ES2290429T3 - Composiciones farmaceuticas que comprenden valsartan e inhibidores de nep. - Google Patents

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Abstract

Una composición farmacéutica que comprende: (i) el antagonista de AT 1 valsartan o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y (ii) éster etílico de ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanoico o ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanoico o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Description

Composiciones farmacéuticas que comprenden valsartan e inhibidores de NEP.
La angiotensina II interacciona con receptores específicos sobre la superficie de la célula diana. Ha sido posible identificar subtipos de receptores que son denominados, por ejemplo, receptores AT 1 y AT 2. En los últimos tiempos se han dedicado grandes esfuerzos a identificar sustancias que se unen al receptor AT 1. Dichos ingredientes activos suelen ser denominados como antagonistas de angiotensina II. Debido a la inhibición del receptor AT 1, los antagonistas se pueden emplear, por ejemplo, como antihipertensivos o para el tratamiento de fallo cardiaco congestivo, entre otras indicaciones. Los antagonistas de angiotensina II han de entenderse, por tanto, como aquellos ingredientes activos que se unen al subtipo de receptor AT 1.
Los inhibidores del sistema renina-angiotensina son fármacos bien conocidos que descienden la presión sanguínea y ejercen acciones beneficiosas en la hipertensión y en el fallo cardiaco congestivo, como se describe, por ejemplo, en N. Eng. J. Med. 316, 23 (1987) p. 1429-1435. Se conoce un gran número de inhibidores peptídicos y no peptídicos del sistema renina-angiotensina, siendo los inhibidores de ACE los más ampliamente estudiados, los cuales incluyen los fármacos captopril, enalapril, lisinopril, benazepril y spirapril. Aunque el principal modo de acción de los inhibidores de ACE implica la prevención de la formación del péptido vasoconstrictor Ang II, se ha informado en Hypertension, 16, 4 (1990) p. 363-370 que ACE escinde una variedad de sustratos peptídicos, incluyendo los péptidos vasoactivos bradiquinina y sustancia P. Se ha demostrado la prevención de la degradación de bradiquinina por inhibidores de ACE y en Circ. Res., 66, 1 (1990) p. 242-248 se ha informado que la actividad de los inhibidores de ACE en algunas condiciones es mediada por la elevación de los niveles de bradiquinina en lugar de por la inhibición de la formación de Ang II. En consecuencia, no se puede presuponer que el efecto de un inhibidor de ACE es debido exclusivamente a la prevención de la formación de angiotensina y posterior inhibición del sistema
renina-angiotensina.
La endopeptidasa neutra (EC 3.4.24.11; encefalinasa; atriopeptidasa, NEP) es una metaloproteasa que contiene zinc que escinde una variedad de sustratos péptidos en el lado amino-terminal de aminoácidos aromáticos. Véase Biochem. J., 241, (1987) p. 237-247. Los sustratos para esta enzima incluyen, pero no de forma limitativa, factores natriuréticos atriales (ANF, conocidos también como ANP), péptido natriurético del cerebro (BNP), met-y-leu-encefalina, bradiquinina, neuroquinina A y sustancia P.
Los ANPs son una familia de péptidos vasodilatadores, diuréticos y antihipertensivos, que han sido el objeto de recientes informes en la bibliografía al respecto, por ejemplo Annu. Rev. Pharm. Tox., 29, (1989) p. 23-54. Una de las formas, ANF 99-126, es una hormona péptida en circulación que se libera del corazón durante estados de distensión cardiaca. La función de ANF es la de mantener la homeostasis salina y acuosa, así como la de regular la presión sanguínea. El ANF es inactivado rápidamente en la circulación por al menos dos procesos: una eliminación mediada por receptores expuesta en Am. J. Physiol-, 256 (1989) p. R469-R475 y una inactivación enzimática por vía de NEP expuesta en Biochem. J., 243 (1987) p. 183-187. Con anterioridad se ha demostrado que los inhibidores de NEP potencian las respuestas de ANF, hipotensiva, diurética, natriurética y en plasma, a la inyección farmacológica de ANF en animales experimentales. La potenciación de ANF por dos inhibidores específicos de NEP es expuesta por Sybertz et al., en J. Pharmacol. Exp. Ther. 250, 2 (1989) p. 624-631 y en Hypertension, 15, 2 (1990) p. 152-161, mientras que la potenciación de ANF por NEP se ha descrito en general en la Patente US No. 4.749.688. En la Patente US No. 4.740.499 Olins describe el uso de tiorfano y celatorfano para potenciar péptidos atriales. Además, los inhibidores de NEP hacen descender la presión sanguínea y ejercen efectos de tipo ANF tales como diuresis y excreción aumentada de guanosina 3',5'-monofosfato cíclico (cGMP) en algunas formas de hipertensión experimental. La acción antihipertensiva de los inhibidores de NEP es mediada a través de ANF debido a que los anticuerpos a ANF neutralizarán la reducción de la presión
sanguínea.
La enfermedad vascular hipertensiva prolongada y sin controlar conduce finalmente a una variedad de cambios patológicos en órganos diana, tales como corazón y riñón. La hipertensión sostenida puede conducir también a una mayor aparición de apoplejías. Por tanto, existe una gran necesidad de evaluar la eficacia de la terapia antihipertensiva, un examen de otros puntos finales cardiovasculares, más allá de los de disminuir la presión sanguínea, para obtener una percepción de los beneficios del tratamiento combinado.
La naturaleza de las enfermedades vasculares hipertensivas es multifactorial. En ciertas circunstancias, se han combinado fármacos con diferentes mecanismos de acción. Sin embargo, el solo hecho de considerar cualquier combinación de fármacos que tienen distintos modos de acción no conduce necesariamente a combinaciones con efectos ventajosos. Por tanto, existe la necesidad de disponer de una terapia de combinación más eficaz que presente menos efectos secundarios perjudiciales.
La WO 01/74348 describe composiciones farmacéuticas que comprenden omapatrilat o gemopatrilat y un agente antihipertensivo. Un ejemplo del agente antihipertensivo es Valsartan. Estas composiciones se emplean para el tratamiento de la hipertensión sistólica.
En EP-A-0498361 y EP-A-0726072 se describen composiciones farmacéuticas que comprenden ciertos inhibidores de NEP y un inhibidor de AT-1. Estas composiciones farmacéuticas se emplean para el tratamiento, por ejemplo, de la hipertensión y trastornos renales. Según un aspecto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende:
(i)
el antagonista de AT 1 valsartan o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y
(ii)
éster etílico de ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanoico o ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanoico o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos
y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un kit que comprende, en recipientes separados en un solo envase composiciones farmacéuticas que comprenden, en uno de los recipientes, una composición farmacéutica que comprende éster etílico de ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanoico o ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanoico y, en un segundo recipiente, una composición farmacéutica que comprende valsartan.
En otra modalidad de la invención, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica como la anteriormente descrita y un diurético, en especial hidroclorotiazida.
Valsartan es el antagonista del receptor AT 1 (S)-N-(1-carboxi-2-metil-prop-1-il)-N-pentanoil-N-[2;(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il-metil]amina de fórmula (1) y se describe en EP 0443983 A y Patente US 5.399.578,
1
cuyas descripciones se incorporan aquí en su totalidad solo con fines de referencia.
Los inhibidores de NEP dentro del alcance de la presente invención, en especial éster etílico de ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanoico o ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanoico o en cada caso una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, se describen en la Patente US No. 5.217.996.
Un diurético es, por ejemplo, un derivado de tiazida seleccionado del grupo consistente en clorotiazida, hidroclorotiazida, metilclotiazida y clorotalidon. El más preferido es la hidroclorotiazida.
Los compuestos a combinar pueden estar presentes como sales farmacéuticamente aceptables. Si estos compuestos tienen, por ejemplo, al menos un centro básico, los mismos pueden formar sales de adición de ácido. También se pueden formar las correspondientes sales de adición de ácido que tienen, si se desea, otro centro básico presente. Los compuestos que tienen al menos un grupo ácido (por ejemplo COOH) pueden también formar sales con bases. Además, se pueden formar las correspondientes sales internas en el caso de que un compuesto comprenda, por ejemplo, tanto un grupo carboxi como un grupo amino.
Con respecto al éster etílico de ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanoico, las sales preferidas incluyen la sal sódica descrita en la Patente US No. 5.217.996, la sal de trietanolamina y la sal de tris(hidroximetil)aminometano. La preparación de la sal de trietanolamina y de la sal de tris(hidroximetil)aminometano se puede efectuar como sigue:
Trietanolamina - a éster etílico de ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanoico (349 mg, 0,048 mmol) se añaden 5 ml de éter etílico y 0-113 ml (0,848 mmol) de trietanolamina en 1 ml de acetato de etilo. El sólido se recoge y se seca fundiendo a 69-71ºC.
2 
\vskip1.000000\baselineskip
Tris(hidroximetil)aminometano - a éster etílico de ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanoico (3,2 g, 7,78 mmol) se añaden 32 ml de acetato de etilo y 940 mg (7,78 mmol) de tris(hidroximetil)aminometano. La suspensión se diluye con 45 ml de acetato de etilo y se refluye durante la noche (alrededor de 20 horas). La reacción se enfría a 0ºC, se filtra, se lava el sólido con acetato de etilo, y se seca, fundiendo a 114-115ºC.
Las sales de éster etílico de ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanoico formadas con trietanolamina y tris(hidroximetil)aminometano son nuevas y se pueden emplear como inhibidores de NEP.
Otra modalidad de la presente invención son dichas nuevas sales, su uso como inhibidores de NEP, especialmente para prevenir y tratar estados y enfermedades asociados con la inhibición de NEP, composiciones farmacéuticas que comprenden estas sales y su combinación con valsartan, especialmente para el tratamiento de estados y enfermedades como los descritos para las combinaciones de la presente invención tanto anteriormente como de aquí en adelante.
Se ha comprobado de manera sorprendente que una combinación de valsartan y un inhibidor de NEP consigue un efecto terapéutico mayor que la administración de valsartan, inhibidores de ACE o inhibidores de NEP individualmente y promueve menos angioedema que el observado con la administración de un inhibidor de vasopeptidasa por sí solo. La mayor eficacia también se puede documentar como una duración de acción prolongada. La duración de acción puede ser controlada bien por el tiempo para el retorno a la línea de base antes de la siguiente dosis, o bien como el área por debajo de la curva (AUC) y se expresa como el producto del cambio de la presión sanguínea en milímetros de mercurio (cambio en mm Hg) y la duración del efecto (minutos, horas o días).
Otras ventajas son que se pueden emplear dosis más bajas de los fármacos individuales a combinar de acuerdo con la presente invención, para reducir la dosificación, por ejemplo, las dosis no necesitan ser solo con frecuencia más pequeñas, sino que también se pueden aplicar menos frecuentemente, o bien se pueden emplear para disminuir la incidencia de efectos secundarios. La administración combinada de valsartan o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un inhibidor de NEP o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se traduce en una importante respuesta en un mayor porcentaje de pacientes tratados, es decir, se obtiene una mayor respuesta del paciente, independientemente de la etiología subyacente del estado. Esto concuerda con los deseos y necesidades de los pacientes que han de ser tratados.
Puede demostrarse que la terapia de combinación con valsartan y un inhibidor de NEP se traduce en una terapia antihipertensiva más eficaz (independientemente de que sea una hipertensión maligna, esencial, reno-vascular, diabética, sistólica aislada u otro tipo secundario de hipertensión) a través de una eficacia mejorada y también como una mayor velocidad de respuesta del paciente.
La estructura de los agentes activos identificados por nombres genéricos o comerciales o por números de código, se puede tomar de la edición actual del compendio estándar "The Merck Index" o de bases de datos, pro ejemplo Life Cycle Patents International (e.g. IMS World Publications). Los contenidos correspondientes de tales fuentes se incorporan aquí únicamente con fines de referencia. Cualquier persona experta en la materia podrá identificar plenamente los agentes activos y, tomando como base estas referencias, podrá también preparar y ensayar las indicaciones y propiedades farmacéuticas en modelos de ensayo estándar, tanto in vitro como in vivo.
El experto en la materia pertinente podrá seleccionar plenamente un modelo de ensayo relevante para probar la eficacia de una combinación de la presente invención en las indicaciones terapéuticas ofrecidas anteriormente y de aquí en adelante.
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Se realizan estudios representativos con una combinación de valsartan y éster etílico de ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanoico, por ejemplo, aplicando la siguiente metodología:
Se evalúa la eficacia del fármaco en varios modelos con animales incluyendo la rata con sal de acetato de deoxicorticosterona (DOCA-sal) y la rata hipertensiva de forma espontánea (SHR), mantenidas con una dieta normal de sal o con una carga de sal (4-8% de sal en pienso para ratas o 1% de NaCl en el agua de beber).
El modelo de ensayo con DOCA-sal utiliza un protocolo de estudio agudo o crónico. El procedimiento de estudio agudo comprende evaluar los efectos de las diversas sustancias de ensayo en un periodo experimental de 6 horas empleando ratas con la arteria femoral residente y catéteres venosos. El Procedimiento de Estudio Agudo evalúa las sustancias de ensayo respecto a su capacidad para reducir la presión sanguínea durante la fase establecida de hipertensión con DOCA-sal. Por el contrario, el Procedimiento de Estudio Crónico evalúa la capacidad de las sustancias del ensayo para prevenir o retardar la subida de presión sanguínea durante la fase de desarrollo de hipertensión con DOCA-sal. Por tanto, la presión sanguínea puede ser controlada en el procedimiento de estudio crónico por medio de un radiotransmisor. El radiotransmisor se implanta quirúrgicamente en la aorta abdominal de las ratas, antes del inicio del tratamiento con DOCA-sal, y de este modo antes de la inducción de la hipertensión. La presión sanguínea se controla crónicamente durante periodos de hasta 6 semanas (aproximadamente una semana antes de la administración de DOCA-sal y durante 5 semanas después). Las ratas son anestesiadas con un inhalante de 2-3% de isofurano en oxígeno seguido por Amytal sodium (amobarbital) 100 mg/kd, ip. El nivel de anestesia es determinado por un modelo de respiración rítmica constante.
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Procedimiento de estudio agudo
Las ratas padecen una nefrectomía unilateral en el momento de la implantación de DOCA. Se sujeta el pelo con una pinza en el flanco izquierdo y parte posterior del cuello y se frota con una torunda con alcohol estéril y povidona/yodo. Durante la cirugía las ratas se colocan en una almohadilla calentadora para mantener la temperatura del cuerpo en 37ºC.
Se practica una incisión de 20 mm a través de la piel y músculo subyacente para dejar expuesto el riñón izquierdo. El riñón se libera de tejido circundante, se exterioriza y se atan dos ligaduras (seda 3-0) de forma segura alrededor de la arteria renal y vena proximal a su unión con la aorta. La arteria renal y la vena son entonces cortadas y se retira el riñón. Las heridas en el músculo y piel se cierran con una sutura de seda 4-0 y presillas de acero inoxidable para heridas, respectivamente. Al mismo tiempo, se practica una incisión de 15 mm en la parte posterior del cuello y se implanta subcutáneamente un pellet de liberación a las 3 semanas (Innovative Research of America, Sarasota, Florida) que contiene acetato de deoxicorticosterona (100 mg/kg). La herida se cierra entonces con presillas de acero inoxidable y ambas heridas se tratan con povidona/yodo; las ratas son administradas con una inyección intramuscular post-quirúrgica de procaína penicilina G (100.000 U) y buprenorfina (0,05-0,1 mg/kg) s.c. Las ratas son colocadas inmediatamente en agua de beber conteniendo 1% NaCl + 0,2% KCl; este tratamiento se continúa durante al menos 3 semanas en cuyo momento los animales se han vuelto hipertensivos y quedan disponibles para los experimentos.
Cuarenta y ocho horas antes del experimento, los animales son anestesiados con isofurano y se implantan catéteres en la arteria femoral y vena para medir la presión arterial, recogida de sangre y administración de los compuestos del ensayo. Se deja que las ratas se recuperen durante 48 horas mientras están retenidas en una jaula de Plexiglas de uso doméstico, la cual sirve también como la cámara experimental.
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Procedimiento de estudio crónico
Este procedimiento es el mismo que el anterior excepto que las ratas se implantan con un radiotransmisor 7-10 días antes de la nefrectomía unilateral e iniciación de DOCA y sal. Además, las ratas no padecen cirugía para la colocación de catéteres en la arteria femoral y vena. Los radiotransmisores son implantados en la forma descrita en M.K. Bazil, C. Krulan y R.L. Webb Telemetric monitoring of cardiovascular parameters in conscious spontaneously hypertensive rats. J. Cardiovasc. Pharmacol. 22: 897-905, 1993.
Se establecen entonces los protocolos en el ordenador para la medición de la presión sanguínea, ritmo cardiaco, etc, en puntos de tiempo predeterminados. Se recogen datos de línea de base o referencia en diversos puntos de tiempo y durante varios intervalos de tiempo. Por ejemplo, los valores de la línea de referencia o pre-dosis consisten normalmente en la recogida de datos y promediado de los mismos durante 3 periodos de tiempo consecutivos de 24 horas antes de la administración del fármaco.
La presión sanguínea, el ritmo cardiaco y la actividad se determinan en varios puntos de tiempo preseleccionados antes, durante y después de la administración del fármaco. Todas las mediciones se llevan a cabo en animales no restringidos y no molestados. El tiempo de estudio máximo, determinado por la vida de la batería, podría ser tan prolongado como de 9 meses. Para estudios de esta duración, las ratas son dosificadas oralmente (1-3 ml/kg vehículo) no más de dos veces al día, o bien el fármaco se administra por vía del agua de beber o se mezcla con alimento. Para estudios de una duración más corta, es decir hasta 8 semanas, los fármacos se administran por medio de minibombas osmóticas implantadas subcutáneamente. Las minibombas osmóticas se eligen en base a la velocidad y tiempo de suministro del fármaco. Las dosis de valsartan van desde 1 a 10 mg/kg/día y las del éster etílico de ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanoico van desde 10 a 50 mg/kg/día.
Además, se emplean SHR para estudiar los efectos de valsartan en combinación con éster etílico de ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanoico. Los antecedentes hipertensivos de las SHR se modifican mediante carga crónica de sal en un intento de suprimir el sistema renina-angiotensina (RAS) o por agotamiento crónico de sal para activar el RAS en las SHR. Estas manipulaciones se realizarán para evaluar de forma más extensiva la eficacia de las diversas sustancias del ensayo. Los experimentos realizados en ratas hipertensivas de forma espontánea (SHR) son aportados por Taconic Faros, Germantown, New Cork (Tac: N(SHR)fBR). Se implanta un dispositivo radiotelemético (Data Sciences International, Inc., St. Paul, Minnesota) en la aorta abdominal inferior de todos los animales del ensayo entre las 14 y 16 semanas de edad. Se dejan recuperar todas las SHR del procedimiento de implantación quirúrgica durante al menos dos semanas antes del inicio de los experimentos. Los parámetros cardiovasculares son controlados de forma continua por medio del radiotransmisor y transmitidos a un receptor en donde la señal digitalizada es entonces recogida y almacenada empleando un sistema de adquisición de datos por ordenador. La presión sanguínea (media de la presión arterial sistólica y diastólica) y el ritmo cardiaco se controlan en SHR conscientes en libre movimiento y sin molestar en sus jaulas. La presión sanguínea arterial y el ritmo cardiaco se miden cada 10 minutos durante 10 segundos y se anotan. Los datos anotados para cada rata representan los valores medios promediados durante un periodo de 24 horas y están constituidos por las 144 muestras de 10 minutos recogidas cada día. Los valores en la línea de referencia para la presión sanguínea y ritmo cardiaco consisten en el promedio de tres lecturas consecutivas de 24 horas tomadas antes de iniciar los tratamientos con los fármacos. Todas las ratas son alojadas individualmente en una cámara de temperatura y humedad controlada y se mantienen en un ciclo de luz-oscuridad de 12 horas.
Además de los parámetros cardiovasculares, se registran también determinaciones semanales del peso corporal de todas las ratas. Los tratamientos son administrados en el agua de beber, por vía de una sonda oral diaria en minibombas osmóticas como antes se ha indicado. Si se administra en el agua de beber, se mide el consumo de agua cinco veces por semana. Las dosis de valsartan y éster etílico de ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanoico para las ratas individuales son calculadas entonces en base al consumo de agua por cada rata, la concentración de sustancia medicamentosa en el agua de beber y pesos corporales individuales. Todas las soluciones de fármaco en el agua de beber se reconstituyen cada 3-4 días. Las dosis típicas de valsartan en el agua de beber oscilan entre 3 y 30 mg/kg/día, mientras que la dosis de éster etílico de ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanoico depende en gran medida del agente específico utilizado. En la mayoría de las situaciones, la dosis diaria no excederá de 50 mg/kg/día cuando se administra como monoterapia. En combinación, se emplean dosis más bajas de cada agente y, de manera correspondiente, el valsartan se administra en una dosis de 1 a 30 mg/kg/día y el éster etílico de ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanoico en dosis por debajo de 50 mg/kg/día. Sin embargo, en casos en donde se aumenta la velocidad de respuesta con el tratamiento en combinación, las dosis son idénticas a las utilizadas como monoterapia.
Cuando los fármacos se administran por medio de una sonda oral, la dosis de valsartan es de 1 a 50 mg/kg/día y la dosis de éster etílico de ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanoico no excede de 100 mg/kg/día.
Una vez finalizados los estudios crónicos, las ratas SHR o DOCA-sal son anestesiadas y se retira rápidamente el corazón. Después de separar y retirar los colgajos atriales, se pesa el ventrículo izquierdo y los ventrículos izquierdo más derecho (total) y se anota. Las masas ventricular izquierda y ventricular total se normalizan entonces respecto al peso corporal y se anota. Todos los valores anotados para la presión cardiaca y masa cardiaca representan la
media \pm sem del grupo.
Se determinan la función y estructura vascular después del tratamiento para evaluar los efectos beneficiosos de la combinación. Las SHR son estudiadas de acuerdo con los métodos descritos por Intengan HD, Thibault G, Li JS, Schiffrin EL, Circulation 1999, 100 (22): 2267-2275. Similarmente, la metodología para evaluar la función vascular en ratas DOCA-sal se describe en Intengan HD, Park JB, Schiffrin, EL, Hypertension, 1999, 34 (4 part 2): 907-913.
Los resultados disponibles indican un efecto terapéutico sorprendente de la combinación según la invención.
Según un aspecto, el objeto de esta invención consiste en proporcionar una composición farmacéutica en combinación, por ejemplo, para el tratamiento o prevención de la hipertensión.
Otro ingrediente activo puede ser un diurético, en especial la hidroclorotiazida.
En esta composición, los componentes (i) y (ii) se pueden obtener y administrar de forma conjunta, uno tras el otro o por separado en una forma de dosificación unitaria combinada o en dos formas de dosificación unitaria separadas.
La forma de dosificación unitaria puede ser también una combinación fija.
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La composición de la presente invención también se puede emplear para el tratamiento o prevención de una hipertensión, que comprende administrar, a un mamífero necesitado de dicho tratamiento, una cantidad terapéuticamente eficaz de la combinación de los componentes (i) y (ii) y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La cantidad terapéuticamente eficaz de cada uno de los componentes de la combinación de la presente invención se puede administrar de forma simultánea o en secuencia y en cualquier orden.
El correspondiente ingrediente activo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se puede emplear también en forma de un hidrato o puede incluir otros disolventes usados para la cristalización.
Las composiciones farmacéuticas según la invención se pueden preparar de manera conocida per se y son
aquellas que resultan adecuadas para administración enteral, tal como oral o rectal, y parenteral a mamíferos (animales de sangre caliente), incluyendo el ser humano, que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto farmacológicamente activo, solo o en combinación con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, especialmente adecuados para aplicación enteral o parenteral. Las formulaciones orales típicas incluyen comprimidos, cápsulas, jarabes, elixires y suspensiones. Las formulaciones inyectables típicas incluyen soluciones y
suspensiones.
Los vehículos farmacéuticamente aceptables típicos para utilizarse en las formulaciones anteriormente descritas vienen ejemplificados por: azúcares tales como lactosa, sucrosa, manitol y sorbitol; almidones tales como almidón de maíz, almidón de tapioca y almidón de patata; celulosa y sus derivados tales como carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa y metilcelulosa; fosfatos de calcio tales como fosfato dicálcico y fosfato tricálcico; sulfato sódico, sulfato cálcico; polivinilpirrolidona, alcohol polivinílico; ácido esteárico; estearatos de metales alcalinotérreos tales como estearato de magnesio y estearato de calcio; ácido esteárico; aceites vegetales tales como aceite de cacahuete, aceite de algodón, aceite de sésamo, aceite de oliva y aceite de maíz; surfactantes no iónicos, catiónicos y aniónicos; polímeros de etilenglicol; betaciclodextrina; alcoholes grasos; y sólidos de cereales hidrolizados, así como otras cargas, ligantes, desintegrantes, tampones, conservantes, antioxidantes, lubricantes, aromatizantes y similares, todos ellos compatibles y no tóxicos, generalmente utilizados en formulaciones farmacéuticas.
La invención se refiere también a la combinación de composiciones farmacéuticas separadas en forma de un kit. Se trata de un kit que combina dos unidades separadas; una composición farmacéutica de valsartan y una composición farmacéutica de inhibidor de NEP. La forma del kit resulta particularmente ventajosa cuando los componentes separados han de ser administrados en diferentes formas de dosificación (por ejemplo, formulación parenteral de valsartan y formulación oral de NEP) o cuando se administra en diferentes intervalos de dosificación.
Estos preparados farmacéuticos son para administración enteral, tal como oral, y también rectal o parenteral a homeotermos, comprendiendo los preparados del compuesto farmacológicamente activo bien solo o bien junto con sustancias auxiliares farmacéuticas usuales. Por ejemplo, los preparados farmacéuticos consisten en 0,1% a 90%, con preferencia 1% a 80%, de los compuestos activos. Los preparados farmacéuticos para administración enteral o parenteral se encuentra, por ejemplo, en forma de unidades de dosificación, tales como comprimidos revestidos, comprimidos, cápsulas o supositorios y también ampollas. Estos se preparan de manera ya conocida per se, por ejemplo, usando procesos convencionales de mezcla, granulación, revestimiento, solubilización o liofilización. De este modo, los preparados farmacéuticos para uso oral se pueden obtener combinando los compuestos activos con excipientes sólidos, si se desea granulando una mezcla que ha sido ya obtenida y, si se requiere o es necesario, procesando la mezcla o granulado
para formar comprimidos o núcleos de comprimidos revestidos después de añadir sustancias auxiliares adecuadas.
La dosificación del compuesto activo puede depender de diversos factores, tales como modo de administración, especie homeotérmica, edad y/o estado del individuo.
Las dosificaciones preferidas de los ingredientes activos de la combinación farmacéutica según la presente invención son dosificaciones terapéuticamente eficaces, en especial aquellas que son disponibles en el comercio.
Normalmente, en el caso de administración oral, la dosis diaria aproximada de 1 mg a 360 mg puede estimarse, por ejemplo, para un paciente de alrededor de 75 kg de peso.
El valsartan se suministra como una forma de unidad de dosificación adecuada, por ejemplo, una cápsula o comprimido, y que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz, por ejemplo de 20 a 230 mg, de valsartan que puede aplicarse a los pacientes. La aplicación del ingrediente activo se puede efectuar hasta 3 veces al día, comenzando, por ejemplo, con una dosis diaria de 20 mg o 40 mg de valsartan, aumentando a 80 mg al día y además a 160 mg al día hasta 300 mg al día. Preferentemente, el valsartan se aplica una vez o dos veces al día en pacientes con fallo cardiaco en una dosis de 80 mg o 160 mg, respectivamente, en cada uno de los casos. Las dosis correspondientes se pueden tomar, por ejemplo, por la mañana, al mediodía o por la tarde. En el caso de fallo cardiaco se prefiere la administración q.d. o b.i.d.
En el caso de inhibidores de NEP, las formas de unidades de dosificación preferidas son, por ejemplo, comprimidos o cápsulas que comprenden, por ejemplo, de 20 mg a 800 mg, con preferencia de 50 mg a 700 mg, incluso más preferentemente de 100 mg a 600 mg e incluso más preferentemente de 100 mg a 300 mg, administrados una vez al día.
En el caso de diuréticos, las formas de unidades de dosificación preferidas son, por ejemplo, comprimidos o cápsulas que comprenden, por ejemplo, de 5 mg a 50 mg, con preferencia de 6,25 mg a 25 mg. Preferentemente se administra, una vez al día, una dosis diaria de 6,25 mg, 12,5 mg o 25 mg de hidroclorotiazida.
Las dosis anteriores abarcan una cantidad terapéuticamente eficaz de los ingredientes activos de la presente invención.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención anteriormente descrita.
Ejemplo de formulación 1
Comprimidos revestidos con película 
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3 
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El comprimido revestido con película se prepara, por ejemplo, como sigue:
Una mezcla de valsartan, celulosa microcristalina, crospovidona, parte de la sílice coloidal anhidra/dióxido de silicio coloidal/Aerosile 200, dióxido de silicio y estearato de magnesio, se mezclan previamente en un mezclador de difusión y luego se tamiza a través de una criba. La mezcla resultante se premezcla de nuevo en un mezclador de difusión, se compacta en un compactador de rodillos y luego se tamiza a través de una criba. A la mezcla resultante, se añade el resto de la sílice coloidal anhidra/dióxido de silicio coloidal/Aerosile 200 y la mezcla final se produce en un mezclador de difusión. La mezcla entera se comprime en una máquina rotativa formadora de comprimidos y los comprimidos se revisten con una película empleando rojo pálido Diolac en una bandeja perforada.
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Ejemplo de formulación 2
Comprimidos revestidos con película 
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4
El comprimido revestido con película se prepara, por ejemplo, como se ha descrito en el ejemplo de formulación 1.
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Ejemplo de formulación 3
Comprimidos revestidos con película 
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5
Composición de Opadry® 
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7 
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El comprimido revestido con película se prepara, por ejemplo, como se ha descrito en el ejemplo de formulación 1.
Ejemplo de formulación 4
Cápsulas 
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8 
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El comprimido se prepara, por ejemplo, como sigue:
Granulación/secado
El valsartan y la celulosa microcristalina se granulan por aspersión en un granulador de lecho fluidificado con una solución de granulación consistente en povidona y laurilsulfato sódico disueltos en agua purificada. El granulado obtenido se seca en un secador de lecho fluidificado.
Molienda/mezcla
El granulado seco se muele junto con crospovidona y estearato de magnesio. La masa se mezcla entonces en un mezclador de tipo de tornillo cónico durante 10 minutos aproximadamente.
Encapsulación
Las cápsulas de gelatina dura vacías se llenan con los gránulos a granel mezclados bajo condiciones controladas de temperatura y humedad. Las cápsulas llenas se desempolvan, se inspeccionan visualmente, se comprueba su peso y se garantiza por el departamento de seguridad de calidad.
Ejemplo de formulación 5
Cápsulas
9
La formulación se prepara, por ejemplo, como se ha descrito en el ejemplo de formulación 4.
Ejemplo de formulación 6
Cápsula de gelatina dura
10
Ejemplo de formulación 7
Una cápsula de gelatina dura, que comprende como ingrediente activo, por ejemplo, (S)-N-(1-carboxi-2-metilprop-1-il)-N-pentanoil-N-[2'(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il-metil]amina, se puede formular, por ejemplo, como sigue:
Composición:
11
Los componentes (1) y (2) se granulan con una solución de los componentes (3) y (4) en agua. Se añaden los componentes (5) y (6) al granulado seco y la mezcla se introduce en cápsulas de gelatina dura de tamaño 1.

Claims (4)

1. Una composición farmacéutica que comprende:
(i)
el antagonista de AT 1 valsartan o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y
(ii)
éster etílico de ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanoico o ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanoico o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos
y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
2. Una composición farmacéutica según la reivindicación 1, en donde el éster etílico de ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanoico es una sal de trietanolamina o tris(hidroximetil)aminometano del mismo.
3. Una composición farmacéutica según la reivindicación 1, que comprende además un diurético.
4. Un kit que comprende en recipientes separados en un solo envase composiciones farmacéuticas que comprenden en uno de los recipientes una composición farmacéutica que comprende éster etílico de ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanoico o ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanoico y, en un segundo recipiente, una composición farmacéutica que comprende valsartan.
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Families Citing this family (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1972679B (zh) * 2004-06-23 2010-07-28 索尔瓦药物有限公司 包括nep-抑制剂、内源性内皮缩血管肽产生系统抑制剂和at1受体拮抗剂的药物组合物
DK2033629T3 (da) * 2004-12-24 2013-02-04 Krka Fast farmaceutisk sammensætning omfattende valsartan
MY146830A (en) * 2005-02-11 2012-09-28 Novartis Ag Combination of organic compounds
WO2007045663A2 (en) * 2005-10-19 2007-04-26 Novartis Ag Combination of an ati receptor antagonist and a np inhibitor fro treating ia hypertension and heartfailure
WO2007051007A2 (en) * 2005-10-28 2007-05-03 Novartis Ag Combination of antihypertensives with cholesterol-lowering agent
AR057882A1 (es) * 2005-11-09 2007-12-26 Novartis Ag Compuestos de accion doble de bloqueadores del receptor de angiotensina e inhibidores de endopeptidasa neutra
WO2007106708A2 (en) * 2006-03-10 2007-09-20 Novartis Ag Combinations of the angiotensin ii antagonist valsartan and the nep inhibitor daglutril
CZ300801B6 (cs) * 2006-06-07 2009-08-12 Helvetia Pharma A.S. Kompozice s valsartanem v pevných lékových formách
PH12012502091A1 (en) 2007-01-12 2019-06-14 Novartis Ag Process for preparing 5-biphenyl-4-amino-2-methyl pentanoic acid
GB0708507D0 (en) 2007-05-02 2007-06-13 Queen Mary & Westfield College Substituted phosphonates and their use
NZ584686A (en) 2007-11-06 2013-03-28 Novartis Ag Compositions of trisodium [3-((1S,3R)-1-biphenyl-4-ylmethyl-3-ethoxycarbonyl-1-butylcarbamoyl) propionate(S)-3'-methyl-2' -(pentanoyl{ 2 -(tetrazol-5-ylate)biphenyl-4'-ylmethyl} amino)butyrate]hemipentahydrate
CN101774941A (zh) 2009-01-13 2010-07-14 浙江九洲药业股份有限公司 2-酰基氨基-3-联苯基丙酸的制备及拆分方法
SG176009A1 (en) 2009-05-28 2011-12-29 Novartis Ag Substituted aminopropionic derivatives as neprilysin inhibitors
JP5466759B2 (ja) 2009-05-28 2014-04-09 ノバルティス アーゲー ネプリライシン阻害剤としての置換アミノ酪酸誘導体
JO2967B1 (en) 2009-11-20 2016-03-15 نوفارتس ايه جي Acetic acid derivatives of carbamoyl methyl amino are substituted as new NEP inhibitors
BR112013004164A2 (pt) 2010-08-23 2016-05-10 Novartis Ag processo para a preparação de intermediários para a produção de inibidores da nep
US8673974B2 (en) 2010-11-16 2014-03-18 Novartis Ag Substituted amino bisphenyl pentanoic acid derivatives as NEP inhibitors
AU2013304949C1 (en) * 2012-08-24 2020-12-24 Novartis Ag NEP inhibitors for treating diseases characterized by atrial enlargement or remodeling
JP6301371B2 (ja) 2013-02-14 2018-04-11 ノバルティス アーゲー インビボ効力が改善されたｎｅｐ阻害剤としての置換ビスフェニルブタン酸誘導体
TR201808541T4 (tr) 2013-02-14 2018-07-23 Novartis Ag Nep (nötr endopeptidaz) inhibitörleri olarak ikame edilmiş bisfenil butanoik fosfonik asit türevleri.
CN104230865B (zh) * 2013-06-13 2018-01-09 上海翰森生物医药科技有限公司 联芳基取代的4‑氨基丁酸衍生物及其制备方法和用途
ES2968541T3 (es) 2013-08-26 2024-05-10 Novartis Ag Tratamiento de enfermedades cardiovasculares
EP3038653A1 (en) 2013-08-26 2016-07-06 Novartis AG New use
CN106458857A (zh) * 2014-08-27 2017-02-22 上海翰森生物医药科技有限公司 AHU‑377结晶型游离酸、半钙盐、α﹣苯乙胺盐及其制备方法和应用
WO2016037098A1 (en) * 2014-09-04 2016-03-10 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated sacubitril
CN106414416B (zh) * 2014-09-09 2020-03-27 上海翰森生物医药科技有限公司 结晶型ARB-NEPi复合物及其制备方法和应用
CN105503760A (zh) * 2014-10-10 2016-04-20 上海翰森生物医药科技有限公司 结晶型ARB-NEPi双阳离子复合物及其制备方法和应用
LT3218351T (lt) 2014-11-14 2019-09-25 Zentiva K.S. Ahu-377 farmaciniu požiūriu priimtinų formų gavimo, atskyrimo ir gryninimo būdas
WO2016086798A1 (zh) * 2014-12-03 2016-06-09 上海翰森生物医药科技有限公司 Nep抑制剂结晶型游离酸、钙盐多晶型及其制备方法和应用
CN110938042B (zh) * 2014-12-08 2022-12-13 苏州晶云药物科技股份有限公司 一种包含缬沙坦和ahu377的三钠盐超分子复合物的新晶型及其制备方法
CN105693543B (zh) * 2014-12-15 2018-08-10 四川海思科制药有限公司 沙库比曲类衍生物、其药物组合物、制备方法及用途
CN104826115A (zh) * 2015-04-19 2015-08-12 浙江巨泰药业有限公司 一种抗心衰药物组合物及其制备方法
CN106138069A (zh) * 2015-04-21 2016-11-23 刘春丽 作为治疗来自非角化复层上皮组织的不适的局部药剂的1-二仲丁基膦酰基戊烷
EP4570314A3 (en) 2015-05-11 2025-09-10 Novartis AG Sacubitril-valsartan dosage regimen for treating chronic systolic heart failure
WO2016193883A1 (en) 2015-05-29 2016-12-08 Novartis Ag Sacubitril and valsartan for treating metabolic disease
WO2017006254A1 (en) 2015-07-08 2017-01-12 Novartis Ag Drug combination comprising an angiotensin ii receptor antagonist, a neutral endopeptidase inhibitor and a mineralcorticoid receptor antagonist
WO2017012600A1 (en) 2015-07-20 2017-01-26 Zentiva, K.S. A pharmaceutical composition containing valsartan and sacubitril and methods for preparation and stabilization thereof
CN106397249A (zh) * 2015-08-03 2017-02-15 深圳信立泰药业股份有限公司 一种高稳定性lcz696结晶粉末及其制备方法
WO2017037577A1 (en) 2015-08-28 2017-03-09 Novartis Ag New use
WO2017036420A1 (zh) * 2015-09-06 2017-03-09 常州方楠医药技术有限公司 含沙库比曲和缬沙坦的药用组合物及其制备方法
CN105348209B (zh) 2015-12-09 2017-12-26 浙江天宇药业股份有限公司 一种抗心衰药lcz696的制备方法
EP3386945A1 (en) 2015-12-11 2018-10-17 Zentiva, K.S. Solid forms of (2r,4s)-5-(biphenyl-4-yl)-4-[(3-carboxypropionyl)amino]-2- -methylpentanoic acid ethyl ester, its salts and a preparation method
JP7156945B2 (ja) 2016-02-03 2022-10-19 ノバルティス アーゲー 有機化合物のガレヌス製剤
US10722471B2 (en) 2016-02-03 2020-07-28 Novartis Ag Galenic formulations of organic compounds
FI3524250T3 (fi) 2016-10-08 2025-08-29 Wuhan Ll Science & Technology Development Co Ltd Neutraalia endopeptidaasin (nep) estäjää ja atsilsartaaniesterijohdannaista sisältävä farmaseuttinen koostumus ja sen käyttö sydän- ja verisuonitautien hoitoon
WO2018211479A1 (en) 2017-05-19 2018-11-22 Lupin Limited Stabilized compositions of angiotensin ii inhibitors and neutral endopeptidase inhibitors and process for preparation thereof
WO2019008485A1 (en) * 2017-07-06 2019-01-10 Mankind Pharma Ltd FIXED DOSE PHARMACEUTICAL COMPOSITION BASED ON VALSARTAN AND SACUBITRIL
WO2019020706A1 (en) 2017-07-28 2019-01-31 Synthon B.V. PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING SACUBITRIL AND VALSARTAN
UY38072A (es) 2018-02-07 2019-10-01 Novartis Ag Compuestos derivados de éster butanoico sustituido con bisfenilo como inhibidores de nep, composiciones y combinaciones de los mismos
CN110237071B (zh) 2018-03-09 2022-03-22 武汉朗来科技发展有限公司 药物制剂及其应用
WO2020039386A1 (en) 2018-08-23 2020-02-27 Novartis Ag New pharmaceutical use for the treatment of heart failure
WO2020039394A1 (en) 2018-08-24 2020-02-27 Novartis Ag New drug combinations
KR20210101164A (ko) 2020-02-07 2021-08-18 보령제약 주식회사 하이브리드 화합물 및 그 제조방법
WO2021158084A1 (ko) * 2020-02-07 2021-08-12 보령제약 주식회사 하이브리드 화합물 및 그 제조방법
KR20200020746A (ko) 2020-02-07 2020-02-26 보령제약 주식회사 하이브리드 화합물 및 그 제조방법
KR20210120560A (ko) 2020-03-27 2021-10-07 주식회사 유영제약 고함량의 주성분을 포함하는 정제 및 그 제조방법
KR20220091767A (ko) 2020-12-24 2022-07-01 주식회사 보령 사쿠비트릴 발사르탄 하이브리드 화합물 또는 그 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물
CN120390636A (zh) 2022-12-20 2025-07-29 斯法姆公司 包含钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂和血管紧张素ⅱ受体阻滞剂的口服药物制剂
CN120417911A (zh) 2022-12-20 2025-08-01 斯法姆公司 包含钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂和血管紧张素ⅱ受体阻滞剂的用于预防或治疗心血管疾病的药物组合物
CN116687921A (zh) * 2023-06-14 2023-09-05 宁波大学 沙库巴曲缬沙坦类物质在制备神经毒性和认知障碍类药物的应用

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU1256692A (en) * 1991-02-06 1992-09-07 Schering Corporation Combination of an angiotensin II antagonist or renin inhibitor with a neutral endopeptidase inhibitor
US5217996A (en) * 1992-01-22 1993-06-08 Ciba-Geigy Corporation Biaryl substituted 4-amino-butyric acid amides
CA2168066A1 (en) * 1995-02-08 1996-08-09 James R. Powell Treatment of hypertension and congestive heart failure
EP1267855A2 (en) * 2000-04-03 2003-01-02 Bristol-Myers Squibb Company Vasopeptidase inhibitors to treat isolated systolic hypertension
NZ522953A (en) * 2000-06-22 2005-10-28 Novartis Ag Tablet containing valsartan, microcrystalline cellulose, crospovidone, colloidal anhydrous silica/colloidal silicon dioxide and magnesium stearate
AR032758A1 (es) * 2000-07-19 2003-11-26 Novartis Ag Sales valsartan, un proceso para su fabricacion, composiciones farmaceuticas y el uso de dichas sales para la preparacion de medicamentos
US6777443B2 (en) * 2001-05-15 2004-08-17 Novartis Ag Dipeptide derivatives

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Publication number Publication date
BR0306907A (pt) 2004-12-21
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