ES2290351T3

ES2290351T3 - Composiciones que forman peliculas y usos de las mismas.

Info

Publication number: ES2290351T3
Application number: ES02792331T
Authority: ES
Inventors: Danli Wang; Matthew T. Scholz; Dong-Wei Zhu; Triet M. Lu
Original assignee: 3M Innovative Properties Co
Current assignee: 3M Innovative Properties Co
Priority date: 2002-01-16
Filing date: 2002-12-05
Publication date: 2008-02-16
Anticipated expiration: 2022-12-05
Also published as: MXPA04006839A; ATE369881T1; JP2005520812A; NO20043297L; KR20040075080A; JP4995406B2; EP1849487A3; JP2010227617A; US6838078B2; US20030194415A1; DE60221900T2; US20050025794A1; CA2473841A1; EP1465676B1; EP1849487A2; DE60221900D1; AU2002357790B2; EP1465676A1; BR0215518A; WO2003061721A1

Abstract

Una composición formadora de película que comprende: un polímero de vinilo soluble en agua o dispersable en agua que comprende cadenas laterales que contienen grupos amina y un monómero hidrófilo copolimerizado; donde el peso equivalente de amina del polímero es al menos 300 g de polímero por equivalente de grupo amina; agua; un tensioactivo; y un tampón de ácido hidroxicarboxílico; donde la composición formadora de película es adecuada para administración tópica en la piel y tejidos sensibles y donde una película seca de la composición es resistente.

Description

Composiciones que forman películas y usos de las mismas.

La presente invención se refiere a composiciones formadoras de películas, particularmente a composiciones que incluyen al menos un agente activo, preferiblemente un agente antimicrobiano, de tal forma que las composiciones son útiles para la antisepsis de tejidos, particularmente la antisepsis de la piel.

El documento US-A-5.874.074 se refiere a una loción hidratante de barrera oclusiva o semioclusiva que, según se afirma, es útil para tratar patologías de la piel. La loción se compone de una emulsión de aceite en agua que incluye agua, uno o más emolientes, al menos un alcohol polihidroxílico, un polímero de barrera y un agente terapéutico. Cuando la loción se aplica en la piel y se seca, se forma una película polimérica en la superficie de la loción para retener el agente terapéutico en contacto con la superficie de la piel.

Es una práctica convencional en el mundo industrializado la desinfección de la piel antes de cualquier procedimiento invasivo tal como una operación quirúrgica, cateterización o punción con una aguja para reducir el riesgo de infección. Estos productos a menudo se denominan preparaciones para la piel o simplemente "preparaciones". Es particularmente ventajoso para los clientes disponer de un solo producto que pueda usarse tanto en la piel intacta como en el tejido mucoso (por ejemplo, vaginal, oral, nasal y ocular). Otros tejidos sensibles que han usado los productos antimicrobianos incluyen heridas agudas y crónicas así como quemaduras. Para todos estos antisépticos de la piel, es deseable conseguir una reducción microbiana muy rápida de forma que el medico pueda continuar con el procedimiento deseado.

Recientemente, ha habido varios antisépticos basados en alcohol en el mercado tanto para la antisepsis prequirúrgica como para la antisepsis precateterización. Estos productos, aunque son buenos antisépticos de actuación rápida debido al alto contenido de alcohol (por ejemplo, típicamente al menos 60% en peso), sólo son adecuados para uso en la piel intacta y no son adecuados para uso en tejidos sensibles tales como el tejido mucoso, heridas o el tejido quemado.

Es bien conocido que en ninguno de los antisépticos de la piel disponibles en el mercado destruye todas las bacterias de la piel. Por esta razón, ciertos productos recientes han incorporado polímeros formadores de película que resisten al lavado durante la cirugía o la exposición a fluidos. Se describen intentos de la técnica anterior para mejorar la duración de la actividad antiséptica por medio del uso de polímeros formadores de película, por ejemplo, en las Patentes de Estados Unidos número 4.978.527 (Brink) y 5.763.412 (Khan). Muchos de estos productos también requieren una solución o loción eliminadora orgánica para retirar la preparación de la piel. Esto supone un inconveniente para el médico y requiere un tiempo extra significativo.

De esta manera, existe la necesidad de antisépticos que tengan una mayor velocidad y/o duración de la actividad bactericida en la piel en un producto que se libere desde una solución acuosa, que preferiblemente se seque formando un recubrimiento con una pegajosidad pequeña o nula, y que preferiblemente permita la adhesión de productos recubiertos con PSA. También existe la necesidad de vehículos de liberación para una amplia diversidad de agentes activos.

La presente invención se refiere a composiciones formadoras de película, preferiblemente que incluyen al menos un agente activo, que preferiblemente es un agente antimicrobiano. Estas composiciones típicamente son útiles para la administración tópica del agente activo. Las composiciones que tiene actividad antimicrobiana intrínsecamente o incluyen un agente antimicrobiano están destinadas principalmente a la antisepsis de tejidos, y más particularmente a la antisepsis de la piel. Las composiciones de la presente invención también pueden encontrar utilidad como vehículos de liberación para agentes activos tales como para la liberación de agentes tópicos farmacéuticos y cosméticos. Además, las composiciones de la presente invención pueden usarse para liberar agentes sistémicamente activos a través de la piel o el tejido mucoso.

Las composiciones formadoras de película de la presente invención son particularmente adecuadas para la administración tópica en la piel y tejidos sensibles. Incluyen: un polímero de vinilo soluble en agua o dispersable en agua que incluye cadenas laterales que contienen grupos amina y un monómero hidrófobo copolimerizado; donde el peso equivalente de amina del polímero es al menos aproximadamente 300 gramos de polímero por equivalente de grupo amina; agua; un tensioactivo; y un tampón de ácido hidroxicarboxílico; donde la composición formadora de película es adecuada para la administración tópica en la piel y tejidos sensibles y donde una película fina de la composición es resistente.

Preferiblemente, la composición incluye un agente activo. Preferiblemente, el agente activo es un agente antimicrobiano, un agente farmacéutico o un agente cosmético. Si es un agente antimicrobiano, preferiblemente el agente activo es yodo o un yodóforo tal como povidona-yodo, clorhexidina, sales de clorhexidina, monoésteres de ácidos grasos de glicerina y propilenglicol, fenoles clorados, triclosán, octenidina o mezclas de los mismos.

Preferiblemente, el tensioactivo es un tensioactivo no iónico, preferiblemente que tiene un HLB de al menos aproximadamente 14 y más preferiblemente no mayor de aproximadamente 19. En ciertas realizaciones, las composiciones también incluyen un tensioactivo que tiene un HLB menor de aproximadamente 14 o mayor de aproximadamente 19. En otras realizaciones, las composiciones también incluyen un tensioactivo aniónico o anfótero, tal como uno seleccionado entre el grupo consistente en sulfatos, sulfonatos, fosfatos, fosfonatos, sulfonato amónico, anfóteros y mezclas de los mismos.

Las composiciones incluyen un tampón de ácido hidroxicarboxílico que incluye, por ejemplo, un ácido \alpha-hidroxicarboxílico tal como ácido láctico, ácido málico, ácido cítrico o una mezcla de los mismos.

Preferiblemente, el polímero de vinilo tiene una temperatura de transición vítrea de al menos aproximadamente 30ºC, y más preferiblemente de al menos aproximadamente 50ºC. En ciertas realizaciones, las composiciones además incluyen un polímero que tiene una mayor Tg que el polímero de vinilo que tiene grupos amina. Preferiblemente, dicho polímero es alcohol polivinílico.

Las composiciones preferidas de la presente invención poseen una o más de las siguientes características: el polímero está presente en una cantidad mayor que el tensioactivo; o la relación en peso entre polímero y agente activo es de al menos aproximadamente 0,25:1.

Las composiciones más preferidas incluyen todas estas características.

En ciertas realizaciones, los polímeros de vinilo preferidos se preparan a partir de metacrilato de óxido de dimetilamina, metacrilato de isobutilo, metacrilato de metilo y un metacrilato de alquilo (C12-C18). En ciertas realizaciones distintas, los polímeros de vinilo preferidos se preparan a partir de cloruro de acrilato de trimetilaminoetilo, acrilato de butilo, metacrilato de metilo y un metacrilato de alquilo (C12-C18).

La presente memoria descriptiva describe métodos para desinfectar tejidos. En una realización, el método incluye aplicar una composición formadora de película al tejido y dejar que la composición formadora de película permanezca en el tejido. Preferiblemente, la composición incluye además un agente antimicrobiano.

La presente memoria descriptiva también describe métodos para administrar un agente activo a un tejido. En una realización, el método incluye aplicar una composición formadora de película a un tejido, y dejar que la composición formadora de película permanezca en el tejido.

Se proporcionan otros diversos métodos que usan las composiciones de la presente invención para administrar un agente activo. Estos métodos implican aplicar la composición al tejido y permitir que permanezca en el tejido. Estos métodos se diferencian de la forma convencional en que se usa jabones y champús, que implica la dilución inmediata durante el uso y por medio de aclarado inmediatamente después de la aplicación. Es decir, las composiciones antisépticas de la presente invención están destinadas a permanecer en el tejido durante un periodo de tiempo suficiente para producir el efecto deseado (por ejemplo, reducir la carga bacteriana en el tejido). Esto es posible debido al bajo potencial de irritación de las composiciones de la presente invención.

A continuación se describen métodos para fabricar la composición formadora de película. Uno de estos métodos implica combinar componentes que incluyen: un polímero de vinilo soluble en agua o dispersable en agua que comprende cadenas laterales que contienen grupos amina y un monómero hidrófobo copolimerizado; donde el peso equivalente de amina del polímero es al menos aproximadamente 300 gramos de polímero por equivalente de grupo amina; un agente activo; agua; un tampón de ácido hidroxicarboxílico y un tensioactivo. Preferiblemente, el agente activo es una solución tamponada y posteriormente se añaden el polímero de vinilo y el tensioactivo al agente activo tamponado.

Ciertos polímeros formadores de película también son anti-microbianos per se. De esta manera, el polímero de vinilo formador de película puede tener restos derivados de monómeros monoetilénicamente insaturados que incluyen un monómero que contiene grupos amonio cuaternario y un monómero alquil (C8-C22) (met)acrílico; donde el polímero en una solución acuosa a una concentración de 1% en peso presenta una reducción de al menos 50% (preferiblemente una reducción de al menos 75%) en la actividad antimicrobiana contra Staphylococcus epidermidis, número de cepa ATCC 12228 en 30 minutos.

En el presente documento, se usan las siguientes definiciones:

"sitio de piel humana seca" se refiere a la espalda o abdomen de una persona;

"formadora de película" se refiere a una composición que cuando se deja secar en condiciones ambientales (por ejemplo a 23ºC y con una humedad relativa (HR) de 50%) en la piel intacta, forma una capa continua que no se descama después de una simple flexión del tejido;

"ácido hidroxicarboxílico" se refiere a ácidos libres, así como a lactonas de los mismos, sales de los mismos o derivados de los mismos, como se describe con más detalle posteriormente;

"flora normal de la piel" se refiere a la flora residente de la piel presente en la piel de una persona sana y a menudo consiste predominantemente en Staphylococcus epidermidis;

"polímero" incluye homopolímeros y copolímeros, y "copolímero" incluye un polímero de cualquier longitud (incluyendo oligómeros) de dos o más tipos de monómeros polimerizables, y por lo tanto incluye terpolímeros, tetrapolímeros, etc., que pueden incluir copolímeros aleatorios, copolímeros de bloque o copolímeros secuenciales;

"cadena lateral" se refiere a la porción de un monómero que, después de la polimerización, forma una ramificación del esqueleto polimérico (es decir, cadena principal); en un polímero de vinilo, es un grupo de dos o más átomos que se ramifican desde la cadena lineal de átomos de carbono formada por la polimerización de vinilo;

"estable" se refiere a una composición antiséptica que no muestra signos de separación visible de fases generalizada (precipitación, división de fases, sedimentación, etc.) después del almacenamiento a 50ºC durante 5 días (preferiblemente 10 días, mas preferiblemente 20 días, y aún más preferiblemente 30 días); ciertas muestras pueden volverse ligeramente turbias durante el almacenamiento a 50ºC durante 5 días, sin embargo, como no hay una precipitación y/o sedimentación generalizada, estas muestras se consideran físicamente estables, pero las muestras más estables no muestran cambios visibles, es decir, no muestran cambios en claridad, color, etc.;

"sustancialmente no pegajosa", se refiere a una película seca de aproximadamente 4 miligramos de composición por centímetro cuadrado (mg/cm^{2}) de piel en la cara interna del antebrazo que demuestra una pegajosidad pequeña o nula a un pulgar seco (lavado con un jabón sin loción tal como el jabón en barra IVORY (Procter & Gamble, Cincinnati, OH) y secado inmediatamente antes del uso) cuando presiona sobre la película seca y se retira inmediatamente;

"resistente", según se aplica a una composición (o un polímero formado de película, significa que cuando se aplica una composición (o polímero formador de película en solución) a la piel humana como una película húmeda uniforme en una cantidad de aproximadamente 4 miligramos por centímetro cuadrado (mg/cm^{2}) de piel limpia y seca en la cara interna del antebrazo y se deja secar minuciosamente (por ejemplo, al menos 10 minutos a 23ºC con una humedad relativa de 50%), se resiste a la retirada con agua corriente a una temperatura de aproximadamente 23ºC a aproximadamente 24ºC y un caudal de aproximadamente 2,4-2,5 litros/minuto (l/min) que cae desde una altura de 15 centímetros (cm) y que contacta con la piel inmediatamente por encima de la composición seca (no directamente sobre la composición seca) y después fluye sobre la composición seca durante al menos aproximadamente 15
segundos; y

"herida" se refiere a una lesión en un tejido de mamífero que implica ruptura de una membrana tal como la piel o superficie mucosa, normalmente sin daños en el tejido subyacente, debido a, pero sin limitación, a una incisión quirúrgica, punción, laceración o quemadura.

Las composiciones deseables, particularmente las composiciones antisépticas, están basadas en agua y tienen las siguientes características: niveles relativamente altos de destrucción bacteriana si está presente un agente antimicrobiano (o la composición es intrínsecamente antimicrobiana); tiempos de secado relativamente cortos; generalmente clara visualización del tejido subyacente; buena adhesión a la piel cuando está seca; poco o nada pegajosidad cuando está seca; capacidad de liberar un agente activo tal como un agente antimicrobiano durante un periodo de tiempo; buena adhesión de productos recubiertos con adhesivos sensibles a la presión (PSA) tales como campos de incisión, esparadrapos, vendas para heridas y similares; resiste a la separación de los productos recubiertos con PSA en las condiciones de estrés que se producen típicamente durante la retracción en cirugía; permite la adhesión de productos recubiertos con PSA durante largos periodos de tiempo, por ejemplo, de horas a días; es adecuada para uso en tejidos sensibles tales como el tejido mucoso; y puede retirarse de una forma relativamente fácil, preferiblemente sin necesidad de eliminadores basados en disolventes orgánicos.

Las composiciones preferidas de la presente invención poseen todas las características mencionadas anteriormente. Significativamente, proporcionan una rápida destrucción microbiana (si la composición de la presente invención es una composición antiséptica) y se secan proporcionando películas poco pegajosas o no pegajosas, que permiten una buena adhesión de productos recubiertos con PSA. Además, son suaves para los tejidos y pueden retirarse con una tela empapada con agua, tal como una toalla o una simple gasa.

Además, las composiciones preferidas de la presente invención son muy estables y pueden sobrevivir a la exposición prolongada a temperaturas elevadas, por ejemplo, de 50ºC e incluso tan elevadas como de 60ºC, durante periodos de tiempo prolongados, por ejemplo, a menudo mayores de 7 días. Las muestras más estables no muestran cambios visibles tales como cambios en color, turbidez y similares. Además, las composiciones preferidas de la presente invención son muy estables tras la exposición a bajas temperaturas, por ejemplo, de 4ºC, e incluso durante ciclos de congelación/descongelación repetidos, por ejemplo, 2 o más ciclos.

Las composiciones de la presente invención son resistentes. Las composiciones preferidas de la presente invención son resistentes, ya que en medios húmedos, tales como la bóveda vaginal, permanecen en la vagina durante periodos de tiempo más prolongados que antisépticos típicos tales como solución de povidona-yodo al 10% BETADINE (Purdue Frederick, Norwalk, CT). Una composición "resistente" es una que cuando se ensaya como se ha descrito anteriormente, resiste a la eliminación durante al menos aproximadamente 15 segundos. Preferiblemente, las composiciones son incluso más resistentes y resisten a su eliminación en las mismas condiciones durante al menos aproximadamente 30 segundos, más preferiblemente al menos 45 segundos y aún más preferiblemente al menos aproximadamente 60 segundos. Esto se determina convenientemente impartiendo color a la composición (por ejemplo, por medio de la inclusión de una pequeña cantidad de un colorante o un principio activo coloreado tal como povidona-yodo en una concentración suficiente como para que se obtenga un color relativamente oscuro en la piel, de manera que pueda verse fácilmente si está presente o no).

Las películas secas de las composiciones de la presente invención generalmente son flexibles y duraderas. Es decir, no se agrietan o descaman como podrían hacer las películas frágiles. Significativamente, el polímero de vinilo formador de película contribuye a conseguir un equilibrio delicado entre baja pegajosidad y flexibilidad.

Las composiciones preferidas de la presente invención también poseen viscosidades que aseguran que las formulaciones fluyen fácilmente y forman una película relativamente fina que puede secarse rápidamente. Preferiblemente, la viscosidad Brookfield (como se describe en la Sección de Ejemplos) de una composición no es mayor de aproximadamente 1 Pas (1000 centipoise (cps)), más preferiblemente no es mayor de aproximadamente 0,5 Pas (500 cps), incluso más preferiblemente no es mayor de aproximadamente 0,25 Pas (250 cps), incluso más preferiblemente no es mayor de aproximadamente 0,1 Pas (100 cps) y aún más preferiblemente no es mayor de aproximadamente 0,05 Pas (50 cps), cuando se mide a 23ºC usando un viscosímetro Brookfield RVT ROTOVISCO y el procedimiento descrito en la Sección de Ejemplos. Esta baja viscosidad asegura que la composición puede pintarse sobre la piel con poco esfuerzo proporcionando una película uniforme fina que se secará rápidamente.

Los tiempos de secado preferiblemente no son mayores de aproximadamente 5 minutos, más preferiblemente no son mayores de aproximadamente 3 minutos, incluso más preferiblemente no son mayores de aproximadamente 2 minutos, y aún más preferiblemente no son mayores de aproximadamente 1,5 minutos sobre la piel, medido a 23ºC con una humedad relativa de 45-55%. El tiempo de secado se mide como el tiempo mínimo para que una composición aplicada con una gasa formando una película fina uniforme de aproximadamente 3 mg de composición/cm^{2} de piel visiblemente seca, no demuestre transferencia de la composición a una mano cubierta con un guante de látex, y tenga un nivel de pegajosidad mínimo. Típicamente se usa un promedio de al menos cinco sujetos.

Una propiedad particularmente importante de las composiciones de la presente invención, si se incluye un agente antimicrobiano (o si la composición es intrínsecamente antimicrobiana), es la capacidad de reducir la carga de bacterias en el tejido, particularmente la piel, es decir, de destruir la flora natural de la piel, rápidamente. Preferiblemente, las composiciones antisépticas de la presente invención pueden reducir la flora normal de la piel al menos en aproximadamente 1 log (10 veces), más preferiblemente al menos en aproximadamente 1,5 log y aún más preferiblemente al menos en aproximadamente 2 log (100 veces), en 2 minutos en un sitio de piel humana seca (típicamente, la piel del abdomen o de la espalda), usando el método de ensayo ASTM E1173-93 y restregando 30 segundos con una gasa empapada en la composición usando una presión moderada.

Puede usarse cualquier número de agentes antimicrobianos como los descritos con más detalle posteriormente. Los agentes antimicrobianos preferidos incluyen yodo, yodóforos, sales de clorhexidina tales como gluconato de clorhexidina, y triclosán. La actividad antimicrobiana sorprendentemente rápida y elevada de las composiciones más preferidas se proporciona por medio del uso de yodo o un yodóforo como agente antimicrobiano activo en combinación con uno o más tampones de ácido hidroxicarboxílico en concentraciones de uso particularmente elevadas. La concentración de "uso", como se usa en este documento, se refiere a la concentración real de la composición que se aplica al tejido. Se contemplan los concentrados.

El tampón de ácido hidroxicarboxílico contribuye significativamente a esta buena destrucción bacteriana. Por comparación, una composición de la presente invención reduce la flora normal de la piel al menos en aproximadamente 0,5 log más que la misma composición sin que esté presente el ácido hidroxicarboxílico. Esta "misma" composición incluye agua adicional en lugar del ácido hidroxicarboxílico y se ajustaría al mismo pH que la composición con el ácido hidroxicarboxílico.

Generalmente, las composiciones se aplican al tejido, típicamente la piel, y se dejan secar y permanecen en su sitio durante al menos 2 minutos, y a menudo durante varias horas a días. Significativamente, muchas de las composiciones antisépticas de la presente invención mantienen cantidades de bacterias muy bajas en el tejido, típicamente la piel, durante largos periodos de tiempo, por ejemplo, a menudo hasta 6 horas, e incluso de hasta 24 horas.

Polímeros Formadores de Película

En las composiciones de la presente invención se incluyen uno o más polímeros formadores de película para mejorar la resistencia (por ejemplo, la resistencia a la eliminación por exposición a sangre y fluidos corporales), mejorar la adhesión de productos recubiertos con PSA, y/o reducir la pegajosidad de las composiciones. Los polímeros formadores de película preferidos de las composiciones de la presente invención son resistentes y resisten a la eliminación por exposición prolongada a fluidos tales como agua, solución salina y fluidos corporales, aunque pueden retirarse fácil y suavemente sin necesidad de disolventes orgánicos.

Los polímeros formadores de película descritos en este documento son particularmente específicos para uso en antisepsis de tejidos, particularmente para la antisepsis de la piel. Ciertas tentativas previas que usaron polímeros de amonio cuaternario, tales como los descritos en la Patente de Estados Unidos Nº 5.013.763 (Tubesing et al.) y 5.543.074 (Hague et al.) han fallado, ya que todos los polímeros de vinilo y amonio cuaternario empleados incluyen monómeros hidrófilos además de los monómeros de amonio cuaternario hidrófilos. Las composiciones de la presente invención incorporan polímeros formadores de película que tienen restos tanto hidrófilos como hidrófobos. Preferiblemente, los polímeros formadores de película se preparan a partir de al menos dos monómeros (es decir, un monómero hidrófilo y un monómero hidrófobo) y más preferiblemente a partir de al menos tres monómeros.

El polímero formador de película es un polímero de vinilo que incluye cadenas laterales que contienen grupos amina (es decir, que contienen amina) y carácter hidrófobo. La expresión polímero de vinilo se refiere a un polímero preparado a partir de monómeros monoetilénicamente insaturados. Los grupos amina pueden ser grupos amina cuaternaria (es decir, amonio cuaternario), grupos de óxido de amina y/o grupos amina terciaria protonada.

Con ciertos aditivos, tales como yodo y yodóforos, es muy deseable formular una composición que tenga un bajo pH, por ejemplo, de aproximadamente 3 a aproximadamente 5. Algunas composiciones convencionales intentan usar polímeros con funcionalidad de ácido carboxílico que pueden protonarse a estos valores de pH y, de esta manera, no están ionizados, sin embargo, éstos no son solubles. A diferencia de estos materiales, los polímeros usados en las composiciones de la presente invención se basan en grupos amina que están permanentemente cargados en el caso de los grupos amonio cuaternario, protonados y de esta forma catiónicos en el caso de grupos amina terciaria protonada, o no iónicos y/o catiónicos en el caso de grupos de óxido de amina. Por ejemplo, los polímeros que contienen óxido de amina preferidos parecen estar protonados aproximadamente en 100% y, de esta manera, cargados positivamente a un pH de aproximadamente 4. Se cree que los grupos amonio cuaternario y óxido de amina contribuyen a la estabilidad en un amplio intervalo de pH, por ejemplo, de aproximadamente 2 a aproximadamente 12. Se cree que los grupos amina terciaria contribuyen a la estabilidad de la composición en un intervalo de pH de aproximadamente 2 a aproximadamente 9.

Los monómeros que contienen grupos amina monoetilénicamente insaturados preferidos son monómeros que contienen grupos amina terciaria protonada y/u óxido de amina, o amonio cuaternario, monoetilénicamente insaturados. Los monómeros que contienen grupos amina de cadena lateral más preferidos son monómeros (met)acrílicos que contienen grupos amina, de amina terciaria protonada, amina terciaria, óxido de amina o amina cuaternaria, etilénicamente insaturados. Los monómeros que contienen grupos amina monoetilénicamente insaturados más preferidos a partir de los cuales se forman los polímeros formadores de película son monómeros que contienen grupos de óxido de amina y amonio cuaternario. Si se desea, los monómeros que contienen grupos amina terciaria pueden convertirse fácilmente en grupos amina terciaria protonada, grupos de óxido de amina o grupos amonio cuaternario, antes o después de la polimerización por la reacción química apropiada como se describe en este documento. En el caso de polímeros que contienen grupos amonio cuaternario, se prefiere que el polímero se prepare a partir del monómero que contiene el grupo amonio cuaternario. En el caso de polímeros que contienen grupos de óxido de amina y grupos amina terciaria protonada, se prefiere preparar primero el polímero a partir de la amina terciaria correspondiente y posteriormente convertir los grupos amina terciaria del polímero en el grupo amina terciaria protonado u óxido de amina.

Para ciertos polímeros formadores de película preferidos, los monómeros que contienen grupos amina usados para preparar los polímeros formadores de película típicamente se usan en una cantidad de al menos aproximadamente 15% en peso, preferiblemente de al menos aproximadamente 20% en peso, más preferiblemente de al menos aproximadamente 25% en peso y aún más preferiblemente de al menos aproximadamente 30% en peso, con respecto al peso total de la composición polimerizable (preferiblemente, con respecto al peso total del polímero). Los monómeros que contienen grupos amina usados para preparar los polímeros formadores de película típicamente se usan en una cantidad no mayor de aproximadamente 70% en peso, preferiblemente no mayor de 65%, más preferiblemente no mayor de aproximadamente 60% en peso y aún más preferiblemente no mayor de aproximadamente 55% en peso, con respecto al peso total de la composición polimerizable (preferiblemente, con respecto al peso total del polímero).

El peso equivalente de amina del polímero es al menos aproximadamente 300, más preferiblemente al menos aproximadamente 350, incluso más preferiblemente al menos aproximadamente 400 y aún más preferiblemente al menos aproximadamente 500 g de polímero por equivalente de grupo amina. El peso equivalente de amina del polímero preferiblemente no es mayor de aproximadamente 3000, más preferiblemente no es mayor de aproximadamente 1500, incluso más preferiblemente no es mayor de aproximadamente 1200 y aún más preferiblemente no es mayor de aproximadamente 950 gramos de polímero por equivalente de grupo amina.

Los monómeros que contienen grupos amina monoetilénicamente insaturados particularmente preferidos tienen las siguientes Fórmulas generales (I y II)

1

2

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en las que: R^{1} es un grupo alquileno (C2-C8) (grupo alquileno lineal, ramificado o cíclico, saturado) opcionalmente sustituido con átomos de N, O o S; cada uno de R^{2} y R^{3} es, independientemente, un grupo alquilo (C1-C8) (grupo alquilo lineal, ramificado o cíclico, saturado), un grupo arilo (C6-C12) o un grupo aralquilo (C8-C15) o alcarilo (con grupos alquilo lineales, ramificados o cíclicos, saturados), donde opcionalmente R^{2} y/o R^{3} pueden estar unidos entre sí para formar un sistema de anillos heterocíclico con el nitrógeno de la amina, tal como aminas cuaternarias u óxidos de amina de alquilmorfolina, alquilimidazol, alquilpiperazina y similares; y R^{4} es hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C8) (grupo alquilo lineal, ramificado o cíclico, saturado), un grupo arilo (C6-C12) o un grupo aralquilo (C8-C15) o alcarilo (con grupos alquilo lineales, ramificados o cíclicos, saturados); Y es O o NR^{5} donde R^{5} es hidrógeno o metilo; y X es un contraión y puede seleccionarse entre cualquier contraión compatible tal como un halógeno, un grupo alquilsulfato (C1-C16) (preferiblemente, metil o etil sulfato), alquilcarboxilato (C1-C6), alquilfosfato (C1-C16), alquilsulfonato (C1-16) o alquilfosfonato (C1-C6), presente en la estereoquímica apropiada para garantizar que la carga neta de la molécula es neutra. Preferiblemente, el grupo R^{4} incluye al menos 1 átomo de carbono, como promedio. Preferiblemente, cada uno de R^{2}, R^{3} y R^{4} es metilo.

Preferiblemente, los monómeros que contienen grupos amina monoetilénicamente insaturados de Fórmula I son monómeros acrílicos. Se entiende que los monómeros acrílicos incluyen monómeros de (met)acrilato (es decir, acrilato o metacrilato) y/o (met)acrilamida (es decir, acrilamida o metacrilamida). Los monómeros preferidos incluyen sales de metacrilato de trimetilaminoetilo, acrilato de trimetilaminoetilo, trimetilaminopropil acrilamida, trimetilaminopropil metacrilamida y sales protonadas de metacrilato de dimetilaminoetilo. Son monómeros particularmente preferidos sales cloruro y metosulfato de metacrilato de trimetilaminoetilo.

Preferiblemente, los monómeros que contienen grupos amida monoetilénicamente insaturados de Fórmula II son monómeros de (met)acrilato y/o (met)acrilamida. Los monómeros preferidos incluyen óxidos de amina de metacrilato de dimetilaminoetilo, acrilato de dimetilaminoetilo, dimetilaminopropilacrilamida y dimetilaminopropilmetacrilamida. En la Patente de Estados Unidos Nº 6.123.933 (Hayma et al.) se describen otros monómeros y polímeros que contienen óxido de amina adecuados.

Los monómeros que contienen grupos amina están presentes en una concentración suficiente para garantizar la solubilidad en agua o la dispersibilidad en agua y la resistencia de la composición. Como se usa en este documento, la expresión "soluble en agua" significa que el polímero de la composición se disuelve (quizás después del calentamiento) en una cantidad de aproximadamente 1% en peso o más en agua desionizada para formar una solución transparente o translúcida que tiene una transmisión de al menos 70% en una cubeta de 1 cm x 1 cm medida a 650 nanómetros (nm). La expresión "dispersable en agua" significa que el polímero de la composición está presente como una dispersión de partículas finas que es estable cuando se almacena a 50ºC durante al menos 30 días.

El polímero que contiene grupos amina proporciona carácter hidrófilo al polímero. Sin embargo, pueden usarse otros monómeros hidrófilos que no contienen grupos amina para preparar el polímero formador de película para facilitar la solubilidad en agua y/o la estabilidad. Éstos incluyen acrilatos con funcionalidad hidroxi, acrilatos con funcionalidad polietilenglicol, vinil-lactamas tales como N-vinilpirrolidona y N-vinilcaprolactama, acrilamida, metacrilamida, acetato de vinilo hidrolizado (alcohol vinílico) y otros monómeros cuyos homopolímeros producen polímeros solubles en agua. Debe apreciarse que se sabe que las vinil-lactamas y los monómeros que contienen PEG se complejan con yodo para formar yodóforos. Esto puede ser ventajoso o no para una composición particular.

Para preparar los polímeros formadores de película útiles en las composiciones de la presente invención, además de un monómero que contiene grupos amina, se usa al menos un monómero hidrófobo. La expresión "monómero hidrófobo", como se usa en este documento, se refiere a un monómero que, si se homopolimeriza, no será soluble en agua a temperatura ambiente a más de aproximadamente 0,25% en peso. Preferiblemente, tales polímeros tienen un peso molecular de aproximadamente 8.000 Daltons a aproximadamente 250.000 Daltons cuando se examinan para determinar su solubilidad.

En una realización, la invención proporciona una composición, particularmente una composición antiséptica, que incluye un polímero de vinilo incluyendo cadenas laterales que contienen grupos amina así como cadenas laterales que contienen alquil-Y, donde Y es O o NR^{6}. En estas cadenas laterales, R^{6} es un H o CH_{3} y el grupo alquilo de la cadena lateral que contiene alquil-Y tiene de 1 a 22 átomos de carbono de media en una configuración cíclica, de cadena ramificada o de cadena lineal y opcionalmente incluye uno o más heteroátomos, con la condición de que un homopolímero del monómero de cadena lateral que contiene alquil-Y sea insoluble en agua o una mezcla de agua y un agente activo.

Una clase preferida de polímeros de vinilo usados en las composiciones de la presente invención contiene al menos un monómero alquil (met)acrílico monoetilénicamente insaturado, hidrófobo y copolimerizado. Como se usa en este documento, la expresión "monoetilénicamente insaturado" en el monómero alquil (met)acrílico se refiere a la insaturación acrílica. Preferiblemente, los monómeros "alquil (met)acrílicos" incluyen (met)acrilamidas (por ejemplo, octilacrilamida), (met)acrilatos y combinaciones de los mismos. Más preferiblemente, el monómero alquil (met)acrílico es un éster del ácido alquil (met)acrílico (es decir, un acrilato de alquilo o metacrilato de alquilo), donde el grupo alquilo tiene al menos un átomo de carbono (de media). Preferiblemente, el grupo alquilo no tiene más de 50 átomos de carbono, más preferiblemente no más de 36 átomos de carbono, y aún más preferiblemente no más de 22 átomos de carbono (de media). Como alternativa, estos monómeros de (met)acrilato de alquilo son ésteres del ácido (met)acrílico de alcoholes de alquilo (preferiblemente, alcoholes de alquilo no terciario), cuyos grupos alquilo incluyen preferiblemente de 1 a 22 átomos de carbono (de media). De éstos, un grupo alquilo preferido incluye de 1 a 4 átomos de carbono. Otro grupo alquilo preferido incluye de 6 a 22 átomos de carbono, más preferiblemente de 8 a 22 átomos de carbono, y aún más preferiblemente de 8 a 18 átomos de carbono (de media). El grupo alquilo puede contener opcionalmente heteroátomos y puede ser lineal, ramificado o cíclico.

Los monómeros de (met)acrilato de alquilo preferidos tienen la siguiente Fórmula general (III):

3

en la que: R^{7} es H o CH_{3}, correspondiendo este último a aquél en el que el monómero de (met)acrilato es un monómero de metacrilato, y R^{8} se selecciona en líneas generales entre grupos alquilo lineales, ramificados o cíclicos y opcionalmente incluye uno o más heteroátomos (por ejemplo, N, O o S). El número de átomos de carbono del grupo R^{8} es como se ha indicado anteriormente para el grupo alquilo del monómero alquil (met)acrílico monoetilénicamente insaturado.

Los ejemplos de monómeros de (met)acrilato de alquilo adecuados que tienen grupos alquilo más cortos (C1-C4) útiles en la presente invención incluyen, pero sin limitación, acrilato de metilo, metacrilato de metilo, acrilato de etilo, metacrilato de etilo y metacrilato de n-propilo, acrilato de n-butilo y acrilato de isobutilo, metacrilato de isobutilo, metacrilato de t-butilo y similares. De éstos, se prefieren particularmente el metacrilato de metilo y el metacrilato de isobutilo.

Los ejemplos de monómeros de (met)acrilato de alquilo adecuados que tienen grupos alquilo más largos (C6-C22) útiles en la presente invención incluyen, pero sin limitación, metacrilato de ciclohexilo, acrilato de decilo, acrilato de 2-etilhexilo, acrilato de n-hexilo, acrilato de isoamilo, acrilato de isodecilo, acrilato de isononilo, acrilato de isooctilo, acrilato de laurilo, metacrilato de laurilo, acrilato de estearilo, metacrilato de estearilo, metacrilato de behenilo, acrilato de 2-metilbutilo, acrilato de 4-metil-2-pentilo, acrilato de etoxietoxietilo, acrilato de isobornilo, mezclas de los mismos y similares. De éstos, se prefieren particularmente el metacrilato de isobutilo, acrilato de n-butilo, acrilato de 2-etilhexilo, acrilato de isooctilo, metacrilato de laurilo, metacrilato de estearilo y mezclas de los mismos.

Preferiblemente, el(los) monómero(s) alquil (met)acrílico(s) monoetilénicamente insaturado(s) puede(n) usarse en una cantidad de al menos aproximadamente 35% en peso, y más preferiblemente al menos aproximadamente 45% en peso, y aún más preferiblemente al menos 50% en peso, con respecto al peso total de la composición polimerizable (y preferiblemente, con respecto al peso total del polímero). Preferiblemente, el(los) monómero(s) alquil (met)acrílico(s) monoetilénicamente insaturado(s) puede(n) usarse en una cantidad de no más de aproximadamente 85% en peso, más preferiblemente no más de aproximadamente 75% en peso y más preferiblemente no más de aproximadamente 65% en peso, con respecto al peso total de la composición polimerizable (y preferiblemente, con respecto al peso total del polímero).

Ciertas combinaciones de los monómeros que contienen grupos amina con monómeros de cadena larga son particularmente útiles en la presente invención. Los monómeros de alquilo de cadena larga ayudan a disminuir la temperatura de transición vítrea (Tg) del sistema polimérico y a mejorar la resistencia del polímero y la composición.

En general, esta Tg menor ayuda a potenciar la adhesión a la piel y especialmente la adhesión de productos recubiertos con PSA sobre la composición. Los monómeros de alquilo de cadena larga (si se homopolimerizan) formarán un polímero que tiene una Tg de menos de aproximadamente 25ºC y preferiblemente de menos de aproximadamente 10ºC.

Preferiblemente, los polímeros de vinilo tienen una Tg de al menos aproximadamente 30ºC, y más preferiblemente de al menos aproximadamente 50ºC. Un método para medir la Tg de un polímero puede implicar la utilización de un Calorímetro de Exploración Diferencial (DSC, por ejemplo, el PYRIS 7-Series Thermal Analyzer, Perkin-Elmer, Shelton, CN) en el intervalo de -100ºC a +100ºC a una velocidad de 20ºC por minuto.

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Los polímeros preparados a partir de estos monómeros que contienen grupos amina en combinación con monómeros de cadena larga pueden ser adhesivos sensibles a la presión tales como los descritos en la Patente de Estados Unidos en trámite junto con la presente y del mismo cesionario Nº 10/052.032, presentada en la misma fecha que la presente, titulada "Adhesivos sensibles a la presión que tienen funcionalidad amonio cuaternario, artículos y métodos" (Patente de Estados Unidos Nº 7.005.031).

Otros ejemplos de polímeros resistentes formadores de película que son PSA a temperatura ambiente incluyen los basados en monómeros con grupos amina funcional en la cadena lateral en combinación con polímeros de acrilato de alquilo de cadena larga y opcionalmente otros monómeros hidrófilos. Por ejemplo, un polímero particularmente eficaz que es un PSA incluye 80% de acrilato de 2-etilhexilo y 20% de cloruro de metacrilato de trimetilaminoetilo, con respecto al peso total de la composición polimerizable (y preferiblemente, con respecto al peso total del polímero). Otro polímero PSA de esta clase incluye 75% de acrilato de 2-etilhexilo, 20% de cloruro de metacrilato de trimetilaminoetilo y 5% de un monoacrilato de metoxipolietilenglicol (aproximadamente 9 unidades etilenoxi), que está disponible en el mercado en Shin-Nakamura Chemicals, Wakayama City, Japón con el nombre comercial AM-90G.

Como se ha indicado anteriormente, sin embargo, las composiciones preferidas no tienen o tienen una pegajosidad relativamente baja. Los polímeros formadores de película particularmente preferidos se forman al menos a partir de monómeros que contienen grupos amina, monómeros (met)acrílicos de cadena larga y monómeros (met)acrílicos de cadena corta.

Para estas realizaciones particularmente preferidas, los monómeros que contienen grupos amina están presentes preferiblemente para proporcionar un polímero con un peso equivalente de amina de al menos aproximadamente 300, más preferiblemente al menos aproximadamente 350, aún más preferiblemente al menos 400 y aún más preferiblemente al menos 500 gramos de polímero por equivalente de amina, donde el grupo amina se selecciona entre grupos amina cuaternaria, grupos de óxido de amina, grupos amina terciaria y combinaciones de los mismos. Preferiblemente, el peso equivalente de amina del polímero no es mayor de aproximadamente 4000, más preferiblemente no es mayor de aproximadamente 3000, aún más preferiblemente no es mayor de aproximadamente 1500, aún más preferiblemente no es mayor de aproximadamente 1200 y aún más preferiblemente no es mayor de aproximadamente 950 gramos de polímero por equivalente de grupo amina.

Para estas realizaciones particularmente preferidas, el monómero (met)acrílico de cadena larga (por ejemplo, un monómero alquil (C6-C20) (met)acrílico) se usa preferiblemente para preparar el polímero en una cantidad de al menos aproximadamente 1% en peso, más preferiblemente al menos aproximadamente 3% en peso y aún más preferiblemente al menos aproximadamente 5% en peso, con respecto al peso total de la composición polimerizable (y preferiblemente, con respecto al peso total de polímero). El monómero (met)acrílico de cadena larga se usa preferiblemente para preparar el polímero en una cantidad de no más de aproximadamente 40% en peso, más preferiblemente de no más de aproximadamente 30% en peso, aún más preferiblemente de no más de aproximadamente 20% en peso y aún más preferiblemente de no más de aproximadamente 15% en peso, con respecto al peso total de la composición polimerizable (y preferiblemente, con respecto al peso total del polímero). Los polímeros más preferidos incluyen de aproximadamente 5% en peso a aproximadamente 15% en peso de monómero (met)acrílico de cadena larga.

Para estas realizaciones particularmente preferidas, el monómero (met)acrílico de cadena corta (por ejemplo, un monómero alquil (C1-C4) (met)acrílico) se usa preferiblemente para preparar el polímero en una cantidad de al menos aproximadamente 15% en peso, más preferiblemente al menos aproximadamente 25% en peso y más preferiblemente al menos aproximadamente 30% en peso, con respecto al peso total de la composición polimerizable (y preferiblemente, con respecto al peso total del polímero). El monómero acrílico de cadena corta se usa preferiblemente para preparar el polímero en una cantidad de no más de aproximadamente 75% en peso, más preferiblemente de no más de aproximadamente 65% en peso y aún más preferiblemente de no más de aproximadamente 60% en peso, con respecto al peso total de la composición polimerizable (y preferiblemente, con respecto al peso total del polímero). Los polímeros más preferidos incluyen de aproximadamente 30% en peso a aproximadamente 60% en peso de monómero (met)acrílico de cadena corta.

Los polímeros formadores de película más preferidos se forman a partir de dos monómeros acrílicos de cadena corta diferentes. El primero es un monómero alquil (C1-C2) (met)acrílico tal como metacrilato de metilo y el segundo es un monómero alquil (C3-C4) (met)acrílico tal como acrilato de n-, t- o iso-butilo. El monómero de cadena muy corta está presente para aumentar la temperatura de transición vítrea para reducir la pegajosidad de la composición, así como para proporcionar algo de hidrofobia. El monómero alquil (C3-C4) (met)acrílico está presente para proporcionar hidrofobia así como algo de flexibilidad al polímero formador de película para garantizar que no se descame fácilmente durante el uso.

Ciertos de los polímeros de vinilo formadores de película son antimicrobianos por sí mismos (es decir, son intrínsecamente antimicrobianos). La Patente de Estados Unidos Nº 5.408.022 (Imazato) enseña que ciertos poliacrilatos con funcionalidad amina cuaternaria tienen actividad antimicrobiana. En general, éstos incluyen grupos amina cuaternaria que contienen al menos un resto orgánico que tiene al menos 6 átomos de carbono contiguos. Sorprendentemente, se ha descubierto que los polímeros acrílicos basados en grupos amonio cuaternario de cadena corta (teniendo los 4 sustituyentes orgánicos menos de 6 átomos de carbono contiguos) también pueden tener una actividad antimicrobiana significativa si se copolimerizan con monómeros que tienen grupos alquilo con al menos 8 y preferiblemente al menos 12 átomos de carbono contiguos. Preferiblemente, los grupos alquilo tienen como mucho 22 átomos de carbono, y más preferiblemente como mucho 18 átomos de carbono. Por ejemplo, los polímeros de poliacrilato basados en metacrilato de trimetilaminoetilo y acrilato de 2-etilhexilo muestran una actividad antimicrobiana sorprendente. Además, los polímeros de poliacrilato basados en la sal cloruro de metacrilato de trimetilaminoetilo y metacrilato de laurilo parecen tener una actividad antimicrobiana aún mayor. En particular, los polímeros basados en la sal cloruro de metacrilato de trimetilaminoetilo, metacrilato de laurilo y metacrilato de metilo son agentes antimicrobianos particularmente eficaces.

Preferiblemente, la viscosidad de una composición de la presente invención no es mayor de aproximadamente 1 Parr (1000 cps) cuando se mide a 23ºC usando un viscosímetro Brookfield RVT ROTOVISCO. Por lo tanto, los polímeros formadores de película tienen preferiblemente una viscosidad intrínseca de no más de aproximadamente 0,75, y preferiblemente de no más de aproximadamente 0,5 cuando se mide en tetrahidrofurano de acuerdo con el método de la Sección de Ejemplos. Para garantizar una resistencia suficiente, sin embargo, la viscosidad intrínseca del polímero formador de película es preferiblemente de al menos aproximadamente 0,1, cuando se mide en tetrahidrofurano de acuerdo con el método de la Sección de Ejemplos.

El peso molecular de los polímeros de vinilo también se mantiene preferiblemente bajo con el fin de mantener una composición con baja viscosidad. Preferiblemente, el peso molecular de los polímeros de vinilo en general no es mayor de aproximadamente 350.000 Daltons, más preferiblemente no es mayor de aproximadamente 250.000 Daltons, aún más preferiblemente no es mayor de aproximadamente 150.000 Daltons, y más preferiblemente no es mayor de aproximadamente 100.000 Daltons.

Uno o más polímeros de vinilo formadores de película resistentes están presentes en las composiciones de la presente invención en una cantidad total de al menos aproximadamente 2% en peso, preferiblemente al menos aproximadamente 3% en peso y más preferiblemente al menos aproximadamente 5% en peso, con respecto al peso total de la composición. Uno o más polímeros de vinilo formadores de película resistentes están presentes en la composición en una cantidad total de no más de aproximadamente 10% en peso, y más preferiblemente de no más de aproximadamente 8% en peso, con respecto al peso total de la composición.

Las mayores concentraciones del polímero de vinilo formador de película resistente parecen potenciar la adhesión de productos recubiertos con PSA. En ciertas composiciones, sin embargo, es posible que no puedan emplearse concentraciones superiores debido a la inestabilidad, especialmente cuando se exponen a temperaturas superiores a 50ºC.

Preferiblemente, el polímero de vinilo formador de película resistente está presente en una cantidad mayor que el tensioactivo. Más preferiblemente, la relación entre polímero de vinilo formador de película resistente y tensioactivo es de al menos aproximadamente 1:1, más preferiblemente de al menos aproximadamente 1,3:1 y más preferiblemente de al menos aproximadamente 1,6:1.

Preferiblemente, la relación en peso entre el polímero formador de película resistente y el agente activo es mayor de aproximadamente 0,2:1, más preferiblemente está dentro de un intervalo de aproximadamente 0,25:1 a aproximadamente 5:1, y aún más preferiblemente en el intervalo de 0,5:1 a aproximadamente 2:1.

Métodos para Fabricar Polímeros Formadores de Película

Los polímeros formadores de película descritos anteriormente pueden prepararse por una amplia diversidad de métodos de polimerización por radicales libres convencionales, incluyendo polimerizaciones en solución y emulsión. Los métodos de polimerización específicos usados en esta invención se describen en la Sección de Ejemplos.

En un método de polimerización en solución, el monómero alquil (met)acrílico, el monómero de cadena lateral con grupo amina (preferiblemente monómero de amonio cuaternario o monómero de amina terciaria), y otros monómeros opcionales (por ejemplo, monómero de poli(óxido de alquileno)), junto con un iniciador de la polimerización térmica adecuado, un agente de transferencia de cadena opcional y un disolvente, se introducen en un recipiente de vidrio. El recipiente de reacción después se purga con nitrógeno para crear una atmósfera inerte. Una vez purgada, la solución dentro del recipiente se calienta para descomponer el iniciador térmico añadido, y la mezcla se agita durante el transcurso de la reacción. Típicamente se obtiene una conversión de aproximadamente 98 por ciento a aproximadamente 99 por ciento en aproximadamente 20 horas. Si se desea, puede retirarse el disolvente y el polímero puede almacenarse como un sólido o disolverse/dispersarse en un disolvente alternativo. Por ejemplo, el polímero podría polimerizarse en etanol, podría añadirse agua y el etanol podría retirarse por destilación. Los disolventes orgánicos adecuados, si se requieren, pueden ser cualquier líquido orgánico que sea inerte a los reactivos y el producto y que no afecte adversamente de otra manera a la reacción. Estos disolventes incluyen metanol, etanol, acetato de etilo, acetona, metil etil cetonas y mezclas de los mismos. La cantidad de disolvente generalmente es de aproximadamente 30% en peso a aproximadamente 80% en peso, con respecto al peso total de los reactivos y los disolventes.

En el caso de los polímeros que contienen un grupo de cadena lateral de óxido de amina, el polímero preferiblemente se forma primero usando el monómero de amina terciaria correspondiente. Una vez completada la polimerización, la amina terciaria se oxida para dar el óxido de amina usando un agente oxidante adecuado. La reacción de formación de óxido puede realizarse a una temperatura de aproximadamente 20ºC aproximadamente 100ºC o superior, durante un periodo de aproximadamente 10 minutos a varios días. Pueden emplearse varios agentes oxidantes incluyendo peróxidos, ozono y otros agentes oxidantes. Por ejemplo, son adecuados peróxido de hidrógeno, persulfato amónico, ácido peracético, ácido metacloroperbenzoico, peróxido de benzoílo, t-butilhidroperóxido y similares. Un agente oxidante preferido es peróxido de hidrógeno, ya que puede descomponerse sin producir subproductos potencialmente
tóxicos.

Puede ser deseable oxidar todo o parte de la amina terciaria. Los agentes oxidantes pueden añadirse en una cantidad de aproximadamente 0,5 equivalentes a aproximadamente 3,0 equivalentes de agente oxidante por mol de amina terciaria. Preferiblemente, se oxida más de aproximadamente 50%, más preferiblemente más de aproximadamente 60%, incluso más preferiblemente más de aproximadamente 70% y aún más preferiblemente más de aproximadamente 80% de la amina terciaria usando el agente oxidante en exceso. En general, cuando se usa peróxido de hidrógeno, se ha descubierto que es deseable usar de aproximadamente 0,6 a aproximadamente 1,3 equivalentes de peróxido de hidrógeno/mol de amina terciaria. El peróxido de hidrógeno se añade a la solución de polímero y se calienta a una temperatura de aproximadamente 60ºC a aproximadamente 80ºC durante un periodo de tiempo de aproximadamente 3 horas a aproximadamente 20 horas con agitación. En algunas aplicaciones, puede ser necesario retirar el agente oxidante residual. También es posible formar los polímeros de óxido de amina usando monómeros que comprenden monómeros que contienen grupos de cadena lateral de óxido de amina.

Agentes Activos

Las composiciones de la presente invención ventajosamente son compatibles (es decir, retienen la actividad biológica y la estabilidad en emulsión) con al menos un agente activo, tanto si se incorpora en la composición como si entra en contacto con la composición. Los agentes activos típicamente incluyen agentes antimicrobianos tales como antibacterianos, antivirales, antifúngicos, así como corticosteroides tales como hidrocortisona y anestésicos tópicos. En las composiciones de la presente invención pueden usarse diversas combinaciones de agentes activos.

Puede ser deseable añadir sistémicamente agentes farmacéuticos activos a las composiciones de la presente invención para producir vehículos de administración de fármaco transdérmicos, que preferiblemente son resistentes. Cuando se aplica a la piel, el agente farmacéutico se transporta a través de la piel a la corriente sanguínea. Se describen ejemplos de agentes farmacéuticos en la Patente de Estados Unidos Nº 6.086.911 (Godbey).

Un agente activo preferido es un agente antimicrobiano. Aunque ciertas composiciones de la presente invención pueden tener actividad antimicrobiana sin ningún agente antimicrobiano adicional debido a la incorporación de polímeros formadores de película que son intrínsecamente antimicrobianos, si se desea pueden añadirse agentes antimicrobianos adicionales a la composición.

Los ejemplos de agentes antimicrobianos incluyen yodo y sus formas complejadas, que se denominan comúnmente yodóforos. Los yodóforos son complejos de yodo elemental o triyoduro con ciertos vehículos. Estos yodóforos funcionan no sólo aumentando la solubilidad del yodo, sino también reduciendo el nivel de yodo molecular libre en solución y proporcionando un tipo de depósito de liberación sostenida de yodo. Se han formado yodóforos usando vehículos de polímeros tales como polivinilpirrolidona (PVP), copolímeros de N-vinil lactamas con otros monómeros insaturados tales como, pero sin limitación, acrilatos y acrilamidas, diversos poliéter glicoles (PEG) incluyendo tensioactivos que contienen poliéter tales como nonilfenoletoxilatos y similares, alcoholes polivinílicos, ácidos policarboxílicos tales como ácido poliacrílico, poliacrilamidas, polisacáridos tales como dextrosa y similares. También se presentan en la Patente de Estados Unidos Nº 4.957.975 (Woodward) complejos de tensioactivo de óxido de amina protonado-triyoduro que también son yodóforos adecuados para uso en la presente invención.

Un yodóforo preferido es povidona-yodo. Puede obtenerse en el mercado como povidona-yodo USP, que es un complejo de polivinilpirrolidona K30, yodo y yoduro, donde el yodo disponible está presente en una cantidad de aproximadamente 9% en peso a aproximadamente 12% en peso.

Pueden incluirse otros agentes antimicrobianos siempre que sean compatibles con las composiciones. Éstos incluyen, pero sin limitación, sales de clorhexidina tales como gluconato de clorhexidina (CHG), paraclorometaxilenol (PCMX), triclosán, hexaclorofeno, monoésteres de ácido graso de glicerina y propilenglicol tales como monolaurato de glicerol, monocaprilato de glicerol, monocaprato de glicerol, monolaurato de propilenglicol, monocaprilato de propilenglicol, monocaprato de propilenglicol, fenoles, tensioactivos y polímeros que incluyen un hidrófobo (C12-C22) y un grupo amonio cuaternario, aminas policuaternarias tales como polihexametilen biguanida, xilanos cuaternarios, plata, sales de plata tales como cloruro de plata, óxido de plata y sulfadiazina de plata, metil, etil, propil y butil parabenos, octenideno y similares, así como combinaciones de los mismos. En las composiciones de la presente invención pueden usarse diversas combinaciones de agentes antimicrobianos.

Otros agentes activos que pueden administrarse a la piel usando la composición de la presente invención incluyen componentes de composiciones cosméticas. Estos incluyen, pero sin limitación, emolientes, humectantes, acondicionadores, hidratantes, vitaminas, extractos de hierbas, antioxidantes, esteroides y otros agentes anti-inflamatorios, vasodilatadores, exfoliantes tales como \alpha-hidroxiácidos o \beta-hidroxiácidos, factores de crecimiento, enzimas, agentes blanqueadores o colorantes, emulsionantes, agentes de bronceado artificial, aceleradores del bronceado, agentes calmantes de la piel, agentes para tensar la piel, agentes anti-arrugas, agentes reparadores de la piel, agentes inhibidores del sebo, estimuladores del sebo, inhibidores de proteasa, ingredientes contra el picor, agentes para inhibir el crecimiento del vello, agentes para acelerar el crecimiento del pelo, agentes para mejorar la percepción sensorial de la piel, tratamientos anti-acné, agentes para la depilación, astringentes, eliminadores de pelo, o eliminadores de durezas, callos o verrugas, agentes decorativos tales como brillos, fragancias incluyendo agentes de aromaterapia, perfumes, agentes de filtro solar, repelentes de insectos, desodorantes y antitranspirantes, colorantes del cabello, agentes blanqueadores y agentes anti-caspa. En las composiciones de la presente invención pueden usarse diversas combinaciones de agentes activos.

Preferiblemente, en las composiciones de la presente invención están presentes uno o más agentes activos a un nivel de al menos aproximadamente 0,05% en peso, y más preferiblemente al menos aproximadamente 0,25% en peso con respecto al peso total de la composición. Uno o más agentes activos están presentes preferiblemente a un nivel no mayor de aproximadamente 10,0% en peso, y más preferiblemente no mayor de aproximadamente 8,0% en peso con respecto al peso total de la composición.

Para ciertas composiciones que incluyen yodóforos, normalmente es más conveniente describir la concentración en términos del nivel de yodo disponible. Preferiblemente, a partir de yodo o un yodóforo o una combinación de los mismos, la concentración de yodo disponible es de al menos aproximadamente 0,25% en peso, y más preferiblemente de al menos aproximadamente 0,5% en peso con respecto al peso total de la composición. El yodo disponible preferiblemente está presente en una cantidad no mayor de aproximadamente 1,5% en peso, y preferiblemente no mayor de aproximadamente 1% en peso, con respecto al peso total de la composición.

En la mayoría de las composiciones, el yodo disponible puede determinarse siguiendo el método de la Monografía Oficial de la Farmacopea de Estados Unidos para Povidona Yodo. Ciertas formulaciones pueden contener componentes que pueden interaccionar con el método, tales como otras especies aniónicas. Por esta razón, pueden utilizarse los patrones apropiados para asegurar la exactitud, y puede ser necesario cambiar los sistemas disolventes o los reactivos para asegurar la exactitud. Un especialista en la técnica apreciará estas consideraciones.

Para asegurar la resistencia de los agentes activos solubles en agua, la relación en peso entre polímero formador de película y agente activo preferiblemente es de al menos aproximadamente 0,25:1, y más preferiblemente de al menos aproximadamente 0,5:1. Preferiblemente, la relación de pesos entre el polímero formador de película y el agente activo no es mayor de aproximadamente 5:1, y más preferiblemente no es mayor de aproximadamente 2:1.

Tensioactivos

Cuando se formula un polímero formador de película, es particularmente deseable incluir uno o más tensioactivos para mejorar la solubilidad y estabilidad del polímero en la composición. Además, los tensioactivos ayudan a las composiciones a humedecer la piel y aseguran un recubrimiento uniforme y liso. Es particularmente importante proporcionar un recubrimiento uniforme fino que tenga una cobertura completa para asegurar una aplicación fácil y sin errores que secará rápidamente debido a la delgadez del recubrimiento.

Generalmente se añaden a las composiciones de la presente invención uno o más tensioactivos en una cantidad de al menos aproximadamente 0,5% en peso, con respecto al peso total de la composición. Preferiblemente, generalmente se añaden uno o más tensioactivos a las composiciones de la presente invención en una cantidad no mayor de aproximadamente 10% en peso, más preferiblemente no mayor de aproximadamente 7% en peso, incluso más preferiblemente no mayor de aproximadamente 5% en peso y aún más preferiblemente no mayor de aproximadamente 3% en peso, con respecto al peso total de la composición. Una cantidad demasiado pequeña de tensioactivo produce una composición inestable, especialmente cuando se expone a temperaturas elevadas. Una cantidad demasiado grande de tensioactivo puede perjudicar a la resistencia de la composición seca sobre la piel. Por esta razón, el nivel de tensioactivo generalmente se elige como un nivel ligeramente por encima del nivel mínimo de tensioactivo total requerido para asegurar la estabilidad a 50ºC.

Además, se prefiere usar tensioactivos que tengan una baja cantidad de impurezas de sales inorgánicas tales como cloruro sódico, sulfato sódico, etc. Preferiblemente, este contenido de sal debe ser suficientemente bajo para que una solución al 20% del tensioactivo en agua tenga una conductividad menor de aproximadamente 100 micromhos/cm, más preferiblemente menor de aproximadamente 85 micromhos/cm, y aún más preferiblemente menor de aproximadamente 75 micromhos/cm.

Si se desea, pueden usarse los siguientes tipos de tensioactivos:

a. Tensioactivos no iónicos. Son tensioactivos particularmente útiles los tensioactivos no iónicos. Se ha descubierto que los tensioactivos no iónicos polialcoxilados, y en particular polietoxilados, pueden estabilizar los polímeros formadores de película en soluciones acuosas particularmente bien. En general, los tensioactivos no iónicos polialcoxilados útiles preferiblemente tienen un equilibrio hidrófilo/lipófilo (HLB) de al menos aproximadamente 14, y más preferiblemente de al menos aproximadamente 16. Los tensioactivos no iónicos polialcoxilados útiles preferiblemente tienen un HLB no mayor de aproximadamente 19. Cuando se usan combinaciones de tensioactivos no iónicos, se usa un HLB medio en peso para determinar el HLB del sistema tensioactivo no iónico. Como se usa en este documento, el HLB se define como un quinto del porcentaje en peso de segmentos de óxido de etileno en la molécula de tensioactivo.

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Los tensioactivos de tipo no iónico que han sido particularmente útiles incluyen:

1. Monoalquilatos de sorbitano extendidos con óxido de polietileno (es decir Polisorbatos). En particular, un Polisorbato 20 disponible en el mercado como NIKKOL TL-10 (de Barret Products) es muy eficaz.

2. Alcanoles polialcoxilados. Tensioactivos tales como disponibles en el mercado con el nombre comercial BRIJ de ICI Specialty Chemicals, Wilmington, DE que tienen un HLB de al menos aproximadamente 14, han resultado útiles. En particular, han resultado ser muy útiles BRIJ 78 y BRIJ 700, que son etoxilatos de alcohol estearílico que tienen 20 y 100 moles de óxido de polietileno, respectivamente. También es útil ceteareth 55, que está disponible en el mercado con el nombre comercial PLURAFAC A-39 de BASF Corp., Performance Chemicals Div., Mt. Olive, NJ.

3. Alquilfenoles polialcoxilados. Los tensioactivos útiles de este tipo incluyen octil o nonil fenoles polietoxilados que tienen valores de HLB de al menos aproximadamente 14, que están disponibles en el mercado con los nombres comerciales ICONOL y TRITON, de BASF Corp., Performance Chemicals Div., Mt. Olive, NJ y Union Carbide Corp. Danbury, CT, respectivamente. Los ejemplos incluyen TRITON X100 (un octil fenol que tiene 15 moles de óxido de etileno disponible en Union Carbide Corp., Danbury, CT) e ICONOL NP70 y NP40 (nonil fenol que tiene 40 y 70 moles de unidades de óxido de etileno, respectivamente, disponible en BASF Corp., Performance Chemicals Div., Mt. Olive, NJ). También son útiles derivados sulfatados y fosfatados de estos tensioactivos. Los ejemplos de estos derivados incluyen nonoxinol-4-sulfato amónico, que está disponible en el mercado con el nombre comercial RHODAPEX CO-436 de Rhodia, Dayton, NJ.

4. Polaxámeros. Han demostrado ser eficaces para la estabilización de los polímeros formadores de película y para proporcionar buenas propiedades hidratantes tensioactivos basados en copolímeros de bloque de óxido de etileno (EO) y óxido de propileno (PO). Es de esperar que tanto los bloques EO-PO-EO como los bloques PO-EO-PO funcionen bien, siempre que el HLB sea al menos de aproximadamente 14, y preferiblemente de al menos aproximadamente 16. Estos tensioactivos están disponibles en el mercado con los nombre comerciales PLURONIC y TETRONIC de BASF Corp., Performance Chemicals Div., Mt. Olive, NJ. Debe indicarse que los tensioactivos PLURONIC de BASF tienen valores de HLB presentados que se han calculado de una manera diferente a la descrita anteriormente. En esta situación, deben usarse los valores de HLB indicados por BASF. Por ejemplo, son tensioactivos PLURONIC preferidos L-64 y F-127, que tienen valores de HLB de 15 y 22, respectivamente. Aunque los tensioactivos PLURONIC son bastante eficaces para estabilizar las composiciones de la presente invención y son bastante eficaces con yodo como agente activo, pueden reducir la actividad antimicrobiana de las composiciones usando povidona-yodo como agente activo.

5. Ésteres polialcoxilados. Los glicoles polialcoxilados tales como etilenglicol, propilenglicol, glicerol y similares pueden estar parcial o completamente esterificados, es decir, pueden esterificarse uno o más alcoholes, con un ácido alquil (C8-C22) carboxílico. Estos ésteres polietoxilados que tienen un HLB de al menos aproximadamente 14, y preferiblemente de al menos aproximadamente 16 son adecuados para uso en las composiciones de la presente invención.

6. Alquil poliglucósidos. Los alquil poliglucósidos, tales como los descritos en la Patente de Estados Unidos Nº 5.951.993 (Scholz), empezando en la columna 9, línea 44, son compatibles con los polímeros formadores de película y pueden aportar estabilidad al polímero. Los ejemplos incluyen glucopon 425, que tiene una longitud de cadena alquilo (C8-C16) con una longitud media de cadena de 10,3 carbonos y 1-4 unidades de glucosa.

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b. Tensioactivos anfóteros. Los tensioactivos de tipo anfótero incluyen tensioactivos que tienen grupos amina terciaria que pueden estar protonados, así como tensioactivos zwitteriónicos que contienen amina cuaternaria. Los que han sido particularmente útiles incluyen:

1. Anfóteros de Carboxilato de Amonio. Esta clase de tensioactivos puede representarse por la siguiente fórmula;

R^{9}-(C(O)-NH)_{a}-R^{11}-N^{+}(R^{10})_{2}-R^{12}-COO^{-}

en la que: a = 0 ó 1; R^{9} es un grupo alquilo (C7-C21) (grupo lineal, ramificado o cíclico, saturado), un grupo arilo (C6-C22) o un grupo aralquilo (C6-C22) o alcarilo (grupo alquilo lineal, ramificado o cíclico, saturado), donde R^{9} puede estar opcionalmente sustituido con uno o más átomos de N, O o S, o uno o más grupos hidroxilo, carboxilo, amida o amina; R^{10} es H o un grupo alquilo (C1-C8) (grupo alquilo lineal, ramificado o cíclico, saturado), donde R^{10} puede estar opcionalmente sustituido con uno o más átomos de N, O o S, o uno o más grupos hidroxilo, carboxilo o amina, un grupo arilo (C6-C9) o un grupo aralquilo (C6-C9) o alcarilo; y cada uno de R^{11} y R^{12} es independientemente un grupo alquileno (C1-C10), y pueden ser iguales o diferentes, y puede estar opcionalmente sustituido con uno o más átomos de N, O o S, o uno o más grupos hidroxilo o amina.

Más preferiblemente, en la fórmula anterior, R^{9} es un grupo alquilo (C1-C16), R^{10} es un grupo alquilo (C1-C2) preferiblemente sustituido con un grupo metilo o bencilo y, más preferiblemente, con un grupo metilo. Cuando R^{10} es H, se entiende que el tensioactivo a valores de pH superiores puede existir como una amina terciaria con un contraión catiónico tal como Na, K, Li o un grupo amina cuaternaria.

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Los ejemplos de tales tensioactivos anfóteros incluyen, pero sin limitación: ciertas betaínas tales como cocobetaína y cocamidopropil betaína (disponible en el mercado con los nombres comerciales MACKAM CB-35 y MACKAM L de McIntyre Group Ltd., University Park, IL); monoacetatos tales como lauroanfoacetato sódico; diacetatos tales como lauroanfoacetato disódico; amino- y alquilamino-propionatos tales como ácido lauraminopropiónico (disponible en el mercado con el nombre comercial MACKAM 1L, MACKAM 2L y MACKAM 151L, respectivamente, de McIntyre Group Ltd.).

2. Anfóteros de Sulfonato de Amonio. Esta clase de tensioactivos anfóteros normalmente se denominan "sultaínas" o "sulfobetaínas" y pueden representarse por la siguiente fórmula:

R^{9}-(C(O)-NH)_{a}-R^{11}-N^{+}(R^{10})_{2}-R^{12}-SO_{3}^{-}

en la que R^{9}-R^{12} y "a" son como se han definido anteriormente. Los ejemplos incluyen cocamidopropilhidroxisultaína (disponible en el mercado como MACKAM 50-SB de McIntyre Group Ltd.).

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c. Tensioactivos Aniónicos. Los tensioactivos de tipo aniónico que han sido particularmente útiles incluyen:

1. Sulfonatos y Sulfatos. Los tensioactivos aniónicos adecuados incluyen sulfonatos y sulfatos tales como alquil sulfatos, alquiléter sulfatos, alquil sulfonatos, alquiléter sulfonatos, alquilbenceno sulfonatos, alquilbenceno éter sulfatos, alquilsulfoacetatos, alcano sulfonatos secundarios, alquilsulfatos secundarios y similares. Muchos de éstos pueden representarse por las fórmulas:

R^{9}-(OCH_{2}CH_{2})_{n}(OCH(CH_{3})CH_{2})_{p}-(Ph)_{a}-(OCH_{2}CH_{2})_{m}-(O)_{b}-SO_{3}^{-}M^{+}

y

R^{9}-CH[SO_{3}-M^{+}]-R^{13}

en las que: a y b = 0 ó 1; n, p, m = 0-100 (preferiblemente 0-40 y más preferiblemente 0-20); R^{9} se define como antes; R^{13} es un grupo alquilo (C1-C12) (grupo lineal, ramificado o cíclico, saturado) que puede estar opcionalmente sustituido con átomos de N, O o S o grupos hidroxilo, carboxilo, amida o amina; Ph = fenilo; y M es un contraión catiónico tal como Na, K, Li, amonio, una amina terciaria protonada tal como trietanolamina o un grupo amonio cuaternario.

En la fórmula anterior, los grupos óxido de etileno (es decir, los grupos "n" y "m") y los grupos óxido de propileno (es decir, los grupos "p") pueden aparecer en orden inverso, así como en una disposición aleatoria, secuencial o en bloque. Preferiblemente, para esta clase, R^{9} incluye un grupo alquilamida tal como R^{14}-C(O)N(CH_{3})CH_{2}CH_{2}- así como grupos éster tales como -OC(O)-CH_{2}- donde R^{14} es un grupo alquilo (C8-C22) (grupo lineal, ramificado o cíclico, saturado).

Los ejemplos incluyen, pero sin limitación: alquil éter sulfonatos tales como lauril éter sulfatos tales como Polystep B12 (n = 3-4, M = sodio) y B22 (n = 12, M = amonio) disponibles en Stepan Company, Northfield, IL y metil taurato sódico (disponible con el nombre comercial NIKKOL CMT30 de Nikko Chemicals Co., Tokio, Japón); alcano sulfonatos secundarios tales como Hostapur SAS que son alcano sulfonatos secundarios (C14-C17) sódicos (alfa-olefina sulfonatos) disponibles en Clariant Corp., Charlotte, NC; metil-2-sulfoalquil ésteres tales como metil-2-sulfo-éster (C12-16) sódico y ácido graso 2-sulfo (C12-C16) disódico disponible en Stepan Company con el nombre comercial ALPHASTE PC-48; alquilsulfoacetatos y alquilsulfosuccinatos disponibles como laurilsulfoacetato sódico (con el nombre comercial LANTHANOL LAL) y laurethsulfosuccinato disódico (STEPANMILD SL3), ambos de Stepan Company; alquilsulfatos tales como laurilsulfato amónico disponible en el mercado con el nombre comercial STEPANOL AM de Stepan Company.

2. Fosfatos. Los tensioactivos aniónicos adecuados también incluyen fosfatos tales como alquil fosfatos, alquiléter fosfatos, aralquil fosfatos y aralquiléter fosfatos. Muchos pueden representarse por la fórmula:

[R^{9}-(Ph)_{n}-O(CH_{2}CH_{2}O)_{n}(CH_{2}CH(CH_{3})O_{p}]_{q}-P(O)[O^{-}M^{+}]_{r}

en la que: Ph, R^{9}, a, n, p y M son como se han definido anteriormente; r es 0-2; y q = 1-3; con la condición de que cuando q = 1, r = 2, y cuando q = 2, r = 1, y cuando q = 3, r =0. Como se ha indicado anteriormente, los grupos óxido de etileno (es decir, los grupos "n") y los grupos óxido de propileno (es decir, los grupos "p") pueden aparecer en orden inverso así como en una disposición aleatoria, secuencial o de bloque.

Los ejemplos incluyen una mezcla de ésteres del ácido mono-, di- y tri-(alquiltetraglicoléter)-o-fosfórico denominados en general trilaureth-4-fosfato disponible con el nombre comercial HOSTPHAT 340KL de Clariant Corp., así como PPG-5 ceteth-10-fosfato disponible con el nombre comercial CRODAPHOS SG de Croda Inc., Parsipanny, NJ.

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3. Óxidos de Amina. Los tensioactivos aniónicos adecuados también incluyen óxidos de amina incluyendo óxidos de alquil y alquilamidoalquildialquilamina de la siguiente fórmula:

(R^{9})_{3}N \rightarrow O

en la que R^{9} se ha definido anteriormente y los grupos R^{9} pueden ser iguales o diferentes. Opcionalmente, los grupos R^{9} pueden unirse para formar un anillo heterocíclico con el nitrógeno para formar tensioactivos tales como óxidos de amina de alquil morfolina, alquil piperazina y similares. Preferiblemente, dos grupos R^{9} son metilo y un grupo R^{9} es un grupo alquil (C12-C16) o alquilamidopropilo.

Los ejemplos de tensioactivos de óxido de amina incluyen los disponibles en el mercado con los nombres comerciales AMMONYX LO, LMDO, y CO, que son óxido de laurildimetilamina, óxido de laurilamidopropildimetilamina y óxido de cetilamina, todos de Stepan Company.

Pueden usarse combinaciones de diversos tensioactivos si se desea. Por ejemplo, pueden usarse tensioactivos no iónicos en combinación con ciertos tensioactivos aniónicos descritos anteriormente para obtener ciertas ventajas. Por ejemplo, un sistema tensioactivo preferido se basa en una combinación de un polisorbato y un alcohol alquílico polietoxilado (Polisorbato 20 + esteareth-100).

Ciertos tensioactivos aniónicos preferidos incluyen un grupo polialcoxilado. Éstos incluyen los sulfonatos, sulfatos, fosfatos y fosfonatos.

Para ciertas realizaciones, es deseable seleccionar uno o más tensioactivos que se asocian o pueden asociarse con otros componentes de la composición mejorando la tolerancia después del secado. Por ejemplo, ciertos tensioactivos aniónicos tales como metil-2-sulfoalquil ésteres (por ejemplo, metil-2-sulfo éster (C12-16) sódico y 2-sulfo-ácido graso (C12-C16) disódico disponibles en Stepan Company con el nombre comercial ALPHASTEP PC-48), en combinación con polímeros formadores de película de óxido de poliamina parecen aumentar la resistencia de una película secada de la composición y la adhesión de productos recubiertos con PSA. Algunos de los tensioactivos que contienen sulfato y sulfonato también parecen reducir significativamente los tiempos de secado. El mecanismo para esto no está claro. Sin pretender limitarse por ninguna teoría, estos tensioactivos pueden asociarse con grupos amina catiónicos en polímeros formadores de película formando un complejo más hidrófobo durante el secado. Los sulfatos y sulfonatos, fosfatos y fosfonatos, así como los tensioactivos de tipo sulfobetaína han demostrado reducir significativamente el tiempo de secado.

Vehículo

Los vehículos líquidos adecuados para las composiciones de la presente invención incluyen agua, opcionalmente en combinación con acetona o un alcohol, particularmente un alcohol (C1-C4) (es decir, un alcohol inferior) tal como etanol, 2-propanol y n-propanol, y mezclas de los mismos. El vehículo preferido es agua de calidad inyectable, es decir, "agua para inyección" de calidad USP, sin embargo, pueden ser adecuadas otras formas de agua purificada tales como agua destilada y desionizada.

Para aplicaciones en la piel intacta, sin embargo, puede ser deseable incluir un alcohol inferior tal como etanol, isopropanol o n-propanol. Es bien conocido que estos alcoholes contribuyen a la destrucción microbiana rápida. Para estas aplicaciones, la relación entre alcohol y agua es preferiblemente de al menos aproximadamente 60:40, y más preferiblemente de al menos 70:30, en peso. La adición del alcohol en estas concentraciones elevadas también disminuirá el tiempo de secado de la composición.

Cuando se usa un alcohol inferior, la incorporación de tensioactivos (como se analiza con más detalle a continuación) puede ser necesaria o no. En algunos casos, la eliminación del tensioactivo puede permitir una mejor adhesión de productos recubiertos con PSA sobre la película secada.

Las composiciones particularmente preferidas incluyen agua y carecen sustancialmente (es decir, menos de aproximadamente 10% en peso) de disolventes orgánicos volátiles (es decir, los que tienen un punto de inflamación según el ensayo de copa cerrada mayor de aproximadamente 140ºF (60ºC)), tales como acetona, alcoholes inferiores, alcanos, siliconas volátiles, etc.

Se prefieren las formulaciones acuosas, ya que estas formulaciones son delicadas para la piel y el tejido mucoso e incluso pueden ser adecuadas para uso en heridas abiertas como productos limpiadores de heridas. Además, las composiciones que contienen disolventes orgánicos también pueden ser inflamables, lo que típicamente debe tenerse en consideración en el transporte y manipulación del producto.

Las composiciones preferidas de la presente invención incluyen menos de aproximadamente 5% en peso de disolventes orgánicos volátiles, y más preferiblemente menos de aproximadamente 3% en peso de disolventes orgánicos volátiles, basándose en el peso total de la composición. Típicamente, estas composiciones acuosas preferidas no son inflamables, teniendo un punto de inflamación determinado por el ensayo de copa abierta de más de aproximadamente 140ºF (60ºC). La adición de alcoholes inferiores (C1-C4) a menos de aproximadamente 4% en peso puede mejorar la humectación de las composiciones y mantener aún un punto de inflamación por encima de aproximadamente 140ºF (60ºC). El punto de inflamación se mide de acuerdo con el método de ensayo ASTM D3278-96.

Tampones de Ácido Hidroxicarboxílico

Las composiciones de la presente invención se tamponan para evitar variaciones del pH durante el almacenamiento. Por ejemplo, es bien conocido que para sistemas que contienen yodo, es importante mantener el valor de pH de aproximadamente 2 a aproximadamente 6, y preferiblemente de aproximadamente 3 a aproximadamente 5. Cuando el pH aumenta por encima de aproximadamente 6, el yodo puede convertirse rápidamente en yoduro, inactivando de esta manera la eficacia antimicrobiana. Muy por debajo de aproximadamente un valor de pH de aproximadamente 2, la composición puede volverse irritante. En las composiciones de la presente invención, el valor de pH se ajusta preferiblemente de aproximadamente 3,0 a aproximadamente 4,5, y más preferiblemente de aproximadamente 3,5 a aproximadamente 4,2.

Mientras que las composiciones convencionales han incluido una concentración de tampón de aproximadamente 0,1% en peso a aproximadamente 2% en peso, las composiciones de la presente invención incluyen ciertos tampones de ácido hidroxicarboxílico que pueden usarse en concentraciones de tampón mucho mayores. Preferiblemente, el tampón de ácido hidroxicarboxílico está presente en una cantidad de al menos aproximadamente 5% en peso, y más preferiblemente de al menos aproximadamente 6% en peso, con respecto al peso total de la compo-
sición.

Sorprendentemente, estas composiciones (es decir, con un valor de pH preferiblemente ajustado de aproximadamente 3,0 a aproximadamente 4,5, y más preferiblemente de aproximadamente 3,5 a aproximadamente 4,2, y una concentración de tampón de ácido hidroxicarboxílico relativamente elevada - de al menos aproximadamente 5% en peso, y más preferiblemente de al menos aproximadamente 6% en peso) son sustancialmente no irritantes para el tejido (por ejemplo, la piel y el tejido mucoso), como se indica por los estudios realizados instilando alícuotas (de concentraciones de uso) en ojos de conejos. Esto se ilustra en los ejemplos, lo que indica que las composiciones de la presente invención, cuando se ensayan de acuerdo con el Ensayo de Irritación de Ojos de Conejo, producen muy poca, si es que se produce alguna, opacidad de la córnea, con una vuelta sustancialmente a la normalidad (es decir, transparente o que tiene una puntuación del ensayo de Draize de cero) en no más de aproximadamente 96 horas, y preferiblemente en no más de aproximadamente 72 horas. Esto indica que las composiciones serían muy delicadas para uso en la piel y el tejido mucoso. Esto es muy sorprendente, ya que los informes anteriores han indicado que niveles elevados de \alpha-hidroxiácidos a un valor de pH ácido pueden ser irritantes para la piel.

Este nivel de tampón es particularmente deseable para composiciones antisépticas que incluyen povidona-yodo (particularmente povidona-yodo USP) como agente antimicrobiano. En estos sistemas, el nivel de destrucción microbiana rápida aumenta significativamente y, para algunos sistemas, de manera lineal con la concentración molar del ácido hidroxicarboxílico.

Los tampones de ácido hidroxicarboxílico adecuados incluyen los descritos en la Solicitud de Patente de Estados Unidos en trámite y del mismo cesionario y solicitantes que la presente con el Nº de Serie 10/051.719, titulada "Composiciones antisépticas y métodos" (documento US 2003/0194447).

Los tampones de ácido hidroxicarboxílico usados en la presente invención incluyen preferiblemente \beta- y \alpha-hidroxiácidos (BHA, AHA, respectivamente, denominados colectivamente hidroxiácidos (HA)), sus sales, lactonas y/o derivados de los mismos. Éstos pueden incluir ácidos carboxílicos mono-, di- y tri-funcionales. Se prefieren particularmente HA que tienen 1 ó 2 grupos hidroxilo y 1 ó 2 grupos de ácido carboxílico. Los HA adecuados incluyen, pero sin limitación, ácido láctico, ácido málico, ácido cítrico, ácido 2-hidroxibutanoico, ácido 3-hidroxibutanoico, ácido mandélico, ácido glucónico, ácido tartárico, ácido salicílico, así como derivados de los mismos (por ejemplo, compuestos sustituidos con hidroxilos, grupos fenilo, grupos hidroxifenilo, grupos alquilo, halógenos, así como combinaciones de los mismos)). Los HA preferidos incluyen ácido láctico, ácido málico y ácido cítrico. Estos ácidos pueden estar en forma D, L o DL y pueden estar presentes como ácidos libres, lactonas o sales de los mismos. Otros HA adecuados se describen en la Patente de Estados Unidos Nº 5.665.776 (Yu). Los HA preferidos para uso con yodo y, en particular, con povidona-yodo son ácido láctico y ácido málico. Si se desea, pueden usarse diversas combinaciones de ácidos hidroxicarboxílicos.

Un tampón de ácido hidroxicarboxílico está presente preferiblemente en una concentración molar de al menos aproximadamente 0,3 molar, más preferiblemente de al menos aproximadamente 0,45 molar, y aún más preferiblemente de al menos aproximadamente 0,6 molar. Para formulaciones en las que se desea una destrucción microbiana muy rápida en la piel, la concentración de tampón de ácido hidroxicarboxílico está en un exceso de 0,7 molar.

Típicamente, la concentración de tampón de ácido hidroxicarboxílico en porcentaje en peso de la composición de uso es de al menos aproximadamente 5% en peso y a menudo de al menos aproximadamente 7% en peso, con respecto al peso de la composición. La concentración de tampón de ácido hidroxicarboxílico es preferiblemente no superior a aproximadamente 15% en peso, más preferiblemente no superior a aproximadamente 10% en peso, y más preferiblemente no mayor de aproximadamente 5% en peso, con respecto al peso de la composición. También puede ser conveniente en algunas aplicaciones proporcionar concentrados que tengan una concentración mucho mayor de tampón de ácido hidroxicarboxílico, pero que cuando se diluyen a la concentración de uso están dentro de los intervalos especificados.

Preferiblemente, la relación entre tampón de ácido hidroxicarboxílico ("HA") (ácidos libres, así como lactonas de los mismos, sales de los mismos o derivados de los mismos) y el agente antimicrobiano (para composiciones antisépticas) es de al menos aproximadamente 4,0 gramos de tampón de HA por gramo de yodo disponible, más preferiblemente, de al menos aproximadamente 6,5 gramos de tampón de HA por gramo de yodo disponible, y aún más preferiblemente de al menos aproximadamente 9,0 gramos de tampón de HA por gramo de yodo disponible.

Otros Ingredientes Opcionales

Además de los tampones de ácido hidroxicarboxílico, puede añadirse una diversidad de otros ingredientes a las composiciones de la presente invención para conseguir el efecto deseado. Éstos incluyen, pero sin limitación, emolientes cutáneos y humectantes tales como los descritos en la Patente de Estados Unidos Nº 5.951.993 (Scholz), fragancias, colorantes, aditivos de pegajosidad, plastificantes, etc.

Para ciertas realizaciones, particularmente las que incluyen agentes farmacéuticos sistémicamente activos, puede ser particularmente atractivo añadir agentes potenciadores de la penetración. Algunos de estos agentes se incluyen preferiblemente en una fase oleosa, tales como alcohol laurílico, alcohol oleílico, laurilamida DEA, pirrolidona-5-carboxilato de laurilo y palmitato de ascorbilo, mientras que otros se incluyen preferiblemente en una fase acuosa, tal como glicerina, propilenglicol y tetraglicol. Otros agentes potenciadores de la penetración se describen en la Patente de Estados Unidos Nº 6.086.911 (Godbey).

Formulación de las Realizaciones Preferidas Con Poca o Ninguna Pegajosidad

Las composiciones preferidas de la presente invención proporcionan películas secas con baja o ninguna pegajosidad, que pueden retirarse con una tela empapada con agua tal como una toalla o una simple gasa. La baja pegajosidad es deseable para prevenir que la piel se pegue, tal como por debajo del pecho o en un pliegue de piel.

La pegajosidad puede medirse extendiendo una película de aproximadamente 4 miligramos (mg) de la composición por centímetro cuadrado de piel en la cara interna del antebrazo y dejando que se seque minuciosamente. Después, se hace presión con un pulgar seco (lavado con jabón IVORY y secado minuciosamente antes del ensayo) sobre la película seca y se retira inmediatamente. En las formulaciones preferidas, no existe esencialmente ninguna percepción de pegajosidad, de forma similar al comportamiento de una solución de povidona-yodo al 10% (tal como la disponible en el mercado con el nombre comercial BETADINE Surgical Solution de Purdue Frederick Company, Norwalk CT). Las preparaciones más preferidas también pueden evaluarse haciendo presión con un tejido facial tal como un tejido de la marca KLEENEX disponible en Kimberly-Clark, Roswell, GA sobre la preparación y liberando la presión. El tejido debe desprenderse por su propio peso. Debido a la variabilidad de los tipos de piel, esto debe realizarse con múltiples sujetos en los que se han pintado las composiciones de ensayo y múltiples evaluadores.

La pegajosidad de la composición seca puede deberse a diversos factores tales como la Tg del polímero resistente formador de película, y el nivel de aditivos hidrófilos (por ejemplo, glicoles, ciertos ácidos orgánicos de bajo peso molecular, ciertos tensioactivos, agentes antimicrobianos y similares) en la formulación que pueden plastificar la película. Por ejemplo, ciertos yodóforos tales como yodóforos basados en PEG o PVP pueden plastificarse con compuestos hidrófilos de bajo peso molecular. Estos compuestos pueden retener adicionalmente agua en las películas y contribuir a la pegajosidad.

A pesar de su naturaleza muy hidrófila, sin embargo, los tampones de ácido orgánico preferidos usados en la presente invención no contribuyen significativamente a una pegajosidad mayor. Sin pretender limitarse por ninguna teoría, esto puede deberse a la asociación por enlaces de hidrógeno entre el ácido carboxílico y el carbonilo del anillo de pirrolidona o el oxígeno del éter del yodóforo.

La pegajosidad de las composiciones secas puede ser particularmente elevada si las formulaciones contienen polímeros resistentes formadores de película que son adhesivos sensibles a la presión a la temperatura de la piel. Para estas composiciones, así como para otras que pueden ser pegajosas, pueden añadirse ciertos excipientes que reducen la pegajosidad. Por ejemplo, la pegajosidad puede controlarse mediante la adición de: polímeros con alta Tg; ciertos ácidos polifuncionales; y ciertos tensioactivos.

Ciertos polímeros con alta Tg, tales como los que tienen una Tg de al menos aproximadamente 30ºC, preferiblemente de al menos 50ºC, más preferiblemente de al menos 55ºC y aún más preferiblemente de al menos aproximadamente 70ºC, pueden reducir significativamente la pegajosidad de la composición de la presente invención. Estos polímeros adecuados incluyen alcoholes polivinílicos. Un polímero de alta Tg preferido para reducir la pegajosidad es alcohol polivinílico (PVA) hidrolizado que tiene un grado de hidrólisis mayor de aproximadamente 97%. Dicho material está disponible en el mercado con el nombre comercial CELVOL 305 como un PVA hidrolizado al 98-98,8% de Celanese Ltd., Dallas, TX (Tg notificada como 75-80ºC). Este material es particularmente deseable porque tiene un peso molecular relativamente bajo y tiene una viscosidad en agua al 4% a 23ºC de únicamente 4,5-5,5 cps (31,02-37,91 kPa). Además, aunque es bastante hidrófilo, el PVA hidrolizado no afecta perjudicialmente a la resistencia de una composición seca de la presente invención. Sin limitarse por ninguna teoría, se cree que el alto grado de hidrólisis contribuye a la baja pegajosidad sin afectar perjudicialmente a la resistencia debido al hecho de que estos polímeros no son solubles en agua fría y, por lo tanto, una vez secos pueden resistirse a la disolución.

También se ha descubierto que ciertos ácidos polifuncionales pueden reducir espectacularmente la pegajosidad de una composición de la presente invención. Por ejemplo, el ácido málico puede reducir la pegajosidad de una formulación en comparación con una formulación similar que tiene ácido láctico en una cantidad molar equivalente. Las moléculas que tienen 3 o más ácidos carboxílicos son particularmente eficaces para reducir la pegajosidad de ciertas composiciones. Por ejemplo, ciertas composiciones que tienen polímeros formadores de película PSA que incluyen monómeros con grupos funcionales de cadena lateral de amonio cuaternario y monómeros con grupos alquilo de cadena larga pueden despegarse mediante la adición de ácido cítrico. Las formulaciones que son agresivamente pegajosas pueden modificarse para que tengan una pegajosidad muy baja en ácido cítrico al 3% y esencialmente ninguna pegajosidad en ácido cítrico al 5%. Sin limitarse por ninguna teoría, se cree que estos ácidos polifuncionales pueden formar reticulaciones iónicas con los grupos amonio cuaternario de la película formadora de película.

Ciertos tensioactivos pueden reducir la pegajosidad de las composiciones de la presente invención. Son particularmente eficaces los tensioactivos de copoliol de silicona, que son tensioactivos basados en polidialquilsiloxanos que tienen cadenas laterales colgantes de polialquilenglicoles. Muchos de estos tensioactivos reducen drásticamente la pegajosidad de las formulaciones, sin embargo, la mayoría de estos tensioactivos también inhibían la adhesión de productos recubiertos con PSA sobre la preparación seca. Algunos copolioles de silicona de bajo peso molecular, tales como los disponibles en el mercado con el nombre comercial MASIL SF-19CG de PPG Industries, pueden reducir la pegajosidad de las composiciones sin inhibir significativamente la adhesión de productos recubiertos con PSA.

Además, la pegajosidad de las composiciones puede reducirse usando polímeros que no son de naturaleza PSA. Estos polímeros tienen en general una temperatura de transición vítrea de más de aproximadamente 30ºC. Por ejemplo, los polímeros que tienen cantidades superiores de grupos alquilo de cadena corta tienden a tener temperaturas de transición vítrea superiores y, por lo tanto, pueden producir composiciones sustancialmente no pegajosas. Por ejemplo, una clase de polímeros preferidos se basa en al menos una combinación ternaria de monómeros con funcionalidad de grupo amina en la cadena lateral copolimerizados con monómeros hidrófobos de (met)acrilato de alquilo de cadena corta y monómeros hidrófobos de (met)acrilato de alquilo de cadena larga.

En particular, los dos siguientes grupos de polímeros son muy deseables:

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Sistema Polimérico A

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La preparación de los polímeros que contienen óxido de amina se describe más adelante en la Sección de Ejemplos, sin embargo, debe apreciarse que los porcentajes anteriores se proporcionan sobre la base de que toda la amina terciaria se convierte en óxido de amina. Es posible que éste no sea siempre el caso. En los polímeros preferidos, al menos aproximadamente 50%, más preferiblemente al menos aproximadamente 60% y aún más preferiblemente al menos aproximadamente 70% de la amina terciaria se convierte en el óxido de amina. El polímero más preferido de esta clase es el que está disponible en el mercado con el nombre comercial DIAFORMER Z731 de Clariant Corp., Mt Holly, NC.

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Sistema Polimérico B

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El polímero más preferido de esta clase incluye cloruro de metacrilato de trimetilaminoetilo al 40%, metacrilato de metilo al 45%, acrilato de laurilo al 5% y acrilato de butilo a 10%, donde todos los porcentajes son porcentajes en peso de la composición polimerizable.

Aplicación y uso

Las composiciones de la presente invención pueden aplicarse a la piel usando cualquier medio adecuado. Normalmente, un absorbente de algún tipo tal como una gasa, esponjas de espuma, telas no tejidas, telas de algodón, torundas o bolas de algodón, y similares, se empapa con la composición que se usa para aplicar la composición sobre el sitio deseado. Con composiciones de actividad muy elevada que tienen propiedades humectantes excepcionales (por ejemplo, formulaciones con un mayor contenido de alcohol), todo lo que se necesita puede ser un simple contacto con la preparación. Sin embargo, en la mayoría de los casos se cree que ayuda pasar el absorbente empapado por la piel varias veces, preferiblemente en varias direcciones, para humedecer minuciosamente la piel y asegurar una buena cobertura en los detalles más sutiles de la piel. Sin embargo, en general no se necesita un restregamiento extensivo como el recomendado para productos de la técnica anterior debido a la mayor actividad resultante de la alta concentración de tampón orgánico. Por ejemplo, el fabricante del agente de lavado quirúrgico (Surgical Scrub) BETADINE (Purdue Frederick Company, Norwalk, CT) especifica que el usuario debe restregar minuciosamente durante 5 minutos. Las composiciones de la presente invención requieren restregar durante menos de aproximadamente 60 segundos, preferiblemente menos de aproximadamente 45 segundos, y aún más preferiblemente menos de aproximadamente 30 segundos, seguido de una espera de 2 minutos sin secar. Para mantener una asepsis estricta, sin embargo, la persona que aplica una preparación para la piel a una paciente antes de una operación debe empezar en el sitio propuesto de la incisión y seguir hacia fuera sin volver nunca al sitio de la incisión con un aplicador "sucio". Las composiciones más preferidas de la presente invención pueden aplicarse sobre la piel con un movimiento solapante sencillo teniendo cuidado de cubrir cada punto al menos dos o tres veces, ya que el usuario trabaja hacia el exterior, de manera que no se requiera esencialmente ningún restregamiento.

Para algunas aplicaciones, puede ser deseable poner un artículo recubierto con PSA sobre una película de la composición seca. Por ejemplo, si composición se usa como una preparación para la piel para precateterización, generalmente se recomienda cubrir el sitio de la punción para mantener la esterilidad. Esto se hace generalmente poniendo una gasa y esparadrapo o una venda para heridas sobre el sitio de la punción y sobre la composición seca. Estos productos son artículos recubiertos con PSA y es importante la adhesión a la composición seca para mantener la asepsis. De forma similar, si las composiciones se usan como preparaciones para la piel pre-operatorias, a menudo es deseable poner una cobertura recubierta con PSA (también denominada campo de incisión) sobre la preparación seca. El objetivo de la cobertura recubierta con adhesivo es sellar la piel no estéril y proporcionar al cirujano una superficie estéril. El cirujano realiza la incisión a través de esta cobertura. De esta manera, es importante que la cobertura se adhiera a la composición seca y no se desprenda durante el procedimiento.

Para conseguir una buena adhesión inicial y prolongada de productos recubiertos con PSA tales como esparadrapos, vendas para heridas, campos de incisión y similares, es muy deseable y preferible formular las composiciones con las siguientes características: una concentración de tensioactivo relativamente baja (preferiblemente no mayor de aproximadamente 10% en peso, más preferiblemente no mayor de aproximadamente 7% en peso, incluso más preferiblemente no mayor de aproximadamente 5% en peso, y aún más preferiblemente no mayor de aproximadamente 4% en peso); uno o más tensioactivos que se asocian o pueden asociarse con otros componentes de la composición durante y/o después de secarse; uno o más polímeros formadores de película con un mayor contenido de monómero hidrófobo; una concentración de polímero formador de película relativamente elevada (preferiblemente de al menos aproximadamente 2% en peso, más preferiblemente de al menos aproximadamente 3% en peso y aún más preferiblemente de al menos 5% en peso); y una concentración de ácido hidroxicarboxílico relativamente baja (preferiblemente no mayor de aproximadamente 15% en peso, más preferiblemente no mayor de aproximadamente 12,5% en peso, y aún más preferiblemente no mayor de aproximadamente 10% en peso).

Los esparadrapos y vendas médicas que se adhieren particularmente bien a las composiciones de la presente invención cuando están secas incluyen los que utilizan adhesivos sensibles a la presión basados en acrilatos, adhesivos sensibles a la presión basados en copolímeros de bloque (por ejemplo, adhesivos basados en polímeros KRATON disponibles en el mercado en Kraton Polymers, Houston, TX), y adhesivos sensibles a la presión basados en goma. Los ejemplos incluyen esparadrapos y vendas disponibles en el mercado en 3M Company, St. Paul, MN, con los nombres comerciales TRANSPORE, BLENDERM, STERI-STRIPS, MICROPORE, TEGADERM, STERIDRAPE y IOBAN 2.

Una cinta adhesiva sensible a la presión aplicada sobre las composiciones secas de la presente invención en la piel preferiblemente se adhiere a un nivel de al menos aproximadamente 50% del nivel de adhesión de la cinta adhesiva sensible a la presión aplicada sobre soluciones de povidona-yodo secas (específicamente el agente de lavado quirúrgico BETADINE (solución de povidona-yodo al 7,5%) y la solución quirúrgica (Surgical Solution) BETADINE (solución de povidona-yodo al 10%), estando las dos disponibles en el mercado en Purdue Frederick Company, Norwalk, CT). Esto puede medirse aplicando una cantidad uniforme fina de la composición de ensayo en la piel como se describe en la Sección de Ejemplos, dejando que la película se seque, aplicando la cinta recubierta con PSA (tal como muestras de 0,5 pulgadas (1,27 cm) de anchura de campo de incisión antimicrobiano 3M IOBAN 2 (3M Company, St. Paul, MN)) y haciendo rodar un rodillo de 4,5 libras (2,1 kg), de 2 pulgadas (5,1 cm) de anchura. Después de esperar al menos 1 minuto y preferiblemente 5 minutos, la cinta recubierta con PSA se retira a un ángulo de desprendimiento de 180 grados a una velocidad de 12 pulgadas/minuto (30,5 cm/minuto). Debido a la variabilidad en los tipos de piel, se emplea una muestra estadísticamente relevante, que típicamente es de al menos 8 sujetos, donde se aplican al menos 2 tiras en la espalda de cada sujeto.

Las composiciones de la esta invención, si se aplican en una película fina a la piel y se dejan secar, preferiblemente permiten una adhesión inmediata de productos adhesivos médicos. Es decir, típica y preferiblemente, en aproximadamente 3 minutos desde la aplicación de una película fina (o una vez que la composición se ha secado al tacto), puede aplicarse un producto recubierto con PSA sobre la composición, que presentará una buena adhesión en un periodo de tiempo tan corto como de aproximadamente 5 minutos, preferiblemente en un periodo tiempo tan corto como de aproximadamente 120 segundos y aún más preferiblemente en un periodo tan corto como de aproximadamente 60 segundos. Además, la adhesión se mantiene durante al menos varias horas después de la aplicación.

Para la presente invención, el modo principal de fallo de los productos recubiertos con PSA, tales como campos de incisión, sobre preparaciones secas para la piel es principalmente la exposición a la humedad. La humedad puede disolver parte o toda la composición y contribuir al levantamiento, que puede deberse a la transpiración, al sudor o a fuentes externas tales como fluido de irrigación quirúrgico, sangre, edema y fluido relacionados con el catéter y similares.

Ejemplos

Los objetos, características y ventajas de la presente invención ilustrada en los siguientes ejemplos, que incorporan materiales y cantidades particulares, no deben considerarse indebidamente debilitantes de esta invención. Todos los materiales están disponibles en el mercado a menos que se indique otra cosa o sea evidente. Todas las partes, porcentajes, relaciones, etc., en los ejemplos se proporcionan en peso a menos que se indique otra cosa.

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Glosario

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Protocolos de ensayo Viscosidad intrínseca (IV)

La viscosidad intrínseca de un polímero se mide acuerdo con el protocolo descrito por Fred Billmeyer Jr. en las páginas 84-85 del libro de texto titulado "Textbook of Polymer Science", Segunda Edición, publicado por Wiley-Insterscience (1971). En resumen, la viscosidad en solución se mide comparando el tiempo de salida (t) requerido para que un volumen especificado de solución de polímero fluya a través de un tubo capilar con el tiempo de salida correspondiente (t_{0}) para el disolvente. Las variables medidas t, t_{0} y la concentración de soluto (c) después se usan para calcular la viscosidad intrínseca (también conocida como viscosidad logarítmica) usando la ecuación:

\eta = (In \ t/t_{0})/c

Para los ejemplos de la presente invención, IV se determinó como una solución al 0,15 - 0,50 por ciento en peso del polímero formador de película en tetrahidrofurano (THF). Los polímeros que contienen óxido de amina no son solubles en THF solo y, por lo tanto, se miden en una solución al 0,15-0,5 por ciento en peso en 50/50 en peso de THF/metanol.

Medición del Peso Molecular

El polímero se diluye a 5 miligramos por mililitro (mg/ml) en THF y se filtra con una membrana de 0,45 micras (es decir micrómetros); Fase móvil: THF; Caudal: 1,0 mililitros por minuto (ml/min); Detector del Índice de Refracción: Waters 410; Columnas: UltraStyragel-6, 30X7,8 milímetros (mm) cada una; Patrones: Poliestireno, dispersidad estrecha; peso molecular de poliestireno que varía de 7,5 x 10^{6} - 580.

Actividad Antimicrobiana en la Piel Humana

En muchas de las composiciones se comprobó la actividad antimicrobiana en un método similar al método de ensayo ASTM E-1173-93, Ensayo Convencional para la Evaluación de una Preparación Preoperatoria para la Piel, con la excepción de que las composiciones se aplicaron en la espalda (considerado un sitio "seco") de voluntarios sanos y las cantidades de flora bacteriana basal, como se indica en la sección 7.1 del método ASTM, no fueron tal elevadas. Las preparaciones siempre se compararon con la aplicación en dos etapas de agente de lavado quirúrgico BETADINE (povidona-yodo al 7,5%, Purdue Frederick Company, Norwalk, CT) y solución quirúrgica BETADINE ("pintura" de povidona-yodo al 10%, Purdue Frederick Company, Norwalk, CT) según las instrucciones del fabricante. Todos los estudios fueron diseños de bloques aleatorios. El día de estudio, se cogieron dos muestras para los recuentos microbianos basales, una de la parte superior de la espalda y otra de la parte inferior de la espalda, en lados opuestos de la columna vertebral. Las formulaciones de ensayo y el control se distribuyeron aleatoriamente en la espalda - normalmente cuatro en la parte superior de la espalda y cuatro en la parte inferior de la espalda. Se recogieron muestras de bacterias residuales de todos los sitios 2,0 minutos después de terminar la aplicación. Todas las muestras de ensayo se aplicaron usando una gasa estéril saturada con la composición de ensayo (completamente humedecida y goteando) aplicada de una de dos formas. En un método, se "restregó" un área de aproximadamente 2 x 2 pulgadas (5,1 x 5,1 cm) durante 30 segundos usando presión moderada. En un segundo método, la preparación se aplicó simplemente pintando el sitio con una presión moderada 3 veces con un movimiento continuo sin parar. Se aplicaron agente de lavado quirúrgico BETADINE y solución quirúrgica BETADINE siguiendo las instrucciones del fabricante. En resumen, el agente de lavado quirúrgico BETADINE se aplicó con una gasa saturada y se restregó durante 5 minutos, y se limpió; y la solución quirúrgica BETADINE se aplicó en una forma espiral hacia el exterior desde el centro. Las composiciones de la invención, por lo tanto, tuvieron mucho menos tiempo para destruir microorganismos que el procedimiento de pintado y restregamiento con BETADINE. Se usó un mínimo de 8 sujetos de acuerdo con las secciones 8,2-8,3 del método de ensayo ASTM E1173. Todos los sujetos se abstuvieron de usar productos antimicrobianos durante un mínimo de 2 semanas. Se determinó la reducción logarítmica desde el nivel basal para cada composición. Si se procesaron múltiples sitios, se determinó la reducción logarítmica para cada sitio. Los resultados se presentan en reducciones logarítmicas medias (media numérica de los valores de reducción logarítmica). Debe indicarse que primero se determinó un neutralizador apropiado para cada formulación ensayada de acuerdo con el método de ensayo ASTM E1173-93 sección 6.7. Para la mayoría de los sistemas poliméricos, se usó la siguiente solución de muestreo de neutralización: 0,4 g de dihidrógeno fosfato potásico, 10,1 g de hidrógeno fosfato sódico, 1,0 g de tensioactivo TRITON X100 disponible en Union Carbide Corp., Houston TX, 4,5 g de lecitina (Nº CAS 8002-43-5, disponible en Fisher Scientific, Fairlawn, NJ como Nº de Catálogo 03376-250), 45,0 g de TWEEN 80 (ICI), 1,0 g de tiosulfato sódico, y agua desionizada para alcanzar un volumen total de 1 litro. La solución de muestreo se preparó añadiendo todos los componentes juntos y calentando con agitación a aproximadamente 60ºC hasta que se disolvieron. Después se puso en recipientes y se esterilizó con vapor.

Se ha demostrado que ciertos de los polímeros cuaternarios tienen actividad antimicrobiana y requieren neutralizadores apropiados como se describe en este documento. Los polímeros polianiónicos tales como los polímeros de ácido polisulfónico capaces de precipitar los polímeros cuaternarios funcionan bien. Los polímeros de ácido polisulfónico preferidos están disponibles como poliésteres AQ de Eastman Chemical Company, Kingsport, TN, y se prefiere particularmente AQ 55S, que se presenta como un poliéster amorfo lineal basado en ácido sulfoisoftálico sódico. El polímero EASTMAN AQ 55S se describe adicionalmente como un polímero con un peso molecular relativamente alto que tiene una Tg seca de aproximadamente 55ºC. Éste se dispersó en agua al 30% en peso antes de la adición al medio de neutralización. Cuando fue necesario, se añadió a la solución de muestreo como 70 g de la solución al 30% p/p de AQ55S en agua antes de ajustar el volumen final a 1 litro con agua.

Ensayo de Resistencia

Se aplicaron composiciones seleccionadas en los antebrazos de voluntarios sanos. La composición se aplicó como un recubrimiento húmedo uniforme en una cantidad de aproximadamente 4 miligramos por centímetro cuadrado (mg/cm^{2}) y se dejó secar minuciosamente (típicamente un mínimo de 5 minutos) en un área de aproximadamente 5 x 5 cm. La composición seca se expuso a agua corriente a una temperatura de 23ºC-24ºC y un caudal de aproximadamente 2,5 litros/minuto (l/min). Se dejó que el agua impactara en el brazo inmediatamente por encima del sitio de ensayo y escurriera sobre el sitio. El brazo se mantuvo con un ángulo de aproximadamente 45 grados y se dejó que el agua goteara desde aproximadamente 15 cm por encima de la zona de impacto en el brazo. Se registró el tiempo transcurrido hasta la pérdida completa de color. Como control se usó a menudo solución quirúrgica BETADINE (povidona-yodo al 10%, "pintura"), que típicamente dura menos de 5 segundos. Las composiciones que no están coloreadas pueden ensayarse por la adición de un colorante adecuado. El colorante no debe afectar adversamente a la resistencia y, por lo tanto, a menudo se emplean pigmentos.

Ciertas muestras se evaluaron cualitativamente aplicando muestras de la misma manera y comprobando la resistencia a la eliminación por lavado, sin embargo, no se registró el tiempo. Para estas muestras, "muy bueno" se refiere a composiciones que resisten al lavado muy bien y se cree que tienen un valor de resistencia superior a 60 segundos, "bueno" se refiere a composiciones que tienen un valor de resistencia mayor de 30 segundos y "bajo" se refiere a composiciones que tienen un valor de resistencia de 15 a 30 segundos.

Ensayo de Pegajosidad

La pegajosidad de composiciones secas se evaluó después de la aplicación a los antebrazos de voluntarios sanos y dejando secar las composiciones. Una composición se aplicó como un recubrimiento en húmedo uniforme en una cantidad de aproximadamente 4 mg/cm^{2} y se dejó secar minuciosamente (típicamente un mínimo de 5 minutos (min)). La pegajosidad se evaluó presionando con un dedo limpio o con el pulgar (lavado y secado minuciosamente) la composición con una presión moderada durante 3-5 segundos y liberando la presión. La pegajosidad se evalúo subjetivamente como ausencia de pegajosidad (equivalente a de la solución quirúrgica BETADINE, es decir, povidona-yodo al 10%, "pintura")), pegajosidad muy baja (muy baja adherencia al dedo de ensayo, con una deformación de la piel visible pequeña o nula en la piel recubierta cuando se retira el dedo de ensayo, puede aplicarse la presión con un KLEENEX y éste cae por su propio peso), baja pegajosidad (se pega ligeramente al dedo de ensayo con alguna deformación hacia arriba de la piel recubierta indicando adhesión, puede aplicarse la presión con un KLEENEX y retirarse sin que se queden fibras o quedando pocas fibras), pegajosidad moderada (se pega al dedo de ensayo con deformación visible de la piel cubierta cuando se retira, el KLEENEX se desgarrará cuando se retire), o una alta pegajosidad (se pega tanto que la piel recubierta se levanta visiblemente de forma significativa cuando se retira lentamente el dedo de ensayo).

Ensayo de Adhesión de Campo de Incisión

La adhesión de productos adhesivos sobre las composiciones de la presente invención se evaluó tanto por un ensayo de uso cualitativo como por un ensayo de desprendimiento cuantitativo.

Ensayo cualitativo: en el ensayo cualitativo, se aplicó una muestra al antebrazo como se ha descrito anteriormente en relación con el ensayo de resistencia en un lado de un antebrazo. En la parte lateral se pintó agente de lavado quirúrgico BETADINE ("restregamiento", povidona-yodo al 7,5%) y solución quirúrgica BETADINE ("pintura", povidona-yodo al 10%) según las instrucciones del fabricante. Las dos preparaciones se dejaron secar durante al menos 5 minutos. Se aplicó una muestra de campo de incisión antimicrobiano 3M IOBAN 2 (3M Company, St. Paul, MN) en los sitios de ensayo secos y el individuo de ensayo llevó la cobertura durante aproximadamente 2 horas. Después del periodo de uso, se anotó cualquier levantamiento del campo de incisión. La cobertura se retiró por desprendimiento y la adhesividad se evaluó cualitativamente basándose en la fuerza necesaria para su retirada y la pintura que se notaba tras la eliminación, calificándose como baja (menos que las soluciones de pintura y restregamiento de BETADINE), moderada (equivalente a las soluciones de restregamiento y pintura de BETADINE) o buena (mejor que las soluciones de restregamiento y pintura de BETADINE).

Ensayo cuantitativo: se aplicaron las composiciones de ensayo en las espaldas de dieciséis (16) voluntarios simplemente pintando el sitio con una gasa saturada con la composición de ensayo, usando una presión moderada tres veces con un movimiento circular continuo. La preparación se dejó secar durante 5 minutos, después de lo cual se aplicaron suavemente sobre la composición seca tiras con una anchura de 0,5 pulgadas (1,27 cm) de campo de incisión antimicrobiano 3M IOBAN 2. Antes de que transcurrieran 5 minutos, se pasó un rodillo de 4,5 libras (2,1 kilogramo (kg)), de 2 pulgadas (5,1 cm) sobre las muestras para asegurar que se aplicaba una presión uniforme. Las muestras de cobertura se retiraron 10 minutos después de la aplicación usando un instrumento medidor de fuerza a un ángulo de desprendimiento de 180 grados (a menos que se indique otra cosa) y una velocidad de 12 pulgadas/min (30,5 cm/min). Se registró la fuerza media requerida para retirar la muestra en una longitud de 3 pulgadas (7,6 cm). El valor indicado es la media de los valores de 16 sujetos.

Ensayo de Viscosidad Brookfield

La viscosidad se midió usando un viscosímetro Brookfield RVT ROTOVISCO disponible en el mercado en Engineering Labs Inc. (Middleboro, MA), con un pequeño adaptador de muestra (adaptador ULA) LVDVI+. Se realizaron mediciones a 23ºC-25ºC usando una tamaño de husillo 00 a una velocidad de 30 revoluciones por minuto (rpm).

Ensayo de Irritación de Ojo de Conejo

Se evaluaron las composiciones con respecto a su potencial de irritación ocular en comparación con antisépticos disponibles en el mercado: agente de lavado quirúrgico BETADINE (povidona-yodo al 7,5%) y solución de preparación oftálmica estéril (Sterile Ophthalmic Prep Solution) BETADINE (povidona-yodo al 5%). El ensayo implicaba la instilación en los ojos de conejos albinos New Zealand White adultos que pesaban 2,0-3,5 kg de ambos sexos. Se asegura un mantenimiento apropiado de los animales antes del ensayo incluyendo un alojamiento limpio, dietas de conejo de alto contenido en fibra (Nº 5326 Purina Mills, Inc.), agua potable limpia apropiada, un control ambiental apropiado (16ºC-22ºC, humedad relativa del 30%-70%, y un ciclo de 12 horas de luz/12 horas de oscuridad). Todos los animales se aclimataron durante al menos 5 días y disponían de diversos dispositivos de entretenimiento de jaula. Los ojos se examinaron usando fluoresceína sódica el día antes de la administración del material de ensayo para asegurar que no estaba presente ningún signo de lesión en la córnea o anomalía en el ojo. Cada material de ensayo se administró a 3 conejos con 0,1 ml de material de ensayo no diluido/ojo durante 2 días consecutivos. Los párpados se mantuvieron juntos suavemente durante un segundo antes de soltarlos para prevenir la pérdida del material. Los ojos de los conejos se mantuvieron sin lavar durante aproximadamente 24 horas después de la instilación del material de ensayo. Se trató el ojo derecho de cada animal mientras que se dejó sin tratar como control el ojo izquierdo. Se examinó la irritación ocular en los ojos 1, 4, 24, 48 y 72 horas después del tratamiento respectivo. Se realizaron observaciones adicionales a las 96 y 120 horas si se había presentado irritación a las 72 horas. Se usó fluoresceína sódica para ayudar a revelar una posible lesión en la córnea en cada animal empezando con el examen de 24 horas y continuando cada examen hasta que se obtuvo una respuesta negativa. La irritación se evaluó usando la Técnica Ocular de Draize (J. H. Draize: Dermal Toxicity, "Appraisal of the Safety of Chemicals in Foods, Drugs and Cosmetics", Association of Food and Drug Officials of the U.S., 1959, páginas 59-51) con alguna modificación. La puntuación total máxima para estos ejemplos fue la suma de puntuaciones obtenidas sólo a partir de las conjuntivas. La puntuación máxima total posible es 60 (20 por ojo x tres ojos). Se tomaron notas con respecto a la opacidad de la córnea, pero éstas no se incluyeron en la evaluación.

Materiales de partida

Preparación de Polímero A

Las cantidades de cada compuesto químico indicadas en la Tabla 1a se pesaron en un frasco de un cuarto de galón (1,06 litros) y se mezclaron en una solución homogénea.

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La mezcla en el frasco se purgó con nitrógeno para retirar el oxígeno y se cerró herméticamente con un tapón metálico revestido de resina de fluoropolímero TEFLON (E. L. du Pont de Nemours and Company). El frasco se puso en un aparato para hacer girar los recipientes cerrados en un baño de agua controlado con un termostato a 60ºC durante 24 horas. Se determinó la viscosidad intrínseca (IV) del polímero (véase el Protocolo de ensayo en relación con la viscosidad intrínseca) y era de 0,11 en THF. La conversión de monómero en polímero era de 99,6%.

Se añadió agua desionizada (DI) (450 gramos (g)) al frasco para dispersar el polímero hasta 23,5% de sólidos. La dispersión se neutralizó a pH = 6-7 por medio de la adición de una solución de NaOH al 10%. A continuación purificó la dispersión para reducir los niveles de monómero residuales con relaciones de TBHP/SFS de 700/600, 700/600, 700/500 partes por millón (ppm) tres veces a 60ºC. La reacción de purificación se realizó: 1) añadiendo la primera carga de TBHP (2,8 g de una solución en etanol al 5%) y agitando durante 10 minutos; 2) añadiendo la primera carga de SFS (2,4 g de una solución acuosa al 5%) y agitando durante otros 30 minutos; y 3) repitiendo 1) y 2) dos veces más. La dispersión resultante se neutralizó a pH = 7-8 por la adición de solución de NaOH al 10%, seguido de la destilación de etanol a presión reducida a una temperatura de 60ºC a 70ºC en un baño de agua. Se añadieron aproximadamente 150 g de DI durante el proceso de destilación para preparar el etanol destilado. Las propiedades finales de la dispersión de polímero fueron: sólidos 26,8%, Mw/Mn = 58,2/16,5 K; viscosidad intrínseca 0,13 en THF; monómeros residuales, todos los monómeros estuvieron por debajo de 10 ppm.

Preparación del Polímero B

Las cantidades de cada compuesto químico indicadas en la Tabla 1b se pesaron en un frasco de un cuarto de galón (1,6 litros) y se mezclaron en una solución homogénea.

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La mezcla se desgasificó, se cerró herméticamente y se polimerizó como se ha descrito en la preparación del polímero A. La conversión de monómero en polímero fue mayor de 99,5%. Se añadió agua DI (375 g) al frasco para dispersar el polímero hasta 20% de sólidos. La dispersión se purificó para reducir los niveles de monómero residuales con relaciones de TBHP/SFS de 1000/1000, 800/700, 800/700 ppm tres veces a 60ºC como se ha descrito en la Preparación del Polímero A. La dispersión purificada se destiló para retirar el etanol a presión atmosférica. Se añadió aditivo 62 D-C (a 0,30% con respecto a los sólidos) para controlar la espumación durante el proceso de destilación. La muestra final era espesa y transparente. Los resultados analíticos para la dispersión de polímero fueron: sólidos 20,5%, viscosidad Brookfield; 6 Pas (6000 cps); pH = 3,9; monómeros residuales, ninguno excepto 3 ppm de DMAEAMC.

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Preparación de Polímero C

Las cantidades de cada compuesto químico indicadas en la Tabla 1c se pesaron en un frasco de un cuarto de galón (1,6 litros) y se mezclaron en una solución homogénea.

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La mezcla se desgasificó, se selló y se polimerizó como se ha descrito en la preparación del polímero A, con la excepción de que se usó una temperatura de 75ºC durante 16 horas. La conversión de monómero en polímero fue 97,4% y la viscosidad intrínseca fue de 0,33 en THF.

A continuación se añadieron 25 g de una solución acuosa al 50% de H_{2}O_{2} (relación molar H_{2}O_{2}/amina de 1,1) al polímero para oxidar la amina terciaria produciendo óxido de amina a 60ºC durante 20 horas.

El polímero oxidado se mezcló con agua DI en partes iguales para formar una dispersión acuosa transparente. La dispersión se purificó con relaciones de TBHP/SFS de 1000/1000, 1000/1000, 1000/1000 ppm a 60ºC tres veces como se describió en la preparación del polímero A. A continuación se destiló etanol a presión reducida con aproximadamente 0,05% de Aditivo 62 D-C como despumante. El etanol destilado se reemplazó por 1,55 g de agua DI. La dispersión final tenía las siguientes propiedades: sólidos 17,1%; viscosidad Brookfield 19,6 Pas (19600 cps), pH = 7,7; monómeros residuales, LMA/IBMA/DMAEMA/MMA = 570/770/ninguno detectado/75 ppm con respecto a los sólidos poliméricos.

Preparación de composición general para los ejemplos

Las composiciones de la presente invención se prepararon de la siguiente manera. Para las composiciones que incorporan povidona-yodo (PVP-I), primero se disolvió PVP-I en agua DI en una solución al 30% en peso. En general, el orden de adición no es crítico, sin embargo, se prefiere seguir el orden general indicado a continuación:

a. Pesar en el recipiente de muestra todos los tensioactivos no iónicos estables hidrolíticamente, especialmente los que pueden ser sólidos y pueden requerir un calentamiento para su disolución, por ejemplo, BRU 700.

b. Añadir el agua, mezclar y calentar si es necesario (por ejemplo, a aproximadamente 60ºC) para disolver cualquier tensioactivo/polímero, lo cual puede durar 1-2 horas.

c. Añadir los componentes en tampón, uno cada vez, con una mezcla completa entre adiciones.

d. Ajustar el pH por medio de la adición de hidróxido sódico 5 N a aproximadamente 2,5-6,0, preferiblemente 3,5-4,0.

e. Opcionalmente, añadir cualquier tensioactivo que pueda no ser hidrolíticamente estable, por ejemplo, tensioactivos que comprenden enlaces éster.

f. Opcionalmente añadir cualquier tensioactivo aniónico.

g. Añadir un agente antimicrobiano u otro agente activo, por ejemplo PVP-1 como un concentrado de solución al 30% en agua.

h. Añadir la solución de polímero formador de película y mezclar.

i. Realizar cualquier ajuste de pH final que pueda ser necesario.

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Ejemplos 1-10

Los Ejemplos 1-10 ilustran el uso de un polímero de poliacrilato con funcionalidad amonio cuaternario en la cadena lateral que tiene un monómero hidrófilo adicional (un acrilato polietoxilado, AM-90G) y un peso equivalente de amina de 1039 g de polímero/amina cuaternaria equivalente, que es un PSA a temperatura ambiente. Estas composiciones se prepararon como se ha indicado anteriormente para la Preparación del Polímero A y la Preparación de la Composición General usando los componentes indicados en las tablas 2a y 2b.

Las composiciones se evaluaron con respecto a la actividad antimicrobiana en piel humana en voluntarios humanos como se describe en el protocolo de ensayo usando la técnica de aplicación "restregamiento" de 30 segundos. Las composiciones también se evaluaron con respecto a la resistencia, pegajosidad y adhesión del campo de incisión como se indica en los protocolos de ensayo. Los resultados se muestran en las tablas 2a y 2b. Todas las cantidades de componentes se muestran con respecto al contenido de sólidos.

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Resultados: el Ejemplo 1 ilustra una composición con un polímero formador de película de poliacrilato de cadena lateral de amonio cuaternario en combinación con un tensioactivo aniónico. Se descubrió que la composición era estable en el almacenamiento prolongado (mayor de 30 días) a 4ºC, 45ºC, 50ºC y 60ºC. La composición se comprobó con respecto a la actividad antimicrobiana dos veces. Aunque la reducción logarítmica media parece menor que la conseguida con BETADINE, la composición tenía una actividad biocida estadísticamente equivalente a BETADINE debido a la variabilidad en el método de ensayo. Esto es sorprendente, ya que las composiciones de la presente invención tenían un tiempo de aplicación mucho menor (tiempo de contacto total de 2,5 minutos para el Ejemplo 1 en comparación con el restregamiento de 5 minutos con agente de lavado quirúrgico BETADINE seguido de secado, pintado con solución de BETADINE, y dejando secar durante un tiempo total mayor de aproximadamente 7 min). Los Ejemplos 2, 2P (placebo), 3, 4, 4P (placebo) y 5 ilustran el uso de sistemas tampón muy concentrados basados en ácido láctico, ácido málico y ácido cítrico en combinación con el polímero con funcionalidad amonio cuaternario en la cadena lateral, en presencia de un tensioactivo no iónico. Se descubrió que las composiciones eran estables después de una semana de almacenamiento a 60ºC. Como era de esperar, las composiciones activas, Ejemplos 2 y 4, tenían una mejor destrucción microbiana que los placebos, Ejemplos 2P y 4P. La "destrucción" de las muestras de placebo puede deberse a la simple eliminación de bacterias debido a la aplicación de la composición y posterior extracción de muestras del sitio. Los Ejemplos 9 y 10 parecían tener una actividad antimicrobiana relativamente baja, aparentemente debido a la presencia del PLURONIC L64. Este tensioactivo tiene un HLB relativamente bajo (15 indicado por BASF, 8 por el cálculo convencional de % EO/5) que puede explicar este efecto.

El Ejemplo 1 tenía una pegajosidad relativamente alta. Los Ejemplos 2, 4, 7, 8 y 9 tenían una pegajosidad moderada. La presencia del ácido cítrico parece ayudar a reducir la pegajosidad como se ve en el Ejemplo 3. El uso de tensioactivos de copoliol de silicona también parece reducir la pegajosidad, sin embargo, el Ejemplo 6 tenía una baja adhesión cualitativa del campo de incisión, mientras que los Ejemplos 7 y 8 tenían una buena adhesión cualitativa del campo de incisión. El Ejemplo 10 también tenía menos pegajosidad debido al menor nivel de polímero formador de película de poliacrilato y la presencia del PVA.

El Ejemplo 2 también se evaluó en el ensayo de adhesión cuantitativa, y se descubrió que se retiraba más fácil que un campo de incisión aplicado sobre solución de BETADINE (36 frente a 55 g/2,54 cm).

Todas las formulaciones que contenían activos se aplicaron a piel humana y se descubrió que humedecían bien y recubrían uniformemente. Las composiciones podían pintarse fácilmente de forma uniforme sobre la piel humana debido a la baja viscosidad. Las películas secas formadas sobre la piel eran flexibles, duraderas y no se agrietaban. La resistencia de todas las formulaciones fue excelente, obteniéndose valores de resistencia mayores de 60 segundos. A pesar de la buena resistencia, las muestras podían retirarse fácilmente pasando una toalla de papel húmeda. Además, a pesar del menor nivel de polímero (relación de polímero/activo de 0,47 frente a relación de polímero/activo de 0,67 en los Ejemplos 1-4) en los Ejemplos 5-9, las composiciones tenían una resistencia muy buena.

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Ejemplos 11-13

Los Ejemplos 11-13 ilustran el uso de un polímero con funcionalidad amonio cuaternario en la cadena lateral, que no es un PSA a temperatura ambiente debido al alto nivel de monómeros de transición vítrea mayor (adición de MMA). Estas composiciones se prepararon como se ha indicado anteriormente para la Preparación del Polímero A y para la Preparación de la Composición General usando los componentes indicados en la Tabla 3.

Las composiciones se evaluaron con respecto a la actividad antimicrobiana en la piel humana en voluntarios humanos como se describe en el protocolo de ensayo usando la técnica de pintado con tres pasadas. Las composiciones también se evaluaron con respecto a la resistencia, pegajosidad y adhesión del campo de incisión como se indica en los protocolos de ensayo. Los resultados se muestran en la Tabla 3.

Todas las cantidades de componentes se muestran con respecto al contenido de sólidos. Por esto se entiende que si se añade un componente particular como una solución en agua, el agua no se incluye en la cantidad de este componente, sino que se refleja en la cantidad total de agua en la composición.

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En general, la pegajosidad de estas formulaciones fue menor que la de los Ejemplos 1-10 debido al polímero de mayor transición vítrea añadido (PVA). La destrucción microbiana de los Ejemplos 11 y 12, fue buena y fue significativamente mayor que la de las formulaciones de placebo. El Ejemplo 12 mostró un comportamiento de destrucción tan bueno como el pintado y restregamiento con BETADINE a pesar de que el tiempo de exposición era muy corto. A esto ayuda el alto nivel de tampón presente en las muestras. Todas las muestras tenían una resistencia muy buena. A pesar de la buena resistencia, las muestras podían retirarse fácilmente pasando una toalla de papel húmeda. Las composiciones de los Ejemplos 11-13 podían pintarse fácilmente de forma uniforme sobre la piel humana debido a la baja viscosidad. Las películas secas formadas en la piel eran flexibles, duraderas y no se agrietaban.

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Ejemplos 14-21

Los ejemplos 14-21 ilustran el uso de altos niveles de tampón de ácido orgánico en combinación con polímeros formadores de película resistentes con funcionalidad óxido de amina y amina cuaternaria en la cadena lateral preferidos. Estas composiciones se prepararon como se ha indicado anteriormente para la Preparación del Polímero A (2-EHA) y la Preparación del Polímero C (LMA) y la Preparación de la Composición General, usando los componentes indicados en las Tablas 4a y 4b. La composición de DIAFORMER Z731 se analizó por RMN de carbono (determinada disolviendo 100 miligramos (mg) de polímero seco en 3 mililitros (ml) de una solución de Cr(OOCCH_{3})_{3} 50 micromolar (\muM) en CDCl_{3}) y se descubrió que era: 48,7% de óxido de amina de metacrilato de dimetilaminoetilo, 18,8% de IBMA, 20,8% de MMA, 6,8% de metacrilato de cadena mayor (mezcla de laurilo y estearilo), 0,9% de dimetilaminoetanol y 4,0% de metacrilato de dimetilaminoetilo. La titulación de una solución acuosa de Diaformer Z731 en agua con HCl y de nuevo con NaOH demostró que los grupos óxido de amina del polímero estaban protonados prácticamente al 100% a un pH de 4. Las composiciones se evaluaron con respecto a la actividad antimicrobiana en piel humana en voluntarios humanos como se describe en el protocolo de ensayo usando la técnica de pintado con 3 pasadas. También se evaluaron las composiciones con respecto a la resistencia y pegajosidad como se indica en los protocolos de ensayo. Los resultados se muestran en las Tablas 4a y 4b. Todas las cantidades de componentes se muestran con respecto al contenido de sólidos.

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Los resultados de resistencia y pegajosidad de todas las composiciones fueron excelentes. A pesar de la buena resistencia, las muestras podían retirarse fácilmente pasando una toalla de papel húmeda. La destrucción microbiana de los Ejemplos 14-17 demuestra que las formulaciones que contienen yodo tienen un buen comportamiento de destrucción (reducción logarítmica >1,5) en un panel de ocho participantes donde el nivel basal medio era sólo de 2,5-3,5), lo que indica que el nivel de tampón elevado promueve una rápida actividad antimicrobiana. Además, la alta actividad antimicrobiana de estos ejemplos también demuestra que los tensioactivos de alcohol polietoxilado no iónico y éster de sorbitano polietoxilado son compatibles con el ingrediente activo povidona yodo. Las formulaciones de placebo (14P, 17P) tenían un comportamiento de destrucción microbiana relativamente bajo que indica que el yodo es el ingrediente activo principal. La viscosidad de todos estos ejemplos fue muy baja. Las viscosidades de las formulaciones de los Ejemplos 14 y 20 se midieron de acuerdo con el ensayo de viscosidad y se descubrió que eran de 7,4 y 10 cps, respectivamente. Visualmente los valores de viscosidad de los otros ejemplos eran comparables. La baja viscosidad simplifica espectacularmente la administración de la preparación sobre la piel usando un aplicador de tipo esponja típico. Las composiciones de los Ejemplos 14-21 podían pintarse de forma fácil y uniforme en la piel humana debido a la baja viscosidad. Las películas secas formadas sobre la piel eran flexibles, duraderas y no se agrietaban.

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Ejemplos 22-24

Los Ejemplos 22-24 ilustran el efecto del sistema tensioactivo sobre la estabilidad de composiciones que comprenden altos niveles de tampón de ácido orgánico. El polímero con funcionalidad amonio cuaternario en la cadena lateral usado en estos ejemplos se obtuvo de acuerdo con el procedimiento de Preparación del Polímero A y de Preparación de la Composición General, usando los componentes indicados en la Tabla 5. Todos las cantidades de componentes se muestran con respecto al contenido de sólidos.

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La composición del Ejemplo 22 sólo fue estable en presencia del polisorbato 20 (NIKKOL TL10) a un valor de HLB intermedio. El único sistema tensioactivo de alto valor de HLB del Ejemplo 24 y el único sistema tensioactivo de bajo valor de HLB del Ejemplo 23 produjeron composiciones inestables.

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Ejemplos 25-33

Los Ejemplos 25-33 ilustran adicionalmente la importancia del HLB para asegurar la estabilidad de las composiciones que comprenden un elevado nivel de tampón de ácido orgánico y un polímero resistente. El polímero era un polímero con funcionalidad de grupo amina en la cadena lateral. El polímero usado en estos ejemplos se obtuvo de acuerdo con el procedimiento de Preparación del Polímero A y la Preparación de la Composición General usando los componentes indicados en las Tablas 6a y 6b. Las composiciones se evaluaron con respecto a la estabilidad como se describe más adelante, así como con respecto a la pegajosidad y la adhesión del campo de incisión como se indica en los protocolos de ensayo. Los resultados se muestran en las Tablas 6a y 6b. Todas las cantidades de componentes se muestran con respecto al contenido de sólidos. El HLB se refiere al del sistema tensioactivo.

La estabilidad de las composiciones se evaluó por dos métodos. En el primer método, el vial se mantuvo con una luz fluorescente superior brillante para evaluar la claridad y el color. En el segundo método, el vial lleno con la composición se evaluó usando un pequeño iluminador muy brillante (Modelo 78103, Vaginal Illuminator System F/58001, Welch-Allyn, Skaneateles Fall, N.Y) La fuente luminosa del iluminador se puso directamente sobre la parte inferior del vial y la muestra se evaluó prestando una atención particular a la trayectoria de la luz. Muestras completamente transparentes, tales como una solución de povidona-yodo USP al 10%, parecían transparentes con una trayectoria de la luz que iba casi recta a través del vial con muy poca difracción de luz. Las muestras que parecían turbias con el método de evaluación por luz fluorescente, cuando se ensayaron con el iluminador, a menudo mostraron una trayectoria de la luz que era cónica y más difusa. La estabilidad se evaluó inicialmente y después de 4 días a 23ºC y 60ºC.

Las expresiones usadas para describir la estabilidad son: transparente significa que la composición era una solución transparente completamente estable cuando se evaluó tanto por el método de luz fluorescente como con el iluminador; turbio significa que la composición parecía turbia bajo la luz fluorescente y el iluminador y mostró una trayectoria de luz difusa con el iluminador. Estas muestras eran físicamente estables sin separación a menos que se indique otra cosa. Como no eran transparentes, podría haberse producido una interacción; precipitado significa que se produjo una separación de fases, normalmente acompañada de sedimentación, que normalmente era visible bajo la luz fluorescente y visible definitivamente con el iluminador; moca significa un aspecto más opaco, similar al de las bebidas de moca bajo la luz fluorescente. Con el iluminador, estas muestras con aspecto de moca pueden parecer turbias o no; y brumoso significa ligeramente turbio bajo la luz fluorescente, pero cuando se evaluó con el iluminador, la composición parecía transparente siendo estable sin separación de fases.

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Los ejemplos demuestran que las composiciones con un HLB de sistema tensioactivo de 12,25-18 son estables. Sin embargo, se cree que las composiciones más estables son las que producen soluciones transparentes tales como las de los Ejemplos 25,30 y 31 que tienen un HLB de sistema tensioactivo de 15,75-17,27.

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Ejemplos 34-38

Los Ejemplos 34-38 ilustran el uso de un polímero de alta Tg disuelto en la composición para reducir la pegajosidad. Los alcoholes polivinílicos de alta Tg añadidos a las composiciones primero se disolvieron como un concentrado en agua al 10% en peso añadiendo el PVA a agua y calentando en un recipiente cerrado herméticamente a 90ºC con agitación ocasional hasta que se disolvieron. En la Tabla 7a se muestra el porcentaje de hidrólisis y la viscosidad notificados por Air Products Bulletin para una solución acuosa al 4% a 20ºC, para los alcoholes polivinílicos CELVOL de Celanase Ltd., Dallas, TX.

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Los ejemplos se prepararon de acuerdo con la Preparación de la Composición General usando los componentes indicados en la Tabla 7b. Las composiciones se evaluaron con respecto a la estabilidad como se ha descrito para los Ejemplos 25-33, así como con respecto a la resistencia, pegajosidad y adhesión del campo de incisión como se indica en los protocolos de ensayo. Los resultados se muestran en la Tabla 7b. Todas las cantidades de componentes se muestran con respecto al contenido de sólidos.

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La resistencia de los Ejemplos 34 y 35 que contenían PVA con un grado de hidrólisis muy alto fue muy buena. Debe tenerse en cuenta que los componentes de PVA de estas formulaciones no son solubles en agua fría debido al alto grado de hidrólisis. A pesar de la buena resistencia, las muestras pudieron retirarse fácilmente pasando una toalla de papel húmeda.

El Ejemplo 35 parecía tener la mejor adhesión de un producto recubierto con PSA (campo de incisión) como se ensaya por el ensayo cualitativo descrito anteriormente. No está claro por qué las composiciones CELVOL 305 y 523 no fueron estables en los Ejemplos 36 y 38.

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Ejemplos 39-42

(Referencia)

Los ejemplos 39-42 ilustran el uso del triclosán (Irgasan de Ciba Geigy) y gluconato de clorhexidina (CHG) como ingredientes activos. El polímero resistente formador de película se obtuvo de acuerdo con el procedimiento de Preparación del Polímero A con la excepción que las relaciones de monómeros fueron 77/18/5 de 2-EHA/DMAEMA.Cl/
AM90G. Los ejemplos se obtuvieron de acuerdo con la Preparación de la Composición General usando los componentes indicados en la Tabla 8. Las composiciones se evaluaron con respecto a la estabilidad como se describe en los Ejemplos 25-33 y los resultados se muestran en la Tabla 8. Todas las cantidades de componentes se muestran con respecto al contenido de sólidos.

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Se cree que la precipitación se debe al agente antimicrobiano procedente de la solución. Los resultados demuestran que para estos ejemplos, el triclosán es más estable en sistemas que contienen un alto contenido de alcohol debido a la solubilidad. También pueden estabilizarse activos solubles orgánicos tales como triclosán por el uso de tensioactivos e hidrótropos apropiados. Obsérvese que el triclosán también era estable en presencia de PVP-I, ilustrando el uso de dos ingredientes activo. La muestra de CHG fue estable durante un periodo de tiempo, pero formó lentamente un precipitado que se cree que es cloruro de clorhexidina formado por el intercambio iónico con el contraión de cloruro procedente del polímero formador de película. Éste podía eliminarse eligiendo un contraión para el polímero que forme una sal soluble con clorhexidina, tal como gluconato.

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Ejemplos 43-48

(Referencia)

Los Ejemplos 43-48 ilustran el uso de los polímeros resistentes que contienen cadenas laterales con grupos amina en el sistema disolvente hidroalcohólico. Los polímeros de estos ejemplos se obtuvieron de acuerdo con la Preparación del Polímero A con las relaciones de monómeros alteradas a 80/15/5 de 2-EHA/DMAEME.Cl/AM90G para los Ejemplos 44 y 46. Las composiciones se prepararon de acuerdo con la Preparación de la Composición General usando los componentes indicados en la Tabla 9. Las composiciones se evaluaron con respecto a la estabilidad como se describe para los Ejemplos 25-33 y los resultados se muestran en la Tabla 9. Todas las cantidades de componentes se muestran con respecto al contenido de sólidos.

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Los resultados indican que tanto a la concentración de etanol inferior como a la concentración de etanol intermedia de los Ejemplos 43/44 y 45/46 (relación etanol:agua de 56:44 para los ejemplos 43/44 y 75:25 para los ejemplos 45/46), el polímero resistente con mayor cantidad de monómero cuaternario (20%) era significativamente más estable. El aumento del nivel de alcohol adicionalmente en una relación de 80:20 produjo una solución brumosa en el Ejemplo 48 y el aumento final a una relación de 84:16 tuvo como resultado una composición inestable en el Ejemplo 47.

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Ejemplos 49-50

Los Ejemplos 49-50 ilustran el uso del activo biocida de amonio cuaternario, cloruro de bencetonio en combinación con povidona-yodo USP y un polímero resistente que contiene cadenas laterales con grupos amina cuaternaria en solución acuosa. El polímero de estos ejemplos se obtuvo de acuerdo con la Preparación del Polímero A. Las composiciones se prepararon de acuerdo con la Preparación de la Composición General usando los componentes indicados en la Tabla 10. Las composiciones se evaluaron con respecto a la estabilidad como se describe en los Ejemplos 25-33. La resistencia se evaluó aplicando las composiciones a piel humana de acuerdo con el ensayo de resistencia. Los resultados se muestran en la Tabla 10. Todas las cantidades de componentes se muestran con respecto al contenido de sólidos.

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Las composiciones de los Ejemplos 49 y 50 formaron soluciones transparentes, estables pero algo viscosas. El ingrediente activo de cloruro de bencetonio parecía afectar perjudicialmente a la resistencia.

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Ejemplos 51-53

Los Ejemplos 51-53 ilustran el uso de diversos polímeros formadores de película resistentes que contienen grupos de cadena lateral de óxido de amina en composiciones de la presente invención. En la Patente de Estados Unidos nº 6.123.933 (Hayarna et al.) se describe la preparación de polímeros que contienen óxido de amina. Las composiciones se prepararon de acuerdo con la Preparación de la Composición General usando los componentes indicados en la Tabla 11. Las composiciones se evaluaron con respecto a la estabilidad como se describe para los Ejemplos 25-33. Las composiciones también se evaluaron con respecto a la resistencia y la pegajosidad como se describe en los protocolos de ensayo. Los resultados se muestran en la Tabla 11. Todas las cantidades de componentes se muestran con respecto al contenido de sólidos.

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31

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Basándose en el análisis de RMN se cree que la composición de DIAFORMER Z711 y Z731 es la siguiente:

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La resistencia se evaluó de acuerdo con el ensayo de resistencia con la excepción que no se registró el tiempo. Se cree que las tres composiciones tienen valores de resistencia superiores a 60 segundos (seg), sin embargo, la resistencia del Ejemplo 51 fue menor que la de los Ejemplos 52 y 53.

Los resultados indican que todas las muestras produjeron composiciones estables, sin embargo, la presencia de los monómeros de acrilato de cadena larga en el polímero resistente del Ejemplo 52 parecían ayudar a mejorar la resistencia. La pegajosidad de los Ejemplos 51-52 fue muy baja, mientras que la del Ejemplo 53 fue moderada.

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Ejemplos 54-61

(Referencia)

Los Ejemplos 54-61 ilustran el uso de triclosán y gluconato de clorhexidina (CHG) como activos en composiciones que comprenden polímeros formadores de película resistentes con grupos funcionales en la cadena lateral de óxido de amina (DIAFORMER Z731, Ejemplos 58-61) y amina cuaternaria (Ejemplos 54-57). El polímero cuaternario de los Ejemplos 54-57 se obtuvo de acuerdo con la Preparación del Polímero C con las relaciones de monómeros alteradas a 5/10/40/45 para LMA/IBMA/DMAEAMC/MMA. Las composiciones se prepararon de acuerdo con la Preparación de la Composición General usando los componentes indicados en la Tabla 12. Las composiciones se evaluaron con respecto a la estabilidad como se describe para los Ejemplos 25-33 y los resultados se muestran en la Tabla 12. Todas las cantidades de componentes se muestran con respecto al contenido de sólidos.

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Los resultados indican que las composiciones que contenían triclosán produjeron dispersiones lechosas debido a la baja solubilidad del triclosán en agua. La solubilidad también puede alterarse por la adición de tensioactivos apropiados. Las dispersiones de triclosán parecían "lechosas", lo que significa que tenían el aspecto de la leche pero eran físicamente estables y no hubo separación de fases. La CHG fue estable en los Ejemplos 60 y 61, que incluían los polímeros con funcionalidad de óxido de amina en la cadena lateral, pero no fue estable en presencia del polímero con funcionalidad amina cuaternaria en la cadena lateral de los Ejemplos 56 y 57. En estas composiciones, se formó gradualmente a lo largo del tiempo un ligero precipitado. Se cree que debido al intercambio iónico de los iones gluconato y cloruro, se produjo la precipitación de cloruro de clorhexidina. Por esta razón, se prefiere que si se usan polímeros con funcionalidad amina cuaternaria en la cadena lateral en presencia de activos cuaternarios que pueden volverse inestables debido al intercambio iónico, el contraión del polímero con funcionalidad amina cuaternaria debe ser compatible con el ingrediente activo. En el caso de la CHG, los contraiones adecuados incluyen, pero sin limitación, metosulfato, lactato, gluconato, acetato y similares. El contraión preferido para uso con clorhexidina es metosulfato, ya que puede usarse dimetosulfato para cuaternizar la amina terciaria para dejar un contraión adecuado y no se necesita intercambio iónico.

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Ejemplo 62

El Ejemplo 62 ilustra el uso de un polímero formador de películas resistente, con funcionalidad amina terciaria protonada en la cadena lateral. El polímero se preparó de acuerdo con la Preparación del Polímero A, con los monómeros y relaciones alteradas a metacrilato de laurilo/acrilato de butilo/acrilato de dimetilaminoetilo/metacrilato de metilo en una relación de pesos de 5/10/40/45, respectivamente, y el polímero se dejó en etanol (40% de sólidos) y no se invirtió en agua. Las composiciones se prepararon de acuerdo con la Preparación de la Composición General usando los componentes indicados en la Tabla 13. Todas las cantidades de componentes se muestran con respecto al contenido de sólidos.

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La composición se evaluó de acuerdo con el ensayo de resistencia, con la excepción que las composiciones se pintaron sobre PET y PVC PANAFLEX 930 de 3M (3M Company, Maplewood, MN) orientados biaxialmente de 4 milésimas de pulgada (0,1016 mm) y se dejaron secar de acuerdo con el método de ensayo. El tiempo de resistencia fue mayor de 120 segundos para las dos muestras. La película era muy oscura y se adhería bien después incluso de 120 segundos. La muestra en PET se adhería muy bien, y un simple restregamiento no la eliminaba. Las muestras no se pintaron sobre la piel debido a que se desconocían los niveles de monómero residual, sin embargo, superaron a muchas de las composiciones de polímero con funcionalidad de óxido de amina y amina cuaternaria cuando se ensayaron en esos sustratos con respecto a la resistencia. Estos ejemplos demuestran que los polímeros con funcionalidad de amina terciaria protonada se comportan muy bien.

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Ejemplos 63-82 y Ejemplos comparativos C1-C2

Los Ejemplos 63-82 y los Ejemplos Comparativos C1-C2 ilustran el uso de diversos polímeros con funcionalidad amina cuaternaria en la cadena lateral en composiciones acuosas que comprenden povidona-yodo USP como ingrediente activo. El Ejemplo 73 es un ejemplo de referencia. Los polímeros se prepararon como se describe en la Preparación del Polímero A, con la excepción del Ejemplo 82, que se preparó como se describe en la Preparación del Polímero C y en las relaciones indicadas en las Tablas 14a, 14b y 14c. Las composiciones se prepararon de acuerdo con la Preparación de la Composición General usando los componentes indicados en las Tablas 14a, 14b y 14c. La resistencia se evaluó de acuerdo con el ensayo de resistencia con la excepción de que no se registró el tiempo. La pegajosidad también se evaluó como se indica en el Ensayo de Pegajosidad. Los resultados se muestran en las Tablas 14a, 14b y 14c. En las siguientes tablas, el término "AEW" se refiere al Peso Equivalente de Amina indicado en gramos de polímero/equivalente de amina. Todas las cantidades de componentes se muestran con respecto al contenido de sólidos.

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Todas las composiciones se comportaron mucho mejor en los ensayos de resistencia que la solución quirúrgica BETADINE (povidona-yodo al 10%) y se creía que tenían valores de resistencia mayores de 15 segundos. Se consideró que los ejemplos juzgados como "de baja resistencia" tenían un valor de resistencia de 15-30 segundos o los juzgados como de "buena resistencia" tenían un valor de resistencia mayor de 30 segundos.

Los Ejemplos Comparativos C1 y C2 ilustran que los polímeros cuaternarios con un bajo contenido de amina cuaternaria (altos pesos de equivalentes de amina cuaternaria) en ausencia de otros monómeros hidrófilos, no pueden producir composiciones estables. "Mala Compatibilidad", se refiere a composiciones que no eran estables, es decir, tenían un precipitado o tenían un aspecto muy turbio. El Ejemplo 77 tenía una relación entre monómero hidrófobo y monómero de amina mayor que el Ejemplo Comparativo C2; sin embargo, debido a la presencia del monómero hidrófilo adicional, el polímero era estable en la composición. El polímero del Ejemplo 63 tenía un alto peso equivalente de amina, y puede producir una composición acuosa estable (contenido de alcohol inferior muy bajo) en ausencia de otros monómeros hidrófilos. Los Ejemplos 64-73 ilustran diversas composiciones poliméricas. Aunque la resistencia se considera "baja", es sustancial y demostrablemente mejor que la conseguida con solución quirúrgica BETADINE. Los ejemplos 67 y 68 incorporaron polímeros con la sal metosulfato de metacrilato de trimetilaminoetilo en combinación con menores niveles de acrilato de butilo y niveles relativamente elevados de AM-90G. El monómero AM-90G polietoxilado hidrófilo ayudó a producir composiciones estables incluso con un contenido de amina muy bajo (alto peso equivalente de amina), pero las composiciones tenían baja resistencia. Esto parece producir menos resistencia que los Ejemplos 63-65, que tenían mayores niveles de acrilato de butilo. Sorprendentemente, los Ejemplos 71 y 72, que no incorporaban un monómero hidrófilo adicional, tenían menos resistencia que los Ejemplos 69-70 que incorporaban AM-90G. Esto indica que algunos monómeros hidrófilos pueden ayudar a la resistencia. Aunque no se desea limitación por ninguna teoría, se cree que esto puede deberse a que se asegura una buena formación de película durante el secado o a la interacción con el ingrediente activo povidona-yodo, o ambas cosas. Los Ejemplos 73-76 ilustran polímeros formadores de película de tipo PSA que cuando se incorporaban en composiciones, producían composiciones secas con una buena resistencia. Los Ejemplos 77-82 ilustran polímeros formadores de película con diversos niveles de comonómeros de Tg superior (IBOA y MMA). Los bajos niveles de estos monómeros no reducían la pegajosidad significativamente. Sólo cuando el nivel de los comonómeros de Tg superior aumentó a más de 30% (45% en el Ejemplo 82), la pegajosidad se redujo significativamente.

Ejemplo 83

El Ejemplo 83 ilustra la actividad antimicrobiana de un polímero basado en metacrilato de trimetilaminoetilo y metacrilato de laurilo. El polímero y la composición usada se prepararon de acuerdo con el Ejemplo 14. La actividad antimicrobiana del polímero del Ejemplo 14 se determinó por el siguiente método.

La composición del Ejemplo 14 se absorbió hasta la saturación en una gasa y se aplico en la cara interna del antebrazo de un voluntario, simplemente pintando la formulación en el brazo tres veces con un movimiento circular continuo. La preparación se dejó en su sitio durante al menos dos minutos, después de lo cual se apretó un cilindro de muestro de vidrio con un área de 5,04 cm^{2} en la piel sobre la preparación. En este cilindro de muestreo se dispensaron 2,5 ml de solución de muestreo estéril. La solución de muestreo se mezcló minuciosamente en el cilindro de vidrio en el brazo usando un policeman (varilla de vidrio con punta de caucho) TEFLON durante un minuto, produciéndose cierto frotamiento sobre la piel en el área entera dentro del cilindro. La solución se retiró y se puso en un tubo de ensayo estéril usando una pipeta. Se añadió una segunda alícuota de 2,5 ml de solución de muestreo al cilindro y se repitió el proceso. Las dos alícuotas de 2,5 ml se combinaron en un tubo. Al tubo de ensayo se le añadieron 50 microlitros de Staphylococcus epidermidis ATCC Número 12228 a una concentración suficiente para producir una concentración diluida en la solución de muestreo combinada de aproximadamente 20-50 unidades formadoras de colonias (CFU)/ml. También se procesaron muestras de control de solución estéril convencional (SSS) y solución estéril modificada (MSS). En una serie de controles, las bacterias se inocularon directamente en SSS y MSS, así como en agua tamponada con fosfato de Butterfield (PBW) (Journal of the Association of Official Analytical Chemists, Vol. 22, 625 (1939)) para determinar si las soluciones de muestreo eran tóxicas para las bacterias.

El PBW se obtuvo realizando una solución madre 0,25 M poniendo 34 g de KH_{2}PO_{4} en 500 ml de agua DI, ajustando el pH a 7,2 con NaOH 10 N, y añadiendo suficiente agua DI para obtener un litro. La solución se filtró, se esterilizó, se dispensó en un frasco estéril de un litro y se almacenó con refrigeración. El PBW de Butterfield se obtiene añadiendo 1,25 ml de la solución madre a 900 ml de agua DI y añadiendo neutralizadores, agitando, calentando para disolver los componentes y diluyendo hasta 1 litro con agua DI. La solución se mezcló bien y se dispensó en dos frascos de 500 ml. Los frascos que contenían la solución se esterilizaron en autoclave durante 25 minutos a 121ºC. El contenido se agitó cuidadosamente después de retirar los frascos del autoclave.

Las muestras inoculadas se cultivaron en placas inmediatamente, y de nuevo después de 30 minutos de exposición a las soluciones añadiendo 1 ml de la solución de muestreo inoculada a 13 ml de Agar con Tripticasa de Soja (TSA) para comprobar el crecimiento. Las placas se incubaron a 35ºC durante tres días y se contó el número de colonias usando un contador de colonias con lupa iluminado.

Las soluciones de muestreo se prepararon como se indica a continuación. Una solución de muestreo convencional (SSS) contenía: 0,4 g de dihidrógeno fosfato potásico, 10,1 g de hidrógeno fosfato sódico, 1,0 g de tensioactivo TRITON X100 disponible en Union Carbide Cop., Houston TX, 3,0 g de lecitina (Nº CAS 8002-43-5, disponible en Fisher Scientific, Pairlawn, NJ como Nº Cat. 03376-250), 30,0 g de TWEEN 80 (ICI), 1,0 g de tiosulfato sódico, y agua desionizada para llevar el volumen total a 1 litro. El pH de la solución de muestreo fue de aproximadamente 7,9 y normalmente no fue necesario ningún ajuste. Además, se preparó una solución de muestreo modificada (MSS) de la misma manera que SSS añadiendo 70 g de una dispersión al 30% en peso de polímero Eastman AQ55S a agua, seguido de dilución hasta 1 litro. La solución de muestreo se preparó añadiendo todos los componentes juntos y calentando con agitación a aproximadamente 60ºC hasta que se disolvió. Después se puso en frascos y se esterilizó con vapor. Los resultados de la actividad antimicrobiana se muestran en la Tabla 15a.

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Estos resultados demuestran que ni la SSS ni la MSS eran tóxicas para las células en ausencia de cualquier composición que contuviera polímero.

A continuación se preparó el Ejemplo 14 sobre la piel y se retiró con SSS y MSS como se ha descrito anteriormente. Los resultados se muestran en la Tabla 15b.

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Los resultados demostraron que para la solución de muestreo convencional (SSS) hubo una destrucción inmediata y largo plazo en comparación con PBW. Esto se debía a la presencia del polímero de amina cuaternaria y a la ausencia de yodo, ya que el tiosulfato sódico estaba en una concentración suficiente como para neutralizar completamente el yodo presente. Todas las muestras eran transparentes e incoloras. Los resultados indicaron además que no había actividad antimicrobiana después de la exposición al MSS. Se ha demostrado que el polímero AQ sulfonado MSS precipita el polímero que contiene amina cuaternaria, neutralizando de esta manera la actividad. La falta de actividad en MMS confirma adicionalmente el hecho de que se neutralizara el yodo.

Este ejemplo mostró una actividad sorprendente de reducción de 95% sólo en 30 minutos. En este ejemplo, la concentración de polímero no se conocía, pero probablemente era muy baja. Para evaluar las propiedades antimicrobianas de los polímeros directamente, se inocularon directamente 5 ml de polímero al 2% en peso en agua y se comprobó la actividad antimicrobiana de la misma manera. Por este método, los polímeros preferiblemente mostraron una reducción de al menos 50%, más preferiblemente una reducción de al menos 75% y aún más preferiblemente una reducción de al menos 90% en las bacterias en 30 minutos. Estos polímeros pueden encontrar utilidad como antimicrobianos activos para aplicación tópica tal como para el tratamiento del acné, pie de atleta y similares, conservantes para cosméticos y alimentos, así como desinfectantes para superficies duras.

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Ejemplos 84-99

Los ejemplos 84-99 ilustran que la mayoría de los polímeros formadores de película forman soluciones transparentes en agua. Los polímeros se disolvieron al 1% en peso en agua y se midió la transmisión en porcentaje a 650 nm. Se usó un blanco de agua para calibrar el porcentaje de transmisión al 100% para la muestra de agua. Los datos se presentan en las Tablas 16a, 16b, 16c, 16d, 16e y 16f. El alto porcentaje de transmisión indicó que estos polímeros forman soluciones en agua. Las composiciones poliméricas se proporcionan en porcentaje en peso de monómero usado para preparar el polímero.

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Ejemplos comparativos C3-C20

Los ejemplos comparativos C3-C20 usan polímeros que contienen grupos con funcionalidad amina cuaternaria en la cadena lateral de alta carga compuestos únicamente de monómeros hidrófilos. Las descripciones de los polímeros se muestran en la Tabla 17a.

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Las composiciones se prepararon de acuerdo con la Preparación de la Composición General usando los componentes indicados en las Tablas 17b, 17c, 17d y 17e. Las composiciones se evaluaron con respecto a la estabilidad como se describe para los Ejemplos 25-33. Las composiciones también se evaluaron con respecto a la resistencia como se describe en los protocolos de ensayo. Los resultados se muestran en las Tabla 17b, 17c, 17d y 17e.

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El pH fue menor de 3 en todos los ejemplos. Las composiciones estables se evaluaron con respecto a la resistencia de acuerdo con el ensayo de resistencia. Las composiciones que contenían Polyquaternium-16 (C8-C11) eran principalmente inestables. Sólo C9 produjo una composición estable, sin embargo, su resistencia era deficiente. De forma similar, el Polyquaternium-44 no produjo composiciones estables. El Polyquaternium-7 produjo composiciones estables; sin embargo, la resistencia era relativamente baja. Las muestras de Polyquaternium-22 no produjeron composiciones estables. La única muestra estable se produjo usando GAFQUAT 734 y copolímero 825. La resistencia de estas muestras fue relativamente baja, menos de aproximadamente 20 segundos. Las composiciones estables formaron composiciones muy frágiles en la piel una vez secas y probablemente se descamarían en un corto periodo de tiempo.

Ejemplos 100-109

Los ejemplos 100-109 se prepararon usando un polímero con funcionalidad de óxido de amina, DIAFORMER Z731. El DIAFORMER Z731 se recibió en etanol. Se añadió agua y el etanol se retiró en un evaporador rotatorio para producir una solución, que tenía un 17% de sólidos. Los grupos de óxido de amina de DIAFORMER Z731 pueden protonarse a bajo pH para producir un polímero cargado positivamente. Se valoró una muestra para determinar el pKa del polímero. Este valor se determinó empezando a un alto pH (por ejemplo 8) y titulando con HCl a bajo pH y después una vez más. Se obtuvieron múltiples valores de pKa. Esto era esperable debido a las múltiples disposiciones de los grupos de óxido de amina en el copolímero. Los datos se analizaron y se descubrió que a un pH de 4, cerca de 100% de los grupos óxido de amina están protonados. También se calculó el peso equivalente de amina y se descubrió que era aproximadamente 330 g de polímero/equivalente de amina. A pesar del hecho de que este polímero estuviera muy cargado, es sorprendentemente compatible con niveles moderados (menos de 2%) de muchos tensioactivos aniónicos. El nivel de tensioactivo no aumentó demasiado para asegurar que las formulaciones tenían una resistencia adecuada en la piel.

Los tensioactivos de tipo detergente aniónico usados en estos ejemplos se describen en la Tabla 18a. Las composiciones, pH, estabilidad y resistencia para estos ejemplos se indican en las Tablas 18b y 18c. En las tablas 18b y 18c, las cantidades de todos los componentes se proporcionan con respecto al contenido de sólidos. Por esto se entiende que si se añade un componente particular como una solución en agua, el agua no se incluye en la cantidad de este componente, sino que más bien se refleja en la cantidad total de agua en la composición.

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Los datos indican que el polímero resistente con funcionalidad de óxido de amina en la cadena lateral, DIAFORMER Z731, es sorprendentemente compatible con una amplia diversidad de tensioactivos aniónicos. La presencia de un co-tensioactivo tal como un óxido de amina (AMMONYX LMDO) parece ayudar a la estabilidad como en el caso de los polímeros cuaternarios. A pesar de la adición de estos tensioactivos de tipo detergente que se usan ampliamente en champús, jabones y otros limpiadores para facilitar la eliminación de suciedad, aceite, etc., la resistencia en la piel fue excelente.

Ejemplos 110-115

Los Ejemplos 110-115 ilustran el uso de altos niveles de un tampón de ácido orgánico en combinación con un polímero formador de película resistente con funcionalidad de óxido de amina en la cadena lateral. El polímero usado en los Ejemplos 110-112 era un poli(acrilato de óxido de amina) disponible en el mercado como DIAFORMER Z-731 (Clariant Corp.). El polímero usado en los Ejemplos 113-115 se preparó como se ha indicado anteriormente para la preparación del Polímero C (LMA). El polímero incluía SMA (10%)/IBMA (25%)/DMAEMA (55%)/MMA (10%). Los monómeros se polimerizaron a una temperatura de 65ºC usando 0,3% en peso de VAZO 67. El DMAEMA se oxidó al óxido de amina usando una relación molar entre DMAEMA y peróxido de hidrógeno de 0,9. El monómero residual se eliminó con vitamina C en lugar de SFS. Después de la destilación, se midió el nivel residual de peróxido de hidrógeno y se descubrió que era menor de 100 ppm. El polímero tenía una viscosidad intrínseca de 0,7. Las composiciones se prepararon de acuerdo con la Preparación de la Composición General usando los componentes indicados en la Tabla 23.

Las composiciones se evaluaron con respecto a la actividad antimicrobiana en piel humana en voluntarios humanos como se describe en el protocolo de ensayo usando la técnica de aplicación con restregamiento de 30 segundos. Las composiciones también se evaluaron con respecto a la resistencia, adhesión del campo de incisión y pegajosidad, como se indica en los protocolos de ensayo. Los resultados se muestran en la Tabla 23.

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Los resultados indican que los Ejemplos 110-112 tenían una actividad antimicrobiana muy buena. Los Ejemplos 110, 113 y 114 tenían una resistencia excepcional. La resistencia de los Ejemplos 111, 112 y 115 era bastante mayor que la de BETADINE, que típicamente dura menos de 10 segundos. La pegajosidad de todas las muestras era muy baja. La adhesión del campo de incisión IOBAN 2 (Adhesión del Campo de Incisión) fue buena para los Ejemplos 110-112 y se considera equivalente a la existente sobre solución de Betadine seca. Todas las muestras fueron transparentes y oscuras (estables) a temperatura ambiente.

Claims

1. Una composición formadora de película que comprende:

un polímero de vinilo soluble en agua o dispersable en agua que comprende cadenas laterales que contienen grupos amina y un monómero hidrófilo copolimerizado; donde el peso equivalente de amina del polímero es al menos 300 g de polímero por equivalente de grupo amina;

agua;

un tensioactivo; y

un tampón de ácido hidroxicarboxílico;

donde la composición formadora de película es adecuada para administración tópica en la piel y tejidos sensibles y donde una película seca de la composición es resistente.

2. La composición de la reivindicación 1, que tiene un pH de 3,0 a 4,5.

3. La composición de la reivindicación 2, que tiene un pH de 3,5 a 4,2.

4. La composición de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además un agente activo.

5. La composición de la reivindicación 4, donde el agente activo se selecciona entre el grupo consistente en un agente antimicrobiano, un agente farmacéutico o un agente cosmético.

6. La composición de la reivindicación 4 ó 5, donde la relación entre polímero de vinilo y agente activo es de 0,25:1 a 5:1.

7. La composición de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el tensioactivo es un tensioactivo no iónico.

8. La composición de la reivindicación 7, que comprende además un tensioactivo aniónico o anfótero.

9. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde el tensioactivo es un tensioactivo aniónico.

10. La composición de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además un polímero que tiene una Tg mayor que la del polímero de vinilo que tiene grupos amina.

11. La composición de la reivindicación 10, donde el polímero que tiene una Tg mayor que la del polímero de vinilo que tiene grupo amina es alcohol polivinílico.

12. La composición de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde los grupos amina se seleccionan entre el grupo consistente en grupos amonio cuaternario, grupos amina terciaria protonada, grupos de óxido de amina y combinaciones de los mismos.

13. La composición de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además un alcohol (C1-C4).

14. La composición de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el polímero de vinilo comprende metacrilato de óxido de dimetilamina, metacrilato de isobutilo, metacrilato de metilo y un metacrilato de alquil (C12-18) o comprende cloruro de acrilato de trimetilaminoetilo, acrilato de butilo, metacrilato de metilo y un metacrilato de alquilo (C12-18).

15. La composición de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el tensioactivo está presente en una cantidad no mayor de 10% en peso.

16. La composición de la reivindicación 15, donde el tensioactivo está presente en una cantidad no mayor de 7% en peso.

17. La composición de la reivindicación 16, donde el tensioactivo está presente en una cantidad no mayor de 5% en peso.

18. La composición de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el tensioactivo se selecciona entre el grupo consistente en alquil poliglucósidos, anfóteros de sulfonato amónico, alquil fosfatos, alquiléter fosfatos, aralquilfosfatos, y aralquiléter fosfatos.

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19. La composición de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la composición puede retirarse con una tela empapada con agua.

20. Una película seca que puede obtenerse secando la composición formadora de película de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores.

21. Uso de un polímero de vinilo soluble en agua o dispersable en agua que comprende cadenas laterales que contienen grupos amina y un monómero hidrófobo copolimerizado; donde el peso equivalente de amina del polímero es al menos 300 gramos de polímero por equivalente de grupo amina, para la preparación de una composición formadora de película como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, donde la composición formadora de película se va a emplear para desinfectar tejidos y donde la composición formadora de película se va a dejar sobre el tejido.

22. El uso de acuerdo con la reivindicación 21, donde el tejido es la piel.

23. Uso de un polímero de vinilo soluble en agua o dispersable en agua que comprende cadenas laterales que contienen grupos amina y un monómero hidrófobo copolimerizado; donde el peso equivalente de amina del polímero es al menos 300 gramos de polímero por equivalente de grupo amina, para la preparación de una composición formadora de película como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, donde la composición formadora de película se va a aplicar a la piel, tejido mucoso, una herida o una quemadura.

24. Uso de un polímero de vinilo soluble en agua o dispersable en agua que comprende cadenas laterales que contienen grupos amina y un monómero hidrófobo copolimerizado; donde el peso equivalente de amina del polímero es al menos 300 gramos de polímero por equivalente de grupo amina, para la preparación de una composición formadora de película como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, donde la composición formadora de película se va a emplear para administrar un agente farmacéutico tópico.