ES2290413T3 - Utilizacion de una asociacion de componentes con efecto sinergico inhibidor de canales de calcio para prevenir o tratar arrugas o arruguitas. - Google Patents
Utilizacion de una asociacion de componentes con efecto sinergico inhibidor de canales de calcio para prevenir o tratar arrugas o arruguitas. Download PDFInfo
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Abstract
Composición adaptada a una aplicación tópica sobre la piel, que comprende, en un medio fisiológicamente aceptable, (i) al menos un péptido o una mezcla de péptidos que comprenden un péptido seleccionado entre el grupo formado por los péptidos definidos por la SEQ ID Nº 2 y la SEQ ID Nº 3, o entre - un péptido sustancialmente homólogo al péptido definido por la SEQ ID Nº 2; - una sal cosméticamente aceptable del péptido definido por la SEQ ID Nº 2; - un péptido definido por la SEQ ID Nº 2 que haya experimentado modificaciones químicas reversibles y (ii) al menos un inhibidor de los canales de calcio.
Description
Utilización de una asociación de componentes con
efecto sinérgico inhibidor de canales de calcio para prevenir o
tratar arrugas o arruguitas.
La invención se refiere a una composición
adaptada a una aplicación tópica sobre la piel, que comprende, en
un medio fisiológicamente aceptable (i) al menos un péptido o una
mezcla de péptidos tales como los que se definen en la
reivindicación 1 de este documento y (ii) al menos un inhibidor de
los canales de calcio.
Las mujeres, y también los hombres tienden
actualmente a desear parecer jóvenes el mayor tiempo posible y por
consiguiente buscan atenuar las marcas del envejecimiento de la
piel, que se traduce particularmente en arrugas y arruguitas. A
este respecto, la publicidad y la moda presentan productos para
conservar el mayor tiempo posible una piel brillante y sin arrugas,
marcas de una piel joven tanto o más cuanto el aspecto físico prima
sobre el psíquico y/o sobre el moral.
Hasta ahora las arrugas y arruguitas se trataban
con ayuda de productos cosméticos que contienen principios activos
que actúan sobre la piel, por ejemplo hidratándola o mejorando su
renovación celular o también favoreciendo la síntesis, o
previniendo la degradación, de las fibras elásticas que componen el
tejido cutáneo. Aunque estos tratamientos permiten actuar sobre las
arrugas y arruguitas debidas al envejecimiento cronológico o
intrínseco, así como sobre las debidas al fotoenvejecimiento, no
tienen efecto sobre las arrugas de expresión, las cuales necesitan
una intervención sobre el componente contráctil de las arrugas
presente en la piel.
Las arrugas de expresión son en efecto el
resultado de mecanismos diferentes de los que generan las arrugas
debidas al envejecimiento.
Precisamente, estas arrugas se producen bajo el
efecto de la tensión ejercida sobre la piel por los músculos
cutáneos que permiten los gestos. De acuerdo con la forma de la
cara, la frecuencia de los gestos y los eventuales tics, pueden
aparecer desde la infancia. La edad, al igual que algunos factores
ambientales tales como la exposición al sol, no interviene en su
génesis pero puede hacerlas más profundas y hacerlas
permanentes.
Las arrugas de expresión se caracterizan por la
presencia de surcos en el contorno de los orificios que construyen
la nariz (surcos nasogénicos), la boca (arrugas
para-bucales y arrugas denominadas de amargura) y
los ojos (arrugas de patas de gallo), alrededor de los cuales se
sitúan los músculos cutáneos y también entre las cejas (arrugas del
entrecejo o de león) y sobre la frente.
Los solicitantes han demostrado que los músculos
cutáneos de la cara, en particular las fibras musculares estriadas,
que se encuentran bajo el control directo de la transmisión
neuro-muscular, jugaban un papel esencial en la
formación de las arrugas de expresión y que la modulación de la
transmisión neuro-muscular atenuaba las arrugas de
expresión y también tenía un efecto de "alisado" sobre el
mico-relieve cutáneo.
Además, se piensa que el fenotipo de algunos
fibroblastos situados a lo largo de las líneas de tensión creadas
bajo el efecto de las contracciones de los músculos cutáneos durante
los gestos se modificaría progresivamente bajo el efecto de estas
contracciones, confiriendo así a estos fibroblastos propiedades
contráctiles particulares, similares a las propiedades del músculo
estriado.
Se sabe que los músculos cutáneos de la cara
están bajo el control de aferencias nerviosas motrices del nervio
facial y que, por otro lado, los tabiques
inter-lobulares de la hipodermis contienen en su
interior fibras que constituyen un tejido muscular estriado. En el
sistema nervioso periférico, la unión entre un nervio y un músculo
estriado constituye la placa neuro-muscular, por
encima de la cual se encuentra la vía nerviosa aferente llamada
motoneurona. Por otro lado, las membranas celulares de cada fibra
nerviosa y también las células musculares tienen numerosos canales
iónicos y particularmente canales de calcio o canales de cloro
capacitados para dejar atravesar de forma controlada respectivamente
Ca^{2+} o Cl^{-}.
Las variaciones de la concentración de Ca^{2+}
intracelular intervienen en el inicio de fenómenos eléctricos y
mecánicos, por ejemplo despolarización, contracción de los músculos
lisos o estriados, secreción hormonal y activación de enzimas.
En particular, el aumento de la concentración de
calcio es el origen de la contracción muscular y su disminución, de
la relajación.
Se admite generalmente que durante la fase de
contracción, los filamentos finos de actina se deslizan entre los
filamentos gruesos de miosina produciendo así el acortamiento de los
sarcómeros y, como consecuencia, un movimiento contráctil de la
célula y de forma global de la fibra.
En lo que se refiere a los músculos estriados
esqueléticos, en estado relajado, la actina no está accesible a los
puentes de miosina ya que está asociada a otro complejo proteico
compuesto por troponina y miosina.
\newpage
Cuando el calcio se une al complejo
troponina-miosina, las moléculas de actina se
vuelven accesibles y entonces puede comenzar el fenómeno
contráctil. La molécula de troponina sufre una modificación de
conformación que revela la actividad ATPasa de las cabezas de la
molécula de miosina en los filamentos gruesos iniciando de este
modo la contracción. La hidrólisis de ATP a ADP y fosfato
proporciona la energía química que permite que los filamentos se
deslicen.
El papel del Ca^{2+} a nivel de las proteínas
contráctiles de los músculos estriados es por lo tanto un papel
activador (desinhibidor) de la actividad ATPásica.
La relajación del músculo estriado tiene lugar
cuando los túbulos transversos y la membrana celular se repolarizan,
lo que permite el retorno de la concentración intracitoplasmática
celular de Ca^{2+} a un valor de 10^{-7} M, inferior al umbral
de activación de las enzimas intercelulares tales como ATPasa
(umbral de activación que se aproxima a 1 a 2 logaritmos de
concentración superior).
En la contracción de las fibras de los músculos
lisos, el calcio no es un activador per se: se combina con
calmodulina y el complejo de calcio-calmodulina
activa la MLCK (myosin light chain kinase (quinasa de la cadena
ligera de la miosina)) formando con ella un complejo ternario. Este
complejo transforma la miosina en miosina fosforilada que se
combina con actina, produciendo una contracción de las fibras
lisas.
El ciclo de
contracción-relajación se debe a variaciones de la
concentración del calcio citoplasmático de 10^{-7} (inactivo) a
10^{-5} M (activo).
La regulación de la concentración citoplasmática
intracelular de Ca^{2+} solamente es posible mediante las
descargas citoplasmáticas de calcio que corrigen los flujos de
entrada citoplasmáticos. Los intercambios de Ca^{2+}
intra-citoplasmáticos se realizan con respecto a
vesículas de reserva intracelular o con respecto al exterior de la
célula. En los dos casos, el Ca^{2+} no está disponible en el
citoplasma. Estos intercambios solamente pueden asegurarse mediante
una expulsión del calcio citoplasmático intracelular mediante uno o
varios mecanismos denominados activos, aptos para superar el mayor
gradiente de potencial electroquímico mencionado.
Pueden intervenir dos tipos de mecanismos: una
bomba de calcio que expulsa de forma activa los cationes a costa de
la hidrólisis de ATP y un movimiento de Ca^{2+} acoplado a un
movimiento de Na^{+}. En la mayor parte de las células, la bomba
de calcio dependiente de ATP opera de forma más eficaz en presencia
de calmodulina, que aumenta su afinidad.
Para describir mejor los cambios de
permeabilidad al calcio, actualmente es habitual considerar que esta
permeabilidad corresponde (i) a la apertura de los canales de
calcio dependientes del potencial de membrana o canales VOC
(voltage-operated channel (canal accionado por
voltaje)) que se abren durante la despolarización y dejan entrar el
calcio en la célula o (ii) a la activación de los receptores de
membrana. Se conocen principalmente tres tipos de canales VOC: un
canal que se abre a potencial bajo, el canal T (Transien o
Transitorio) y dos tipos de canales que se abren a un potencial
elevado. Los canales L (Long (Largo)) y N (presente en las
neuronas).
Por otro lado, es verosímil que estos canales de
calcio presenten especificidades tisulares.
En 1965, T. Godfraind demostró que la
permeabilidad de la membrana al calcio podría inhibirse mediante
agentes farmacológicos, lo que constituiría el mecanismo común
sobre el que actuarían los antagonistas de Ca^{2+}.
Así pues, de lo anterior se entiende que la
contracción o la hiper-contracción de algunos
músculos de la cara, o de algunas células contráctiles de la dermis
como los miofibroblastos, que se supone que están implicados en la
génesis de las arrugas de expresión, puede estar inducida mediante
diferentes mecanismos que hacen intervenir particularmente los
intercambios iónicos de Cl^{-}, Ca^{2+} y de calcio intracelular
y que actuando particularmente sobre los canales de calcio, es
posible relajar estos músculos o estas células contráctiles y alisar
de este modo las arrugas de expresión.
Hasta ahora, el medio utilizado más
habitualmente para actuar sobre las arrugas de expresión es la
toxina botulínica que se inyecta particularmente en las arrugas del
entrecejo, que son las arrugas de entre las cejas (véase J. D.
Carruters et al., J. Dermatol. Surg. Oncol., 1992, 18, págs.
17-21). Los dermatólogos también han recurrido a
desagradables implantes a base de colágeno, de ácido hialurónico o
de ácido poliláctico. Sin embargo estos métodos presentan el
inconveniente de necesitar una intervención médica y no proporcionan
resultados duraderos.
Por lo tanto existe la necesidad de disponer de
compuestos eficaces utilizables en una composición adaptada a una
aplicación tópica sobre la piel para prevenir o tratar,
particularmente alisar o atenuar las arrugas y arruguitas, en
particular las arrugas de expresión.
Ahora bien, los solicitantes han descubierto
sorprendentemente que:
- 1)
- algunos péptidos tienen como efecto inhibir los canales de calcio de tipo L y que este efecto se observa sobre los tres tipos de canales de calcio de tipo L (sitio de DHP, sitio de Diltiazem y sitio de Verapamil).
- 2)
- Estos péptidos asociados al magnesio tienen efectos antagonistas sinérgicos frente a los canales de calcio de tipo L, de sitio Verapamil.
Estos canales de calcio de tipo L se han
identificado a nivel de los fibroblastos humanos (Baumgarten LB y
col (1992) J. Biol. Chem. 267, 10524-10530 y
Chen CF y col (1988), Science 239,
1024-1026). Los sitios de DHP (Dihidropiridina),
Diltiazem y Verapamil corresponden a los sitios de los canales de
calcio de tipo L, específicos de los agentes farmacológicos
correspondientes conocidos como inhibidores de calcio. Y cada
agente farmacológico inhibidor de calcio tiene, en función de su
afinidad por algunos canales de calcio y por algunos tejidos, un
efecto predominante al que corresponde una indicación terapéutica
preferente.
En efecto, a partir de la solicitud EP 1 180 524
se conocen algunos de los péptidos con efecto antiarrugas que,
mediante un mecanismo de inhibición del complejo SNARE COMPLEX (SNAP
Receptor Complex (Complejo SNARE)), producen la disminución de la
liberación de un neuro-mediador, la acetilcolina a
nivel de los espacios sinápticos.
El mecanismo de acción de estos péptidos es
similar al de las toxinas botulínicas: afectan a la formación y/o a
la estabilidad del complejo de proteínas de fusión (SNARE), que es
un núcleo de proteínas de membrana compuesto por SNAP 25
(Synaptosomal Associated Protein de 25 kDa (Proteína Asociada a
Sinaptosomas de 25 kDa)), sintaxina y sinaptobrevina (o VAMP para
Vesicle-Associated Membrana Protein (Proteína
Asociada a la Membrana Vesicular)) cuyo papel es mediar en la
exocitosis neuronal, es decir en la liberación de neurotransmisores
(Ferrer Montier et al., 1997 The Journal of Biological
Chemistry, 272, 2634-2638).
Sin embargo no se ha descrito ni sugerido
ninguna actividad inhibidora de los canales de calcio para estos
péptidos. Además, no se ha sugerido asociarlos a un inhibidor de los
canales de calcio.
Por otro lado, se conoce el papel del calcio y
de la regulación de su concentración intracelular en fenómenos de
contracción/relajación musculares. Y se ha propuesto anteriormente,
para aflojar o relajar los tejidos y disminuir de este modo las
arrugas y arruguitas, actuando sobre los canales de calcio
(FR-2 793 681).
Sin embargo hasta el momento no se ha propuesto
ninguna asociación entre (i) al menos un péptido o mezcla de
péptidos tal como se define a continuación y (ii) al menos un
inhibidor de los canales de calcio.
Ahora bien, los solicitantes han demostrado que
dicha asociación permite neutralizar la formación de las arrugas de
expresión de la cara: esta asociación neutraliza los efectos de las
micro-tensiones sobre la piel, relajando los
fibroblastos contráctiles de la dermis que se supone están
implicados en la génesis de las arrugas de expresión y permite de
este modo atenuar las arrugas de expresión y evitar que se hagan más
profundas, respetando la expresión de la cara.
La presente invención se refiere por lo tanto a
una composición, adaptada a una aplicación tópica sobre la piel,
que comprende en un medio fisiológicamente aceptable (i) al menos un
péptido o mezcla de péptidos que comprende un péptido seleccionado
entre el grupo formado por los péptidos definidos por la SEC ID Nº 2
y la SEC ID Nº 3 y (ii) al menos un inhibidor de los canales de
calcio.
Como péptido preferido en el marco de la
invención, puede utilizarse el hexapéptido definido por la SEC ID Nº
2 (acetil hexapéptido-3).
También puede utilizarse un péptido seleccionado
entre:
- (i)
- un péptido sustancialmente homólogo al péptido definido por la SEC ID Nº 2;
- (ii)
- una sal cosméticamente aceptable de dicho péptido definido por la SEC ID Nº 2;
- (iii)
- un péptido definido por la SEC ID Nº 2 que haya experimentado modificaciones químicas reversibles.
El hexapéptido mencionado anteriormente está
disponible de la compañía LIPOTEC con el nombre comercial
Argireline®: contiene un encadenamiento de 6 aminoácidos:
glutamil-glutamil-metionil-glutaminil-arginil-arginilo,
estando el primero (N-terminal) acetilado y el
último (C-terminal), amidado.
Por péptido o secuencia de aminoácidos
"sustancialmente homólogo/a" se entiende una secuencia de
aminoácidos idéntica a al menos el 60%, preferiblemente a al menos
el 80% y aún más preferiblemente a al menos el 95% de la secuencia
SEC ID Nº 2.
Por "porcentaje de identidad" entre dos
secuencias de aminoácidos en la presente invención, se entiende
designar un porcentaje de restos de aminoácidos iguales entre las
dos secuencias a comparar, obtenido después del mejor alineamiento,
siendo este porcentaje puramente estadístico y estando sus
diferencias entre las dos secuencias repartidas aleatoriamente por
toda su longitud. Se entiende designar como "mejor
alineamiento" o "alineamiento óptimo", el alineamiento para
el cual el porcentaje de identidad determinado como anteriormente es
el más elevado. Las comparaciones de secuencias entre dos
secuencias de aminoácidos se realizan convencionalmente comparando
estas secuencias después de haberlas alineado de manera óptima,
realizándose dicha comparación por segmento o por "marco de
comparación" para identificar y comparar las regiones locales de
similitud de secuencia. El alineamiento óptimo de las secuencias
para la comparación puede realizarse, además de forma manual, por
medio del algoritmo de homología local de Smith y Waterman (1981,
Ad. App. Math. 2:482), por medio del algoritmo de homología local
de Neddleman y Wunsch (1970, J. Mol. Biol. 48, 443), por medio del
método de búsqueda de similitud de Pearson y Lipman (1988, Proc.
Natl. Acad. Sci. USA 85: 2444) y por medio de programas
informáticos que utilizan estos algoritmos (GAP, BESTFIT, BLAST P,
BLAST N disponible en el sitio NCBI, FASTA y TFASTA en Wisconsin
Genetics Software Package, Genetics Computer Group, 575 Science Dr.
Madison, WI). Para obtener el alineamiento óptimo, se utiliza
preferiblemente el programa BLAST, con la matriz BLOSUM 62. También
pueden utilizarse las matrices PAM o PAM2590.
El porcentaje de identidad entre dos secuencias
de aminoácidos se determina comparando estas dos secuencias
alineadas de manera óptima, donde la secuencia de aminoácidos a
comparar puede comprender adiciones o deleciones con respecto a la
secuencia de referencia para un alineamiento óptimo entre estas dos
secuencias. El porcentaje de identidad se calcula determinando la
cantidad de posiciones idénticas para las cuales el resto de
aminoácido es igual entre las dos secuencias, dividiendo esta
cantidad de posiciones idénticas entre la cantidad de posiciones
comparadas y multiplicando el resultado obtenido por 100 para
obtener el porcentaje de identidad entre estas dos
secuencias.
secuencias.
Por "sal cosméticamente aceptable de dicho
péptido", se entiende sales metálicas o sales formadas por
adición de ácidos o de bases apropiadas, que pueden obtenerse a
partir de una reacción con los péptidos de acuerdo con la
invención, de acuerdo con métodos conocidos por los especialistas en
la técnica.
Como sales orgánicas de péptido, pueden
mencionarse gluconato del péptido, acetato del péptido o citrato
del péptido u oleato del péptido u oxalato del péptido.
Como sales inorgánicas del péptido, pueden
mencionarse las sales minerales tales como cloruro del péptido o
borato del péptido o sulfato del péptido o carbonato del
péptido.
Como "modificaciones químicas reversibles"
de dicho péptido para aumentar su biodisponibilidad y su facilidad
para pasar a través del tejido epitelial sin afectar a su capacidad
para inhibir los canales de calcio de tipo L, pueden mencionarse
por ejemplo la reacción de esterificación de grupos carboxilatos de
los aminoácidos glutámico y aspártico con un grupo
acetil-metilo, que elimina la carga negativa del
aminoácido y aumenta su hidrofobicidad.
Estos péptidos pueden obtenerse mediante métodos
convencionales de síntesis peptídica química o métodos basados en
la tecnología de ADN recombinante, bien conocidos por los
especialistas en la técnica. Por ejemplo puede utilizarse el método
de síntesis química en fase sólida descrito por Pennington et
al. (1994, Peptide synthesis protocols, Humana Press.
Totowa).
También puede utilizarse en el marco de la
invención cualquier péptido o mezcla de péptidos seleccionada
entre:
- a)
- una mezcla de péptidos que comprende al menos un péptido seleccionado entre el grupo formado por los péptidos definidos por la SEC ID Nº 2 y la SEC ID Nº 3 y al menos un péptido de 3 a 30 aminoácidos contenido en la SEC ID Nº 4 (secuencia del péptido (COOH));
- b)
- una mezcla de péptidos que comprende al menos un péptido seleccionado entre el grupo formado por los péptidos definidos por la SEC ID Nº 2 y la SEC ID Nº 3 (dominio N-terminal) y al menos un péptido seleccionado entre el grupo formado por los péptidos definidos por la SEC ID Nº 5 y la SEC ID Nº 6 (dominio C-terminal).
Estos péptidos se asociarán, de acuerdo con la
invención, a otro inhibidor de los canales de calcio, cuya actividad
se potenciará.
Como inhibidores de los canales de calcio, se
conocen respectivamente dos clases de principios activos:
- 1)
- los agentes activos sobre la membrana plasmática, inhibidores de la entrada del calcio;
- 2)
- los agentes activos en el interior de la célula (liberación de las reservas intracelulares de Ca^{2+} o inhibición de la formación del complejo Ca^{2+}-calmodulina.
Para que una sustancia se reconozca como
inhibidor de los canales de calcio, también llamada en el texto
antagonista del calcio, debe ser capaz de disminuir la
concentración intracelular de calcio o disminuir la unión de calcio
a las proteínas intracelulares como por ejemplo la calmodulina, tal
como se describe particularmente por Galizzi, J. P. et al.,
J. Biol. Chem. 1987, 262, pág. 6947 o Y. Okamiya et
al., Eur. J. Pharmacol. 1991, 205, pág. 49 o J. A.
Wagner et al., J. Neurosci. 1988, 8, pág. 3354 o H.R.
Lee et al., Life Sci. 1984, 35 pág. 721 o Schoemaker H. et
Lauger S. Eur. J. Pharmacol. 1985, 111 pág. 273 o también I.
J. Reynolds et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1986, 237
pág. 731.
Una sustancia se reconoce como relajante cuando
muestra un efecto de relajación sobre un tejido muscular contraído
y/o muestra un efecto inhibidor en un modelo experimental de unión
nervio-músculo (placa motora) particularmente en el
modelo descrito por W. Steinbrecher en el documento: Electrodes
for stimulation and bioelectric potencial recording, Ed.
Biomerstechnich, 1988, páginas 96-98.
\newpage
Preferiblemente de acuerdo con la invención, se
utilizan agentes activos sobre la membrana plasmática, inhibidores
de la entrada de calcio o también que complejan el calcio, como
alverina y/o sus sales orgánicas o inorgánicas, manganeso y/o sus
sales orgánicas o inorgánicas o también magnesio y/o sus sales.
Estos compuestos pueden ser de origen natural o
sintético. Por "origen natural", se entiende un compuesto en
estado puro o en solución, cualquiera que sea su concentración en
dicha solución, que puede obtenerse de acuerdo con diferentes
procedimientos de extracción a partir de un producto natural. Por
"origen sintético", se entiende un compuesto en estado puro o
en solución a cualquier concentración, obtenido mediante síntesis
química.
Por lo tanto puede utilizarse alverina y/o sus
sales orgánicas o inorgánicas.
Como sales orgánicas de alverina utilizables de
acuerdo con la invención, pueden mencionarse gluconato de alverina o
acetato de alverina o citrato de alverina u oleato de alverina u
oxalato de alverina.
Como sales inorgánicas de alverina pueden
mencionarse sales minerales tales como cloruro de alverina o borato
de alverina o nitrato de alverina o fosfato de alverina o sulfato de
alverina o carbonato de alverina.
Preferiblemente de acuerdo con la invención, la
sal orgánica es citrato de alverina y la sal inorgánica cloruro de
alverina.
También puede utilizarse manganeso, en forma
iónica o en forma de sal o en forma de extractos naturales,
vegetales o de microorganismos, particularmente de bacterias, ricos
en manganeso.
Como sales orgánicas de manganeso, pueden
mencionarse gluconato de manganeso o carbonato de manganeso o
acetato de manganeso o citrato de manganeso u oleato de manganeso u
oxalato de manganeso.
Como sales inorgánicas de manganeso pueden
mencionarse sales minerales tales como cloruro de manganeso o borato
de manganeso o nitrato de manganeso o fosfato de manganeso o
sulfato de manganeso.
Por supuesto, si se utiliza un extracto natural,
vegetal o de microorganismos, particularmente de bacterias, rico en
manganeso, los especialistas en la técnica saben adaptar la cantidad
de extracto a utilizar para, finalmente, utilizar el manganeso en
las cantidades apropiadas para el efecto buscado.
Como extractos naturales ricos en manganeso
utilizables de acuerdo con la invención, pueden mencionarse
extractos de nuez o extractos de té.
Como inhibidor de calcio preferido, se utilizará
en el marco de la invención el magnesio o sus sales.
Los efectos del magnesio, deducidos
particularmente a partir de observaciones de carencia y de
sobrecarga, son generalmente antagonistas de los del calcio. El
magnesio se conoce por inhibir canales catiónicos, receptores de
sodio y sobre todo de calcio y dependientes de voltaje, y se
comporta como un anticálcico (M. L. Olinger, Disorders of
calcium and magnesium metabolism, The Emergency Medecine Clinics
of North America, Vol. 7, Nº 4, noviembre de 1989).
Como sales de magnesio preferidas, pueden
mencionarse sulfato de magnesio, gluconato de magnesio, aspartato de
magnesio, cloruro de magnesio y pidolato de magnesio.
La cantidad de los compuestos utilizables de
acuerdo con la invención está por supuesto en función del efecto
buscado y por lo tanto puede variar en gran medida.
Para dar un orden de magnitud, puede utilizarse
el péptido o la mezcla de péptidos en una cantidad que representa
del 0,000001% al 1% del peso total de la composición,
preferiblemente en una cantidad que representa del 0,00001% al 0,01%
del peso total de la composición.
Igualmente es posible utilizar de acuerdo con la
invención un inhibidor de los canales de calcio en una cantidad que
representa del 0,0001% al 10% del peso total de la composición y
preferiblemente en una cantidad que representa del 0,01% al 1% del
peso total de la composición.
La composición de acuerdo con la invención se
adapta a una aplicación tópica sobre la piel y contiene por lo
tanto un medio fisiológicamente aceptable, es decir compatible con
la piel y opcionalmente con sus faneros (cejas, uñas, cabello) y/o
las mucosas.
Esta composición puede presentarse en todas las
formas galénicas utilizadas normalmente en el campo cosmético y
puede estar particularmente en forma de una solución acuosa
opcionalmente gelificada, de una dispersión de tipo loción
opcionalmente en dos fases, de una emulsión obtenida mediante
dispersión de una fase grasa en una fase acuosa (Ac/Ag) o
inversamente (Ag/Ac) o de una emulsión triple (Ag/Ac/Ag) o Ac/Ag/Ac)
o de una dispersión de vesículas de tipo iónico y/o no iónico.
Estas composiciones se preparan de acuerdo con los métodos
habituales. Se prefiere utilizar de acuerdo con esta invención una
composición en forma de una emulsión de aceite en agua.
Esta composición puede ser más o menos fluida y
tener el aspecto de una crema blanca o coloreada, de una pomada, de
una leche, de una loción, de un suero, de una pasta o de una espuma.
Esta composición puede aplicarse opcionalmente en forma de aerosol.
Esta composición también puede presentarse en forma sólida, en
particular en forma de barra. Esta composición puede utilizarse
como producto para el cuidado y/o como producto para el maquillaje
para la piel.
De forma conocida, la composición utilizada de
acuerdo con la invención puede contener también adyuvantes
habituales en el campo cosmético, tales como gelificantes hidrófilos
o lipófilos, principios activos hidrófilos o lipófilos,
conservantes, antioxidantes, disolventes, perfumes, cargas, filtros,
pigmentos, absorbedores de olor, y materias colorantes. Las
cantidades de estos diferentes adyuvantes son las utilizadas de
forma convencional en el campo considerado y por ejemplo del 0,01
al 20% del peso total de la composición. Estos adyuvantes, según su
naturaleza, pueden introducirse en la fase grasa, en la fase acuosa
o en las vesículas lipídicas. De todos modos, estos adyuvantes así
como sus proporciones, se seleccionarán de forma que no perjudiquen
a las propiedades buscadas de la asociación de principios activos
anti-arrugas de acuerdo con la invención.
Cuando la composición utilizada de acuerdo con
la invención es una emulsión, la proporción de la fase grasa puede
variar entre el 5 y el 80% en peso, preferiblemente entre el 5 y 50%
en peso con respecto al peso total de la composición. Los aceites,
los emulsionantes y los co-emulsionantes utilizados
en la composición en forma de emulsión se seleccionan entre los
utilizados de forma convencional en el campo considerado. El
emulsionante y el co-emulsionante están presentes,
en la composición, en una proporción que varía entre el 0,3 y 30% en
peso, y preferiblemente entre el 0,5 y el 20% en peso con respecto
al peso total de la composición.
Como aceites utilizables en la invención, pueden
mencionarse los hidrocarburos de origen mineral o sintético (aceite
de vaselina, poliisobuteno hidrogenado), aceites de origen vegetal
(aceite de aguacate, aceite de soja), aceites de origen animal
(lanolina), aceites de silicona (ciclometicona, dimeticona) y
aceites fluorados (perfluoropoliéteres). También pueden mencionarse
como materias grasas alcoholes grasos (alcohol cetílico), ácidos
grasos, ceras (cera de carnauba, ozoquerita).
Como emulsionantes utilizados en la invención,
pueden mencionarse por ejemplo ésteres de ácidos grasos y de
polietilenglicol tales como estearato de PEG-100, y
ésteres de ácidos grasos y de glicerina tales como estearato de
glicerilo.
Como gelificantes hidrófilos, pueden mencionarse
en particular los polímeros carboxivinílicos (carbómeros),
copolímeros acrílicos tales como copolímeros de
acrilatos/alquilacrilatos, poliacrilamidas y en particular el ácido
poliacrilamido metilpropano sulfónico reticulado, polisacáridos,
gomas naturales y arcillas y, como gelificantes lipófilos, pueden
mencionarse arcillas modificadas como bentonas, sales metálicas de
ácidos grasos, sílice hidrófoba y polietilenos.
Un agente hidrófilo preferido para la
composición de acuerdo con la invención se selecciona entre un
poliácido arcrilamido metilpropano sulfónico tal como el que se
describe en los documentos EP 0850642 o WO 9800094 u Hostacerin AMPS
comercializado por Clariant.
Como principios activos, será ventajoso
introducir en la composición utilizada de acuerdo con la invención
al menos un compuesto seleccionando entre: agentes desescamantes;
agentes hidratantes; agentes despigmentantes o propigmentantes;
agentes anti-glicación; inhibidores de la
NO-sintasa; agentes estimulantes de la síntesis de
macromoléculas dérmicas o epidérmicas y/o que impiden su degradación
y en particular agentes que estimulan la síntesis de macromoléculas
epidérmicas tales como un extracto de yemas de haya (particularmente
el comercializado por la compañía GATTEFOSSE con la denominación
comercial Gatuline), agentes que estimulan la síntesis de colágeno
tales como hidrolisados de proteína de soja (particularmente el
comercializado por la compañía COLETICA con la denominación
comercial Phytokine), agentes que estimulan la síntesis de elastina
y/o que inhiben la degradación de colágeno tales como un extracto
del alga Macrocystis pyrifera (particularmente el
comercializado por la compañía SECMA con la denominación comercial
Kelpadelie) y agentes estimulantes de la síntesis de
glicosaminoglicanos tales como un extracto de Saccharomyces
cervisiae (particularmente el comercializado por la compañía
COGNIS con la denominación comercial Cytovitin); agentes que
estimulan la proliferación de los fibroblastos y/o de los
queratinocitos o que estimulan la diferenciación de los
queratinocitos y en particular un extracto de proteína de soja tal
como el comercializado por la compaña COGNIS con la denominación
comercial Eleseryl; agentes dermo-relajantes tales
como sapogeninas o extractos naturales, tales como un extracto de
Ñame Salvaje; agentes tensores tales como los polímeros que tienen
un esqueleto de polisiloxano sobre el que se injertan motivos de
polímeros mixtos de tipo ácido poli(met)acrílico y del
tipo poli(met)acrilato de alquilo y en particular los
comercializados por la compañía 3M con las denominaciones
comerciales LO21 y VS80; agentes anti-contaminación
y/o anti-radicales; agentes que actúan sobre la
microcirculación; agentes que actúan sobre el metabolismo energético
de las células; y sus mezclas.
Las composiciones de acuerdo con la invención
pueden comprender además al menos un agente fotoprotector orgánico
y/o al menos un agente fotoprotector inorgánico activo en UVA y/o
UVB (absorbedores), hidrosolubles o liposolubles o bien insolubles
en los disolventes cosméticos utilizados comúnmente.
Los agentes fotoprotectores orgánicos se
seleccionan particularmente entre antranilatos; derivados cinámicos;
derivados de dibenzoilmetano; derivados salicílicos, derivados del
alcanfor; derivados de triazina tales como los que se describen en
las solicitudes de patente US 4367390, EP863145, EP517104, EP570838,
EP796851, EP775698, EP878469, EP933376, EP507691, EP507692,
EP790243, EP944624; derivados de benzofenona; derivados de
\beta,\beta-difenilacrilato; derivados de
benzotriazol; derivados de benzalmalonato; derivados de
bencimidazol; imidazolinas; derivados de
bis-benzoazolilo tales como los que se describen en
las patentes EP669323 y US 2.463.264; derivados del ácido
p-aminobenzoico (PABA); derivados de metileno
bis(hidroxifenilbenzotriazol) tales como los que se describen
en las solicitudes US 5.237.071, US 5.166.355, GB2303549, DE 197 26
184 y EP893119; polímeros filtro y siliconas filtro tales como los
que se describen particularmente en la solicitud
WO-93/04665; dímeros derivados de
\alpha-alquilestireno tales como los que se
describen en la solicitud de patente DE19855649;
4,4-diarilbutadianos tales como los que se
describen en las solicitudes EP0967200, DE19746654, DE19755649,
EP-A-1008586, EP1133980 y EP133981 y
sus mezclas.
Los agentes fotoprotectores orgánicos más
particularmente preferidos se seleccionan entre los siguientes
compuestos: Salicilato de Etilhexilo, Metoxicinamato de Etilhexilo,
Octocrileno, Ácido Fenilbencimidazol sulfónico,
Benzofenona-3, Benzofenona-4,
Benzofenona-5, 4-Metilbenciliden
Alcanfor, Ácido Tereftaliden Dialcanfor Sulfónico, Tetrasulfonato
de Disodio Fenil Dibencimidazol,
2,4,6-tris-(4'-amino benzamalonato
de diisobutil)-s-triazina,
Anisotriazina, Etilhexil Triazona, Dietilhexil Butamido Triazona,
Metilen bis-Benzotriazolil Tetrametilbutilfenol,
Dometrizol Trisiloxano, 1,1-dicarboxi
(2-2'-dimetil-propil)-4,
4-difenilbutadieno, y sus mezclas.
Los agentes fotoprotectores inorgánicos se
seleccionan entre pigmentos o también incluso nanopigmentos (tamaño
medio de las partículas primarias: generalmente entre 5 nm y 100 nm,
preferiblemente entre 10 nm y 50 nm) de óxidos metálicos
recubiertos o no, como por ejemplo nanopigmentos de óxido de titanio
(amorfo o cristalizado en forma de rutilo y/o anatasa), de hierro,
de cinc, de circonio o de cerio, que son todos agentes
fotoprotectores de UV bien conocidos por sí mismos. Los agentes de
recubrimiento clásicos son por ejemplo alúmina y/o estearato de
aluminio. Dichos nanopigmentos de óxidos metálicos, recubiertos o no
recubiertos, se describen particularmente en las solicitudes de
patente EP518772 y EP518773.
Los agentes fotoprotectores están presentes
generalmente en las composiciones de acuerdo con la invención en
proporciones que varían entre el 0,1 y el 20% en peso con respecto
al peso total de la composición y que preferiblemente varían entre
el 0,2 y el 15% en peso con respecto al peso total de la
composición.
La invención también se refiere a la utilización
cosmética de al menos una asociación como se ha descrito
anteriormente, en una composición adaptada a una aplicación tópica
sobre la piel, como agente para alisar las arrugas y las arruguitas
en particular las arrugas de expresión.
La invención también se refiere a un
procedimiento de tratamiento cosmético de una piel arrugada, que
comprende la aplicación tópica sobre dicha piel de una composición
de acuerdo con la invención, en particular sobre las zonas de la
cara o de la frente marcadas con arrugas de expresión y/o sobre
personas que presentan arrugas de expresión.
De acuerdo con un procedimiento particular de la
invención, la composición se aplica sobre arrugas y arruguitas
dispuestas radialmente alrededor de la boca y/o de los ojos y/o de
forma horizontal sobre la frente y/o situadas en el espacio entre
las cejas.
La invención se ilustrará a continuación
mediante los siguientes ejemplos no limitantes. En estos ejemplos,
las cantidades se indican en porcentaje ponderal.
La figura es un histograma que representa el
efecto del gluconato de magnesio (10^{-4} M) y de Argireline® al
1% sobre los canales de calcio así como el efecto de su asociación
sobre los canales de calcio de tipo L, sitio verapamil.
El ensayo mide la capacidad de un producto para
inhibir por competición la fijación de agonistas de canales de
calcio de tipo L.
Los estudios se realizan a partir de homogenatos
de corteza cerebral de rata (membranas aisladas que presentan en su
superficie canales de calcio de tipo L).
El principio de un experimento de desplazamiento
en el equilibrio consiste en medir la unión especifica en
equilibrio, de una concentración dada de ligando radiomarcado en
presencia de una concentración variable y creciente de ligando
frío. El ligando frío entra en competición con el ligando
radioactivo por su unión al receptor, por eso se puede hablar de
competición de unión en el equilibrio. Esta técnica permite:
- demostrar que un ligando frío se une a un
receptor
- estudiar la unión de un ligando de afinidad
débil por un receptor.
Los productos ensayados se presentan en la
siguiente tabla 1:
\vskip1.000000\baselineskip
Las condiciones experimentales de acuerdo con el
protocolo descrito por Reynolds I.J. et al., 1986, J.
Pharmacol. Exp. Ther., 237, págs. 731, se presentan en la tabla
2 a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
D888 y D600 son las moléculas de referencia
especificas de los canales de calcio de tipo L, sitio verapamil.
La unión especifica de un ligando (D888 marcado)
a los receptores (canales de calcio de tipo L, sitio verapamil) se
define como la diferencia entre la unión total y la unión especifica
determinada en presencia de un exceso de ligando frío. Los
resultados se expresan en porcentaje de unión especifica y en
porcentaje de inhibición de la unión especifica en presencia de los
compuestos ensayados (Argireline®).
Los resultados obtenidos para el sitio Verapamil
se presentan en la tabla 3 a continuación y en la figura adjunta.
Se indican el porcentaje de unión (%) y los porcentajes medios de
inhibición.
El % de unión corresponde al porcentaje de unión
del ligando en presencia de Argireline®, que juega el papel de
competidor a nivel del sitio Verapamil.
Estos resultados demuestran por lo tanto que
Argireline® inhibe los canales de calcio de tipo L, sitio Verapamil.
El efecto se observa principalmente a las dos concentraciones más
elevadas, 5% y 10% con porcentajes medios de inhibición del 36% y
del 52% respectivamente. A la concentración del 1%, Argireline
presenta un efecto moderado (4%).
El gluconato de magnesio utilizado en solitario
a concentraciones de 1 \cdot 10^{-6} a 1 \cdot 10^{-4} M
tiene efectos moderados sobre los canales de calcio de tipo L, sitio
verapamil. A la concentración más elevada, el porcentaje medio de
inhibición es del 6%.
De forma sorprendente, se observa que la
asociación de Argireline® al 1% - Gluconato de magnesio 10^{-4} M
presenta un efecto sinérgico inhibidor de canales de calcio de tipo
L, sitio verapamil. El efecto representa una inhibición media del
16%, es decir un efecto superior a la suma de los efectos de cada
uno de los compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
Las siguientes composiciones se preparan de
manera convencional para el especialista en la técnica. Las
cantidades indicadas están en porcentajes en peso.
\vskip1.000000\baselineskip
Composición Nº
1
\newpage
Composición Nº
2
\vskip1.000000\baselineskip
Composición Nº
3
Composición Nº
4
\vskip1.000000\baselineskip
En cada una de las formulaciones anteriores,
puede sustituirse Argireline® con uno de los otros péptidos
utilizables de acuerdo con la invención.
Las composiciones anteriores están destinadas a
aplicarse sobre la cara por la mañana y/o por la noche para corregir
las arrugas y arruguitas de expresión y suavizar los rasgos.
<110> L'OREAL
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<120> UTILIZACIÓN DE UNA ASOCIACIÓN DE
COMPONENTES CON EFECTO SINÉRGICO INHIBIDOR DE CANALES DE CALCIO PARA
PREVENIR O TRATAR ARRUGAS O ARRUGUITAS
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<130> PR2002.173
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<160> 6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<170> PatentIn versión 3.1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> SEC ID Nº 1
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 82
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Péptido
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> SEC ID Nº 2
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Péptido
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 2
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Glu Glu Met Gln Arg Arg}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> SEC ID Nº 3
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 13
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Péptido
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 3
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Glu Leu Glu Glu Met Gln Arg Arg Ala Asp Gln
Leu Ala}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> SEC ID Nº 4
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 86
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Péptido
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> SEC ID Nº 5
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 18
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Péptido
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 5
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Arg Ile Met Glu Lys Ala Asp Ser Asn Lys Thr
Arg Ile Asp Glu Ala}
\sac{Asn Gln}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> SEC ID Nº 6
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 19
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<221> Péptido
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 6
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Ala Asp Ser Asn Lys Thr Arg Ile Asp Glu Ala
Asn Gln Arg Ala Thr}
\sac{Lys Met Leu}
Claims (17)
1. Composición adaptada a una aplicación tópica
sobre la piel, que comprende, en un medio fisiológicamente
aceptable, (i) al menos un péptido o una mezcla de péptidos que
comprenden un péptido seleccionado entre el grupo formado por los
péptidos definidos por la SEQ ID Nº 2 y la SEQ ID Nº 3, o entre
- -
- un péptido sustancialmente homólogo al péptido definido por la SEQ ID Nº 2;
- -
- una sal cosméticamente aceptable del péptido definido por la SEQ ID Nº 2;
- -
- un péptido definido por la SEQ ID Nº 2 que haya experimentado modificaciones químicas reversibles
y (ii) al menos un inhibidor de los canales de
calcio.
2. Composición de acuerdo con la reivindicación
1, en la que el péptido es el hexapéptido definido por la SEQ ID Nº
2.
3. Composición de acuerdo con la reivindicación
1, en la que la mezcla de péptidos se selecciona entre:
- a.
- una mezcla de péptidos que comprende al menos un péptido seleccionado entre el grupo formado por los péptidos definidos por la SEQ ID Nº 2 y la SEQ ID Nº 3 y al menos un péptido de 3 a 30 aminoácidos contenido en la SEQ ID Nº 4;
- b.
- una mezcla de péptidos que comprende al menos un péptido seleccionado entre el grupo formado por los péptidos definidos por la SEQ ID Nº 2 y la SEQ ID Nº 3 y al menos un péptido seleccionado entre el grupo formado por la SEQ ID Nº 5 y la SEQ ID Nº 6.
4. Composición de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3, en la que el aminoácido del extremo
N-terminal de dicho péptido tal como se ha definido
en una de las reivindicaciones 1 a 3 esta acetilado y/o el
aminoácido de su extremo C-terminal está
amidado.
5. Composición de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque el inhibidor de
los canales de calcio se selecciona entre alverina y/o sus sales,
manganeso y/o sus sales y magnesio y/o sus sales.
6. Composición de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque el inhibidor
de los canales de calcio es una sal de magnesio seleccionada entre
gluconato de magnesio, sulfato de magnesio, aspartato de magnesio,
cloruro de magnesio y pidolato de magnesio.
7. Composición de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque comprende al
menos el hexapéptido definido por la secuencia SEQ ID Nº 2, en la
que el aminoácido del extremo N-terminal está
acetilado y el aminoácido del extremo C-terminal
está amidado y al menos gluconato de magnesio.
8. Composición de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque dicho
péptido o mezcla de péptidos representa del 0,000001% al 1% del peso
total de la composición.
9. Composición de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada porque dicho
péptido o mezcla de péptidos representa del 0,00001% al 0,01% del
peso total de la composición.
10. Composición de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada porque el inhibidor
de los canales de calcio representa del 0,0001% al 10% del peso
total de la composición.
11. Composición de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 10, caracterizada porque el
inhibidor de los canales de calcio representa del 0,01% al 1% del
peso total de la composición.
12. Composición de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 11, caracterizada porque dicha
composición contiene además al menos un principio activo
seleccionado entre: agentes desescamantes, agentes hidratantes,
agentes despigmentantes; agentes propigmentantes; agentes
anti-glicación; inhibidores de
NO-sintasa; agentes que estimulan la síntesis de
macromoléculas dérmicas o epidérmicas y/o que impiden su
degradación; agentes que estimulan la proliferación de fibroblastos
y/o de queratinocitos o que estimulan la diferenciación de
queratinocitos; agentes dermo-relajantes; agentes
tensores; agentes anti-contaminación y/o
anti-radicales; agentes que actúan sobres la
microcirculación; agentes que actúan sobre el metabolismo energético
de las células; y sus mezclas.
13. Utilización cosmética (i) de al menos un
péptido o mezcla de péptidos tales como se definen en una de las
reivindicaciones 1 a 4 y (ii) de al menos un inhibidor de los
canales de calcio tal como se ha definido en una de las
reivindicaciones 1, 5 ó 6, en una composición adaptada a una
aplicación tópica sobre la piel, como agente para prevenir o tratar,
en particular alisar, las arrugas y arruguitas.
14. Utilización de acuerdo con la reivindicación
13, caracterizada porque dichas arrugas son arrugas de
expresión.
15. Procedimiento de tratamiento cosmético de
una piel arrugada, que comprende la aplicación tópica sobre dicha
piel de una composición de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 12.
16. Procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 15, caracterizado porque dicha composición se
aplica sobre las zonas de la cara o de la frente marcadas con
arruguitas y arrugas de expresión y/o sobre personas que presentan
arruguitas y arrugas de expresión.
17. Procedimiento de acuerdo con una de las
reivindicaciones 15 ó 16, caracterizado porque dicha
composición se aplica sobre las arruguitas o arrugas dispuestas
radialmente alrededor de la boca y/o de los ojos y/o horizontalmente
sobre la frente y/o situadas en el espacio entre las cejas.
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