ES2290199T3 - Mezcla que incluye un agente que reduce la actividad de fcve y un agente que reduce la actividad de fce. - Google Patents

Abstract

Una mezcla que incluye un primer ingrediente activo PTK787 y un segundo ingrediente activo PKI166, un derivado de 7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidina de fórmula IV donde q'' es 1, n'' es 0, RE1 es hidrógeno, RE2 es fenil substituido por 4-hidroxi, y RE6 es metil; en el cual los ingredientes activos están presentes en cada caso en forma libre ó en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable y opcionalmente por lo menos un vehículo farmacéuticamente aceptable para empleo simultáneo, secuencial ó separado.

Description

Mezcla que incluye un agente que reduce la actividad de FCVE y un agente que reduce la actividad de FCE.

La invención se relaciona con una mezcla que incluye un primer ingrediente activo el cual es un compuesto vasculostático, preferiblemente un compuesto que reduce la actividad del factor de crecimiento vascular endotelial (FCVE) y un segundo ingrediente activo el cual reduce la actividad del factor de crecimiento epidérmico (FCE), especialmente para el atraso de la progresión ó tratamiento de una enfermedad asociada con angiogénesis desregulada, en particular una enfermedad proliferativa; una mezcla farmacéutica que incluye tal combinación; el uso de tal mezcla para la preparación de un medicamento para el retraso de progresión ó tratamiento de una enfermedad proliferativa; un paquete comercial ó producto que incluye tal mezcla como una preparación combinada para uso separado, simultáneo ó secuencial; el empleo de un compuesto vasculostático en combinación con un compuesto que reduce la actividad de FCE.

El empleo de compuestos vasculostáticos para el tratamiento de enfermedades proliferativas es ya conocido en el medio. En el centro de la red que regula el crecimiento y diferenciación del sistema vascular y sus componentes, tanto durante el desarrollo embriónico y crecimiento normal y en un amplio número de anomalías patológicas y enfermedades, radica el factor angiogénico conocido como "Factor de Crecimiento Endotelial Vascular", junto con sus receptores celulares (ver Breier, G., et al., Trends in Cell Biology 6, 454-6 [1996] y referencias citadas allí). FCVE es una glicoproteína dimérica con enlace disulfuro en 46-kDa. Los receptores de FCVE son tirosinaquinasas receptores transmembranosos. Estas se caracterizan por un dominio extracelular con siete dominios tipo inmunoglobulina y un dominio intracelular de tirosinaquinasa. Se sabe que ciertas enfermedades están asociadas con angiogénesis desregulada, por ejemplo enfermedades causadas por neovascularización ocular tales como retinopatías (incluyendo retinopatía diabética), degeneración de la mácula relacionada con la edad, psoriasis, hemangioblastoma, hemangioma, arterioesclerosis, una enfermedad inflamatoria tal como una enfermedad inflamatoria reumática ó reumatoide, especialmente artritis, tal como artritis reumatoide u otros desórdenes inflamatorios crónicos tales como asma crónica, ateroesclerosis arterial ó postransplantacional, endometriosis y enfermedad especialmente proliferativas, por ejemplo los llamados tumores sólidos y tumores líquidos (tales como leucemias).

Un gran número de tumores humanos, en especial gliomas y carcinomas expresan altos niveles de FCVE y sus receptores. Se ha obtenido evidencia directa in vivo sobre el papel de FCVE como un factor de angiogénesis de tumor, a partir de estudios en los cuales fue inhibida la expresión de FCVE ó actividad de FCVE. Esto fue logrado con anticuerpos que inhiben la actividad de FCVE con mutantes dominante-negativo FCVER (también llamados KDR) los cuales inhibieron la transducción de la señal ó con el uso de técnicas FCVE ARN anti-sentido. Todas las aproximaciones condujeron a una reducción en el crecimiento de las líneas de célula del glioma u otras líneas de células de tumor in vivo como un resultado de angiogénesis inhibida de tumor.

La actividad de tirosinaquinasa del receptor para el factor de crecimiento epidérmico (FCE) juega un papel clave en la transmisión de la señal en un gran número de células de mamíferos, incluyendo células humanas, especialmente células epiteliales, células del sistema inmune y células del sistema nervioso central y periférico. Por ejemplo, en varios tipos de células, la activación inducida por FCE de la quinasa de la proteína asociada a la tirosina por el receptor (FCE-R-QPT) es un prerrequisito para la división celular y por ello para la proliferación de la población celular. Un incremento en el número de inhibidores de tirosinaquinasa receptor específica de FCE inhibe así la proliferación de las células.

Los compuestos que inhiben la actividad tirosinaquinasa del receptor para el factor de crecimiento epidérmico son por ello útiles, por ejemplo, en el tratamiento de tumores benignos ó malignos. Ellos son capaces de prevenir la formación de metástasis de tumor y el crecimiento de micrometástasis. Ellos pueden ser usados especialmente en el caso de hiperproliferación epidérmico (psoriasis), en el tratamiento de neoplasias de carácter epitelial, por ejemplo carcinomas mamarios y en leucemias. Tales compuestos también pueden ser usados en el tratamiento de desórdenes del sistema nervioso central ó periférico en los cuales está(n) implicada(s) la transmisión de señal por varios ó, especialmente, una quinasa(s) proteína tirosina sencilla y/o una quinasa(s) proteína treonina/serina sencilla.

En el medio se ha descrito un gran número de inhibidores de actividad de tirosinaquinasa de FCVE y FCE. También, se conocen inhibidores de receptor de FCVE y FCE y compuestos enlazantes con FCVE y FCE, por ejemplo anticuerpos. En el caso de una enfermedad proliferativa, en general el máximo efecto que puede lograrse con estos agentes es en la mayoría de los casos, una enfermedad estable, por ejemplo tumorestasis. Para los inhibidores de receptor de tirosinaquinasa de FCE son efectos laterales conocidos la diarrea y erupciones en la piel.

Sorprendentemente se ha hallado ahora que el efecto anti-proliferativo de una combinación que incluye un primer ingrediente activo que es un compuesto vasculostático, es decir un compuesto que reduce la actividad de FCVE y un segundo ingrediente activo que reduce la actividad de FCE, es mayor que el efecto máximo que puede ser logrado con cualquier tipo de ingrediente como monoterapia.

Por ello, la invención se relaciona con una mezcla, tal como una preparación combinada ó una mezcla farmacéutica la cual incluye un primer ingrediente activo que es un compuesto vasculostático y un segundo ingrediente activo que reduce la actividad de FCE, en los cuales los ingredientes activos están presentes en cada caso en forma libre ó en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable y opcionalmente por lo menos un vehículo farmacéuticamente aceptable, para uso simultáneo, secuencial ó separado. El primer ingrediente activo es un compuesto que reduce la actividad de FCVE. Tal mezcla puede ser usada para retrasar la progresión de, ó preferiblemente, el tratamiento de una enfermedad asociada con angiogénesis desregulada, en particular una enfermedad proliferativa, y especialmente una enfermedad proliferativa que responde al tratamiento con los ingredientes activos simples.

Como se divulga aquí, en muchos casos se observa regresión del tumor luego de tratamiento de éste con dicha combinación.

El ingrediente activo que reduce la actividad de FCVE es seleccionado de entre el grupo que está formado por compuestos que inhiben la tirosinaquinasa del receptor FCVE, compuestos que inhiben el receptor de FCVE y compuestos que se enlazan a FCVE.

El segundo ingrediente activo que reduce la actividad del factor de crecimiento epidérmico (FCE) es seleccionado de entre el grupo de compuestos que inhiben la tirosinaquinasa del receptor FCVE, compuestos que inhiben el receptor de FCE y compuestos que se enlazan a FCE.

Se reporta que un número de péptidos afectan la actividad de FCVE ó de FCE. Los péptidos tienen la desventaja de ser fácilmente hidrolizados bajo condiciones fisiológicas, en especial aquellas fisiológicas que se encuentran en la sangre o en el estómago de animales de sangre caliente. Por ello, tales compuestos de la presente invención no son péptidos.

La potencia de un compuesto para inhibir una tirosinaquinasa, por ejemplo tirosinaquinasa de FCVE ó de FCE, puede ser evaluada por ejemplo, incubando compuestos con la tirosinaquinasa en la presencia de [^{33}P]-ATP y un sustrato artificial usando condiciones optimizadas de tampón y de sal. Luego la tirosina fosforilada es detectada en el sustrato por medio de un contador de centelleo \beta. La concentración de medicina requerida para inhibir en un 50% la actividad enzimática de FCVE ó FCE (valor IC 50) de los compuestos que inhiben una tirosinaquinasa del receptor FCVE ó FCE, tal como se define aquí, típicamente está entre 10 y 150 nM, preferiblemente entre 15 y 50 nM.

El "Compuesto que inhibe una tirosinaquinasa del receptor FCVE" como se define aquí es un compuesto que interactúa más fuertemente con por lo menos una tirosinaquinasa del receptor FCVE que con el tirosinaquinasa del receptor FCE. Preferiblemente, la interacción con la tirosinaquinasa del receptor FCVE es por lo menos 4 veces, más preferiblemente por lo menos 10 veces y muy preferiblemente por lo menos 50 veces más fuerte que la interacción con la tirosinaquinasa del receptor FCE.

El "Compuesto que inhibe una tirosinaquinasa del receptor FCE" como se define aquí es un compuesto que interactúa más fuertemente con el receptor FCE que con la tirosinaquinasa del receptor FCVE. Preferiblemente, la interacción con la tirosinaquinasa del receptor FCE es por lo menos 4 veces, más preferiblemente por lo menos 10 veces y muy preferiblemente por lo menos 50 veces más fuerte que la interacción con la tirosinaquinasa del receptor FCVE.

El "Compuesto que inhibe un receptor de FCVE" como se define aquí interactúa más fuertemente con un receptor de FCVE que con el receptor de FCE. Como se define aquí, el compuesto que se enlaza a FCVE interactúa más fuertemente a FCVE que a FCE. Preferiblemente, en ambos casos la interacción con un receptor de FCVE ó con FCVE es por lo menos 4 veces, más preferiblemente por lo menos 10 veces y muy preferiblemente por lo menos 25 veces más fuerte que la interacción con la tirosinaquinasa receptora de FCE ó FCE, respectivamente.

El "Compuesto que inhibe un receptor de FCE" como se define aquí interactúa más fuertemente con un receptor de FCE que con el receptor de FCVE. Como se define aquí, el compuesto que se enlaza a FCE interactúa más fuertemente con FCE que FCVE. Preferiblemente, en ambos casos la interacción con un receptor de FCE ó con FCE es por lo menos 4 veces, más preferiblemente por lo menos 10 veces y muy preferiblemente por lo menos 25 veces más fuerte que la interacción con la tirosinaquinasa del receptor FCVE ó con FCVE, respectivamente.

La estructura de los ingredientes activos identificados por nos de código, nombres genéricos ó nombres comerciales pueden ser tomados de la edición actual del compendio estándar "Merck Index" ó de bases de datos, por ejemplo internacional de Patentes (por ejemplo IMS World Publications). Cualquier persona capacitada en el medio está perfectamente habilitada para identificar los ingredientes activos y, con base en éstas referencias, de modo similar capacitada para fabricar y probar las indicaciones farmacéuticas y propiedades en modelos de prueba estándar, tanto in vitro como in vivo.

El término "una preparación combinada", como se usa aquí define especialmente un "equipo de partes" en el sentido de que el primer y segundo ingrediente activos, como se definieron arriba, pueden ser dosificados independientemente ó por uso de diferentes mezclas fijas con distinguidas cantidades de los ingredientes, es decir simultáneamente ó en diferentes puntos del tiempo. Las partes del equipo de partes pueden entonces ser, por ejemplo administradas en forma simultánea ó cronológicamente alternados, esto es a diferentes puntos de tiempo y con iguales ó diferentes intervalos de tiempo, para cualquier parte del kit de partes. De modo muy preferible, se eligen los intervalos de tiempo de modo que el efecto sobre la enfermedad tratada en el empleo combinado de las partes es mayor que el efecto que se obtendría con el uso de solo uno de los ingredientes activos. Puede variarse la relación de las cantidades totales a ser administradas del ingrediente activo 1 al ingrediente activo 2 en la preparación combinada, por ejemplo con objeto de cubrir las necesidades de una subpoblación de pacientes a ser tratados ó las necesidades de un paciente individual cuyas diferentes necesidades pueden deberse a la edad, sexo, peso corporal, etc del(los) paciente(s). Hay por lo menos un efecto benéfico, es decir un mutuo incremento del efecto del primer y segundo ingredientes activos, en particular un sinergismo es decir un efecto más que aditivo, efectos ventajosos adicionales, menos efectos laterales, un efecto terapéutico combinado en una dosis no efectiva de uno ó ambos del primer y segundo ingredientes activos y especialmente un fuerte sinergismo el (sic) primer y segundo ingrediente activos.

El término "atraso de progresión" como es usado aquí significa administración de la mezcla farmacéutica a los pacientes que están en un pre-estado de enfermedad asociado con angiogénesis desregulada, especialmente una enfermedad proliferativa a ser tratada, en cuyos pacientes se diagnostica una pre-forma de la correspondiente enfermedad ó cuyos pacientes están en una condición, por ejemplo durante un tratamiento médico ó una condición resultante de un accidente, bajo la cual es probable que una enfermedad correspondiente se desarrollará.

El término "una enfermedad asociada con angiogénesis desregulada" se relaciona especialmente con enfermedades causadas por neovascularización ocular, especialmente retinopatías, tales como retinopatía diabética ó degeneración de la mácula relacionada con la edad, psoriasis, hemangioblastoma, tal como hemangioma, desórdenes proliferativos de células mesangiales tales como enfermedad renales agudas ó crónicas, por ejemplo nefropatía diabética, nefroesclerosis maligna, síndromes microangiopáticos trombóticos, ó rechazo de transplantes, ó especialmente enfermedad renal inflamatoria, tal como glomerulonefritis, especialmente glomerulonefritis mesangioproliferativa, síndrome urémico hemolítico, nefropatía diabética, nefrosclerosis hipertensiva, ateroma, restenosis arterial, enfermedades autoinmunes, inflamación aguda, desórdenes fibróticos (por ejemplo cirrosis hepática), desórdenes neurodegenerativos y especialmente enfermedades proliferativas (tumores sólidos pero también leucemias y otros tumores líquidos, especialmente aquellos que expresan el equipo-c, KDR ó ajuste-1) tales como especialmente cáncer de seno, cáncer de colon y generalmente del tracto GI, cáncer de útero por ejemplo, cáncer de glioma, cáncer de ovario, cáncer de pulmón especialmente cáncer de células pequeñas de pulmón pero también cáncer de células no-pequeñas de pulmón y mesotelioma, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de piel en particular carcinoma de células escamosas de piel, cáncer de vejiga, cáncer renal, cáncer de próstata, especialmente cáncer de próstata de hormona refractaria ó sarcoma de Kaposi. Las combinaciones divulgadas aquí inhiben el crecimiento de tumores y son especialmente adecuadas para prevenir la difusión metastática de tumores y el crecimiento de micrometástasis.

Se entenderá que en la discusión de los métodos, las referencias a los ingredientes activos incluyen también las sales farmacéuticamente aceptables. Si estos ingredientes activos tienen, por ejemplo, por lo menos un ingrediente básico, ellos pueden formar sales de adición ácida. Las sales de adición ácida correspondientes también pueden formarse teniendo, si se desea, un centro básico adicionalmente presente. Los ingredientes activos que tienen un grupo ácido (por ejemplo COOH) también pueden formar sales con bases. También puede usarse el ingrediente activo ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en forma de un hidrato ó incluir otros solventes empleados para cristalización.

A partir de ahora, aquí se denominará como una COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN a una mezcla farmacéutica que incluye un compuesto vasculostático y un segundo ingrediente activo que reducen la actividad de FCE, en la cual el ingrediente activo está presente en cada caso en forma libre ó en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, si está presente por lo menos un grupo formador de sal.

La naturaleza de las enfermedades proliferativas es multifactorial. Bajo ciertas circunstancias, pueden combinarse medicinas con diferente mecanismo de acción. Sin embargo, el considerar únicamente cualquier combinación de drogas que tienen diferente mecanismo de acción pero que actúan en campo similar, no conduce necesariamente a mezclas con efectos ventajosos.

De todo, lo más sorprendente es el hallazgo experimental de que la administración de una COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN genera no sólo un efecto terapéutico documentado benéfico, especialmente sinergístico, por ejemplo mediante el incremento en la tasa global de supervivencia sino también en sorprendentes efectos benéficos adicionales, por ejemplo menores efectos laterales comparado con una monoterapia que aplica sólo uno de los ingredientes farmacéuticamente activos empleados en la COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN.

Puede demostrarse mediante modelos de prueba establecidos, por ejemplo pruebas in vivo contra tumores de células pequeñas de pulmón de humanos NCl H-596 ó tumores de mama de ratón conducidos por Neu-T manipulados genéticamente, ó un estudio clínico y especialmente aquellos modelos de prueba y estudios descritos aquí, que una COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN resulta en un retraso más efectivo de la progresión ó tratamiento de una enfermedad proliferativa, comparado con los efectos observados con el ingrediente activo simple. La persona diestra en el tema pertinente está perfectamente capacitada para seleccionar un modelo de prueba relevante para comprobar las indicaciones terapéuticas y los efectos benéficos mencionados aquí antes y a partir de ahora. La actividad farmacológica de una COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN puede, por ejemplo, ser demostrada en un estudio clínico ó en un procedimiento de prueba, como es descrito esencialmente aquí, a partir de ahora. Preferiblemente tales estudios clínicos son ejecutados de forma aleatoria doble-ciego, en pacientes con carcinoma avanzado. Tales estudios demuestran, en particular, el sinergismo de los ingredientes activos de las COMBINACIONES DE LA INVENCIÓN. Pueden determinarse los efectos benéficos sobre enfermedades proliferativas, directamente a través de los resultados de éstos estudios, ó mediante cambio en el diseño del estudio los cuales son conocidos como tales por una persona diestra en el medio. En particular, los estudios son adecuados para comparar los efectos de una monoterapia que emplea los ingredientes activos y una COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN. En éstos estudios se determina la eficacia del tratamiento, por ejemplo después de 18-24 semanas, mediante evaluación radiológica de los tumores cada 6 semanas, donde el control se logra mediante monoterapia con uno ó ambos ingredientes activos más un placebo que se iguala con el segundo de los dos ingredientes activos. Los pacientes son tratados con la COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN ó uno de los dos ingredientes activos, por ejemplo una vez cada tres semanas.

Un beneficio adicional es que pueden emplearse dosis menores de los ingredientes activos de la COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN, por ejemplo que frecuentemente las necesidades de dosis no solo sean menores sino que también sean aplicadas con menor frecuencia, ó puedan ser usadas para disminuir la incidencia de los efectos laterales. Esto está en acuerdo con los deseos y requerimientos del paciente a ser tratado.

Es un objetivo de ésta invención suministrar una mezcla farmacéutica en una cantidad que es, en forma conjunta, terapéuticamente efectiva contra una enfermedad asociada con la angiogénesis desregulada, que incluye un compuesto vasculostático ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un segundo ingrediente activo ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, la cual reduce la actividad de FCE y por lo menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. En esta mezcla, pueden administrase juntos el primer y segundo ingredientes activos, uno después del otro ó separadamente en una forma de dosis unitaria combinada ó en dos formas de dosis separada unitaria. La forma de dosis unitaria también puede ser una mezcla fija.

Las mezclas farmacéuticas acordes con la invención pueden ser preparadas de una forma conocida per se y son aquellas adecuadas para administración enteral, tal como oral ó rectal, y parenteral a mamíferos (animales de sangre caliente), incluyendo el hombre, que contienen una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un ingrediente farmacológicamente activo, sólo ó en combinación con uno ó más vehículos farmacéuticamente aceptables, especialmente adecuados para la administración enteral ó parenteral. La oral es la ruta preferida para la administración de las formas de dosis de la presente invención.

La novedosa mezcla farmacéutica contiene, por ejemplo, de aproximadamente 10% a aproximadamente 100%, preferiblemente de aproximadamente 20% a aproximadamente 60%, de los ingredientes activos. Las preparaciones farmacéuticas para la terapia de combinación para administración enteral ó parenteral son por ejemplo, aquellas en formas unitarias de dosis, tales como tabletas cubiertas de azúcar, tabletas, cápsulas ó supositorios, y además ampollas. Si no se indica de otra forma, éstas son preparadas de una forma conocida per se, por ejemplo mediante procesos de mezclado convencional, granulado, cobertura con azúcar, disolución ó liofilización. Se notará que el contenido unitario del ingrediente ó ingredientes activo contenidos en una dosis individual de cada forma de dosificación, no necesita constituir en sí mismo una cantidad efectiva, puesto que la cantidad efectiva necesaria puede ser alcanzada mediante la administración de una pluralidad de dosis unitarias.

En la preparación de las mezclas para la forma oral de dosis, puede emplearse cualquiera de los medios farmacéuticos usuales tales como por ejemplo agua, glicoles, alcohol, aceites, agentes saborizantes, conservantes y agentes colorantes; ó vehículos tales como almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes granulantes, lubricantes, agentes enlazantes, agentes desintegrantes y similares en el caso de mezclas orales sólidas, tales como por ejemplo polvos, cápsulas y tabletas, donde se prefieren las preparaciones orales sólidas sobre las preparaciones líquidas. Debido a su facilidad de administración, las tabletas y cápsulas representan la forma unitaria de dosis oral más ventajosa, en cuyo caso obviamente se emplean vehículos farmacéuticos sólidos.

Además, la presente invención se relaciona con el uso de una COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN para la preparación de un medicamento para el retraso de la progresión ó tratamiento de una enfermedad asociada con la angiogénesis desregulada.

Además, la presente invención suministra un paquete comercial que incluye como ingredientes activos una COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN junto con instrucciones para el uso de los mismos simultáneo, separado ó secuencial en el retraso de la progresión ó tratamiento de una enfermedad asociada con la angiogénesis desregulada.

En particular, puede administrarse en forma simultánea ó secuencial y en cualquier orden, una cantidad terapéuticamente efectiva de cada uno de los ingredientes activos de la COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN, y los componentes pueden ser administrados separadamente ó como una mezcla fija. Por ejemplo, en el retraso de la progresión ó tratamiento de enfermedades de acuerdo con la presente invención puede incluir: (i) administración del primer ingrediente activo en forma libre ó como sal farmacéuticamente aceptable y (ii) administración del segundo ingrediente activo en forma libre ó como sal farmacéuticamente aceptable, simultáneamente ó en forma secuencial en cualquier orden, en cantidades conjuntamente terapéuticamente efectivas, preferiblemente en cantidades sinergísticamente efectivas, es decir en dosis diarias que corresponden con las cantidades descritas aquí. Los ingredientes activos individuales de la COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN pueden ser administrados en forma separada en diferentes tiempos durante el curso de la terapia, ó en forma concurrente en formas de combinación simple ó dividida. Por ello, debe entenderse que la invención actual abarca todos los regímenes de tratamiento alternante ó simultáneo y que el término "administración" debe interpretarse de acuerdo con ello.

A menos que se establezca de otro modo, en la presente divulgación los radicales orgánicos y compuestos designados como "menores" contienen no más de 7, preferiblemente no más de 4, átomos de carbono.

Los compuestos que inhiben la tirosinaquinasa del receptor FCVE son aquellos de la fórmula I:

1

Donde

r es 0 a 2

n es 0 a 2

m es 0 a 4

R_{1} y R_{2} (i) son alquilos menores ó

(ii)

forman juntos un puente en la subfórmula I*

2

Donde el enlace es logrado vía los dos átomos terminales de carbono, o

(iii)

juntos forman un puente en la subfórmula I**

3

Donde uno ó dos de los miembros del anillo T_{1}, T_{2}, T_{3}, y T_{4} son nitrógeno y los otros son en cada caso CH, y el enlace se logra vía T_{1} y T_{4}

A, B, d y E son, independientemente uno de otro, N ó CH, con la condición de que no más de dos de estos radicales sea N

G es alquileno menor, alquileno menor sustituido por aciloxi ó hidroxi, -CH_{2}-O-, -CH_{2}-S-, -CH_{2}-NH-, oxa (-O-), tia (-S-), ó imino (-NH-);

Q es alquilo menor;

R es H ó alquilo menor;

X es imino, oxa, ó tia;

Y es arilo, piridilo, ó cicloalquilo sustituido ó no sustituido; y

Z es imino, amino mono- ó disustituido, halógeno, alquilo, alquilo sustituido, hidroxi, hidroxi eterificado ó esterificado, nitro, ciano, carboxi, carboxi esterificado, alcanoilo, carbamoilo, N-mono- ó N, carbamoilo N-N disustituido, amidino, guanidino, mercapto, sulfo, feniltio, fenil-alquiltio menor, alquilfeniltio, fenilsulfonil, fenil-alquil menor sulfinil ó alquilfenilsulfinil, donde los sustituyentes Z son el mismo ó diferentes uno de otro si está presente más de 1 radical Z; y donde los enlaces caracterizados, si están presentes, por una línea ondulada son tanto enlaces sencillos como dobles; ó un N-óxido del compuesto definido, donde 1 ó más átomos de nitrógeno llevan un átomo de oxígeno, con la condición de que, si Y es piridilo ó cicloalquilo no sustituido, x es imino y los radicales restantes son como se definió, G es seleccionado de entre el grupo que consiste en alquilenos menores, -CH_{2}-O-, -CH_{2}-S-, oxa y tia;

y sus sales farmacéuticamente aceptables.

Los radicales y símbolos como se usan en la definición de un compuesto de la fórmula I tienen los significados divulgados en WO 98/35958.

Preferiblemente, los compuestos de la fórmula I son administrados al paciente sobre un programa de dos veces al día.

Como es usado aquí, el término "PTK787" significa un inhibidor de tirosina receptora de FCVE de la fórmula I donde r, n y m son cada uno 0, R_{1} y R_{2} juntos forman un puente de subfórmula I*, A, B, D y E son cada uno CH, G es metileno, X es imino, Y es 4-clorofenil, y los enlaces caracterizados por una línea ondulada son dobles enlaces.

El inhibidor de tirosina receptora de FCVE de la fórmula I de la presente invención es PTK787. Más preferiblemente, se emplea PTK787 en forma de su sal de succinato.

Los compuestos que inhiben la tirosinaquinasa del receptor FCE son derivados de 7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina de fórmula IV,

4

donde

q' es 0 ó 1,

n' es de 1 a 3 cuando q' es 0, ó n' es de 0 a 3 cuando q' es 1,

R^{E} es halógeno, alquilo menor, hidroxi, alcanoiloxi menor, alcoxi menor, carboxi, alcoxicarbonil menor, carbamoil, N alquil-carbamoil menor, N, N-di-alquil menor-carbamoil, ciano, amino, alcanoilamino menor, alquilamino menor, N, Ndi- alquilamino menor ó trifluorometil, siendo posible que cuando están presentes en la molécula varios radicales R^{E}, que esos radicales sean iguales ó diferentes

a-) R^{E}_{1} y R^{E}_{2} son cada uno independientemente uno del otro

\alpha)

fenil sustituido por carbamoil-metoxi, carboxi-metoxi, benciloxicarbonilmetoxi, alcoxicarbonilmetoxi menor, fenil, amino, alcanoilamino menor, alquilamino menor, N, N-di- alquilamino menor, hidroxi, alcanoiloxi menor, carboxi, alcoxicarbonil menor, carbamoil, N- alquil-carbamoil menor, N, N-di-alquil-carbamoil menor, ciano ó por nitro 12 min;

\beta)

hidrógeno bajo la condición de que RE1 y RE2 no pueden representar hidrógeno al mismo tiempo;

\gamma)

piridilos no sustituidos ó halo- ó alquilos menores- sustituidos;

\delta)

N-bencil-piridinio-2-il; naftil; ciano; carboxi; alcoxicarbonil menores; carbamoil; N-alquil-carbamoil menores; N, N-di- alquil-carbamoil menores; N-bencilcarbamoil; formil; alcanoil menores; alquenil menores; alqueniloxi menores; ó

\varepsilon)

alquil menores sustituidos por

\varepsilon\alpha)

halógeno, amino, alquilamino menores, piperazino, di-alquilamino menores,

\varepsilon\beta)

fenilamino que es sustituido ó no sustituido en la unidad fenilo por halógeno, alquilos menores, hidroxi, alcanoiloxi menores, alcoxi menores, carboxi, alcoxicarbonil menores, carbamoil, N-alquil-carbamoil menores, N, N-di-alquilcarbamoil menores, ciano, amino, alcanoilamino menores, alquilamino menores, N, N-di-alquilamino menores ó por trifluorometil,

\varepsilon\gamma)

hidroxi, alkoxi menores, ciano, carboxi, alcoxicarbonil menores, carbamoil, N-alquil-carbamoil menores, N, N-di-alquil-carbamoil menores, mercapto ó

\varepsilon\delta)

por un radical de la fórmula R^{E} 3-S(O)_{m'}- donde R^{E} 3 es alquilo menor y m' es 0, 1 ó 2, ó

\newpage

b-) cuando q' es 0, uno de los radicales R^{E}_{1} y R^{E}_{2} es alquilo menor no sustituido ó fenilo no sustituido y el otro de los radicales R^{E}_{1} y R^{E}_{2} tiene uno de los significados dados arriba en el parágrafo a-) con la excepción de hidrógeno, ó

c-) cuando q'es 1, R^{E}_{1} y R^{E}_{2} son cada uno independientemente uno de otro fenilo no sustituido ó tiene uno de los significados dados arriba en el parágrafo a-) y R^{E}_{6} es hidrógeno, alquilos menores, alcoxicarbonil menores, carbamoil, N- alkyl-carbamoil menores ó N, N-di-alquil-carbamoil menores, y a las sales de ellos.

Los radicales y símbolos, como son usados en la definición de un compuesto de la fórmula IV, tienen los significados como se divulgó en WO 97/02266.

Como se usa aquí, el términos "PKI166" significa un inhibidor de tirosina receptora de FCE de la fórmula IV donde q'es 1, n'es 0, R^{E}_{1} es hidrógeno, R^{E}_{2} es fenilo sustituido por 4-hidroxi, y R^{E}_{6} es metilo.

Un inhibidor de tirosina receptora de FCE de la fórmula IV de la presente invención es PKI166.

Preferiblemente PKI166 es administrado al sujeto humano con frecuencia menor que diaria. En particular, la presente invención se relaciona con un régimen de tratamiento donde sobre un período de por lo menos tres semanas, el inhibidor de tirosina receptora de FCE PKI166 es administrado en sólo aproximadamente 40% a aproximadamente 71% de los días. En tal modalidad específicamente la presente invención se relaciona con método para tratar un sujeto humano con PKI166, el cual incluye administrarle tal derivado de pirimidina al sujeto humano, de tres a cinco veces en cada período de siete días por un período de tres semanas ó más, más específicamente, tres ó cuatro veces por semana alternando los días por un período de tres semanas ó más. En una modalidad específica, se administra PKI166 tres veces cada semana alternando los días, por ejemplo, lunes, miércoles y viernes de cada semana, durante por lo menos tres semanas. Preferiblemente, se lleva a cabo tal régimen de dosis durante por los menos cuatro semanas ó más, por ejemplo 4, 5, 6, 7 u 8 semanas. De modo alternativo, PKI166 es administrado diariamente por un período de 1 a 3 semanas, por ejemplo dos semanas, seguido de un período de una a tres semanas, por ejemplo dos semanas, sin administrar al paciente el compuesto.

El otro inhibidor de tirosina receptora de FCE de la fórmula IV de la presente invención es un compuesto de la fórmula IV donde q' es 1, n' es 0

R^{E}_{1} es hidrógeno, R^{E}_{2} es fenil sustituido por CH_{3}-CH_{2}-CO-NH-, y R^{E}_{6} es metilo.

En la primera modalidad de la invención, el primer ingrediente activo es un compuesto que inhibe la tirosinaquinasa del receptor FCVE, el PTK787, y el segundo ingrediente activo es un compuesto que inhibe la tirosinaquinasa del receptor FCE, el PKI166.

En una modalidad preferida de la invención, se emplea la COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN para el tratamiento de cáncer de colon y generalmente el tracto GI, glioma, cáncer renal ó cáncer de próstata, especialmente cáncer de próstata refractorio a hormona.

La COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN puede además incluir ingredientes activos adicionales, por ejemplo un agente antineoplástico seleccionado de entre el grupo que consiste en Inhibidores de aromatasa, antiestrógenos, inhibidores de topoisomerasa I, inhibidores de topoisomerasa II, agentes activos de microtúbulo, agentes alquilantes, antimetabolitos antineoplásticos, compuestos de platino, agonistas de gonadorelina, anti-andrógenos y bisfosfonatos.

El termino "antimetabolitos antineoplásticos" incluye, aunque no se limita a 5-fluorouracil, capecitabina, gemcitabina, metotrexato y edatrexato. Capecitabina puede ser administrada, por ejemplo en la forma que es comercializada, por ejemplo bajo la marca comercial XELODA^{TM}. Gemcitabina puede ser administrada por ejemplo, en la forma que es comercializada, por ejemplo bajo la marca comercial GEMZAR^{TM}.

El término "agentes activos de microtúbulo" se relaciona con agentes para estabilización de microtúbulos y desestabilización de microtúbulos incluyendo, aunque sin limitarse a, los taxanos paclitaxel y docetaxel, los alcaloides vinca, por ejemplo, vinblastina, especialmente sulfato de vinblastina, vincristina especialmente sulfato de vincristina, y vinorelbina, discodermolida y epotilonas. Docetaxel puede ser administrado por ejemplo, en la forma que es comercializada, por ejemplo bajo la marca comercial TAXOTERE^{TM}. Sulfato de Vinblastina puede ser administrado por ejemplo, en la forma que es comercializada, por ejemplo bajo la marca comercial VINBLASTIN R.P.^{TM}. Sulfato de Vincristina puede ser administrado por ejemplo, en la forma que es comercializada, por ejemplo bajo la marca comercial FARMISTIN^{TM}. Discodermolide puede obtenerse, por ejemplo como se divulgó en US 5.010.099.

En una modalidad preferida de la invención se emplea una combinación que consiste en PTK787, PKI166 y XELODA^{TM} para el tratamiento de una enfermedad de tumor sólido, especialmente glioma ó cáncer colorectal.

En otra modalidad preferida de la invención se emplea un combinación que consiste en PTK787, PKI166 y un taxano, por ejemplo paclitaxel ó docetaxel, para el tratamiento de una enfermedad de tumor sólido, especialmente cáncer de próstata resistente a hormona.

Además, la presente invención se relaciona con un tratamiento para un animal de sangre caliente, en particular un humano que tiene una enfermedad proliferativa, el cual incluye la administración al animal de la COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN, que incluye un primer ingredientes activo que es un compuesto vasculostático y un segundo ingrediente activo que reduce la actividad del FCE, en una cantidad que es de modo conjunto terapéuticamente efectiva contra una enfermedad asociada con angiogénesis desregulada y en el cual los compuestos pueden también estar presentes en la forma de sus sales farmacéuticamente aceptables.

En una modalidad preferida de tal tratamiento se administra a un animal de sangre caliente, dicha combinación a dicho mamífero en forma serial ó simultánea con terapia de radiación.

Adicionalmente, la presente invención se relaciona con el empleo de un compuesto vasculostático en combinación con un compuesto que reduce la actividad del FCE. Además, la presente invención se relaciona con el empleo de un compuesto vasculostático, para la preparación de un medicamento para el retraso de la progresión ó tratamiento de una enfermedad asociada con la angiogénesis desregulada, a ser usado en combinación con un compuesto que reduce la actividad del FCE y con el uso de un compuesto que reduce la actividad del FCE, para la preparación de un medicamento para el retraso de la progresión ó tratamiento de una enfermedad asociada con la angiogénesis desregulada, a ser usado en combinación con un compuesto vasculostático.

La dosis efectiva de cada uno de los ingredientes activos empleados en la COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN puede variar dependiendo del compuesto particular ó de la mezcla farmacéutica empleada, del modo de administración, la condición que es tratada y la severidad de la condición que es tratada. Así, el régimen de dosis de la COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN es seleccionado de acuerdo con una variedad de factores que incluyen la ruta de administración y la función hepática y renal del paciente. Un médico, clínico ó veterinario con un nivel normal de destreza pueden determinar fácilmente y prescribir la cantidad efectiva de los ingredientes activos individuales requeridos para prevenir, contrarrestar el progreso de la condición. La precisión óptima en el logro de la concentración del ingrediente activo, dentro del rango que produce eficacia sin toxicidad, requiere un régimen basado en la cinética de la disponibilidad de los ingredientes activos hacia los sitios objetivo. Esto implica tener en cuenta la distribución, el equilibrio, y la eliminación de los ingredientes activos.

Si el animal de sangre caliente es un humano, la dosis de un compuesto de la fórmula I está preferiblemente en el rango de 150 a 4.000, más preferiblemente de 200 a 2.000 y muy preferiblemente de 250 a 1.000 mg/día, en el caso de un paciente adulto.

En el caso de un compuesto de la fórmula IV, la dosis está preferiblemente en el rango de 50 a 700, más preferiblemente de 100 a 500, y muy preferiblemente de 150 a 300 mg/día.

Puede administrarse 5-Fluorouracil a un humano en un rango de dosis que varía de 50 a 1.000 mg/m^{2} día, por ejemplo 500 mg/m^{2} día.

Puede administrarse Capecitabina a un humano en un rango de dosis que varía de 10 a 1000 mg/m^{2} día.

Puede administrarse hidrocloruro de Gemcitabina a un humano en un rango de dosis que varía de 1000 mg/semana.

Puede administrarse Methotrexate a un humano en un rango de dosis que varía de 5 a 500 mg/m^{2} día.

Puede administrarse Paclitaxel a un humano en un rango de dosis que varía de 50 a 300 mg/m^{2} día.

Puede administrarse Docetaxel a un humano en un rango de dosis que varía de 25 a 100 mg/m^{2} día.

Los siguientes Ejemplos ilustran la invención descrita arriba.

Ejemplo 1 Tratamiento de cáncer mamario de ratón inducido por transfección de células epiteliales de mama con neuT (modelo de tumor de órgano transgénico)

Se lleva a cabo el tratamiento dual con PTK787 en la forma de su sal succinato (ingrediente activo 1, Ejemplo 62 de WO 98/35958) y un inhibidor de tirosina receptora de FCE de la fórmula IV donde q'es 1, n'es 0, R^{E}_{1} es hidrógeno, R^{E}_{2} es 3-acetilamino fenil y R^{E}_{6} es metil (Ingrediente activo 2, Ejemplo 22e de WO 97/02266), sobre un modelo de tumor manipulado genéticamente, el cual usa órganos "transgénicos" en ratones normales. Se transplantan células epiteliales mamarias NeuT (el punto de rata mutada homólogo a erbB2) de ratones transfectadas con HC11 epitelial, al cojinete de grasa mamaria libre de glándula (cojinete de grasa limpio) de la cuarta glándula mamaria de un ratón femenino BALB/c de acuerdo con un método establecido (DeOme, Faulkin, et al., Cancer Res. 19: 515-520, 1.959). Dentro de 4 a 6 semanas, las células epiteliales mamarias transfectadas con oncógeno transplantadas desarrollaron tumores de mama. Los tumores son focales y heterogéneos en morfología; y expresan el oncógeno y otros marcadores moleculares. Los tumores crecen rápidamente y la mayoría de los animales desarrollan tumores de mama en forma bilateral después del transplante. Los animales son localizados en forma aleatoria en los tres diferentes grupos de tratamiento. Un primer grupo es tratado con 100 mg/kg de ingrediente activo 1 dosificado una vez al día solo; un segundo grupo es tratado con 100 mg/kg de ingrediente activo 2 dosificado una vez al día solo; y un tercer grupo es tratado con la combinación de ambos ingredientes activos dosificado con 100 mg/kg una vez al día. El tratamiento con el ingrediente activo 1 solo, genera una regresión de 7% (1/14), 21% (2/14) de tumores con enfermedad estable y 78% (11/14) de los tumores sin respuesta al tratamiento con el inhibidor de tirosina receptora de FCVE. El tratamiento con el ingrediente activo 2 solo, genera una regresión de 46% (6/13) de los tumores, 30% (4/13) de tumores muestran enfermedad estable mientras que 23% (3/13) de los tumores no mostraron respuesta al inhibidor de tirosina receptora de FCE. El tratamiento dual con ambos ingredientes activos, genera 82% (9/11) de tumores con regresión, 9% (1/11) de tumores con enfermedad estable y 9% (1/11) de los tumores sin respuesta al tratamiento dual.

Ejemplo 2 Líneas de célula humana de carcinoma de próstata DU145, crecidas i.d. en ratones desnudos

Se hacen crecer i.d. líneas de célula humana de carcinoma de próstata DU145 en ratones desnudos. Se inyectan célula de tumor (10^{6}) en forma intradérmica (i.d.) en el flanco derecho e izquierdo de un ratón desnudo. Se inicia el tratamiento con los compuestos luego de 25-32 días cuando los tumores alcanzan un tamaño de 80-100 mm^{2}. En este momento se distribuyen los animales en grupos que tienen un promedio y rango equivalentes de tamaño de tumor. Luego el tratamiento es aleatorizado a los diferentes grupos. Se mide el tamaño de los tumores con calibrador sobre una base semanal.

Ejemplo 2.1

(Comparativo)

Después de 4 semanas de tratamiento 50 mg/kg po/día de PTK787 (ingrediente activo 1) reducen el crecimiento del tumor en un 74%, 50 mg/kg po/día del inhibidor selectivo de tirosinaquinasa del receptor FCE, como se describió en el Ejemplo 1 de WO 96/33980 (ingrediente activo 2) reduce el crecimiento del tumor en 91%. El máximo efecto de cualquier agente dado solo en éste modelo es enfermedad estable. El tratamiento simultáneo con ambos ingredientes activos (50 mg/kg po/día de cada ingrediente activo) genera regresión del tumor (reducción del 25% comparada con el peso inicial del tumor).

Ejemplo 2.2

Después de 2 semanas de tratamiento 50 mg/kg po/día de PTK787 (ingrediente activo 1) reducen el crecimiento del tumor en un 41%, 50 mg/kg po/día del inhibidor selectivo de tirosinaquinasa del receptor FCE PKI166, reduce el crecimiento del tumor en 44%. El tratamiento simultáneo con ambos ingredientes activos (50 mg/kg po/día de cada ingrediente activo) reduce el crecimiento del tumor en 74%.

Ejemplo 3 Líneas de células de carcinoma de cervix humano A431 que se han hecho crecer en ratones desnudos

Se inyectan líneas de células de cáncer de cervix humano A431 en forma subcutánea en la espalda de un ratón desnudo atímico. Se hizo seguimiento diariamente al crecimiento del tumor midiendo los diámetros perpendiculares. El tratamiento se inició cuando los tumores alcanzaron un tamaño de por lo menos 0,175 cm^{3}. En éste momento los animales son repartidos en grupos con promedio y rango de tamaño de tumor equivalentes. Luego el tratamiento es aleatorizado en los diferentes grupos. Semanalmente se mide el tamaño del tumor con un calibrador. El primer grupo recibe simultáneamente 50 mg/kg po/día PTK787 (ingrediente activo 1) y 50 mg/kg po/día del inhibidor selectivo de tirosinaquinasa del receptor FCE PKI166. El segundo grupo recibe 50 mg/kg po/día PTK787 (ingrediente activo 1) junto con una dosis diaria, aplicada locoregional, de 3 Gy por 4 días consecutivos usando una unidad de rayos X a 0,7 Gy por minuto, aproximadamente 30 minutos después de la aplicación del compuesto PTK787. El tercer grupo recibe simultáneamente 50 mg/kg po/día de PTK787 (ingrediente activo 1) y 50 mg/kg po/día del inhibidor selectivo de tirosinaquinasa del receptor FCE PKI166 junto con una dosis diaria, aplicada locoregional de 3 Gy por 4 días consecutivos usando una unidad de rayos X a 0,7 Gy por minuto aproximadamente 30 minutos después de la aplicación de los compuestos.

Ejemplo 4 Estudio clínico diseño I

A un paciente humano que sufre de cáncer de célula renal se le hace tratamiento, durante un período de 16 semanas en cuatro ciclos, consistente en administración de 600 mg de PKI166 por día por dos semanas seguido de dos semanas sin administrar el medicamento. Adicionalmente se administra PTK787 dos veces al día, con una dosis total diaria de 300 mg. Cada 28 días se mide el volumen de tumor mediante imagen de resonancia magnética.

Ejemplo 5 Estudio clínico diseño II

A un paciente humano que sufre de cáncer de célula renal se le hace tratamiento, durante un período de 16 semanas en cuatro ciclos, consistente en administración de 400 mg de PKI166 por día por dos semanas seguido de dos semanas sin administrar el medicamento. Adicionalmente se administra PTK787 dos veces al día, con una dosis total diaria de 500 mg. Cada 28 días se mide el volumen de tumor mediante imagen de resonancia magnética.

Los Ejemplos demuestran claramente que la COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN excede el efecto antitumoral de cualquiera de los ingredientes activos suministrados como una medicina simple.

Claims (9)

1. Una mezcla que incluye un primer ingrediente activo PTK787 y un segundo ingrediente activo PKI166, un derivado de 7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina de fórmula IV donde

5

q' es 1, n' es 0, R^{E}_{1} es hidrógeno, R^{E}_{2} es fenil substituido por 4-hidroxi, y R^{E}_{6} es metil; en el cual los ingredientes activos están presentes en cada caso en forma libre ó en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable y opcionalmente por lo menos un vehículo farmacéuticamente aceptable para empleo simultáneo, secuencial ó separado.

2. Una mezcla que incluye un primer ingrediente activo PTK787 y un segundo ingrediente activo, un derivado de 7H-pirrolo [2,3-d] pirimidina de fórmula IV donde

6

q' es 1, n' es 0, R^{E}_{1} es hidrógeno, R^{E}_{2} es fenil substituido por CH_{3}-CH_{2}-CO-NH-, y R^{E}_{6} es metil; en el cual los ingredientes activos están presentes en cada caso en forma libre ó en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable y opcionalmente por lo menos un vehículo farmacéuticamente aceptable para empleo simultáneo, secuencial ó separado.

3. Mezcla de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 ó 2 para empleo simultáneo, secuencial ó separado, en el retraso de la progresión ó tratamiento de una enfermedad asociada con angiogénesis desregulada.

4. Mezcla de acuerdo con la Reivindicación 3 donde la enfermedad asociada con la angiogénesis desregulada es una enfermedad proliferativa.

5. Mezcla de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 4 que incluye adicionalmente un agente antineoplástico seleccionado de entre el grupo que consiste en inhibidores de aromatasa, antiestrógenos, inhibidores de topoisomerasa I, inhibidores de topoisomerasa II, agentes activos de microtúbulo, agentes alquilantes, antimetabolitos antineoplásticos, compuestos de platino, agonistas de gonadorelina, anti-andrógenos y bisfosfonatos.

6. Mezcla de acuerdo con la Reivindicación 5 que consiste en PTK787, PKI166 y XELODA^{MR}

7. Mezcla de acuerdo con la Reivindicación 5 que consiste en PTK787, PKI166 y un taxano

8. Una mezcla farmacéutica que contiene una cantidad, la cual es de modo conjunto terapéuticamente efectiva contra una enfermedad asociada con angiogénesis desregulada, de una combinación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 7 y por lo menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.

9. Uso de una combinación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 7 para la preparación de un medicamento para el retraso de progresión ó tratamiento de una enfermedad asociada con angiogénesis desregulada.