CZ2003673A3

CZ2003673A3 - Farmaceutické kompozice

Info

Publication number: CZ2003673A3
Application number: CZ2003673A
Authority: CZ
Inventors: Simon David Bateman; Alberto Gimona; Jurij Holinej; Jasper Huels; Sumedha Jayawardene; Argeris Jerry Karabelas; Maha Y. Khaled; Anees Abdulquadar Karnachi; Lochlainn Eimear Mairin Nic; Richard Macerata; Victor Sloan
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2000-09-11
Filing date: 2001-09-10
Publication date: 2003-06-18
Also published as: DE60129238T2; ES2290181T3; EP1331972B1; MXPA03002105A; WO2002020090A3; KR20030036730A; MY126117A; NO20031095D0; RU2316324C2; WO2002020090A2; CA2416771A1; EP1331972A2; AU2002213900B2; US20020061932A1; CN100490797C; BR0113809A; CN1455691A; DK1331972T3; AU2002213900C1; ATE366128T1

Description

Farmaceutické kompozice

Oblast techniky

Vynález se týká kompozic pro léčení nemocí zprostředkovaných cyklooxygenázou—2 a způsobů léčení nemocí zprostředkovaných cyklooxygenázou-2.

Tento vynález se zejména týká kompozice pro léčení nemocí zprostředkovaných cyklooxygenázou-2, přičemž tato kompozice je vhodná pro podání jednou denně a obsahuje sloučeninu inhibující cyklooxygenázu-2, vyznačenou vysokou inhibiční potencí vůči cyklooxygenáze-2 a vysokým stupněm specifičnosti inhibice cyklooxygenázy-2 oproti cyklooxygenáze-1. Příkladem takové sloučeniny je kyselina 5-methyl-2-(2'-chlor-β'-fluoranilino)fenyloctová.

Dosavadní stav techniky

Nesteroidní protizánětová činidla jsou normálně podávána 2— až 4—krát denne. Relativně krátký poločas účinku mnohých nesteroidních protizánětových činidel, mezi která patří aspirin, ibuprofen, naproxen a diclofenac, má za následek, že není možné podání těchto účinných látek pouze jednou nebo dokonce dvakrát denně, pokud takové účinné látky nejsou formulovány ve formě kompozic s regulovaným nebo prolongovaným uvolňováním účinné látky. Relativně vysoké dávky podané v případě jednodenního podání konvenčních nesteroidnich protizánětových činidel by rovněž měly za následek vedlejší účinky v případě, že jsou tato činidla formulována ve formě formulací s okamžitým uvolňováním účinné látky, takže je zřejmé, že jednodenní podání nelze pravděpodobně realizovat za použití formulace s okamžitým uvolňováním účinné látky.

S překvapením byla identifikována sloučenina, která může být použita v rámci jednodenního podání a která při tomto režimu nevyvolá nepřijatelnou míru vedlejších účinků a zejména, která nevyvolá nepřijatelnou míru žaludečních vedlejších účinků. Mezinárodní patentová přihláška WO 99/11605, publikovaná 11. března 1999 popisuje kyseliny 5-alkyl-2-arylaminofenyloctové a jejich deriváty jako potentní selektivní inhibitory cyklooxygenázy. Přihlašovatel nyní zjistil, že kyselina 5-methyl-2-(2'-chlor-6'-fluoranilino)fenyloctová vykazuje překvapivou kombinaci znaků, které umožňují formulovat a použit tuto sloučeninu neočekávaným způsobem. Tato účinná látka v případě, že je podána jednou denně ve formě formulace s okamžitým uvolňováním účinné látky v množství mezi asi 200 a asi 1200 mg, výhodně v množství mezi asi 200 a asi 800 mg, výhodněji v množství asi 400 mg, poskytuje účinné protizánětové léčení v průběhu 24-hodinové časové periody a to bez použití pomocných látek a technologií umožňujících pozvolné uvolňování účinné látky.

Podstata vynálezu

Vynález poskytuje kompozici pro léčení poruchy nebo stavu dependentních na cyklooxygenáze-2 obsahující kyselinu 5-methyl-2-(2'-chlor-β^z-fluoranilino)fenyloctovou nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, přičemž tato kompozice je farmaceutickou kompozici látky pro léčeni uvedené dobu asi 24 hodin.

s okamžitým uvolňováním účinné poruchy nebo uvedeného stavu po

Dalším předmětem vynálezu je způsob léčení poruchy nebo stavu dependentních na cyklooxygenáze-2 u člověka, jehož podstata spočívá v tom, že se pacientovi, který takové léčení potřebuje podá kyselina 5-methyl-2-(2 -chlor-6 -fluoranilino)fenyloctová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl v množství účinném pro léčení uvedené poruchy nebo stavu po dobu 24 hodin, přičemž se orálně podá jednou denně jedna nebo více farmaceutických kompozic s okamžitým uvolňováním účinné látky obsahujících kyselinu 5-methyl-2-(2'-chlor-6'-fluoranilino)fenyloctovou nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl.

Dalším předmětem vynálezu je léková souprava nebo soustava pro léčení poruchy nebo stavu dependentních na cyklooxygenáze-2, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje

a) jednu nebo více farmaceutických kompozic s okamžitým uvolňováním účinné látky obsahujících kyselinu 5-methyl-2-(2'-chlor-6'-fluoranilino) fenyloctovou nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, přičemž jedna nebo více farmaceutických kompozic s okažitým uvolňováním účinné látky obsahuje účinné množství kyseliny 5-methyl-2-(2'-chlor-6'-fluoranilino)fenyloctové pro léčení poruchy nebo stavu po dobu asi 24 hodin, a

b) tištěný návod uvádějící, že jedna nebo více farmaceutických kompozic s okamžitým uvolňová nim účinné látky obsahujících kyselinu 5-me thyl-2-(2'-chlor-6'fluoranilino)fenyloctovou se podává orálně jednou denně.

Vynález je zaměřen na kompozici pro léčení nemocí zprostředkovaných cyklooxygenázou-2, přičemž tato kompozice obsahuje sloučeninu inhibujici cyklooxygenazu 2, vyznačenou:

a) vysokou inhibiční potencí vůči cyklooxygenáze-2 měřenou schopností jediné terapeutické dávky sloučeniny poskytnout úlevu od osteoartritické bolesti;

b) poločasem 3 až 6 hodin; a

c) vysokým stupněm specifičnosti inhibice cyklo- oxygenázy-2 oproti inhibicí cyklooxygenázy-1 měřené buněčným testem in vitro popsaným v mezinárodní patentové přihlášce WO 99/11605.

Jednou takovou sloučeninou je kyselina 5-methyl-2-(2 chlor-6'-fluoranilino)fenyloctová.

Kyselina 5-methyl-2-(2'-chlor-6'-fluoranilino)fenyloctová, její použitelnost a způsoby její syntézy jsou popsané v mezinárodní patentové přihlášce WO 99/11605.

Vynález je takto řízen na soustavu pro léčení poruchy nebo stavu dependentniho na cyklooxygenáze-2 obsahující jednu nebo více farmaceutických kompozic s okamžitým uvolňováním účinné látky obsahujících kyselinu

5-methyl-2-(2'-chlor-6'-fluoranilino)fenyloctovou nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, přičemž uvedená jedna nebo více farmaceutických kompozic s okamžitým uvolňováním účinné látky obsahuje účinné množství kyseliny 5-methyl-2-(2'-chlor-6'-fluoranilino)fenyloctové pro léčení uvedené poruchy nebo stavu po dobu asi 24 hodin a tištěný návod uvádějící, že uvedená jedna nebo více farmaceutických kompozic s okamžitým uvolňovaní ucmne látky obsahujících kyselinu 5-methyl-2-(2'-chlor-6'-fluoraniliono)fenyloctovou se podává orálně jednou denně. Výhodně farmaceutické kompozice s okamžitým uvolňováním ucinne látky neobsahuji dostatečně ve vodě nerozpustné nebo polymerní složky , které by kompozici udělily charakter kompozice s pozvolným uvolňováním účinné látky.

Jak je to diskutováno v mezinárodní patentové přihlášce WO 99/11605, je skupina sloučenin zahrnujících kyselinu 5-methyl-2-(2'-chlor-6'-fluoranilino)fenyloctovou vhodná pro tišení bolesti a mírnění horečky a zánětu u množiny stavů zahrnující revmatickou horečku, symptomy provázející chřipku nebo jiné virové infekce, nachlazení, bolesti zad v bederní a krční oblasti, bolesti děložní před a při menstruaci, bolest hlavy, zahrnující migrénovou bolest hlavy, bolest zubů, výrony a namoženiny, zánět příčně pruhovaného svalu, neuralgii, synovitídu, artritidu, zahrnující osteoartritídu a revmatoidní arteitídu, degenerační kloubová onemocnění, pakostnicovou a ankylózní spondylitídu, bursitídu, popáleniny a poranění po chirurgických a dentálních zákrocích.

Vzhledem k vysoké účinnosti inhibice cyklooxygenázy-2 (COX-2) nebo/a selektivitě inhibice COX-2 oproti inhibici cyklooxygenázy-1 (COX-1) je kyselina 5-methyl-2-(2 -chlor6-fluoranilino)fenyloctová rovněž použitelná jako alternativa ke konvenčním nesteroidním protizánětovým účinným látkám (NSAIDS), zejména, kdy takové NSAIDS mohou být kontraindikovány, jako je tomu v případě pacientů trpících peptickými vředy, gastritidou, regionální enteritídou, ulcerativm kolitídou, divertikulitidou nebo recidivou gastrointestinalnrch lezi, gastrointestinalnim krvácením, koagulačnimi poruchami, zahrnujícími anemii, jako například hypoprotrombinemii, hemofilii a ostatní krvácivé stavy (vcetne stavu týkajících se snizene nebo zhoršené funkce krevních destiček), ledvinovými chorobami (například zhoršená funkce ledvin), nebo pacientu před chirurgickým zákrokem nebo pacientu beroucích antikoagulační látky a pacientu náchylných k astmatu indukovanému právě NSAIDS.

Farmaceutické kompozice s okamžitým uvolňováním účinné látky pro použití v sestavách (soupravách) a při způsobech podle vynálezu mohou být ve formě vhodné pro orální podání, například ve formě tablet, pilulek, pastilek, vodných nebo olejových suspenzí, dispergovatelných prášku nebo granulí, emulzí, tvrdých nebo měkkých kapslí nebo syrupů nebo elixírů. Farmaceutické kompozice použitelné v rámci vynálezu jsou určené pro orální podání a jsou dávkovými formami s okamžitým uvolňováním účinné látky. To znamená, že farmaceutická kompozice použitá v rámci vynálezu nemá ani farmakokinetiku ani fyzikální charakteristiky dávkových forem s pozvolným uvolňováním účinné látky. Farmaceutická kompozice použitelná v rámci vynálezu se bude v případě, že je v pevné formě, rychle desintegrovat nebo rozpouštět, výhodně v průběhu jedné hodiny po podání a podání farmaceutické kompozice použitelné v rámci vynálezu bude mít za následek rychlé stoupnutí koncentrace kyseliny 5-methyl-2-(2'-chlor-6'-fluoranilino)fenyloctové v krevní plazmě, přičemž maximum této koncentrace bude dosaženo během dvou až šesti hodin po orálním podání a tato koncentrace bude rychle klesat v důsledku relativně krátkého poločasu (3 až 6 hodin) kyseliny 5-methyl-2-(2'-chlor-6'-fluoranilino)fenyl-octové.

Formulace s neokamžitým uvolňováním účinné látky, které nejsou formulacemi podle vynálezu nebo které nejsou v rámci vynálezu použity, zahrnují mezi jiným formulace s odloženým uvolňováním účinné látky a formulace s pozvolným uvolňováním účinné látky. Formulace s pozvolným uvolňováním účinné látky se dále dělí na kompozice s prolongovaným uvolňování účinné látky a formulace s regulovaným uvolňováním účinné látky. Systémy s odloženým uvolňováním účinné látky jsou systémy, které používají opakované přerušované dávkování účinné látky z jedné nebo více jednotek okamžitě uvolňujících účinnou látku zabudovaných do jediné dávkové formy. Příklady formulací s odloženým dávkováním účinné látky zahrnují tablety a kapsle a entericky povlečené tablety, kde je odloženého uvolňování účinné látky dosaženo závěrným povlakem. Formulace s odloženým uvolňováním účinné látky neposkytuje nebo neudržuje jednotnou koncentraci účinné látky v krevní plasmě, ale naopak poskytuje přerušovaná maxima (píky) a minima (doly)koncentrace účinné látky v krevní plazmě.

Formulace s pozvolným uvolňováním účinné látky zahrnují formulace, které poskytují pomalé uvolňování účinné látky v průběhu delší časové periody. V případě, že je formulace s pozvolným uvolňování účinné látky schopna udržet konstantní koncentraci účinné látky v krevní plazmě, potom je zde uváděna jako formulace s regulovaným uvolňováním účinné látky. V případě, že taková formulace neudržuje konstantní koncentraci účinné látky v krevní plazmě, ale udržuje koncentraci účinné látky v terapeutickém rozmezí po delší časovou periodu ve srovnání s časovou periodou, po kterou udržuje koncentraci účinné látky v krevní plazmě formulace s okamžitým uvolňováním účinné látky, potom je taková formulace zde uváděna jako formulace s prolongovaným uvolňováním účinné látky. Formulace s regulovaným uvolňováním účinné látky udržuje takto relativně konstantní maximální koncentraci účinné látky v krevní plazmě po delší časový úsek, typicky po dobu dvanácti až dvacetičtyř hodin; kompozice podle vynálezu to nečiní.

Typicky jsou orální uvolňováním účinné látky rozpouštecím systému, iontoměničovém systému.

dávkové formulace s pozvolným založeny na difuzním systému, osmotickém systému nebo

V difuzních systémech je uvolňování účinné látky určeno její difúzí skrze ve vodě nerozpustný polymer. Jsou dva typy difuzních systémů: zásobník, ve kterém je jádro z účinné látky obklopeno polymerní membránou, a matricový systém, ve kterém je rozpuštěná nebo dispergovaná účinná látka rovnoměrně distribuována v inertní polymerní matrici. Typické metody použité pro systém zásobníkového typu zahrnují mikrokapsulaci částic účinné látky a lisování celých tablet nebo částic. Obecně částice povlečené mikrokapsulaci tvoří systém, kde je účinná látka obsažena jak v povlakovém filmu tak i v jádru mikrokapsle. Materiály typicky používanými jako ve vodě nerozpustný povlak a to samotné nebo ve vzájemných kombinacích jsou tvrzená želatina, methylcelulóza, ethylcelulóza, polyhydroxymethakrylát, hydroxypropylcelulóza, polyvinylacetát a vosky.

Matricové systémy se obvykle připraví smíšením účinné látky s matricovým materiálem a potom slisováním získané směsi do tablet. V případe, že se použijí voskové matrice, potom se účinná látka obvykle disperguje v roztaveném vosku, který se potom zmrazí, granuluje a slisuje do jader. Matricové systémy mají typicky základní dávku účinné látky povlečenou na jádru tvořeném účinnou látkou a matricovým materiálem. Hlavními typy materiálu použitých při přípravě matricového systému jsou nerozpustné plasty, hydrofilní polymery a mastné sloučeniny. Plastové matrice zahrnují methylakrylát-methylmethakrylát, polyvinylchlorid a polyethylen. Hydrofilní polymery zahrnují methylcelulózu, hydroxypropylmethylcelulózu a sodnou sul karboxymethylcelulózy. Mastné sloučeniny zahrnují vosky, mezi které například patří karnaubský vosk a glyceryltristearát.

Většina formulací s pozvolným uvolňováním účinné látky rozpouštěcího typu je tvořena bud zapouzdřeným rozpouštěcím systémem nebo matricovým rozpoustecim systémem. Zapouzdřené rozpouštěcí formulace mohou být připraveny bud povlečením částic nebo granulí účinné látky různými tloušťkami pozvolna se rozpouštějících polymerů nebo mikrokapsulací. Obvyklou metodou mikrokapsulace je koacervace, která spočívá v přidání hydrofilní látky do koloidní disperze. Hydrofilní látka, která povléká suspendované částice, může být zvolena z množiny zahrnující přírodní a syntetické polymery včetně šelaku, vosků, škrobů, acetát-ftalátu (nebo butyrátu) celulózy a polyvinylpyrolidonu. Jakmile se povlakový materiál rozpustí, je veškerá účinná látka uvnitř mikrokapsle bezprostředně dostupná pro rozpouštění a absorpci, přičemž uvolnění účinné látky může být regulováno tloušťkou a rychlostí rozpouštění povlaku. V případě, že se v mikrokapsli, která obsahuje formulaci, použijí tři nebo čtyři povlakové šířky, potom může být účinná látka uvolňována v různých, předem stanovených časech k dosažení pulzního účinku s odloženým uvolňováním účinné látky. V ·· případě použití spektra tlouštěk povlaků, se dosáhne konstantnější koncentrace účinné látky v krevní plazmě. Zapouzdřené částice mohou být slisovány do tablet nebo uloženy v kapslích.

Formulace s pozvolným uvolňováním účinné látky matricového rozpouštěcího typu se získají přípravou částic obsahujících účinnou látku a pomalu rozpustné polymerní částice. Takové částice mohou být připraveny smíšením účinné látky s polymerem nebo voskem a ochlazením této směsi rozstřikem za vzniku částic nebo ochlazením směsi účinné látky a povlakového materiálu a vedením této směsi skrze síto vhodné velikosti. Alternativně muže být použita vodné disperzní metoda, při které se směs účinné látky a polymeru rozpráší nebo zavede do vody a rezultující částice se potom izolují. Takto získané částice účinné látky a polymeru se potom slisují do tablet.

Rovněž mohou být použity pro pozvolné uvolňování účinné látky formulace založené na osmotickém gradientu. Typicky taková formulace obsahuje membránu propustnou pro vodu avšak nikoliv pro účinnou látku, přičemž tato membrána obklopuje jádro z účinné látky. Membrána má malou světlost ok. Voda proudí skrze tuto polopropustnou membránu, rozpouští účinnou látku, která je potom odčerpávána skrze transportní oka membrány. Materiály, které mohou být použity pro přípravu uvedené polopropustné membrány, jsou polyvinylalkohol, polyurethan, acetát celulózy, ethylcelulóza a polyvinylchlorid.

Formulace pro okamžité uvolňování účinné látky použitelné v rámci vynálezu jsou zamýšleny pro orální použití a mohou být připraveny libovolnou o sobě známou metodou používanou pro přípravu kompozic s okamžitým uvolňováním účinné látky. Takové kompozice mohou obsahovat jedno nebo více činidel z množiny zahrnující sladidla, aromatizační přísady, barviva a konzervační látky za účelem získání farmaceuticky elegantních chutných přípravků. Tablety obsahují účinnou látku v kombinaci s netoxickými farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami, které jsou vhodné pro výrobu tablet. Těmito pomocnými látkami mohou být například inertní ředidla, jako například uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, laktóza, fosforečnan vápenatý nebo fosforečnan sodný, granulační a desintegrační činidla, například kukuřičný škrob, nebo kyselina alginová, pojivá, jako například škrob, želatina nebo arabská guma, a maziva, jako například stearát horečnatý, kyselina stearová nebo talek. Těmito pomocnými látka,o nemohou být ve vodě rozpustné, ve vodě nerozpustné nebo pro vodu permeabilní polymery nebo vosky v případě, že takové ve vodě rozpustné, ve vodě nerozpustné nebo pro vodu permeabilní polymery nebo vosky jsou přítomné v množství dostatečném k tomu, aby formulaci udělily charakter pozvolného uvolňování účinné látky. Ve většině výhodných provedení je kompozicí s okamžitým uvolňováním účinné látky tableta.

U kyseliny 5-methyl-2-(2'-chlor-6'-fluoranilino)fenyloctové bylo překvapivě zjištěno, že má u lidí dostečně dlouhou dobu účinku k tomu, aby jediná orální dávka mezi asi 200 a asi 1200 mg, výhodně mezi asi 200 a 800 mg, a nejvýhodněji asi 400 mg, účinné látky ve formulaci s okamžitým uvolňováním účinné látky poskytla bezpečně účinné protizánětové léčení po dobu 24 hodinové časové periody. Aniž je zde snaha vázat se na nějákou konkrétní teorii, ukazují klinická data, že účinek kyseliny 5-methyl-2-(2'-chlor-6'-fluoranilino)fenyloctové na bolest se přímo nevztahuje k její koncentraci v krevní plazmě, nybrz muže být řízen koncentracemi účinné látky v účinkovém úseku.

Relativně stabilní snížení bolesti uváděné pacienty, kterým byla podána jediná dávka kyseliny 5-methyl-2-(2 -chlor 6 -fluoranilino)fenyloctové, ukazuje na to, že tato odezva není výrazně závislá na četností dávkování (například dvakrát denně 200 mg proti jednou denně 400 mg) . Takové činidlo je obzvláště vhodné pro léčení chronických indikací, mezi které patří revmatoidní artritida a osteoartritída, jakož i Alzheimerova nemoc, a pro profylaxi rakoviny tračníku, kdy se účinná látka musí brát každý den po dobu pacientova života, vzhledem k tomu jednodenní davka účinné látky poskytuje pacientovi větší pohodlí než podaní několika dílčích dávek v průběhu dne.

Orální dávková hladina pro 5-methyl 2 (2 chlor 6

-fluoranilino)fenyloctovou kyselinu se pohybuje mezi asi 200 a asi 1200 mg pro pacienta a den. V rámci výhodného provedení se účinné množství pohybuje mezičasí 200 a asi 800 mg. V rámci výhodnějšího provedení se účinné množství pohybuje mezi asi 200 a asi 600 mg. V rámci jeste výhodnějšího provedení se účinné množství pohybuje ^mezl^^asz200 a asi 400 mg. V rámci nejvýhodnějšího provedeni cini účinné množství asi 400 mg.

Uvedené množství účinné látky, které může, být kombinováno s nosičovými materiály za účelem získaní jednotkové dávkové formy, se bude měnit v závislosti na hmotnosti příjemce, tělesné stavbě příjemce a zejména na zvoleném způsobu podání. Tak například formulace zamyšlena pro orální podání lidským příjemcům může obsahovat asi 50 až asi 1200 mg činidla sdruženého s příslušným a vhodným množstvím nosičového materiálu, které se může měnit od asi 5 do asi 95 % hmotnosti, vztaženo na celkovou hmotnost kompozice. Jednotkové dávkovači formy mohou typicky obsahovat účinnou látku v množství 50, 100, 200, 300, 400,

600 nebo 800 mg. V rámci jednoho provedení obsahuje farmaceutická kompozice s okamžitým uvolňováním účinné látky mezi asi 50 a asi 1200 mg kyseliny

5-methyl-2-(2'-chlor-6'-fluoranilino)fenyloctové nebo její farmaceuticky přijatelné soli. V rámci výhodného provedení obsahuje farmaceutická kompozice s okamžitým uvolňováním účinné látky mezi asi 50 a asi 600 mg kyseliny 5-methyl-2-(2'-chlor-6'-fluoranilino)fenyloctové nebo její farmaceuticky přijatelné soli. V rámci ještě výhodnějšího provedení obsahuje farmaceutická kompozice s okamžitým uvolňováním účinné látky mezi asi 50 a asi 400 mg kyseliny 5-methyl-2-(2'-chlor-6'-fluoranilino)fenyloctové nebo její farmaceuticky přijatelné soli. V rámci nejvýhodnějšího provedení obsahuje farmaceutická kompozice s okamžitým uvolňováním účinné látky asi 400 mg kyseliny 5-methyl-2-(2'-chlor-6'-iluoranilino)fenyloctové nebo její farmaceuticky přijatelné soli. V rámci výhodného provedení je farmaceutická kompozice s okamžitým uvolňováním účinné látky tvořena kapslí nebo tabletou. V rámci nejvýhodnějšího provedení je farmaceutická kompozice s okamžitým uvolňováním účinné látky tvořena tabletou.

V rámci dalšího předmětu vynález poskytuje kompozici kyseliny 5-methyl-2-(2'-chlor-6'-fluoranilino)fenyloctové nebo její farmaceuticky přijatelné soli mající obsah ucmne látky 60 až 90 % hmotnosti, vztaženo na hmotnost kompozice.

V rámci dalšího předmětu vynález poskytuje tabletu s okamžitým uvolňováním účinné látky obsahující 400 mg kyseliny 5-methyl-2-(2'-chlor-6'-fluoranilino)fenyloctové nebo její farmaceuticky přijatelné soli, přičemž tato tableta obsahuje mezi asi 60 a asi 70 % hmotnosti kyseliny 5-methyl-2-(2'-chlor-6'-fluoranilino)fenyloctové nebo její farmaceuticky přijatelné soli. Tableta s okamžitým uvolňováním účinné látky může obsahovat asi 65 % hmotnosti kyseliny 5-methyl-2-(2'-chlor-6'-fluoranilino)fenyloctove nebo její farmaceuticky přijatelné soli.

Je však samozřejmé, že specifická dávková hladina pro každého jednotlivého pacienta bude záviset na určitém poctu faktorů, mezi které zejména patři věk pacienta, telesna hmotnost pacienta, jeho celkový zdravotní stav, pohlaví pacienta, strava pacienta, doba podání, rychlost exkrece, kombinace účinných látek a typ a vážnost lecene nemoci, ro většinu pacientu je indikováno dávkové rozmezí mezi asi a asi 1200 mg za den, výhodně mezi asi 200 a asi 400 mg za den, nejvýhodněji asi 400 mg za den.

Při dlouhodobém léčení, jakým je například leceni chronických chorob zahrnujících revmatoidni artritidu, osteoartritidu, Alzheimerovu nemoc, nebo pri profylaxi rakoviny tračníku je indikována jednodenní dávka mezi asi 200 a asi 1200 mg za den, výhodně mezi asi 200 a asi 800 mg za den nebo mezi asi 200 a asi 600 mg za den, nejvýhodneji mezi asi 200 a asi 400 mg za den. Zejména pri lečem osteoartritidy je výhodná dávka mezi asi 200 a asi 400 mg za den, zatímco při léčení revmatoidni artritidy je vy o na dávka mezi asi 400 a asi 1200 mg za den. Při leceni nechronických indikaci, mezi které například patři bolest hlavy nebo pooperační otoky a bolest, je výhodná dávka mezi asi 200 a asi 400 mg za den.

vynález poskytuje v rámci dalšího předmětu vysoce slisovanou tabletu s vysokým obsahem účinné látky. Tato tableta může mít malé rozměry, například průměr W az 20 , výhodně 15 až 20 mm, nejvýhodněji 17 až 18 ran, sir u až 10 mm, výhodně 6,5 až 7,5 mm. Tloušťka tablety cim asi až 8 mm, výhodně 4,5 až 6,5 mm, nejvýhodněji 5,8 mm. Pri lisování tablet je použita kompresní síla mezi asi 10 a 20 kN. Výhodou této formy s vysokým obsahem účinné látky je zlepšená biodostupnost, zlepšené uvolňovací charakteristiky a zlepšené pohodlí pacienta.

Lékové balení nebo sestava nebo souprava obsahuje kompozici a tištěný návod upozorňující na to, že jedna nebo více farmaceutických kompozic obsahujících kyselinu 5-methyl-2-(2'-chlor-6^z-fluoranilino)fenyloctovou nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl se podává orálně jednou denně.

V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí jeho konkrétních příkladů, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezuji rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen definicí patentových nároků a obsahem popisné části.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Příprava formulace

Tabulka 1

Složka

Množství (kg) pro šarži

200 mg tablet

JÁDRO

GRANULACE

Kyselina 5-methyl-2-(2 -chlor

-6'-fluoranilino)fenyloctová

Mikrokrystalická celulóza, NF (PH 101)

Monohydrát laktózy,NF

Sodná sůl zesítěné karboxymethylcelulózy,NF

Povidon, USP

Oxid titaničitý,USP

Purifikovaná voda***_řUSP

EXTRAGRANULÁRNÍ FÁZE

Mikrokrystalická celulóza, NF(PH 102)

Sodná sůl zesítěné karboxymethylcelulózy,NF

Oxid titaničitý,USP

Stearát horečnatý,NF

POVLAK

Běloba Opadry

Žluť Opadry

Červeň Opadry

2,801****

2,0****

0,4****

Čerň Opadry

Purifikovaná voda***,USP

0,0504****

29,758**** ** ) hmotnost účinné látky se vztahuje k sušině (100 %) , stanovené na základě stanovené hodnoty (faktoriza ce) ; rozdíl hmotnosti je upravem množstvím použité mikrokrystalické celulózy;

** *) odstraněna v průběhu zpracování;

** **) zahrnut 50% přebytek za účelem vyrovnání ztráty, ke které dojde v průběhu povlékacího procesu.

Výše uvedená tabulka 1 ukazuje složení šarže pro získání přibližně 250 000 filmem povlečených tablet s okamžitým uvolňováním kyseliny 5-methyl-2-(2 -chlor-6 -fluoranilino)fenyloctové. Za účelem získání těchto tablet se oxid titaničitý disperguje ve vodě, načež se k získané disperzi přidá povidon a směs se míchá po dobu 20 minut k získání suspenze povidon/oxid titaničitý. Odděleně se smísí účinná látka, laktóza, mikrokrystalická celulóza a zesitena sodná sůl karboxymethylcelulózy ve vysokostřiznem mixeru (například v mixéru typu Collette Grál) v průběhu 5 minut za vzniku směsi účinné látky. Tato směs účinné látky se potom granuluje ve vysokostřižném mixéru se suspenzi povidon/oxid titaničitý. Uvedená suspenze se přičerpá rychlostí 3 kg/min do směsi účinné látky. Rezultujici směs se míchá po dalších 90 minut potom, co byla přidána veškera suspenze. Mokrý granulát se vysuší v sušičce s° fluidni vrstvou, přičemž vstupní teplota vzduchu činí 50 C. Obsah zbytkové vody činí 3,5 % (při povoleném rozsahu 2,5 až 4,5 %) . Vysušený granulát se prošije za použití mlýnu (oscilátor) a síta s velikostí ok 0,55 mm. Předcházející stupně se opakují za účelem provedení druhé granulace.

Oxid titaničitý pro extragranulární fázi se prošije přes rudni síto s velikosti ok 0,25 Suchý granuláty smisi s mikrokrystalickou celulózou, sodnou soli zesitene karboxymethylcelulózy a oxidem titaničitým pro extragranulární fázi ve dvouplášfovém mixéru provozovaném při 300 otáčkách za minutu za vzniku předposlední směsi. Stearát horečnatý se prošije přes ruční síto s velikosti ok 0,25 mm a potom se smísí s uvedenou předposlední směsi ve dvouplášfovém mixéru provozovaném při 50 otáčkách za minutu za vzniku tabletizačni směsi. Tato tabletizační. směs se potom lisuje do tablet za použiti tabletovacího lisu a oválných lisovníků.

Povlakové prášky (Opadry) se smísí s purifikovanou vodou za vzniku 15 % (hmotn./hmotn.) povlakové suspenze. Tablety se povlečou filmem povlakové suspenze v povlékaci míse při teplotě vstupního vzduchu 60 až 75 °C. Následující tabulka 2 ukazuje složení povlečené 200 mg tablety obsahující kyselinu 5-methyl-2-(2-chlor-6-fluoranilino)fenyloctové.

Tabulka 2

Složka	Teoretické množstvi[ mg]	Funkce
JÁDRO Kyselina 5-methyl-2- (2'-chlor-6'-fluoranilino)fenyloctová
(sušina)	200	účinná látka
Mikrokrystalická celu-
lóza (PH 101)	51,4	plnivo
Laktóza	46, 6	plnivo
Povidon	16	plnivo
Oxid titaničitý Sodná sůl zesitěné kar-	8	pigment desintegračni
boxymethylcelulózy	4	činidlo
Purifikovaná voda*	q.s.	granulačni kapalina
EXTRAGRANULÁRNÍ FÁZE Mikrokrystalická celulóza
(PH 102) Sodná sůl zesitěné kar-	52	plnivo desintegračni
boxymethylcelulózy	12	činidlo
Oxid titaničitý	8	pigment
Stearát hořečnatý Hmotnost jádra	2 400	mazivo

POVLAK
Běloba Opadry (00F18296)	7,4676	barvivo
Žluť Opadry (00F12951)	5,3312	barvivo
Červeň Opadry (00F15613)	1,0668	barvivo
Čerň Opadry (00F17713)	0,1344	barvivo
Purifikovaná voda*	q.s.	povlakové rozpouštědlo

Celková hmotnost

414 * ) odstraněna v průběhu zpracováni

Kromě toho mohou tabletové formulace obsahovat 5 me thyl-2-(2'-chlor-6'-fluoranilino)benzýlalkohol nebo a kyselinu 5-methyl-2-(2'-chlor-6'-fluoranilino)benzoovou v množství mezi asi 0,01 a 2 % hmotnosti, specifičtěji mezi asi 0 1 a 1 % hmotnosti. Takto se další provedení vynalezu týká farmaceutické kompozice obsahující účinné množství kyseliny 5-methyl-2-(2'-chlor-6-fluoranilino)fenyloctove a asi 0,01 až 2 % hmotnosti S-methyl-2-(2 -chlor-6'-fluoramlino)benzylalkoholu.

Příklad 2 z _Ί . π -,-4-½_o_ 19 ' — chlor—6'— f luorani 1 ino) f 6

Účinnost kyseliny 5-methyl 2 (Z cnwi nyloctové u lidí

Byla provedena studie čtyř dávkových režimů kyseliny 5 , -methyl-2-(2'-chlor-6'-fluoranilino)fenyloctové u pacientu trpících osteoartritidou kolena nebo kyčle (jde o náhodné vybrané pacienty z několika lékařských středisek, přičemž se paralelně provádí s kontrolními skupinami pacientů dvojí slepé zkoušky bez použití účinné látky a dvojí slepé zkoušky za použití placeba) za použití srovnávací účinné látky, kterou je diclofenac. Pacienty jsou muži a ženy ve věku od 18 do 75 let a mají klinickou a radiologickou diagnózu osteoartritidy kolenního a kyčelního kloubu, definovanou kritérii podle American College of Rheumatology; tyto pacienti trpí intenzitou bolesti alespoň 40 mm (vizuální analogová škála, VAS) v zasaženém kloubu před výběrem pro zařazení do této studie. 584 pacientům byla podle nahodilého schema podána dávka 50 mg, 100 mg nebo 200 mg kyseliny

5-methyl-2-(2'-chlor-6'-fluoranilino)fenyloctové nebo 75 mg produktu diclofenac dvakrát denně orálně nebo dávka 400 mg kyseliny 5-methyl-2-(2'-chlor-6'-fluoranilino) fenyloctové jednou denně orálně anebo placebo. Účinná látka a placebo se podávají ve formě kapslí. Srovnávací produkt diclofenac je tabletou s prolongovaným uvolňováním účinné látky, která je zapouzdřena, aby vypadala stejně jako placebo. Doba léčení činí 28 dní.

Farmakokinetika se určuje u 52 pacientů, kterým byla podána kyselina 5-methyl-2-(2'-chlor-6'-fluoranilino)fenyloctová. Krevní vzorky jsou těmto pacientům odebírány 0, 0,5, 1, 2, 3, 4 a 6 hodin po podání kyseliny 5-methyl-2-(2'-chlor-6'-fluoranilino)fenyloctové. Koncentrace kyseliny 5-methyl-2-(2'-chlor-6-fluoranilino)fenyloctové v krevní plazmě se měří pomocí LC/MS s determinačním prahem SS 10 ng/ml. C_max a t_max AUC(0-6) se stanoví pro den 1 a C_max a t AUCx^ss, C . ^ss, C ^ss, fluktuace pík-dol (PTF) a Cl/F ve stabilním stavu se určí pro den 28. Primárním parametrem účinnosti je maximální bolest v průběhu předcházejících 24 hodin měřená na 100 mm VAS.

Obr.l znázorňuje graf závislosti AUCx na dávce v den uvedené studie;

obr.2 znázorňuje graf závislosti C_nax na dávce u skupiny s podáním dvakrát denně v den 28 studie;

obr.3 znázorňuje sloupcový graf dolních plazmových kon centrací kyseliny 5-methyl-2-(2'-chlor-6'-fluoranllino)fenyloctové v den 28 studie.

obr.4 znázorňuje graf závislosti střední plazmové kon centrace kyseliny 5-methyl-2-(2'-chlor-6'-fluoran. lino)fenyloctové na čase v den 28 studie;

obr.5 znázorňuje závislost středního skóre VAS na case V den 0 studie;

obr.6 znázorňuje závislost středního skóre VAS na čase v den 28 studie;

obr.7 znázorňuje graf závislosti typického středního skóre VAS na koncentraci kyseliny 5-methyl 2 (2 -chlor-6'-fluoranilino)fenyloctové u skupiny s po dáním 400 mg jednou denně; a obr.8 znázorňuje závislost změny skóre VAS od největší bolesti v předcházejících 24 hodinách na AUC v den 28 studie.

Po násobném orálním podání kyseliny 5-methyl-2-(2'chlor-6'-fluoranilino)fenyloctové osteoartritickým pacientům v dávkách 50, 100 a 200 mg dvakrát denně a v dávce 400 mg jednou denně, lze pozorovat dávce úměrné zvýšení AUC a C_max v den 28 (viz obr.l, obr.2 a tabulka 3). Hodnota C skupiny s podáním 400 mg (qd) byla stejná jako C _ax skupiny s podáním 200 mg dvakrát denně (bid) ve stabilním stavu (Tabulka 3).

	Den 0	Den 28
Dávka (mg)	Cmax (ng/ml)	AUCq-6 (ng h/ml)	tmax (h)	Cmax (ng/ml)	tmax (h)	AUCo-6 (ng h/ml)	AUCt (ng h/ml)	(Vh)
50 bid	914 ± 340	2682 ± 960	2.0 (0.5:6. 0)	1008 ± 590	2.0 (1.0:3. 0) ...	2808 ± 1210	3662 ± 1290	15.0 ± 4.7
100 bid	1787 ± 600	5220 ± 1810	2.5 (1.0:4. 0)	1862 ± 630	2.0 (0.5:4. 0)______	6008 ± 1890	8098 ± 2730	13.3 ± 3.3
200 bid	4207 ± 2160	11730 ±3570	3.0 (0.5:4. 0)	4378 ±3100	2.0 (1.0:3. 5)	11089 ±3024	14029 ±3220	15.0 ± 3.5
400 qd	5536 ± 1800	17245 ±5280	3.0 (1.1:4. 1)	4788 ± 2640	2.0 (1.0:4. 0)	15310 ±5590	25750 ±9200	17.4 ± 6.1

Dolní plazmové koncentrace kyseliny 5-methyl-2-(2'-chlor-6'-fluoranilino)fenyloctové jsou graficky znázorněny na obr.3. Pozorované dolní koncentrační hodnoty u skupin s podáním dvakrát denně rostou přibližně úměrně dávce a dolní koncentrace u skupiny s podáním 400 mg jednou denně jsou stejné jako dolní koncentrace u skupiny s podáním 50 mg dvakrát denně (viz také obr.4). K t_max dochází typicky ve druhé až třetí hodině. Hodnota AUC₀_₆ je stejná v den 0 a v

den 24 (tabulka 3), což vede k názoru, že kyselina 5-methyl — 2 — (2'—chlor — 6 —fluoranilino)feny1octová v plazmě dosáhne velmi rychle stabilního stavu. Grafy závislosti skóre bolesti VAS na době po podání dávky v den 0 jsou znázorněny na obr.5 a v den 28 na obr.6. Při studii v den 0 dochází v každé dávkové skupině s výjimkou placeba ke snižování skóre VAS s časem, přičemž maxima je v tomto ohledu dosaženo buď 4 nebo 6 hodin po dávce. V den 28 všechny dávkové skupiny vykazují zvýšení ve změně VAS od základní linie a střední hodnoty pro všechny účinné dávkové skupiny jsou lepší než v případě skupiny s podáním placeba. Na rozdíl od údajů v den 0 jsou hodnoty skóre VAS v den 28 relativně stálé s časem po podání dávky. Není překvapující, že dávková odezva není jednoznačně zřejmá , pokud jde variabilitu při měření bolesti ve škále VAS. Nicméně nejlepší výsledky středního skóre v měřící periodě vykazuje skupina s podáním 400 mg jednou denně. Následující tabulka 4 shrnuje výsledky měřeni VAS ve dnech 7, 14 a 28.

	Základní 1 ί me	Den 7	Den 1 4	Den 2 8
50 mg bid	66.9(14.0)	-19.5(19.1)*	-22.6 (20.9)*	-28.6 (24.0) *
100 mg bid	64.7 (14.3)	-19.2 (21.6)*	-21.2 (22.6)*	-26.3 (23.4)*
200 mg bid	67.0(13.0)	-22.0 (20.8)*	-24.1 (22.8)*	-29.6 (26.8)*
400 mg qd	66.9 (13.0)	-26.0 (22.4)*a,b	-27.5 (23.8)*	-33.2 (24.8)*
diclofenac/75 mg	66.1 (13.7)	-27.9 (22.4)*a,b,c	-30.4 (23.0)* a,b,c	-31.8(25.0)*
placebo	67.9 (12.7)	-9.7 (17.6)	-13.7(22.1)	-17.7 (24.5)

*) p<0,05 versus placebo v časovém bodě;

a, p<0,05 versus 50 mg bid;

b, p<0,05 versus 100 mg bid;

c, p<0,05 versus 200 mg bid.

Závislost v den 0 studie střední plazmové koncentrace na střední změně VAS od základní linie za použití dávky 400 mg podané jednou denně rezultuje v hysterezní smyčce s orientací proti směru hodinových ručiček (obr.7). Aniž je zde snaha vázat se na nějákou určitou teorii, může být tento jev důsledkem působení drogy v účinkovém úseku. V den 28 je skóre VAS poměrně stálé v celém časovém úseku odebírání vzorků a takto lze tedy konstatovat, že zde není přímá závislost mezi koncentrací účinné látky v plazmě a jejím účinkem. Dávka 400 mg kyseliny 5-methyl-2-(2'-chlor-6'-fluoranilino)fenyloctové podaná jednou denně poskytuje stejnou nebo lepší úlevu od bolesti než dávka 200 mg podaná dvakrát denně. Vynesení měření bolesti VAS v průběhu předcházejících 24 hodin (primární koncový bod) v den 28 proti expozici v průběhu 24 hodin poskytuje kladnou korelaci s hodnotou r rovnou 0,12 (obr.8).

Příklad 3

Vysoce slisovaná forma s obsahem účinné látky 400 mg

Za účelen získání kompozice s vysokým obsahem (400 mg) účinné látky byly paralelně vyhodnoceny procesy granulace za vysokého smykového namáhání a granulace postřikem. Účinná látka se granuluje v povidonovém roztoku. Použijí se koncentrace povidonu 4 % (obsah účinné látky 96 %) a 8 -s (obsah účinné látky 92 %). Granuláty se vysuší a melou skrze síto o velikosti ok 0,84 mm (viz: Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19.vydání, sv.II, str.1606) . Podíly granuli, ktere ss zachytl na sítu s velikosti ok 0,25 mm a na sítu s velikosti ok 0,175 mm se smísí a slisují v raznicovém lisu. Použije se 11 mm nástroj s plochým čelem a zkoseným okrajem a k vytvoření kompresního profilu se použijí kompresní síly 2 až 10 kN. Zvýšení v pevnosti tahu se vyhodnocuje stanovením pevnosti výlisků při drcení. Zvýšením kompresní síly z 2 na 10 kN má za následek vytvoření tvrdších výlisků s pevností v taku 78 až 137 N. Vyhodnocení pevnosti se provádí dvojmo. Pevnost v tahu výlisků granulovaných s 8 % povidonu je mírně vyšší než pevnost v tahu výlisků granulovaných se 4 % povidonu. Nicméně není zde žádný významný rozdíl v hodnotách pevnosti pozorovaný mezi granulemi, které byly získány granulací postřikem a granulací za vysokého smykového namáhání.

Dále se provedou experimenty zahrnující zpracování uvedených granulátů do příslušných formulací, přičemž se vyhodnotí jejich stlačitelnost. Vyhodnocují se tři různé obsahy účinné látky. Při této studii se použijí obsahy 85 %, 75 % a 65 % účinné látky. Tato studie se provádí jak pro granulací postřikem, tak pro granulací za vysokého smykového namáhání. Účinná látka se granuluje s povidonovým roztokem. Získaný granulát se potom vysuší a mele. K rozemletým granulím se ve formě tekoucích prášku přidají následující složky: mikroktystalická celulóza (PH 102), sodná sůl zesítěné karboxymethylcelulózy a stearát hořečnatý. Získané směsi se slisují za použití lisu Beta za použití nástroje vhodné velikosti a studuje se stlačitelnost.

Nejdříve se vyhodnotí kompozice s obsahem účinné látky 85 %. Použitý kompresní profil ukazuje, že granule získané granulací za vysokého smykového namáhání poskytují tím tvrdší tablety, čím vyšší kompresní síla se použije.

Kompresní síly vyšší než 12 kN způsobují laminaci tablet s obsahem účinné látky 85 %. Pro srovnání lze uvést, že laminaci lze pozorovat při kompresní síle vyšší než 9 kN u granulátu získaného granulací postřikem. Obě formulace s obsahem účinné látky 85 % vykazují vysoké hodnoty drobivosti nad 2 % po 200 pádech. Drobivost je mírou křehkosti tablet a měří se zvážením tablet před a potom, co byly vystaveny padání a dělením rozdílu hmotnosti tablety před padáním a hmotnosti tablety po padání hmotností tablety před padáním a vynásobením takto získaného podílu stem. Drobivost se měří ve friabilitoru , coz je otáčející se buben, který při každé otáčce nechá tablety v něm se nacházející padat z výšky asi 15 cm. Typicky se pro každý test stanovení drobivosti použije 20 tablet. Přijatelná drobivost je definována jako menší než 1 %. V souladu s tím, stlačitelnost tablet s obsahem 85 % účinné látky není uspokoj ivá.

Dále byly vyhodnoceny výlisky s obsahy účinné látky 75 % a 65 %· Granulát získaný granulací za vysokého smykového namáhání má při působení kompresní síly lepší stlačitelnost než granulát získaný granulací postřikem. Tablety laminují při kompresní síle 16 kN v případě procesu granulace za vysokého smykového namáhání a při kompresní síle 12 kN v případě granulace postřikem. Ačkoliv hodnoty drobivosti jsou ještě nepřijatelně veliké po 500 pádech, ukazují údaje získané při těchto experimentech, že obsah účinné látky 65 % může poskytnout tablety s uspokojivými kompresními vlastnostmi. Pro další vývoj formulace se použije proces granulace za vysokého smykového namáhání při obsahu účinné látky 65 %.

Vyhodnocení tabletových formulací s obsahem účinné látky 400 mg bylo založeno na jednotkové hmotnosti jader

615 mg obsahujících 400 mg účinné látky, což představuje obsah účinné látky 65,04 %, za použití povidonu jako pojivá. Desintegrační činidlo (sodná sůl zesítěné karboxymethylcelulózy) se rovnoměrně rozdělí do intragranulární a extragranulární časti. Extragranulární podíl desintegračního činidla desintegruje tablety do granulí a inreagranularnr cast desintegračního činidla zmenšuje tyto granule na ještě menši částice, čímž se usnadní rozpouštění a uvolňování účinné látky. Plnivo, kterým je mikrokrystalická celulóza (PH 102), se přidá extragranulárně stejně jako stearát horečnatý, který je použit jako mazivo. Studují se tří formulační faktory ve třech odlišných hladinách a vhodnocuje se pět odezev. Tyto jsou uvedeny v následující tabulce 5.

Tabulka 5

Formulační faktory a odezvy

Faktory	Hladiny	Odezvy
Poj ivo (polyvinylpyrolidon, Povidon K30)	o\° cr, o\o co o\°	Stlačitelnost
Desintegrační (sodná sůl zesítěné karboxymethylcelulózy, Ac-Di-Sol)	2 %,4 %,6 %	Ejekční síla
Mazivo (stearát horečnatý)	0,5 %,1 %,1,5 %	Drobivost (500 pádů)

Tablety se formulují tak, že se nejdříve smísí polyvinylpyrolidonové pojivo s vodou, načež se k povidonovému roztoku přidá účinná látka COX189 a sodná sul zesítěné karboxymethylcelulózy. Tato směs se potom granuluje v Gralově mixéru. Získaný granulát se vysuší v sušičce s fluidním ložem a prošije se přes oscilující síto s velikostí ok 0,9 mm. Mikrokrystalická celulóza (Avicel PH-102,NF) se smísí se sodnou solí zesítěné karboxymethylcelulózy a získaná směs se prošije přes síto s velikostí ok 0,9 mm. Tato proseta směs se smísí s prosetým vysušeným granulátem polyvinylpyrolidonu, účinné látky a sodné soli zesítěné karboxymethylcelulózy. Získaná směs se potom smísí se stearátem horečnatým který byl rovněž proset skrze síto s velikostí ok 0,9 mm. Výsledná směs se potom lisuje v tabletizačním lisu. Výsledkem je osm experimentů se dvěma replikovanými experimenty (experimenty 7 a 8) . Tyto experimenty jsou shrnuty v následující tabulce 6.

Tabulka 6

Experiment	Poj ivo(%)	Desintegrační činidlo (%)	Mazivo(%)
1	4	6	1
2	8	2	1
3	7,5	2	1,5
4	4,5	6	0,5
5	8	2,5	0,5
6	4	3,5	1,5
7	6	4	1
8	6	4	1

Při všech osmi experimentech se použijí následující stejné procesní podmínky. Tyto podmínky zahrnují:

aparatury:	mixér 10L Grál, sušička GPCG-1, Frewittův mlýn, směšovač 4 Qt V, lis Beta;
obsah vody:	18,5 %, vztaženo na celkovou hmotnost účinné látky, zesítěné sodné soli karboxymethylcelulózy a povidonu;
rychlost přidávání pojivá:	3 minuty a 30 sekund pro všechny šarže;
granulačni doba:	mezi 30 sekundami a 2 minutami;

teplota suše-

ní:	50 °C;
zbytková vlhkost:	0,5 až 2 % % (LOD);
síto:	US standard 18 (1,0 mm);
tabletovací nástroj:	17x6,7 mm Ovaloid s debosovaným NVTRD na jedné straně a 984 na druhé straně,

tabletizačni

lis:	lis Beta s gravitačním přívodním rámem;

rychlost tabletizačniho

lisu:

75 až 80 otáček za minutu.

K získáni kompresního profilu se tablety slisují různými silami. Kompresní a ejekční síly se monitoruji, v průběhu komprese za použití tabletizačniho lisu. Rovněž je vyhodnocují drobivost, desintegrační doba a rozpouštěni jader. Následující tabulka 7 ukazuje údaje při 13 až 16 kN pro uvedených osm experimentů.

Tabulka 7

Fyzikální charakteristiky tablet pro uvedených 8 experimentů

Kmptesú síla (kN)	TVrctst(kp)	EŤskcm. sn 1a	Ftepjštěno po 15 min (%)	FOzpcštšn	Ctctevcst (%)
(N)	1H min/s
14.9	19.9	590	1:48-2:42	81.9	93.4	1.26
14.8	17.0	546	9:30-10:18	73.7	85.1	1.30
14.5	18.1	511	8:32-10:13	73.1	83.9	1.03
15.2	19.1	648	3:05-3:50	81.8	89.5	0.90
14.6	19.2	583	8:45-9:20	67.5	87.0	0.40
13.9	17.1	542	2:07-2:28	74.6	90.0	2.45
13.9	19.0	526	5:15-5:58	75.6	90.1	1.02
13.6	17.9	516	4:47-5:32	78.5	87.6	0.83

Drobivost se měří po 500 pádech a přijatelný rozpouštěcí standard je rozpuštění 70 % v průběhu 60 minut. Lze pozorovat, že pojivo a desintegrační činidlo mají významný vliv na desintegrační dobu, rozpouštění, tvrdost a ejekční silu. Vzdor různým obsahům pojivá a desintegračního činidla prošly všechny šarže rozpouštěcím testem (bod Q: 70 % rozpuštěno v průběhu 60 minut). Obsah maziva má významný vliv na drobivost po 500 pádech, avšak nemá významný vliv na ejekční sílu. Za účelem další optimalizace se drobivost optimalizuje, neboť tato odezva je považována za nejkritičtější parametr pro úspěšné zvětšení a vývoj robustní povlečené tablety. Cílem této optimalizace je dosažení drobivosti menší než 1 % (výhodně asi 0,4 až 0,6 %) po 500 pádech. Následující tabulka 8 uvádí požadavky kladené na přijatelné vlastnosti tablet.

Tabulka 8

Požadavky na vlastnosti tablet

Odezvy	Požadavky
Drobivost	mezi 0,1 a 0,6 %
Tvrdost	vyšší než 15 kp
Desintegrační doba	kratší než 9 minut
Rozpouštění (po 15 min)	75 % účinné látky uvolněno v průběhu 15 minut
Ejekční síla	menší než 1000 N
Tabulka 9
Optimalizované faktorové	hladiny a očekávané odezvy
Optimalizované faktorové hladiny	Očekávané odezvy
Pojivo 5,55 % Desintegrační činidlo 4, Mazivo 0,42 %	drobivost 0,5 % 26 % tvrdost 19,7 kp desintegrační doba 6min 36s, po 15 min rozpuštěno 75 %, ejekční síla 634 N

Připraví se optimalizovaná formulace za použití 6,55 % pojivá, 4,26 % desintegračního činidla a 0,42 % maziva, přičemž tato formulace poskytuje vlastnosti uvedené v následující tabulce 10.

Tabulka 10

Stanovené a očekávané hodnoty vlastnosti optimalizované formulace při kompresní síle 14 kN

Vlastnosti	Očekávané hodnoty
Drobivost	0,72 %
Tvrdost	18,3 kp (17,4-19,4)
Ejekční síla	688 N
Desintegračni doba (minis)	6:54-7:28
Rozpuštění po 15 minutách	75,5 %

Za účelem další optimalizace drobivosti formulace se zvýší obsah maziva na 0,75 %. Zvýšení obsahu maziva neovlivní tvrdost, rozpouštění a desintegračni dobu. Nicméně se dosáhne zvýšení drobivosti při kompresní síle 14 kN. Zvýšení kompresní síly na 16 kN má za následek dosažení přijatelné hodnoty drobivosti (0,47 %) .

V následující tabulce 11 je uvedeno složení optimalizované formulace. Jsou zde uvedeny obsahy složek ve hmotnostních procentech, hmotnostní podíly složek v dávlové formě v miligramech a v šarží v kilogramech.

Tabulka 11

Optimalizované složení formulace

% hmotn.	Složka	Mg/dávka	kg/šarže
65,04	GRANULACE Účinná látka COX189	400,00	20,00
2,15	Sodná sůl zesitěné karboxymethylcelulózy, NF(Ac-Di-Sol)	13,22	0, 661
6, 60	Povidon K30,USP	40,59	2,029
18,12	Purifikovaná voda,USP*	q.s	q.s.
23,56	MÍŠENÍ Mikrokrystalická celulóza, NF (Avicel PH 102)	144,90	6,066
2,15	Sodná sůl zesitěné karboxymethylcelulózy, NF(Ac-Di-Sol)	13,22	0,553
0,50	Stearát horečnatý,NF (rostlinný zdroj)	3,07	0,128
84,46	POVLEČENÍ FILMEM Global White OOF18296, Opadry	15,2028	0,296637
14,03	Global Red 00F15613 Opadry	2,5254	0,049275
1,51	Global Black 00F17713 Opadry	0,2718	0,005303
	Purifikovaná voda,USP*	q.s.	1,990218
Hmotnost	povlečené tablety	633,00

*) Není již obsažena ve finálním produktu; procentický podíl přidané vody použité pro granulaci, vztažený na hmotnost účinné látky a sodné soli zesítěné karboxymethylcelulózy.

Uvedená šarže se granuluje výše uvedeným způsobem. Granulát se vysuší k dosažení zbytkové vlhkosti (% LOD) rovné 1,79 %. Formulační proces je stejný jako proces popsaný výše s výjimkou spočívají v tom, že je dodatečně zařazen povlékací stupeň prováděný v povlékací míse. Povlakové prášky (Opadry) se smísí s purifikovanou vodou k získání 15% povlakové suspenze. Tablety se povlečou touto povlakovou suspenzí v povlakové míse při vstupní teplotě vzduchu 60 až 75 C. Za účelem lisovaní zbyle sarze se na základě údajů týkajících se drobivosti použije kompresní síla 18 kN (v rozmezí 16 až 20 kN), přičemž se dosáhne přijatelné hodnoty drobivosti (menší než 0,5 %) a desintegrační doby kratší než 5 minut. Ejekční síla činí přibližně 800 N v průběhu kompresního experimentu. To demonstruje, že směs je adekvátně lubrifikovaná. Po 225 minutách nelze na lisovacím povrchu lisovacího nástroje pozorovat žádný ulpělý podíl. Takto je dosaženo menší velikosti tablety při vysokém obsahu účinné látky (65 %) za použití granulačního procesu za vysokého smykového namáhání a 17 x 6,7 mm oválného lisovacího nástroje, přičemž se získají tablety které mají přijatelnou tvrdost a drobivost.

Kromě toho mohou tabletové formulace obsahovat 5-methyl-2-(2-chlor-6'fluoranilino)benzylalkohol nebo/a kyselinu 5-methyl-2-(2'-chlor-6'-fluoranilino)benzoovou v množství mezi asi 0,01 a 2 % hmotnosti, specifičtěji mezi asi 0,1 a 1 % hmotnosti. Takto se vynález dále týká farmaceutické kompozice obsahující účinné množství kyseliny 5-methyl-2-(2'-chlor-6'-fluoranilino)fenyloctové a asi 0,01

až 2 % hmotnosti 5-methyl-2-(2'-chlor-6'-fluoranilino)benzylalkoholu.

Claims

1. Kompozice pro léčení poruchy nebo stavu dependentních na cyklooxygenáze-2. vyznačená tím, že obsahuje kyselinu 5-methyl-2-(2'-chlor-6'-fluoranilino)fenyloctovou nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, přičemž tato kompozice je farmaceutickou kompozicí s okamžitým uvolňováním účinné látky pro léčení uvedené poruchy nebo stavu po dobu asi 24 hodin.

2. Kompozice podle nároku 1, vyznačená tím, ze obsahuje asi 60 až 90 % hmotnosti, například 60 až 70 % hmotnosti, kyseliny 5-methyl-2-(2'-chlor-6'-fluoranilino)fenyloctové nebo její farmaceuticky přijatelné soli.

3. Kompozice podle nároku 1 nebo 2, vyznačena tím, že obsahuje asi 65 % hmotnosti kyseliny 5-methyl-2-^

-(2'-chlor-6'-fluoranilino)fenyloctové nebo její farmaceuticky přijatelné soli.

4. Kompozice podle vyznačená některého z předcházejících nároku, t í m, že je určena pro oralm podaní jednou denně.

5. Kompozice podle některého z předcházejících nároků, vyznačená tím, že neobsahuje dostatečně ve vodě nerozpustné nebo polymerní složky, které by kompozici udělily charakter pozvolného uvolňování účinné látky.

*··· ····

6. Kompozice podle některého z přeedcházejících nároků, vyznačená tím, že obsahuje asi 50 až asi 1200 mg kyseliny 5-methyl-2-(2'-chlor-6'-fluoranilino)fenyloctové nebo její farmaceuticky přijatelné soli.

7. Kompozice podle některého z předcházejících nároku, vyznačená tím, že obsahuje asi 50 až asi 400 mg kyseliny 5-methyl-2-(2'-chlor-6'-fluoranilino)fenyloctové nebo její farmaceuticky přijatelné soli.

8. Kompozice podle některého z předcházejících nároků, vyznačená tím, že obsahuje asi 400 mg kyseliny 5-methyl-2-(2'-chlor-β'-fluoranilino)fenyloctové nebo její farmaceuticky přijatelné soli.

9. Kompozice podle vyznačená některého z předcházejících nároků, tím, že má formu tablety.

10. Kompozice podle některého z předcházejících nároků, vyznačená ti m, že obsahuje mikrokrystalickou celulózu, monohydrát laktózy, sodnou sůl zesítěné karboxymethylcelulózy, povidon, oxid titaničitý a stearát horečnatý.

11. Kompozice podle některého z předcházejících nároků, vyznačená tí m, že obsahuje asi 200 mg kyseliny 5-methyl-2-(2'-chlor-6'-fluoranilino)fenyloctové, asi 103,4 mg mikrokrystalické celulózy, asi 46,6 mg laktózy, asi 16 mg povidonu, asi 16 mg oxidu titaničitého, asi 16 mg sodné soli zesítěné karboxymethylcelulózy a asi 2 mg stearátu horečnatého.

12. Kompozice podle některého z předcházejících nároku, vyznačená tím, že obsahuje účinné množství kyseliny 5-methyl-2-(2'-chlor-6'-fluoranilino)fenyloctové a asi 0,01 % až 2 % hmotnosti 5-methyl-2-(2'-chlor-6'-fluoranilino) benzylalkoholu.

13. Způsob léčení poruchy nebo stavu dependentních na cyklooxygenáze-2, vyznačený tím, že se člověku podá kompozice podle některého z předcházejících nároků.

14. Lékové balení, vyznačené tím, že obsahuje: a) kompozici podle některého z nároků 1 až 13 a

b) tištěný návod uvádějící, že jedna nebo více farmaceutických kompozic nárokovaných v některém z předcházejících nároků a obsahujících kyselinu 5-methyl-2-(2'-chlor-6'-fluoranilino)fenyloctovou nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl se podává orálně jednou denně.