando la droga con material de la matriz y luego comprimiendo la mezcla en tabletas. Cuando se utilizan matrices de cera, la droga generalmente se dispersa en la cera fundida, que luego se congela, se granula, y se comprime para formar núcleos. Los sistemas de la matriz tienen típicamente una primera capa de dosis de la droga que recubre al núcleo de la matriz de la droga. Los tipos principales de materiales utilizados en la preparación de los dispositivos de la matriz son plásticos insolubles, polímeros hidrofílicos y compuestos grasos. Las matrices plásticas incluyen metil acrilato-metil metacrilato, cloruro de polivinilo y polietileno. Los polímeros hidrofílicos incluyen metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y carboximetilcelulosa de sodio. Los compuestos grasos incluyen ceras tales como cera de carnauba y triestearato de glicerilo.

La mayoría de las formulaciones de liberación sostenida tipo disolución son o bien sistemas encapsulados de disolución o sistemas de disolución de la matriz. Las formulaciones encapsuladas de la disolución se pueden preparar ya sea por medio de recubrimiento de las partículas o gránulos de la droga con diferentes espesores de polímeros que se solubilizan lentamente o por medio de microencapsulación. Un método común de microencapsulación es la coacervación, que involucra la adición de una sustancia hidrofílica a una dispersión coloidal. La sustancia hidrofílica, que recubre a las partículas suspendidas, se puede seleccionar de una amplia variedad de polímeros naturales y sintéticos incluidas lacas, ceras, almidones, ftalato de acetato de celulosa (o butirato) o polivinilpirrolidona. Una vez que se disuelve el material de recubrimiento, toda la droga contenida en la microcápsula queda disponible en forma inmediata para disolución y absorción, permitiendo que la disolución de la droga sea controlada ajustando el espesor y la velocidad de disolución del recubrimiento. Si se utilizan tres o cuatro espesores de recubrimiento en las microcápsulas que contienen una formulación, las drogas se liberarán en instantes predeterminados diferentes para producir un efecto pulsátil de liberación dilatada. Si se emplea un espectro de espesores, se puede lograr una concentración más constante de la droga en la sangre. Las partículas encapsuladas se pueden comprimir en tabletas o se las puede colocar en cápsulas.

Las formulaciones de liberación sostenida de la disolución de la matriz se preparan acondicionando a las partículas que contienen a la droga y a las partículas de polímero que se solubilizan lentamente. Tales partículas se pueden preparar congelando la droga con un polímero o cera y congelando por rocío las partículas o enfriando la mezcla de recubrimiento de la droga y tamizándola. Alternativamente, se puede utilizar un método de dispersión acuosa, en donde se rocía o se coloca en agua una mezcla polimérica de la droga y se recogen las partículas resultantes. Las partículas poliméricas de la droga se comprimen luego en tabletas.

Las formulaciones que cuentan con gradientes osmóticos también han sido utilizadas para proveer una liberación sostenida de la droga. Típicamente, tales formulaciones involucran una membrana, permeable al agua pero no a la droga, que rodea a un núcleo de droga. La membrana tiene una pequeña abertura para suministro. El agua fluye a través de la membrana semipermeable, disuelve la droga, que es luego bombeada fuera de la formulación a través de la abertura de suministro. Los materiales que pueden ser utilizados como membrana semipermeable son alcohol polivinílico, poliuretano, acetato de celulosa, etilcelulosa, y cloruro de polivinilo.

Las formulaciones de liberación inmediata útiles en la práctica de la invención están encaminadas a uso oral y se pueden preparar de acuerdo a cualquiera método conocido en el arte para la fabricación de composiciones farmacéuticas de liberación inmediata. Tales composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste de agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes preservantes con el propósito de proveer preparaciones farmacéuticamente elegantes y agradables. Las tabletas contienen al ingrediente activo en mezcla con excipientes no tóxicos farmacéuticamente aceptables que son adecuados para la elaboración de las tabletas. Estos excipientes pueden ser por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes de granulación y de desintegración, por ejemplo, almidón de maíz, o ácido algínico; agentes aglomerantes, por ejemplo almidón, gelatina o acacia, y agentes lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los excipientes no pueden ser polímeros o ceras solubles en agua, insolubles en agua, o permeables al agua donde tales polímeros o ceras solubles en agua, insolubles en agua o permeables al gua están presentes en una cantidad suficiente para impartir una propiedad de liberación sostenida a la formulación. En una modalidad más preferida, la composición farmacéutica de liberación inmediata es una tableta.

Se ha encontrado sorprendentemente que el ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético posee una duración de la acción en humanos lo suficientemente larga para que una dosis oral única aproximadamente entre 200 y aproximadamente 1200 mg, preferiblemente aproximadamente entre 200 y 800, y lo más preferible aproximadamente 400 mg de droga por día en una formulación de liberación inmediata proveerá un tratamiento antiinflamatorio seguro efectivo durante un periodo de 24 horas. Sin estar atados a la teoría, los datos clínicos sugieren que el efecto del ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético sobre el dolor no está directamente relacionado con la concentración en plasma, sino que más bien puede estar gobernado por las concentraciones de droga en una compartición del efecto. La reducción relativamente constante del dolor reportada por los pacientes que reciben una dosis diaria única del ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético indica que la respuesta no está muy influenciada por la frecuencia de la dosis (por ejemplo, una dosis dos veces al día con 200 mg versus una dosis una vez al día con 400 mg). Tal agentes es particularmente útil en el tratamiento de indicaciones crónicas, tales como la artritis reumatoide y la osteoartritis así como la enfermedad de Alzheimer y la profilaxis de cáncer de colon, donde la droga necesita ser tomada cada día durante el resto de la vida de un individuo, debido a que se acata más fácilmente una dosis una vez al día.

Los niveles de dosificación oral para el ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético están en el orden aproximadamente entre 200 y aproximadamente 1200 mg por paciente por día. En una modalidad preferida, la cantidad efectiva está aproximadamente entre 200 y aproximadamente 600 mg. En una modalidad aún más preferida, la cantidad efectiva está aproximadamente entre 200 y aproximadamente 400 mg. En la modalidad más preferida, la cantidad efectiva es aproximadamente de 400 mg.

La cantidad de droga que se puede combinar con los materiales portadores para producir una forma de dosificación única variarán dependiendo del tamaño y del peso del receptor, de la composición corporal del receptor, y del modo particular de administración. Por ejemplo, una formulación encaminada a administración oral para receptores humanos puede contener aproximadamente entre 50 y aproximadamente 1200 mg del agente compuesto por una cantidad conveniente y apropiada de material portador que puede variar aproximadamente desde 5 hasta aproximadamente 95% de la composición total. Las formas unitarias de dosificación pueden contener droga típicamente en cantidades de 50, 100, 200, 300, 400, 600 u 800 mg. En una modalidad, la composición farmacéutica de liberación inmediata contiene aproximadamente entre 50 y aproximadamente 1200 mg del ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad preferida, la composición farmacéutica de liberación inmediata contiene aproximadamente entre 50 y aproximadamente 600 mg del ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad aún más preferida, la composición farmacéutica de liberación inmediata contiene aproximadamente entre 50 y aproximadamente 400 mg del ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En la modalidad más preferida, la composición farmacéutica de liberación inmediata contiene aproximadamente 400 mg del ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad preferida, la composición de liberación inmediata comprende una cápsula o tableta. El la modalidad más preferida, la formulación farmacéutica de liberación inmediata comprende una tableta.

En otro aspecto, esta invención provee una composición del ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que tiene una carga de droga del 60% al 90% en peso con base en el peso de la composición.

En un aspecto adicional, esta invención provee una tableta de liberación inmediata que contiene 400 mg del ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la tableta contiene aproximadamente entre 60% y aproximadamente 70% en peso del ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La tableta de liberación inmediata puede contener aproximadamente 65% en peso del ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Se entenderá, sin embargo, que el nivel específico de dosis para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores incluidos la edad, el peso corporal, del estado general de salud, del sexo, la dieta, del tiempo de administración, de la velocidad de excreción, de la combinación de la droga y del tipo y severidad de la enfermedad particular por la cual se está recibiendo la terapia. Para muchos pacientes, una dosis diaria en el rango aproximadamente entre 200 y aproximadamente 1200 mg por día, preferiblemente aproximadamente entre 200 y aproximadamente 400 mg por día, lo más preferible aproximadamente 400 mg por día es lo indicado.

Para una terapia de largo plazo, tal como en el tratamiento de enfermedades crónicas incluidas la artritis reumatoide, la osteoartritis, la enfermedad de Alzheimer, o la profilaxis de cáncer de colon, una dosis diaria en el rango aproximadamente entre 200 y aproximadamente 1200 mg por día, preferiblemente aproximadamente entre 200 y aproximadamente 800 mg por día o aproximadamente entre 200 y aproximadamente 600 mg por día, lo más preferible aproximadamente entre 200 y aproximadamente 400 mg por día, es lo indicado. Más preferiblemente, para el tratamiento de la osteoartritis, se prefiere una dosis aproximadamente entre 200 y aproximadamente 400 mg por día, mientras que para el tratamiento de artritis reumatoide, se prefiere una dosis aproximadamente entre 400 y aproximadamente 1200 mg por día. Para el tratamiento de indicaciones no crónicas tales como dolor de cabeza o hinchazón postoperatoria y dolor, se prefiere una dosis aproximadamente entre 200 y aproximadamente 400 mg por día.

La invención provee en un aspecto adicional una tableta altamente comprimida con una alta carga de droga. La tableta puede ser pequeña en dimensión por ejemplo 10 a 20 mm de diámetro, preferiblemente 15 a 20 mm, lo más preferible 17 a 18 mm; 5 a 10 mm de ancho, preferiblemente 6,5 a 7,5 mm. El espesor de la tableta es de 4 a 8 mm, preferiblemente 4,5 a 6,5 mm, lo más preferible 5,8 mm. Se utilizan fuerzas de compresión entre 10 y 20 kilo Newtons para preparar la tableta comprimida. Los beneficios de esta alta carga de droga incluyen características de liberación y de biodisponibilidad mejoradas y de aceptación.

El empaque del medicamento contiene una composición e instrucciones impresas con la instrucción de que una o más composiciones farmacéuticas que contienen al ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético o a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administren en forma oral una vez al día.

A continuación una descripción a manera de ejemplo, únicamente de composiciones de la invención.

Ejemplo 1 Preparación de la Formulación TABLA 1

1

La Tabla 1, anterior, expone la fórmula para un lote de aproximadamente 250.000 tabletas recubiertas con una película de liberación inmediata del ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético. Para elaborar las tabletas, se dispersa óxido de titanio en agua, seguido de la adición de Povidona y se mezcla durante 20 minutos para elaborar una suspensión de Povidona/dióxido de titanio. Se mezclan la sustancia de la droga, lactosa, celulosa microcristalina, y croscarmelosa en un mezclador de alto corte (por ejemplo, un Collette Gral) durante 5 minutos para formar una mezcla de droga. La mezcla de la droga se granula en un mezclador de alto corte con la suspensión de Povidona/dióxido de titanio. La suspensión se bombea a una velocidad de 3 kg/min dentro de la mezcla de la droga. La mezcla resultante se mezcla adicionalmente durante 90 segundos después de que se ha añadido toda la suspensión. Se seca la granulación húmeda en un secador de lecho fluido, utilizando una entrada de aire a una temperatura de 50ºC. El objetivo de agua residual es 3,5% (con un rango permisible de 2,5-4,5%). El granulado seco se pasa a través de un tamiz utilizando un molino (oscilador) y un tamiz de malla 30. Se repiten las etapas previas para elaborar un segundo granulado.

El dióxido de titanio en fase extragranular se pasa a través de un tamiz manual de malla 60. Los gránulos secos se mezclan con la celulosa microcristalina en fase extragranular, croscarmelosa sódica y dióxido de titanio en un mezclador gemelo de armadura durante 300 revoluciones para formar una penúltima mezcla. Se pasa el estearato de magnesio a través de un tamiz manual de malla 60 y se mezcla con la penúltima mezcla en un mezclador gemelo de armadura durante 50 revoluciones para formar una mezcla para tableteado. La mezcla para tableteado se comprime en tabletas utilizando una prensa para tabletas y punzones ovalados.

Se mezclan los polvos para recubrimiento (Opadry) con agua purificada para elaborar una suspensión al 15% p/p para recubrimiento. Las tabletas se recubren con una película con la suspensión de recubrimiento en un cuenco para recubrimiento utilizando una entrada de aire a una temperatura entre 60ºC y 75ºC. La Tabla 2 expone los contenidos de una tableta de 200 mg recubierta con una película de ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético.

TABLA 2

3

Además, las formulaciones de la tableta pueden contener al alcohol 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)bencílico y/o al ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)benzoico en una cantidad aproximadamente entre 0,01 y 2% en peso, más específicamente aproximadamente entre 0,1 y 1%. Por lo tanto, en una modalidad adicional, la presente invención está dirigida a una composición farmacéutica que contiene una cantidad efectiva de ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético y entre 0,01 y 2% en peso del alcohol 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)bencílico.

Ejemplo 2 Actividad del ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético en humanos

Se llevó a cabo un ensayo de cuatro semanas de un grupo multicentro paralelo aleatorio controlado por placebo doblemente ciego doblemente simulado (el estudio) de cuatro regímenes de dosificación del ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético en pacientes con osteoartritis primaria de cadera o de rodilla, utilizando diclofenaco como comparador. Los pacientes son macho y hembra, de 18 a 75 años de edad, tienen un diagnóstico clínico y radiológico de osteoartritis de cadera o de rodilla de acuerdo al criterio definido por el American College of Rheumatology, y tienen una intensidad de dolor de al menos 40 mm (Visual Analog Scale) en la articulación afectada antes de hacer una selección para inclusión en el estudio. Se escogieron en forma aleatoria 584 pacientes para recibir o bien 50, 100 ó 200 mg del ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético ó 75 mg de diclofenaco administrados en forma oral dos veces al día, ó 400 mg del ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético administrados en forma oral una vez al día, o un placebo. La droga y el placebo se administraron en cápsulas. El comparador, diclofenaco, es una tableta de liberación prolongada que está sobreencapsulada para competir con el placebo. La duración del placebo es de 28 días.

Las farmacocinéticas se llevaron a cabo sobre 52 de los pacientes que recibieron al ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético. Se tomaron muestras de sangre a las 0; 0,5; 1; 2; 3; 4 y 6 horas después de la administración del ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético. Las concentraciones en plasma del ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético se midieron por medio de un ensayo LC/MS con un límite de cuantificación de 10 ng/ml. Se determinaron C_{max} y t_{max} AUC (0-6) para el día 1 y C_{max}^{ss}AUC\tau^{ss}, C_{min}^{ss}, C_{av}^{ss}, y se determinaron la fluctuación a través del pico (PTF) y CI/F en estado estable el día 28. El parámetro primario de eficacia es la mayoría del dolor experimentado durante las 24 horas previas sobre una VAS de 100 mm.

La Figura 1 es una representación gráfica de AUC\tau el día 28 del estudio versus la dosis.

La Figura 2 es una representación gráfica de C_{max} el día 28 del estudio versus la dosis en los grupos con dosificación dos veces al día.

La Figura 3 es una representación gráfica en forma de cajones de las concentraciones más bajas en plasma del ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético el día 28 del estudio.

La Figura 4 es una representación gráfica de las concentraciones medias en plasma del ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético versus el tiempo el día 28 del estudio.

La Figura 5 es una representación gráfica de los resultados medios en la VAS versus el tiempo el día 0 del estudio.

La Figura 6 es una representación gráfica de los resultados medios en la VAS versus el tiempo el día 28 del estudio.

La Figura 7 es una representación gráfica de los resultados medios típicos en la VAS versus las concentraciones en plasma del ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético en el grupo de dosificación una vez al día de
400 mg.

La Figura 8 es una representación gráfica del cambio en los puntajes en la VAS a partir del dolor más intenso en las 24 horas previas versus AUC el día 28 del estudio.

Después de una administración oral múltiple del ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético a pacientes con osteoartritis con dosis de 50, 100 y 200 mg dos veces al día y de 400 mg una vez al día, existe un incremento proporcional con la dosis en AUC y en C_{max} el día 28 (Figuras 1 y 2 y Tabla 3). El C_{max} del grupo con 400 mg fue similar a aquel del grupo con 200 mg dos veces al día en estado estable (Tabla 3).

\vskip1.000000\baselineskip

TABLA 3

5

\newpage

Las concentraciones más bajas en plasma del ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético se muestran en la Figura 3. Los valores más bajos observados en los grupos con dos dosis diarias se incrementan aproximadamente en proporción a la dosis, por ejemplo, los mínimos en el grupo de 400 mg una vez al día son similares al mínimo en el grupo de 50 mg dos veces al día (ver también Figura 4). El t_{max}, ocurre, típicamente, a las 2 a 3 horas. AUC_{0-6} es similar el día 0 y el día 28 (Tabla 3) sugiriendo que el ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino) fenilacético alcanza el estado estable en plasma rápidamente. Se graficaron las representaciones gráficas de los puntajes de dolor en la VAS versus el tiempo posterior a la dosis, el día 0 del estudio (Figura 5) y el día 28 (Figura 6). El día 0 del estudio, en cada grupo de dosis, excepto con el placebo, existe una reducción en el puntaje de la VAS con el tiempo que alcanza un máximo ya sea a las 4 o a las 6 horas posteriores a la dosis. El día 28 todos los grupos de dosis mostraron un incremento en el cambio de la línea base de VAS, y los valores medios para todos los grupos de dosis activas son mejores que para el placebo. A diferencia de los datos del día 0, los puntajes de la VAS del día 28 son relativamente constantes con respecto al tiempo posterior a la dosis. En forma no sorprendente, dada la variabilidad en las mediciones del dolor en la VAS, una respuesta a la dosis no se logra fácilmente. Sin embargo, la dosis diaria de 400 mg produjo los mejores puntajes medios durante todo el periodo de medición. La Tabla 4 resume los resultados de la VAS los días 7,
14 y 28.

TABLA 4

6

El día 0, una representación gráfica de la concentración media en plasma versus el cambio medio en la línea base de la VAS utilizando una dosis al día de 400 mg resulta en un bucle de histéresis en sentido contrario a las manecillas del reloj (Figura 7). Sin estar atados a la teoría, tal fenómeno puede resultar de la acción de la droga en un compartimiento del efecto. Para el día 28 el puntaje en la VAS es relativamente constante durante el período de muestreo, y por lo tanto parece que no existe una relación directa entre la concentración en plasma y el efecto. Una dosis diaria única de 400 mg del ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético proporciona el mismo o un mejor alivio del dolor que la dosis dos veces al día de 200 mg. La representación gráfica de la medición del dolor en la VAS durante las 24 horas previas (punto final primario) el día 28 versus la exposición durante 24 horas produce una correlación positiva con r^{2} de 0,12 (Figura 8).

Ejemplo 3 Carga de 400 mg de la droga altamente comprimida

Para desarrollar una composición alta de un agente activo con una carga de 400 mg de la droga, se evalúan en paralelo los procesos de granulación de alto corte y de granulación por rocío. La sustancia de la droga se granula con una solución de povidona. Se utilizan concentraciones de povidona del 4% (carga de la droga del 96%) y del 8% (carga de la droga del 92%). Los granulados se secan y se muelen a través de una malla 20 (0,84 mm) (ver: Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth edition, Volumen II, p. 1606). Las porciones de gránulos que quedan retenidos sobre la malla 60 (0,25 mm) y la malla 80 (0,175) se mezclan y se comprimen en una prensa entalladora. Se utiliza una herramienta de trabajo de borde biselado de superficie plana redonda de 11 mm y se aplican fuerzas de compresión en el rango de 2 a 10 KN (kilo Newtons) para generar un perfil de compresión. El incremento de la resistencia a la tracción se evalúa determinando la dureza de los compactados por medio de trituración. Incrementando la fuerza de 2 KN a 10 KN resulta en compactados más duros con resistencias a la tracción en el rango entre 78 N (Newtons) y 137 N. Las evaluaciones se llevan a cabo por duplicado. La resistencia a la tracción de los granulados compactados con 8% de povidona es ligeramente más alta que los granulados compactados con 4% de povidona. Sin embargo, no existe una diferencia significativa en los valores de dureza observados entre los gránulos que son elaborados ya sea con granulación por rocío o la granulación de alto corte.

Se llevaron a cabo experimentos adicionales procesando estos granulados en formulaciones factibles y se evalúa la compresibilidad. Se evaluaron tres niveles diferentes de carga de la droga. Se estudiaron cargas de droga utilizando 85%, 75% y 65% de ingrediente activo. Esto se realizó tanto para los procesos de granulación por rocío como de alto corte. Se granuló la sustancia de la droga con una solución de povidona. La granulación fue luego secada y molida. Se añadieron los siguientes componentes como polvos de la prueba a los gránulos molidos: celulosa microcristalina (PH 102), croscarmelosa sódica, y estearato de magnesio. Las mezclas se comprimieron en una prensa Beta utilizando un tamaño apropiado de herramienta y se estudió la compresibilidad.

Inicialmente se evaluó una carga más alta de la droga con 85% de ingrediente activo. Los perfiles de compresión que se generaron demuestran que el proceso de granulación con alto corte resulta en tabletas más duras con fuerzas aplicadas más altas. Las fuerzas de compresión superiores a 12 kilonewtons (KN) causan laminación de las tabletas con 85% de ingrediente activo. En comparación, se observó laminación con fuerzas superiores a 9 KN para el lote con granulación por rocío. Ambas formulaciones con una carga de droga del 85% resultaron en valores altos de friabilidad por encima del 2% después de 200 descargas. La friabilidad es una medida de la fragilidad de las tabletas, y se mide pesando las tabletas antes y después de haberlas sometido a las "descargas", y dividiendo la diferencia entre el peso de la tableta antes de la descarga y el peso de la tableta después de la descarga por el peso de la tableta antes de la descarga y multiplicando por 100. La friabilidad se mide utilizando un friabilizador, que es un tambor rotatorio que, con cada revolución descarga las tabletas encerradas allí dentro una distancia de 6 pulgadas. Típicamente, se utilizan aproximadamente 20 tabletas para cada análisis de friabilidad. Una friabilidad aceptable se define como menor al 1%. Por lo tanto, la compresibilidad no es satisfactoria con una carga de droga del 85%.

Se evaluó droga con una carga del 75% y del 65% de ingrediente activo. El lote de alto corte tiene mejor compresibilidad que el lote de granulación por rocío con las fuerzas aplicadas. Las tabletas laminan por trituración con una fuerza de 16 KN por el proceso de corte alto en comparación a la laminación con una fuerza de 12 KN para el lote de granulación por rocío. Aunque los valores de friabilidad son aún inaceptablemente altos después de 500 descargas, los datos de estos experimentos sugieren que una carga de droga del 65% pude producir tabletas con propiedades de compresión satisfactorias. Se selecciona una granulación de alto corte con una carga de droga del 65% para el desarrollo de una formulación adicional.

La evaluación de formulaciones de tabletas de 400 mg se basó en un peso unitario de núcleos de 615 mg que contenían 400 mg de una sustancia con la droga, que tiene una carga de droga del 65,4%, con povidona como aglomerante. El desintegrante (croscarmelosa sódica) se corta en porciones intragranulares y extragranulares iguales. La porción extragranular desintegra las tabletas en gránulos y la porción intragranular reduce los gránulos a partículas aún más finas, facilitando la disolución y la liberación. El relleno, celulosa microcristalina (PH 102) se añade en forma extragranular el igual que el estearato de magnesio, que se utiliza como lubricante. Se estudian tres factores de formulación con tres niveles diferentes y cinco respuestas evaluadas. Estos se muestran en la Tabla 5.

\vskip1.000000\baselineskip

TABLA 5 Formulación de variables y respuestas

7

Las tabletas se formulan mezclando primero al aglutinante polivinilpirrolidona con agua, seguido por la adición de la sustancia de la droga COX189 y croscarmelosa sódica a la solución de povidona. Se granuló esta mezcla en un mezclador Gral. La granulación resultante se seca en un secador de lecho fluido, y se tamiza sobre un tamiz malla 18 con oscilación. Se mezcla celulosa microcristalina (Avicel PH-102, NF) con croscarmelosa sódica y se tamiz la mezcla resultante sobre u tamiz de malla 18. La mezcla tamizada se mezcla con los gránulos secos tamizados de polivinilpirrolidona, sustancia de la droga, croscarmelosa sódica. La mezcla resultante es luego mezclada con estearato de magnesio que ha siso tamizado a través de un tamiz malla 18. La mezcla resultante es luego comprimida en una prensa para tabletas. Se genera un diseño experimental de ocho pruebas con dos pruebas replicadas (pruebas 7 y 8). La Tabla 6 muestra las pruebas experimentales.

\newpage

TABLA 6

\global\parskip0.900000\baselineskip

Pruebas experimentales

8

Las siguientes condiciones de proceso se mantienen similares para todos los ocho experimentos. Estos incluyen:

Experimento:: Mezclador Gral 10L, secador GPCG-1. Molino Frewitt, mezclador en V 4 Qt, Prensa Beta

Cantidad de agua:: 18,5% en peso de la suma de la sustancia de la droga, la croscarmelosa sódica y la povidona

Velocidad de adición del aglomerante:: 3 minutos 30 segundos para todos los lotes

Tiempo de granulación:: entre 30 segundos y 2 minutos

Temperatura de secado:: 50ºC

Humedad residual:: 0,5 a 2% (% LOD)

Tamaño de malla:: 18 del estándar americano (1,0 mm)

Herramienta de tableteo:: Ovalada de 17 X 6,7 mm con NVTRD grabado bajorrelieve en un lado y 984 sobre el otro lado.

Prensa para tabletas:: prensa Beta con un bastidor de alimentación por gravedad

Velocidad de la prensa para tabletas:: 75-80 RPM

\vskip1.000000\baselineskip

Las tabletas se comprimen con diferentes fuerzas para generar perfiles de compresión. Se monitorean las fuerzas de compresión y de expulsión durante la compresión utilizando una prensa para tabletas instrumentada. Se evalúa también la friabilidad, el tiempo de desintegración y la disolución de los núcleos. La Tabla 7 muestra los datos con una fuerza de 13-16 KN para los ocho experimentos.

TABLA 7 Datos de la caracterización física de la tableta para las pruebas experimentales

9

La friabilidad se mide después de 500 descargas, y el estándar de disolución aceptable es 70% de disolución en 60 minutos. Se observa que el aglomerante y el desintegrante tenían un efecto significativo en el tiempo de desintegración, de disolución, dureza y en las fuerzas de expulsión. A pesar de los nivele diferentes de aglomerante y de desintegrante, todos los lotes pasan la prueba de disolución (punto Q de liberación del 70% de la droga en 60 minutos). Los niveles de lubricante tenían un efecto significativo sobre la friabilidad después de 500 descargas, pero no tenían efecto significativo sobre las fuerzas de expulsión. Para una optimización adicional, se optimiza la friabilidad ya que esta respuesta se considera la más crítica para un escalado exitoso y el desarrollo de una tableta recubierta robusta. Se fija como objetivo la friabilidad menor al 1% (preferiblemente alrededor del 0,4-0,6%) después de 500 descargas para optimización. La Tabla 8 enlista las restricciones sobre las propiedades para una tableta aceptable.

TABLA 8 Restricciones sobre las propiedades de la tableta

10

\vskip1.000000\baselineskip

TABLA 9 Niveles óptimos de los factores y respuestas predichas

11

Una formulación optimizada se fabrica se fabrica con niveles de 6,55% de aglomerante, 4,26% de desintegrante, y 0,42% de lubricante, que rindieron las propiedades expuestas en la Tabla 10 a continuación.

\vskip1.000000\baselineskip

TABLA 10 Valores observados y predichos de las propiedades para la formulación optimizada con una fuerza de compresión de 14 KN

12

La formulación optimizada se somete a esfuerzo adicional por friabilidad incrementando la concentración de lubricante hasta 0,75%. La dureza, disolución y los tiempos de desintegración no se afectan por el incremento de la concentración de lubricante. Sin embargo, la friabilidad es superior con una fuerza de compresión de 14 KN. El incremento de la fuerza de compresión hasta 16 KN resulta en una friabilidad aceptable (0,47%).

\global\parskip1.000000\baselineskip

La formulación optimizada es como se expone en la Tabla 11, con información tal como porcentaje p/p, mg/dosis, y kg/lote de 50.000 tabletas. Con base en los datos de los lotes en desarrollo, los cambios menores en las concentraciones de excipiente no afectarán las propiedades de todo el producto.

TABLA 11 Composición óptima de la formulación

13

El lote se granula como se describió anteriormente para los lotes en desarrollo. El granulado se seca hasta una humedad residual (% LOD) de 1,79%. El proceso de formulación es el mismo que para los lotes en desarrollo como se describió anteriormente, excepto por la etapa adicional de recubrimiento con Opadry en un cuenco para recubrimiento. Los polvos para recubrimiento (Opadry) se mezclan con agua purificada para elaborar una suspensión de recubrimiento al 15% p/p. Las tabletas se recubren con una película con la suspensión de recubrimiento en un cuenco para recubrimiento utilizando una temperatura de ingreso de aire entre 60ºC y 75ºC. Con base en los datos de friabilidad, se utiliza una fuerza objetivo de 18 KN (rango de 16-20 KN) para comprimir el resto del lote, resultando en una friabilidad aceptable (menor al 0,5%) y los tiempos de desintegración menores a 5 min. La fuerza de expulsión es aproximadamente de 800 N a todo lo largo la prueba de compresión. Esto demuestra que la mezcla está lubricada adecuadamente. No se observan picaduras/adherencias sobre las superficies horadadas con punzón después de 225 minutos. Por lo tanto, se logra una tableta de menor tamaño con alta carga de droga (65%) utilizando un proceso de granulación de alto corte, utilizando una herramienta ovalada de 17 X 6,7 mm para obtener tabletas con dureza aceptable y características de friabilidad.

Además, las formulaciones de la tableta pueden contener alcohol 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)bencílico y/o ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)benzoico en una cantidad aproximadamente entre 0,01 y 2% en peso, más específicamente aproximadamente entre 0,1 y 1%. Por lo tanto, en una modalidad adicional la presente invención está dirigida a una composición farmacéutica que contiene una cantidad efectiva del ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino) fenilacético y entre 0,01 y 2% en peso del alcohol 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)bencílico.

\vskip1.000000\baselineskip

Referencias citadas en la descripción

Este listado de referencias citado por el solicitante es únicamente para conveniencia del lector. No forma parte del documento europeo de la patente. Aunque se ha tenido gran cuidado en la recopilación, no se pueden excluir los errores o las omisiones y la OEP rechaza toda responsabilidad en este sentido.

Documentos de patente citados en la descripción

\bullet WO 9911605 A [0003] [0008] [0009] [0011]

Literatura citada en la descripción que no es de patente

\bullet Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Vol. II, 1606 [0043]

Claims

1. Uso del ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno o condición que depende de la ciclooxigenasa-2 en donde el medicamento es para administración una vez al día.

2. El uso de acuerdo a la reivindicación 1 en donde el medicamento es una composición farmacéutica de liberación inmediata.

3. El uso de acuerdo a la reivindicación 1 ó 2 en donde el medicamento es para el tratamiento de dolor, fiebre, inflamación, síntomas asociados con infecciones virales, resfriado común, dolor de la nuca y la parte baja de la espalda, dismenorrea, dolor de cabeza, incluido el dolor de cabeza tipo migraña, dolor de muelas, esguinces y torceduras, miositis, neuralgia, sinovitis, artritis, incluida la osteoartritis y la artritis reumatoide, enfermedades de articulaciones degenerativas, gota y espondilitis anquilosante, bursitis, quemaduras, y lesiones posteriores a una cirugía y a procedimientos dentales.

4. El uso de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde el medicamento es una composición que contiene entre 60% y 90% en peso del ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. El uso de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde el medicamento es una composición que contiene entre 50 y 400 mg de dicho ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino) fenilacético o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. El uso de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde el medicamento es una composición de una tableta.

7. Un empaque de un medicamento que contiene:

(a): una composición farmacéutica de liberación inmediata que contiene ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético o una sal farmacéutica aceptable del mismo, en donde la composición de liberación inmediata contiene una cantidad efectiva de ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético para tratar un trastorno que depende de la ciclooxigenasa-2 aproximadamente durante 24 horas;

(b): y instrucciones impresas dirigidas a que la composición farmacéutica que contienen al ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético sea administrada en forma oral una vez al día.

8. Un empaque de un medicamento de acuerdo a la reivindicación 7 en donde la composición es para el tratamiento de dolor, fiebre, inflamación, síntomas asociados con infecciones virales, resfriado común, dolor de la nuca y la parte baja de la espalda, dismenorrea, dolor de cabeza, incluido el dolor de cabeza tipo migraña, dolor de muelas, esguinces y torceduras, miositis, neuralgia, sinovitis, artritis, incluida la osteoartritis y la artritis reumatoide, enfermedades de articulaciones degenerativas, gota y espondilitis anquilosante, bursitis, quemaduras, y lesiones posteriores a una cirugía y a procedimientos dentales.

9. Un empaque de un medicamento de acuerdo a la reivindicación 7 u 8 en donde la composición contiene entre 60% y 90% en peso del ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético o una sal farmacéutica aceptable del mismo.

10. Un empaque de un medicamento de acuerdo a la reivindicación 7, 8 ó 9 en donde la composición contiene entre 50 y 400 mg de dicho ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético o una sal farmacéutica aceptable del mismo.

11. Un empaque de un medicamento de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 7-10 en donde la composición es una tableta.