CZ2003673A3 - Farmaceutické kompozice - Google Patents
Farmaceutické kompozice Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2003673A3 CZ2003673A3 CZ2003673A CZ2003673A CZ2003673A3 CZ 2003673 A3 CZ2003673 A3 CZ 2003673A3 CZ 2003673 A CZ2003673 A CZ 2003673A CZ 2003673 A CZ2003673 A CZ 2003673A CZ 2003673 A3 CZ2003673 A3 CZ 2003673A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- fluoroanilino
- chloro
- methyl
- phenylacetic acid
- composition according
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 99
- KHPKQFYUPIUARC-UHFFFAOYSA-N lumiracoxib Chemical compound OC(=O)CC1=CC(C)=CC=C1NC1=C(F)C=CC=C1Cl KHPKQFYUPIUARC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 57
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 claims abstract description 31
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 claims abstract description 20
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 17
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 102000010907 Cyclooxygenase 2 Human genes 0.000 claims abstract 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 43
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 22
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 19
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 15
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 15
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 claims description 14
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 13
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 13
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 13
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 13
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 13
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 11
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 claims description 11
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl benzene Natural products OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 claims description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 4
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 4
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 claims description 4
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 claims description 2
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 claims 1
- 229960005196 titanium dioxide Drugs 0.000 claims 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 claims 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 52
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 40
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 34
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 23
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 22
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 21
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 21
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 21
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 20
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 15
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 15
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 13
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 13
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 12
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 12
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 12
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 11
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 10
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 9
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 8
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 8
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 8
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 8
- 230000004044 response Effects 0.000 description 8
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 7
- 238000009478 high shear granulation Methods 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 7
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 7
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 7
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 7
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 6
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 6
- -1 5-methyl-2- (2'-chloro-2-chloro-6-fluoroanilino) phenylacetic acid Chemical compound 0.000 description 5
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 5
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 5
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 5
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 108010037464 Cyclooxygenase 1 Proteins 0.000 description 4
- 102100038277 Prostaglandin G/H synthase 1 Human genes 0.000 description 4
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 231100001014 gastrointestinal tract lesion Toxicity 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 4
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 3
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 3
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 3
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 3
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 3
- LMPXSEKGZZVPNI-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloro-6-fluoroanilino)-5-methylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(C)=CC=C1NC1=C(F)C=CC=C1Cl LMPXSEKGZZVPNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- 208000007353 Hip Osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 208000003947 Knee Osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- 229920003081 Povidone K 30 Polymers 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 2
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 2
- 238000003475 lamination Methods 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 2
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003349 osteoarthritic effect Effects 0.000 description 2
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 2
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 2
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 2
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N tristearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010006811 Bursitis Diseases 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 208000033131 Congenital factor II deficiency Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 208000031220 Hemophilia Diseases 0.000 description 1
- 208000009292 Hemophilia A Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000007646 Hypoprothrombinemias Diseases 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 101100504379 Mus musculus Gfral gene Proteins 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028836 Neck pain Diseases 0.000 description 1
- 102000007530 Neurofibromin 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010085793 Neurofibromin 1 Proteins 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 206010062237 Renal impairment Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 208000010040 Sprains and Strains Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 206010046809 Uterine pain Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000005354 coacervation Methods 0.000 description 1
- 238000001246 colloidal dispersion Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 208000007784 diverticulitis Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 238000012395 formulation development Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 1
- NXMXPVQZFYYPGD-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methylprop-2-enoate;methyl prop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C=C.COC(=O)C(C)=C NXMXPVQZFYYPGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920002959 polymer blend Polymers 0.000 description 1
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 231100000857 poor renal function Toxicity 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 201000007183 prothrombin deficiency Diseases 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001467 sodium calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 201000004595 synovitis Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 208000004371 toothache Diseases 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 229920003176 water-insoluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Farmaceutické kompozice
Oblast techniky
Vynález se týká kompozic pro léčení nemocí zprostředkovaných cyklooxygenázou-2 a způsobů léčení nemocí zprostředkovaných cyklooxygenázou-2.
Tento vynález se zejména týká kompozice pro léčení nemocí zprostředkovaných cyklooxygenázou-2, přičemž tato kompozice je vhodná pro podání jednou denně a obsahuje sloučeninu inhibující cyklooxygenázu-2, vyznačenou vysokou inhibiční potencí vůči cyklooxygenáze-2 a vysokým stupněm specifičnosti inhibice cyklooxygenázy-2 oproti cyklooxygenáze-1. Příkladem takové sloučeniny je kyselina 5-methyl-2-(2'-chlor-6'-fluoranilino)fenyloctová.
Dosavadní stav techniky
Nesteroidní protizánětová činidla jsou normálně podávána 2- až 4-krát denně. Relativně krátký poločas účinku mnohých nesteroidních protizánětových činidel, mezi která patří aspirin, ibuprofen, naproxen a diclofenac, má za následek, že není možné podání těchto účinných látek pouze jednou nebo dokonce dvakrát denně, pokud takové účinné látky nejsou formulovány ve formě kompozic s regulovaným nebo prolongovaným uvolňováním účinné látky. Relativně vysoké dávky podané v případě jednodenního podání • · · · konvenčních nesteroidních protizánětových činidel by rovněž měly za následek vedlejší účinky v případě, že jsou tato činidla formulována ve formě formulací s okamžitým uvolňováním účinné látky, takže je zřejmé, že jednodenní podání nelze pravděpodobně realizovat za použití formulace s okamžitým uvolňováním účinné látky.
S překvapením byla identifikována sloučenina, která může být použita v rámci jednodenního podání a která při tomto režimu nevyvolá nepřijatelnou míru vedlejších účinků a zejména, která nevyvolá nepřijatelnou míru žaludečních vedlejších účinků. Mezinárodní patentová přihláška WO 99/11605, publikovaná 11. března 1999 popisuje kyseliny 5-alkyl-2-arylaminofenyloctové a jejich deriváty jako potentní selektivní inhibitory cyklooxygenázy. Přihlašovatel nyní zjistil, že kyselina 5-methyl-2-(2'-chlor-6'-fluoranilino)fenyloctová vykazuje překvapivou kombinaci znaků, které umožňují formulovat a použit tuto sloučeninu neočekávaným způsobem. Tato účinná látka v případě, že je podána jednou denně ve formě formulace s okamžitým uvolňováním účinné látky v množství mezi asi 200 a asi 1200 mg, výhodně v množství mezi asi 200 a asi 800 mg, výhodněji v množství asi 400 mg, poskytuje účinné protizánětové léčení v průběhu 24-hodinové časové periody a to bez použití pomocných látek a technologií umožňujících pozvolné uvolňování účinné látky.
Podstata vynálezu
Vynález poskytuje kompozici pro léčení poruchy nebo stavu dependentních na cyklooxygenáze-2 obsahující kyselinu 5-methyl-2-(2'-chlor-6'-fluoranilino)fenyloctovou nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, přičemž tato kompozice je ·· ·· ······ ······ ··· ·· ··· · • · · ·· · · · · · , • · · · · » a » « · a a • ·· · · ·· · · aa a • · ·· ·· aa aa aa farmaceutickou kompozicí s okamžitým uvolňováním účinné látky pro léčení uvedené poruchy nebo uvedeného stavu po dobu asi 24 hodin.
Dalším předmětem vynálezu je způsob léčení poruchy nebo stavu dependentních na cyklooxygenáze-2 u člověka, jehož podstata spočívá v tom, že se pacientovi, který takové léčení potřebuje podá kyselina 5-methyl-2-(2'-chlor-6'-fluoranilino)fenyloctová nebo její farmaceuticky přijatelná sůl v množství účinném pro léčení uvedené poruchy nebo stavu po dobu 24 hodin, přičemž se orálně podá jednou denně jedna nebo více farmaceutických kompozic s okamžitým uvolňováním účinné látky obsahujících kyselinu 5-methyl-2-(2'-chlor-6'-fluoranilino)fenyloctovou nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl.
Dalším předmětem vynálezu je léková souprava nebo soustava pro léčení poruchy nebo stavu dependentních na cyklooxygenáze-2, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje
a) jednu nebo více farmaceutických kompozic s okamžitým uvolňováním účinné látky obsahujících kyselinu 5-methyl-2-(2'-chlor-6'-fluoranilino)fenyloctovou nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, přičemž jedna nebo více farmaceutických kompozic s okažitým uvolňováním účinné látky obsahuje účinné množství kyseliny 5-methyl-2- (2'-chlor-6'-fluoranilino)fenyloctové pro léčení poruchy nebo stavu po dobu asi 24 hodin, a
b) tištěný návod uvádějící, že jedna nebo více farmaceutických kompozic s okamžitým uvolňová• · • · · · • · · · » · · * · · · · · • · ··· · · · · · « ······· ···· · • ·· · · ·· · · ·· · • · · · * · ·· ·· · · ním účinné látky obsahujících kyselinu 5-methyl-2-(2'-chlor-6'fluoranilino)fenyloctovou se podává orálně jednou denně.
Vynález je zaměřen na kompozici pro léčení nemocí zprostředkovaných cyklooxygenázou-2, přičemž tato kompozice obsahuje sloučeninu inhibující cyklooxygenázu-2, vyznačenou:
a) vysokou inhibiční potencí vůči cyklooxygenáze-2 měřenou schopností jediné terapeutické dávky sloučeniny poskytnout úlevu od osteoartritické bolesti;
b) poločasem 3 až 6 hodin; a
c) vysokým stupněm specifičnosti inhibice cyklooxygenázy-2 oproti inhibici cyklooxygenázy-1 měřené buněčným testem in vitro popsaným v mezinárodní patentové přihlášce WO 99/11605.
Jednou takovou sloučeninou je kyselina 5-methyl-2-(2'chlor-6'-fluoranilino)fenyloctová.
Kyselina 5-methyl-2-(2'-chlor-6'-fluoranilino)fenyloctová, její použitelnost a způsoby její syntézy jsou popsané v mezinárodní patentové přihlášce WO 99/11605.
Vynález je takto řízen na soustavu pro léčení poruchy nebo stavu dependentního na cyklooxygenáze-2 obsahující jednu nebo více farmaceutických kompozic s okamžitým uvolňováním účinné látky obsahujících kyselinu
5-methyl-2-(2'-chlor-6'-fluoranilino)fenyloctovou nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, přičemž uvedená jedna nebo více farmaceutických kompozic s okamžitým uvolňováním účinné látky obsahuje účinné množství kyseliny 5-methyl-2-(2'-chlor-6'-fluoranilino)fenyloctové pro léčení uvedené poruchy nebo stavu po dobu asi 24 hodin a tištěný návod uvádějící, že uvedená jedna nebo více farmaceutických kompozic s okamžitým uvolňování účinné látky obsahujících kyselinu 5-methyl-2-(2'-chlor-6'-fluoraniliono)fenyloctovou se podává orálně jednou denně. Výhodně farmaceutické kompozice s okamžitým uvolňováním účinné látky neobsahují dostatečně ve vodě nerozpustné nebo polymerní složky , které by kompozici udělily charakter kompozice s pozvolným uvolňováním účinné látky.
Jak je to diskutováno v mezinárodní patentové přihlášce WO 99/11605, je skupina sloučenin zahrnujících kyselinu 5-methyl-2-(2'-chlor-6'-fluoranilino)fenyloctovou vhodná pro tišení bolesti a mírnění horečky a zánětu u množiny stavů zahrnující revmatickou horečku, symptomy provázející chřipku nebo jiné virové infekce, nachlazení, bolesti zad v bederní a krční oblasti, bolesti děložní před a při menstruaci, bolest hlavy, zahrnující migrénovou bolest hlavy, bolest zubů, výrony a namoženiny, zánět příčně pruhovaného svalu, neuralgii, synovitídu, artritidu, zahrnující osteoartritídu a revmatoidní arteitídu, degenerační kloubová onemocnění, pakostnicovou a ankylózní spondylitídu, bursitídu, popáleniny a poranění po chirurgických a dentálních zákrocích.
Vzhledem k vysoké účinnosti inhibice cyklooxygenázy-2 (COX-2) nebo/a selektivitě inhibice COX-2 oproti inhibici cyklooxygenázy-1 (COX-1) je kyselina 5-methyl-2-(2'-chlor6'-fluoranilino)fenyloctová rovněž použitelná jako • · • · · · β
alternativa ke konvenčním nesteroidním protizánětovým účinným látkám (NSAIDS) , zejména, kdy takové NSAIDS mohou být kontraindikovány, jako je tomu v případě pacientů trpících peptickými vředy, gastritídou, regionální enteritídou, ulcerativní kolitídou, divertikulitídou nebo recidivou gastrointestinálních lézí, gastrointestinálním krvácením, koagulačními poruchami, zahrnujícími anemii, jako například hypoprotrombinemii, hemofilii a ostatní krvácivé stavy (včetně stavů týkajících se snížené nebo zhoršené funkce krevních destiček), ledvinovými chorobami (například zhoršená funkce ledvin), nebo pacientů před chirurgickým zákrokem nebo pacientů beroucích antikoagulační látky a pacientů náchylných k astmatu indukovanému právě NSAIDS.
Farmaceutické kompozice s okamžitým uvolňováním účinné látky pro použití v sestavách (soupravách) a při způsobech podle vynálezu mohou být ve formě vhodné pro orální podání, například ve formě tablet, pilulek, pastilek, vodných nebo olejových suspenzí, dispergovatelných prášků nebo granulí, emulzí, tvrdých nebo měkkých kapslí nebo syrupů nebo elixírů. Farmaceutické kompozice použitelné v rámci vynálezu jsou určené pro orální podání a jsou dávkovými formami s okamžitým uvolňováním účinné látky. To znamená, že farmaceutická kompozice použitá v rámci vynálezu nemá ani farmakokinetiku ani fyzikální charakteristiky dávkových forem s pozvolným uvolňováním účinné látky. Farmaceutická kompozice použitelná v rámci vynálezu se bude v případě, že je v pevné formě, rychle desintegrovat nebo rozpouštět, výhodně v průběhu jedné hodiny po podání a podání farmaceutické kompozice použitelné v rámci vynálezu bude mít za následek rychlé stoupnutí koncentrace kyseliny 5-methyl-2-(2'-chlor-6'-fluoranilino)fenyloctové v krevní plazmě, přičemž maximum této koncentrace bude dosaženo během dvou až šesti hodin po orálním podání a tato ·· • · · · • ··· · · • · · · » · ·· ·· ·· koncentrace bude rychle klesat v důsledku relativně krátkého poločasu (3 až 6 hodin) kyseliny 5-methyl-2-(2'-chlor-6'-fluoranilino)fenyl-octové.
Formulace s neokamžitým uvolňováním účinné látky, které nejsou formulacemi podle vynálezu nebo které nejsou v rámci vynálezu použity, zahrnují mezi jiným formulace s odloženým uvolňováním účinné látky a formulace s pozvolným uvolňováním účinné látky. Formulace s pozvolným uvolňováním účinné látky se dále dělí na kompozice s prolongovaným uvolňování účinné látky a formulace s regulovaným uvolňováním účinné látky. Systémy s odloženým uvolňováním účinné látky jsou systémy, které používají opakované přerušované dávkování účinné látky z jedné nebo více jednotek okamžitě uvolňujících účinnou látku zabudovaných do jediné dávkové formy. Příklady formulací s odloženým dávkováním účinné látky zahrnují tablety a kapsle a entericky povlečené tablety, kde je odloženého uvolňování účinné látky dosaženo závěrným povlakem. Formulace s odloženým uvolňováním účinné látky neposkytuje nebo neudržuje jednotnou koncentraci účinné látky v krevní plasmě, ale naopak poskytuje přerušovaná maxima (píky) a minima (doly)koncentrace účinné látky v krevní plazmě.
Formulace s pozvolným uvolňováním účinné látky zahrnují formulace, které poskytují pomalé uvolňování účinné látky v průběhu delší časové periody. V případě, že je formulace s pozvolným uvolňování účinné látky schopna udržet konstantní koncentraci účinné látky v krevní plazmě, potom je zde uváděna jako formulace s regulovaným uvolňováním účinné látky. V případě, že taková formulace neudržuje konstantní koncentraci účinné látky v krevní plazmě, ale udržuje koncentraci účinné látky v terapeutickém rozmezí po delší časovou periodu ve srovnání s časovou periodou, po kterou • ·
999 • ··· udržuje koncentraci účinné látky v krevní plazmě formulace s okamžitým uvolňováním účinné látky, potom je taková formulace zde uváděna jako formulace s prolongovaným uvolňováním účinné látky. Formulace s regulovaným uvolňováním účinné látky udržuje takto relativně konstantní maximální koncentraci účinné látky v krevní plazmě po delší časový úsek, typicky po dobu dvanácti až dvacetičtyř hodin; kompozice podle vynálezu to nečiní.
Typicky jsou orální dávkové formulace s pozvolným uvolňováním účinné látky založeny na difuzním systému, rozpouštecím systému, osmotickém systému nebo iontoměničovém systému.
V difuzních systémech je uvolňování účinné látky určeno její difúzí skrze ve vodě nerozpustný polymer. Jsou dva tYPY difuzních systémů: zásobník, ve kterém je jádro z účinné látky obklopeno polymerní membránou, a matricový systém, ve kterém je rozpuštěná nebo dispergovaná účinná látka rovnoměrně distribuována v inertní polymerní matrici. Typické metody použité pro systém zásobníkového typu zahrnují mikrokapsulaci částic účinné látky a lisování celých tablet nebo částic. Obecně částice povlečené mikrokapsulaci tvoří systém, kde je účinná látka obsažena jak v povlakovém filmu tak i v jádru mikrokapsle. Materiály typicky používanými jako ve vodě nerozpustný povlak a to samotné nebo ve vzájemných kombinacích jsou tvrzená želatina, methylcelulóza, ethylcelulóza, polyhydroxymethakrylát, hydroxypropylcelulóza, polyvinylacetát a vosky.
Matricové systémy se obvykle připraví smíšením účinné látky s matricovým materiálem a potom slisováním získané ·* ···· *· ··· · ·· ·♦ • · · · • ···· · • · « · · · • · · · · ·· ♦· směsi do tablet. V případě, že se použijí voskové matrice, potom se účinná látka obvykle disperguje v roztaveném vosku, který se potom zmrazí, granuluje a slisuje do jader. Matricové systémy mají typicky základní dávku účinné látky povlečenou na jádru tvořeném účinnou látkou a matricovým materiálem. Hlavními typy materiálů použitých při přípravě matricového systému jsou nerozpustné plasty, hydrofilní polymery a mastné sloučeniny. Plastové matrice zahrnují methylakrylát-methylmethakrylát, polyvinylchlorid a polyethylen. Hydrofilní polymery zahrnují methylcelulózu, hydroxypropylmethylcelulózu a sodnou sůl karboxymethylcelulózy. Mastné sloučeniny zahrnují vosky, mezi které například patří karnaubský vosk a glyceryltristearát.
Většina formulací s pozvolným uvolňováním účinné látky rozpouštěcího typu je tvořena bud’ zapouzdřeným rozpouštěcím systémem nebo matricovým rozpouštěcím systémem. Zapouzdřené rozpouštěcí formulace mohou být připraveny buď povlečením částic nebo granulí účinné látky různými tloušťkami pozvolna se rozpouštějících polymerů nebo mikrokapsulací. Obvyklou metodou mikrokapsulace je koacervace, která spočívá v přidání hydrofilní látky do koloidní disperze. Hydrofilní látka, která povléká suspendované částice, může být zvolena z množiny zahrnující přírodní a syntetické polymery včetně šelaku, vosků, škrobů, acetát-ftalátu (nebo butyrátu) celulózy a polyvinylpyrolidonu. Jakmile se povlakový materiál rozpustí, je veškerá účinná látka uvnitř mikrokapsle bezprostředně dostupná pro rozpouštění a absorpci, přičemž uvolnění účinné látky může být regulováno tloušťkou a rychlostí rozpouštění povlaku. V případě, že se v mikrokapsli, která obsahuje formulaci, použijí tři nebo čtyři povlakové šířky, potom může být účinná látka uvolňována v různých, předem stanovených časech k dosažení pulzního účinku s odloženým uvolňováním účinné látky. V ·« ··· · ** ···· ·· 9· • · · · « « • · *·· · · · « · · ······· ···· ♦ ···· ···· · » « · ·· ·· ·· ·· ·· ·<
případě použití spektra tlouštěk povlaků, se dosáhne konstantnější koncentrace účinné látky v krevní plazmě. Zapouzdřené částice mohou být slisovány do tablet nebo uloženy v kapslích.
Formulace s pozvolným uvolňováním účinné látky matricového rozpouštěcího typu se získají přípravou částic obsahujících účinnou látku a pomalu rozpustné polymerní částice. Takové částice mohou být připraveny smíšením účinné látky s polymerem nebo voskem a ochlazením této směsi rozstřikem za vzniku částic nebo ochlazením směsi účinné látky a povlakového materiálu a vedením této směsi skrze síto vhodné velikosti. Alternativně může být použita vodné disperzní metoda, při které se směs účinné látky a polymeru rozpráší nebo zavede do vody a rezultující částice se potom izolují. Takto získané částice účinné látky a polymeru se potom slisují do tablet.
Rovněž mohou být použity pro pozvolné uvolňování účinné látky formulace založené na osmotickém gradientu. Typicky taková formulace obsahuje membránu propustnou pro vodu avšak nikoliv pro účinnou látku, přičemž tato membrána obklopuje jádro z účinné látky. Membrána má malou světlost ok. Voda proudí skrze tuto polopropustnou membránu, rozpouští účinnou látku, která je potom odčerpávána skrze transportní oka membrány. Materiály, které mohou být použity pro přípravu uvedené polopropustné membrány, jsou polyvinylalkohol, polyurethan, acetát celulózy, ethylcelulóza a polyvinylchlorid.
Formulace pro okamžité uvolňování účinné látky použitelné v rámci vynálezu jsou zamýšleny pro orální použití a mohou být připraveny libovolnou o sobě známou ·· ···· ·· ···· ♦ · ··
9 9 • · ♦·♦ 9 i ; ** ϊ · · · * · · · · · · · ·..··..· ·..··..· ·..··..· metodou používanou pro přípravu kompozic s okamžitým uvolňováním účinné látky. Takové kompozice mohou obsahovat jedno nebo více činidel z množiny zahrnující sladidla, aromatizační přísady, barviva a konzervační látky za účelem získání farmaceuticky elegantních chutných přípravků. Tablety obsahují účinnou látku v kombinaci s netoxickými farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami, které jsou vhodné pro výrobu tablet. Těmito pomocnými látkami mohou být například inertní ředidla, jako například uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, laktóza, fosforečnan vápenatý nebo fosforečnan sodný, granulační a desintegrační činidla, například kukuřičný škrob, nebo kyselina alginová, pojivá, jako například škrob, želatina nebo arabská guma, a maziva, jako například stearát horečnatý, kyselina stearová nebo talek. Těmito pomocnými látka,o nemohou být ve vodě rozpustné, ve vodě nerozpustné nebo pro vodu permeabilní polymery nebo vosky v případě, že takové ve vodě rozpustné, ve vodě nerozpustné nebo pro vodu permeabilní polymery nebo vosky jsou přítomné v množství dostatečném k tomu, aby formulaci udělily charakter pozvolného uvolňování účinné látky. Ve většině výhodných provedení je kompozicí s okamžitým uvolňováním účinné látky tableta.
U kyseliny 5-methyl-2-(2'-chlor-6'-fluoranilino)fenyloctové bylo překvapivě zjištěno, že má u lidí dostečně dlouhou dobu účinku k tomu, aby jediná orální dávka mezi asi 200 a asi 1200 mg, výhodně mezi asi 200 a 800 mg, a nejvýhodněji asi 400 mg, účinné látky ve formulaci s okamžitým uvolňováním účinné látky poskytla bezpečně účinné protizánětové léčení po dobu 24 hodinové časové periody. Aniž je zde snaha vázat se na nějákou konkrétní teorii, ukazují klinická data, že účinek kyseliny 5-methyl-2-(2'-chlor-6'-fluoranilino)fenyloctové na bolest se přímo nevztahuje k její koncentraci v krevní plazmě, nýbrž může být řízen koncentracemi účinné látky v účinkovém úseku.
*♦ φφφφ φφ φφ • φ φ • · φφφ • Μ * • Φ Φ Φ Φ · φ φ
Relativně stabilní snížení bolesti uváděné pacienty, kterým byla podána jediná dávka kyseliny 5-methyl-2-(2'-chlor-6'-fluoranilino)fenyloctové, ukazuje na to, že tato odezva není výrazně závislá na četností dávkování (například dvakrát denně 200 mg proti jednou denně 400 mg) . Takové činidlo je obzvláště vhodné pro léčení chronických indikací, mezi které patří revmatoidní artritida a osteoartritída, jakož i Alzheimerova nemoc, a pro profylaxi rakoviny tračníku, kdy se účinná látka musí brát každý den po dobu pacientova života, vzhledem k tomu jednodenní dávka účinné látky poskytuje pacientovi větší pohodlí než podání několika dílčích dávek v průběhu dne.
φφφφ
Orální dávková hladina pro 5-methyl-2-(2'-chlor-6'-fluoranilino)fenyloctovou kyselinu se pohybuje mezi asi 200 a asi 1200 mg pro pacienta a den. V rámci výhodného provedení se účinné množství pohybuje mezi asi 200 a asi 800 mg. V rámci výhodnějšího provedení se účinné množství pohybuje mezi asi 200 a asi 600 mg. V rámci ještě výhodnějšího provedení se účinné množství pohybuje mezi asi 200 a asi 400 mg. V rámci nejvýhodnějšího provedení činí účinné množství asi 400 mg.
Uvedené množství účinné látky, které může být kombinováno s nosičovými materiály za účelem získání jednotkové dávkové formy, se bude měnit v závislosti na hmotnosti příjemce, tělesné stavbě příjemce a zejména na zvoleném způsobu podání. Tak například formulace zamýšlená pro orální podání lidským příjemcům může obsahovat asi 50 až asi 1200 mg činidla sdruženého s příslušným a vhodným množstvím nosičového materiálu, které se může měnit od asi 5 do asi 95 % hmotnosti, vztaženo na celkovou hmotnost kompozice. Jednotkové dávkovači formy mohou typicky obsahovat účinnou látku v množství 50, 100, 200, 300, 400, • » • · t • 4 *· ** ·*·· • # • * » « · • · • 4 ·· 4« * · · • · ··· • · ♦ • · · »· ··
600 nebo 800 mg. V rámci jednoho provedení obsahuje farmaceutická kompozice s okamžitým uvolňováním účinné látky mezi asi 50 a asi 1200 mg kyseliny
5-methyl-2-(2'-chlor-6'-fluoranilino)fenyloctové nebo její farmaceuticky přijatelné soli. V rámci výhodného provedení obsahuje farmaceutická kompozice s okamžitým uvolňováním účinné látky mezi asi 50 a asi 600 mg kyseliny 5-methyl-2-(2'-chlor-6'-fluoranilino)fenyloctové nebo její farmaceuticky přijatelné soli. V rámci ještě výhodnějšího provedení obsahuje farmaceutická kompozice s okamžitým uvolňováním účinné látky mezi asi 50 a asi 400 mg kyseliny 5-methyl-2-(2'-chlor-6'-fluoranilino)fenyloctové nebo její farmaceuticky přijatelné soli. V rámci nejvýhodnějšího provedení obsahuje farmaceutická kompozice s okamžitým uvolňováním účinné látky asi 400 mg kyseliny 5-methyl-2-(2'-chlor-6'-fluoranilino)fenyloctové nebo její farmaceuticky přijatelné soli. V rámci výhodného provedení je farmaceutická kompozice s okamžitým uvolňováním účinné látky tvořena kapslí nebo tabletou. V rámci nejvýhodnějšího provedení je farmaceutická kompozice s okamžitým uvolňováním účinné látky tvořena tabletou.
V rámci dalšího předmětu vynález poskytuje kompozici kyseliny 5-methyl-2-(2'-chlor-6'-fluoranilino)fenyloctové nebo její farmaceuticky přijatelné soli mající obsah účinné látky 60 až 90 % hmotnosti, vztaženo na hmotnost kompozice.
• « • * · • >·
V rámci dalšího předmětu vynález poskytuje tabletu s okamžitým uvolňováním účinné látky obsahující 400 mg kyseliny 5-methyl-2-(2'-chlor-6'-fluoranilino)fenyloctové nebo její farmaceuticky přijatelné soli, přičemž tato tableta obsahuje mezi asi 60 a asi 70 % hmotnosti kyseliny 5-methyl-2-(2'-chlor-6'-fluoranilino)fenyloctové nebo její farmaceuticky přijatelné soli. Tableta s okamžitým • * ♦ · · · ·’’· · ····· · · · · · · ······· ···· · • ·· · · ·· · · · · · ·· ·· ·· ·· ·· ·· uvolňováním účinné látky může obsahovat asi 65 % hmotnosti kyseliny 5-methyl-2-(2'-chlor-6'~fluoranilino)fenyloctové nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
Je však samozřejmé, že specifická dávková hladina pro každého jednotlivého pacienta bude záviset na určitém počtu faktorů, mezi které zejména patří věk pacienta, tělesná hmotnost pacienta, jeho celkový zdravotní stav, pohlaví pacienta, strava pacienta, doba podání, rychlost exkrece, kombinace účinných látek a typ a vážnost léčené nemoci. Pro většinu pacientu je indikováno dávkové rozmezí mezi asi 200 a asi 1200 mg za den, výhodně mezi asi 200 a asi 400 mg za den, nejvýhodněji asi 400 mg za den.
Při dlouhodobém léčení, jakým je například léčení chronických chorob zahrnujících revmatoidní artritidu, osteoartritidu, Alzheimerovu nemoc, nebo při profylaxi rakoviny tračníku je indikována jednodenní dávka mezi asi 200 a asi 1200 mg za den, výhodně mezi asi 200 a asi 800 mg za den nebo mezi asi 200 a asi 600 mg za den, nejvýhodnějí mezi asi 200 a asi 400 mg za den. Zejména při léčení osteoartritidy je výhodná dávka mezi asi 200 a asi 400 mg za den, zatímco při léčení revmatoidní artritidy je výhodná dávka mezi asi 400 a asi 1200 mg za den. Při léčení nechronických indikací, mezi které například patří bolest hlavy nebo pooperační otoky a bolest, je výhodná dávka mezi asi 200 a asi 400 mg za den.
Vynález poskytuje v rámci dalšího předmětu vysoce slisovanou tabletu s vysokým obsahem účinné látky. Tato tableta může mít malé rozměry, například průměr 10 až 20 mm, výhodně 15 až 20 mm, nejvýhodněji 17 až 18 mm, šířku 5 až 10 mm, výhodně 6,5 až 7,5 mm. Tloušťka tablety činí asi • · · až 8 mm, výhodně 4,5 až 6,5 mm, nejvýhodněji 5,8 mm. Při lisování tablet je použita kompresní síla mezi asi 10 a 20 kN. Výhodou této formy s vysokým obsahem účinné látky je zlepšená biodostupnost, zlepšené uvolňovací charakteristiky a zlepšené pohodlí pacienta.
Lékové balení nebo sestava nebo souprava obsahuje kompozici a tištěný návod upozorňující na to, že jedna nebo více farmaceutických kompozic obsahujících kyselinu 5-methyl-2-(2'-chlor-6'-fluoranilino)fenyloctovou nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl se podává orálně jednou denně.
V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí jeho konkrétních příkladů, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen definicí patentových nároků a obsahem popisné části.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava formulace • · · · * · · • · · · · • · · ·♦ ·· • · ··
Tabulka 1
| Složka | Množství (kg) pro šarži 200 mg tablet |
| JÁDRO GRANULACE Kyselina 5-methyl-2-(2'-chlor-6'-fluoranilino)fenyloctová | 50** |
| Mikrokrystalická celulóza, NF (PH 101) | 12,85 |
| Monohydrát laktózy,NF | 11,65 |
| Sodná sůl zesítěné karboxymethylcelulózy,NF | 1 |
| Povidon, USP | 4 |
| Oxid titaničitý,USP | 2 |
| Purifikovaná voda***,USP | 20,375 |
| EXTRAGRANULÁRNÍ FÁZE | |
| Mikrokrystalická celulóza, NF(PH 102) | 13 |
| Sodná sůl zesítěné karboxymethylcelulózy,NF | 3 |
| Oxid titaničitý,USP | 2 |
| Stearát horečnatý,NF | 0,5 |
| POVLAK | |
| Běloba Opadry | 2,801**** |
| Žluť Opadry | 2,0**** |
| Červeň Opadry | 0,4**** |
·· ♦ · ♦· ···· ·· ··· · · · · 1 • · · · · · · · · 1 • · · ··· · · · · 1
Čerň Opadry
Purifikovaná voda***,USP
0,0504****
29,758**** hmotnost účinné látky se vztahuje k sušině (100 %), stanovené na základě stanovené hodnoty (faktorizace) ; rozdíl hmotnosti je upravem množstvím použité mikrokrystalické celulózy;
odstraněna v průběhu zpracování;
zahrnut 50% přebytek za účelem vyrovnání ztráty, ke které dojde v průběhu povlékacího procesu.
Výše uvedená tabulka 1 ukazuje složení šarže pro získání přibližně 250 000 filmem povlečených tablet s okamžitým uvolňováním kyseliny 5-methyl-2-(2'-chlor-6'-fluoranilino)fenyloctové. Za účelem získání těchto tablet se oxid titaničitý disperguje ve vodě, načež se k získané disperzi přidá povidon a směs se míchá po dobu 2 0 minut k získání suspenze povidon/oxid titaničitý. Odděleně se smísí účinná látka, laktóza, mikrokrystalické celulóza a zesítěná sodná sůl karboxymethylcelulózy ve vysokostřižném mixéru (například v mixéru typu Collette Grál) v průběhu 5 minut za vzniku směsi účinné látky. Tato směs účinné látky se potom granuluje ve vysokostřižném mixéru se suspenzí povidon/oxid titaničitý. Uvedená suspenze se přičerpá rychlostí 3 kg/min do směsi účinné látky. Rezultující směs se míchá po dalších 90 minut potom, co byla přidána veškerá suspenze. Mokrý granulát se vysuší v sušičce s fluidní vrstvou, přičemž vstupní teplota vzduchu činí 50 °C. Obsah zbytkové vody činí 3,5 % (při povoleném rozsahu 2,5 až 4,5 %) . Vysušený granulát se prošije za použití mlýnu (oscilátor) a síta s velikostí ok 0,55 mm. Předcházející stupně se opakují za účelem provedení druhé granulace.
·· ···· ·· · · · ·
Oxid titaničitý pro extragranulární fázi se prošije přes ruční síto s velikostí ok 0,25 mm. Suchý granulát se smísí s mikrokrystalickou celulózou, sodnou solí zesítěné karboxymethylcelulózy a oxidem titaničitým pro extragranulární fázi ve dvouplášťovém mixéru provozovaném při 300 otáčkách za minutu za vzniku předposlední směsi. Stearát horečnatý se prošije přes ruční síto s velikostí ok 0,25 mm a potom se smísí s uvedenou předposlední směsí ve dvouplášťovém mixéru provozovaném při 50 otáčkách za minutu za vzniku tabletizační směsi. Tato tabletizační směs se potom lisuje do tablet za použití tabletovacího lisu a oválných lisovníků.
Povlakové prášky (Opadry) se smísí s purifikovanou vodou za vzniku 15 % (hmotn./hmotn.) povlakové suspenze. Tablety se povlečou filmem povlakové suspenze v povlékací míse při teplotě vstupního vzduchu 60 až 75 °C. Následující tabulka 2 ukazuje složení povlečené 200 mg tablety obsahující kyselinu 5-methyl-2-(2'-chlor-6'-fluoranilino)fenyloctové.
·· ···· « » ···· ·· ·· • · 9 9 9 9 9 9 9
9 999 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
Tabulka 2
| Složka | Teoretické množstvif mg] | Funkce |
| JÁDRO | ||
| Kyselina 5-methyl-2-(2'-chlor-6'-fluoranilino)fenyloctová (sušina) | 200 | účinná látka |
| Mikrokrystalická celulóza (PH 101) | 51,4 | plnivo |
| Laktóza | 46, 6 | plnivo |
| Povidon | 16 | plnivo |
| Oxid titaničitý | 8 | pigment |
| Sodná sůl zesitěné kar- | desintegrační | |
| boxymethylcelulózy | 4 | činidlo |
| Purifikovaná voda* | q.s. | granulačni kapalina |
| EXTRAGRANULÁRNÍ FÁZE | ||
| Mikrokrystalická celulóza | ||
| (PH 102) | 52 | plnivo |
| Sodná sůl zesitěné kar- | desintegrační | |
| boxymethylcelulózy | 12 | činidlo |
| Oxid titaničitý | 8 | pigment |
| Stearát hořečnatý | 2 | mazivo |
| Hmotnost jádra | 400 |
♦» 4··· ·· ·» • · * * · · · · · • 9 ··· · » » · · · «·«···· 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
2q ·♦ ·· ·* ·· ·* -»·
| POVLAK | ||
| Běloba Opadry (00F18296) | 7,4676 | barvivo |
| Žluť Opadry (00F12951) | 5,3312 | barvivo |
| Červeň Opadry (00F15613) | 1,0668 | barvivo |
| Čerň Opadry (00F17713) | 0,1344 | barvivo |
| Purifikovaná voda* | q.s. | povlakové rozpouštědlo |
| Celková hmotnost | 414 | |
| *) odstraněna v průběhu | zpracování |
Kromě toho mohou tabletové formulace obsahovat 5-methyl-2-(2'-chlor-6'-fluoranilino)benzylalkohol nebo/a kyselinu 5-methyl-2-(2'-chlor-6'-fluoranilino)benzoovou v množství mezi asi 0,01 a 2 % hmotnosti, specifičtěji mezi asi 0,1 a 1 % hmotnosti. Takto se další provedení vynálezu týká farmaceutické kompozice obsahujíc! účinné množství kyseliny 5-methyl-2-(2'-chlor-6'-fluoranilino)fenyloctové a asi 0,01 až 2 % hmotnosti 5-methyl-2-(2'-chlor-6'-fluoranilino) benzylalkoholu.
Příklad 2
Účinnost kyseliny 5-methyl-2-(2'-chlor-6'-fluoranilino)fenyloctové u lidí
Byla provedena studie čtyř dávkových režimů kyseliny 5-methyl-2-(2'-chlor-6'-fluoranilino)fenyloctové u pacientů trpících osteoartritidou kolena nebo kyčle (jde o náhodně «Φ Φ· φ * <
φ ΦΦΦ· • · φ φ · φ φ φ · φ« ΦΦ
Φ
Φ •
Φ
Φ« Λ*ΦΦ
ΦΦ « Φ Α · • Φ · * • Φ φ Φ Φ
ΦΦΦ Φ ·
Φ· ΦΦ
ΦΦ ·«*·
ΦΦ vybrané pacienty z několika lékařských středisek, přičemž se paralelně provádí s kontrolními skupinami pacientů dvojí slepé zkoušky bez použití účinné látky a dvojí slepé zkoušky za použití placeba) za použití srovnávací účinné látky, kterou je diclofenac. Pacienty jsou muži a ženy ve věku od 18 do 75 let a mají klinickou a radiologickou diagnózu osteoartritidy kolenního a kyčelního kloubu, definovanou kritérii podle American College of Rheumatology; tyto pacienti trpí intenzitou bolesti alespoň 40 mm (vizuální analogová škála, VAS) v zasaženém kloubu před výběrem pro zařazení do této studie. 584 pacientům byla podle nahodilého schéma podána dávka 50 mg, 100 mg nebo 200 mg kyseliny
5-methyl-2-(2'-chlor-6'-fluoranilino)fenyloctové nebo 75 mg produktu diclofenac dvakrát denně orálně nebo dávka 400 mg kyseliny 5-methyl-2-(2'-chlor-6'-fluoranilino) fenyloctové jednou denně orálně anebo placebo. Účinná látka a placebo se podávají ve formě kapslí. Srovnávací produkt diclofenac je tabletou s prolongovaným uvolňováním účinné látky, která je zapouzdřena, aby vypadala stejně jako placebo. Doba léčení činí 28 dní.
Farmakokinetika se určuje u 52 pacientů, kterým byla podána kyselina 5-methyl-2-(2'-chlor-6'-fluoranilino)fenyloctová. Krevní vzorky jsou těmto pacientům odebírány 0, 0,5, 1, 2, 3, 4 a 6 hodin po podání kyseliny 5-methyl-2-(2'-chlor-6'-fluoranilino)fenyloctové. Koncentrace kyseliny 5-methyl-2-(2'-chlor-6'-fluoranilino)fenyloctové v krevní plazmě se měří pomocí LC/MS s determinačním prahem 10 ng/ml. Cmax a tmax AUC(0-6) se stanoví pro den 1 a Cmax ss a t-max AUCxss, Cminss, Cavss, fluktuace pík-dol (PTF) a Cl/F ve stabilním stavu se určí pro den 28. Primárním parametrem účinnosti je maximální bolest v průběhu předcházejících 24 hodin měřená na 100 mm VAS.
·· ·· • · ·
Obr.l znázorňuje graf závislosti AUCt na dávce v den 28 uvedené studie;
obr.2 znázorňuje graf závislosti Cmax na dávce u skupiny s podáním dvakrát denně v den 28 studie;
obr.3 znázorňuje sloupcový graf dolních plazmových koncentrací kyseliny 5-methyl-2-(2'-chlor-6'-fluoranilino)fenyloctové v den 28 studie;
obr.4 znázorňuje graf závislosti střední plazmové koncentrace kyseliny 5-methyl-2-(2'-chlor-6'-fluoranilino)fenyloctové na čase v den 28 studie;
obr.5 znázorňuje závislost středního skóre VAS na čase v den 0 studie;
obr.6 znázorňuje závislost středního skóre VAS na čase v den 28 studie;
obr.7 znázorňuje graf závislosti typického středního skóre VAS na koncentraci kyseliny 5-methyl-2-(2'-chlor-6'-fluoranilino)fenyloctové u skupiny s podáním 400 mg jednou denně; a obr.8 znázorňuje závislost změny skóre VAS od největší bolesti v předcházejících 24 hodinách na AUC v den 28 studie.
• · · ·· »·· · ····· · · · ·· · ············ ·· ·· ·· ·· ·· ·*
Po násobném orálním podání kyseliny 5-methyl-2-(2'chlor-6'-fluoranilino)fenyloctové osteoartritickým pacientům v dávkách 50, 100 a 200 mg dvakrát denně a v dávce 400 mg jednou denně, lze pozorovat dávce úměrné zvýšení AUC a Cmax v den 28 (viz obr.l, obr.2 a tabulka 3). Hodnota Cmax skupiny s podáním 400 mg (qd) byla stejná jako Cmax skupiny s podáním 200 mg dvakrát denně (bid) ve stabilním stavu (Tabulka 3).
| Den 0 | Den 28 | |||||||
| Dávka (mg) | Cmax (ng/ml) | AUCo-6 (ng h/ml) | fmax (h) | Cmax (ng/ml) | tmax (h) | AUCo-6 (ng h/ml) | AUOt (ng h/ml) | CLss/F (Vh) |
| 50 bid | 914 ± 340 | 2682 ± 960 | 2.0 (0.5:6. 0) | 1008 ± 590 | 2.0 (1.0:3. 0) ...... | 2808 ± 1210 | 3662 ± 1290 | 15.0 ± 4.7 |
| 100 bid | 1787 ± 600 | 5220 ± 1810 | 2.5 (1.0:4. 0) | 1862 ± 630 | 2.0 (0.5:4. 0) | 6008 ± 1890 | 8098 ± 2730 | 13.3 ± 3.3 |
| 200 bid | 4207 ± 2160 | 11730 ±3570 | 3.0 (0.5:4. 0) | 4378 ±3100 | 2.0 (1.0:3. 5) | 11089 ±3024 | 14029 ±3220 | 15.0 ± 3.5 |
| 400 qd | 5536 ± 1800 | 17245 ±5280 | 3.0 (1.1:4. J) | 4788 ± 2640 | 2.0 (1.0:4. θ) | 15310 ±5590 | 25750 ±9200 | 17.4 ± 6.1 |
Dolní plazmové koncentrace kyseliny 5-methyl-2-(2'~ -chlor-6-fluoranilino)fenyloctové jsou graficky znázorněny na obr.3. Pozorované dolní koncentrační hodnoty u skupin s podáním dvakrát denně rostou přibližně úměrně dávce a dolní koncentrace u skupiny s podáním 400 mg jednou denně jsou stejné jako dolní koncentrace u skupiny s podáním 50 mg dvakrát denně (viz také obr.4). K t dochází typicky ve druhé až třetí hodině. Hodnota AUCQ_6 je stejná v den 0 a v • · · · • · · · • · · · * ··« φ <····· ·· · ·· β • · · · · · · · · · · « —j /, ······*···«·
Ζ 4 ♦· ·· ♦· ·· ·· ·· den 24 (tabulka 3), což vede k názoru, že kyselina 5-methyl-2-(2'-chlor-6'-fluoranilino)fenyloctová v plazmě dosáhne velmi rychle stabilního stavu. Grafy závislosti skóre bolesti VAS na době po podání dávky v den 0 jsou znázorněny na obr.5 a v den 28 na obr.6. Při studii v den 0 dochází v každé dávkové skupině s výjimkou placeba ke snižování skóre VAS s časem, přičemž maxima je v tomto ohledu dosaženo buď 4 nebo 6 hodin po dávce. V den 28 všechny dávkové skupiny vykazují zvýšení ve změně VAS od základní linie a střední hodnoty pro všechny účinné dávkové skupiny jsou lepší než v případě skupiny s podáním placeba. Na rozdíl od údajů v den 0 jsou hodnoty skóre VAS v den 28 relativně stálé s časem po podání dávky. Není překvapující, že dávková odezva není jednoznačně zřejmá , pokud jde variabilitu při měření bolestí ve škále VAS. Nicméně nejlepší výsledky středního skóre v měřící periodě vykazuje skupina s podáním 400 mg jednou denně. Následující tabulka 4 shrnuje výsledky měření VAS ve dnech 7, 14 a 28.
| Základní linie | Den 7 | Den 1 4 | Den 2 8 | |
| 50 mg bid | 66.9(14.0) | -19.5(19.1)* | -22.6 (20.9)* | -28.6 (24.0) * |
| 100 mg bid | 64.7 (14.3) | -19.2 (21.6)* | -21.2 (22.6)* | -26.3 (23.4)* |
| 200 mg bid | 67.0(13.0) | -22.0 (20.8)* | -24.1 (22.8)* | -29.6 (26.8)* |
| 400 mg qd | 66.9(13.0) | -26.0 (22.4)*a,b | -27.5 (23.8)* | -33.2 (24.8)* |
| diclofenac/75 mg | 66.1 (13.7) | -27.9 (22.4)*a,b,c | -30.4 (23.0)* a,b,c | -31.8(25.0)* |
| placebo | 67.9(12.7) | -9.7(17.6) | -13.7 (22.1) | -17.7 (24.5) |
* ) p<0,05 versus placebo v časovém bodě;
a, p<0,05 versus 50 mg bid;
««··· · · · · · « ······· ···« · • · · · ···· ···· ·· ·· ·· «· ·· ·· b, p<0,05 versus 100 mg bid;
c, p<0,05 versus 200 mg bid.
Závislost v den 0 studie střední plazmové koncentrace na střední změně VAS od základní linie za použití dávky 400 mg podané jednou denně rezultuje v hysterezní smyčce s orientací proti směru hodinových ručiček (obr.7). Aniž je zde snaha vázat se na nějákou určitou teorii, může být tento jev důsledkem působení drogy v účinkovém úseku. V den je skóre VAS poměrně stálé v celém časovém úseku odebírání vzorků a takto lze tedy konstatovat, že zde není přímá závislost mezi koncentrací účinné látky v plazmě a jejím účinkem. Dávka 400 mg kyseliny 5-methyl-2-(2'-chlor-6'-fluoranilino)fenyloctové podaná jednou denně poskytuje stejnou nebo lepší úlevu od bolesti než dávka 200 mg podaná dvakrát denně. Vynesení měření bolesti VAS v průběhu předcházejících 24 hodin (primární koncový bod) v den 28 proti expozici v průběhu 24 hodin poskytuje kladnou 2 korelaci s hodnotou r rovnou 0,12 (obr.8).
Příklad 3
Vysoce slisovaná forma s obsahem účinné látky 400 mg
Za účelen získání kompozice s vysokým obsahem (400 mg) účinné látky byly paralelně vyhodnoceny procesy granulace za vysokého smykového namáhání a granulace postřikem. Účinná látka se granuluje v povidonovém roztoku. Použijí se koncentrace povidonu 4 % (obsah účinné látky 96 %) a 8 % (obsah účinné látky 92 %). Granuláty se vysuší a melou skrze síto o velikosti ok 0,84 mm (viz: Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19.vydání, sv.II, ·'· ·· ·· ···· ·· ···· • · · · · · · · · ····· ·· · ·· · ««·*··· ···· · ·· · *· ·· ·· »· str.1606). Podíly granulí, které se zachytí na sítu s velikostí ok 0,25 mm a na sítu s velikosti ok 0,175 mm se smísí a slisují v raznicovém lisu. Použije se 11 mm nástroj s plochým čelem a zkoseným okrajem a k vytvoření kompresního profilu se použijí kompresní síly 2 až 10 kN. Zvýšení v pevnosti tahu se vyhodnocuje stanovením pevnosti výlisků při drcení. Zvýšením kompresní síly z 2 na 10 kN má za následek vytvoření tvrdších výlisků s pevností v taku 78 až 137 N. Vyhodnocení pevnosti se provádí dvojmo. Pevnost v tahu výlisků granulovaných s 8 % povidonu je mírně vyšší než pevnost v tahu výlisků granulovaných se 4 % povidonu. Nicméně není zde žádný významný rozdíl v hodnotách pevnosti pozorovaný mezi granulemi, které byly získány granulací postřikem a granulací za vysokého smykového namáhání.
Dále se provedou experimenty zahrnující zpracování uvedených granulátů do příslušných formulací, přičemž se vyhodnotí jejich stlačitelnost. Vyhodnocují se tři různé obsahy účinné látky. Při této studii se použijí obsahy 85 %, 75 % a 65 % účinné látky. Tato studie se provádí jak pro granulací postřikem, tak pro granulací za vysokého smykového namáhání. Účinná látka se granuluje s povidonovým roztokem. Získaný granulát se potom vysuší a mele. K rozemletým granulím se ve formě tekoucích prášků přidají následující složky: mikroktystalická celulóza (PH 102), sodná sůl zesítěné karboxymethylcelulózy a stearát hořečnatý. Získané směsi se slisují za použití lisu Beta za použití nástroje vhodné velikosti a studuje se stlačitelnost.
Nejdříve se vyhodnotí kompozice s obsahem účinné látky 85 %. Použitý kompresní profil ukazuje, že granule získané granulací za vysokého smykového namáhání poskytují tím tvrdší tablety, čím vyšší kompresní síla se použije.
• · • · · · · «·· · • · ··· · · · ·· · • · · · > · · Λ O · · · • · · · ···· ····
...........
Kompresní síly vyšší než 12 kN způsobují laminaci tablet s obsahem účinné látky 85 %. Pro srovnání lze uvést, že laminaci lze pozorovat při kompresní síle vyšší než 9 kN u granulátu získaného granulací postřikem. Obě formulace s obsahem účinné látky 85 % vykazují vysoké hodnoty drobivosti nad 2 % po 200 pádech. Drobivost je mírou křehkosti tablet a měří se zvážením tablet před a potom, co byly vystaveny padání a dělením rozdílu hmotnosti tablety před padáním a hmotnosti tablety po padání hmotností tablety před padáním a vynásobením takto získaného podílu stem. Drobivost se měří ve friabilitoru , což je otáčející se buben, který při každé otáčce nechá tablety v něm se nacházející padat z výšky asi 15 cm. Typicky se pro každý test stanovení drobivosti použije 20 tablet. Přijatelná drobivost je definována jako menší než 1 %. V souladu s tím, stlačitelnost tablet s obsahem 85 % účinné látky není uspokoj ivá.
Dále byly vyhodnoceny výlisky s obsahy účinné látky 75 % a 65 %. Granulát získaný granulací za vysokého smykového namáhání má při působení kompresní síly lepší stlačitelnost než granulát získaný granulací postřikem. Tablety laminují při kompresní síle 16 kN v případě procesu granulace za vysokého smykového namáhání a při kompresní síle 12 kN v případě granulace postřikem. Ačkoliv hodnoty drobivosti jsou ještě nepřijatelně veliké po 500 pádech, ukazují údaje získané při těchto experimentech, že obsah účinné látky 65 % může poskytnout tablety s uspokojivými kompresními vlastnostmi. Pro další vývoj formulace se použije proces granulace za vysokého smykového namáhání při obsahu účinné látky 65 %.
Vyhodnocení tabletových formulací s obsahem účinné látky 400 mg bylo založeno na jednotkové hmotnosti jader látky, což představuje použití povidonu jako sůl zesítěné rozdělí do Extragranulární (sodná
615 mg obsahujících 400 mg účinné obsah účinné látky 65,04 %, za pojivá. Desintegrační činidlo karboxymethylcelulózy) se rovnoměrně intragranulární a extragranulární části, podíl desintegračního činidla desintegruje tablety do granulí a inreagranulární část desintegračního činidla změnšuje tyto granule na ještě menší částice, čímž se usnadní rozpouštění a uvolňování účinné látky. Plnivo, kterým je mikrokrystalická celulóza (PH 102), se přidá extragranulárně stejně jako stearát hořečnatý, který je použit jako mazivo. Studují se tří formulační faktory ve třech odlišných hladinách a vhodnocuje se pět odezev. Tyto jsou uvedeny v následující tabulce 5.
Tabulka 5
Formulační faktory a odezvy
Faktory
Hladiny
Odezvy
| Pojivo (polyvinylpyrolidon, Povidon K30) | 4 %,6 | %, 8 | % | Stlačitelnost |
| Desintegrační (sodná sůl zesítěné karboxymethylcelulózy, Ac-Di-Sol) | 2 %,4 | %, 6 | % | Ejekční síla |
| Mazivo | 0,5 %, | 1 %, | 1,5 % | Drobivost (500 |
| (stearát hořečnatý) | pádů) |
Tablety se formulují tak, že se nejdříve smísí polyvinylpyrolidonové pojivo s vodou, načež se k ·· ·· ·· ···· ·· ···· ··· · · ··« · ····« · · · · · · ······· «··· 4 • · · · ···· · · « >
............
povidonovému roztoku přidá účinná látka COX189 a sodná sůl zesitěné karboxymethylcelulózy. Tato směs se potom granuluje v Gralově mixéru. Získaný granulát se vysuší v sušičce s fluidním ložem a prošije se přes oscilující síto s velikostí ok 0,9 mm. Mikrokrystalická celulóza (Avicel PH-102,NF) se smísí se sodnou solí zesitěné karboxymethylcelulózy a získaná směs se prošije přes síto s velikostí ok 0,9 mm. Tato prosetá směs se smísí s prosetým vysušeným granulátem polyvinylpyrolidonu, účinné látky a sodné soli zesitěné karboxymethylcelulózy. Získaná směs se potom smísí se stearátem horečnatým který byl rovněž proset skrze síto s velikostí ok 0,9 mm. Výsledná směs se potom lisuje v tabletizačním lisu. Výsledkem je osm experimentů se dvěma replikovanými experimenty (experimenty 7 a 8) . Tyto experimenty jsou shrnuty v následující tabulce 6.
Tabulka 6
| Experiment | Pojivo (%) | Desintegrační činidlo (%) | Mazivo(%) |
| 1 | 4 | 6 | 1 |
| 2 | 8 | 2 | 1 |
| 3 | 7,5 | 2 | 1,5 |
| 4 | 4,5 | 6 | 0,5 |
| 5 | 8 | 2,5 | 0,5 |
| 6 | 4 | 3,5 | 1,5 |
| 7 | 6 | 4 | 1 |
| 8 | 6 | 4 | 1 |
| Při všech | osmi experimentech se použijí | následující | |
| stejné procesní | podmínky. | Tyto podmínky zahrnují | Z |
···· • · ·· • · • · · « · • · « * · · • · · · · » · • ·· · ···· ·* ·· ·· «· aparatury: mixér 10L Grál, sušička GPCG-1, Frewittův mlýn, směšovač 4 Qt V, lis Beta;
obsah vody: 18,5 %, vztaženo na celkovou hmotnost účinné látky, zesítěné sodné soli karboxymethylcelulózy a povidonu;
rychlost přidávání pojivá: 3 minuty a 30 sekund pro všechny šarže;
granulační doba: mezi 30 sekundami a 2 minutami;
teplota sušení: 50 °C;
zbytková vlhkost:
síto:
0,5 až 2 % % (LOD) ;
US standard 18 (1,0 mm);
tabletovací nástroj: 17x6,7 mm Ovaloid s debosovaným NVTRD na jedné straně a 984 na druhé straně;
tabletizační lis: lis Beta s gravitačním přívodním rámem;
rychlost tabletizačního lisu: 75 až 80 otáček za minutu.
K získání kompresního profilu se tablety slisují různými silami. Kompresní a ejekční síly se monitorují v průběhu komprese za použití tabletizačního lisu. Rovněž se vyhodnocují drobivost, desintegrační doba a rozpouštění jader. Následující tabulka 7 ukazuje údaje při 13 až 16 kN pro uvedených osm experimentů.
9« ·9 99 •9 9 9 9 9 «9 • 9 99 99f 9 • 999 99 9 99 9 • 9 9 9 9 9 999 « ·
9 · 9 99 9 9 9< 9
99 99 99 9 · 99
Tabulka 7
Fyzikální charakteristiky tablet pro uvedených 8 experimentů
| Rjrptesrcí síla (kN) | TVKbst(kp) | Ejekční síla (N) | DT rnin/s | Ifcepjštáno po 15 min (%) | Ftazptšban | Datívost (%) |
| 14.9 | 19.9 | 590 | 1:48-2:42 | 81.9 | 93.4 | 1.26 |
| 14.8 | 17.0 | 546 | 9:30-10:18 | 73.7 | 85.1 | 1.30 |
| 14.5 | 18.1 | 511 | 8:32-10:13 | 73.1 | 83.9 | 1.03 |
| 15.2 | 19.1 | 648 | 3:05-3:50 | 81.8 | 89.5 | 0.90 |
| 14.6 | 19.2 | 583 | 8:45-9:20 | 67.5 | 87.0 | 0.40 |
| 13.9 | 17.1 | 542 | 2:07-2:28 | 74.6 | 90.0 | 2.45 |
| 13.9 | 19.0 | 526 | 5:15-5:58 | 75.6 | 90.1 | 1.02 |
| 13.6 | 17.9 | 516 | 4:47-5:32 | 78.5 | 87.6 | 0.83 |
Drobivost se měří po 500 pádech a přijatelný rozpouštěcí standard je rozpuštění 70 % v průběhu 60 minut. Lze pozorovat, že pojivo a desintegrační činidlo mají významný vliv na desintegrační dobu, rozpouštění, tvrdost a ejekční sílu. Vzdor různým obsahům pojivá a desintegračního činidla prošly všechny šarže rozpouštěcím testem (bod Q: 70 % rozpuštěno v průběhu 60 minut). Obsah maziva má významný vliv na drobivost po 500 pádech, avšak nemá významný vliv na ejekční sílu. Za účelem další optimalizace se drobivost optimalizuje, neboť tato odezva je považována za nejkritičtější parametr pro úspěšné zvětšení a vývoj robustní povlečené tablety. Cílem této optimalizace je dosažení drobivosti menší než 1 % (výhodně asi 0,4 až 0,6 %) po 500 pádech. Následující tabulka 8 uvádí požadavky kladené na přijatelné vlastnosti tablet.
·· ···· ·· ···· *· ·· • » · · · · · · · ····· · · · « · · ··»*··» · · * · ·
Tabulka 8
Požadavky na vlastnosti tablet
| Odezvy | Požadavky |
| Drobivost | mezi 0,1 a 0,6 % |
| Tvrdost | vyšší než 15 kp |
| Desintegrační doba | kratší než 9 minut |
| Rozpouštění (po 15 min) | 75 % účinné látky uvolněno v průběhu 15 minut |
| Ejekční síla | menší než 1000 N |
| Tabulka 9 | |
| Optimalizované faktorové | hladiny a očekávané odezvy |
| Optimalizované faktorové hladiny | Očekávané odezvy |
| Pojivo 5,55 % Desintegrační činidlo 4, Mazivo 0,42 % | drobivost 0,5 % 26 % tvrdost 19,7 kp desintegrační doba 6min 36s, po 15 min rozpuštěno 75 %, ejekční síla 634 N |
Připraví se optimalizovaná formulace za použití 6,55 % pojivá, 4,26 % desintegračního činidla a 0,42 % maziva, přičemž tato formulace poskytuje vlastnosti uvedené v následující tabulce 10.
ΦΦ Φφ 9999
9 9 ΦΦ Φφφ 9
9 999 9 9 Φ φφ φ
ΦΦΦΦΦΦΦ ΦΦΦΦ φ
ΦΦΦΦ ΦΦΦΦ ΦΦΦΦ Φ· ΦΦ Φ· ΦΦ ΦΦ φφ
9999
Tabulka 10
Stanovené a očekávané hodnoty vlastností optimalizované formulace při kompresní síle 14 kN
| Vlastnosti | Očekávané hodnoty |
| Drobivost | 0,72 % |
| Tvrdost | 18,3 kp (17,4-19,4) |
| Ejekční síla | 688 N |
| Desintegrační doba (min:s) | 6:54-7:28 |
| Rozpuštění po 15 minutách | 75,5 % |
Za účelem další optimalizace drobivosti formulace se zvýší obsah maziva na 0,75 %. Zvýšení obsahu maziva neovlivní tvrdost, rozpouštění a desintegrační dobu. Nicméně se dosáhne zvýšení drobivosti při kompresní síle 14 kN. Zvýšení kompresní síly na 16 kN má za následek dosažení přijatelné hodnoty drobivosti (0,47 %) .
V následující tabulce 11 je uvedeno složení optimalizované formulace. Jsou zde uvedeny obsahy složek ve hmotnostních procentech, hmotnostní podíly složek v dávlové formě v miligramech a v šarží v kilogramech.
Tabulka 11
Optimalizované složení formulace * · ·· · · ···· • 99 9 9 9 9 9 9
9 999 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
............
*· ··«·
| % hmotn. | Složka | Mg/dávka | kg/šarže |
| 65,04 | GRANULACE Účinná látka COX189 | 400,00 | 20,00 |
| 2,15 | Sodná sůl zesitěné karboxymethylcelulózy, NF(Ac-Di-Sol) | 13,22 | 0, 661 |
| 6, 60 | Povidon K30,USP | 40,59 | 2,029 |
| 18,12 | Purifikovaná voda,USP* | q.s | q.s. |
| 23,56 | MÍŠENÍ Mikrokrystalická celulóza, NF (Avicel PH 102) | 144,90 | 6,066 |
| 2,15 | Sodná sůl zesitěné karboxymethylcelulózy, NF(Ac-Di-Sol) | 13,22 | 0,553 |
| 0,50 | Stearát hořečnatý,NF (rostlinný zdroj) | 3,07 | 0,128 |
| 84,46 | POVLEČENÍ FILMEM Global White OOF18296, Opadry | 15,2028 | 0,296637 |
| 14,03 | Global Red 00F15613 Opadry | 2,5254 | 0,049275 |
| 1,51 | Global Black 00F17713 Opadry | 0,2718 | 0,005303 |
| Purifikovaná voda,USP* | q.s. | 1,990218 | |
| Hmotnost | povlečené tablety | 633,00 |
·· 4···
4444
4*
444 44 444 4
44444 44 4 44 4
44 444 4 444 4 4 *44* 4 44 4 4 4*4
............
*) Není již obsažena ve finálním produktu; procentický podíl přidané vody použité pro granulaci, vztažený na hmotnost účinné látky a sodné soli zesítěné karboxymethylcelulózy.
Uvedená šarže se granuluje výše uvedeným způsobem.
Granulát se vysuší k dosažení zbytkové vlhkosti (% LOD) rovné 1,79 %. Formulační proces je stejný jako proces popsaný výše s výjimkou spočívají v tom, že je dodatečně zařazen povlékací stupeň prováděný v povlékací míse. Povlakové prášky (Opadry) se smísí s purifikovanou vodou k získání 15% povlakové suspenze. Tablety se povlečou touto povlakovou suspenzí v povlakové míse při vstupní teplotě vzduchu 60 až 7 5 °C. Za účelem lisování zbylé šarže se na základě údajů týkajících se drobivosti použije kompresní síla 18 kN (v rozmezí 16 až 20 kN) , přičemž se dosáhne přijatelné hodnoty drobivosti (menší než 0,5 %) a desintegrační doby kratší než 5 minut. Ejekční síla činí přibližně 800 N v průběhu kompresního experimentu. To demonstruje, že směs je adekvátně lubrifikovaná. Po 225 minutách nelze na lisovacím povrchu lisovacího nástroje pozorovat žádný ulpělý podíl. Takto je dosaženo menší velikosti tablety při vysokém obsahu účinné látky (65 %) za použití granulačního procesu za vysokého smykového namáhání a 17 x 6,7 mm oválného lisovacího nástroje, přičemž se získají tablety které mají přijatelnou tvrdost a drobivost.
Kromě toho mohou tabletové formulace obsahovat
5-methyl-2-(2'-chlor-6'fluoranilino)benzylalkohol nebo/a kyselinu 5-methyl-2-(2'-chlor-6'-fluoranilino)benzoovou v množství mezi asi 0,01 a 2 % hmotnosti, specifičtěji mezi asi 0,1 a 1 % hmotnosti. Takto se vynález dále týká farmaceutické kompozice obsahující účinné množství kyseliny 5-methyl-2-(2'-chlor-6'-fluoranilino)fenyloctové a asi 0,01
Claims (14)
- PATENTOVÉNÁROKY1. Kompozice pro léčení poruchy nebo stavu dependentních na cyklooxygenáze-2. vyznačená tím, že obsahuje kyselinu 5-methyl-2-(2'-chlor-6'-fluoranilino)fenyloctovou nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, přičemž tato kompozice je farmaceutickou kompozicí s okamžitým uvolňováním účinné látky pro léčení uvedené poruchy nebo stavu po dobu asi 24 hodin.
- 2. Kompozice podle nároku 1, vyznačená tím, že obsahuje asi 60 až 90 % hmotnosti, například 60 až 70 % hmotnosti, kyseliny 5-methyl-2-(2'-chlor-6'-fluoranilino)fenyloctové nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
- 3. Kompozice podle nároku 1 nebo 2, vyznačená tím, že obsahuje asi 65 % hmotnosti kyseliny 5-methyl-2-(2'-chlor-6'-fluoranilino)fenyloctové nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
- 4. Kompozice podle některého z předcházejících nároků, vyznačená tím, že je určena pro orální podání jednou denně.
- 5. Kompozice podle některého z předcházejících nároků, vyznačená tím, že neobsahuje dostatečně ve vodě nerozpustné nebo polymerní složky, které by kompozici udělily charakter pozvolného uvolňování účinné látky.·· ·· • · · ·· «··· • · · ·* * · · ♦ • » · · ·· # · «• · ·· ··*·
- 6. Kompozice podle některého z přeedcházejících nároků, vyznačená tím, že obsahuje asi 50 až asi 1200 mg kyseliny 5-methyl-2-(2'-chlor-6'-fluoranilino)fenyloctové nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
- 7. Kompozice podle některého z předcházejících nároků, vyznačená tím, že obsahuje asi 50 až asi 400 mg kyseliny 5-methyl-2-(2'-chlor-6'-fluoranilino)fenyloctové nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
- 8. Kompozice podle některého z předcházejících nároků, vyznačená tím, že obsahuje asi 400 mg kyseliny 5-methyl-2-(2'-chlor-6'-fluoranilino)fenyloctové nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
- 9. Kompozice podle některého z předcházejících nároků, vyznačená tím, že má formu tablety.
- 10. Kompozice podle některého z předcházejících nároků, vyznačená tím, že obsahuje mikrokrystalickou celulózu, monohydrát laktózy, sodnou sůl zesítěné karboxymethylcelulózy, povidon, oxid titaničitý a stearát hořečnatý.
- 11. Kompozice podle některého z předcházejících nároků, vyznačená tím, že obsahuje asi 200 mg kyseliny 5-methyl-2-(2'-chlor-6'-fluoranilino)fenyloctové, asi 103,4 mg mikrokrystalické celulózy, asi 46,6 mg laktózy, asi 16 mg povidonu, asi 16 mg oxidu titaničitého, asi 16 mg sodné soli zesítěné karboxymethylcelulózy a asi 2 mg stearátu horečnatého.»· <··· ** ·«** ·· ♦» • · · ·' « · * · <9 • · ··· · · · · · * » · · # « · · ··· · » • · · · · · · · · » · · __ ·« ·· ·· ·· ··
- 12. Kompozice podle některého z předcházejících nároků, vyznačená tím, že obsahuje účinné množství kyseliny 5-methyl-2-(2'-chlor-6'-fluoranilino)fenyloctové a asi 0,01 % až 2 % hmotnosti 5-methyl-2-(2'-chlor-6'-fluoranilino) benzylalkoholu.
- 13. Způsob léčení poruchy nebo stavu dependentních na cyklooxygenáze-2, vyznačený tím, že se člověku podá kompozice podle některého z předcházejících nároků.
- 14. Lékové balení, vyznačené tím, že obsahuje:a) kompozici podle některého z nároků 1 až 13 ab) tištěný návod uvádějící, že jedna nebo více farmaceutických kompozic nárokovaných v některém z předcházejících nároků a obsahujících kyselinu 5-methyl-2-(2'-chlor-6'-fluoranilino)fenyloctovou nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl se podává orálně jednou denně.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US23165500P | 2000-09-11 | 2000-09-11 | |
| US23226100P | 2000-09-14 | 2000-09-14 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2003673A3 true CZ2003673A3 (cs) | 2003-06-18 |
Family
ID=26925315
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2003673A CZ2003673A3 (cs) | 2000-09-11 | 2001-09-10 | Farmaceutické kompozice |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20020061932A1 (cs) |
| EP (1) | EP1331972B1 (cs) |
| JP (2) | JP2004527458A (cs) |
| KR (1) | KR20030036730A (cs) |
| CN (1) | CN100490797C (cs) |
| AR (1) | AR030630A1 (cs) |
| AT (1) | ATE366128T1 (cs) |
| AU (2) | AU1390002A (cs) |
| BR (1) | BR0113809A (cs) |
| CA (1) | CA2416771C (cs) |
| CY (1) | CY1107729T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ2003673A3 (cs) |
| DE (1) | DE60129238T2 (cs) |
| DK (1) | DK1331972T3 (cs) |
| ES (1) | ES2290181T3 (cs) |
| HU (1) | HUP0301128A3 (cs) |
| IL (2) | IL154238A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA03002105A (cs) |
| MY (1) | MY126117A (cs) |
| NO (1) | NO20031095D0 (cs) |
| NZ (1) | NZ524785A (cs) |
| PE (1) | PE20020351A1 (cs) |
| PL (1) | PL359721A1 (cs) |
| PT (1) | PT1331972E (cs) |
| RU (1) | RU2316324C2 (cs) |
| SI (1) | SI1331972T1 (cs) |
| SK (1) | SK2902003A3 (cs) |
| WO (1) | WO2002020090A2 (cs) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR036312A1 (es) * | 2001-08-31 | 2004-08-25 | Novartis Ag | Composicion farmaceutica |
| GB0201520D0 (en) * | 2002-01-23 | 2002-03-13 | Novartis Ag | Pharmaceutical uses |
| US20050123604A1 (en) * | 2002-03-07 | 2005-06-09 | Karnachi Anees A. | Pharmaceutical compositions |
| CA2487414A1 (en) | 2002-06-11 | 2003-12-18 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and/or nitrosylated cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use |
| PE20040844A1 (es) | 2002-11-26 | 2004-12-30 | Novartis Ag | Acidos fenilaceticos y derivados como inhibidores de la cox-2 |
| TWI327913B (en) * | 2003-03-12 | 2010-08-01 | Novartis Ag | Pharmaceutical composition comprising 5-methyl-2-(2'-chloro-6'-fluoroanilino)phenylacetic acid |
| US20050131028A1 (en) * | 2003-09-11 | 2005-06-16 | Pharmacia Corporation | Methods and compositions for the extended duration treatment of pain, inflammation and inflammation-related disorders |
| RU2423979C2 (ru) * | 2005-06-17 | 2011-07-20 | АФТ Фармасьютикалз Лимитед | Новая фармацевтическая композиция и ее применение в способе лечения пациентов с гиперемией и отеком слизистой оболочки верхних дыхательных путей |
| FR2898492B1 (fr) * | 2006-03-15 | 2008-06-06 | Pierre Fabre Medicament Sa | Comprimes orodispersibles de domperidone |
| EP2043613A1 (en) * | 2006-07-14 | 2009-04-08 | Fmc Corporation | Solid form |
| WO2008086530A2 (en) * | 2007-01-11 | 2008-07-17 | Analog Devices, Inc. | Mems sensor with cap electrode |
| EP2318545A1 (en) * | 2008-08-22 | 2011-05-11 | Novartis AG | Use of a cox-2 inhibitor for the treatment of a cox-2 dependent disorder in a patient not carrying hla alleles associated with hepatotoxicity |
| US8227451B2 (en) | 2008-11-12 | 2012-07-24 | Auspex Pharmaceuticals | Phenylacetic acid inhibitors of cyclooxygenase |
| CN103773596B (zh) * | 2013-12-31 | 2016-05-18 | 上海复力生物医药科技有限公司 | 磷虾油的制备方法 |
| US11583516B2 (en) | 2016-09-07 | 2023-02-21 | Trustees Of Tufts College | Dash inhibitors, and uses related thereto |
| TWI843707B (zh) | 2017-09-26 | 2024-06-01 | 美商提薩羅有限公司 | 尼拉帕尼（ｎｉｒａｐａｒｉｂ）調配物 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH08511009A (ja) * | 1993-06-08 | 1996-11-19 | チバ−ガイギー アクチェンゲゼルシャフト | ジクロフェナックを含有する経口固体剤形の製造方法 |
| US5474995A (en) * | 1993-06-24 | 1995-12-12 | Merck Frosst Canada, Inc. | Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors |
| BR9709097A (pt) * | 1996-05-17 | 1999-08-03 | Merck & Co Inc | Composição farmacêutica para o tratamento de doenças mediadas por ciclooxigenase processo para tratar uma doença inflamatória suscetível de tratamento com um agente antinflamatório n o esteróide uso e forma oral de dose unitária |
| CO4960662A1 (es) * | 1997-08-28 | 2000-09-25 | Novartis Ag | Ciertos acidos 5-alquil-2-arilaminofenilaceticos y sus derivados |
| SA99191255B1 (ar) * | 1998-11-30 | 2006-11-25 | جي دي سيرل اند كو | مركبات سيليكوكسيب celecoxib |
| AR036312A1 (es) * | 2001-08-31 | 2004-08-25 | Novartis Ag | Composicion farmaceutica |
-
2001
- 2001-09-07 AR ARP010104260A patent/AR030630A1/es unknown
- 2001-09-07 PE PE2001000900A patent/PE20020351A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-09-10 CZ CZ2003673A patent/CZ2003673A3/cs unknown
- 2001-09-10 NZ NZ524785A patent/NZ524785A/en unknown
- 2001-09-10 JP JP2002524572A patent/JP2004527458A/ja not_active Withdrawn
- 2001-09-10 ES ES01982270T patent/ES2290181T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-10 HU HU0301128A patent/HUP0301128A3/hu unknown
- 2001-09-10 DE DE60129238T patent/DE60129238T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-10 CN CNB018154549A patent/CN100490797C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-09-10 EP EP01982270A patent/EP1331972B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-10 KR KR10-2003-7002711A patent/KR20030036730A/ko not_active Ceased
- 2001-09-10 SK SK290-2003A patent/SK2902003A3/sk unknown
- 2001-09-10 AU AU1390002A patent/AU1390002A/xx active Pending
- 2001-09-10 MX MXPA03002105A patent/MXPA03002105A/es active IP Right Grant
- 2001-09-10 DK DK01982270T patent/DK1331972T3/da active
- 2001-09-10 WO PCT/EP2001/010448 patent/WO2002020090A2/en not_active Ceased
- 2001-09-10 IL IL15423801A patent/IL154238A0/xx active IP Right Grant
- 2001-09-10 CA CA2416771A patent/CA2416771C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-09-10 MY MYPI20014237A patent/MY126117A/en unknown
- 2001-09-10 PL PL35972101A patent/PL359721A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-09-10 BR BR0113809-0A patent/BR0113809A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-09-10 SI SI200130773T patent/SI1331972T1/sl unknown
- 2001-09-10 RU RU2003109606/15A patent/RU2316324C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-09-10 PT PT01982270T patent/PT1331972E/pt unknown
- 2001-09-10 AT AT01982270T patent/ATE366128T1/de active
- 2001-09-10 AU AU2002213900A patent/AU2002213900C1/en not_active Ceased
- 2001-09-11 US US09/950,538 patent/US20020061932A1/en not_active Abandoned
-
2003
- 2003-01-30 IL IL154238A patent/IL154238A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-03-10 NO NO20031095A patent/NO20031095D0/no not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-03-24 US US10/807,734 patent/US20040186179A1/en not_active Abandoned
-
2007
- 2007-09-07 CY CY20071101157T patent/CY1107729T1/el unknown
-
2011
- 2011-03-09 JP JP2011051754A patent/JP2011144194A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20070231382A1 (en) | Pharmaceutical composition | |
| JP2011144194A (ja) | 医薬組成物 | |
| AU2002331094A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising lumiracoxib | |
| AU2002213900A1 (en) | Pharmaceutical compositions | |
| JP2004527458A5 (cs) | ||
| ZA200300555B (en) | Pharmaceutical compositions. | |
| CA2476744A1 (en) | Solid pharmaceutical compositions comprising lumiracoxib | |
| HK1087336B (en) | Pharmaceutical composition comprising lumiracoxib | |
| HK1057344A (en) | Pharmaceutical compositions |