ES2290587T3 - Derivados de indol para el tratamiento de trastornos del snc. - Google Patents

Derivados de indol para el tratamiento de trastornos del snc. Download PDF

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Abstract

Un derivado de indol sustituido de la fórmula I en donde: uno de Y1 e Y2 es N, que está unido a Y4, y el otro de Y1 e Y2 es CH2 e Y4 es CO, CS, SO ó SO; o Y3 es Z-CH2, CH2-Z o CH2CH2 y Z es O ó S; con la condición de que, cuando Y1 es N, Y3 no puede ser Z-CH2; W es un enlace o un grupo O, S, CO, CS, SO ó SO2: n es 0-5, m es 0-5 y m + n es 1-10; con la condición de que cuando W es O ó S, entonces n = 2 y m = 1; cuando W es CO, CS, SO ó SO2, entonces n = 1 y m = 1; X es C, CH ó N; con la condición de que, cuando X es C, la línea de puntos indica un enlace y, cuando X es N ó CH, la línea de puntos no es un enlace; R1-R9 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, amino, hidroxi, alquilamino C1-6, dialquilamino C1-6, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, alquilo C1-6 sustituido con hidroxi o tiol, cicloalquilo C3-8, cicloalquil C3-8-alquilo C1-6, acilo, tioacilo, arilo, trifluorometilo, trifluorometilsulfonilo y alquilsulfonilo C1-6,

Description

Derivados de indol para el tratamiento de trastornos del SNC.
Campo de la invención
La presente invención se refiera a una nueva clase de derivados de indol que tienen afinidad por el receptor D_{4} de dopamina. Los compuestos tienen efecto antagonista para el receptor D_{4} de dopamina y, por lo tanto, son útiles en el tratamiento de ciertos trastornos psiquiátricos y neurológicos, en particular las psicosis. Algunos de los compuestos tienen afinidad asimismo por el receptor D_{3} de dopamina, el receptor 5-HT_{2A} y/o el receptor 5-HT_{2C} y algunos de los compuestos son inhibidores de la recaptación de serotonina.
Antecedentes de la invención
En el documento WO 98/28293 se describen ligandos D_{4} de dopamina relacionados con los compuestos de la presente invención. Los derivados de indano y dihidroindol descritos en ese documento tienen la fórmula general:
1
en la cual A es un indol e Y es un grupo que completa un indano o un dihidroindol y los demás sustituyentes son como se han definido en la solicitud.
El documento WO 00/23441 describe compuestos de la fórmula general
2
en la cual los sustituyentes R_{1}, R_{2}, R_{3}, m, n y p son como se definen en la solicitud. Se dice que los compuestos presentan alta afinidad por los receptores D_{2} de dopamina y también se dice que son inhibidores de la recaptación de serotonina. Se reivindica la utilidad de los compuestos para el tratamiento de la esquizofrenia y otros trastornos psicóticos.
Otros compuestos estructuralmente relacionados con los compuestos de la presente invención han sido descritos en el documento WO 99/58525. Se afirma que los compuestos descritos en dicho documento son ligandos de 5-HT_{2A} e inhibidores de la recaptación de serotonina y tienen la fórmula general
3
en la cual los sustituyentes son como se definen en la solicitud. Se dice que los compuestos son útiles para el tratamiento de la esquizofrenia.
El documento WO 00/31074 se refiere a compuestos de la fórmula
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en la cual X es CO o SO_{2} e Y es N-R^{4} o CR^{4}R^{5} y los sustituyentes son como se han descrito en la solicitud. Se dice que los compuestos son activos en el receptor 5-HT_{2A}, teniendo actividad inhibidora de la recaptación de 5-HT y potencian la liberación de 5-HT.
Las solicitudes, WO 94/18197, EP 329168, WO 93/16073, EP 732332, WO 98/37893 y WO 95/11680 describen ligandos del receptor D_{4} de dopamina que, al igual que los compuestos de la presente invención, son derivados de tetrahidroquinolinona y tetrahidroisoquinolinona sustituidas. Sin embargo, estos compuestos no contienen un indol como los compuestos de la presente invención. Se dice que los compuestos son ligandos del receptor D_{4} de dopamina útiles como antipsicóticos. Se reivindica que los compuestos descritos en el documento WO 93/16073 tienen actividad antagonística de los receptores 5-HT_{2}.
Los receptores D_{4} de dopamina pertenecen a la subfamilia de los receptores D_{2} de dopamina, que se considera responsable del efecto anti-psicótico de los neurolépticos. Se sabe que los efectos secundarios de los fármacos neurolépticos, que ejercen fundamentalmente su efecto por medio del antagonismo de los receptores D_{2}, se deben al antagonismo del receptor D_{2} en las regiones estriadas del cerebro. Sin embargo, los receptores D_{4} de dopamina están situados principalmente en áreas del cerebro distintas del cuerpo estriado, lo que sugiere que los antagonistas del receptor D_{4} de dopamina carecerán de efectos secundarios extrapiramidales. Esto se pone de manifiesto en el anti-psicótico clozapina, que ejerce una afinidad superior por los receptores D_{4} que por los D_{2}, y carece de efectos secundarios extrapiramidales (Van Tol et al., Nature 1991, 350, 610; Hadley Medicinal Research Reviews 1996, 16, 507-526 y Sanner Exp. Opin. Ther. Patents 1998, 8, 383-393).
Ha quedado demostrado que varios ligandos de D_{4}, de los que se sugirió que eran antagonistas selectivos del receptor D_{4} (L-745.879 y U-101958), poseen potencial anti-psicótico (Mansbach et al., Psychopharmacology 1998, 135, 194-200). Sin embargo, recientemente se ha dado a conocer que estos compuestos son agonistas parciales del receptor D_{4} en diversos ensayos de eficacia in vitro (Gazi y otros, Br. J. Pharmacol. 1998, 124, 889-896 y Gazi et al., Br. J. Pharmacol. 1999, 128, 613-620). Más aun, se ha demostrado que la clozapina, que es un eficaz anti-psicótico, es un antagonista silencioso (Gazi et al., Br. J. Pharmacol. 1999, 128, 613-620).
En consecuencia, los ligandos de D_{4}, que son agonistas o antagonistas parciales del receptor D_{4}, pueden tener efectos benéficos contra las psicosis.
Los antagonistas del receptor D_{4} de dopamina también pueden ser útiles para el tratamiento de déficits cognitivos (Jentsch et al. Psychopharmacology 1999, 142, 78-84).
Además, se ha publicado evidencia de una asociación genética entre el subtipo "no atendido primariamente" del trastorno de hiperactividad con déficit de atención (abreviadamente en lo sucesivo ADHD por la expresión inglesa
Attention Deficit Hyperactivity Disorder) y un polimorfismo de duplicación en tándem en el gen que codifica el receptor D4 de dopamina (McCracken et al. Mol. Psychiat. 2000, 5, 531-536). Esto indica claramente una relación entre el receptor D_{4} de dopamina y ADHD, y los ligandos que afectan a este receptor pueden ser útiles para el tratamiento de este trastorno particular.
Los receptores D_{4} de dopamina también pertenecen a la subfamilia de los receptores D_{2} de dopamina, y está localizados preferentemente en las regiones límbicas del cerebro (Sokoloff et al. Nature 1990, 347, 146-151), tal como el núcleo accumbens, en donde el bloqueo del receptor de dopamina ha estado asociado con actividad antisicótica (Willner Int. Clinical Psychopharmacology 1997, 12, 297-308). Además, se ha descrito una elevación del nivel de los receptores D_{3} en la parte límbica de los cerebros de esquizofrénicos (Gurevich et al. Arch Gen Psychiatry 1997, 54, 225-32). Por lo tanto, los antagonistas del receptor D_{3} pueden ofrecer el potencial de una terapia antisicótica eficaz, exenta defectos secundarios extrapiramidales de los fármacos antisicóticos clásicos, que principalmente ejercen su efecto por bloqueo de los receptores D_{2} (Shafer et al. Psychopharmacology 1998, 135, 1-16 y Schwartz et al. Brain Research Reviews 2000, 31, 277-287).
Además, el bloqueo de los receptores D_{3} da como resultado una ligera estimulación en la corteza prefrontal
(Merchant et al. Cerebral Cortex 1996, 6, 561-570), que podría ser beneficioso contra los síntomas negativos y los déficits cognitivos asociados con la esquizofrenia. Además, los antagonistas del receptor D_{3} pueden invertir el síndrome extrapiramidal (abreviadamente en lo sucesivo EPS por la expresión inglesa Extrapyramidal Syndrome) inducido por los antagonistas de D_{2} (Millan et al. Eur. J. Pharmacol. 1997, 321, R7-R9) y no causan cambios en la prolactina (Reavill et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2000, 294, 1154-1165). En consecuencia, las propiedades antagonistas de D_{3} de un fármaco antisicótico podrían reducir los síntomas negativos y los déficits cognitivos y dar como resultado un perfil mejorado de efectos secundarios con respecto al EPS y los cambios hormonales.
Los agonistas del receptor D_{3} de dopamina han sido considerados relevantes en el tratamiento de la esquizofrenia (Wustow et al. Current Pharmaceutical Design 1997, 3, 391-404).
Se conocen diversos efectos con respecto a los compuestos, que son ligandos en los diferentes subtipos de receptores de serotonina. En lo que respecta al receptor 5-HT_{2A}, que se ha denominado anteriormente receptor 5-HT_{2}, se han dado a conocer los siguientes efectos, por ejemplo:
Efecto antidepresivo y mejora de la calidad del sueño (Meert et al., Drug. Dev. Res. 1989, 18, 119), reducción de los síntomas negativos de la esquizofrenia y efectos secundarios extrapiramidales causados por el tratamiento con los neurolépticos clásicos en pacientes esquizofrénicos (Gelders British J. Psychiatry 1989, 155 (supl. 5), 33). Más aun, los antagonistas selectivos de 5HT_{2A} podrían ser eficaces en la profilaxis y tratamiento de la migraña (Scrip Report; "Migraine - Current trends in research and treatment", PJB Publications Ltd.; mayo de 1991) y en el tratamiento de la ansiedad (Colpart et al., Psychopharmacology 1985, 86, 303-305 y Perregaard et al., Current Opinion in Therapeutic Patents 1993, 1, 101-128).
Algunos estudios clínicos implican al subtipo de receptor 5-HT_{2} en el comportamiento agresivo. Además, los neurolépticos antagonistas atípicos de serotonina-dopamina tienen efecto antagonista del receptor 5-HT_{2}, además de sus propiedades de bloqueo de la dopamina y se ha informado que poseen efectos contra el comportamiento agresivo (Connor et al., Exp. Opin. Ther. Patents, 1998, 8(4), 350-351).
Recientemente, también se han acumulado pruebas que confirman el concepto de los antagonistas selectivos de 5-HT_{2A} como fármacos con capacidad para tratar los síntomas positivos de la psicosis (Leysen et al., Current Pharmaceutical Design 1997, 3, 367-390 y Carlsson Current Opinion in CPNS Investigational Drugs 2000, 2(1), 22-24).
Los compuestos, que son inhibidores de la recaptación de 5-HT, son fármacos antidepresivos muy conocidos.
Se ha descubierto que los ligandos de 5-HT_{2C} aumentan el efecto de los inhibidores de la recaptación de 5-HT en experimentos de microdiálisis y modelos animales, y por lo tanto los compuestos que tienen efecto inhibidor de la recaptación de 5-HT combinado con la afinidad por el receptor 5HT_{2C} pueden ser especialmente útiles para el tratamiento de la depresión y otros trastornos que responden a los inhibidores de la recaptación de serotonina (solicitud PCT Nº PCT/DK 00/00671).
En consecuencia, los ligandos del receptor D_{4} de dopamina son fármacos potenciales para el tratamiento de la esquizofrenia y otras psicosis, y los compuestos con efectos combinados en el transportador de 5-HT pueden tener el beneficio adicional de un efecto mejorado sobre los síntomas depresivos y negativos en pacientes esquizofrénicos. Los compuestos con efecto combinado en el receptor D_{4} de dopamina y el receptor 5-HT_{2A} pueden tener la ventaja de un efecto mejorado sobre los síntomas positivos y negativos de la esquizofrenia y el beneficio del efecto sobre los síntomas de ansiedad y depresión. Más aun, las propiedades antagonistas del receptor D_{3} de dopamina de un fármaco anti-psicótico pueden reducir los síntomas negativos y los déficits cognitivos de la esquizofrenia y dar como resultado un mejor perfil de efectos secundarios.
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Sumario de la invención
El objeto de la presente invención es proporcionar compuestos que son agonistas o antagonistas parciales del receptor D_{4} de dopamina y dichos compuestos con efectos combinados en el receptor D_{4} de dopamina, el receptor D_{3}, el receptor 5-HT_{2A}, el receptor 5-HT_{2C} y/o el transportador de 5-HT.
Otro objeto de la presente invención es proporcionar compuestos con las mencionadas actividades, que tengan mejor solubilidad en comparación con los compuestos de la técnica anterior.
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En consecuencia, la presente invención se refiere a nuevos compuestos de fórmula I
5 
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en donde:
uno de Y^{1} e Y^{2} es N, que está unido a Y^{4}, y el otro de Y^{1} e Y^{2} es CH_{2} e Y^{4} es CO, CS, SO ó SO;
Y^{3} es Z-CH_{2}, CH_{2}-Z ó CH_{2}CH_{2} y Z es O ó S; con la condición de que, cuando Y^{1} es N, Y^{3} no puede ser Z-CH_{2};
W es un enlace o un grupo O, S, CO, CS, SO ó SO_{2}:
n es 0-5, m es 0-5 y m + n es 1-10; con la condición de que cuando W es O ó S, entonces n \geq 2 y m \geq 1; cuando W es CO, CS, SO o SO_{2}, entonces n \geq 1 y m \geq 1;
X es C, CH ó N; con la condición de que, cuando X es C, la línea de puntos indica un enlace y, cuando X es N ó CH, la línea de puntos no es un enlace;
R^{1}-R^{9} se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, amino, hidroxi, alquilamino C_{1-6}, dialquilamino C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, alquilo C_{1-6} sustituido con hidroxi o tiol, cicloalquilo C_{3-8}, cicloalquil C_{3-8}-alquilo C_{1-6}, acilo, tioacilo, arilo, trifluorometilo, trifluorometilsulfonilo y alquilsulfonilo C_{1-6},
R^{10} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alquilo C_{1-6} sustituido con hidroxi o tiol, cicloalquilo C_{3-8}, cicloalquil C_{3-8}-alquilo C_{1-6}, arilo, aril-alquilo C_{1-6}, acilo, tioacilo, alquilsulfonilo C_{1-6}, trifluorometilsulfonilo o arilsulfonilo o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
En una primera realización particular de la presente invención, el indol está unido a X en la posición 3 del indol.
En una segunda realización de la presente invención, uno de Y^{1} e Y^{2} es N, que está unido a Y^{4}, y el otro de Y^{1} e Y^{2} es CH_{2} e Y^{4} es CO.
En otra realización de la presente invención, Y^{1} es un átomo de nitrógeno unido a Y^{4}, Y^{2} es CH_{2} e Y^{4} es CO.
En otra realización Y^{2} es un átomo de nitrógeno unido a Y^{4}, Y^{1} es CH_{2} e Y^{4} es CO.
Dichos compuestos están preferiblemente en la forma de sus di-sales farmacéuticamente aceptables.
En otra realización de la invención, Y^{3} es CH_{2}CH_{2} ó CH_{2}Z.
En otras realizaciones de la invención, X es C, X es N ó X es CH.
Los sustituyentes R^{1}-R^{9} se seleccionan particularmente de hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, amino, alquilamino C_{1-6}, dialquilamino C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-8} y trifluorometilo y R^{10} es hidrógeno, alquilo C_{1-6} o acilo y/o W es un enlace y n + m es 1 a 6, en particular 3 a 6.
Los compuestos de la presente invención son agonistas o antagonistas parciales del receptor D_{4} de dopamina. Muchos compuestos tienen efecto combinado en el receptor D_{4} de dopamina y afinidad por el receptor D_{3} de dopamina, afinidad por el receptor 5-HT_{2A}, afinidad por el receptor 5-HT_{2C} y/o efecto inhibidor de la recaptación de 5-HT.
En consecuencia, los compuestos de la presente invención se consideran útiles en el tratamiento de los síntomas positivos y negativos de la esquizofrenia, otras psicosis, trastornos de ansiedad, tales como trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de pánico y trastorno obsesivo compulsivo, depresión, agresión, efectos secundarios inducidos por agentes anti-psicóticos convencionales, migraña, trastornos cognitivos, ADHD y en la mejora del sueño.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de la Fórmula I como se ha definido anteriormente o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, en una cantidad terapéuticamente eficaz y en combinación con uno o más vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
En otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de Fórmula I como se ha definido anteriormente o una de sus sales de adición de ácido para la fabricación de una preparación farmacéutica para el tratamiento de los trastornos antes mencionados.
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Descripción detallada de la invención
Los compuestos de la Fórmula general I pueden existir como sus isómeros ópticos y dichos isómeros ópticos también están cubiertos por la invención.
La expresión alquilo C_{1-6} se refiere a un grupo alquilo ramificado o no ramificado con uno a seis átomos de carbono inclusives, tales como metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, 1-butilo, 2-butilo, 2-metil-2-propilo, 2-metil-1-propilo, pentilo y hexilo.
De igual modo, alquenilo C_{2-6} y alquinilo C_{2-6}, designan, respectivamente, grupos que tienen de dos a seis átomos de carbono, incluyendo un doble enlace y un triple enlace, respectivamente, tales como etenilo, propenilo, butenilo, etinilo, propinilo y butinilo.
Las expresiones alcoxi C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}, alquilamino C_{1-6}, alquil C_{1-6}-carbonilo y similares, designan grupos en los cuales el grupo alquilo es alquilo C_{1-6} como se ha definido anteriormente.
La expresión cicloalquilo C_{3-8} designa un carbociclo monocíclico o bicíclico con tres a ocho átomos de carbono, tales como ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc.
El término arilo se refiere a un grupo aromático carbocíclico, tal como fenilo, naftilo, en particular fenilo, incluyendo fenilo sustituido con metilo, o naftilo.
Halógeno se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo.
Como se usa en la presente memoria, el término acilo se refiere a un grupo formilo, alquil C_{1-6}-carbonilo, arilcarbonilo, aril-alquil C_{1-6}-carbonilo, cicloalquil C_{3-8}-carbonilo o cicloalquil C_{3-8}-alquil C_{1-6}-carbonilo y el término tioacilo es el grupo acilo correspondiente en el cual el grupo carbonilo está sustituido con un grupo tiocarbonilo.
Las sales de adición de ácido de los compuestos de la presente invención son sales farmacéuticamente aceptables formadas con ácidos no tóxicos. Son típicas de dichas sales orgánicas las formadas con los ácidos maleico, fumárico, benzoico, ascórbico, succínico, oxálico, bis-metilensalicílico, metanosulfónico, etanodisulfónico, acético, propiónico, tartárico, salicílico, cítrico, glucónico, láctico, málico, mandélico, cinámico, citracónico, aspártico, esteárico, palmítico, itacónico, glicólico, p-aminobenzoico, glutámico, bencenosulfónico y teofilinacético, así como las 8-haloteofilinas, por ejemplo 8-bromoteofilina. Son ejemplos de tales sales inorgánicas las formadas con los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico y nítrico.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención o las que se fabrican de acuerdo con la presente invención pueden ser administradas por cualquier vía adecuada, por ejemplo por vía oral en forma de comprimidos, cápsulas, polvos, jarabes, etc., o por vía parenteral en forma de soluciones inyectables. Para preparar dichas composiciones, se pueden utilizar métodos bien conocidos en la técnica y se puede incluir cualquier vehículo, diluyente, excipiente u otro aditivo farmacéuticamente aceptable utilizado normalmente en la técnica.
Ventajosamente, los compuestos de la presente invención se administran en forma de dosis unitarias que contienen dichos compuestos en una cantidad de aproximadamente 0,01 a 100 mg.
La dosis diaria total está habitualmente en el intervalo de aproximadamente 0,05 - 500 mg y más preferiblemente de aproximadamente 0,1 a 50 mg del compuesto activo de la presente invención.
\newpage
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar de la siguiente manera:
1) Alquilación de una piperazina, piperidina o tetrahidropiridina de la Fórmula II con un derivado alquilante de la Fórmula III:
6
en la cual R^{1}-R^{10}, X, Y^{1}, Y^{2}, Y^{3}, Y^{4}, W, n, m y la línea de puntos son como se han definido anteriormente y L es un grupo eliminable, tal como por ejemplo, halógeno, mesilato o tosilato;
2) Alquilación reductora de una amina de la Fórmula II con un reactivo de Fórmula IV:
7
en la cual R^{1}-R^{10}, X, Y^{1}, Y^{2}, Y^{3}, Y^{4}, W, n, m y la línea de puntos son como se han definido anteriormente y E es un aldehído o un grupo ácido carboxílico activado;
3) Alquilación de un compuesto de Fórmula V con un derivado alquilante de Fórmula VI:
8 
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9
en la cual R^{1}-R^{10}, X, Y^{3},W, n, m y la línea de puntos son como se han definido anteriormente, uno de Y^{5} e Y^{6} es NH o N^{-} y el otro de Y^{5} e Y^{6} es CO, CS, SO, SO_{2} ó CH_{2} y L es un grupo eliminable, tal como por ejemplo, halógeno, mesilato o tosilato; o
4) Reducción del enlace doble en el anillo de tetrahidropiridinilo en los derivados de la siguiente fórmula VII:
10
en la cual R^{1}-R^{10},Y^{1}, Y^{2}, Y^{3}, Y^{4}, W, m y n son como se han definido anteriormente;
5) Reducción del carbonilo amídico en un compuesto de la fórmula VIII:
11
en la cual R^{1}-R^{10}, Y^{1}, Y^{2}, Y^{3}, Y^{4}, W, n, m y la línea de puntos son como se han definido anteriormente;
6) Reducción del grupo amida de los compuestos de la Fórmula IX:
12
en la cual R^{1}-R^{10}, X, Y^{1}, Y^{2}, Y^{3},n, m, W y la línea de puntos son como se han definido anteriormente;
7) Alquilación reductora de un derivado de Fórmula Va con un derivado acilante de Fórmula X:
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en la cual R^{1}-R^{10}, X, Y^{3},W, n, m y la línea de puntos son como se han definido anteriormente, uno de Y^{7} e Y^{8} es NH y el otro de Y^{7} e Y^{8} es CH_{2} y E es un aldehído o un ácido carboxílico activado;
8) Acilación de una amina de Fórmula Va con un reactivo de fórmula X:
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en la cual R^{1}-R^{10}, X, Y^{3}, W, n, m y la línea de puntos son como se han definido anteriormente, uno de Y^{7} e Y^{8} es NH y el otro de Y^{7} e Y^{8} es CH_{2} y E es un aldehído o un ácido carboxílico activado;
9) Escisión de un polímero unido a un derivado de Fórmula XI
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en la cual R^{1}-R^{9}, Y^{1}, Y^{2}, Y^{3}, X, W, m y n son como se han definido anteriormente y R'OH es hidroxietil- o hidroximetil-poliestireno, resina de Wang o resinas análogas de polietilenglicol y poliestireno; tras lo cual se aísla el compuesto de Fórmula I en forma de base libre o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
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La alquilación de acuerdo con los métodos 1) y 3) se lleva a cabo, convenientemente, en un disolvente orgánico inerte, tal como alcohol o cetona en ebullición, preferiblemente en presencia de una base orgánica o inorgánica (carbonato de potasio, diisopropiletilamina o trietilamina) a la temperatura de reflujo. Alternativamente, la alquilación se puede llevar a cabo a una temperatura fija, que sea diferente del punto de ebullición, en uno de los disolventes antes mencionados o en dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO) o N-metilpirrolidin-2-ona (NMP), preferiblemente en presencia de una base.
La síntesis de las aminas de fórmula (II), 3-(piperidin-4-il)-1H-indoles y 3-(3,6-dihidro-2H-piridin-4-il)-1H-indoles ha sido descrita en la bibliografía (véase, por ejemplo, EP-A1-465398). Los reactivos de alquilación de la fórmula (III) han sido dados a conocer en la bibliografía (véase Oshiro et al., J. Med Chem. 2000, 43, 177-189 y EP-B1-512525) o se pueden preparar por métodos evidentes para un químico experto en la técnica (véase, por ejemplo, Kowalski et al., J. Heterocyclic Chem. 2000, 37, 187-189, Mokrosz et al. Pharmazie 1997, 52, 423-428 y Misztal et al. Med. Chem. Res. 1992, 2, 82-87). Los reactivos de alquilación de fórmula (VI) se pueden preparar por métodos evidentes para un químico experto en la técnica, y las aminas de fórmula (V) se pueden adquirir en el comercio o han sido descritas en la bibliografía.
La alquilación reductora de acuerdo con los métodos 2) y 7) se lleva a cabo según los métodos estándares descritos en la bibliografía. La reacción se puede realizar en dos etapas, por ejemplo el acoplamiento de los derivados de la fórmula II/Va y el reaccionante de fórmula IV/X por métodos estándares, por medio del cloruro de ácido carboxílico o mediante el uso de reactivos de acoplamiento tales como, por ejemplo, diciclohexil-carbodiimida seguido por la reducción de la amida resultante con hidruro de aluminio y litio o alano. La reacción también se puede llevar a cabo por métodos estándares en un procedimiento de un solo recipiente. Los ácidos o aldehídos carboxílicos de fórmula IV/X se pueden preparar por métodos evidentes para un químico experto en la técnica.
La alquilación de acuerdo con el método 3) se lleva a cabo convenientemente como se ha descrito anteriormente o haciendo reaccionar el anión de nitrógeno de V con VI. El anión de nitrógeno de V se puede preparar en un disolvente orgánico inerte, por ejemplo dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO) o N-metilpirrolidin-2-ona (NMP), mediante el uso de una base fuerte, por ejemplo NaH, antes de la alquilación.
La reducción del doble enlace de acuerdo con el método 4) se realiza generalmente por hidrogenación catalítica a baja presión (< 3 atm) en un aparato Parr, o utilizando agentes reductores, tales como derivados de diborano o del ácido hidrobórico producidos in situ a partir de NaBH_{4} en ácido trifluoroacético en disolventes inertes, tales como tetrahidrofurano (THF), dioxano o éter dietílico. Los materiales de partida de fórmula (VII) se pueden preparar por los métodos 1), 3), 7) y 8).
La reducción de los grupos amídicos de acuerdo con los métodos 5) y 6) se realiza más convenientemente con hidruro de aluminio y litio o alano en un disolvente orgánico inerte, tal como por ejemplo, tetrahidrofurano (THF) o éter dietílico, a una temperatura de 0ºC a la de reflujo. Los materiales de partida de fórmula (VIII) se pueden preparar de acuerdo con los métodos 2) y 3), en tanto que los materiales de partida de fórmula (IX) se pueden preparar por los métodos 1), 7) y 8).
El acoplamiento de acuerdo con el método 8) se lleva a cabo convenientemente mediante el uso de reactivos de acoplamiento, tales como por ejemplo, diciclohexil-carbodiimida.
Los derivados de estructura (XI) se preparan por medio de una secuencia de síntesis en fase sólida como la descrita a continuación en el Esquema 1. El primer bloque de construcción (XII), preparado por métodos evidentes para un químico experto en la técnica, se une generalmente a la resina (poliestireno unido a 4-nitrofenilcarbonato de etilo) utilizando una base, por ejemplo, N,N-dimetilaminopiridina y N,N-diisopropiletilamina a temperatura elevada (por ejemplo, 50-100ºC) en un disolvente aprótico (por ejemplo, DMF o DMSO) obteniéndose (XIII). Después de desprotección del grupo amino por ácido trifluoroacético (resina XIV), se introdujo mediante alquilación el segundo bloque de construcción diversificador. La alquilación se realizó a temperatura elevada (por ejemplo 50-100ºC) en un disolvente aprótico, tal como DMF, acetona o acetonitrilo, conduciendo a la resina (XV). Después de desprotección del éster de ácido carboxílico por ácido trifluoroacético (resina XVI), se introdujo el tercer bloque de construcción diversificador de fórmula (Va) mediante una secuencia de reacciones estándares formadoras de amidas, por ejemplo convirtiendo el ácido carboxílico en el cloruro de ácido correspondiente utilizando cloruro de tionilo a baja temperatura en diclorometano, acetonitrilo o DMF seguido por tratamiento con una amina. El producto final se escindió de la resina utilizando metóxido de sodio diluido en una mezcla de metanol/tetrahidrofurano a temperatura ambiente.
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Esquema 1
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Sección Experimental
Los puntos de fusión se determinaron en un aparato Büchi B-540 y no se han corregido. Los espectros de masas se obtuvieron en un sistema Quattro MS-MS de VG Biotech, Fisons Instruments. Los datos analíticos de Cromatografía de líquidos - Espectro de masas (CL-EM) se obtuvieron en un instrumento PE Sciex API 150EX equipado con fuente de pulverización iónica y en un sistema de CL Shimadzu LC-8A/SLC-10A. Las condiciones de la CL (YMC ODS-A 50 X 4,6 mm con un tamaño de partículas de 5 \mum) eran: elución en gradiente lineal con agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético (90:10:0,05) a agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético (10:90:0,03) en 7 minutos a 2 ml/min. Se determinó la pureza mediante integración del trazo de UV (254 nm). Los tiempos de retención R_{t} se expresan en minutos. La separación por CL-EM preparativa se llevó a cabo en el mismo instrumento. Las condiciones de CL (YMC ODS-A 50 X 20 mm con un tamaño de partícula de 5 \mum) eran de elución en gradiente lineal con agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético (80:20:0,05) a agua/acetonitrilol/ácido trifluoroacético (5:95:0,03) en 7 minutos a 22,7 ml/min. La recolección de las fracciones se llevó a cabo por detección por EM de flujo dividido.
Los espectros de RMN ^{1}H se registraron a 250,13 MHz en un aparato Bruker AC 250 o a 500,13 MHz en un aparato Bruker DRX 500. Se utilizó cloroformo deuterizado (99,8% de D) o dimetilsulfóxido (99,9% de D) como disolventes. Se utilizó TMS como patrón de referencia interno. Los desplazamientos químicos se expresaron como valores en ppm. Se utilizan las siguientes abreviaturas para la multiplicidad de señales de RMN. s = singlete, d = doblete, t = triplete, q = cuartete, qui = quintete, h = heptete, dd = doblete doble, dt = triplete doble, dq = cuartete doble, tt = triplete de tripletes, m = multiplete, b = ancho. Se omiten hasta cierto punto las señales de RMN correspondientes a los protones ácidos. El contenido de agua de los compuestos cristalinos se determinó por valoración de Karl Fischer. Para la cromatografía en columna, se utilizó gel de sílice del tipo Kieselgel 60, malla 40-60 ASTM. Para la cromatografía de intercambio iónico, se utilizó el siguiente material: columnas SCX (1 g) de Varian Mega Bond Elut®, Chrompack cat. Nº 220776. Antes del uso, las columnas SCX fueron preacondicionadas con una solución al 10% de ácido acético en metanol (3 ml).
Ejemplos Preparación de los compuestos intermedios A. Reactivos de alquilación 1-(2-Cloroetil)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona
Una suspensión de hidruro de sodio (3,0 g, 60% en aceite mineral) y dimetilformamida (100 ml) se mantuvo a 15-18ºC tras lo cual se añadió una solución de 3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona (10,0 g) en dimetilformamida (150 ml). La mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 60 minutos tras lo cual se añadió una solución de acetato de 2-cloroetilo (10,0 g) en dimetilformamida (50 ml) a una temperatura de 20ºC. La mezcla resultante se calentó a 80ºC durante 2½ h, se enfrió y se vertió sobre hielo. Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo y las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía de desarrollo rápido en gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/heptano 1:1) obteniéndose 1-(2-acetoxietil)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona en bruto (10,2 g). Una mezcla de 1-(2-acetoxietil)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona en bruto, metanolato de sodio (2,5 ml, al 30% en metanol) y metanol (250 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y luego se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía de desarrollo rápido en gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/heptano 1:1) obteniéndose el alcohol correspondiente en forma de un compuesto cristalino rojo (4,9 g). Este alcohol se disolvió en tetrahidrofurano (100 ml) seguido por adición de trietilamina (8,2 ml).
La mezcla resultante se enfrió a 5-6ºC tras lo cual se añadió una solución de cloruro de ácido metanosulfónico (2 ml) en tetrahidrofurano (25 ml). La mezcla se filtró y evaporó hasta sequedad a vacío. El residuo se disolvió en dimetilformamida (50 ml) tras lo cual se añadió cloruro de litio (4,9 g) y la mezcla resultante se calentó a 70ºC durante 5 min. La mezcla se vertió en salmuera y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía de desarrollo rápido en gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/heptano 1:1) obteniéndose el producto en forma de aceite rojo (2,9 g).
1-(3-Bromopropan-1-il)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona
Una suspensión de hidruro de sodio (6,8 g, 60% en aceite mineral) y dimetilformamida (200 ml) se mantuvo a 20-25ºC tras lo cual se añadió una solución de 3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona (25,0 g) en dimetilformamida (180 ml).
La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos tras lo cual se añadió una solución de 1,3-dibromopropano (172 g) en dimetilformamida (150 ml) a una temperatura de 20-35ºC. La mezcla resultante se agitó a 30ºC durante 20 minutos y se concentró a vacío. El residuo se vertió sobre hielo y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía de desarrollo rápido en gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/heptano 1:1) obteniéndose el producto en forma de aceite amarillo (27 g).
De manera similar se prepararon los siguientes compuestos:
1-(4-Bromobutan-1-il)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona a partir de 3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona y 1,4-dibromobutano
1-(5-Bromopentan-1-il)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona a partir de 3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona y 1,5-dibromopentano
4-(4-Bromobutan-1-il)-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona a partir de 3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-3
(4H)-ona y 1,4-dibromobutano
2-(3-Hidroxipropan-1-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona a partir de 3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona y 3-bromopropanol
2-(4-Bromobutan-1-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona a partir de 3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona y 1,4-dibromobutano.
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1-(3-Bromopropan-1-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona
El compuesto 2-(3-hidroxipropan-1-il)-3,4-dihidroisoquinolin1(2H)-ona se disolvió en tetrahidrofurano (100 ml) tras lo cual se añadió trietilamina (5,2 ml). La mezcla resultante se enfrió hasta 6-11ºC tras lo cual se añadió una solución de cloruro de ácido metanosulfónico (1,4 ml) en tetrahidrofurano (25 ml). La mezcla se agitó a 5ºC durante 10 min, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se disolvió en acetona (250 ml) tras lo cual se añadió bromuro de litio (6,5 g) y la mezcla resultante se hirvió a reflujo durante 2 horas. La mezcla se vertió en salmuera y se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía de desarrollo rápido en gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/heptano 1:2) obteniéndose el producto en forma de aceite amarillo (2,7 g).
3-Cloro-1-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)propan-1-ona
Una solución de cloruro de 3-cloropropanoilo (10,5 g) en tetrahidrofurano (400 ml) se enfrió hasta 6ºC tras lo cual se añadió una solución de 3,4-dihidro-1H-isoquinolina (10,0 g). La mezcla resultante se agitó a 10ºC durante 30 min, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se recogió en agua seguido por purificación por cromatografía de desarrollo rápido en gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/heptano 1:1) obteniéndose el producto en forma de aceite incoloro (10 g).
De manera similar se prepararon los siguientes compuestos:
3-Bromo-1-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)propan-1-ona a partir de 3,4-dihidro-1H-isoquinolina y cloruro de 3-bromopropanoilo
4-Cloro-1-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)butan-1-ona a partir de 3,4-dihidro-1H-isoquinolina y cloruro de 4-clorobutanoilo
4-Cloro-1-(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)butan-1-ona a partir de 3,4-dihidro-2H-quinolina y cloruro de 4-clorobutanoilo
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Preparación de los compuestos intermedios en soportes sólidos Preparación de 4-nitrofeniloxicarboniloxietil-poliestireno
Un matraz de fondo redondo de 2 litros se cargó con hidroxietil-poliestireno (62,9 g, 83 mmol, comercialmente disponible de Rapp Polymere, Nº cat. HA 1 400 00), N-metil-morfolina (20 ml, 183 mmol) y diclorometano anhidro (900 ml). La suspensión se enfrió en un baño de hielo y se añadió cloroformiato de 4-nitrofenilo disuelto en diclorometano anhidro (400 ml) durante 5 minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La resina se separó por filtración y se lavó con diclorometano anhidro (5 x 200 ml). La resina se secó a vacío (20ºC, 72 h) obteniéndose la resina del epígrafe (79,6 g).
Preparación de 7-cloro-3-(piperidin-4-il)-1H-indol unido a un polímero
Un matraz de fondo redondo de 100 ml se cargó con 4-nitrofeniloxi-carboniloxietil-poliestireno (4,0 g, 4,3 mmol), 7-cloro-3-(1-terc.butoxicarbonilpiperidin-4-il)-1H-indol (2,7 g, 8,1 mmol), diisopropiletilamina (3,5 ml, 20,2 mmol), 4-dimetilaminopiridina (0,5 g, 4 mmol) y dimetilformamida anhidra (50 ml). La mezcla se agitó a 90ºC durante 72 horas. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la resina se separó por filtración y se lavó con dimetilformamida anhidra (3 x 25 ml), acetonitrilo anhidro (3 x 25 ml) y diclorometano anhidro (3 x 25 ml). La resina se transfirió a una probeta de vidrio de 250 ml con un difusor de vidrio y una junta de tres vías en el fondo. A continuación se trató a la resina durante 20 minutos con 60 ml de una mezcla 1:1 de diclorometano y ácido trifluoroacético que contenía anisol (2%, p/p) y metionina (0,2%, p/p) utilizando un flujo de nitrógeno para agitar la resina (Precaución: Generación de dióxido de carbono). La resina se separó por filtración y se lavó con diclorometano seco (25 ml), una mezcla 1:1 de diclorometano:trietilamina (3 x 25 ml) y diclorometano anhidro (3 x 25 ml). La resina se secó a vacío (20ºC, 20 horas) obteniéndose la resina del epígrafe (3,8 g).
De manera similar se prepararon los siguientes compuestos unidos a polímeros
4-Cloro-3-(piperidin-4-il)-1H-indol
4-Fluoro-3-(piperidin-4-il)-1H-indol
5-Cloro-3-(piperidin-4-il)-1H-indol
5-Fluoro-3-(piperidin-4-il)-1H-indol
6-Cloro-3-(piperidin-4-il)-1H-indol
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Preparación de ácido 3-[4-(7-cloro-1H-indol-3-il)piperidin-1-il]propiónico unido a un polímero
Un matraz de fondo redondo de 25 ml se cargó con 7-cloro-3-(piperidin-4-il)-1H-indol unido a un polímero (1,0 g, 0,98 mmol), trietilamina (80,2 ml), 3-bromopropionato de terc.butilo y acetonitrilo anhidro (5 ml). La mezcla se agitó a 80ºC durante 3 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la resina se separó por filtración y se lavó con acetonitrilo anhidro (3 x 10 ml) y diclorometano anhidro (3 x 10 ml). La resina se trató durante 20 minutos con 8 ml de una mezcla 1:1 de diclorometano y ácido trifluoroacético que contenía anisol (2%, p/p) y metionina (0,2%, p/p). (Precaución: Generación de dióxido de carbono). La resina se separó por filtración y se lavó con diclorometano seco (10 ml), una mezcla 1:1 de diclorometano:trietilamina (3 x 10 ml) y diclorometano anhidro (3 x 10 ml). La resina se secó a vacío (20ºC, 20 h) obteniéndose la resina del epígrafe (1,0 g).
De manera similar se prepararon los siguientes compuestos unidos a polímeros
Ácido 3-[4-(4-cloro-1H-indol-3-il)piperidin-1-il]propiónico
Ácido 3-[4-(4-fluoro-1H-indol-3-il)piperidin-1-il]propiónico
Ácido 3-[4-(5-fluoro-1H-indol-3-il)piperidin-1-il]propiónico
Ácido 3-[4-(6-cloro-1H-indol-3-il)piperidin-1-il]propiónico
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Ácido 4-[4-(4-cloro-1H-indol-3-il)piperidin-1-il]butírico
Ácido 4-[4-(4-fluoro-1H-indol-3-il)piperidin-1-il]butírico
Ácido 4-[4-(5-cloro-1H-indol-3-il)piperidin-1-il]butírico
Ácido 4-[4-(5-fluoro-1H-indol-3-il)piperidin-1-il]butírico
Ácido 4-[4-(7-cloro-1H-indol-3-il)piperidin-1-il]butírico
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Ácido 5-[4-(4-cloro-1H-indol-3-il)piperidin-1-il]pentanoico
Ácido 5-[4-(5-fluoro-1H-indol-3-il)piperidin-1-il]pentanoico
Ácido 5-[4-(7-cloro-1H-indol-3-il)piperidin-1-il]pentanoico
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Ácido 6-[4-(4-fluoro-1H-indol-3-il)piperidin-1-il]hexanoico
Ácido 6-[4-(4-cloro-1H-indol-3-il)piperidin-1-il]hexanoico
Ácido 6-[4-(5-fluoro-1H-indol-3-il)piperidin-1-il]hexanoico
Ácido 6-[4-(6-cloro-1H-indol-3-il)piperidin-1-il]hexanoico
Ácido 6-[4-(7-cloro-1H-indol-3-il)piperidin-1-il]hexanoico
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Preparación de los compuestos de la invención
Ejemplo 1
1a. Hidrocloruro de 5-fluoro-3-{1-[2-(2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)etil]piperidin-4-il}-1H-indol
Una mezcla de 5-fluoro-3-(piperidin-4-il)-1H-indol (0,3 g) y 1-(2-cloroetil)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona
(0,41 g) y trietilamina (0,75 g) en dimetilformamida (5 ml) y butanona (10 ml) se hirvió a reflujo durante 6 horas. La mezcla se concentró a vacío y el residuo se purificó por cromatografía de desarrollo rápido en gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/etanol/trietilamina 90:10:5) obteniéndose el producto en bruto, que se aisló en forma de sal hidrocloruro en acetona como un compuesto cristalino blanco (0,04 g). RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): 2,00-2,25 (m, 4H), 2,60 (t, 2H); 2,90 (t, 2H), 2,95-3,10 (m, 1H), 3,10-3,30 (m, 4H), 3,70 (d, 2H); 4,35 (t, 2H); 6,90 (t, 1H); 7,05 (t, 1H); 7,15-7,40 (m, 5H); 7,50 (d, 1H); 10,95 (s ancho, 1H), 11,05 (s, 1H). EM m/z: 392 (MH+), 174.
De manera similar se preparan los siguientes compuestos:
1b. Oxalato de 5-fluoro-3-{1-[2-(1-oxo-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-il propan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indol
A partir de 5-fluoro-3-(piperidin-4-il)-1H-indol y 1-(3-bromopropan-1-il)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): 1,90-2,15 (m, 6H); 2,95-3,15 (m, 7H); 3,55-3,60 (m, 6H); 6,90 (t, 1H); 7,20 (s, 1H); 7,30 (d, 1H); 7,30-7,40 (m, 4H); 7,45-7,50 (m, 1H); 7,90 (d, 1H); 11,05 (s, 1H). EM m/z: 406 (MH+), 188.
1c. Hidrocloruro de 5-fluoro-3-{1-[4-(1-oxo-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-il)butan-1-il]piperidin4-il}-1H-indol
A partir de 5-fluoro-3-(piperidin-4-il)-1H-indol y 2-(4-bromobutan-1-il)-3,4dihidroisoquinolin-1(2H)-ona. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): 1,55-1,70 (m, 2H); 1,70-1,85 (m, 2H); 2,05 (d, 2H); 2,10-2,25 (m, 2H); 2,90-3,15 (7H); 3,40-3,65 (m, 6H); 6,90 (t, 1H); 7,20 (s, 1H); 7,30 (d, 1H); 7,30-7,40 (m, 2H); 7,40-7,55 (m, 2H); 7,90 (d, 1H); 10,75 (s ancho, 1H); 11,05 (s, 1H). EM m/z: 420 (MH+).
Ejemplo 2
2a. Hidrocloruro de 5-fluoro-3-{1-[3-(2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)propan-1-il]piperidin4-il}-1H-indol
Una mezcla de 5-fluoro-3-(piperidin-4-il)-1H-indol (5,0 g), 1-(3-bromopropan-1-il)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona (7,7 g) y carbonato de potasio (7,0 g) en dimetilformamida (40 ml) se calentaron a 100ºC durante 2½ horas. La mezcla se enfrió, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía de desarrollo rápido en gel de sílice (eluyente: acetato de etilo seguido por acetato de etilo/etanol 90:10) obteniéndose el producto en forma de aceite anaranjado (9,1 g). Se aisló el compuesto del epígrafe (1,8 g de base libre) como sal hidrocloruro en tetrahidrofurano en forma de un compuesto cristalino blanco (1,5 g). P.f. 210-212ºC. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): 2,00-2,20 (m, 6H); 2,60 (t, 2H); 2,90 (t, 2H); 2,95-3,10 (m, 3H); 3,10-3,20 (m, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,95 (t, 2H); 6,90 (t, 1H); 7,05 (t, 1H); 7,15-7,30 (m, 4H); 7,30-7,40 (m, 1H); 7,50 (d, 1H); 10,55 (s ancho, 1H); 11,05 (s, 1H). EM m/z: 406 (MH+).
De manera similar se prepararon los siguientes compuestos:
2b. Hidrocloruro de 5-fluoro-3-{1-[5-(2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)pentan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indol
A partir de 5-fluoro-3-(piperidin-4-il)-1H-indol y 1-(5-bromopentan-1-il)-3,4dihidroquinolin-2(1H)-ona. P.f. 199-200ºC. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): 1,30-1,40 (m, 2H); 1,55-1,60 (m, 2H); 1,70-1,80 (m, 2H); 2,05-2,15 (m, 4H); 2,55 (t, 2H); 2,85 (t, 2H); 2,95-3,10 (m, 5H); 3,55 (d, 2H); 3,90 (t, 2H); 6,90 (t, 1H); 7,00 (t, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,20-7,30 (m, 3H); 7,30-7,35 (m, 1H); 7,50 (d, 1H); 12,20 (s ancho, 1H); 11,05 (s, 1H). EM m/z: 434 (MH+).
2c. Hidrocloruro de 5-cloro-3-{1-[3-(2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)propan-1-il]piperidin4-il}-1H-indol
A partir de 5-cloro-3-(piperidin-4-il)-1H-indol y 1-(3-bromopropan-1-il)-3,4dihidroquinolin-2(1H)-ona. P.f. 142-146ºC. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): 1,95-2,15 (m, 6H); 2,60 (t, 2H); 2,90 (t, 2H); 2,95-3,15 (3H); 3,15-3,20 (m, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,95 (t, 2H); 7,00-7,10 (m, 2H); 7,20-7,30 (m, 4H); 7,35 (d, 1H); 7,75 (s, 1H); 11,30 (s ancho, 1H); 11,15 (s, 1H). EM m/z: 422 (MH+), 188.
2d. Hidrocloruro de 5-cloro-3-{1-[4-(2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)butan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indol
A partir de 5-cloro-3-(piperidin-4-il)-1H-indol y 1-(4-bromobutan-1-il)-3,4dihidroquinolin-2(1H)-ona. P.f. 229-231ºC. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): 1,55-1,65 (m, 2H); 1,70-1,80 (m, 2H); 2,00-2,15 (m, 4H); 2,55 (t, 2H); 2,85 (t, 2H); 2,95-3,15 (m, 5H); 2,55 (d, 2H); 3,95 (t, 2H); 7,00 (t, 1H); 7,05 (d, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,20-7,30 (m, 3H); 7,40 (d, 1H); 7,75 (s, 1H); 10,05 (s ancho, 1H); 11,10 (s, 1H). EM m/z: 436 (MH+).
2e. Hidrocloruro de 5-cloro-3-{1-(5-(2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)pentan-1-il]piperidin4-il}-1H-indol
A partir de 5-cloro-3-(piperidin-4-il)-1H-indol y 1-(5-bromopentan-1-il)-3,4dihidroquinolin-2(1H)-ona. P.f. 206-209ºC. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): 1,30-1,40 (m, 2H); 1,55-1,65 (m, 2H); 1,70-1,80 (m, 2H); 2,00-2,15 (m, 4H); 2,55 (t, 2H); 2,85 (t, 2H); 2,95-3,10 (m, 4H); 3,10-3,25 (m, 1H); 3,55 (d, 2H); 3,90 (t, 2H); 7,00 (t, 1H); 7,05 (d, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,20-7,30 (m, 3H); 7,40 (d, 1H); 7,75 (s, 1H); 11,20 (s ancho, 1H); 11,15 (s, 1H). EM m/z: 450 (MH+), 299.
2f. Hidrocloruro de 7-cloro-3-{1-[4-(2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)butan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indol
A partir de 7-cloro-3-(piperidin-4-il)-1H-indol y 1-(4-bromobutan-1-il)-3,4dihidroquinolin-2(1H)-ona. P.f. 253-254ºC. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): 1,55-1,65 (m, 2H); 1,75-1,85 (m, 2H); 2,05-2,25 (m, 4H); 2,55 (t, 2H); 2,90 (t, 2H); 2,95-3,15 (m, 5H); 3,55 (d, 2H); 3,95 (t, 2H); 6,95-7,05 (m, 2H); 7,15-7,30 (m, 5H); 7,70 (d, 1H); 10,60 (s ancho, 1H); 11,30 (s, 1H). EM m/z: 436 (MH+), 289.
2g. Hidrocloruro de 5-fluoro-3-{1-[4-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-4-il)butan-1il]piperidin-4-il}-1H-indol
A partir de 5-fluoro-3-(piperidin-4-il)-1H-indol y 4-(4-bromobutan-1-il)-3,4dihidro-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona. P.f. 83-92ºC. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): 1,60-1,70 (m, 2H); 1,75-1,85 (m, 2H); 2,00-2,20 (m, 4H); 2,95-3,15 (m, 5H); 3,55 (d, 2H); 3,95 (t, 2H); 4,65 (s, 2H); 6,90 (t, 1H); 7,00-7,05 (m, 2H); 7,05-7,15 (m, 1H); 7,20 (s, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,30-7,40 (m, 1H); 7,50 (d, 1H); 10,45 (s ancho, 1H); 11,05 (s, 1H). EM m/z: 422 (MH+), 273.
2h. Hidrocloruro de 5-cloro-3-{1-[4-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-4-il)butan-1il]piperidin-4-il}-1H-indol
A partir de 5-cloro-3-(piperidin-4-il)-1H-indol y 4-(4-bromobutan-1-il)-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona. P.f. 222-224ºC. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): 1,60-1,70 (m, 2H); 1,75-1,85 (m, 2H); 2,05-2,15 (m, 4H); 3,00-3,15 (m, 5H); 3,55 (d, 2H); 3,95 (t, 2H); 4,65 (s, 2H); 7,00-7,10 (m, 4H); 7,20 (s, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,40 (d, 1H); 7,75 (s, 1H); 10,30 (s ancho, 1H); 11,15 (s, 1H). EM m/z: 438 (MH+), 291, 204.
Ejemplo 3
3a. Oxalato de 5-fluoro-3-{1-[3-(2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)propan-1-il]-3,6dihidro-2H-piridin-4-il}-1H-indol
Una mezcla de 5-fluoro-3-(3,6-dihidro-2H-piridin-4-il)-1H-indo) (3,0 g) y carbonato de potasio (6,2 g) en butanona (250 ml) se calentó hasta la temperatura de reflujo, tras lo cual se añadió 1-(3-bromopropan-1-il)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona (5,0 g) en butanona (50 ml). La mezcla resultante se hirvió a reflujo durante 10 horas, se filtró y se concentró a vacío (7,7 g). El residuo se purificó por cromatografía de desarrollo rápido en gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/trietilamina 100:5) obteniéndose el producto en bruto, que se cristalizó en tetrahidrofurano/acetato de etilo. Se aisló el compuesto del epígrafe como sal oxalato en acetona/tetrahidrofurano en forma de un compuesto cristalino amarillento (1,7 g). P.f. 203-206ºC. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): 1,95-2,05 (m, 2H); 2,55 (t, 2H); 2,75 (s, 2H); 2,85 (t, 2H); 3,15 (t, 2H); 3,35 (s, 2H); 3,80 (s, 2H); 3,95 (t, 2H); 6,05 (s, 1H); 6,95-7,05 (m, 2H); 7,15-7,30 (m, 3 H); 7,35-7,45 (m, 1H); 7,50-7,60 (m, 2H); 11,50 (s, 1H). EM m/z: 404 (MH+), 218.
De manera similar se prepararon los siguientes compuestos:
3b. Hidrocloruro de 5-fluoro-3-{1-[4-(2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)butan-1-il]-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il}-1H-indol
A partir de 5-fluoro-3-(3,6-dihidro-2H-piridin-4-il)-1H-indol y 1-(4-bromobutan-1-il)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona. P.f. 124-125ºC. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): 1,55-1,65 (m, 2H); 1,80 (q, 2H); 2,55 (t, 2H); 2,75 (d, 1H); 2,85-2,95 (m, 3H); 3,15-3,30 (m, 3H); 3,55-3,65 (m, 1H); 3,75 (d, 1H); 3,90-4,00 (m, 3H); 6,10 (s, 1H); 6,95-7,05 (m, 2H); 7,15 (d, 1H); 7,20-7,30 (m, 2H); 7,40-7,45 (m, 1H); 7,55-7,65 (m, 2H); 10,70 (s ancho, 1H); 11,50 (s, 1H). EM m/z: 418 (MH+), 231.
3c. Oxalato de 5-fluoro-3-{1-[5-(2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)pentan-1-il]-3,6dihidro-2H-piridin-4-il}-1H-indol
A partir de 5-fluoro-3-(3,6-dihidro-2H-piridin-4-il)-1H-indol y 1-(5-bromopentan-1-il)-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona. P.f. 205-207ºC. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): 1,35 (t, 2H); 1,55 (t, 2H); 1,75 (t, 2H); 2,55 (t, 2H); 2,75 (s, 2H); 2,85 (t, 2H); 3,10 (t, 2H); 3,35 (s, 2H); 3,80 (s, 2H); 3,90 (t, 2H); 6,10 (s, 1H); 6,95-7,05 (m, 2H); 7,15 (d, 1H); 7,20-7,30 (m, 2 H); 7,40-7,45 (m, 1H); 7,55-7,60 (m, 2H); 11,50 (s, 1H). EM m/z: 432 (MH+), 245.
Ejemplo 4
4. Hidrocloruro de 5-fluoro-3-{1-[4-(2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)butan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indol
Una mezcla de 5-fluoro-3-{1-[4-(2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)butan-1-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il}-1H-indol (3,5 g), etanol (100 ml), ácido acético (100 ml) y óxido de platino (0,4 g) se agitó bajo 3 atm durante 16 horas. La mezcla se filtró, se evaporó a vacío hasta aproximadamente 100 ml y seguidamente se vertió sobre hielo y se añadió amoníaco acuoso hasta obtener pH alcalino. Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo y las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía de desarrollo rápido en gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/trietilamina 100:4) obteniéndose el producto en bruto (2,0 g). Se aisló el compuesto del epígrafe como sal hidrocloruro en acetato de etilo en forma de compuesto cristalino blanco (2,0 g). P.f. 212-213ºC. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): 1,55-1,65 (m, 2H); 1,75-1,85 (m, 2H); 2,00 - 2,20 (m, 4H); 2,55 (t, 2H); 2,85 (t, 2H); 2,95-3,15 (m, 5H); 3,55 (d, 2H); 3,95 (t, 2H); 6,90 (t, 1H); 7,00 (t, 1H); 7,15-7,30 (m, 4H); 7,30-7,40 (m, 1H); 7,50 (d, 1H); 10,55 (s ancho, 1H); 11,05 (s, 1H). EM m/z: 420 (MH+), 273, 202.
Ejemplo 5
5a. Oxalato de 5-fluoro-1-metil-3-{1-[3-(2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)propan-1il]piperidin-4-il}-1H-indol
Una suspensión de hidruro de sodio (0,5 g, 60% en aceite mineral) y dimetilformamida (60 ml) se mantuvo a 22-24ºC tras lo cual se añadió una solución de 5-fluoro-3-{1-[3-(2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)propan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indol (4,9 g) en dimetilformamida (50 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 25 minutos tras lo cual se añadió una solución de yoduro de metilo (2,0 g) en dimetilformamida (15 ml) a una temperatura de 22-27ºC. La mezcla resultante se agitó a 22ºC durante 1 hora y se vertió sobre hielo. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía de desarrollo rápido en gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/heptano/trietilamina 50:50:5) obteniéndose el producto en forma de aceite anaranjado (2,4 g). Se aisló el compuesto del epígrafe como sal oxalato en acetona en forma de un compuesto cristalino blanco (0,6 g). P.f. 188-189ºC. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): 1,85-2,05 (m, 4H); 2,10 (d, 2H); 2,55 (t, 2H); 2,90 (t, 2H); 2,95-3,05 (m, 3H); 3,10 (t, 2H); 3,50 (d, 2H); 3,75 (s, 3H); 3,95 (t, 2H); 6,95-7,05 (m, 2H); 7,15-7,30 (m, 4H); 7,35-7,45 (m, 2H). EM m/z: 420 (MH+), 188.
De modo similar se prepararon los siguientes compuestos:
5b. Hidrocloruro de 5-fluoro-1-metil-3-{1-[4-(2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)butan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indol
A partir de 5-fluoro-3-{1-[4-(2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)butan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indol y yoduro de metilo. P.f. 177-179ºC. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): 1,55-1,65 (m, 2H); 1,75-1,85 (m, 2H); 2,00-2,15 (m, 4H); 2,55 (t, 2H); 2,90 (t, 2H); 2,95-3,15 (m, 5H); 3,55 (d, 2H); 3,75 (s, 3H); 3,95 (t, 2H); 6,95-7,05 (m, 2H); 7,15 (d, 1H); 7,20-7,30 (m, 3H); 7,35-7,45 (m, 1H); 7,55 (d, 1H); 11,40 (s ancho, 1H). EM m/z: 434 (MH+).
5c. Oxalato de 1-(butan-1-il)-5-fluoro-3-{1-[4-(2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il]butan-1-il]-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il}-1H-indol
A partir de 5-fluoro-3-{1-[4-(2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)butan-1-il]-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il}-1H-in-
dol y bromuro de butilo. P.f. 152-154ºC. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): 0,90 (t, 3H); 1,20-1,30 (m, 2H); 1,55-1,65 (m, 2H); 1,65-1,80 (m, 4H); 2,55 (t, 2H); 2,75 (s, 2H); 2,85 (t, 2H); 3,10 (t, 2H); 3,35 (s, 2H); 3,80 (s, 2H); 3,95 (t, 2H); 4,15 (t, 2H); 6,10 (s, 1H); 6,95-7,05 (m, 2H); 7,15 (d, 1H); 7,20-7,30 (m, 2H); 7,50-7,55 (m, 1H); 7,55-7,70 (m, 2H). EM m/z: 474 (MH+), 231.
Ejemplo 6
6a. Oxalato de 5-fluoro-3-{1-(3-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-3-oxopropan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indol
Una mezcla de 5-fluoro-3-(piperidin-4-il)-1H-indol (3,0 g), butanona (200 ml), tetrahidrofurano (100 ml), metanol (50 ml) y trietilamina (2,4 ml) se calentó hasta la temperatura de reflujo tras lo cual se añadió una solución de 3-cloro-1-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)propan-1-ona (3,5 g) en butanona (60 ml). La mezcla se hirvió bajo reflujo durante 30 horas tras lo cual se añadió una cantidad extra de 3-cloro-1-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)propan-1-ona (2,0 g) y trietilamina (1,6 ml) en tetrahidrofurano (50 ml). La mezcla resultante se hirvió bajo reflujo durante 12 horas más. La mezcla se enfrió, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía de desarrollo rápido en gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/etanol/trietilamina 100:4:4) obteniéndose el producto en bruto. Se aisló el compuesto del epígrafe como sal oxalato en acetona en forma de compuesto cristalino blanco (0,75 g). P.f. 206-209ºC. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): 1,95 (q, 2H); 2,05-2,15 (m, 2H); 2,80 (t, 0,8H); 2,90 (t, 1,2H); 2,90-3,10 (m, 5H); 3,30 (t, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,70 (t, 2H); 4,65 (s, 1,20H); 4,70 (s, 0,8H); 6,85-6,95 (m, 1H); 7,15-7,25 (m, 5H); 7,30-7,40 (m, 1H); 7,40 (d, 1H); 11,05 (s, 1H). EM m/z: 406 (MH+), 231.
De modo similar se prepararon los siguientes compuestos:
6b. Hidrocloruro de 7-cloro-3-{1-[3-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-3-oxopropan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indol
A partir de 7-cloro-3-(piperidin-4-il)-1H-indol y 3-bromo-1-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)propan-1-ona. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): 2,05-2,25 (m, 4H); 2,80 (t, 0,8H); 2,95 (t, 1,2 H); 3,00-3,20 (m, 5H); 3,30-3,45 (m, 2H); 3,55-3,65 (m, 2H); 3,65 - 3,75 (m, 2H); 4,65 (s, 1;2H); 4,75 (s, 0,8H); 7,00 (t, 1H); 7,15-7,25 (m, 6H); 7,70 (d, 1H); 10,70 (s ancho, 1H); 11,30 (s, 1H). EM m/z: 422 (MH+), 247.
6c. Hidrocloruro de 5-cloro-3-{1-[4-(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-4-oxobutan-1-il]-piperidin-4-il}-1H-indol
A partir de 5-cloro-3-(piperidin-4-il)-1H-indol y 4-cloro-1-(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)butan-1-ona. P.f. 158-162ºC. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): 1,85-1,95 (m, 2H); 1,95-2,20 (m, 6H); 2,60-2,75 (m, 4H); 2,95-3,15 (m, 5H); 3,55 (d, 2H); 3,70 (t, 2H), 7,05-7,25 (m, 6H); 7,40 (d, 1H); 7,75 (s, 1H); 10,45 (s ancho, 1H); 11,15 (s, 1H). EM m/z: 436 (MH+), 303.
Ejemplo 7
7. 5-Fluoro-3-{1-[4-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-4-oxobutan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indol
Una mezcla de 5-fluoro-3-(piperidin-4-il)-1H-indol (3,0 g), butanona (200 ml), tetrahidrofurano (200 ml), metanol (30 ml), yoduro de potasio (11,4 g) y trietilamina (7,6 ml) se calentó hasta la temperatura de reflujo tras lo cual se añadió una solución de 4-cloro-1-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)butan-1-ona (14,6 g) en butanona (50 ml). La mezcla se hirvió bajo reflujo durante 2 horas, se filtró en caliente y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía de desarrollo rápido en gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/etanol/trietilamina (100:5:5) obteniéndose el producto en bruto. Se aisló el compuesto del epígrafe como base libre en acetato de etilo en forma de un compuesto cristalino blanco (0,9 g). P.f. 146-148ºC. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): 1,55-1,70 (m, 2H); 1,70-1,80 (m, 2H); 1,85-1,95 (m, 2H); 2,00 (q, 2H); 2,30 (q, 2H); 2,35-2,45 (m, 2H); 2,60-2,70 (m, 1H); 2,75 (t, 0,8H); 2,80-3,00 (m, 3,2H); 3,65 (t, 2H); 4,60 (s, 1,2H); 4,70 (s, 0,8H); 6,85-6,95 (m, 1H); 7,10-7,20 (m, 5H); 7,25 (d, 1H); 7,30-7,35 (m, 1H); 10,85 (s, 1H). EM m/z: 420 (MH+), 202.
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Ejemplo 8
8. 5-Cloro-3-{1-[4-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-4-oxobutan-1-il]-piperidin4-il}-1H-indol
Una mezcla de 5-fluoro-3-(piperidin-4-il)-1H-indol (3,0 g), butanona (200 ml) y trietilamina (8,9 ml) se calentó hasta la temperatura de reflujo, tras lo cual se añadió una solución de 4-cloro-1-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)butan-1-ona (15,2 g) en butanona (80 ml). La mezcla se hirvió bajo reflujo durante 6 horas. La mezcla resultante se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía de desarrollo rápido en gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/etanol/trietilamina (100:4:4) obteniéndose el producto en bruto. Se aisló el compuesto del epígrafe como base libre en acetona en forma de un compuesto cristalino blanco (0,6 g). P.f. 172-175ºC. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): 1,55-1,65 (m, 2H); 1,65-1,75 (m, 2H); 1,90 (s, 2H); 2,00 (q, 2H); 2,30 (q, 2H); 2,40 (q, 2H); 2,65-2,80 (m, 1,8H); 2,80-3,00 (m, 3,2H); 3,70 (t, 2H); 4,60 (s, 1,2H); 4,70 (s, 0,8 H); 7,05 (d, 1H); 7,10-7,25 (m, 5H); 7,35 (d, 1H); 7,55 (s, 1H); 11,00 (s, 1H). EM m/z: 436 (MH+), 202.
Ejemplo 9
9a. Dihidrocloruro de 5-fluoro-3-{1-[3-(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)propan-1-il]-piperidin-4-il}-1H-indol
Una suspensión de hidruro de aluminio y litio (0,94 g) en tetrahidrofurano (40 ml) se agitó a 5ºC, tras lo cual se añadió ácido sulfúrico concentrado (1,2 g) en tetrahidrofurano (20 ml). La mezcla se agitó a 7ºC durante 60 minutos tras lo cual se añadió 5-fluoro-3-{1-[3-(2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)propan-1-il]-piperidin-4-il}-1H-indol (2,0 g)
en tetrahidrofurano (60 ml). La mezcla resultante se agitó a 5ºC durante 60 minutos tras lo cual se trató de la manera habitual. El residuo se purificó por cromatografía de desarrollo rápido en gel de sílice (eluyente: acetato de etilo) obteniéndose el producto en bruto en forma de un aceite incoloro. Se aisló el compuesto del epígrafe como sal dihidrocloruro en tetrahidrofurano en forma de un compuesto cristalino blanco (1,0 g). P.f. 230-236ºC. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): 1,95 (t, 2H); 2,00-2,30 (m, 4H); 2,75 (t, 2H); 2,95-3,20 (m, 5H); 3,30 (t, 2H); 3,40 (t, 2H); 3,55 (d, 2H); 6,20 (s ancho, 1H); 6,70 (s ancho, 1H); 6,95 (m, 2H); 7,00 (d, 1H); 7,10 (t, 1H); 7,20 (s, 1H); 7,30-7,40 (m, 1H); 7,50 (d, 1H); 10,95 (s ancho, 1H); 11,05 (s, 1H). EM m/z: 392 (MH+), 259.
De manera similar se prepararon los siguientes compuestos:
9b. Dihidrocloruro de 5-fluoro-3-{1-[4-(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)butan-1-il]-piperidin-4-il}-1H-indol
A partir de 5-fluoro-3-{1-[4-(2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)butan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indol. P.f. 207-
212ºC. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): 1,65 (s, 2H); 1,80-1,90 (m, 2H); 1,95 (s, 2H); 2,05 (d, 2H); 2,20 (q, 2H); 2,65-2,80 (m, 2H); 2,95-3,25 (m, 4H); 3,15-3,25 (m, 1H); 3,35 (s, 4H); 3,55 (d, 2H); 4,65 (s ancho); 5,55-6,95 (m, 3H); 7,00 (s, 1H); 7,10 (s, 1H); 7,20 (s, 1H), 7,30-7,40 (m, 1H); 7,55 (d, 1H); 11,75 (s ancho, 1H); 11,05 (s, 1H). EM m/z: 406 (MH+), 274.
9c. Dihidrocloruro de 5-fluoro-3-{1-[5-(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)pentan-1-il]piperidin-4-il}1H-indol
A partir de 5-fluoro-3-{1-[5-(2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)pentan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indol. P.f. 155-158ºC. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): 1,30-1,45 (m, 2H); 1,65 (s, 2H); 1,75-1,80 (m, 2H); 1,95 (s, 2H); 2,20 (q, 2H); 2,75 (s, 2H); 2,95-3,10 (m, 5H); 3,35 (s, 4H); 3,55 (d, 2H); 5,05 (s ancho); 6,70-7,15 (m, 4H); 6,90 (t, 1H); 7,20 (s, 1H); 7,30-7,40 (m, 1H); 7,50 (d, 1H); 10,75 (s ancho, 1H); 11,05 (s, 1H). EM m/z: 420 (MH+), 287.
9d. Dihidrocloruro de 5-cloro-3-{1-[3-(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)propan-1-il]-piperidin-4-il}-1H-indol
A partir de 5-cloro-3-{1-[3-(2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)propan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indol. P.f. 201-204ºC. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): 1,95 (t, 2H); 2,00-2,25 (m, 6H); 2,75 (t, 2H); 3,00-3,20 (m, 5H); 3,30 (t, 2H); 3,40 (t, 2H); 3,55 (d, 2H); 6,40 (s ancho); 6,65 (s, 1H); 6,85 (s, 1H); 6,95 (d, 1H); 7,00-7,10 (m, 2H); 7,20 (s, 1H); 7,40 (d, 1H); 7,75 (s, 1H); 10,85 (s ancho, 1H); 11,20 (s, 1H). EM m/z: 408 (MH+), 275.
9e. Dihidrocloruro de 5-cloro-3-{1-[4-(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)butan-1-il]-piperidin-4-il}-1H-indol
A partir de 5-cloro-3-{1-[4-(2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)butan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indol. P.f. 140-
145ºC. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): 1,65 (s, 2H); 1,80-1,90 (m, 2H); 1,95 (s, 2H); 2,00-2,25 (m, 4H); 2,75 (s, 2H); 2,95-3,25 (m, 5H); 3,35 (s, 4H); 3,55 (d, 2H); 6,75 (s ancho, 1H); 6,90 (s ancho, 1H); 7,00 (s, 1H); 7,05-7,15 (m, 2H); 7,20 (s, 1H); 7,40 (d, 1H); 7,80 (s, 1H); 10,70 (s ancho, 1H); 11,20 (s, 1H). EM m/z: 422 (MH+), 289, 188.
9f. Dihidrocloruro de 5-cloro-3-{1-[5-(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)pentan-1-il]-piperidin-4-il}-1H-indol
A partir de 5-cloro-3-{1-[5-(2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)pentan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indol. P.f. 101-
106ºC. RMN ^{1}H(DMSO-d_{6}): 1,30-1,45 (m, 2H); 1,65 (s, 2H); 1,70- 1,85 (m, 2H); 1,95 (s, 2H); 2,00-2,25 (m, 4H); 2,75 (s, 2H); 2,95-3,25 (m, 5H); 3,35 (s, 4H); 3,55 (d, 2H); 6,80 (s ancho, 1H); 6,90-7,15 (m, 4H); 7,20 (s, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,75 (s, 1H); 10,70 (s ancho, 1H); 11,20 (s, 1H). EM m/z: 436 (MH+), 303.
9g. Dihidrocloruro de 7-cloro-3-{1-[4-(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)butan-1-il]-piperidin-4-il}-1H-indol
A partir de 7-cloro-3-{1-[4-(2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)butan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indol. P.f. 214-
219ºC. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): 1,65 (s, 2H); 1,80-1,90 (m, 2H); 1,95 (s, 2H); 2,00-2,15 (m, 2H); 2,15-2,30 (m, 2H); 2,70 (s, 2H); 2,95-3,15 (m, 5H); 3,35 (s, 4H); 3,55 (d, 2H); 6,70 (s ancho, 1H); 6,85 (s ancho, 1H); 6,95-7,05 (m, 2H); 7,10 (s, 1H); 7,15-7,25 (m, 2H); 7,70 (d, 1H); 10,80 (s ancho, 1H); 11,30 (s, 1H). EM m/z: 422 (MH+), 289, 188.
9h. Dihidrocloruro de 5-fluoro-1-metil-3-{1-[3-(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)propan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indol
A partir de 5-fluoro-1-metil-3-{1-[3-(2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)propan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indol. P.f. 202-206ºC. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): 1,85-1,95 (m, 2H); 2,00-2.10 (m, 4H); 2,10-2,25 (m, 2H); 2,65-2,75 (m, 2H); 2,95-3,15 (m, 5H); 3,25-3,35 (m, 2H); 3,35-3,40 (m, 2H); 3,55 (d, 2H); 3,75 (s, 3H); 6,65 (s ancho, 1H); 6,90-7,10 (m, 3H); 7,20 (s, 1H); 7,35-7,45 (m, 1H); 7,55 (d, 1H); 10,90 (s ancho, 1H). EM m/z: 406 (MH+), 273.
9i. Oxalato de 5-fluoro-1-metil-3-{1-[4-(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)butan-1-il]-piperidin-4-il}-1H-indol
A partir de 5-fluoro-1-metil-3-{1-[4-(2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)butan1-il]-piperidin-4-il}-1H-indol. P.f. 123-125ºC. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): 1,50-1,60 (m, 2H); 1,65-1,75 (m, 2H); 1,80-1,90 (m, 2H); 1,90-2.00 (m, 2H); 2,10 (d, 2H); 2,60-2,70 (m, 2H); 2,95-3,10 (m, 5H); 3,20-3,30 (m, 4H); 3,50 (d, 2H); 3,75 (s, 3H); 6,45 (t, 1H); 6,60 (d, 1H); 6,85 (d, 1H); 6,95-7,05 (m, 2H); 7,20 (s, 1H); 7,40-7,45 (m, 2H). EM m/z: 420 (MH+), 287.
9j. Dihidrocloruro de 5-fluoro-3-{1-(4-(3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-4-il)butan-1-il]-piperidin-4-il}-1H-indol
A partir de 5-fluoro-3-{1-[4-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-4-il)butan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indol. P.f. 179-186ºC. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): 1,55-1,65 (m, 2H); 1,75-1,90 (m, 2H); 2,00-2,10 (m, 2H); 2,15-2,25 (m, 2H); 2,95-3,25 (m, 5H); 3,25-3,40 (m, 4H); 3,55 (d, 2H); 4,15-4,25 (m, 2H); 6,55 (t, 1H); 6,65 (d, 1H); 6,70- 6,80 (m, 2H); 6,90 (t, 1H); 7,20 (s, 1H); 7,30-7,40 (m, 1H); 7,55 (d, 1H); 10,80 (s ancho, 1H); 11,05 (s, 1H). EM m/z: 408 (MH+), 273, 190.
9k. Dihidrocloruro de 5-cloro-3-{1-[4-(3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-4-il)butan-1-il]-piperidin-4-il}-1H-indol
A partir de 5-cloro-3-{1-[4-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-4-il)butan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indol. P.f. 186-190ºC. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): 1,55-1,65 (m, 2H); 1,70-1,85 (m, 2H); 2,00-2,20 (m, 4H); 2,95-3,25 (m, 5H); 3,25-3,40 (m, 4H); 3,55 (d, 2H); 4,15-4,20 (m, 2H); 6,55 (t, 1H); 6,65 (d, 1H); 6,70- 6,80 (m, 2H); 7,05 (d, 1H); 7,20 (s, 1H); 7,40 (d, 1H); 7,75 (s, 1H); 10,50 (s ancho, 1H); 11,15 (s, 1H). EM m/z: 424 (MH+), 289, 190.
9l. Dihidrocloruro de 5-fluoro-3-{1-[3-(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)propan-1-il]-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il}-1H-indol
A partir de 5-fluoro-3-{1-[3-(2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)propan-1-il]-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il}-1H-in-
dol. P.f. 220-223ºC. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): 1,85-2,00 (m, 2H); 2,05-2,10 (m, 2H); 2,70-2,80 (m, 4H); 2,90-3,00 (m, 1H); 3,15-3,30 (m, 2H); 3,30-3,35 (m, 2H); 3,40 (t, 2H); 3,55-3,65 (m, 1H); 3,70-3,80 (m, 1H); 4,00 (d, 1H); 6,10 (s, 1H); 6,70 (s ancho, 1H); 6,90 (s, ancho, 1H); 6,95-7,05 (m, 2H); 7,05-7,10 (m, 1H); 7,40-7,45 (m, 1H); 7,55-7,65 (m, 2H); 11,10 (s ancho, 1H); 11,60 (s, 1H). EM m/z: 390 (MH+), 203, 146.
9m. Dihidrocloruro de 5-fluoro-3-{1-[4-(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)butan-1-il]-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il}-1H-indol
A partir de 5-fluoro-3-{1-[4-(2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)butan-1-il]-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il}-1H-in-
dol. P.f. 198-200ºC. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): 1,60-1,75 (m, 2H); 1,80-1,90 (m, 2H); 1,95 (s, 2H); 2,70-2,80 (m, 4H); 2,85-3,00 (m, 1H); 3,15-3,30 (m, 4H); 3,30-3,40 (m, 2H); 3,55-3,65 (m, 1H); 3,70-3,80 (m, 1H); 3,95 (d, 1H); 6,10 (s, 1H); 6,80 (s ancho, 1H); 6,90-7,20 (m, 3H); 7,00 (t, 1H); 7,40-7,45 (m, 1H); 7,55-7,65 (m, 2H); 10,95 (s ancho, 1H); 11,55 (s, 1H). EM m/z: 404 (MH+), 271, 217.
9n. Dihidrocloruro de 5-fluoro-3-{1-[5-(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)pentan-1-il]-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il}-1H-indol
A partir de 5-fluoro-3-{1-[5-(2-oxo-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)pentan-1-il]-3,6-dihidro-2H-piridin-4-il}-1H-in-
dol. P.f. 167-169ºC. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): 1,30-1,45 (m, 2H); 1,70 (s, 2H); 1,75-1,90 (m, 2H); 2,00 (s, 2H); 2,70-2,85 (m, 3H); 2,85-3,00 (m, 1H); 3,05-3,20 (m, 2H); 3,20-3,30 (m, 1H); 3,35 (s, 2H); 3,55-3,65 (m, 1H); 3,70-3,80 (m, 1H); 3,95 (d, 1H); 6,10 (s, 1H); 6,80-7,25 (m, 4H); 7,00 (t, 1H); 7,40-7,45 (m, 1H); 7,55-7,65 (m, 2H); 11,00 (s, s ancho, 1H); 11,60 (s, 1H). EM m/z: 418 (MH+), 231, 188.
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Ejemplo 10
10a. 4-Fluoro-3-{1-[3-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-3-oxopropan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indol
En un tubo de reactor se mezclaron ácido 3-[1-(4-fluoro-1H-indol-3-il)piperidin-1-il)propiónico unido a un polímero (0,1 g, 0,08 mmol) y diclorometano anhidro (1 ml). La mezcla se enfrió a 0ºC y se trató durante 2 horas con una solución 2 M de cloruro de tionilo (0,4 ml, 0,8 mmol) en diclorometano. La resina se separó por filtración y se lavó con diclorometano anhidro (3 x 1 ml), se volvió a poner en suspensión en diclorometano (1 ml) y se trató durante 3 horas a temperatura ambiente con 3,4-dihidro-1H-isoquinolina (0,05 g, 0,4 mmol). La resina se separó por filtración y se lavó con diclorometano (3 x 1 ml), una mezcla 1:1 de diclorometano:trietilamina (3 x 1 ml) y diclorometano anhidro (3 x 1 ml). La resina se trató durante 1 hora con 1 ml de una mezcla de metóxido de sodio (2 ml, metóxido de sodio 5 N en metanol), metanol (50 ml) y tetrahidrofurano (50 ml). Después de la filtración, la resina se lavó con metanol (1 ml). Los filtrados reunidos se cargaron en una columna de intercambio iónico preacondicionada (columna SCX de 500 mg, comercializada por Analytical Instruments, Nº de pieza 1210-2040), se lavaron con acetonitrilo (1 ml) y metanol (1 ml). El producto se eluyó con amoníaco 4 M en metanol. Después de la evaporación de los disolventes volátiles, el producto en bruto se purificó por cromatografía HPLC preparativa en fase inversa. La solución así obtenida se cargó posteriormente en una columna de intercambio iónico preacondicionada lavada con acetonitrilo (1 ml) y metanol (1 ml). El producto se eluyó con amoníaco 4 M en metanol. La evaporación de los disolventes volátiles produjo el compuesto del epígrafe en forma de un aceite amarillo (5 mg, 12 \mumol). CL/EM (m/z) 406 (MH+), TR (tiempo de retención) = 3,61, pureza: 66%.
De manera similar se prepararon los siguientes compuestos (10b-10m) o mediante el uso de 3,4-dihidro-2H-quinolina (10n-10z).
10b. 4-Fluoro-3-{1-[4-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-4-oxobutan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indol
CL/EM (m/z) 420 (MH+), TR = 3,69, pureza: 93%.
10c. 4-Fluoro-3-{1-[6-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-6-oxohexan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indol
CL/EM (m/z) 448 (MH+), TR = 3,81, pureza: 97%.
10d. 4-Cloro-3-{1-[4-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-4-oxobutan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indol
CL/EM (m/z) 436 (MH+), TR = 3,86, pureza: 97%.
10e. 4-Cloro-3-{1-[5-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-5-oxopentan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indol
CL/EM (m/z) 450 (MH+), TR = 3,87, pureza: 81%.
10f. 4-Cloro-3-{1-[6-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-6-oxohexan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indol
CL/EM (m/z) 464 (MH+), TR = 3,97, pureza: 86%.
10g. 5-Fluoro-3-{1-[5-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-5-oxopentan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indol
CL/EM (m/z) 434 (MH+), TR = 3,67, pureza: 93%.
10h. 5-Fluoro-3-{1-[6-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-6-oxohexan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indol
CL/EM (m/z) 448 (MH+), TR = 3,79, pureza: 89%.
10i. 6-Cloro-3-{1-[3-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-3-oxopropan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indol
CL/EM (m/z) 422 (MH+), TR = 3,80, pureza: 85%.
10j. 6-Cloro-3-{1-[6-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-6-oxohexan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indol
CL/EM (m/z) 464 (MH+), TR = 3,98, pureza: 87%.
10k. 7-Cloro-3-{1-[4-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-4-oxobutan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indol
CL/EM (m/z) 436 (MH+), TR = 3,85, pureza: 98%.
10l. 7-Cloro-3-{1-[5-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-5-oxopentan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indol
CL/EM (m/z) 450 (MH+), TR = 3,85, pureza: 96%.
10m. 7-Cloro-3-{1-[6-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-6-oxohexan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indol
CL/EM (m/z) 464 (MH+), TR = 3,96, pureza: 97%.
10n. 4-Fluoro-3-{1-[3-(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-3-oxopropan-1-il]piperidin-4-il]-1H-indol
CL/EM (m/z) 406 (MH+), TR = 3,67, pureza: 82%.
10o. 4-Fluoro-3-{1-[4-(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-4-oxobutan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indol
CL/EM (m/z) 420 (MH+), TR = 3,78, pureza: 84%.
10p. 4-Cloro-3-{1-[3-(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-3-oxopropan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indol
CL/EM (m/z) 422 (MH+), TR = 3,85, pureza: 97%.
10q. 4-Cloro-3-{1-[4-(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-4-oxobutan-1-il]piperidin4-il}-1H-indol
CL/EM (m/z) 436 (MH+), TR = 3,97, pureza: 92%.
10r. 5-Fluoro-3-{1-[3-(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-3-oxopropan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indol
CL/EM (m/z) 406 (MH+), TR = 3,63, pureza: 97%.
10s. 5-Fluoro-3-{1-[4-(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-4-oxobutan-1-il]piperidin4-il}-1H-indol
CL/EM (m/z) 420 (MH+), TR = 3,73, pureza: 96%.
10t. 5-Fluoro-3-{1-[5-(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-5-oxopentan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indol
CL/EM (m/z) 434 (MH+), TR = 3,76, pureza: 97%.
10u. 5-Fluoro-3-{1-[6-(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-6-oxohexan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indol
CL/EM (m/z) 448 (MH+), TR = 3,88, pureza: 97%.
10v. 6-Cloro-3-{1-[3-(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-3-oxopropan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indol
CL/EM (m/z) 422 (MH+), TR = 3,88, pureza: 90%.
10w. 6-Cloro-3-{1-[6-(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-6-oxohexan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indol
CL/EM (m/z) 464 (MH+), TR = 4,09, pureza: 96%.
10x. 7-Cloro-3-{1-[4-(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-4-oxobutan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indol
CL/EM (m/z) 436 (MH+), TR = 3,91, pureza: 98%.
10y. 7-Cloro-3-{1-[5-(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-5-oxopentan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indol
CL/EM (m/z) 450 (MH+), TR = 3,93, pureza: 96%.
10z. 7-Cloro-3-{1-[6-(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-6-oxohexan-1-il]piperidin4-il}-1H-indol
CL/EM (m/z) 464 (MH+), TR = 4,05, pureza: 97%.
Ejemplo 11
11a. Dioxalato de 5-fluoro-3-{1-[4-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)butan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indol
Una mezcla de 5-fluoro-3-(piperidin-4-il)-1H-indol (5,0 g), trietilamina (6,35 g) y tetrahidrofurano (500 ml) se enfrió hasta 7ºC y seguidamente se añadió una mezcla de anhídrido succínico (2,5 g) en tetrahidrofurano (50 ml). La mezcla se agitó a 8-10ºC durante 2 horas y el disolvente se separó a vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con una solución acuosa 2N fría de ácido clorhídrico y salmuera. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró a vacío (6,4 g). El residuo (1,5 g) y 3,4-dihidro-1H-isoquinolina (0,63 g) se disolvió en una mezcla de acetonitrilo (25 ml) y dimetilformamida (10 ml) y la mezcla resultante se enfrió (5ºC) tras lo cual se añadió 1,3-diciclohexilcarbodiimida (1,0 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, se filtró y se vertió en salmuera. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y tetrahidrofurano y la fase orgánica reunida se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía de desarrollo rápido en gel de sílice (eluyente: acetato de etilo) obteniéndose un sólido blanco (1,0 g), que seguidamente se añadió a una mezcla de alano en tetrahidrofurano (100 ml) a 5-10ºC. El alano se preparó a partir de hidruro de aluminio y litio (0,55 g) y ácido sulfúrico concentrado (0,72 g). La mezcla se enfrió bruscamente mediante la adición de agua (1 ml), una solución acuosa al 15% de hidróxido de sodio (0,5 ml) y agua (2,5 ml) y la mezcla resultante se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró a vacío. El compuesto del epígrafe se cristalizó en acetona como sal dioxalato (0,8 g). P.f. 105-111ºC. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): 1,75 (s, 4H); 1,85-2,05 (m, 2H); 2,10 (d, 2H); 2,90-3,20 (m, 9H); 3,25 (t, 2H); 3,50 (d, 2H); 4,15 (s, 2H); 6,85-6,95 (m, 1H); 7,10-7,25 (m, 5H); 7,30-7,45 (m, 2H); 11,05 (s, 1H). EM m/z: 406 (MH+), 273, 188.
De manera similar se prepararon los siguientes compuestos:
11b. Dioxalato de 5-fluoro-3-{1-[4-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)butan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indol
A partir de 5-fluoro-3-(piperidin-4-il)-1H-indol y 6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolina. P.f. 98-105ºC. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): 1,75 (s, 4H); 1,85-2,00 (m, 2H); 2,10 (d, 2H); 2,90-3,15 (m, 9H); 3,30 (s, 2H); 3,50 (d, 2H); 3,75 (d, 6H); 4,10 (s, 2H); 6,75 (s, 1H); 6,80 (s, 1H); 6,90-6,95 (m, 1H); 7,20 (s, 1H); 7,30-7,45 (m, 2H); 11,05 (s, 1H). EM m/z: 466 (MH+), 273, 248.
Ensayos farmacológicos
Los compuestos de la presente invención se analizaron con ensayos fiables y muy reconocidos. Los ensayos fueron los siguientes:
Inhibición de la unión de [^{3}H]YM-09151-2 a los receptores D_{4} de dopamina humanos
Por este método se determina in vitro la inhibición por los fármacos de la unión de [^{3}H]-YM-09151-2 (0,06 nM) a membranas de receptores D_{4-2} de dopamina humanos clonados expresados en células CHO. Método modificado de NEN Life Science Products, Inc., certificado de datos técnicos PC2533-10/96.
En la siguiente Tabla 1 se incluyen los resultados del ensayo
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 1
20 
\newpage
Se ha encontrado que los compuestos de la presente invención inhiben con gran potencia la unión de YM-09151-2 tritiado a los receptores D_{4} de dopamina.
Los compuestos también han sido sometidos a una valoración funcional descrita por Gazi et al., en British Journal of Pharmacology 1999, 128, 613-620. En este ensayo, se demostró que los compuestos eran agonistas o antagonistas parciales de los receptores D_{4} de dopamina.
Los compuestos de la presente invención también se sometieron a los ensayos siguientes:
Inhibición de la unión de [^{3}H]espiperona a los receptores D_{2}
Se determinó la afinidad por el receptor D_{2} de dopamina de los compuestos de la presente invención midiendo su capacidad para inhibir la unión de [^{3}H]espiperona a los receptores D_{2} por el método de Hyttel et al., J. Neurochem. 1985, 44, 1615.
Inhibición de la unión de [^{3}H]espiperona a los receptores D_{3} humanos
Mediante este método se determina in vitro la inhibición por los fármacos de la unión de [^{3}H]espiperona (0,3 nM) a membranas de receptores D_{3} de dopamina clonados humanos expresados en células CHO. Método modificado de MacKenzie et al., Eur. J. Pharm. -Mol. Pharm. Sec., 1994, 266, 79-85.
Inhibición de la captación de [^{3}H]serotonina en sinaptosomas completos de cerebro de ratas
Se analizó el efecto inhibidor de la captación de 5-HT de los compuestos de la presente invención midiendo su capacidad para inhibir la captación de [^{3}H]serotonina in vitro en sinaptosomas completos de cerebro de rata. La valoración se realizó como ha sido descrito por Hyttel, Psychopharmacology 1978, 60, 13.
Inhibición de la unión de [^{3}H]ketanserina a receptores 5-HT_{2A}
Se analizó la afinidad por los receptores 5-HT_{2A} de los compuestos de la presente invención determinando su capacidad para inhibir la unión de [^{3}H]ketanserina (0,50 nM) a membranas de cerebro de rata (corteza) in vitro. Método descrito por Sanchez et al., en Drug. Dev. Res. 1991, 22, 239-250.
Eficacia del receptor 5-HT_{2C} determinada por fluorometría
Se analizó la eficacia sobre células CHO que expresan el receptor 5-HT_{2C} de los compuestos de la presente invención por análisis en lector de placas de imágenes fluorométricas (FLIPR). Esta valoración se llevó a cabo de acuerdo con las instrucciones de Molecular Devices Inc., para su Kit de Valoración de Calcio por FLIPR y modificado por Porter et al., British Journal of Pharmacology 1999, 128: 13.
Se encontró que los compuestos tenían afinidad insignificante, o sólo muy débil, por el receptor D_{2} de dopamina.
Se ha encontrado que muchos de los compuestos inhiben la unión de [^{3}H]espiperona al receptor D_{3} de dopamina, que algunos de los compuestos inhiben la recaptación de serotonina y que algunos de los compuestos son ligandos del receptor 5-HT_{2A} y/o ligandos del receptor 5-HT_{2c}.
Como se ha mencionado anteriormente, los compuestos de la presente invención tienen buena solubilidad en agua en comparación con los compuestos relacionados descritos en el documento WO 98/28293. En consecuencia, se estima que los compuestos tienen mejor biodisponibilidad.
Por lo tanto, se considera que los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de síntomas positivos y negativos de la esquizofrenia, otras psicosis, trastornos de ansiedad, tal como trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de pánico y trastorno obsesivo compulsivo, depresión, efectos secundarios inducidos por agentes anti-psicóticos convencionales, migraña, ADHD y en la mejora del sueño. En particular, se considera que los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de síntomas positivos y negativos de la esquizofrenia sin inducir efectos secundarios extrapiramidales.
Ejemplos de formulación
Las formulaciones farmacéuticas de la presente invención se pueden preparar por métodos convencionales en la técnica.
Por ejemplo: Se pueden preparar comprimidos mezclando el ingrediente activo con adyuvantes y/o diluyentes usuales y comprimiendo a continuación la mezcla en una máquina convencional formadora de comprimidos. Entre los ejemplos de adyuvantes o diluyentes se cuentan: almidón de maíz, almidón de patata, talco, estearato de magnesio, gelatina, lactosa, gomas y similares. Se pueden utilizar cualesquiera otros adyuvantes o aditivos habitualmente empleados para dichos fines, tales como colorantes, saporizantes, conservantes, etc. siempre que sean compatibles con los ingredientes activos.
Se pueden preparar soluciones inyectables disolviendo el ingrediente activo y los posibles aditivos en una parte del disolvente para inyección, preferentemente agua estéril, ajustando la solución al volumen deseado, esterilizando la solución y envasándola en ampollas o viales adecuados. Se puede añadir cualquier aditivo adecuado empleado convencionalmente en la técnica, tales como agentes de tonicidad, conservantes, antioxidantes, etc.
Ejemplos típicos de recetas para la formulación de la presente invención son los siguientes:
1) Comprimidos que contienen 5,0 mg de un compuesto de la presente invención calculado como base libre:
21 
\vskip1.000000\baselineskip
2) Comprimidos que contienen 0,5 mg de un compuesto de la presente invención calculado como base libre:
22 
\vskip1.000000\baselineskip
3) Jarabe que contiene por milímetro:
23
4) Solución inyectable que contiene por mililitro:
24

Claims (15)

1. Un derivado de indol sustituido de la fórmula I
25
en donde:
uno de Y^{1} e Y^{2} es N, que está unido a Y^{4}, y el otro de Y^{1} e Y^{2} es CH_{2} e Y^{4} es CO, CS, SO ó SO; o
Y^{3} es Z-CH_{2}, CH_{2}-Z o CH_{2}CH_{2} y Z es O ó S; con la condición de que, cuando Y^{1} es N, Y^{3} no puede ser Z-CH_{2};
W es un enlace o un grupo O, S, CO, CS, SO ó SO_{2}:
n es 0-5, m es 0-5 y m + n es 1-10; con la condición de que cuando W es O ó S, entonces n \geq 2 y m \geq 1; cuando W es CO, CS, SO ó SO_{2}, entonces n \geq 1 y m \geq 1;
X es C, CH ó N; con la condición de que, cuando X es C, la línea de puntos indica un enlace y, cuando X es N ó CH, la línea de puntos no es un enlace;
R^{1}-R^{9} se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, amino, hidroxi, alquilamino C_{1-6}, dialquilamino C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, alquilo C_{1-6} sustituido con hidroxi o tiol, cicloalquilo C_{3-8}, cicloalquil C_{3-8}-alquilo C_{1-6}, acilo, tioacilo, arilo, trifluorometilo, trifluorometilsulfonilo y alquilsulfonilo C_{1-6},
R^{10} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alquilo C_{1-6} sustituido con hidroxi o tiol, cicloalquilo C_{3-8}, cicloalquil C_{3-8}-alquilo C_{1-6}, arilo, aril-alquilo C_{1-6}, acilo, tioacilo, alquilsulfonilo C_{1-6}, trifluorometilsulfonilo o arilsulfonilo o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual el indol está unido a X en la posición 3 del indol.
3. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 2, en el cual uno de Y^{1} e Y^{2} es N, que está unido a Y^{4}, y el otro de Y^{1} e Y^{2} es CH_{2} e Y^{4} es CO.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el cual Y^{1} es un átomo de nitrógeno unido a Y^{4},Y^{2} es CH_{2} e Y^{4} es CO.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el cual Y^{2} es un átomo de nitrógeno unido a Y^{4},Y^{1} es CH_{2}e Y^{4} es CO.
6. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 y 5, en el cual Y^{3} es CH_{2}CH_{2} ó CH_{2}Z.
7. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 6, en el cual X es C.
8. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 6, en el cual X es N.
9. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 6, en el cual X es CH.
10. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 9, en el cual R^{1}-R^{9} se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, amino, alquilamino C_{1-6}, dialquilamino C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-8}, y trifluorometilsulfonilo y R^{10} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, o acilo, o una de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
11. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 10, en el cual W es un enlace y n + m es 1 a 6.
12. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 11, en el cual n + m es 3 a 6.
13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que se selecciona de:
5-Fluoro-3-{1-[3-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-3-oxopropan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indol;
7-Cloro-3-{1-[3-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-3-oxopropan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indol;
5-Cloro-3-{1-[4-(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-4-oxobutan-1-il]piperidin-4-il)-1H-indol;
5-Fluoro-3-{1-[4-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-4-oxobutan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indol;
5-Cloro-3-{1-[4-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-4-oxobutan-1-il]piperidin-4-il}1H-indol;
4-Fluoro-3-{1-[4-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-3-oxopropan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indol;
4-Fluoro-3-{1-[4-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-4-oxobutan-1-II]piperidin-4-il}-1H-indol;
4-Fluoro-3-{1-[6-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-6-oxohexan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indol;
4-Cloro-3-{1-[4-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-4-oxobutan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indol;
4-Cloro-3-{1-[1-[5-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-5-oxopentan-1-il]piperidin-4-il-1H-indol;
4-Cloro-3-{1-[6-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-6-oxohexan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indol;
5-Fluoro-3-{1-[5-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-5-oxopentan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indol;
5-Fluoro-3-{1-[6-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-6-oxohexan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indol:
6-Cloro-3-{1-[3-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-3-oxopropan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indol;
6-Cloro-3-{1-[6-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-6-oxohexan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indol;
7-Cloro-3-{1-[4-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-4-oxobutan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indol;
7-Cloro-3-{1-[5-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-5-oxopentan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indol;
7-Cloro-3-{1-[6-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-6-oxohexan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indol;
4-Fluoro-3-{1-[3-(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-3-oxopropan-1- il]piperidin-4-il}-1H-indol;
4-Fluoro-3-[1-[4-(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-4-oxobutan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indol;
4-Cloro-3-{1-[3-(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-3-oxopropan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indol;
4-Cloro-3-{1-[4-(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-4-oxobutan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indol;
5-Fluoro-3-{1-[3-(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-3-oxopropan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indol;
5-Fluoro-3-{1-[4-(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-4-oxobutan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indol;
5-Fluoro-3-{1-[5-(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-5-oxopentan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indol;
5-Fluoro-3-{1-[6-(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-6-oxohexan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indol;
6-Cloro-3-{1-[3-(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-3-oxopropan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indol;
6-Cloro-3-{1-[6-(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-6-oxohexan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indol;
7-Cloro-3-{1-[4-(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-4-oxobutan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indol;
7-Cloro-3-{1-[5-(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-5-oxopentan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indol; y
7-Cloro-3-{1-[6-(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-6-oxohexan-1-il]piperidin-4-il}-1H-indol; o
sus sales farmacéuticamente aceptables.
14. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en una cantidad terapéuticamente eficaz junto con uno o más vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
15. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para la fabricación de un medicamento útil en el tratamiento de síntomas positivos y negativos de la esquizofrenia, otras psicosis, trastornos de ansiedad, tales como trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de pánico y trastorno obsesivo compulsivo, depresión, agresión, efectos secundarios inducidos por agentes antipsicóticos convencionales, migraña, trastornos cognitivos, ADHD y en la mejora del sueño.
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