ES2223628T3 - Derivados de 4-fenil-1-piperazinilo, -piperidinilo y -tetrahidropiridilo. - Google Patents

Derivados de 4-fenil-1-piperazinilo, -piperidinilo y -tetrahidropiridilo.

Info

Publication number
ES2223628T3
ES2223628T3 ES00984931T ES00984931T ES2223628T3 ES 2223628 T3 ES2223628 T3 ES 2223628T3 ES 00984931 T ES00984931 T ES 00984931T ES 00984931 T ES00984931 T ES 00984931T ES 2223628 T3 ES2223628 T3 ES 2223628T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
halogen
compound according
dihydro
alkyl
indole
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES00984931T
Other languages
English (en)
Inventor
Benny Bang-Andersen
Jan Kehler
Jakob Felding
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
H Lundbeck AS
Original Assignee
H Lundbeck AS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by H Lundbeck AS filed Critical H Lundbeck AS
Application granted granted Critical
Publication of ES2223628T3 publication Critical patent/ES2223628T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Un derivado de 4-fenil-1-piperazinilo sustituido de halógeno de fórmula I: **(Fórmula)** en la que W es C, CH o N y la línea de puntos que sale de W indica un enlace cuando W es C y no hay enlace cuando W es N o CH; R1 y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno y halógeno, siempre que al menos uno de R1 y R2 sea un átomo de halógeno; R3 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, alquenilo CC2-6, alquinilo C2-6, trifluorometilo, alcoxi C1-6, ariloxi, aralcoxi, hidroxi, amino, alquilamino C1-6, di(alquil C1-6)amino, nitro y ciano, n es 2, 3, 4 ó 5; X es CH2, CO, CS, SO o SO2; y Q es un grupo 1-indolinilo opcionalmente sustituido de fórmula: **(Fórmula)** en la que R4, R5, R6, R7, R8 y R9 se seleccionan independientemente de: hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, nitro, ciano, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, alquilsulfonilo C1-6, hidroxi, hidroxialquilo C1-6, amino, alquilamino C1-6, di(alquil C1-6)amino, acilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C16 y di(alquil C1-6)aminocarbonilo; y cualquiera de sus enantiómeros y sales de adición de ácido de los mismos.

Description

Derivados de 4-fenil-1-piperazinilo, -piperidinilo y -tetrahidropiridilo.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a una nueva clase de derivados de 4-fenil-1-piperazinilo, -piperidinilo y -te-
trahidropiridilo sustituidos de halógeno, con afinidad por receptores D4 y receptores D3 de dopamina. Los compuestos de la invención se consideran útiles en el tratamiento de ciertos trastornos psiquiátricos y neurológicos, incluyendo la psicosis.
Antecedentes de la invención
La Patente estadounidense Nº 3.188.313 se refiere a ciertas 1-(1-, 2- y 3-indolilalquil)piperazinas, que se dice que tienen efecto depresor y tranquilizante sobre el sistema nervioso central.
Se conocen en la técnica otros compuestos relacionados con los compuestos de la invención, que se dice que interactúan con el sistema de la dopamina y/o de la serotonina.
De ese modo, la patente EP-B1-496.222 reivindica compuestos que tienen la fórmula:
1
en la que Ar es un grupo fenilo, que puede estar sustituido con: halógeno, alquilo, ciano, hidroxi, etc., e Ind es 3-indolilo, que puede estar sustituido con: ciano, aminocarbonilo y aminocarbonilamino. Se dice que los compuestos descritos en la patente EP-B1-496.222 son antagonistas y agonistas de la serotonina. También se menciona que los compuestos tienen efecto sobre la acumulación de la dopamina en el cuerpo estriado y la acumulación de 5-HTP en N. Raphe. Se dice que los compuestos son útiles como ansiolíticos, antidepresivos, neurolépticos y antihipertónicos.
La patente WO 99/09025 reivindica ciertos derivados de 2-(4-arilpiperazin-1-il)metil-1 H-indol. Se dice que los compuestos son agonistas del receptor D4 de dopamina. Además, la patente WO 94/24105 se refiere a derivados de 2-(2-(4-arilpiperazin-1-il)etil-1 H-indol, que se dice que tienen afinidad selectiva por el subtipo del receptor D4 de dopamina.
La patente EP-B1-354 094 se refiere a ciertos oxindoles con la siguiente fórmula:
2
en la que R1 es hidrógeno, halógeno o alquilo, R2 es hidrógeno o alquilo, R3 es hidrógeno, alquilo o -S-alquilo y Ar puede ser clorofenilo y otros grupos arilo sustituidos. Los compuestos se unen al receptor 5-HT1A y se dice que son agonistas, agonistas parciales o antagonistas a este receptor. Se dice que algunos de los compuestos poseen actividad en los receptores 5-HT2.
La patente WO 98/08816 también describe oxindoles, que se dice que son psicofármacos y la solicitud contiene datos que muestran la actividad de algunos de los compuestos en el receptor D4.
Pharmazie, 1997, 52, 423-428 describe derivados de N-[3-(4-aril-1-piperazinil)alquilo] de indolin-2(1H)-ona, quinolin-2(1H)-ona e isoquinolin-1(2H)-ona y sus afinidades de receptor en el receptor 5-HT1A y el 5-HT2A. El compuesto 1-(3-(4-fenil-1-piperazinil)propil)indolin-2(1H)-ona se describe como un antagonista 5-HT2A con propiedades agonistas 5-HT1A débiles. Se sugiere que el compuesto es un agente antidepresivo y/o ansiolítico potencial.
Subramanian et al., Heterocyclic Communications 1999, 5, 63-68 describe ciertas piperazinil indolil propanonas que se reivindica que muestran antagonismo en los receptores D1/D2 de dopamina.
Además, Böttcher et al., J. Med. Chem. 1992, 35, 4020-4026, describe ciertos 3-(1,2,3,6-tetrahidro-1-piridilalquil)indoles que tienen actividad dopaminérgica.
Finalmente, Pol. J. Pharmacol. Pharm. 1984, 36, 697-703 describe que el compuesto 1-(3-(4-(3-clorofenil)-1-piperazinil)propil)indano tiene propiedades de la serotonina.
Los receptores D4 de dopamina pertenecen a la subfamilia de los receptores D2 de dopamina, que se considera que es responsable de los efectos antipsicóticos de los neurolépticos. Se sabe que los efectos secundarios de los fármacos neurolépticos, que principalmente ejercen su efecto por medio del antagonismo de los receptores D2, se deben al antagonismo del receptor D2 en las regiones del cuerpo estriado del cerebro. Sin embargo, los receptores D4 de dopamina están situados principalmente en áreas del cerebro distintas de las del cuerpo estriado, sugiriendo que los antagonistas del receptor D4 de dopamina no tendrían efectos secundarios extrapiramidales. Esto se ilustra por la clozapina antipsicótica, que ejerce una mayor afinidad por los receptores D4 que por los D2 y que carece de efectos secundarios extrapiramidales (Van Tol et al, Nature 1991, 350, 610; Hadley Medicinal Research Reviews, 1996, 16, 507-526 y Sanner Exp. Opin. Ther. Patents 1998, 8, 383-393).
Una serie de ligandos D4, que se postuló que eran antagonistas selectivos del receptor D4 (L-745.879 y U-101958) han demostrado que poseen potencial antipsicótico (Mansbach et al, Psychopharmacology 1998, 135, 194-200). Sin embargo, recientemente se ha informado de que estos compuestos son agonistas parciales del receptor D4 en varios ensayos de eficacia in vitro (Gazi et al. Br. J. Pharmacol. 1998, 124, 889-896 y Gazi et al. Br. J. Pharmacol. 1999, 128, 613-620). Además, se demostró que la clozapina, que es un antipsicótico eficaz, es un antagonista imperceptible (Gazi et al., Br. J. Pharmacol. 1999, 128, 613-620).
Por consiguiente, los ligandos D4, que son agonistas o antagonistas parciales del receptor D4, pueden tener efectos beneficiosos contra la psicosis.
Los antagonistas D4 de dopamina también pueden ser útiles para el tratamiento de déficit cognoscitivos (Jentsch et al., Psychopharmacology 1999, 142, 78-84.
También se ha sugerido que los antagonistas D4 de dopamina pueden ser útiles para reducir la discinesia que tiene lugar como resultado del tratamiento de la enfermedad de Parkinson con L-dopa (Tahar et al., Eur. J. Pharmacol. 2000, 399, 183-186).
Los receptores D3 de dopamina también pertenecen a la subfamilia D2 de receptores, de dopamina y preferentemente están situados en regiones límbicas del cerebro (Sokoloff et al., Nature 1990, 347, 146-151), tales como el nucleus accumbens, donde el bloqueo del receptor de dopamina se ha asociado con la actividad antipsicótica (Willner Int. Clinical Psychopharmacology 1997, 12, 297-308). Además, se ha informado de una elevación del nivel de receptores D3 en la parte límbica de los cerebros esquizofrénicos (Gurevich et al., Arch. Gen. Psychiatry 1997, 54, 225-32). Por lo tanto, los antagonistas de los receptores D3 pueden ofrecer el potencial para una terapia antipsicótica eficaz, sin los efectos secundarios extrapiramidales de los fármacos antipsicóticos clásicos, que principalmente ejercen su efecto por bloqueo de los receptores D2 (Shafer et al, Psychopharmacology 1998, 135, 1-16; Schwartz et al., Brain Research Reviews 2000, 31, 277-287).
Por otra parte, el bloqueo del receptor D3 da como resultado una leve estimulación en el cortex prefrontal (Merchant et al. Cerebral Cortex 1996, 6, 561-570), que podía ser beneficioso contra los síntomas negativos y déficit cognoscitivos asociados con la esquizofrenia. Además, los antagonistas D3 de dopamina pueden invertir el EPS (por sus siglas en inglés) inducido por el antagonista D2 (Millan et al., Eur. J. Pharmacol. 1997, 321, R7-R9), y no causan cambios en la prolactina (Reavill et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2000, 294, 1.154-1.165). Por consiguiente, las propiedades antagonistas D3 de un fármaco antipsicótico podían reducir los síntomas negativos y déficit cognoscitivos y dar como resultado un perfil de efectos secundarios mejorado con respecto a EPS y a cambios hormonales.
También se han considerado relevantes los agonistas D3 de dopamina en el tratamiento de la esquizofrenia (Wustow et al. Current Pharmaceutical Design 1997, 3, 391-404).
De acuerdo con la presente invención, se proporciona una nueva clase de ligandos del receptor D4 de dopamina. La mayoría de los compuestos de la invención también tiene una alta afinidad por el receptor D3 de dopamina y como se mencionó anteriormente, las propiedades antagonistas D3 de dopamina de un fármaco antipsicótico pueden reducir los síntomas negativos y déficit cognoscitivos de la esquizofrenia y dar como resultado un perfil mejorado de efectos secundarios.
Por otra parte, ciertos compuestos de la invención tienen la ventaja adicional de tener sólo un efecto muy débil en los receptores alfa-1 adrenérgicos, que implica una propensión baja a causar hipotensión ortoestática.
Sumario de la invención
De acuerdo con esto, la presente invención se refiere a los nuevos compuestos de fórmula I:
3
en la que W es C, CH o N y la línea de puntos que sale de W indica un enlace cuando W es C y no hay enlace cuando W es N o CH; R1 y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno y halógeno, siempre que al menos uno de R1 y R2 sea un átomo de halógeno; R3 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, trifluorometilo, alcoxi C1-6, ariloxi, aralcoxi, hidroxi, amino, alquilamino C1-6, di(alquil C1-6)amino, nitro y ciano, n es 2, 3, 4 ó 5; X es CH2, CO, CS, SO o SO2; y Q es un grupo 1-indolinilo opcionalmente sustituido de fórmula:
4
en la que R4, R5, R6, R7, R8 y R9 se seleccionan independientemente de: hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, nitro, ciano, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, alquilsulfonilo C1-6, hidroxi, hidroxialquilo C1-6, amino, alquilamino C1-6, di(alquil C1-6)amino, acilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6 y di(alquil C1-6)aminocarbonilo; y cualquiera de sus enantiómeros y sales de adición de ácido de los mismos.
De acuerdo con una realización preferida de la invención, R1 y R2 son ambos halógeno, en particular cloro.
En otra realización de la invención, uno de R1 y R2 es halógeno y el otro es hidrógeno. En particular, la invención se refiere a compuestos tales en los que R2 es halógeno y R1 es hidrógeno.
En una realización particular de la invención, R2 es hidrógeno y R1 es halógeno, pero no cloro.
En una realización adicional de la invención, R1 y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno y cloro.
En otra realización particular de la invención W es N.
En una realización preferida de la invención X es CO o CH2.
En particular, Q está no sustituido o sustituido con halógeno.
R3 es preferiblemente, hidrógeno o halógeno y si R3 es halógeno, se une preferiblemente en la posición para sobre el anillo de fenilo.
Se ha encontrado que los compuestos de la invención muestran una afinidad alta por los receptores D4 de dopamina y los receptores D3 de dopamina, en ciertos casos, unido con un efecto muy bajo en los receptores alfa-1 adrenérgicos.
Los compuestos de la invención se consideran, por lo tanto, útiles para el tratamiento de la psicosis, incluyendo los síntomas positivos y negativos de la esquizofrenia.
Por otra parte, ciertos compuestos tienen la ventaja adicional de tener sólo un efecto muy débil en los receptores alfa-1 adrenérgicos, que implica una baja propensión a causar hipotensión ortoestática.
Algunos de los compuestos interactúan con los receptores serotonérgicos centrales, por ejemplo, los receptores 5-HT1A o 5-HT2A y/o actúan como inhibidores de la reabsorción de 5-HT.
Estos compuestos de la invención pueden, por lo tanto, ser útiles también para el tratamiento de trastornos causados por desequilibrios en el sistema serotonérgico incluyendo trastornos afectivos tales como: trastorno generalizado de ansiedad, trastorno de pánico y trastorno obsesivo compulsivo, depresión y agresión.
En particular, los compuestos con efectos combinados en los receptores D4 y 5-HT de dopamina y/o el transportador 5-HT pueden tener el beneficio de un efecto mejorado sobre otros síntomas psiquiátricos asociados con la esquizofrenia, tales como síntomas depresivos y de ansiedad.
De ese modo, en otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de la Fórmula I como se definió anteriormente o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de la misma, en asociación con uno o más vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
La invención también se refiere al uso de un compuesto de la invención para la fabricación de un medicamento útil en el tratamiento de la psicosis, incluyendo los síntomas positivos y negativos de la esquizofrenia, trastornos afectivos tales como: trastorno generalizado por ansiedad, trastorno de pánico y trastorno obsesivo compulsivo, depresión, agresión, trastornos cognoscitivos y discinesia inducida por el tratamiento con L-dopa.
Descripción detallada de la invención
Algunos de los compuestos de la Fórmula general I existen como isómeros ópticos de los mismos y tales isómeros ópticos también están incluidos en la invención.
La terminología alquilo C1-6 se refiere a un grupo alquilo ramificado o no ramificado que tiene de uno a seis átomos de carbono, inclusive, tales como: metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, 1-butilo, 2-butilo, 2-metil-2-propilo y 2-metil-1-propilo.
Las terminologías: alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, alquilamino C1-6, di(alquil C1-6)amino, etc., designan grupos tales en que el grupo alquilo es alquilo C1-6, como se definió anteriormente.
La terminología arilo se refiere a un grupo aromático carbocíclico, tal como fenilo, naftilo, en particular fenilo, incluyendo naftilo metilsustituido o fenilo.
La terminología aralquilo quiere decir aril(alquilo C1-6), en la que arilo y alquilo C1-6 es como se definió anteriormente.
Las terminologías aralcoxi y ariloxi quieren decir aril(alquil C1-6)-O- y aril-O- en que arilo y alquilo C1-6 son como se definió anteriormente.
Halógeno quiere decir: fluoro, cloro, bromo o yodo.
Los compuestos preferidos de la invención son los compuestos seleccionados de:
3-[4-(2,3-Diclorofenil)piperazin-1-il]-1-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)propan-1-ona, 4-[4-(2,3-Diclorofenil)piperazin-1-il]-1-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)butan-1-ona, 5-[4-(2,3-Diclorofenil)piperazin-1-il]-1-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)pentan-1-ona, 4-[4-(2-Clorofenil)piperazin-1-il]-1-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)butan-1-ona, 4-[4-(3-Clorofenil)piperazin-1-il]-1-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)butan-1-ona, 1-{3-[4-(2,3-Diclorofenil)piperazin-1-il]propil}-2,3-dihidro-1H-indol, 1-{4-[4-(2,3-Diclorofenil)piperazin-1-il]butil}-2,3-dihidro-1H-indol, 1-{5-[4-(2,3-Diclorofenil)piperazin-1-il]pentil}-2,3-dihidro-1H-indol, 1-{4-[4-(2-Clorofenil)piperazin-1-il]butil}-2,3-dihidro-1H-indol, 1-{4-[4-(3-Clorofenil)piperazin-1-il]butil}-2,3-dihidro-1H-indol, 3-[4-(2,3-Diclorofenil)piperazin-1-il]-1-(5-fluoro-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)propan-1-ona, 4-[4-(2,3-Diclorofenil)piperazin-1-il]-1-(5-fluoro-2,3-dihidro-1H-indol-1-iI)butan-1-ona, 5-[4-(2,3-Diclorofenil)piperazin-1-il]-1-(5-fluoro-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)pentan-1-ona, 3-[4-(2-Clorofenil)piperazin-1-il]-1-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)propan-1-ona, 5-[4-(2-Clorofenil)piperazin-1-il]-1-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)pentan-1-ona, 3-[4-(3-Clorofenil)piperazin-1-il]-1-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)propan-1-ona, 5-[4-(3-Clorofenil)piperazin-1-il]-1-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)pentan-1-ona, 3-[4-(3-Clorofenil)piperazin-1-il]-1-(5-fluoro-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)propan-1-ona, 5-[4-(3-Clorofenil)piperazin-1-il]-1-(5-fluoro-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)pentan-1-ona, 3-[4-(2-Clorofenil)piperazin-1-il]-1-(5-fluoro-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)propan-1-ona, 4-[4-(2-Clorofenil)piperazin-1-il]-1-(5-fluoro-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)butan-1-ona, 1-(2,3-Dihidro-1 H-indol-1-il)-3-[4-(2-fluorofenil)piperazin-1-iI]propan-1-ona, 1-(2,3-Dihidro-1H-indol-1-il)-4-[4-(2-fluorofenil)piperazin-1-il]-butan-1-ona, 1-(2,3-Dihidro-1H-indol-1-il)-5-[4-(2-fluorofenil)piperazin-1-il]-pentan-1-ona, 1-(5-Fluoro-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3-[4-(2-fluorofenil)piperazin-1-il]-propan-1-ona,1-(5-Fluoro-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-4-[4-(2-fluorofenil)piperazin-1-il]butan-1-ona, 1-(5-Fluoro-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-5-[4-(2-fluorofenil)piperazin-1-il]pentan-1-ona, 3-[4-(2,4-Difluorofenil)piperazin-1-il]-1-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)propan-1-ona, 4-[4-(2,4-Difluorofenil)piperazin-1-il]-1-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)butan-1-ona, y 5-[4-(2,4-Difluorofenil)piperazin-1-il]-1-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)pentan-1-ona y sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Las sales de adición de ácido de los compuestos de la invención pueden ser sales farmacéuticamente aceptables formadas con ácidos no tóxicos. Los ejemplos de tales sales orgánicas son aquéllas con ácidos: maleico, fumárico, benzoico, ascórbico, succínico, oxálico, bis-metilensalicílico, metanosulfónico, etanodisulfónico, acético, propiónico, tartárico, salicílico, cítrico, glucónico, láctico, málico, mandélico, cinámico, citracónico, aspártico, esteárico, palmítico, itacónico, glicólico, p-aminobenzoico, glutámico, bencenosulfónico y teofilina acético, así como las 8-haloteofilinas, por ejemplo, 8-bromoteofilina. Los ejemplos de tales sales inorgánicas son aquéllas con ácidos: clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico y nítrico.
Los compuestos de la invención se pueden preparar como sigue:
a) Reduciendo el grupo carbonilo de un compuesto de la fórmula III:
5
en la que R1, R2, R3, W, n, Q y la línea de puntos son como se definió previamente;
b) alquilando una amina de la fórmula IV con un reactivo de la fórmula V:
6
en la que R1, R2, R3, X, W, n, Q y la línea de puntos son como se definió previamente y G es un grupo saliente adecuado tal como: halógeno, mesilato o tosilato;
c) alquilación reductora de una amina de la fórmula IV con un reactivo de la fórmula VII:
7
en la que R1, R2, R3, X, n, W, Q y la línea de puntos son como se definió previamente y E es bien un aldehído o un grupo de ácido carboxílico activado;
d) reduciendo el grupo amida de un compuesto de la fórmula VIII:
8
en la que R1, R2, R3, X, n, W, Q y la línea de puntos son como se definió previamente;
e) acilación o alquilación reductora de una amina de la fórmula II':
9
en la que R4, R5, R6, R7, R8 y R9 son como se definió previamente con un reactivo de la fórmula IX:
10
en la que R1, R2, R3, n, W y la línea de puntos son como se definió previamente y E es bien un aldehído o un grupo de ácido carboxílico activado,
f) escisión catalizada de ácido Lewis de un éster unido a resina de la fórmula X por una amina de la fórmula II':
11
en la que R1, R2, R3, W, n y la línea de puntos son como se definió previamente y P' es una resina, o
g) reducción del doble enlace en un compuesto de la fórmula XI:
12
en la que R1, R2, R3, n, X y Q son como se definió previamente, después de lo cual se aisla el compuesto de la fórmula I, como base libre o una sal de adición de ácido de la misma.
La reducción de acuerdo con el método a), se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente orgánico inerte tal como dietil éter o tetrahidrofurano en presencia de alano o hidruro de litio y aluminio desde 0ºC a la temperatura de reflujo. Se puede usar el método b) para preparar materiales de partida de la fórmula Ill.
La alquilación de acuerdo con el método b) se lleva a cabo convenientemente en un disolvente orgánico inerte tal como un alcohol o cetona adecuadamente en ebullición, preferiblemente en presencia de una base orgánica o inorgánica (carbonato de potasio, diisopropiletilamina o trietilamina) a temperatura de reflujo. Alternativamente, la alquilación se puede llevar a cabo a una temperatura fijada, que es diferente del punto de ebullición, en uno de los disolventes mencionados o en dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO) o N-metilpirrolidin-2-ona (NMP), preferiblemente en presencia de una base.
Las aminas de la fórmula IV bien están comercialmente disponibles o conocidas de la bibliografía (por ejemplo, Oshiro et al., J. Med. Chem., 1991, 34, 2.014-2.023, Oshiro et al, J. Med. Chem., 1998, 41, 658-667 y Oshiro et al., J. Med. Chem. 2.000, 43, 177-189). Los reactivos alquilantes de la fórmula V se conocen de la bibliografía o se pueden preparar por métodos obvios para un químico experto en la técnica por una secuencia sintética análoga. De ese modo, los intermedios claves tales como halo(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)alcan-1-ona se preparan por adición de un cloruro de haloalcanoilo a un 2,3-dihidro-1H-indol en presencia de base. Los 2,3-dihidro-1H-indoles bien están comercialmente disponibles o se preparan a partir de los correspondientes 1H-indoles por reducción del 1H-indol con, por ejemplo, cianoborohidruro de sodio en ácido acético o en ácido trifluoroacético.
La alquilación reductora de acuerdo con los métodos c) y e) se puede llevar a cabo en dos etapas, por ejemplo, acoplando las aminas de la fórmula IV/II' con un reactivo de la fórmula VII/IX por métodos clásicos por medio del cloruro de ácido carboxílico, ésteres activados o por uso de ácidos carboxílicos en asociación con reactivos de acoplamiento tales como, por ejemplo, diciclohexilcarbodiimida seguido por la reducción de la amida resultante con hidruro de litio y aluminio o alano. La reacción también se puede llevar a cabo por un procedimiento clásico de un recipiente, por ejemplo, por el uso de la aminación reductora de aminas de la fórmula IV/II' con aldehídos de la fórmula VII/IX. Los ácidos carboxílicos o aldehídos de la fórmula VII bien están comercialmente disponibles o se describen en la bibliografía. De ese modo, se han descrito ácidos (2,3-dihidro-1H-indol)alcancarboxílicos en (la patente WO 98/28293 y Ly et al., Tetrahedron Letts., 1999, 40, 2.533-2.536).
La reducción de grupos amida de acuerdo con el método d) se lleva a cabo lo más convenientemente con hidruro de litio y aluminio o alano, en un disolvente orgánico inerte tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano o dietil éter desde 0ºC a la temperatura de reflujo.
Se puede llevar a cabo acilación de acuerdo con el método e) por métodos clásicos de la bibliografía, por ejemplo, acoplamiento de aminas de la fórmula II' con reactivo de la fórmula IX por métodos clásicos por medio del cloruro de ácido carboxílico, los ésteres activados o por uso de ácidos carboxílicos en asociación con reactivos de acoplamiento tales como, por ejemplo, diciclohexilcarbodiimida.
La conversión catalizada de ácido Lewis de un éster a una amida de acuerdo con el método f) se puede llevar a cabo por métodos clásicos de la bibliografía (Barn et al. Tet. Lett., 1.996, 37, 3.213-3.216). El éster X unido a la Resina se puede sintetizar igualmente de acuerdo con la bibliografía(véase por ejemplo Barn et al. Tet. Lett. 1.996, 37, 3.213-3.216).
La reducción del doble enlace de acuerdo con el método g) generalmente se lleva a cabo por hidrogenación catalítica a baja presión (< 3 atm) en un aparato Parr o por uso de agentes reductores tales como diborano o derivados hidrobóricos cuando se producen in situ a partir de NaBH4 en ácido trifluoroacético, en disolventes inertes tales como: tetrahidrofurano (THF), dioxano o dietil éter.
Sección experimental
Los puntos de fusión se determinaron en un aparato Büchi B-535 y no se corrigieron. Se obtuvieron espectros de masa en un sistema Quattro MS-MS de VG Biotech, Fisons Instruments o en un Sciex API 150EX de Perkin Elmer. Se obtuvieron espectros en dos series de condiciones operativas por el uso de bien ionización por electroatomización o ACPI (por sus siglas en inglés): una serie para obtener información del peso molecular y la otra serie para inducir modelos de fragmentación. Se registraron espectros de 1H RMN a 250,13 MHz en un Bruker AC 250 o a 500,13 MHz en un Bruker DRX 500. Se usaron cloroformo deuterado (D al 99,8%) o dimetilsulfóxido (D al 99,9%) como disolventes. Se usó TMS como patrón de referencia interna. Los desplazamientos químicos se expresaron como valores ppm. Se usaron las siguientes abreviaturas para la multiplicidad de señales de RMN: s = singlete, d = doblete, t = triplete, c = cuartete, q = quintete, h = heptete, dd = doble doblete, dt = doble triplete, dc = doble cuartete, tt = triplete de tripletes, m = multiplete, a = amplio. Las señales de RMN correspondientes a protones ácidos se omitieron hasta cierto punto. El contenido de agua en los compuestos cristalinos se determinó por valoración de Karl Fischer. Se usó gel de sílice de tipo Kieselgel 60, ASTM de malla 40-60, para la cromatografía de columna.
Preparación de intermedios A. Reactivos alquilantes 3-Cloro-1-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)propan-1-ona
Se dejó enfriar a 10ºC una mezcla de 2,3-dihidro-1H-indol (50 g), trietilamina (132 g) y tetrahidrofurano (1.000 ml) seguido por la adición (durante un período de 60 minutos) de una solución de cloruro de 3-cloropropanoilo (55 g) en tetrahidrofurano (400 ml). La mezcla se filtró y se evaporó la solución restante a vacío a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía por desorción súbita (eluyente: acetato de etilo/heptano 1:3) dando el compuesto del título como un material blanco cristalino (31 g).
Los siguientes compuestos se prepararon de una manera similar:
4-Cloro-1-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)butan-1-ona
a partir de 2,3-dihidro-1H-indol y cloruro de 4-clorobutanoilo.
5-Bromo-1-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)pentan-1-ona
a partir de 2,3-dihidro-1H-indol y cloruro de 5-bromopentanoilo.
Preparación de los compuestos de la invención Ejemplo 1 1a, 3-[4-(2,3-Diclorofenil)piperazin-1-il-1-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)propan-1-ona
Se calentó a 50ºC una mezcla de 1-(2,3-diclorofenil)piperazina, hidrocloruro (8,0 g) y carbonato de potasio (15 g) en una mezcla de butanona (50 ml) y dimetilformamida (5 ml) seguido por la adición de 3-cloro-1-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)propan-1-ona (6,0 g). La mezcla resultante se hizo hervir a reflujo durante 40 h y se filtró caliente. Se dejó cristalizar la fase orgánica restante y se recogió un material cristalino blanco por filtración y se lavó con acetona (8,5 g). P.f.; 157-158ºC. 1H RMN (DMSO-d6): 2,60 (s, 4H); 2,60-2,80 (m, 4H); 3,00 (s, 4H), 3,15 (t, 2H); 4,10 (t, 2H), 6,95 (t, 1H); 7,10-7,15 (m, 2H); 7,20 (d, 1H); 7,25-7,35 (m, 2H); 8,10 (d, 1H). MS m/z: 404 (MH+), 243.
1b, 4-[4-(2,3-Diclorofenil)piperazin-1-il]-1-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)butan-1-ona
Una mezcla de 1-(2,3-diclorofenil)piperazina, hidrocloruro (8,0 g) y diisopropiletilamina (10 ml) en dimetilformamida (50 ml) se calentó a 45ºC seguido por la adición de 4-cloro-1-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)butan-1-ona (6,7 g). La mezcla resultante se calentó a 100ºC durante 6 h, se dejó enfriar a temperatura ambiente y se vertió en agua. La fase acuosa se extrajo con dietil éter y las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y se evaporaron a vacío para dar un aceite negro (14,2 g). El aceite se cristalizó a partir de acetona y los cristales formados se recristalizaron a partir de etanol para dar un material cristalino blanco (3,8 g). P.f.; 134-136ºC. 'H RMN (CDCl3): 1,90-2,05 (m, 2H); 2,45-2,60 (m, 4H); 2,65 (s, 4H); 3,00 (s, 4H); 3,20 (t, 2H); 4,10 (t, 2H); 6,90 (d, 1H); 7,00 (t, 1H); 7,05-7,25 (m, 4H); 8,25 (d, 1 H). MS m/z: 418 (MH+), 299, 228, 188.
1c, 5-[4-(2,3-Diclorofenil)piperazin-1-il]-1-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)pentan-1-ona
Se calentó a 45ºC una mezcla de hidrocloruro de 1-(2,3-diclorofenil)piperazina (8,0 g) y diisopropiletilamina (15 ml) en butanona (50 ml) seguido por la adición de 5-bromo-1-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)pentan-1-ona (5,4 g). La mezcla resultante se hizo hervir a reflujo durante 40 h y se filtró caliente. Se dejó cristalizar la fase orgánica restante y se recogió un material cristalino blanco por filtración y se lavó con acetona (3,8 g). P.f: 121-123ºC. 'H RMN (DMSO-d6): 1,50-1,70 (m, 4H); 2,30-2,65 (m, 8H); 3,00 (s, 4H); 3,15 (t, 2H); 4,10 (t, 2H); 6,95 (t, 1 H); 7,10-7,15 (m, 2H); 7,20 (d, 1 H); 7,25-7,35 (m, 2H); 8,10 (d, 1H). MS m/z: 432 (MH+), 315, 202.
Los siguientes compuestos se prepararon de una manera similar:
1d, 4-[4-(2-Clorofenil)piperazin-1-il]-1-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)butan-1-ona
A partir de hidrocloruro de 1-(2-clorofenil)piperazina y 4-cloro-1-(2,3-dihidro-1 H-indol-1-il)butan-1-ona. P.f: 119-121ºC. 'H RMN (DMSO-d6): 1,75-1,85 (m, 2H); 2,35-2,50 (m, 4H); 2,55 (s, 4H), 3,95 (s, 4H); 3,15 (t, 2H); 4,10 (t, 2H); 6,95 (t, 1 H); 7,05 (t, 1 H); 7,10 (d, 1 H); 7,15 (t, 1 H); 7,20 (d, 1 H); 7,25 (t, 1 H); 7,40 (d, 1 H); 8,10 (d, 1 H). MS m/z: 384 (MH+), 265, 188.
1e, 4-[4-(3-Clorofenil)piperazin-1-il]-1-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)butan-1-ona
A partir de dihidrocloruro de 1-(3-clorofenil)piperazina y 4-cloro-1-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)butan-1-ona. P.f: 102-107ºC. 'H RMN (DMSO-d6): 1,75-1,85 (m, 2H); 2,35 (t, 2H); 2,45-2,55 (m, 6H); 3,10-3,20 (m, 6H); 4,10 (t, 2H); 6,75 (d, 1H); 6,85 (d, 1H); 6,90 (s, 1H); 6,95 (t, 1H); 7,10 (t, 1H; 7,15-7,25 (m, 2H); 8,10 (d, 1H). MS m/z: 384 (MH+), 265, 188.
Ejemplo 2 2a, Hidrocloruro 1-{3-[4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il)propil]-2,3-dihidro-1H-indol
Se suspendió hidruro de litio y aluminio (1,8 g) en tetrahidrofurano (30 ml) a 0ºC y se añadió a la suspensión una solución de tricloruro de aluminio (1,8 g) en tetrahidrofurano (30 ml) a 0-5ºC durante 15 minutos. A esta mezcla, se añadió una solución de 1a, 3-[4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il]-1-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)propan-1-ona (5 g) en tetrahidrofurano (50 ml) a una temperatura de 0-10ºC. La mezcla resultante se agitó durante 30 minutos, a 5ºC y luego durante 2 h, a temperatura ambiente. Se enfrió rápidamente la mezcla de reacción con agua e hidróxido de sodio (28%) y se filtró. La fase orgánica se evaporó a sequedad a vacío y se precipitó el compuesto del título como la sal de hidrocloruro y se recristalizó de etanol (3,8 g). P.f. 214-226ºC. 'H RMN (DMSO-d6): 2,05-2,20 (m, 2H); 2,95 (t, 2H); 3,10-3,35 (m, 8H); 3,35-3,50 (m, 4H); 3,60 (d, 2H); 6,70 (a s, 2H); 7,05 (t, 1H); 7,10 (d, 1H); 7,20 (d, 1H); 7,30-7,40 (m, 2H); 11,45 (a s). MS m/z: 390 (MH+), 271, 132.
Los siguientes compuestos se prepararon de una manera similar:
2b, Oxalato de 1-{4-[4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il]butil}-2,3-dihidro-1H-indol
A partir de 1b, 4-[4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il]-1-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)butan-1-ona. P.f.: 157-160ºC. 'H RMN (DMSO-d6): 1,55-1,65 (m, 2H); 1,65-1,75 (m, 2H); 2,90 (t, 2H); 2,95 (t, 2H); 3,05 (t, 2H); 3,05-3,25 (m, 8H); 3,30 (t, 2H); 6,50 (d, 1H); 6,55 (t, 1H); 6,95 (t, 1H); 7,00 (d, 1H); 7,20 (d, 1H); 7,30-7,40 (m, 2H). MS m/z: 404 (MH+), 285, 174, 132.
2c, Hidrocloruro de 1-{5-[4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il]pentil]-2,3-dihidro-1H-indol
A partir de 1c, 5-[4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il]-1-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)penta-1-ona. P.f.: 219-228ºC. 'H RMN (DMSO-d6): 1,35-1,45 (m, 2H); 1,60-1,70 (m, 2H); 1,80-1,90 (m, 2H); 2,95-3,05 (m, 2H); 3,10-3,30 (m, 8H); 3,40-3,65 (m, 6H); 6,85 (a s, 2H); 7,05-7,25 (m, 3H); 7,30-7,40 (m, 2H); 11,20 (a s). MS m/z: 418 (MH+), 299, 188.
2d, Oxalato de 1-{4-[4-(2-clorofenil)piperazin-1-il]butil}-2,3-dihidro-1H-indol
A partir de 1d, 4-[4-(2-clorofenil)piperazin-1-il]-1-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)butan-1-ona. P.f.: 146-148ºC. 'H RMN (DMSO-d6): 1,55-1,60 (m, 2H); 1,65-1,75 (m, 2H); 2,90 (t, 2H); 3,00 (t, 2H); 3,05 (t, 2H); 3,15 (a s, 8H); 3,30 (t, 2H); 6,50 (d, 1H); 6,55 (t, 1H); 7,00 (t, 1H); 7,05 (d, 1H); 7,10 (t, 1H); 7,20 (d, 1H); 7,35 (t, 1H); 7,45 (d, 1H). MS m/z: 370 (MH+), 251, 174.
2e, Oxalato de 1-{4-[4-(3-clorofenil)piperazin-1-il]butil)-2,3-dihidro-1H-indol
A partir de 1e, 4-[4-(3-clorofenil)piperazin-1-il]-1-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)butan-1-ona. P.f: 172-176ºC. 1H RMN (DMSO-d6): 1,55-1,60 (m, 2H); 1,65-1,75 (m, 2H); 2,85 (t, 2H); 2,95 (t, 2H); 3,00-3,20 (m, 6H); 3,30 (t, 2H); 3,40 (a s, 4H); 6,50 (d, 1H); 6,55 (t, 1H); 6,85 (d, 1H); 6,90-7,05 (m, 4H); 7,25 (t, 1H). MS m/z: 370 (MH+), 251, 174.
Ejemplo 3 7a, 3-[4-(2,3-diclorofenil)piperazin-1-il]-1-(5-fluoro-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)propan-1-ona
Se añadió cloruro de 3-bromopropanoilo (1 g en 10 ml de diclorometano seco) con agitación, a 0ºC, a una suspensión de 1 g de resina de Wang (polímero Rapp, carga de 0,95 mmol/g) en 10 ml de diclorometano seco que contenía 5 equivalentes de diisopropil etil amina. La mezcla se agitó durante la noche, a temperatura ambiente, se filtró y se lavó con diclorometano seco (6 x 100 ml). Una solución de 1-(2,3-diclorofenil)piperazina (2,5 equivalentes) en acetonitrilo seco que contenía diisopropil etil amina (5 equivalentes) se añadió a la resina seca y se calentó la mezcla, a 70ºC, durante 3 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se lavó la resina con acetonitrilo seco y diclorometano y se secó. Se añadió una solución de AICI3 (1,1 equivalentes) en acetonitrilo seco (5 ml) a la resina, seguido por una solución de 5-fluoro-2,3-dihidro-1H-indol (3 equivalentes) en acetonitrilo seco (5 ml) y la mezcla se agitó durante 3 horas. La reacción se enfrió rápidamente por adición de NaOH 2N (1,2 equivalentes), se filtró y se purificó el producto por cromatografía de intercambio iónico de fase sólida (columnas Varian SCX) usando Gilson ASPEC 232 XL. Se llevó a cabo purificación adicional en un instrumento PE Sciex API 150 EX equipado con una fuente de atomización de iones y sistema Shimadzu LC-BA/SLC-10A LC. Las condiciones LC (50 x 20 mm YMC ODS-A con un tamaño de partícula de 5 \mum) fueron una elución de gradiente lineal con agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético (80:20:0,05) a agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético (10:90:0,03), en 7 minutos, a 22,7 ml/min. La recolección de la fracción se llevó a cabo por detección MS de varios flujos. La pureza se determinó por integración de la traza de UV (254 nm). Los tiempos de retención a temperatura ambiente se expresaron en minutos. LC/MS (m/z) 422 (MH+), Temp. Amb. = 2,49; pureza: 70,57%.
Los siguientes compuestos se prepararon de una manera similar:
7b, 4-[4-(2,3-Diclorofenil)piperazin-1-il]-1-(5-fluoro-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)butan-1-ona: LC/MS (m/z) 436 (MH+), Temp. Amb = 2,58; pureza: 96,23%.
7c, 5-[4-(2,3-Diclorofenil)piperazin-1-il]-1-(5-fluoro-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)pentan-1-ona:LC/MS (m/z) 450 (MH+), Temp. Amb. = 2,56; pureza: 81,68%
8a, 3-[4-(2-Clorofenil)piperazin-1-il]-1-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)propan-1-ona: LC/MS (m/z) 370 (MH+), Temp. Amb = 2,29; pureza: 92,49%.
8b, 5-[4-(2-Clorofenil)piperazin-1-il]-1-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)pentan1-ona: LC/MS (m/z) 398 (MH+), Temp. Amb = 2,37; pureza: 70,1%.
8c, 3-[4-(3-Clorofenil)piperazin-1-il]-1-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)propan-1-ona: LC/MS (m/z) 370 (MH+), Temp. Amb = 2,33; pureza: 81,15%.
8d, 5-[4-(3-Clorofenil)piperazin-1-il]-1-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)penta-1-ona: LC/MS (m/z) 398 (MH+), Temp. Amb = 2,41; pureza: 96,58%.
8e, 3-[4-(3-Clorofenil)piperazin-1-il]-1-(5-fluoro-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)propan-1-ona: LC/MS (m/z) 388 (MH+), Temp. Amb = 2,37; pureza: 92,8%.
8f, 5-[4-(3-Clorofenil)piperazin-1-il]-1-(5-fluoro-2,3-dihidro-1H-indol-l1-il)pentan-1-ona: LC/MS (m/z) 416 (MH+), Temp. Amb = 2,45; pureza: 96,43%.
8g, 3-[4-(2-Clorofenil)piperazin-1-il)]-1-(5-fluoro-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)propan-1-ona: LC/MS (m/z) 388 (MH+), Temp. Amb = 2,33; pureza: 93,11%.
8h, 4-[4-(2-Clorofenil)piperazin-1-il]-1-(5-fluoro-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)butan-1-ona: LC/MS (m/z) 402 (MH+), Temp. Amb = 2,43; pureza: 89,76%.
9a, 1-(2,3-Dihidro-1H-indol-1-il)-3-[4-(2-fluorofenil)piperazin-1-il]-propan-1-ona: LC/MS (m/z) 354 (MH+), Temp. Amb = 2,14; pureza: 91,64%.
9b, 1-(2,3-Dihidro-1H-indol-1-il)-4-[4-(2-fluorofenil)piperazin-1-il]-butan-1-ona: LC/MS (m/z) 368 (MH+), Temp. Amb = 2,24; pureza: 76,25%.
9c, 1-(2,3-Dihidro-1H-indol-1-il)-5-[4-(2-fluorofenil)piperazin-1-il]-pentan-1-ona: LC/MS (m/z) 382 (MH+), Temp. Amb = 2,22; pureza: 87,9%.
9d, 1-(5-Fluoro-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-3-[4-(2-fluorofenil)piperazin-1-il]-propan-1-ona: LC/MS (m/z) 372 (MH+), Temp. Amb = 2,22; pureza: 76,87%.
9e, 1-(5-Fluoro-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-4-[4-(2-fluorofenil)piperazin-1-il]butan-1-ona: LC/MS (m/z) 386 (MH+), Temp. Amb = 2,31; pureza: 86,01%.
9f, 1-(5-Fluoro-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-5-[4-(2-fluorofenil)piperazin-1-il]-pentan-1-ona: LC/MS (m/z) 400 (MH+), Temp. Amb = 2,31; pureza: 97,52%.
9g, 3-[4-(2,4-Difluorofenil)piperazin-1-il]-1-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)propan-1-ona: LC/MS (m/z) 372 (MH+), Temp. Amb = 2,2; pureza: 94,79%.
9h, 4-[4-(2,4-Difluorofenil)piperazin-1-il]-1-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)butan-1-ona: LC/MS (m/z) 386 (MH+), Temp. Amb = 2,29; pureza: 79,75%.
9i, 5-[4-(2,4-Difluorofenil)piperazin-1-il]-1-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)pentan-1-ona: LC/MS (m/z) 400 (MH+), Temp. Amb = 2,29; pureza: 99,06%.
9j, 3-[4-(2,4-Difluorofenil)piperazin-1-il]-1-(5-fluoro-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)propan-1-ona: LC/MS (m/z) 390 (MH+), Temp. Amb = 2,27; pureza: 87,99%.
10a, 3-[4-(3,4-Diclorofenil)piperazin-1-il]-1-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)propan-1-ona: LC/MS (m/z) 404 (MH+), Temp. Amb = 2,47; pureza: 76,03%.
10b, 4-[4-(3,4-Diclorofenil)piperazin-1-il]-1-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)butan-1-ona: LC/MS (m/z) 418 (MH+), Temp. Amb. = 2,58; pureza: 99,32%.
10c, 3-[4-(3,4-Diclorofenil)piperazin-1-il]-1-(5-fluoro-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)propan-1-ona: LC/MS (m/z) 422 (MH+), Temp. Amb. = 2,52; pureza: 80,99%.
Ensayo farmacológico
Los compuestos de la invención se ensayaron por el uso de métodos muy reconocidos y fiables. Los ensayos fueron como sigue:
Inhibición de la unión de [3H]YM-09151-2 a los receptores D4 de dopamina humanos
Por este método se determinó in vitro la inhibición por fármacos de la unión de [3H]YM-09151-2 (0,06 nM) a las membranas de los receptores D4,2 de dopamina, clonados, humanos, expresados en células CHO. El método modificado de NEN Life Science Products, Inc., certificado de datos técnicos PC2533-10/96. Los resultados se dan en la Tabla 1 siguiente como valores IC50.
Inhibición de la unión de [3H]espiperona a receptores D3 humanos
Por este método se determinó in vitro la inhibición por fármacos de la unión de [3H]espiperona (0,3 nM) a las membranas de receptores D3 de dopamina, clonados, humanos, expresados en células CHO. El método modificado de MacKenzie et al., Eur. J. Pharm. Mol. Pharm. Sec. 1.994, 266, 79-85. Los resultados se dan en la Tabla 1 siguiente.
Inhibición de la unión de [3H]Prazosina a los receptores alfa-1 de rata
Por este método se determinó in vitro la inhibición por fármacos de la unión de [3H]Prazosina (0,25 nM) a receptores alfa-1 en membranas de cerebro de rata. El método modificado de Hyttel et al., J. Neurochem. 1.985, 44, 1.615-1.622. Los resultados se dan en la Tabla 1 siguiente.
TABLA 1
13
Los compuestos también se ensayaron en el siguiente ensayo:
Inhibición de la unión de [3H]espiroperidol a los receptores D2
Los compuestos se ensayaron con respecto a su afinidad por el receptor D2 de dopamina por determinación de su capacidad para inhibir la unión de [3H]-espiroperidol a los receptores D2 por el método de Hyttel et al. J. Neuroche. 1.985, 44, 1.615.
En general, se ha encontrado que los compuestos de la invención tienen una afinidad alta por los receptores D4 de dopamina y los receptores D3 de dopamina. Los compuestos tienen sólo una afinidad débil o ninguna por el receptor D2 de dopamina.
Un efecto importante del bloqueo del receptor alfa-1 adrenérgico es la hipotensión postural que da como resultado una caída en la presión venosa central debido a la dilatación de los vasos de pequeña capacidad. Este efecto además puede estar acompañado por una disminución en la salida cardíaca. Ciertos compuestos de la invención tienen la ventaja adicional de tener sólo un efecto muy débil en los receptores alfa-1 adrenérgicos, que implica una baja propensión a causar hipotensión ortoestática.
Ciertos compuestos interactúan con los receptores serotonérgicos centrales, tales como los receptores 5-HT1A y/o los 5-HT2A y/o actúan como inhibidores de la reabsorción de 5-HT.
De acuerdo con esto, los compuestos de la invención se consideran útiles en el tratamiento de la psicosis incluyendo los síntomas positivos y negativos de la esquizofrenia, trastornos afectivos tales como: trastorno generalizado de ansiedad, trastorno de pánico y trastorno obsesivo compulsivo, depresión, agresión, trastornos cognoscitivos y discinesia inducida por el tratamiento que comprende L-dopa.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención o aquéllas que se fabrican de acuerdo con esta invención se pueden administrar por cualquier ruta adecuada, por ejemplo, por vía oral en la forma de comprimidos, cápsulas, polvos, jarabes, etc., o parenteralmente, en la forma de soluciones para inyección. Para preparar tales composiciones, se pueden usar métodos bien conocidos en la técnica y cualquier vehículo, diluyente, excipiente u otros aditivos, farmacéuticamente aceptables, normalmente usados en la técnica.
Convenientemente, los compuestos de la invención se administran en forma de dosis unitaria que contiene dichos compuestos en una cantidad de aproximadamente 0,01 a 100 mg.
La dosis diaria total está normalmente en el intervalo de aproximadamente 0,05-500 mg y lo más preferiblemente aproximadamente 0,1 a 50 mg del compuesto activo de la invención.
Ejemplos de la formulación
Las formulaciones farmacéuticas de la invención se pueden preparar por métodos convencionales en la técnica.
Por ejemplo: Se pueden preparar comprimidos mezclando el ingrediente activo con adyuvantes y/o diluyentes ordinarios y, con posterioridad comprimiendo la mezcla en una máquina para formar comprimidos, convencional. Los ejemplos de adyuvantes o diluyentes comprenden: almidón de maíz, almidón de patata, talco, estearato de magnesio, gelatina, lactosa, gomas y similares. Se puede usar cualquier otro adyuvante o aditivo normalmente usado para tales propósitos tales como: colorantes, saborizantes, conservantes etc., siempre que sea compatible con los ingredientes activos.
Las soluciones para inyección se pueden preparar disolviendo el ingrediente activo y posibles aditivos en una parte del disolvente para inyección, preferiblemente agua estéril, ajustando la solución a un volumen deseado, esterilización de la solución y rellenando en ampollas o viales adecuados. Se puede añadir cualquier aditivo adecuado convencionalmente usado en la técnica, tales como agentes para la tonicidad, conservantes, antioxidantes, etc.
Los ejemplos típicos de recetas para la formulación de la invención son como sigue:
1) Comprimidos que contienen 5,0 mg del compuesto activo, calculado como base libre:
Compuesto de la fórmula I 5,0 mg
Lactosa 60 mg
Almidón de maíz 30 mg
Hidroxipropilcelulosa 2,4 mg
Celulosa microcristalina 19,2 mg
Croscarmelosa sódica Tipo A 2,4 mg
Estearato de magnesio 0,84 mg
2) Comprimidos que contienen 0,5 mg de compuesto activo, calculado como la base libre:
Compuesto de la fórmula I 0,5 mg
Lactosa 46,9 mg
Almidón de maíz 23,5 mg
Povidona 1,8 mg
Celulosa microcristalina 14,4 mg
Croscarmelosa Sódica Tipo A 1,8 mg
Estearato de magnesio 0,63 mg
3) Jarabe que contiene por mililitro:
Compuesto de la Fórmula I 25 mg
Sorbitol 500 mg
Hidroxipropilcelulosa 15 mg
Glicerol 50 mg
Metilparabén 1 mg
Propilparabén 0,1 mg
Etanol 0,005 ml
Sabor 0,05 mg
Sacarina de sodio 0,5 mg
Agua ad 1 ml
4) Solución para inyección que contiene por mililitro:
Compuesto de la fórmula I 0,5 mg
Sorbitol 5,1 mg
Ácido Acético 0,05 mg
Sacarina de sodio 0,5 mg
Agua ad 1 ml

Claims (14)

1. Un derivado de 4-fenil-1-piperazinilo sustituido de halógeno de fórmula I:
14
en la que W es C, CH o N y la línea de puntos que sale de W indica un enlace cuando W es C y no hay enlace cuando W es N o CH; R1 y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno y halógeno, siempre que al menos uno de R1 y R2 sea un átomo de halógeno; R3 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, trifluorometilo, alcoxi C1-6, ariloxi, aralcoxi, hidroxi, amino, alquilamino C1-6, di(alquil C1-6)amino, nitro y ciano, n es 2, 3, 4 ó 5; X es CH2, CO, CS, SO o SO2; y Q es un grupo 1-indolinilo opcionalmente sustituido de fórmula:
15
en la que R4, R5, R6, R7, R8 y R9 se seleccionan independientemente de: hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, nitro, ciano, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, alquilsulfonilo C1-6, hidroxi, hidroxialquilo C1-6, amino, alquilamino C1-6, di(alquil C1-6)amino, acilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6 y di(alquil C1-6)aminocarbonilo; y cualquiera de sus enantiómeros y sales de adición de ácido de los mismos.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 y R2 son ambos halógeno.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que R1 y R2 son ambos cloro.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que uno de R1 y R2 es halógeno y el otro es hidrógeno.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que R2 es halógeno.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que R1 es halógeno.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno o cloro.
8. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-7, en el que W es N.
9. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 8, en el que X es CO o CH2.
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, en el que el grupo1-indolinilo está no sustituido o sustituido con halógeno.
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R3 es hidrógeno o R3 está unido en la posición para sobre el anillo de fenilo.
12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, en el que R3 es halógeno.
13. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en una cantidad terapéuticamente eficaz, junto con uno o más vehículos o diluyentes, farmacéuticamente aceptables.
14. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para la fabricación de un medicamento útil en el tratamiento de la psicosis, incluyendo los síntomas positivos y negativos de la esquizofrenia, trastornos afectivos tales como: trastorno generalizado de ansiedad, trastorno de pánico y trastorno obsesivo compulsivo, depresión, agresión, trastornos cognoscitivos y discinesia inducida por tratamiento con L-dopa.
ES00984931T 1999-12-30 2000-12-22 Derivados de 4-fenil-1-piperazinilo, -piperidinilo y -tetrahidropiridilo. Expired - Lifetime ES2223628T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK188799 1999-12-30
DKPA199901887 1999-12-30

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2223628T3 true ES2223628T3 (es) 2005-03-01

Family

ID=8108820

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES00984931T Expired - Lifetime ES2223628T3 (es) 1999-12-30 2000-12-22 Derivados de 4-fenil-1-piperazinilo, -piperidinilo y -tetrahidropiridilo.
ES04007739T Expired - Lifetime ES2302992T3 (es) 1999-12-30 2000-12-22 Derivados de 4-fenil-piperazinil, -piperidinil y tetrahidropiridil como antagonistas de dopamina d4.

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES04007739T Expired - Lifetime ES2302992T3 (es) 1999-12-30 2000-12-22 Derivados de 4-fenil-piperazinil, -piperidinil y tetrahidropiridil como antagonistas de dopamina d4.

Country Status (31)

Country Link
US (2) US7074796B2 (es)
EP (2) EP1246817B1 (es)
JP (1) JP2003519225A (es)
KR (2) KR100792186B1 (es)
CN (2) CN1244577C (es)
AR (1) AR029461A1 (es)
AT (2) ATE395333T1 (es)
AU (2) AU783786B2 (es)
BG (1) BG106960A (es)
BR (1) BR0016953A (es)
CA (1) CA2395869C (es)
CZ (1) CZ20022603A3 (es)
DE (2) DE60038911D1 (es)
DK (2) DK1246817T3 (es)
EA (2) EA005013B1 (es)
ES (2) ES2223628T3 (es)
HR (1) HRP20020567A2 (es)
HU (1) HUP0203839A3 (es)
IL (3) IL150366A0 (es)
IS (1) IS6432A (es)
MX (1) MXPA02006590A (es)
NO (2) NO323401B1 (es)
NZ (2) NZ519740A (es)
PL (1) PL355502A1 (es)
PT (2) PT1464641E (es)
SG (1) SG152900A1 (es)
SK (1) SK11072002A3 (es)
TR (2) TR200402408T4 (es)
UA (1) UA73756C2 (es)
WO (1) WO2001049679A1 (es)
ZA (1) ZA200205019B (es)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2311012T3 (es) * 2000-03-27 2009-02-01 ABBOTT GMBH &amp; CO. KG Ligandos del receptor d3 de la dopamina para el tratamiento de la adiccion.
GB0117577D0 (en) * 2001-02-16 2001-09-12 Aventis Pharm Prod Inc Novel heterocyclic substituted carbonyl derivatives and their use as dopamine D receptor ligands
FR2831166B1 (fr) 2001-10-18 2004-02-27 Sanofi Synthelabo Aralkyl-tetrahydro-pyridines, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
US7550459B2 (en) * 2001-12-28 2009-06-23 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Tetrahydroquinoline analogues as muscarinic agonists
NZ533566A (en) * 2001-12-28 2007-03-30 Acadia Pharm Inc Tetrahydroquinoline analogues as muscarinic agonists
ATE396970T1 (de) 2003-12-23 2008-06-15 Lundbeck & Co As H 2-(1h-indolylsulfanyl)-benzylaminderivate als ssri
DE102004027358A1 (de) * 2004-06-04 2005-12-29 Abbott Gmbh & Co. Kg Pyrimidinverbindungen und ihre Verwendung
AR052308A1 (es) 2004-07-16 2007-03-14 Lundbeck & Co As H Derivados de 2-(1h-indolilsulfanil)-arilamina y una composicion farmaceutica que contiene al compuesto
FR2878524B1 (fr) * 2004-12-01 2007-01-19 Bioprojet Soc Civ Ile Nouveaux derives d'arylpiperazine
US7629473B2 (en) 2005-06-17 2009-12-08 H. Lundbeck A/S 2-(1H-indolylsulfanyl)-aryl amine derivatives
AR054393A1 (es) 2005-06-17 2007-06-20 Lundbeck & Co As H Derivados de benzo(b)furano y benzo(b)tiofeno, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de enfermedades mediadas por la inhibicion de la reabsorcion de neurotransmisores de amina biogenicos.
EP1870405A1 (en) * 2006-06-22 2007-12-26 Bioprojet Carbonylated (Aza)cyclohexanes as dopamine D3 receptor ligands
EP3027607B1 (en) 2013-07-29 2020-08-26 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted heteroaryl compounds and methods of use thereof
WO2015090235A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted piperazine compounds and methods of use thereof
WO2016192657A1 (en) 2015-06-03 2016-12-08 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted piperazine compounds and methods of use and use thereof

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB944443A (es) * 1959-09-25 1900-01-01
US3468882A (en) * 1966-10-07 1969-09-23 Sterling Drug Inc Phenylhydrazone derivatives as intermediates for preparing indoles
DE2138865A1 (de) * 1970-08-15 1973-02-22 Sumitomo Chemical Co 3-indolylpiperazine, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
FR2635104B1 (fr) * 1988-08-03 1992-04-30 Synthelabo Derives d'indolone, leur preparation et leur application en therapeutique
US4950664A (en) * 1988-09-16 1990-08-21 Rugby-Darby Group Companies, Inc. Nasal administration of benzodiazepine hypnotics
DE4101686A1 (de) * 1991-01-22 1992-07-23 Merck Patent Gmbh Indolderivate
US5556857A (en) * 1991-05-08 1996-09-17 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Disturbance-of-consciousness improving agent
IT1255178B (it) * 1992-06-26 1995-10-20 Pierrel Spa N(eter0)-aril-n(etero)-tetralinalchil piperazine aventi attivita' serotoninergica,dopaminergica e adrenergica
WO1994024105A1 (en) * 1993-04-15 1994-10-27 Merck Sharp & Dohme Limited Indole derivatives as dopamine d4 antagonists
PT1738753E (pt) * 1993-06-28 2008-06-19 Wyeth Corp Novos tratamentos utilizando derivados de fenetilamina
ATE207063T1 (de) * 1994-12-07 2001-11-15 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Uracilderivate
WO1998008816A1 (en) * 1996-08-26 1998-03-05 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Oxindole derivatives and psychotropic drugs
AU8457298A (en) * 1997-08-15 1999-03-08 Pfizer Products Inc. 2-(4-aryl or heteroaryl-piperazin-1-ylmethyl)-1H-indole derivatives interacting with the dopamine D4 receptor
US6355644B1 (en) * 1999-06-14 2002-03-12 Neurogen Corporation Benzylpiperazinyl-indolinylethanones
US6376514B1 (en) * 2000-10-17 2002-04-23 The Procter & Gamble Co. Substituted six-membered heterocyclic compounds useful for treating multidrug resistance and compositions and methods thereof
TW580446B (en) * 2003-05-15 2004-03-21 Benq Corp Color electrode array printer

Also Published As

Publication number Publication date
ATE269857T1 (de) 2004-07-15
EP1246817A1 (en) 2002-10-09
DK1464641T3 (da) 2008-08-18
HK1055960A1 (en) 2004-01-30
EP1464641B1 (en) 2008-05-14
DE60038911D1 (de) 2008-06-26
NO20023151L (no) 2002-08-02
NO20065681L (no) 2002-08-02
NO20023151D0 (no) 2002-06-28
EA008627B1 (ru) 2007-06-29
SG152900A1 (en) 2009-06-29
ES2302992T3 (es) 2008-08-01
CN1434819A (zh) 2003-08-06
HRP20020567A2 (en) 2005-04-30
CN1803784A (zh) 2006-07-19
ATE395333T1 (de) 2008-05-15
KR20020063285A (ko) 2002-08-01
PT1246817E (pt) 2004-11-30
DK1246817T3 (da) 2004-10-18
HUP0203839A3 (en) 2004-07-28
NZ519740A (en) 2004-03-26
BR0016953A (pt) 2003-02-25
TR200402408T4 (tr) 2004-12-21
KR100792186B1 (ko) 2008-01-08
ZA200205019B (en) 2003-09-22
AU2152701A (en) 2001-07-16
CA2395869C (en) 2006-07-25
US20060148815A1 (en) 2006-07-06
CA2395869A1 (en) 2001-07-12
US7074796B2 (en) 2006-07-11
PL355502A1 (en) 2004-05-04
SK11072002A3 (sk) 2003-03-04
PT1464641E (pt) 2008-07-01
HUP0203839A2 (hu) 2003-02-28
EP1464641A1 (en) 2004-10-06
IS6432A (is) 2002-06-19
BG106960A (bg) 2003-04-30
AU783786B2 (en) 2005-12-08
DE60011817D1 (de) 2004-07-29
EA200400641A1 (ru) 2004-10-28
JP2003519225A (ja) 2003-06-17
EA200200729A1 (ru) 2002-12-26
IL150366A (en) 2008-06-05
IL186954A0 (en) 2009-02-11
WO2001049679A1 (en) 2001-07-12
IL150366A0 (en) 2002-12-01
US20030027832A1 (en) 2003-02-06
TR200201690T2 (tr) 2002-11-21
NO323401B1 (no) 2007-04-23
DE60011817T2 (de) 2005-07-14
US7223765B2 (en) 2007-05-29
EA005013B1 (ru) 2004-10-28
AR029461A1 (es) 2003-07-02
KR20070014234A (ko) 2007-01-31
CN1244577C (zh) 2006-03-08
UA73756C2 (en) 2005-09-15
EP1246817B1 (en) 2004-06-23
MXPA02006590A (es) 2002-12-13
CZ20022603A3 (cs) 2002-10-16
AU2006201000A1 (en) 2006-04-06
KR100729536B1 (ko) 2007-06-18
NZ530137A (en) 2005-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1246815B1 (en) Phenylpiperazinyl derivatives
ES2302992T3 (es) Derivados de 4-fenil-piperazinil, -piperidinil y tetrahidropiridil como antagonistas de dopamina d4.
PL199351B1 (pl) Związki pochodne fenylopiperazyny, zawierająca je kompozycja farmaceutyczna i ich zastosowanie
US7276508B2 (en) Indole derivatives useful for the treatment of CNS disorders
AU2001273881A1 (en) Indole derivatives useful for the treatment of CNS disorders
AU2001273882A1 (en) Indole derivatives useful for the treatment of CNS disorders
NZ540801A (en) 4-Phenyl-1-piperazinyl, -piperidinyl and -tetrahydropyridyl derivatives
IL153234A (en) Indole derivatives and pharmaceutical compositions containing them for the treatment of cns disorders
MXPA02012149A (es) Derivados de indol utiles para el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central
HK1059086B (en) Indole derivatives useful for the treatment of cns disorders