ES2953005T3 - Tratamiento para el cáncer - Google Patents

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Kim Stuyckens
Ruixo Juan Perez
Porre Peter De
Anjali Avadhani
Yohann Loriot
Arlene Siefker-Radtke
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Abstract

La presente invención proporciona un método para el tratamiento del cáncer con erdafitinib. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Tratamiento para el cáncer
La presente invención proporciona el tratamiento del cáncer con erdafitinib con un alto potencial de respuesta limitando al mismo tiempo toxicidades potenciales tales como, por ejemplo, las toxicidades ungulares.
La presente invención proporciona un tratamiento del cáncer con erdafitinib que maximiza la exposición a erdafitinib limitando al mismo tiempo las toxicidades potenciales.
La presente invención proporciona un tratamiento del cáncer con erdafitinib con una alta tasa de respuesta objetiva, en particular, con una tasa de respuesta objetiva de al menos el 40 %, en particular, con una tasa de respuesta objetiva de al menos el 40 % en pacientes con cáncer sin quimioterapia previa, con una tasa de respuesta objetiva de al menos el 40 % en pacientes con cáncer que tuvieron progresión de la enfermedad después de una línea previa de quimioterapia, con una tasa de respuesta objetiva de al menos 40 % en pacientes con cáncer que tuvieron progresión de la enfermedad después de dos o más líneas previas de quimioterapia.
La presente invención proporciona un tratamiento del cáncer con erdafitinib con un tiempo de respuesta corto, en particular, con una mediana del tiempo hasta la respuesta inferior a 2 meses.
Tabernero y col., J Clin Oncol 33:3401-3408 (2015) describe un estudio de fase 1 de modificación a escala de la dosis de JNJ-42756493.
El documento WO2016/128411 se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1 -metiletil)-N-[3-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-11,2-diamina.
Descripción de las figuras
La Figura 1 representa el esquema de estudio para el estudio abierto, multicéntrico y de fase 2 para evaluar la eficacia y la seguridad de erdafitinib en sujetos con cáncer urotelial metastásico o no removible quirúrgicamente que albergan alteraciones genéticas del FGFR seleccionadas (receptor del factor de crecimiento de fibroblastos) (translocaciones o mutaciones del FGFR).
La Figura 2 representa un gráfico en cascada de la reducción porcentual máxima a partir del valor basal en la suma de los diámetros de lesiones objetivo entre pacientes tratados con la pauta de 8 mg de erdafitinib continuo (Pauta 3 del estudio de fase 2 (Fig. 1)). M, mutación de FGFR; T, translocación de FGFR.
Descripción detallada de la invención
Las referencias a métodos de tratamiento como se describen en el presente documento deben interpretarse como referencias para su uso en un método de tratamiento.
Las referencias a usos para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer no forman parte de la invención reivindicada.
La presente invención proporciona un tratamiento del cáncer con erdafitinib que maximiza la exposición a erdafitinib ya dentro del primer ciclo de tratamiento (establecido, por ejemplo, en los primeros 28 días de tratamiento o los primeros 21 días de tratamiento, en particular, con dosificación diaria continua), así como durante otros ciclos de tratamiento (establecidos, por ejemplo, en 28 días/ciclo o 21 días/ciclo, en particular, con dosificación diaria continua) limitando al mismo tiempo las toxicidades potenciales.
La presente invención proporciona un tratamiento del cáncer con erdafitinib que maximiza la exposición a erdafitinib y lleva al sujeto que necesita erdafitinib rápidamente al rango objetivo de fosfato en suero, en particular, que varía e incluye de 5,5 mg/dl a <7 mg/dl o que varía e incluye de 5,5 mg/dl a ≤9 mg/dl, para mantener bajo control las toxicidades por fosfato. Erdafitinib o N-(3,5-dimetoxifenil)-N'-(1 -metiletil)-N-[3-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)quinoxalin-6-il]etano-1,2-diamina es un inhibidor de la tirosina cinasa receptora del factor de crecimiento de panfibroblastos (FGFR 1,2,3,4).
La estructura química del erdafitinib es
Figure imgf000003_0001
Los niveles de fosfato en suero pueden representar un marcador farmacodinámico de referencia que apunta al acoplamiento de la diana de FGFR por el erdafitinib. Es probable que los niveles de fosfato en suero aumenten con el acoplamiento de la diana. Pero es necesario monitorizar los niveles de fosfato en suero para minimizar, evitar o controlar la hiperfosfatemia aguda y prolongada.
Se ha descubierto que una mayor proporción de pacientes responde al tratamiento con erdafitinib cuando los niveles de fosfato en suero son >5,5 mg/dl.
La invención reivindicada se define en las siguientes reivindicaciones (cualquier materia que quede fuera del alcance de las reivindicaciones se proporciona únicamente con fines informativos):
1. Erdafitinib para su uso en el tratamiento del cáncer en un paciente con cáncer, en donde
a) el erdafitinib se administra en una cantidad de 8 mg al día de forma continua;
b) los niveles de fosfato en suero del paciente se miden en un día de tratamiento durante el primer ciclo de tratamiento con erdafitinib;
c-1) cuando los niveles de fosfato en suero son <5,5 mg/dl, el erdafitinib se administra en una cantidad de 9 mg al día de forma continua; o
c-2) cuando los niveles de fosfato en suero varían e incluyen de 5,5 mg/dl a < 7 mg/dl, el erdafitinib se administra además en una cantidad de 8 mg al día de forma continua; o
c-3) cuando los niveles de fosfato en suero son > 7 mg/dl, el tratamiento con erdafitinib se interrumpe temporalmente.
2. Erdafitinib para su uso según la reivindicación 1, en donde, cuando los niveles de fosfato en suero son > 7 mg/dl, el tratamiento con erdafitinib se interrumpe temporalmente hasta que los niveles de fosfato en suero son <5,5 mg/dl. 3. Erdafitinib para su uso según la reivindicación 2, en donde, cuando los niveles de fosfato en suero varían e incluyen de 7 mg/dl a ≤9 mg/dl, el tratamiento con erdafitinib se interrumpe temporalmente hasta que los niveles de fosfato en suero son <5,5 mg/dl y después el tratamiento con erdafitinib se reinicia con 8 mg al día de forma continua.
4. Erdafitinib para su uso según la reivindicación 2, en donde, cuando los niveles de fosfato en suero son > 9 mg/dl, el tratamiento con erdafitinib se interrumpe temporalmente hasta que los niveles de fosfato en suero son < 5,5 mg/dl y el tratamiento con erdafitinib se reinicia a una dosis más baja.
5. Erdafitinib para su uso según la reivindicación 4, en donde la dosis más baja es de 6 mg al día de forma continua.
6. Erdafitinib para su uso según la reivindicación 1, en donde, cuando los niveles de fosfato en suero son > 10 mg/dl, el tratamiento con erdafitinib se suspende permanentemente.
7. Erdafitinib para su uso según la reivindicación 1, en donde, cuando los niveles de fosfato en suero son > 10 mg/dl, el tratamiento con erdafitinib se interrumpe temporalmente hasta que los niveles de fosfato en suero son < 5,5 mg/dl y el tratamiento con erdafitinib se reinicia a una dosis más baja.
8. Erdafitinib para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la cantidad de 8 mg de erdafitinib se administra una vez al día.
9. Erdafitinib para su uso según la reivindicación 1, en donde la cantidad de 9 mg de erdafitinib se administra una vez al día.
10. Erdafitinib para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde los niveles de fosfato en suero del paciente se miden el día 14 ± 2 días de la administración de erdafitinib.
11. Erdafitinib para su uso según la reivindicación 10, en donde los niveles de fosfato en suero del paciente se miden el día 14 de la administración de erdafitinib.
12. Erdafitinib para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el cáncer es cáncer urotelial, cáncer de vejiga, cáncer hepatocelular, carcinoma de células escamosas o cáncer de pulmón.
13. Erdafitinib para su uso según la reivindicación 12, en donde el cáncer es cáncer urotelial metastásico o no removible quirúrgicamente.
14. Erdafitinib para su uso según la reivindicación 12, en donde el cáncer es colangiocarcinoma avanzado o metastásico.
15. Erdafitinib para su uso según la reivindicación 12, en donde el cáncer es cáncer de vejiga que no invade los músculos.
16. Erdafitinib para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el cáncer es un cáncer que alberga alteraciones genómicas de FGFR.
17. Erdafitinib para su uso según la reivindicación 16, en donde las alteraciones se seleccionan de las siguientes fusiones FGFR3:TACC3 v1; FGFR3: TACC3 v3; FGFR3:TACC3 Intron; FGFR3:BAIAP2L1; FGFR2:AFF3; FGFR2:BICC1; FGFR2:CASP7; FGFR2:CCDC6 y FGFR2:OFD 1.
18. Erdafitinib para su uso según la reivindicación 17, en donde la alteración es una fusión FGFR3-TACC3.
19. Erdafitinib para su uso según la reivindicación 12 o 13, en donde el cáncer es cáncer de vejiga con translocación FGFR3-TACC3, o cáncer urotelial con translocación FGFR3-TACC3, o cáncer urotelial metastásico o no removible quirúrgicamente con translocación FGFR3-TACC3.
20. Erdafitinib para su uso según la reivindicación 16, en donde las alteraciones se seleccionan de las siguientes mutaciones del gen de FGFR3: FGFR3 R248C, FGFR3 S249C, FGFR3 G370C, FGFR3 Y373C.
21. Erdafitinib para su uso según la reivindicación 12 o 13, en donde el cáncer es cáncer de vejiga o cáncer urotelial o cáncer urotelial metastásico o no removible quirúrgicamente que alberga al menos una de las siguientes mutaciones del gen de FGFR3: FGFR3 R248C, FGFR3 S249C, FGFR3 G370C, FGFR3 Y373C.
22. Erdafitinib para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la cantidad de 8 mg de erdafitinib ha de administrarse en forma de 2 formulaciones.
23. Erdafitinib para su uso según la reivindicación 22, en donde las 2 formulaciones son 2 comprimidos, comprendiendo cada uno 4 mg de erdafitinib.
24. Erdafitinib para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la cantidad de 9 mg de erdafitinib ha de administrarse en forma de 3 formulaciones.
25. Erdafitinib para su uso según la reivindicación 24, en donde las 3 formulaciones son 3 comprimidos, comprendiendo cada uno 3 mg de erdafitinib.
En una realización, la proporción de pacientes que muestran una tasa de respuesta objetiva es, dependiendo del tipo de cáncer, de al menos el 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 % o más del 65 %.
En una realización, la exposición a erdafitinib es de manera que proporciona una tasa de respuesta objetiva, dependiendo del tipo de cáncer, de al menos el 15 %, o el 20 %, o el 25 %, o el 30 %, o el 35 %, o el 40 %, o el 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 % o más del 65 %.
En una realización, los niveles de fosfato en suero del paciente con cáncer son > 5,5 mg/dl, en particular, que varían e incluyen de 5,5 mg/dl a < 7 mg/dl o que varían o incluyen de 5,5 mg/dl a ≤ 9 mg/dl, tras la exposición al erdafitinib que proporciona una tasa de respuesta objetiva, dependiendo del tipo de cáncer, de al menos el 15 %, o el 20 %, o el 25 %, o el 30 %, o el 35 %, o el 40 %, o el 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 % o más del 65 %.
En una realización, los métodos de tratamiento del cáncer como se describen en el presente documento o los usos para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer como se describen en el presente documento o el erdafitinib para su uso en el tratamiento del cáncer como se describe en el presente documento proporcionan una tasa de respuesta objetiva de al menos el 15 %, o el 20 %, o el 25 %, o el 30 %, o el 35 %, o el 40 %, o el 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 % o más del 65 %.
En una realización, los métodos de tratamiento del cáncer como se describen en el presente documento o los usos para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer como se describen en el presente documento o el erdafitinib para su uso en el tratamiento del cáncer como se describe en el presente documento, en donde el cáncer es cáncer urotelial, cáncer urotelial metastásico o no removible quirúrgicamente, en particular, cáncer urotelial, cáncer urotelial metastásico o no removible quirúrgicamente con alteraciones genéticas del FGFR seleccionadas, proporcionan una tasa de respuesta objetiva de al menos el 40 %, en particular, es de aproximadamente el 40 %, es de aproximadamente el 41 %, es de aproximadamente el 42 %, es de aproximadamente el 43 %, es de aproximadamente el 44 %, es de aproximadamente el 45 %, es de aproximadamente el 46 %, es de aproximadamente el 47 %, es de aproximadamente el 48 %, es de aproximadamente el 49 %, es de aproximadamente el 50 %. En particular, la tasa de respuesta objetiva varía del 40 % al 50 %, o varía del 40 % al 45 %, o varía del 42 % al 45 %,
En una realización, para pacientes con cáncer urotelial, cáncer urotelial metastásico o no removible quirúrgicamente, en particular, cáncer urotelial, cáncer urotelial metastásico o no removible quirúrgicamente con alteraciones genéticas del FGFR seleccionadas, la tasa de respuesta objetiva tras la exposición al erdafitinib según las posologías como se divulga en el presente documento, es de al menos el 40 %, en particular, es de aproximadamente el 40 %, es de aproximadamente el 41 %, es de aproximadamente el 42 %, es de aproximadamente el 43 %, es de aproximadamente el 44 %, es de aproximadamente el 45 %, es de aproximadamente el 46 %, es de aproximadamente el 47 %, es de aproximadamente el 48 %, de aproximadamente el 49 %, de aproximadamente el 50 %. En particular, la tasa de respuesta objetiva varía del 40 % al 50 %, o varía del 40 % al 45 %, o varía del 42 % al 45 %,
En una realización, los métodos de tratamiento del cáncer como se describen en el presente documento o los usos para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer como se describen en el presente documento o el erdafitinib para su uso en el tratamiento del cáncer como se describe en el presente documento proporcionan una mediana de la duración de la respuesta de al menos 4 meses, o al menos 5 meses, o al menos 6 meses, o al menos 7 meses.
En una realización, los métodos de tratamiento del cáncer como se describen en el presente documento o los usos para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer como se describen en el presente documento o el erdafitinib para su uso en el tratamiento del cáncer como se describe en el presente documento, en donde el cáncer es cáncer urotelial, cáncer urotelial metastásico o no removible quirúrgicamente, en particular, cáncer urotelial, cáncer urotelial metastásico o no removible quirúrgicamente con alteraciones genéticas del FGFR seleccionadas, proporcionan una mediana de la duración de la respuesta de al menos 4 meses, o al menos 5 meses, o al menos 6 meses, o al menos 7 meses, o es de aproximadamente 4 meses, o aproximadamente 5 meses o aproximadamente 6 meses o aproximadamente 7 meses. En particular, la mediana de la duración de la respuesta varía entre 4 meses y 7 meses.
En una realización, para pacientes con cáncer urotelial, cáncer urotelial metastásico o no removible quirúrgicamente, en particular, cáncer urotelial, cáncer urotelial metastásico o no removible quirúrgicamente con alteraciones genéticas del FGFR seleccionadas, la mediana de la duración de la respuesta tras la exposición al erdafitinib según las posologías como se divulgan en el presente documento, es de al menos 4 meses, o al menos 5 meses, o al menos 6 meses, o al menos 7 meses, o es de aproximadamente 4 meses, o aproximadamente 5 meses o aproximadamente 6 meses o aproximadamente 7 meses. En particular, la mediana de la duración de la respuesta varía entre 4 meses y 7 meses.
En una realización, los métodos de tratamiento del cáncer como se describen en el presente documento o los usos para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer como se describen en el presente documento o el erdafitinib para su uso en el tratamiento del cáncer como se describe en el presente documento proporcionan una mediana de la supervivencia sin progresión de al menos 4 meses, o al menos 5 meses, o al menos 6 meses, o al menos 7 meses.
En una realización, los métodos de tratamiento del cáncer como se describen en el presente documento o los usos para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer como se describen en el presente documento o el erdafitinib para su uso en el tratamiento del cáncer como se describe en el presente documento, en donde el cáncer es cáncer urotelial, cáncer urotelial metastásico o no removible quirúrgicamente, en particular, cáncer urotelial, cáncer urotelial metastásico o no removible quirúrgicamente con alteraciones genéticas del FGFR seleccionadas, proporcionan una mediana de la supervivencia sin progresión de al menos 4 meses, o al menos 5 meses, o al menos 6 meses, o al menos 7 meses, o es de aproximadamente 4 meses, o aproximadamente 5 meses o aproximadamente 6 meses o aproximadamente 7 meses. En particular, la mediana de la supervivencia sin progresión varía entre 4 meses y 7 meses.
En una realización, para pacientes con cáncer urotelial, cáncer urotelial metastásico o no removible quirúrgicamente, en particular, cáncer urotelial, cáncer urotelial metastásico o no removible quirúrgicamente con alteraciones genéticas del FGFR seleccionadas, la mediana de la superviviencia sin progresión tras la exposición al erdafitinib según las posologías como se divulgan en el presente documento, es de al menos 4 meses, o al menos 5 meses, o al menos 6 meses, o al menos 7 meses, o es de aproximadamente 4 meses, o aproximadamente 5 meses o aproximadamente 6 meses o aproximadamente 7 meses. En particular, la mediana de la supervivencia sin progresión varía entre 4 meses y 7 meses.
La mediana del tiempo de respuesta a los métodos de tratamiento del cáncer como se describen en el presente documento o los usos para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer como se describen en el presente documento o el erdafitinib para su uso en el tratamiento del cáncer como se describe en el presente documento es muy corta. En una realización, la mediana del tiempo de respuesta es inferior a 2 meses, en particular, inferior a 1,5 meses, en particular, es de aproximadamente 1,4 meses.
En una realización, los métodos de tratamiento del cáncer como se describen en el presente documento o los usos para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer como se describen en el presente documento o el erdafitinib para su uso en el tratamiento del cáncer como se describe en el presente documento, en donde el cáncer es cáncer urotelial, cáncer urotelial metastásico o no removible quirúrgicamente, en particular, cáncer urotelial, cáncer urotelial metastásico o no removible quirúrgicamente con alteraciones genéticas del FGFR seleccionadas, proporcionan una mediana del tiempo hasta la respuesta de menos de 2 meses, en particular, menos de 1,5 meses, en particular, es de aproximadamente 1,4 meses.
En una realización, para pacientes con cáncer urotelial, cáncer urotelial metastásico o no removible quirúrgicamente, en particular, cáncer urotelial, cáncer urotelial metastásico o no removible quirúrgicamente con alteraciones genéticas del FGFR seleccionadas, la mediana del tiempo hasta la respuesta tras la exposición al erdafitinib según las posologías como se divulgan en el presente documento, es inferior a 2 meses, en particular, inferior a 1,5 meses, en particular, es de aproximadamente 1,4 meses.
Inesperadamente, se descubrió que la respuesta a los tratamientos del cáncer como se describen en el presente documento, en particular, el tratamiento del cáncer urotelial, cáncer urotelial metastásico o quirúrgicamente no resecable, en particular, cáncer urotelial, cáncer urotelial metastásico o quirúrgicamente no resecable con alteraciones genéticas del FGFR seleccionadas, es independiente del número de líneas de tratamiento previas recibidas por el paciente, p. ej., un paciente sin quimioterapia previa, en particular, un paciente sin quimioterapia previa que no es elegible para cisplatino, un paciente que tuvo una progresión de la enfermedad después de una línea previa de quimioterapia o un paciente que tuvo una progresión de la enfermedad después de dos o más líneas previas de quimioterapia. En una realización, la respuesta al tratamiento es similar para pacientes con diferentes números de líneas previas de tratamiento recibidas, p. ej., un paciente sin quimioterapia previa, en particular, un paciente sin quimioterapia previa que no es elegible para cisplatino, un paciente que tuvo una progresión de la enfermedad después de una línea previa de quimioterapia o un paciente que tuvo una progresión de la enfermedad después de dos o más líneas previas de quimioterapia. En una realización, la respuesta a los tratamientos del cáncer por pacientes con línea previa de quimioterapia, p. ej., un paciente que tuvo una progresión de la enfermedad después de una línea previa de quimioterapia o un paciente que tuvo una progresión de la enfermedad después de dos o más líneas previas de quimioterapia, no es peor que para los pacientes sin quimioterapia previa.
Se ha descubierto que los niveles de fosfato en suero de >7 mg/dl, en particular, >9 mg/dl, pueden justificar la interrupción temporal del tratamiento con erdafitinib o el ajuste de la dosis de erdafitinib (disminución de la dosis).
En una realización, la interrupción temporal de erdafitinib representa la interrupción de la administración de erdafitinib hasta que los niveles de fosfato en suero vuelven a ser <5,5 mg/dl.
En una realización, la interrupción temporal de erdafitinib representa la interrupción de la administración de erdafitinib hasta que los niveles de fosfato en suero vuelven a ser <7 mg/dl.
Se ha descubierto que un tratamiento eficaz y seguro con erdafitinib es administrar erdafitinib en una dosis terapéuticamente eficaz de manera que los niveles de fosfato en suero varíen e incluyan de 5,5 mg/dl a <7 mg/dl o varíen e incluyan de 5,5 mg/dl a ≤9 mg/dl.
Los niveles de fosfato en suero pueden medirse con kits disponibles en el mercado tales como, por ejemplo, el kit de Ensayo de fosfato ab65622 (Colorimétrico) (Abeam).
Se ha descubierto que con una dosis de 8 mg de erdafitinib al día, preferiblemente una vez al día, de forma continua (todos los días, sin interrupción del tratamiento, sin administración intermitente a menos que los contextos indiquen otra cosa) la posibilidad de que el sujeto que necesita la administración de erdafitinib, en particular, el paciente con cáncer, alcance o supere los niveles de fosfato en suero de 5,5 mg/dl aumenta, minimizando al mismo tiempo la necesidad de interrupción del tratamiento o reducción de la dosis por posibles efectos adversos relacionados con el fármaco.
Se ha comprobado que con una dosis de 8 mg de erdafitinib al día, preferiblemente una vez al día, de forma continuada se pueden alcanzar los niveles de fosfato en suero de 5,5 mg/dl en el primer ciclo (establecido, por ejemplo, en los primeros 28 días o los primeros 21 días) del tratamiento con erdafitinib. Se ha descubierto que con una dosis de 8 mg de erdafitinib al día, preferiblemente una vez al día, de forma continua, la posibilidad de que el sujeto que necesita la administración de erdafitinib, en particular, el paciente con cáncer, alcance o supere los niveles de fosfato en suero de 5,5 mg/dl lo suficientemente temprano durante el primer ciclo (por ejemplo, el día 14 ± 2 días del tratamiento) del tratamiento con erdafitinib aumenta para maximizar la eficacia del tratamiento minimizando al mismo tiempo la necesidad de interrupción del tratamiento o reducción de la dosis por posibles efectos adversos relacionados con el fármaco.
En una realización, se monitorizan los niveles de fosfato en suero del sujeto que necesita tratamiento con erdafitinib, en particular, el paciente con cáncer.
En una realización, se monitorizan los niveles de fosfato en suero del sujeto que necesita tratamiento con erdafitinib, en particular, el paciente con cáncer, y se monitoriza la toxicidad de inicio temprano vinculada a inhibidores de FGFR en general o a erdafitinib específicamente mostrada por el sujeto que necesita tratamiento con erdafitinib, en particular, el paciente con cáncer.
En una realización, la toxicidad de inicio temprano vinculada a inhibidores de FGFR en general o a erdafitinib específicamente comprende xerostomía o estomatitis/mucositis de grado 3 o superior, piel seca, ojo seco, toxicidad ungular (o grado 2 si dura más de 1 semana) o toxicidad ocular de grado 2 o superior (queratitis, retinopatía central grave/desprendimiento del epitelio pigmentario de la retina). La toxicidad de inicio temprano puede justificar la interrupción del tratamiento o la reducción de la dosis. Queda a criterio del médico y puede depender de la patología del paciente.
En una realización, la toxicidad de inicio temprano o la toxicidad de inicio temprano vinculada a inhibidores de FGFR en general o a erdafitinib específicamente como se describe en el presente documento significa una toxicidad clínicamente significativa considerada relacionada con inhibidores de FGFR en general o con erdafitinib específicamente, generalmente considerada de grado 3 o superior, que consiste en uno o más de los siguientes: estomatitis/mucositis, piel seca, ojo seco, toxicidad ungular o toxicidad ocular específica (queratitis o retinopatía también descrita como retinopatía serosa central, desprendimiento de retina, edema de retina, desprendimiento del epitelio pigmentario de la retina, coriorretinopatía) o correspondiente a otra toxicidad significativa considerada relacionada con inhibidores de FGFR en general o con erdafitinib específicamente. La toxicidad de inicio temprano puede justificar la interrupción del tratamiento o la reducción de la dosis. Queda a criterio del médico y puede depender de la patología del paciente.
En el presente documento se describe un método para el tratamiento del cáncer, método que comprende administrar a un sujeto que lo necesite, en particular, un paciente con cáncer, una cantidad de erdafitinib de manera que los niveles de fosfato en suero varíen e incluyan de 5,5 mg/dl a < 7 mg/dl. En una realización, la cantidad de erdafitinib es de 8 mg, en particular, 8 mg al día administrados de forma continua. La presente invención se refiere a un método para el tratamiento del cáncer, método que comprende administrar a un sujeto que lo necesite, en particular, un paciente con cáncer, una cantidad de erdafitinib de manera que los niveles de fosfato en suero alcancen, dentro del primer ciclo de administración de erdafitinib (una duración de ciclo de tratamiento establecida en, por ejemplo, los primeros 28 días de la administración o los primeros 21 días de la administración y el nivel de fosfato en suero evaluado en o aproximadamente el 28° día, o en o aproximadamente el 21° día o en o aproximadamente el 14° día de la administración), el rango de e incluyendo 5,5 mg/dl a < 7 mg/dl. En una realización, la cantidad de erdafitinib es de 8 mg, en particular, 8 mg al día administrados de forma continua.
En el presente documento se describe un método para el tratamiento del cáncer, método que comprende administrar a un sujeto que lo necesite, en particular, un paciente con cáncer, una cantidad de erdafitinib de manera que los niveles de fosfato en suero varíen e incluyan de 5,5 mg/dl a ≤ 9 mg/dl. En una realización, la cantidad de erdafitinib es de 8 mg, en particular, 8 mg al día administrados de forma continua. La presente invención se refiere a un método para el tratamiento del cáncer, método que comprende administrar a un sujeto que lo necesite, en particular, un paciente con cáncer, una cantidad de erdafitinib de manera que los niveles de fosfato en suero alcancen, dentro del primer ciclo de administración de erdafitinib (una duración de ciclo de tratamiento establecida en, por ejemplo, los primeros 28 días de la administración o los primeros 21 días de la administración y el nivel de fosfato en suero evaluado en o aproximadamente el 28° día, o en o aproximadamente el 21° día o en o aproximadamente el 14° día de la administración), el rango de e incluyendo 5,5 mg/dl a ≤ 9 mg/dl. En una realización, la cantidad de erdafitinib es de 8 mg, en particular, 8 mg al día administrados de forma continua.
La presente invención se refiere al uso de erdafitinib para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer, en una cantidad de manera que los niveles de fosfato en suero varíen e incluyan de 5,5 mg/dl a < 7 mg/dl. La presente invención se refiere al uso de erdafitinib para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer, en una cantidad de manera que los niveles de fosfato en suero alcancen, dentro del primer ciclo de administración de erdafitinib (una duración de ciclo de tratamiento establecida en, por ejemplo, los primeros 28 días de la administración o los primeros 21 días de la administración y el nivel de fosfato en suero evaluado en o aproximadamente el 28° día, o en o aproximadamente el 21° día o en o aproximadamente el 14° día de la administración), el rango de e incluyendo 5,5 mg/dl a < 7 mg/dl. En una realización, la cantidad de erdafitinib es de 8 mg, en particular, 8 mg al día administrados de forma continua.
En el presente documento se describe el uso de erdafitinib para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer, en una cantidad de manera que los niveles de fosfato en suero varíen e incluyan de 5,5 mg/dl a ≤ 9 mg/dl. En el presente documento se describe el uso de erdafitinib para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer, en una cantidad de manera que los niveles de fosfato en suero alcancen, dentro del primer ciclo de administración de erdafitinib (una duración de ciclo de tratamiento establecida en, por ejemplo, los primeros 28 días de la administración o los primeros 21 días de la administración y el nivel de fosfato en suero evaluado en o aproximadamente el 28° día, o en o aproximadamente el 21 ° día o en o aproximadamente el 14° día de la administración), el rango de e incluyendo 5,5 mg/dl a ≤ 9 mg/dl. En una realización, la cantidad de erdafitinib es de 8 mg, en particular, 8 mg al día administrados de forma continua.
La presente invención se refiere a erdafitinib para su uso en el tratamiento del cáncer, en donde el erdafitinib se administra en una cantidad de manera que los niveles de fosfato en suero varíen e incluyan de 5,5 mg/dl a < 7 mg/dl. La presente invención se refiere a erdafitinib para su uso en el tratamiento del cáncer, en donde el erdafitinib se administra en una cantidad de manera que los niveles de fosfato en suero alcancen, dentro del primer ciclo de administración de erdafitinib (una duración de ciclo de tratamiento establecida en, por ejemplo, los primeros 28 días de la administración o los primeros 21 días de la administración y el nivel de fosfato en suero evaluado en o aproximadamente el 28° día, o en o aproximadamente el 21° día o en o aproximadamente el 14° día de la administración), el rango de e incluyendo 5,5 mg/dl a < 7 mg/dl. En una realización, la cantidad de erdafitinib es de 8 mg, en particular, 8 mg al día administrados de forma continua.
En el presente documento se describe erdafitinib para su uso en el tratamiento del cáncer, en donde el erdafitinib se administra en una cantidad de manera que los niveles de fosfato en suero varíen e incluyan de 5,5 mg/dl a ≤ 9 mg/dl. En el presente documento se describe erdafitinib para su uso en el tratamiento del cáncer, en donde el erdafitinib se administra en una cantidad de manera que los niveles de fosfato en suero alcancen, dentro del primer ciclo de administración de erdafitinib (una duración de ciclo de tratamiento establecida en, por ejemplo, los primeros 28 días de la administración o los primeros 21 días de la administración y el nivel de fosfato en suero evaluado en o aproximadamente el 28° día, o en o aproximadamente el 21° día o en o aproximadamente el 14° día de la administración), el rango de e incluyendo 5,5 mg/dl a ≤ 9 mg/dl. En una realización, la cantidad de erdafitinib es de 8 mg, en particular, 8 mg al día administrados de forma continua.
En el presente documento se describe un método para el tratamiento del cáncer, método que comprende administrar a un sujeto que lo necesite, en particular, un paciente con cáncer, 8 mg de erdafitinib al día, en particular, una vez al día, de forma continua. El ajuste de la dosis puede realizarse basándose en el nivel de fosfato en suero y la toxicidad observada o su ausencia.
La presente invención se refiere al uso de erdafitinib para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer, en donde el medicamento comprende erdafitinib en una cantidad de 8 mg y en donde el medicamento es la para la administración diaria, en particular, una vez al día, de forma continua. El ajuste de la dosis puede realizarse basándose en el nivel de fosfato en suero y la toxicidad observada o su ausencia.
La presente invención se refiere a erdafitinib para su uso en el tratamiento del cáncer, en donde el erdafitinib se administra en una cantidad de 8 mg al día, en particular, una vez al día, de forma continua. El ajuste de la dosis puede realizarse basándose en el nivel de fosfato en suero y la toxicidad observada o su ausencia.
Durante el tratamiento con erdafitinib a una dosis de 8 mg al día, preferiblemente una vez al día, de forma continua, pueden monitorizarse los niveles de fosfato en suero. Si los niveles de fosfato en suero son < 5,5 mg/dl, entonces la dosis de erdafitinib puede aumentarse o puede aumentarse la titulación a 9 mg al día, preferiblemente una vez al día, de forma continua. En una realización, los niveles de fosfato en suero para determinar si aumentar o no la titulación se miden en un día de tratamiento durante el primer ciclo de tratamiento con erdafitinib, en particular, el día 14 ± 2 días, más en particular, el día 14, de la administración de erdafitinib.
Durante el tratamiento con erdafitinib a una dosis de 8 mg al día, preferiblemente una vez al día, de forma continua, pueden monitorizarse los niveles de fosfato en suero. Si los niveles de fosfato en suero son < 7 mg/dl o varían e incluyen de 7 mg/dl a ≤9 mg/dl o son de ≤9 mg/dl, entonces la dosis de erdafitinib puede aumentarse o puede aumentarse la titulación a 9 mg al día, preferiblemente una vez al día, de forma continua. En una realización, los niveles de fosfato en suero para determinar si aumentar o no la titulación se miden en un día de tratamiento durante el primer ciclo de tratamiento con erdafitinib, en particular, el día 14 ± 2 días, más en particular, el día 14, de la administración de erdafitinib.
En el presente documento se describe un método para el tratamiento del cáncer, método que comprende administrar a un sujeto que lo necesite, en particular, un paciente con cáncer, 8 mg de erdafitinib al día, en particular, una vez al día, de forma continua, método que comprende la monitorización de los niveles de fosfato en suero del sujeto. En una realización, los niveles de fosfato en suero para determinar si aumentar o no la titulación se miden en un día de tratamiento durante el primer ciclo de tratamiento con erdafitinib, en particular, el día 14 ± 2 días, más en particular, el día 14, de la administración de erdafitinib.
La presente invención se refiere al uso de erdafitinib para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer en un paciente con cáncer, en donde el medicamento comprende erdafitinib en una cantidad de 8 mg, en donde el medicamento es la para la administración diaria, en particular, una vez al día, de forma continua y en donde se monitorizan los niveles de fosfato en suero del paciente con cáncer. En una realización, los niveles de fosfato en suero para determinar si aumentar o no la titulación se miden en un día de tratamiento durante el primer ciclo de tratamiento con erdafitinib, en particular, el día 14 ± 2 días, más en particular, el día 14, de la administración de erdafitinib.
La presente invención se refiere a erdafitinib para su uso en el tratamiento del cáncer en un paciente con cáncer, en donde el erdafitinib se administra en una cantidad de 8 mg al día, en particular, una vez al día, de forma continua y en donde se monitorizan los niveles de fosfato en suero del paciente con cáncer. En una realización, los niveles de fosfato en suero para determinar si aumentar o no la titulación se miden en un día de tratamiento durante el primer ciclo de tratamiento con erdafitinib, en particular, el día 14 ± 2 días, más en particular, el día 14, de la administración de erdafitinib.
En el presente documento se describe un método para el tratamiento del cáncer, método que comprende administrar a un sujeto que lo necesite, en particular, un paciente con cáncer, 8 mg de erdafitinib al día, en particular, una vez al día, de forma continua, método que comprende la monitorización de los niveles de fosfato en suero del sujeto y cuando los niveles de fosfato en suero son < 5,5 mg/dl, la cantidad diaria, preferiblemente la cantidad de una vez al día, de erdafitinib administrado de forma continua, se aumenta a 9 mg. Cuando los niveles de fosfato en suero varían e incluyen de 5,5 mg/dl a < 7 mg/dl, el sujeto permanece con el tratamiento diario de 8 mg al día. Cuando los niveles de fosfato en suero son > 7 mg/dl, el tratamiento se interrumpe temporalmente, en particular, el tratamiento con erdafitinib se interrumpe hasta que los niveles de fosfato en suero vuelven a ser < 7 mg/dl, o la dosis continua diaria se ajusta a < 8 mg, en particular, el tratamiento se interrumpe temporalmente, en particular, hasta que los niveles de fosfato en suero son <5,5 mg/dl. En una realización, los niveles de fosfato en suero se miden en un día de tratamiento durante el primer ciclo de tratamiento con erdafitinib, en particular, el día 14 ± 2 días, más en particular, el día 14, de la administración de erdafitinib. En una realización, cuando los niveles de fosfato en suero son > 7 mg/dl, en particular, un rango de e incluyendo 7 mg/dl a ≤9 mg/dl, en particular, el día 14 ± 2 días, más en particular, el día 14, el tratamiento se interrumpe temporalmente hasta que los niveles de fosfato en suero son <5,5 mg/dl y después el tratamiento con erdafitinib se reinicia con 8 mg al día, en particular, una vez al día, de forma continua. En una realización, los niveles de fosfato en suero durante la administración de erdafitinib adicional pueden controlarse según la Tabla 3.
En el presente documento se describe un método para el tratamiento del cáncer, método que comprende administrar a un sujeto que lo necesite, en particular, un paciente con cáncer, 8 mg de erdafitinib al día, en particular, una vez al día, de forma continua, método que comprende la monitorización de los niveles de fosfato en suero del sujeto y cuando los niveles de fosfato en suero son < 7 mg/dl, la cantidad diaria, preferiblemente la cantidad de una vez al día, de erdafitinib administrado de forma continua, se aumenta a 9 mg. Cuando los niveles de fosfato en suero varían e incluyen de 7 mg/dl a ≤ 9 mg/dl, la cantidad diaria, preferiblemente la cantidad de una vez al día, de erdafitinib administrado de forma continua, se aumenta a 9 mg, mientras que simultáneamente se inicia opcionalmente el tratamiento con un quelante de fosfato, tal como, por ejemplo, sevelámero. En una realización, se inicia un tratamiento simultáneo con un quelante de fosfato, tal como, por ejemplo, sevelámero. Cuando los niveles de fosfato en suero se elevan a > 9 mg/dl, el tratamiento se interrumpe temporalmente, en particular, el tratamiento con erdafitinib se interrumpe hasta que los niveles de fosfato en suero vuelven a ser < 7 mg/dl y, cuando el fosfato en suero está por debajo de 7 mg/dl, la dosis continua diaria se ajusta a la misma dosis diaria o a una inferior. En caso de niveles persistentes de fosfato en suero >10 mg/dl durante >2 semanas, el tratamiento se interrumpe permanentemente, en particular, el tratamiento con erdafitinib se interrumpe permanentemente. En una realización, los niveles de fosfato en suero se miden en un día de tratamiento durante el primer ciclo de tratamiento con erdafitinib, en particular, el día 14 ± 2 días, más en particular, el día 14, de la administración de erdafitinib. En una realización, cuando los niveles de fosfato en suero son > 9 mg/dl, el tratamiento se interrumpe temporalmente hasta que los niveles de fosfato en suero son < 7 mg/dl y después el tratamiento con erdafitinib se reinicia con 8 mg al día, en particular, una vez al día, de forma continua. En una realización, los niveles de fosfato en suero durante la administración de erdafitinib adicional pueden controlarse según la Tabla 4.
En el presente documento se describe un método para el tratamiento del cáncer, método que comprende administrar a un sujeto que lo necesite, en particular, un paciente con cáncer, 8 mg de erdafitinib al día, en particular, una vez al día, de forma continua, método que comprende la monitorización de los niveles de fosfato en suero del sujeto y la monitorización de la toxicidad de inicio temprano vinculada a inhibidores de FGFR en general o a erdafitinib específicamente mostrados por el sujeto, y cuando los niveles de fosfato en suero son < 5,5 mg/dl y no se muestra toxicidad de inicio temprano, la cantidad diaria, preferiblemente la cantidad de una vez al día, de erdafitinib administrado de forma continua, se aumenta a 9 mg. Cuando los niveles de fosfato en suero varían e incluyen de 5,5 mg/dl a < 7 mg/dl y no se muestra toxicidad de inicio temprano, el sujeto permanece con el tratamiento diario de 8 mg al día. Cuando los niveles de fosfato en suero son > 7 mg/dl, el tratamiento se interrumpe temporalmente, en particular, el tratamiento con erdafitinib se interrumpe hasta que los niveles de fosfato en suero vuelven a ser < 7 mg/dl, o la dosis continua diaria se ajusta a < 8 mg, en particular, el tratamiento se interrumpe temporalmente, en particular, hasta que los niveles de fosfato en suero son <5,5 mg/dl. En una realización, los niveles de fosfato en suero se miden en un día de tratamiento durante el primer ciclo de tratamiento con erdafitinib, en particular, el día 14 ± 2 días, más en particular, el día 14, de la administración de erdafitinib. En una realización, cuando los niveles de fosfato en suero son > 7 mg/dl, el tratamiento se interrumpe temporalmente hasta que los niveles de fosfato en suero son <5,5 mg/dl y después el tratamiento con erdafitinib se reinicia con 8 mg al día, en particular, una vez al día, de forma continua.
En una realización, los niveles de fosfato en suero durante la administración de erdafitinib adicional pueden controlarse según la Tabla 3.
En el presente documento se describe un método para el tratamiento del cáncer, método que comprende administrar a un sujeto que lo necesite, en particular, un paciente con cáncer, 8 mg de erdafitinib al día, en particular, una vez al día, de forma continua, método que comprende la monitorización de los niveles de fosfato en suero del sujeto y la monitorización de la toxicidad de inicio temprano vinculada a inhibidores de FGFR en general o a erdafitinib específicamente mostrados por el sujeto, y cuando los niveles de fosfato en suero son < 7 mg/dl y no se muestra toxicidad de inicio temprano, la cantidad diaria, preferiblemente la cantidad de una vez al día, de erdafitinib administrado de forma continua, se aumenta a 9 mg. Cuando los niveles de fosfato en suero varían e incluyen de 7 mg/dl a ≤ 9 mg/dl y no se muestra toxicidad de inicio temprano, la cantidad diaria, preferiblemente la cantidad de una vez al día, de erdafitinib administrado de forma continua, se aumenta a 9 mg, mientras que simultáneamente se inicia opcionalmente el tratamiento con un quelante de fosfato, tal como, por ejemplo, sevelámero. En una realización, se inicia un tratamiento simultáneo con un quelante de fosfato, tal como, por ejemplo, sevelámero. Cuando los niveles de fosfato en suero se elevan > 9 mg/dl, el tratamiento se interrumpe temporalmente, en particular, el tratamiento con erdafitinib se interrumpe hasta que los niveles de fosfato en suero vuelven a ser < 7 mg/dl y, cuando el fosfato en suero está por debajo de 7 mg/dl, la dosis continua diaria se ajusta a la misma dosis diaria o a una inferior. En una realización, los niveles de fosfato en suero se miden en un día de tratamiento durante el primer ciclo de tratamiento con erdafitinib, en particular, el día 14 ± 2 días, más en particular, el día 14, de la administración de erdafitinib. En una realización, cuando los niveles de fosfato en suero son > 9 mg/dl, el tratamiento se interrumpe temporalmente hasta que los niveles de fosfato en suero son < 7 mg/dl y después el tratamiento con erdafitinib se reinicia con 8 mg al día, en particular, una vez al día, de forma continua.
En una realización, los niveles de fosfato en suero durante la administración de erdafitinib adicional pueden controlarse según la Tabla 4.
En el presente documento se describe un método para el tratamiento del cáncer, método que comprende administrar a un sujeto que lo necesite, en particular, un paciente con cáncer, 9 mg de erdafitinib al día, en particular, una vez al día, de forma continua, método que comprende la monitorización de los niveles de fosfato en suero del sujeto y en donde los 9 mg se administran al sujeto cuando los niveles de fosfato en suero de dicho sujeto son <5,5 mg/dl mientras está en tratamiento con 8 mg de erdafitinib al día, en particular, una vez al día, de forma continua. En una realización, los niveles de fosfato en suero se miden en un día de tratamiento durante el primer ciclo de tratamiento con erdafitinib, en particular, el día 14 ± 2 días, más en particular, el día 14, de la administración de erdafitinib.
En una realización, los niveles de fosfato en suero durante la administración de erdafitinib adicional pueden controlarse según la Tabla 3.
En el presente documento se describe un método para el tratamiento del cáncer, método que comprende administrar a un sujeto que lo necesite, en particular, un paciente con cáncer, 9 mg de erdafitinib al día, en particular, una vez al día, de forma continua, en donde los 9 mg se administran al sujeto cuando los niveles de fosfato en suero de dicho sujeto son < 7 mg/dl o cuando los niveles de fosfato en suero varían e incluyen de 7 mg/dl a ≤ 9 mg/dl, mientras está en tratamiento con 8 mg de erdafitinib al día, en particular, una vez al día, de forma continua. Cuando los niveles de fosfato en suero varían e incluyen de 7 mg/dl a ≤ 9 mg/dl, puede iniciarse un tratamiento simultáneo con un quelante de fosfato, tal como, por ejemplo, sevelámero. En una realización, se inicia un tratamiento simultáneo con un quelante de fosfato, tal como, por ejemplo, sevelámero. En una realización, los niveles de fosfato en suero se miden el día 14 ± 2 días, en particular, el día 14, de la administración de erdafitinib.
En una realización, los niveles de fosfato en suero durante la administración de erdafitinib adicional pueden controlarse según la Tabla 4.
En el presente documento se describe un método para el tratamiento del cáncer, método que comprende administrar a un sujeto que lo necesite, en particular, un paciente con cáncer, 9 mg de erdafitinib al día, en particular, una vez al día, de forma continua, en donde los 9 mg se administran al sujeto cuando los niveles de fosfato en suero de dicho sujeto son <5,5 mg/dl y no se muestra toxicidad de inicio temprano mientras está en tratamiento con 8 mg de erdafitinib al día, en particular, una vez al día, de forma continua. En una realización, los niveles de fosfato en suero se miden en un día de tratamiento durante el primer ciclo de tratamiento con erdafitinib, en particular, el día 14 ± 2 días, más en particular, el día 14, de la administración de erdafitinib.
En una realización, los niveles de fosfato en suero durante la administración de erdafitinib adicional pueden controlarse según la Tabla 3.
En el presente documento se describe un método para el tratamiento del cáncer, método que comprende administrar a un sujeto que lo necesite, en particular, un paciente con cáncer, 9 mg de erdafitinib al día, en particular, una vez al día, de forma continua, en donde los 9 mg se administran al paciente con cáncer cuando los niveles de fosfato en suero de dicho paciente son < 7 mg/dl o cuando los niveles de fosfato en suero varían e incluyen de 7 mg/dl a ≤ 9 mg/dl, y no se muestra toxicidad de inicio temprano mientras está en tratamiento con 8 mg de erdafitinib al día, en particular, una vez al día, de forma continua. Cuando los niveles de fosfato en suero varían e incluyen de 7 mg/dl a ≤ 9 mg/dl y no se muestra toxicidad de inicio temprano, puede iniciarse un tratamiento simultáneo con un quelante de fosfato, tal como, por ejemplo, sevelámero. En una realización, se inicia un tratamiento simultáneo con un quelante de fosfato, tal como, por ejemplo, sevelámero. En una realización, los niveles de fosfato en suero se miden en un día de tratamiento durante el primer ciclo de tratamiento con erdafitinib, en particular, el día 14 ± 2 días, más en particular, el día 14, de la administración de erdafitinib.
En una realización, los niveles de fosfato en suero durante la administración de erdafitinib adicional pueden controlarse según la Tabla 4.
La presente invención se refiere al uso de erdafitinib para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer en un paciente con cáncer, en donde el medicamento comprende erdafitinib en una cantidad de 8 mg y en donde el medicamento es para la administración diaria, en particular, una vez al día, de forma continua, en donde se monitorizan los niveles de fosfato en suero del paciente con cáncer y cuando los niveles de fosfato en suero son < 5,5 mg/dl, la cantidad de erdafitinib en el medicamento para la administración diaria, en particular, una vez al día, de forma continua se aumenta a 9 mg. Cuando los niveles de fosfato en suero varían e incluyen de 5,5 mg/dl a < 7 mg/dl, el paciente continúa con el tratamiento continuo de 8 mg al día. Cuando los niveles de fosfato en suero son > 7 mg/dl, el tratamiento se interrumpe temporalmente, en particular, el tratamiento con erdafitinib se interrumpe hasta que los niveles de fosfato en suero vuelven a ser < 7 mg/dl, o la dosis continua diaria se ajusta a < 8 mg, en particular, el tratamiento se interrumpe temporalmente, en particular, hasta que los niveles de fosfato en suero son <5,5 mg/dl. En una realización, los niveles de fosfato en suero se miden en un día de tratamiento durante el primer ciclo de tratamiento con erdafitinib, en particular, el día 14 ±2 días, más en particular, el día 14, de la administración de erdafitinib. En una realización, cuando los niveles de fosfato en suero son > 7 mg/dl, el tratamiento se interrumpe temporalmente hasta que los niveles de fosfato en suero son <5,5 mg/dl y después el tratamiento con erdafitinib se reinicia con 8 mg al día, en particular, una vez al día, de forma continua.
En una realización, los niveles de fosfato en suero durante la administración de erdafitinib adicional pueden controlarse según la Tabla 3.
En el presente documento se describe el uso de erdafitinib para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer en un paciente con cáncer, en donde el medicamento comprende erdafitinib en una cantidad de 8 mg y en donde el medicamento es para la administración diaria, en particular, una vez al día, de forma continua, en donde se monitorizan los niveles de fosfato en suero del paciente con cáncer y cuando los niveles de fosfato en suero son < 7 mg/dl, la cantidad de erdafitinib en el medicamento para la administración diaria, en particular, una vez al día, de forma continua se aumenta a 9 mg. Cuando los niveles de fosfato en suero varían e incluyen de 7 mg/dl a ≤ 9 mg/dl, la cantidad de erdafitinib para la administración diaria, en particular, una vez al día, de forma continua, se aumenta a 9 mg, mientras que simultáneamente se inicia opcionalmente el tratamiento con un quelante de fosfato, tal como, por ejemplo, sevelámero. En una realización, se inicia un tratamiento simultáneo con un quelante de fosfato, tal como, por ejemplo, sevelámero. Cuando los niveles de fosfato en suero se elevan > 9 mg/dl, el tratamiento se interrumpe temporalmente, en particular, el tratamiento con erdafitinib se interrumpe hasta que los niveles de fosfato en suero vuelven a ser < 7 mg/dl y, cuando el fosfato en suero está por debajo de 7 mg/dl, la dosis continua diaria se ajusta a la misma dosis diaria o a una inferior. En una realización, los niveles de fosfato en suero se miden en un día de tratamiento durante el primer ciclo de tratamiento con erdafitinib, en particular, el día 14 ± 2 días, más en particular, el día 14, de la administración de erdafitinib. En una realización, cuando los niveles de fosfato en suero son > 9 mg/dl, el tratamiento se interrumpe temporalmente hasta que los niveles de fosfato en suero son < 7 mg/dl y después el tratamiento con erdafitinib se reinicia con 8 mg al día, en particular, una vez al día, de forma continua.
En una realización, los niveles de fosfato en suero durante la administración de erdafitinib adicional pueden controlarse según la Tabla 4.
La presente invención se refiere al uso de erdafitinib para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer en un paciente con cáncer, en donde el medicamento comprende erdafitinib en una cantidad de 8 mg y en donde el medicamento es para la administración diaria, en particular, una vez al día, de forma continua, en donde se monitorizan los niveles de fosfato en suero del paciente con cáncer y se monitoriza la toxicidad de inicio temprano vinculada a inhibidores de FGFR en general o a erdafitinib específicamente que muestra el paciente con cáncer, y cuando los niveles de fosfato en suero son < 5,5 mg/dl y no se muestra toxicidad de inicio temprano, la cantidad de erdafitinib en el medicamento para la administración diaria, en particular, una vez al día, de forma continua se aumenta a 9 mg. Cuando los niveles de fosfato en suero varían e incluyen de 5,5 mg/dl a < 7 mg/dl y no se muestra toxicidad de inicio temprano, el paciente continúa con el tratamiento diario de 8 mg al día. Cuando los niveles de fosfato en suero son > 7 mg/dl, el tratamiento se interrumpe temporalmente, en particular, el tratamiento con erdafitinib se interrumpe hasta que los niveles de fosfato en suero vuelven a ser < 7 mg/dl, o la dosis continua diaria se ajusta a < 8 mg, en particular, el tratamiento se interrumpe temporalmente, en particular, hasta que los niveles de fosfato en suero son <5,5 mg/dl. En una realización, los niveles de fosfato en suero se miden en un día de tratamiento durante el primer ciclo de tratamiento con erdafitinib, en particular, el día 14 ± 2 días, más en particular, el día 14, de la administración de erdafitinib. En una realización, cuando los niveles de fosfato en suero son > 7 mg/dl, el tratamiento se interrumpe temporalmente hasta que los niveles de fosfato en suero son <5,5 mg/dl y después el tratamiento con erdafitinib se reinicia con 8 mg al día, en particular, una vez al día, de forma continua.
En una realización, los niveles de fosfato en suero durante la administración de erdafitinib adicional pueden controlarse según la Tabla 3.
En el presente documento se describe el uso de erdafitinib para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer en un paciente con cáncer, en donde el medicamento comprende erdafitinib en una cantidad de 8 mg y en donde el medicamento es para la administración diaria, en particular, una vez al día, de forma continua, en donde se monitorizan los niveles de fosfato en suero del paciente con cáncer y se monitoriza la toxicidad de inicio temprano vinculada a inhibidores de FGFR en general o a erdafitinib específicamente que muestra el paciente con cáncer, y cuando los niveles de fosfato en suero son < 7 mg/dl y no se muestra toxicidad de inicio temprano, la cantidad de erdafitinib en el medicamento para la administración diaria, en particular, una vez al día, de forma continua, se aumenta a 9 mg. Cuando los niveles de fosfato en suero varían e incluyen de 7 mg/dl a ≤ 9 mg/dl y no se muestra toxicidad de inicio temprano, la cantidad de erdafitinib para la administración diaria, en particular, una vez al día, de forma continua, se aumenta a 9 mg, mientras que simultáneamente se inicia opcionalmente el tratamiento con un quelante de fosfato, tal como, por ejemplo, sevelámero. En una realización, se inicia un tratamiento simultáneo con un quelante de fosfato, tal como, por ejemplo, sevelámero. Cuando los niveles de fosfato en suero se elevan > 9 mg/dl, el tratamiento se interrumpe temporalmente, en particular, el tratamiento con erdafitinib se interrumpe hasta que los niveles de fosfato en suero vuelven a ser < 7 mg/dl y, cuando el fosfato en suero está por debajo de 7 mg/dl, la dosis continua diaria se ajusta a la misma dosis diaria o a una inferior. En una realización, los niveles de fosfato en suero se miden en un día de tratamiento durante el primer ciclo de tratamiento con erdafitinib, en particular, el día 14 ± 2 días, más en particular, el día 14, de la administración de erdafitinib. En una realización, cuando los niveles de fosfato en suero son > 9 mg/dl, el tratamiento se interrumpe temporalmente hasta que los niveles de fosfato en suero son < 7 mg/dl y después el tratamiento con erdafitinib se reinicia con 8 mg al día, en particular, una vez al día, de forma continua.
En una realización, los niveles de fosfato en suero durante la administración de erdafitinib adicional pueden controlarse según la Tabla 4.
La presente invención se refiere al uso de erdafitinib para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer en un paciente con cáncer, en donde el medicamento comprende erdafitinib en una cantidad de 9 mg y en donde el medicamento es para la administración diaria, en particular, una vez al día, de forma continua, en donde el medicamento se administra al paciente con cáncer cuando los niveles de fosfato en suero de dicho paciente son <5,5 mg/dl mientras está en tratamiento con 8 mg de erdafitinib al día, en particular, una vez al día, de forma continua. En una realización, los niveles de fosfato en suero se miden en un día de tratamiento durante el primer ciclo de tratamiento con erdafitinib, en particular, el día 14 ± 2 días, más en particular, el día 14, de la administración de erdafitinib.
En una realización, los niveles de fosfato en suero durante la administración de erdafitinib adicional pueden controlarse según la Tabla 3.
En el presente documento se describe el uso de erdafitinib para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer en un paciente con cáncer, en donde el medicamento comprende erdafitinib en una cantidad de 9 mg y en donde el medicamento es para la administración diaria, en particular, una vez al día, de forma continua, en donde el medicamento se administra al paciente con cáncer cuando los niveles de fosfato en suero de dicho paciente son < 7 mg/dl o cuando los niveles de fosfato en suero varían e incluyen de 7 mg/dl a ≤ 9 mg/dl, mientras está en tratamiento con 8 mg de erdafitinib al día, en particular, una vez al día, de forma continua. Cuando los niveles de fosfato en suero varían e incluyen de 7 mg/dl a ≤ 9 mg/dl, puede iniciarse un tratamiento simultáneo con un quelante de fosfato, tal como, por ejemplo, sevelámero. En una realización, se inicia un tratamiento simultáneo con un quelante de fosfato, tal como, por ejemplo, sevelámero. En una realización, los niveles de fosfato en suero se miden en un día de tratamiento durante el primer ciclo de tratamiento con erdafitinib, en particular, el día 14 ± 2 días, más en particular, el día 14, de la administración de erdafitinib.
En una realización, los niveles de fosfato en suero durante la administración de erdafitinib adicional pueden controlarse según la Tabla 4.
La presente invención se refiere al uso de erdafitinib para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer en un paciente con cáncer, en donde el medicamento comprende erdafitinib en una cantidad de 9 mg y en donde el medicamento es para la administración diaria, en particular, una vez al día, de forma continua, en donde el medicamento se administra al paciente con cáncer cuando los niveles de fosfato en suero de dicho paciente son <5,5 mg/dl y no se muestra toxicidad de inicio temprano mientras está en tratamiento con 8 mg de erdafitinib al día, en particular, una vez al día, de forma continua. En una realización, los niveles de fosfato en suero se miden en un día de tratamiento durante el primer ciclo de tratamiento con erdafitinib, en particular, el día 14 ± 2 días, más en particular, el día 14, de la administración de erdafitinib. En una realización, los niveles de fosfato en suero durante la administración de erdafitinib adicional pueden controlarse según la Tabla 3.
En el presente documento se describe el uso de erdafitinib para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer en un paciente con cáncer, en donde el medicamento comprende erdafitinib en una cantidad de 9 mg y en donde el medicamento es para la administración diaria, en particular, una vez al día, de forma continua, en donde el medicamento se administra al paciente con cáncer cuando los niveles de fosfato en suero de dicho paciente son < 7 mg/dl o cuando los niveles de fosfato en suero varían e incluyen de 7 mg/dl a ≤9 mg/dl, y no se muestra toxicidad de inicio temprano mientras está en tratamiento con 8 mg de erdafitinib al día, en particular, una vez al día, de forma continua. Cuando los niveles de fosfato en suero varían e incluyen de 7 mg/dl a ≤ 9 mg/dl y no se muestra toxicidad de inicio temprano, puede iniciarse un tratamiento simultáneo con un quelante de fosfato, tal como, por ejemplo, sevelámero. En una realización, se inicia un tratamiento simultáneo con un quelante de fosfato, tal como, por ejemplo, sevelámero. En una realización, los niveles de fosfato en suero se miden en un día de tratamiento durante el primer ciclo de tratamiento con erdafitinib, en particular, el día 14 ± 2 días, más en particular, el día 14, de la administración de erdafitinib.
En una realización, los niveles de fosfato en suero durante la administración de erdafitinib adicional pueden controlarse según la Tabla 4.
La presente invención se refiere a erdafitinib para su uso en el tratamiento del cáncer en un paciente con cáncer, en donde el erdafitinib se administra en una cantidad de 8 mg al día, en particular, una vez al día, de forma continua, en donde se monitorizan los niveles de fosfato en suero en el paciente con cáncer y cuando los niveles de fosfato en suero son < 5,5 mg/dl, la cantidad de erdafitinib administrada diariamente, preferiblemente una vez al día, de forma continua, se aumenta a 9 mg. Cuando los niveles de fosfato en suero varían e incluyen de 5,5 mg/dl a < 7 mg/dl, el paciente continúa con el tratamiento continuo de 8 mg al día. Cuando los niveles de fosfato en suero son > 7 mg/dl, el tratamiento se interrumpe temporalmente, en particular, el tratamiento con erdafitinib se interrumpe hasta que los niveles de fosfato en suero vuelven a ser < 7 mg/dl, o la dosis continua diaria se ajusta a < 8 mg, en particular, el tratamiento se interrumpe temporalmente, en particular, hasta que los niveles de fosfato en suero son <5,5 mg/dl. En una realización, los niveles de fosfato en suero se miden en un día de tratamiento durante el primer ciclo de tratamiento con erdafitinib, en particular, el día 14 ± 2 días, más en particular, el día 14, de la administración de erdafitinib. En una realización, cuando los niveles de fosfato en suero son > 7 mg/dl, el tratamiento se interrumpe temporalmente hasta que los niveles de fosfato en suero son <5,5 mg/dl y después el tratamiento con erdafitinib se reinicia con 8 mg al día, en particular, una vez al día, de forma continua.
En una realización, los niveles de fosfato en suero durante la administración de erdafitinib adicional pueden controlarse según la Tabla 3.
En el presente documento se describe erdafitinib para su uso en el tratamiento del cáncer en un paciente con cáncer, en donde el erdafitinib se administra en una cantidad de 8 mg al día, en particular, una vez al día, de forma continua, en donde se monitorizan los niveles de fosfato en suero en el paciente con cáncer y cuando los niveles de fosfato en suero son < 7 mg/dl o cuando los niveles de fosfato en suero varían e incluyen de 7 mg/dl a ≤ 9 mg/dl, la cantidad de erdafitinib administrada diariamente, preferiblemente una vez al día, de forma continua, se aumenta a 9 mg. Cuando los niveles de fosfato en suero varían e incluyen de 7 mg/dl a ≤ 9 mg/dl, puede iniciarse un tratamiento simultáneo con un quelante de fosfato, tal como, por ejemplo, sevelámero. En una realización, se inicia un tratamiento simultáneo con un quelante de fosfato, tal como, por ejemplo, sevelámero. Cuando los niveles de fosfato en suero se elevan > 9 mg/dl, el tratamiento se interrumpe temporalmente, en particular, el tratamiento con erdafitinib se interrumpe hasta que los niveles de fosfato en suero vuelven a ser < 7 mg/dl y, cuando el fosfato en suero está por debajo de 7 mg/dl, la dosis continua diaria se ajusta a la misma dosis diaria o a una inferior. En una realización, los niveles de fosfato en suero se miden en un día de tratamiento durante el primer ciclo de tratamiento con erdafitinib, en particular, el día 14 ± 2 días, más en particular, el día 14, de la administración de erdafitinib. En una realización, cuando los niveles de fosfato en suero son > 9 mg/dl, el tratamiento se interrumpe temporalmente hasta que los niveles de fosfato en suero son < 7 mg/dl y después el tratamiento con erdafitinib se reinicia con 8 mg al día, en particular, una vez al día, de forma continua.
En una realización, los niveles de fosfato en suero durante la administración de erdafitinib adicional pueden controlarse según la Tabla 4.
La presente invención se refiere a erdafitinib para su uso en el tratamiento del cáncer en un paciente con cáncer, en donde el erdafitinib se administra en una cantidad de 8 mg al día, en particular, una vez al día, de forma continua, en donde se monitorizan los niveles de fosfato en suero en el paciente con cáncer y se monitoriza la toxicidad de inicio temprano vinculada a inhibidores de FGFR en general o a erdafitinib específicamente que muestra el paciente con cáncer, y cuando los niveles de fosfato en suero son < 5,5 mg/dl y no se muestra toxicidad de inicio temprano, la cantidad de erdafitinib administrada diariamente, preferiblemente una vez al día, de forma continua, se aumenta a 9 mg. Cuando los niveles de fosfato en suero varían e incluyen de 5,5 mg/dl a < 7 mg/dl y no se muestra toxicidad de inicio temprano, el paciente continúa con el tratamiento diario de 8 mg al día. Cuando los niveles de fosfato en suero son > 7 mg/dl, el tratamiento se interrumpe temporalmente, en particular, el tratamiento con erdafitinib se interrumpe hasta que los niveles de fosfato en suero vuelven a ser < 7 mg/dl, o la dosis continua diaria se ajusta a < 8 mg, en particular, el tratamiento se interrumpe temporalmente, en particular, hasta que los niveles de fosfato en suero son <5,5 mg/dl. En una realización, los niveles de fosfato en suero se miden en un día de tratamiento durante el primer ciclo de tratamiento con erdafitinib, en particular, el día 14 ± 2 días, más en particular, el día 14, de la administración de erdafitinib. En una realización, cuando los niveles de fosfato en suero son > 7 mg/dl, el tratamiento se interrumpe temporalmente hasta que los niveles de fosfato en suero son <5,5 mg/dl y después el tratamiento con erdafitinib se reinicia con 8 mg al día, en particular, una vez al día, de forma continua.
En una realización, los niveles de fosfato en suero durante la administración de erdafitinib adicional pueden controlarse según la Tabla 3.
En el presente documento se describe erdafitinib para su uso en el tratamiento del cáncer en un paciente con cáncer, en donde el erdafitinib se administra en una cantidad de 8 mg al día, en particular, una vez al día, de forma continua, en donde se monitorizan los niveles de fosfato en suero en el paciente con cáncer y se monitoriza la toxicidad de inicio temprano vinculada a inhibidores de FGFR en general o a erdafitinib específicamente que muestra el paciente con cáncer, y cuando los niveles de fosfato en suero son < 7 mg/dl o cuando los niveles de fosfato en suero varían e incluyen de 7 mg/dl a ≤ 9 mg/dl, la cantidad de erdafitinib administrada diariamente, preferiblemente una vez al día, de forma continua, se aumenta a 9 mg. Cuando los niveles de fosfato en suero varían e incluyen de 7 mg/dl a ≤ 9 mg/dl, puede iniciarse un tratamiento simultáneo con un quelante de fosfato, tal como, por ejemplo, sevelámero. En una realización, se inicia un tratamiento simultáneo con un quelante de fosfato, tal como, por ejemplo, sevelámero. Cuando los niveles de fosfato en suero se elevan > 9 mg/dl, el tratamiento se interrumpe temporalmente, en particular, el tratamiento con erdafitinib se interrumpe hasta que los niveles de fosfato en suero vuelven a ser < 7 mg/dl y, cuando el fosfato en suero está por debajo de 7 mg/dl, la dosis continua diaria se ajusta a la misma dosis diaria o a una inferior. En una realización, los niveles de fosfato en suero se miden en un día de tratamiento durante el primer ciclo de tratamiento con erdafitinib, en particular, el día 14 ± 2 días, más en particular, el día 14, de la administración de erdafitinib. En una realización, cuando los niveles de fosfato en suero son > 9 mg/dl, el tratamiento se interrumpe temporalmente hasta que los niveles de fosfato en suero son < 7 mg/dl y después el tratamiento con erdafitinib se reinicia con 8 mg al día, en particular, una vez al día, de forma continua.
En una realización, los niveles de fosfato en suero durante la administración de erdafitinib adicional pueden controlarse según la Tabla 4.
La presente invención se refiere a erdafitinib para su uso en el tratamiento del cáncer en un paciente con cáncer, en donde el erdafitinib se administra en una cantidad de 9 mg al día, en particular, una vez al día, de forma continua, cuando los niveles de fosfato en suero de dicho paciente son < 5,5 mg/dl mientras está en tratamiento con 8 mg de erdafitinib al día, en particular, una vez al día, de forma continua. En una realización, los niveles de fosfato en suero se miden en un día de tratamiento durante el primer ciclo de tratamiento con erdafitinib, en particular, el día 14 ± 2 días, más en particular, el día 14, de la administración de erdafitinib.
En una realización, los niveles de fosfato en suero durante la administración de erdafitinib adicional pueden controlarse según la Tabla 3.
En el presente documento se describe erdafitinib para su uso en el tratamiento del cáncer en un paciente con cáncer, en donde el erdafitinib se administra en una cantidad de 9 mg al día, en particular, una vez al día, de forma continua, cuando los niveles de fosfato en suero de dicho paciente son < 7 mg. /dl o cuando los niveles de fosfato en suero varían e incluyen de 7 mg/dl a ≤ 9 mg/dl, mientras está en tratamiento con 8 mg de erdafitinib al día, en particular, una vez al día, de forma continua. Cuando los niveles de fosfato en suero varían e incluyen de 7 mg/dl a ≤ 9 mg/dl, puede iniciarse un tratamiento simultáneo con un quelante de fosfato, tal como, por ejemplo, sevelámero. En una realización, se inicia un tratamiento simultáneo con un quelante de fosfato, tal como, por ejemplo, sevelámero. En una realización, los niveles de fosfato en suero se miden en un día de tratamiento durante el primer ciclo de tratamiento con erdafitinib, en particular, el día 14 ± 2 días, más en particular, el día 14, de la administración de erdafitinib.
En una realización, los niveles de fosfato en suero durante la administración de erdafitinib adicional pueden controlarse según la Tabla 4.
La presente invención se refiere a erdafitinib para su uso en el tratamiento del cáncer en un paciente con cáncer, en donde el erdafitinib se administra en una cantidad de 9 mg al día, en particular, una vez al día, de forma continua, cuando los niveles de fosfato en suero de dicho paciente son < 5,5 mg/dl y no se muestra toxicidad de inicio temprano mientras está en tratamiento con 8 mg de erdafitinib al día, en particular, una vez al día, de forma continua. En una realización, los niveles de fosfato en suero se miden en un día de tratamiento durante el primer ciclo de tratamiento con erdafitinib, en particular, el día 14 ± 2 días, más en particular, el día 14, de la administración de erdafitinib.
En una realización, los niveles de fosfato en suero durante la administración de erdafitinib adicional pueden controlarse según la Tabla 3.
En el presente documento se describe erdafitinib para su uso en el tratamiento del cáncer en un paciente con cáncer, en donde el erdafitinib se administra en una cantidad de 9 mg al día, en particular, una vez al día, de forma continua, cuando los niveles de fosfato en suero de dicho paciente son < 7 mg. /dl o cuando los niveles de fosfato en suero varían e incluyen de 7 mg/dl a ≤ 9 mg/dl, y no se muestra toxicidad de inicio temprano mientras está en tratamiento con 8 mg de erdafitinib al día, en particular, una vez al día, de forma continua. Cuando los niveles de fosfato en suero varían e incluyen de 7 mg/dl a ≤ 9 mg/dl y no se muestra toxicidad de inicio temprano, puede iniciarse un tratamiento simultáneo con un quelante de fosfato, tal como, por ejemplo, sevelámero. En una realización, se inicia un tratamiento simultáneo con un quelante de fosfato, tal como, por ejemplo, sevelámero. En una realización, los niveles de fosfato en suero se miden en un día de tratamiento durante el primer ciclo de tratamiento con erdafitinib, en particular, el día 14 ± 2 días, más en particular, el día 14, de la administración de erdafitinib.
En una realización, los niveles de fosfato en suero durante la administración de erdafitinib adicional pueden controlarse según la Tabla 4.
En una realización de la invención, los niveles de fosfato en suero (para determinar si la cantidad de erdafitinib puede aumentarse de 8 mg al día a 9 mg al día) se evalúan cuando se alcanzan niveles en estado estacionario de concentración plasmática de erdafitinib y fosfato en suero.
En una realización de la invención, los niveles de fosfato en suero para determinar si la cantidad de erdafitinib puede aumentarse de 8 mg al día a 9 mg al día se evalúan en un día de tratamiento durante el primer ciclo de tratamiento con erdafitinib, en particular, aproximadamente el día 14 ± 2 días de tratamiento con erdafitinib, en particular, el día 14 de tratamiento con erdafitinib (día 14 del ciclo 1 de tratamiento con erdafitinib). En una realización, un ciclo es de 21 días. En una realización, un ciclo es de 28 días.
La cantidad diaria de erdafitinib como se menciona en el presente documento puede administrarse a través de una composición farmacéutica o a través de más de una composición farmacéutica. El medicamento como se menciona en el presente documento puede comprender una composición farmacéutica o más de una composición farmacéutica. En una realización, la dosis de 8 mg de erdafitinib puede administrarse en forma de 2 formulaciones, en particular, 2 comprimidos, que comprende cada uno 4 mg de erdafitinib. En una realización, la dosis de 9 mg de erdafitinib puede administrarse en forma de 3 formulaciones, en particular, 3 comprimidos, que comprende cada uno 3 mg de erdafitinib. En el presente documento se describe un método para el tratamiento del cáncer, método que comprende a) administrar a un sujeto que lo necesite, en particular, un paciente con cáncer, 8 mg de erdafitinib al día, en particular, una vez al día, de forma continua;
b) medir los niveles de fosfato en suero del sujeto en un día de tratamiento durante el primer ciclo de tratamiento con erdafitinib, en particular, el día 14 ± 2 días, más en particular, el día 14, de la administración de erdafitinib; c-1) cuando los niveles de fosfato en suero son <5,5 mg/dl, el erdafitinib se administra en una cantidad de 9 mg al día, en particular, una vez al día, de forma continua;
c-2) cuando los niveles de fosfato en suero varían e incluyen de 5,5 mg/dl a < 7 mg/dl, el erdafitinib se administra además en una cantidad de 8 mg al día, en particular, una vez al día, de forma continua;
c-3) cuando los niveles de fosfato en suero son > 7 mg/dl, el tratamiento con erdafitinib se interrumpe temporalmente hasta que los niveles de fosfato en suero son <5,5 mg/dl y después el tratamiento con erdafitinib se reinicia con 8 mg al día, en particular, una vez al día, de forma continua.
En una realización, los niveles de fosfato en suero durante la administración de erdafitinib adicional pueden controlarse según la Tabla 3.
En el presente documento se describe un método para el tratamiento del cáncer, método que comprende a) administrar a un sujeto que lo necesite, en particular, un paciente con cáncer, 8 mg de erdafitinib al día, en particular, una vez al día, de forma continua;
b) medir los niveles de fosfato en suero del sujeto en un día de tratamiento durante el primer ciclo de tratamiento con erdafitinib, en particular, el día 14 ± 2 días, más en particular, el día 14, de la administración de erdafitinib; c-1) cuando los niveles de fosfato en suero son < 7 mg/dl o cuando los niveles de fosfato en suero varían e incluyen de 7 mg/dl a ≤ 9 mg/dl, el erdafitinib se administra en una cantidad de 9 mg al día, en particular, una vez al día, de forma continua; y cuando los niveles de fosfato en suero varían e incluyen de 7 mg/dl a ≤ 9 mg/dl, se inicia opcionalmente un tratamiento simultáneo con un quelante de fosfato, tal como, por ejemplo, sevelámero; c-2) cuando los niveles de fosfato en suero son > 9 mg/dl, el tratamiento con erdafitinib se interrumpe temporalmente hasta que los niveles de fosfato en suero son <7 mg/dl y después el tratamiento con erdafitinib se reinicia con 8 mg al día, en particular, una vez al día, de forma continua.
En una realización, los niveles de fosfato en suero durante la administración de erdafitinib adicional pueden controlarse según la Tabla 4.
En el presente documento se describe un método para el tratamiento del cáncer, método que comprende a) administrar a un sujeto que lo necesite, en particular, un paciente con cáncer, 8 mg de erdafitinib al día, en particular, una vez al día, de forma continua;
b) medir los niveles de fosfato en suero del sujeto en un día de tratamiento durante el primer ciclo de tratamiento con erdafitinib, en particular, el día 14 ± 2 días, más en particular, el día 14, de la administración de erdafitinib; c-1) cuando los niveles de fosfato en suero son < 5,5 mg/dl y no se muestra toxicidad de inicio temprano, el erdafitinib se administra en una cantidad de 9 mg al día, en particular, una vez al día, de forma continua;
c-2) cuando los niveles de fosfato en suero varían e incluyen de 5,5 mg/dl a < 7 mg/dl y no se muestra toxicidad de inicio temprano, el erdafitinib se administra en una cantidad de 8 mg al día, en particular, una vez al día, con una frecuencia de forma continua;
c-3) cuando los niveles de fosfato en suero son > 7 mg/dl y no se muestra toxicidad de inicio temprano, el tratamiento con erdafitinib se interrumpe temporalmente hasta que los niveles de fosfato en suero son <5,5 mg/dl y después el tratamiento con erdafitinib se reinicia con 8 mg al día, en particular, una vez al día, de forma continua.
En una realización, los niveles de fosfato en suero durante la administración de erdafitinib adicional pueden controlarse según la Tabla 3.
En el presente documento se describe un método para el tratamiento del cáncer, método que comprende
a) administrar a un sujeto que lo necesite, en particular, un paciente con cáncer, 8 mg de erdafitinib al día, en particular, una vez al día, de forma continua;
b) medir los niveles de fosfato en suero del sujeto en un día de tratamiento durante el primer ciclo de tratamiento con erdafitinib, en particular, el día 14 ± 2 días, más en particular, el día 14, de la administración de erdafitinib;
c-1) cuando los niveles de fosfato en suero son < 7 mg/dl y no se muestra toxicidad de inicio temprano o cuando los niveles de fosfato en suero varían e incluyen de 7 mg/dl a ≤ 9 mg/dl y no se muestra toxicidad de inicio temprano, el erdafitinib se administra en una cantidad de 9 mg al día, en particular, una vez al día, de forma continua; y cuando los niveles de fosfato en suero varían e incluyen de 7 mg/dl a ≤ 9 mg/dl, se inicia opcionalmente un tratamiento simultáneo con un quelante de fosfato, tal como, por ejemplo, sevelámero;
c-2) cuando los niveles de fosfato en suero son > 9 mg/dl y no se muestra toxicidad de inicio temprano, el tratamiento con erdafitinib se interrumpe temporalmente hasta que los niveles de fosfato en suero son <7 mg/dl y después el tratamiento con erdafitinib se reinicia con 8 mg al día, en particular, una vez al día, de forma continua.
En una realización, los niveles de fosfato en suero durante la administración de erdafitinib adicional pueden controlarse según la Tabla 4.
La presente invención se refiere al uso de erdafitinib para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer en un paciente con cáncer, en donde
a) el medicamento comprende erdafitinib en una cantidad de 8 mg y en donde el medicamento es para la administración diaria, en particular, una vez al día, de forma continua;
b) los niveles de fosfato en suero del paciente se miden en un día de tratamiento durante el primer ciclo de tratamiento con erdafitinib, en particular, el día 14 ± 2 días, más en particular, el día 14, de la administración de erdafitinib;
c-1) cuando los niveles de fosfato en suero son <5,5 mg/dl, la cantidad de erdafitinib en el medicamento para la administración diaria, en particular, una vez al día, de forma continua se aumenta a 9 mg;
c-2) cuando los niveles de fosfato en suero varían e incluyen de 5,5 mg/dl a < 7 mg/dl, el paciente continúa con el tratamiento continuo de 8 mg al día, en particular, una vez al día;
c-3) cuando los niveles de fosfato en suero son > 7 mg/dl, el tratamiento con erdafitinib se interrumpe temporalmente hasta que los niveles de fosfato en suero son <5,5 mg/dl y después el tratamiento con erdafitinib se reinicia con 8 mg al día, en particular, una vez al día, de forma continua.
En una realización, los niveles de fosfato en suero durante la administración de erdafitinib adicional pueden controlarse según la Tabla 3.
En el presente documento se describe el uso de erdafitinib para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer en un paciente con cáncer, en donde
a) el medicamento comprende erdafitinib en una cantidad de 8 mg y en donde el medicamento es para la administración diaria, en particular, una vez al día, de forma continua;
b) los niveles de fosfato en suero del paciente se miden en un día de tratamiento durante el primer ciclo de tratamiento con erdafitinib, en particular, el día 14 ± 2 días, más en particular, el día 14, de la administración de erdafitinib;
c-1) cuando los niveles de fosfato en suero son < 7 mg/dl o cuando los niveles de fosfato en suero varían e incluyen de 7 mg/dl a ≤ 9 mg/dl, la cantidad de erdafitinib en el medicamento para la administración diaria, en particular, una vez al día, de forma continua se aumenta a 9 mg; y cuando los niveles de fosfato en suero varían e incluyen de 7 mg/dl a ≤ 9 mg/dl, se inicia opcionalmente un tratamiento simultáneo con un quelante de fosfato, tal como, por ejemplo, sevelámero;
c-2) cuando los niveles de fosfato en suero son > 9 mg/dl, el tratamiento con erdafitinib se interrumpe temporalmente hasta que los niveles de fosfato en suero son <7 mg/dl y después el tratamiento con erdafitinib se reinicia con 8 mg al día, en particular, una vez al día, de forma continua.
En una realización, los niveles de fosfato en suero durante la administración de erdafitinib adicional pueden controlarse según la Tabla 4.
La presente invención se refiere al uso de erdafitinib para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer en un paciente con cáncer, en donde
a) el medicamento comprende erdafitinib en una cantidad de 8 mg y en donde el medicamento es para la administración diaria, en particular, una vez al día, de forma continua;
b) los niveles de fosfato en suero del paciente se miden en un día de tratamiento durante el primer ciclo de tratamiento con erdafitinib, en particular, el día 14 ± 2 días, más en particular, el día 14, de la administración de erdafitinib;
c-1) cuando los niveles de fosfato en suero son <5,5 mg/dl y no se muestra toxicidad de inicio temprano, la cantidad de erdafitinib en el medicamento para la administración diaria, en particular, una vez al día, de forma continua se aumenta a 9 mg; c-2) cuando los niveles de fosfato en suero varían e incluyen de 5,5 mg/dl a < 7 mg/dl y no se muestra toxicidad de inicio temprano, el paciente continúa con el tratamiento continuo de 8 mg al día, en particular, una vez al día;
c-3) cuando los niveles de fosfato en suero son > 7 mg/dl y no se muestra toxicidad de inicio temprano, el tratamiento con erdafitinib se interrumpe temporalmente hasta que los niveles de fosfato en suero son <5,5 mg/dl y después el tratamiento con erdafitinib se reinicia con 8 mg al día, en particular, una vez al día, de forma continua.
En una realización, los niveles de fosfato en suero durante la administración de erdafitinib adicional pueden controlarse según la Tabla 3.
En el presente documento se describe el uso de erdafitinib para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer en un paciente con cáncer, en donde
a) el medicamento comprende erdafitinib en una cantidad de 8 mg y en donde el medicamento es para la administración diaria, en particular, una vez al día, de forma continua;
b) los niveles de fosfato en suero del paciente se miden en un día de tratamiento durante el primer ciclo de tratamiento con erdafitinib, en particular, el día 14 ± 2 días, más en particular, el día 14, de la administración de erdafitinib;
c-1) cuando los niveles de fosfato en suero son < 7 mg/dl y no se muestra toxicidad de inicio temprano o cuando los niveles de fosfato en suero varían e incluyen de 7 mg/dl a ≤ 9 mg/dl y no se muestra toxicidad de inicio temprano, la cantidad de erdafitinib en el medicamento para la administración diaria, en particular, una vez al día, de forma continua se aumenta a 9 mg; y cuando los niveles de fosfato en suero varían e incluyen de 7 mg/dl a ≤ 9 mg/dl, se inicia opcionalmente un tratamiento simultáneo con un quelante de fosfato, tal como, por ejemplo, sevelámero;
c-2) cuando los niveles de fosfato en suero son > 9 mg/dl y no se muestra toxicidad de inicio temprano, el tratamiento con erdafitinib se interrumpe temporalmente hasta que los niveles de fosfato en suero son <7 mg/dl y después el tratamiento con erdafitinib se reinicia con 8 mg al día, en particular, una vez al día, de forma continua.
En una realización, los niveles de fosfato en suero durante la administración de erdafitinib adicional pueden controlarse según la Tabla 4.
La presente invención se refiere a erdafitinib para su uso en el tratamiento del cáncer en un paciente con cáncer, en donde
a) el erdafitinib se administra en una cantidad de 8 mg al día, en particular, una vez al día, de forma continua;
b) los niveles de fosfato en suero del paciente se miden en un día de tratamiento durante el primer ciclo de tratamiento con erdafitinib, en particular, el día 14 ± 2 días, más en particular, el día 14, de la administración de erdafitinib;
c-1) cuando los niveles de fosfato en suero son <5,5 mg/dl, el erdafitinib se administra en una cantidad de 9 mg al día, en particular, una vez al día, de forma continua;
c-2) cuando los niveles de fosfato en suero varían e incluyen de 5,5 mg/dl a < 7 mg/dl, el erdafitinib se administra además en una cantidad de 8 mg al día, en particular, una vez al día, de forma continua;
c-3) cuando los niveles de fosfato en suero son > 7 mg/dl, el tratamiento con erdafitinib se interrumpe temporalmente hasta que los niveles de fosfato en suero son <5,5 mg/dl y después el tratamiento con erdafitinib se reinicia con 8 mg al día, en particular, una vez al día, de forma continua.
En una realización, los niveles de fosfato en suero durante la administración de erdafitinib adicional pueden controlarse según la Tabla 3.
En el presente documento se describe erdafitinib para su uso en el tratamiento del cáncer en un paciente con cáncer, en donde
a) el erdafitinib se administra en una cantidad de 8 mg al día, en particular, una vez al día, de forma continua; b) los niveles de fosfato en suero del paciente se miden en un día de tratamiento durante el primer ciclo de tratamiento con erdafitinib, en particular, el día 14 ± 2 días, más en particular, el día 14, de la administración de erdafitinib; c-1) cuando los niveles de fosfato en suero son < 7 mg/dl o cuando los niveles de fosfato en suero varían e incluyen de 7 mg/dl a ≤ 9 mg/dl, el erdafitinib se administra en una cantidad de 9 mg al día, en particular, una vez al día, de forma continua; y cuando los niveles de fosfato en suero varían e incluyen de 7 mg/dl a <_ 9 mg/dl, se inicia opcionalmente un tratamiento simultáneo con un quelante de fosfato, tal como, por ejemplo, sevelámero; c-2) cuando los niveles de fosfato en suero son > 9 mg/dl, el tratamiento con erdafitinib se interrumpe temporalmente hasta que los niveles de fosfato en suero son <7 mg/dl y después el tratamiento con erdafitinib se reinicia con 8 mg al día, en particular, una vez al día, de forma continua.
En una realización, los niveles de fosfato en suero durante la administración de erdafitinib adicional pueden controlarse según la Tabla 4.
La presente invención se refiere a erdafitinib para su uso en el tratamiento del cáncer en un paciente con cáncer, en donde a) el erdafitinib se administra en una cantidad de 8 mg al día, en particular, una vez al día, de forma continua; b) los niveles de fosfato en suero del paciente se miden en un día de tratamiento durante el primer ciclo de tratamiento con erdafitinib, en particular, el día 14 ± 2 días, más en particular, el día 14, de la administración de erdafitinib; c-1) cuando los niveles de fosfato en suero son < 5,5 mg/dl y no se muestra toxicidad de inicio temprano, el erdafitinib se administra en una cantidad de 9 mg al día, en particular, una vez al día, de forma continua;
c-2) cuando los niveles de fosfato en suero varían e incluyen de 5,5 mg/dl a < 7 mg/dl y no se muestra toxicidad de inicio temprano, el erdafitinib se administra en una cantidad de 8 mg al día, en particular, una vez al día, con una frecuencia de forma continua;
c-3) cuando los niveles de fosfato en suero son > 7 mg/dl y no se muestra toxicidad de inicio temprano, el tratamiento con erdafitinib se interrumpe temporalmente hasta que los niveles de fosfato en suero son <5,5 mg/dl y después el tratamiento con erdafitinib se reinicia con 8 mg al día, en particular, una vez al día, de forma continua.
En una realización, los niveles de fosfato en suero durante la administración de erdafitinib adicional pueden controlarse según la Tabla 3.
En el presente documento se describe erdafitinib para su uso en el tratamiento del cáncer en un paciente con cáncer, en donde
a) el erdafitinib se administra en una cantidad de 8 mg al día, en particular, una vez al día, de forma continua; b) los niveles de fosfato en suero del paciente se miden en un día de tratamiento durante el primer ciclo de tratamiento con erdafitinib, en particular, el día 14 ± 2 días, más en particular, el día 14, de la administración de erdafitinib; c-1) cuando los niveles de fosfato en suero son < 7 mg/dl y no se muestra toxicidad de inicio temprano o cuando los niveles de fosfato en suero varían e incluyen de 7 mg/dl a ≤ 9 mg/dl y no se muestra toxicidad de inicio temprano, el erdafitinib se administra en una cantidad de 9 mg al día, en particular, una vez al día, de forma continua; y cuando los niveles de fosfato en suero varían e incluyen de 7 mg/dl a ≤ 9 mg/dl, se inicia opcionalmente un tratamiento simultáneo con un quelante de fosfato, tal como, por ejemplo, sevelámero;
c-2) cuando los niveles de fosfato en suero son > 9 mg/dl y no se muestra toxicidad de inicio temprano, el tratamiento con erdafitinib se interrumpe temporalmente hasta que los niveles de fosfato en suero son <7 mg/dl y después el tratamiento con erdafitinib se reinicia con 8 mg al día, en particular, una vez al día, de forma continua. En una realización, los niveles de fosfato en suero durante la administración de erdafitinib adicional pueden controlarse según la Tabla 4.
Debe entenderse que los métodos de tratamiento y los usos que se describen en el presente documento se basan en los niveles de fosfato como marcador farmacodinámico, pero pueden modificarse o finalizarse basándose en la toxicidad. En una realización, el tratamiento o los usos se modifican o se finalizan como se describe en la Tabla 1.
Tabla 1: Modificaciones de dosis de erdafitinib basadas en la toxicidad.
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Si se interrumpe el erdafitinib, en particular, si se interrumpe consecutivamente durante 1 semana o más debido a la toxicidad relacionada con el fármaco, puede reintroducirse al mismo nivel de dosis o al primer nivel de dosis reducido después de la recuperación de la toxicidad. En una realización, los niveles de reducción de la dosis de erdafitinib son como se describen en la Tabla 2. Puede implementarse una segunda reducción de la dosis después de una segunda aparición de toxicidad relacionada con el fármaco, en particular, como se describe en la Tabla 2.
Tabla 2: Niveles de reducción de la dosis de erdafitinib
Figure imgf000019_0002
Se debe entender que, en caso de que se deba suspender el tratamiento o la administración de erdafitinib, por ejemplo, si el erdafitinib debe suspenderse durante más de 28 días por un evento adverso relacionado con el fármaco que no se resuelve a un nivel aceptable (≤ Grado 1 o regreso al valor basal para toxicidad no hemática) queda a discreción del médico decidir continuar el tratamiento cuando el paciente se ha beneficiado del tratamiento y el médico puede demostrar que continuar con el tratamiento con erdafitinib es lo mejor para el interés del paciente. Si se redujo la dosis de erdafitinib y el evento adverso que fue el motivo de esta reducción de la dosis se resolvió por completo, la dosis puede volverse a aumentar al siguiente nivel más alto si el paciente se estaba beneficiando del tratamiento y el médico puede demostrar que el reescalado de la dosis de erdafitinib es lo mejor para el paciente.
Se debe entender que los pacientes con cualquier grado de toxicidad (Grado 1 a 4) deben recibir tratamiento sintomático cuando corresponda.
En una realización, si el tratamiento con erdafitinib se interrumpe como se describe en el presente documento y se monitorizan los niveles de fosfato en suero hasta que vuelven a los niveles indicados, la evaluación del fosfato en suero se realiza al menos semanalmente.
En una realización, si se interrumpe el tratamiento con erdafitinib por hiperfosfatemia como se describe en el presente documento, la interrupción es de aproximadamente 7 días, en particular, es de 7 días.
Debe entenderse que cuando los niveles de fosfato en suero se miden como marcador farmacodinámico para determinar si se debe o no aumentar la titulación de la dosis inicial de 8 mg de erdafitinib, en particular, medidos en un día de tratamiento durante el primer ciclo de tratamiento con erdafitinib, en particular, el día 14 ± 2 días, más en particular, el día 14, de la administración de erdafitinib, los niveles de fosfato pueden monitorizarse adicionalmente durante el tratamiento con erdafitinib. En una realización, la gestión clínica de los niveles de fosfato en suero se realiza como se representa en la Tabla 3.
Tabla 3: Directrices para la gestión de la elevación del fosfato en suero
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En una realización, la gestión clínica de los niveles de fosfato en suero se realiza como se representa en la Tabla 4. Tabla 4: Directrices para la gestión de la elevación del fosfato en suero
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Debe entenderse que para la gestión de los niveles elevados de fosfato, se pueden solicitar restricciones en la ingesta diaria de fosfato.
Debe entenderse que para controlar los niveles elevados de fosfato, los pacientes pueden tener que tomar simultáneamente un quelante de fosfato, tal como, por ejemplo, fosfato de sevelámero.
Se realizaron evaluaciones de las respuestas tumorales que se publican en el presente documento según los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST, por sus siglas en inglés) versión 1. 1.
La presente invención también se refiere a un paquete que contiene una formulación de erdafitinib e información escrita, p. ej., un prospecto para el paciente, sobre las posologías como se describen en el presente documento. En una realización, los cánceres mencionados en el presente documento son cánceres mediados por una cinasa FGFR. En una realización, el cáncer es cáncer de vejiga.
En una realización, el cáncer es cáncer hepatocelular.
En una realización, el cáncer es carcinoma de células escamosas.
En una realización, el cáncer es CPNM (cáncer de pulmón no microcítico) escamoso, en particular, CPNM (carcinoma de pulmón no microcítico) escamoso que alberga alteraciones genéticas del FGFR seleccionadas, en particular, el tratamiento del cáncer en un paciente con CPNM escamoso (carcinoma de pulmón no microcítico) que alberga alteraciones genéticas del FGFR seleccionadas después de la recaída de la terapia de referencia.
En una realización, el cáncer es cáncer hepatocelular que alberga amplificación o sobreexpresión de FGF19.
En una realización, el cáncer es un colangiocarcinoma, en particular, un colangiocarcinoma avanzado o metastásico. En una realización, el cáncer es cáncer urotelial.
En una realización, el cáncer es cáncer urotelial metastásico o no removible quirúrgicamente.
En una realización, el cáncer es cáncer urotelial avanzado con alteraciones del gen de FGFR seleccionadas, en particular, el tratamiento del cáncer en un paciente con cáncer urotelial avanzado con alteraciones del gen de FGFR seleccionadas que ha progresado durante o después de un tratamiento previo.
En una realización, el cáncer es cáncer de pulmón, en particular, cáncer de pulmón no microcítico.
En una realización, el cáncer se selecciona de carcinoma quístico adenoide, carcinoma mucoepidermoide, carcinoma de tiroides folicular, carcinoma de mama, sarcoma de Ewing, tumores óseos de células redondas pequeñas, sarcoma sinovial, glioblastoma multiforme, astrocitoma pilocítico, cáncer de pulmón, carcinoma de células renales de células claras, cáncer de vejiga, cáncer de próstata, cáncer de ovario, cáncer colorrectal. En una realización, el cáncer es mieloma múltiple, en particular, mieloma múltiple positivo para translocación t(4; 14). En una realización, el cáncer es cáncer de vejiga que no invade los músculos, en particular, un cáncer de vejiga que no invade los músculos con alteraciones genómicas del FGFR (por ejemplo, translocaciones, fusiones y/o mutaciones). En una realización, el cáncer es cáncer de esófago o cáncer de cabeza y cuello.
En una realización, el cáncer es cáncer gástrico.
En una realización, los cánceres mencionados en el presente documento son cánceres que albergan alteraciones genómicas de FGFR (p. ej., translocaciones, fusiones y/o mutaciones), en particular, cánceres que albergan alteraciones genómicas de FGFR (p. ej., translocaciones, fusiones y/o mutaciones) sensibles a erdafitinib, p. ej., cáncer de vejiga con alteraciones genómicas de FGFR (por ejemplo, translocaciones, fusiones y/o mutaciones), o cáncer urotelial con alteraciones genómicas de FGFR (por ejemplo, translocaciones, fusiones y/o mutaciones) o cáncer urotelial metastásico o no removible quirúrgicamente con alteraciones genómicas de FGFR (por ejemplo, translocaciones, fusiones y/o mutaciones) o colangiocarcinoma con alteraciones genómicas de FGFR (por ejemplo, translocaciones, fusiones y/o mutaciones) o colangiocarcinoma avanzado o metastásico con alteraciones genómicas de FGFR (por ejemplo, translocaciones, fusiones y/o mutaciones).
En una realización, los cánceres mencionados en el presente documento son cánceres que albergan alteraciones seleccionadas de las siguientes fusiones FGFR3: TACC3 v1; FGFR3: TACC3 v3; FGFR3:TACC3 Intron; FGFR3:BAIAP2L1; FGFR2:AFF3; FGFR2:BICC1; FGFR2:CASP7; FGFR2:CCDC6 y FGFR2:OFD1.
En una realización, los cánceres mencionados en el presente documento son cánceres con una fusión o translocación de FGFR3-TACC3, p. ej., cáncer de vejiga con translocación de FGFR3-TACC3, o cáncer urotelial con translocación de FGFR3-TACC3, o cáncer urotelial metastásico o no removible quirúrgicamente con translocación de FGFR3-TACC3. En una realización, los cánceres mencionados en el presente documento son cánceres que albergan alteraciones seleccionadas de las siguientes mutaciones del gen de FGFR3: FGFR3 R248C, FGFR3 S249C, FGFR3 G370C, FGFR3 Y373C.
En una realización, los cánceres mencionados en el presente documento son cáncer de vejiga o cáncer urotelial o cáncer urotelial metastásico o no removible quirúrgicamente que alberga al menos una de las siguientes mutaciones del gen de FGFR3: FGFR3 R248C, FGFR3 S249C, FGFR3 G370C, FGFR3 Y373C.
En una realización, los usos para o los métodos de tratamiento del cáncer en un sujeto que lo necesite, en particular, un paciente con cáncer, como se menciona en el presente documento, es el uso o el tratamiento de un paciente con carcinoma urotelial metastásico o no removible quirúrgicamente cuyos tumores albergan alteraciones genómicas de FGFR seleccionadas, que ha fallado durante o después de al menos una línea de quimioterapia sistémica previa, o dentro de los 12 meses de quimioterapia adyuvante o neoadyuvante, o que no ha recibido quimioterapia previa pero no es elegible para cisplatino.
En una realización, los usos o los métodos de tratamiento del cáncer en un sujeto que lo necesite, en particular, un paciente con cáncer, como se menciona en el presente documento, es el uso o el tratamiento de un paciente con cáncer urotelial del subtipo I de la agrupación luminal.
En una realización, el erdafitinib se administra en forma de una sal farmacéuticamente aceptable.
En una realización preferida, se administra erdafitinib (base).
En una realización, el erdafitinib se administra en forma de una sal farmacéuticamente aceptable en una cantidad correspondiente a 8 mg de equivalente de base o correspondiente a 9 mg de equivalente de base.
Las sales pueden prepararse, por ejemplo, haciendo reaccionar erdafitinib con un ácido apropiado en un disolvente apropiado.
Las sales de adición de ácido pueden formarse con ácidos, tanto inorgánicos como orgánicos. Los ejemplos de sales de adición de ácido incluyen sales formadas con un ácido seleccionado del grupo que consiste en acético, clorhídrico, yodhídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, cítrico, láctico, succínico, maleico, málico, isetiónico, fumárico, bencenosulfónico, toluenosulfónico, metanosulfónico (mesilato), etanosulfónico, naftalenosulfónico, valérico, acético, propanoico, butanoico, malónico, glucurónico y lactobiónico. Otro grupo de sales de adición de ácido incluye sales formadas a partir de los ácidos acético, adípico, ascórbico, aspártico, cítrico, DL-láctico, fumárico, glucónico, glucurónico, hipúrico, clorhídrico, glutámico, DL-málico, metanosulfónico, sebácico, esteárico, succínico y tartárico.
En una realización, el erdafitinib se administra en forma de solvato. Como se usa en el presente documento, el término “solvato” significa una asociación física de erdafitinib con una o más moléculas de disolvente. Esta asociación física implica diversos grados de enlace iónico y covalente, incluyendo el enlace de hidrógeno. En determinados casos, el solvato será susceptible de aislamiento, por ejemplo, cuando se incorporan una o más moléculas de disolvente en la red cristalina del sólido cristalino. El término “ solvato” pretende abarcar solvatos tanto en fase de solución como aislables. Los ejemplos no limitativos de disolventes que pueden formar solvatos incluyen agua, isopropanol, etanol, metanol, DMSO, acetato de etilo, ácido acético o etanolamina y similares.
Los solvatos son bien conocidos en la química farmacéutica. Pueden ser importantes para los procesos para la preparación de una sustancia (p. ej., en relación con su purificación, el almacenamiento de la sustancia (p. ej., su estabilidad) y la facilidad de manipulación de la sustancia y, con frecuencia, se forman como parte de las fases de aislamiento o purificación de una síntesis química. Un experto en la materia puede determinar por medio de técnicas convencionales y de uso prolongado si se ha formado un hidrato u otro solvato mediante las condiciones de aislamiento o las condiciones de purificación utilizadas para preparar un compuesto dado. Los ejemplos de dichas técnicas incluyen análisis termogravimétrico (ATG), calorimetría diferencial de barrido (CDB), cristalografía de rayos X (por ejemplo, cristalografía de rayos X monocristalina o difracción de rayos X de polvo) y RMN en estado sólido (RMN-ES, también conocida como RMN de giro de ángulo mágico RMN o RMN-GAM). Dichas técnicas son una parte tan importante del conjunto de herramientas analíticas convencionales del químico experto como la RMN, IR, HPLC y EM. Como alternativa, el experto en la materia puede formar deliberadamente un solvato usando condiciones de cristalización que incluyen una cantidad del disolvente necesaria para el solvato particular. Posteriormente, los métodos convencionales descritos anteriormente pueden usarse para establecer si se han formado solvatos. También se incluyen todos los complejos (por ejemplo, complejos de inclusión o clatratos con compuestos tales como ciclodextrinas o complejos con metales).
En una realización, el ciclo de tratamiento como se usa en el presente documento es un ciclo de 28 días.
En una realización, el paciente, en particular, el paciente con cáncer, o el sujeto que necesita tratamiento con erdafitinib, como se usa en el presente documento, es un ser humano.
El término “aproximadamente” como se usa en el presente documento en relación con un valor numérico tiene su significado habitual en el contexto del valor numérico. Cuando es necesario, la palabra “aproximadamente” puede reemplazarse por el valor numérico ±10 %, o ±5 %, o ±2 %, o ±1 %.
Ejemplos
Estudio en curso abierto, multicéntrico y de fase 2 (NCT02365597)
Se está realizando un estudio abierto, multicéntrico y de fase 2 para evaluar la eficacia y la seguridad de erdafitinib en sujetos con cáncer urotelial metastásico o no removible quirúrgicamente que albergan alteraciones genéticas del FGFR seleccionadas (translocaciones o mutaciones del FGFR).
El estudio comprende una Fase de detección (detección molecular en cualquier momento antes de la primera dosis y detección del estudio dentro de los 30 días posteriores a la primera dosis), una fase de tratamiento y una fase de seguimiento posterior al tratamiento. La fase de tratamiento comprende el período desde la primera dosis hasta la visita de finalización del tratamiento. La fase de seguimiento se prolongará hasta que el sujeto haya muerto, retire el consentimiento, se pierda el seguimiento, o el final el estudio, lo que ocurra primero.
El tratamiento del estudio se administra en ciclos de 28 días. Previamente al análisis provisional 1, había 2 pautas de tratamiento. Los pacientes se aleatorizaron 1: Ciclos de 1 a 28 días a las siguientes 2 pautas hasta que se seleccionó una pauta para estudios adicionales: Pauta 1 (10 mg una vez al día intermitentemente (7 días seguidos/7 días); Pauta 2 (6 mg una vez al día continuos). Después del análisis provisional 1 y basándose en los resultados de los modelos farmacocinéticos y farmacodinámicos que unen la posología de erdafitinib y los niveles de fosfato en suero, el protocolo se modificó para aumentar la dosis inicial a 8 mg/día de dosificación continua (Pauta 3) con un aumento de titulación a 9 mg/día el día 14 en pacientes que no alcanzaron los niveles de fosfato en suero objetivo en este punto temporal (pacientes con niveles de fosfato en suero < 5,5 mg/dl) y en quienes no se observaron eventos adversos relacionados con el tratamiento. En el protocolo se previeron reducciones de dosis basadas en la toxicidad observada (eventos adversos relacionados con el tratamiento (EART)). Véase la Figura 1 para consultar el esquema de estudio de Fase 2. Pacientes
Los pacientes incluidos eran adultos con cáncer urotelial medible según los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos versión 1.1.
Se requirió que los pacientes tuvieran al menos 1 mutación o fusión de FGFR2/FGFR3 por análisis de laboratorio central de a Rn de muestras tumorales fijadas con formol e incluidas en parafina, usando un ensayo personalizado. Los pacientes habían progresado durante o después de al menos 1 línea de quimioterapia sistémica previa o menos de 12 meses de quimioterapia neoadyuvante o adyuvante.
Se admitieron pacientes sin quimioterapia previa y que no eran elegibles para el cisplatino basándose en los criterios del protocolo. La no elegibilidad para el cisplatino se basó en la alteración de la función renal, definida como 1) tasa de filtración glomerular < 60 ml/min/1,73 m2 por medición de orina de 24 horas; 2) calculada mediante Cockcroft-Gault; o 3) neuropatía periférica de grado 2 o superior (Criterios de terminología común para eventos adversos [CTCAE, por sus siglas en inglés] versión 4.0 (Instituto Nacional del Cáncer. CTCAE v4.0. NCI, NIH, DHHS. 29 de mayo de 2009. Publicación NIH N.° 09-7473: 2009).
Se requirió el estado funcional 0-2 del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG, por sus siglas en inglés). No hubo límite en el número de líneas previas de tratamiento.
Se permitió la inmunoterapia previa (p. ej., el tratamiento con un inhibidor de PD-L1/PD-1).
Se requería que los pacientes tuvieran una función adecuada de la médula ósea, el hígado y los riñones (aclaramiento de creatinina > 40 ml/min).
Se excluyeron los pacientes con niveles de fosfato persistentemente por encima del límite superior normal a pesar del tratamiento médico, enfermedad cardiovascular no controlada, metástasis cerebrales, hepatitis B o C conocida o VIH conocido.
Criterios de valoración
El criterio de valoración principal de este estudio en curso es la Tasa de respuesta objetiva a la pauta seleccionada (Pauta 3).
Los criterios de valoración secundarios incluyen la supervivencia sin progresión (SSP), la duración de la respuesta (DdR), la supervivencia global, la seguridad, la evaluación predictiva de biomarcadores y la farmacocinética.
Evaluaciones
Se evaluó la eficacia de los pacientes usando imágenes radiográficas realizadas en los 30 días posteriores a la detección, una vez cada 6 semanas durante los primeros 3 meses, una vez cada 12 semanas durante los siguientes 9 meses, después una vez cada 4 a 6 meses hasta la progresión de la enfermedad.
Los investigadores evaluaron las respuestas tumorales de acuerdo con RECIST versión 1.1 (Eisenhauer EA y col., Eur J Cáncer, 2009, 45(2), 228-247).
El investigador evaluó continuamente la seguridad y se basó en la revisión médica de los informes de EA y los resultados de las mediciones de signos vitales, exámenes físicos, ensayos de laboratorio clínico, estado funcional del ECOG y otras evaluaciones de seguridad.
Resultados
Se presentan las características basales y los datos de eficacia de 170 pacientes inscritos entre el 7 de mayo de 2015 y el 10 de junio de 2017 y cuya respuesta se consideró evaluable según RECIST 1.1 (Tabla 5).
Los datos de seguridad se presentan para la población de seguridad (N = 207, inscritos entre el 7 de mayo de 2015 y el 5 de diciembre de 2017), definida como pacientes que recibieron al menos 1 dosis del tratamiento de estudio. Al 5 de diciembre de 2017, la mediana de la duración del tratamiento era de 4,2 meses y los pacientes habían recibido una mediana de 5 ciclos de erdafitinib.
Durante la fase de selección, el 21 % de los pacientes tuvo una mutación o fusión de FGFR que cumple los criterios de inclusión.
En todas las posologías, el 89 % había progresado después de al menos 1 línea de tratamiento previo con quimioterapia sistémica.
Tabla 5 Características basalesa
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En todas las posologías, la tasa de respuesta objetiva confirmada fue del 35 % (IC del 95 %, 28 %-43 %), con la tasa más alta entre los pacientes que fueron tratados con 8 mg/d de erdafitinib continuo en la Pauta 3 (Tabla 6). La tasa de control de la enfermedad confirmada fue del 76 % entre todos los pacientes. La mayoría de los pacientes tratados con 8 mg/d de erdafitinib continuo tuvieron una reducción en la carga tumoral (44/59 [75 %] tuvieron una reducción en la suma de los diámetros de las lesiones objetivo; Figura 2). La mediana de la supervivencia sin progresión fue de 5,1 meses y fue más prolongada entre los pacientes que fueron tratados con 8 mg/d de erdafitinib continuo en la Pauta 3 (Tabla 6). La mediana de la duración de la respuesta en el grupo de erdafitinib continuo de 8 mg/día (Pauta 3) fue de 5,4 meses y muchas respuestas continúan (Tabla 6).
Tabla 6. Actividad antitumoral de 3 posologías de erdafitiniba
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Tiempo hasta la respuesta
La mediana del tiempo hasta la respuesta en el subconjunto de 59 pacientes de la Pauta 3 fue de 1,41 meses, con un rango de 1,1 a 5,5 meses.
En todas las posologías, el 94 % (n = 195) de los pacientes notificaron EART; la mayoría de estos fueron de grado 1 o 2 (Tabla 7).
El 33 % (n = 69) de los pacientes notificaron EART de grado 3, el 0,5 % (n = 1) de los pacientes notificaron EART de grado 4 y no hubo muertes relacionadas con el tratamiento.
Los EA fueron gestionables.
Recomendaciones de profilaxis para EA clave relacionados con el tratamiento con erdafitinib:
• Para reducir el riesgo de hiperfosfatemia, se recomendó una dieta baja en fosfato para todos los pacientes (600-800 mg de ingesta dietética de fosfato por día).
• Para reducir el riesgo de efectos en la piel, se recomienda la aplicación de crema hidratante emoliente sin alcohol y evitar la exposición innecesaria a la luz solar, jabón, productos perfumados y baños calientes.
• Para reducir el riesgo de efectos ungulares, se recomendó que los pacientes mantuvieran los dedos de manos y pies limpios y las uñas recortadas.
Gestión
• La hiperfosfatemia (> 5,5 mg/dl) se gestionó con un agente quelante de fosfato cuando estaba médicamente justificado.
• La piel seca se gestionó con pomadas tópicas adicionales tales como lactato de amonio, ácido salicílico o cremas de óxido de cinc.
• Los efectos ungulares se gestionaron con un fortalecedor de uñas tópico; en casos graves se aplicaron antibióticos o nitrato de plata.
Los EART asociados a la clase de inhibidores de FGFR eran típicamente de grado 1 o 2; en todas las posologías, 2 pacientes notificaron retinopatía (grado 2 [n = 1] y grado 3 [n = 1]). En todas las posologías, 22 (11 %) pacientes interrumpieron el tratamiento como resultado de los EART. Los EART más comunes que condujeron a la suspensión del tratamiento fueron astenia, sequedad de boca y síndrome de eritrodisestesia palmar-plantar.
Tabla 7. EART notificados en > el 10 % de los pacientes en la Pauta 3a
Figure imgf000026_0001

Claims (25)

REIVINDICACIONES
1. Erdafitinib para su uso en el tratamiento del cáncer en un paciente con cáncer, en donde
a) el erdafitinib se administra en una cantidad de 8 mg al día de forma continua;
b) los niveles de fosfato en suero del paciente se miden en un día de tratamiento durante el primer ciclo de tratamiento con erdafitinib;
c-1) cuando los niveles de fosfato en suero son <5,5 mg/dl, el erdafitinib se administra en una cantidad de 9 mg al día de forma continua; o
c-2) cuando los niveles de fosfato en suero varían e incluyen de 5,5 mg/dl a < 7 mg/dl, el erdafitinib se administra además en una cantidad de 8 mg al día de forma continua; o
c-3) cuando los niveles de fosfato en suero son > 7 mg/dl, el tratamiento con erdafitinib se interrumpe temporalmente.
2. Erdafitinib para su uso según la reivindicación 1, en donde, cuando los niveles de fosfato en suero son > 7 mg/dl, el tratamiento con erdafitinib se interrumpe temporalmente hasta que los niveles de fosfato en suero son <5,5 mg/dl.
3. Erdafitinib para su uso según la reivindicación 2, en donde, cuando los niveles de fosfato en suero varían e incluyen de 7 mg/dl a ≤9 mg/dl, el tratamiento con erdafitinib se interrumpe temporalmente hasta que los niveles de fosfato en suero son <5,5 mg/dl y después el tratamiento con erdafitinib se reinicia con 8 mg al día de forma continua.
4. Erdafitinib para su uso según la reivindicación 2, en donde, cuando los niveles de fosfato en suero son > 9 mg/dl, el tratamiento con erdafitinib se interrumpe temporalmente hasta que los niveles de fosfato en suero son <5,5 mg/dl y el tratamiento con erdafitinib se reinicia a una dosis más baja.
5. Erdafitinib para su uso según la reivindicación 4, en donde la dosis más baja es de 6 mg al día de forma continua.
6. Erdafitinib para su uso según la reivindicación 1, en donde, cuando los niveles de fosfato en suero son > 10 mg/dl, el tratamiento con erdafitinib se suspende permanentemente.
7. Erdafitinib para su uso según la reivindicación 1, en donde, cuando los niveles de fosfato en suero son > 10 mg/dl, el tratamiento con erdafitinib se interrumpe temporalmente hasta que los niveles de fosfato en suero son <5,5 mg/dl y el tratamiento con erdafitinib se reinicia a una dosis más baja.
8. Erdafitinib para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la cantidad de 8 mg de erdafitinib se administra una vez al día.
9. Erdafitinib para su uso según la reivindicación 1, en donde la cantidad de 9 mg de erdafitinib se administra una vez al día.
10. Erdafitinib para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde los niveles de fosfato en suero del paciente se miden el día 14 ± 2 días de la administración de erdafitinib.
11. Erdafitinib para su uso según la reivindicación 10, en donde los niveles de fosfato en suero del paciente se miden el día 14 de la administración de erdafitinib.
12. Erdafitinib para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el cáncer es cáncer urotelial, cáncer de vejiga, cáncer hepatocelular, carcinoma de células escamosas o cáncer de pulmón.
13. Erdafitinib para su uso según la reivindicación 12, en donde el cáncer es cáncer urotelial metastásico o no removible quirúrgicamente.
14. Erdafitinib para su uso según la reivindicación 12, en donde el cáncer es colangiocarcinoma avanzado o metastásico.
15. Erdafitinib para su uso según la reivindicación 12, en donde el cáncer es cáncer de vejiga que no invade los músculos.
16. Erdafitinib para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el cáncer es un cáncer que alberga alteraciones genómicas de FGFR.
17. Erdafitinib para su uso según la reivindicación 16, en donde las alteraciones se seleccionan de las siguientes fusiones FGFR3:TACC3 v1; FGFR3:TACC3 v3; FGFR3:TACC3 Intron; FGFR3:BAIAP2L1; FGFR2:AFF3; FGFR2:BICC1; FGFR2:CASP7; FGFR2:CCDC6 y FGFR2:OFD 1.
18. Erdafitinib para su uso según la reivindicación 17, en donde la alteración es una fusión FGFR3-TACC3.
19. Erdafitinib para su uso según la reivindicación 12 o 13, en donde el cáncer es cáncer de vejiga con translocación FGFR3-TACC3, o cáncer urotelial con translocación FGFR3-TACC3, o cáncer urotelial metastásico o no removible quirúrgicamente con translocación FGFR3-TACC3.
20. Erdafitinib para su uso según la reivindicación 16, en donde las alteraciones se seleccionan de las siguientes mutaciones del gen de FGFR3: FGFR3 R248C, FGFR3 S249C, FGFR3 G370C, FGFR3 Y373C.
21. Erdafitinib para su uso según la reivindicación 12 o 13, en donde el cáncer es cáncer de vejiga o cáncer urotelial o cáncer urotelial metastásico o no removible quirúrgicamente que alberga al menos una de las siguientes mutaciones del gen de FGFR3: FGFR3 R248C, FGFR3 S249C, FGFR3 G370C, FGFR3 Y373C.
22. Erdafitinib para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la cantidad de 8 mg de erdafitinib ha de administrarse en forma de 2 formulaciones.
23. Erdafitinib para su uso según la reivindicación 22, en donde las 2 formulaciones son 2 comprimidos, comprendiendo cada uno 4 mg de erdafitinib.
24. Erdafitinib para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la cantidad de 9 mg de erdafitinib ha de administrarse en forma de 3 formulaciones.
25. Erdafitinib para su uso según la reivindicación 24, en donde las 3 formulaciones son 3 comprimidos, comprendiendo cada uno 3 mg de erdafitinib.
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