ES2290799T3 - Uso de peptidos glp-1. - Google Patents

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Lars Thim
Martin Edward Judge
Jens Juul Holst
Arne Vernon Astrup
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Abstract

Uso de GLP-1 (7-38), o GLP-1 (7-39), o un análogo derivado para la preparación de un medicamento para la administración periférica para usarlo en la supresión del apetito o inducción de saciedad en un sujeto humano, donde el análogo difiere de GLP-1 (7-38) o GLP-1 (7-39) en un máximo de cinco cambios de aminoácidos por sustitución y/o adición.

Description

Uso de péptidos GLP-1.
Campo de la invención
La presente invención se refiere al uso de proglucagón 72-117 y fragmentos y análogos de los mismos en la supresión del apetito o inducción de saciedad, a composiciones comprendiendo compuestos de este tipo y a un método de supresión del apetito o de inducción de saciedad en individuos que necesiten de dicho tratamiento.
Antecedentes de la invención
La secuencia de aminoácidos de proglucagón 72-117 es dada, entre otros, por Bell, G.I. et al (Nature 304 368-371 (1983)). El fragmento de proglucagón 72-108 es denominado comúnmente GLP-1(1-37) o simplemente GLP-1. Análogamente, el fragmento de proglucagón 72-117 es denominado también en el presente texto GLP-1(1-45). El proglucagón deriva del preproglucagón que es sintetizado, entre otros, en las células L en el íleo distal, en el páncreas y en el cerebro. El tratamiento de preproglucagón para dar GLP-1 ocurre principalmente en las células L. Se utiliza un sistema simple para describir fragmentos y análogos del péptido relacionado GLP-1. Así, por ejemplo, Gly^{8}-GLP-1(7-37) designa un fragmento de GLP-1 formalmente derivado de GLP-1 por deleción de los residuos de aminoácido Nos. 1 a 6 y substitución del residuo de aminoácido de origen natural en la posición 8 (Ala) por Gly. En el presente texto, la designación "un análogo" se utiliza para designar un péptido donde uno o más residuos de aminoácido del péptido genitor ha sido sustituido por otro residuo de aminoácido y/o donde uno o más residuos de aminoácido del péptido genitor han sido eliminados y/o donde uno o más residuos de aminoácido han sido añadidos al péptido genitor. En el presente texto la designación "residuo de aminoácido" designa el residuo de un aminoácido que puede ser codificado por el código genético, es decir un triplete ("codón") de nucleótidos. En el presente texto los péptidos a los que se refiere la invención son denominados colectivamente "péptidos GLP-1".
Turton, M.D. et al. (Nature 379 69-72 (1996)) investigaron el efecto del GLP-1 en la ingesta de alimentos en ratas. Encontraron un efecto profundo del GLP-1 en la ingesta de alimentos cuando el compuesto era administrado intracerebroventricularmente pero reivindicaron que después de la administración periférica el GLP-1 era inactivo. Tang-Christensen, M. et al. (Am. J. Physiol. 271 (40R) 848-856 (1996)) también descubrieron que el GLP-1 tiene un efecto profundo en la ingesta de alimentos en ratas cuando el compuesto era administrado intracerebroventricularmente. Ellos reivindicaron que el GLP-1 periféricamente administrado no tiene ningún efecto significante. Asimismo reivindicaron que la GLP-1(1-36)amida no tenía ningún efecto sobre la ingesta de alimentos. Sorprendentemente, se acaba de descubrir que el GLP-1 periféricamente administrado tiene un efecto en la ingesta de alimentos, saciedad y apetito en seres humanos y en la ingesta de alimentos en ratones. En base a estas observaciones es ahora posible proporcionar un medicamento y un método para la profilaxis o tratamiento de enfermedades o trastornos relacionados con la mala regulación del apetito.
Resumen de la invención
En su aspecto más amplio, la presente invención se refiere al uso de GLP-1(1-45) o un fragmento o un derivado análogo o la amida C-terminal de GLP-1(1-45) o un fragmento o un derivado análogo en la preparación de un medicamento para la administración periférica para usarlo en la supresión del apetito o inducción de saciedad, a una composición farmacéutica para la administración periférica de tal compuesto y a un método de tratamiento o prevención de trastornos asociados a la mala regulación del apetito o sensación de saciedad.
En una forma de realización preferida, la presente invención se refiere al uso de GLP-1(1-39) o un derivado análogo o la amida C-terminal de cualquiera de estos para la preparación de un medicamento para la administración periférica para usarlo en la supresión del apetito o inducción de saciedad.
En otra forma de realización preferida, la presente invención se refiere al uso de GLP-1(1-38) o un derivado análogo o la amida C-terminal de cualquiera de estos para la preparación de un medicamento para la administración periférica para usarlo en la supresión del apetito o inducción de saciedad.
En otra forma de realización preferida, la presente invención se refiere al uso de GLP-1(1-37) o un derivado análogo o la amida C-terminal de cualquiera de estos para la preparación de un medicamento para la administración periférica para usarlo en la supresión del apetito o inducción de saciedad.
En otra forma de realización preferida, la presente invención se refiere al uso de GLP-1(1-36) o un derivado análogo o la amida C-terminal de cualquiera de estos para la preparación de un medicamento para la administración periférica para usarlo en la supresión del apetito o inducción de saciedad.
En otra forma de realización preferida, la presente invención se refiere al uso de GLP-1(1-35) o un derivado análogo o la amida C-terminal de cualquiera de estos para la preparación de un medicamento para la administración periférica para usarlo en la supresión del apetito o inducción de saciedad.
\newpage
En otra forma de realización preferida, la presente invención se refiere al uso de GLP-1(1-34) o un derivado análogo ola amida C-terminal de cualquiera de estos para la preparación de un medicamento para la administración periférica para usarlo en la supresión del apetito o inducción de saciedad.
En otra forma de realización preferida, la presente invención se refiere al uso de GLP-1(7-45) o un derivado análogo o la amida C-terminal de cualquiera de estos para la preparación de un medicamento para la administración periférica para usarlo en la supresión del apetito o inducción de saciedad.
En otra forma de realización preferida, la presente invención se refiere al uso de GLP-1 (7-39) o un derivado análogo o la amida C-terminal de cualquiera de estos para la preparación de un medicamento para la administración periférica para usarlo en la supresión del apetito o inducción de saciedad.
En otra forma de realización preferida, la presente invención se refiere al uso de GLP-1(7-38) o un derivado análogo o la amida C-terminal de cualquiera de estos para la preparación de un medicamento para la administración periférica para usarlo en la supresión del apetito o inducción de saciedad.
En otra forma de realización preferida, la presente invención se refiere al uso de GLP-1(7-37) o un derivado análogo o la amida C-terminal de cualquiera de estos para la preparación de un medicamento para la administración periférica para usarlo en la supresión del apetito o inducción de saciedad.
En otra forma de realización preferida, la presente invención se refiere al uso de GLP-1(7-36) o un derivado análogo o la amida C-terminal de cualquiera de estos para la preparación de un medicamento para la administración periférica para usarlo en la supresión del apetito o inducción de saciedad.
En otra forma de realización preferida, la presente invención se refiere al uso de GLP-1(7-35) o un derivado análogo o la amida C-terminal de cualquiera de estos para la preparación de un medicamento para la administración periférica para usarlo en la supresión del apetito o inducción de saciedad.
En otra forma de realización preferida, la presente invención se refiere al uso de GLP-1(7-34) o un derivado análogo o la amida C-terminal de cualquiera de estos para la preparación de un medicamento para la administración periférica para usarlo en la supresión del apetito o inducción de saciedad.
Los análogos derivados de los péptidos GLP-1 específicamente mencionados arriba contienen un máximo de cinco, preferiblemente un máximo de tres, más preferido un máximo de dos cambios, es decir sustituciones y/o deleciones y/o extensiones en la molécula.
En otra forma de realización preferida, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica para la administración periférica, que comprende uno de los péptidos GLP-1 mencionados arriba, para la profilaxis o tratamiento de enfermedades o trastornos asociados a la mala regulación del apetito o sensación de hambre.
En otra forma de realización preferida, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica para la administración periférica, que comprende uno de los péptidos GLP-1 mencionados arriba para la profilaxis o tratamiento de la obesidad.
En otra forma de realización preferida, la presente invención se refiere a un método para tratar o prevenir enfermedades o trastornos asociados a la mala regulación del apetito o sensación de saciedad, el método comprendiendo la administración a un individuo que necesite este tratamiento de una cantidad de un péptido GLP-1 como se ha mencionado anteriormente suficiente para suprimir el apetito o inducir saciedad en dicho individuo.
En otra forma de realización preferida, la presente invención se refiere a un método para tratar o prevenir la obesidad, el método comprendiendo la administración a un individuo que necesite este tratamiento de una cantidad suficiente de un péptido GLP-1 como se ha mencionado anteriormente.
Breve descripción del dibujo
La presente invención es ilustrada con mayor detalle con referencia al dibujo anexo donde
Fig. 1 muestra el cromatograma de filtración en gel obtenido en la primera etapa de purificación en el Ejemplo 3;
Fig. 2 muestra el cromatograma de HPLC obtenido en la segunda etapa de purificación en el Ejemplo 3 y
Fig. 3 muestra una sección aumentada del cromatograma mostrado en la Fig. 2.
Descripción detallada de la invención
Los péptidos GLP-1 usados según la invención pueden ser producidos por síntesis química o -más convenientemen-
te- por un método que comprende cultivar una célula huésped conteniendo una secuencia de ADN que codifique el péptido y capaz de expresar el péptido en un medio nutritivo adecuado bajo condiciones que permitan la expresión del péptido, después de lo cual el péptido resultante es recuperado del cultivo.
El medio usado para cultivar las células puede ser cualquier medio convencional adecuado para cultivar las células huéspedes, tales como medios mínimos o complejos conteniendo complementos apropiados.
Los medios adecuados se encuentran disponibles de proveedores comerciales o pueden ser preparados según recetas publicadas (p. ej. en los catálogos de la Colección Americana de Cultivos Tipo). El polipéptido producido por las células puede ser recuperado después del medio de cultivo por procedimientos convencionales incluyendo separación de las células huéspedes del medio por centrifugado o filtración, precipitación de los componentes proteínicos del sobrenadante o producto filtrado mediante una sal, p. ej. sulfato de amonio, purificación por una variedad de procedimientos cromatográficos, p. ej. cromatografía de intercambio iónico, cromatografía de filtración en gel, cromatografía de afinidad, o similar, dependiendo del tipo de polipéptido en cuestión.
La secuencia de ADN que codifica el polipéptido genitor puede ser apropiadamente de origen genómico o ADNc, por ejemplo obtenida preparando una biblioteca genómica o de ADNc e identificando las secuencias de ADN que codifican todo o parte del polipéptido por hibridación usando sondas de oligonucleótidos sintéticas según técnicas estándares (ver, por ejemplo, Sambrook, J., Fritsch, E. F. y Maniatis, T., Clonación Molecular: Manual de Laboratorio, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Nueva York, 1989). La secuencia de ADN que codifica el polipéptido puede ser preparada también sintéticamente por métodos estándares establecidos, p. ej. el método de fosfoamidita descrito por Beaucage and Caruthers, Tetrahedron Letters 22 (1981), 1859-1869, o el método descrito por Matthes et al. EMBO Journal 3 (1984), 801-805. La secuencia de ADN también puede ser preparada por reacción en cadena de la polimerasa usando cebadores específicos, por ejemplo como se describe en US 4,683,202 o Saiki et al., Science 239 (1988), 487-491.
La secuencia de ADN puede ser insertada en cualquier vector que pueda ser sometido convenientemente a procedimientos de ADN recombinante, y la elección del vector frecuentemente dependerá de la célula huésped en la que debe ser introducido. Así, el vector puede ser un vector de replicación autónoma, es decir un vector que existe como una entidad extracromosómica, cuya replicación es independiente de la replicación cromosómica, p. ej. un plásmido. De forma alternativa, el vector puede ser uno que, cuando es introducido en una célula huésped, se integra en el genoma de la célula huésped y se replica con el (los) cromosoma(s) en los que se ha integrado.
El vector es preferiblemente un vector de expresión donde la secuencia de ADN que codifica el polipéptido es operativamente enlazada a segmentos adicionales requeridos para la transcripción del ADN, tal como un promotor. El promotor puede ser cualquier secuencia de ADN que muestre actividad transcripcional en la célula huésped elegida y pueda ser derivado de genes de codificación de proteínas bien homólogos o heterólogos a la célula huésped. Del estado de la técnica se conocen ejemplos de promotores adecuados para dirigir la transcripción del ADN de codificación del polipéptido de la invención en una variedad de células huéspedes, véase por ejemplo Sambrook et al., supra.
La secuencia de ADN que codifica el polipéptido puede también, si es necesario, ser operativamente conectada a un terminador adecuado, señales de poliadenilación, secuencias potenciadoras transcripcionales, y secuencias potenciadoras translacionales. El vector recombinante de la invención puede comprender además una secuencia de ADN que permita que el vector se replique en la célula huésped en cuestión.
El vector también puede comprender un marcador seleccionable, p. ej. un gen cuyo producto complemente un defecto en la célula huésped o uno que confiera resistencia a un medicamento, p. ej. ampicilina, canamicina, tetraciclina, cloranfenicol, neomicina, higromicina o metotrexato.
Para dirigir un polipéptido genitor de la presente invención en el vehículo secretor de las células huéspedes, se puede prever una secuencia señal secretora (también conocida como secuencia líder, secuencia prepro o secuencia pre) en el vector recombinante. La secuencia señal secretora es unida a la secuencia de ADN que codifica el polipéptido en el marco de lectura correcto. Las secuencias señal secretoras suelen situarse en 5' en la secuencia de ADN que codifica el polipéptido. La secuencia señal secretora puede ser aquella normalmente asociada al polipéptido o puede ser de un gen que codifique otra proteína secretada.
Los procedimientos usados para ligar las secuencias de ADN que codifican el presente polipéptido, el promotor y opcionalmente el terminador y/o la secuencia señal secretora, respectivamente, y para insertarlos en vectores adecuados conteniendo la información necesaria para la replicación, son conocidos por los expertos en la materia (véase, por ejemplo, Sambrook et al., supra).
La célula huésped en la que la secuencia de ADN o el vector recombinante es introducido puede ser cualquier célula que sea capaz de producir el presente polipéptido e incluye bacterias, levadura, hongos y células eucarióticas superiores. Ejemplos de células huéspedes adecuadas bien conocidas y usadas en la técnica son, sin limitación, E. coli, Saccharomyces cerevisiae, o BHK de origen mamífero o líneas celulares CHO.
Los compuestos que pueden ser útiles como péptidos GLP-1 según la presente invención están descritos en la Solicitud de Patente Internacional No. WO/87/06941 (The General Hospital Corporation), que se refiere a un fragmento peptídico que comprende GLP-1(7-37) y derivados funcionales de los mismos y a su uso como agente insulinotrópico.
Se describen otros análogos de GLP-1 en la Solicitud de Patente Internacional No. 90/11296 (The General Hospital Corporation), que se refiere a fragmentos peptídico que comprenden GLP-1(7-36) y derivados funcionales de los mismos y tienen una actividad insulinotrópica que supera la actividad insulinotrópica de GLP-1(1-36) o GLP-1(1-37) y a su uso como agentes insulinotrópicos.
La Solicitud de Patente Internacional No. 91/11457 (Buckley et al.) expone análogos de los péptidos GLP-1 activos 7-34, 7-35, 7-36 y 7-37 que pueden ser útiles también como péptidos GLP-1 según la presente invención.
Composiciones farmacéuticas
Las composiciones farmacéuticas conteniendo un péptido GLP-1 según la presente invención pueden ser administradas parenteralmente a pacientes que necesiten tal tratamiento. La administración parenteral puede ser realizada por inyección subcutánea, intramuscular, intraperitoneal o intravenosa mediante una jeringa, opcionalmente una pluma jeringuilla. Alternativamente, la administración parenteral puede ser realizada mediante una bomba de infusión. Otra opción es una composición que puede ser un polvo o un líquido para la administración del péptido en forma de spray nasal o pulmonar. Como otra opción adicional, el péptido de la invención también puede ser administrado por vía transdérmica, p. ej. a través de un parche, opcionalmente a través de un parche iontoforético. También se pueden proveer composiciones adecuadas para la administración oral, rectal y vaginal.
Las composiciones farmacéuticas conteniendo un péptido GLP-1 de la presente invención pueden ser preparadas por técnicas convencionales, p. ej. como se describe en Genaro, Alonso R. (Editor) Remington: Ciencia y Práctica de la Farmacia, Vol. 1-2, 19ª Ed., Mack Publishing Company (1995).
Así, las composiciones inyectables del péptido GLP-1 de la invención pueden ser preparadas usando técnicas convencionales de la industria farmacéutica que implique disolver y mezclar los ingredientes como sea apropiado para dar el producto final deseado.
Así, según un procedimiento, el péptido GLP-1 es disuelto en una cantidad de agua que es ligeramente inferior al volumen final de la composición que debe ser preparada. Se añade un agente isotónico, un conservante y un tampón según se requiera y se ajusta el valor de pH de la solución -si fuera necesario- usando un ácido, p. ej. ácido clorhídrico, o una base, p. ej. hidróxido de sodio acuoso, según sea necesario. Finalmente, se ajusta el volumen de la solución con agua para dar la concentración deseada de los ingredientes.
Ejemplos de agentes isotónicos son cloruro sódico, manitol y glicerol.
Ejemplos de conservantes son fenol, m-cresol, metil p-hidroxibenzoato y alcohol bencílico.
Ejemplos de tampones adecuados son acetato de sodio y fosfato de sodio.
Se puede preparar una composición para la administración nasal de péptidos, por ejemplo, como se describe en la Patente Europea No. 272097 (a nombre de Novo Nordisk A/S) o en WO 93/18785.
Según algunas formas de realización de la presente invención, el péptido GLP-1 es provisto en forma de solución inyectable. En tales formas de realización, las soluciones preferiblemente contienen no menos de aproximadamente 2 mg/ml, preferiblemente no menos de aproximadamente 5 mg/ml, más preferido no menos de aproximadamente 10 mg/ml del péptido GLP-1 y, preferiblemente, no más de aproximadamente 100 mg/ml del péptido GLP-1.
Los péptidos GLP-1 de esta invención pueden ser usados en el tratamiento de varias enfermedades. En particular, está previsto que los péptidos GLP-1 sean útiles para la preparación de un medicamento para la administración periférica en el tratamiento de la obesidad. El péptido GLP-1 particular para ser usado y la dosificación óptima para cada paciente dependerá de la enfermedad que deba ser tratada y de una variedad de factores incluyendo la eficacia del péptido GLP-1 específico empleado, la edad, masa corporal, actividad física y dieta del paciente, de una combinación posible con otros fármacos y de la gravedad del caso. Se recomienda que la dosificación del péptido GLP-1 de esta invención sea determinada para cada paciente individualmente por los expertos en la materia. En general, no obstante, la dosificación estará en el rango de aproximadamente 10 \mug por kg de masa corporal al día hasta aproximadamente 5 mg por kg de masa corporal al día. La dosis diaria total puede ser administrada en forma de dos o más subdivisiones de las mismas. En una forma de realización preferida, el péptido GLP-1 es administrado en forma de una composición farmacéutica con un perfil prolongado de acción. En otra forma de realización preferida, el péptido GLP-1 es administrado durante un periodo prolongado. Las administración de este tipo puede, por ejemplo, ser efectuada por infusión, por iontoforesis o a través de un parche transdérmico.
La presente invención es ilustrada con mayor detalle por los ejemplos siguientes los cuales, no obstante, no deben ser interpretados como limitadores del alcance de protección. Las características descritas en la descripción precedente y en los ejemplos siguientes pueden, tanto separadamente como en cualquier combinación de las mismas, ser materializadas para realizar la invención en diversas formas de la misma.
Ejemplos
Ejemplo 1
El efecto de GLP-1(7-36)amida en la ingesta de alimentos en sujetos humanos normales
Se les administró a voluntarios humanos saludables (20 sujetos) en un ensayo de doble ciego cruzado una infusión IV de 50 pmol/(kg\cdoth) de GLP-1(7-36)amida o solución salina en días experimentales separados, pero por lo demás idénticos. La infusión fue comenzada a las 9.00 y completada hasta las 15.00. A las 9.45 los sujetos recibieron una cantidad fija de desayuno y a las 14.15 almorzaron una composición idéntica pero ad libitum. Los sujetos estimaron sus sensaciones de saciedad, hambre, plenitud y apetito en una escala análoga visual cada media hora. Los resultados son dados abajo:
Saciedad:
GLP-1 > solución salina, p = 0,006
Hambre:
GLP-1 < solución salina, p = 0,007
Plenitud:
GLP-1 > solución salina, p = 0,010
Apetito:
GLP-1 < solución salina, p = 0,007.
Se midió la ingesta de energía de cada sujeto. Las ingestas fueron 3,9 MJ con GLP-1 y 4,3 MJ con solución salina dando como resultado un valor p de 0,009.
Ejemplo 2
Método de ensayo para medir la supresión del apetito en ratones
A unos ratones se les privó de sus alimentos normales durante dos días y se les dio libre acceso a una solución de sacarosa al 20% en el primer día de privación de alimentos. Después del periodo de dos días de privación de alimentos, los ratones fueron inyectados intraperitonealmente con 0,5 ml de una solución conteniendo la sustancia de ensayo. Inmediatamente después de la inyección, los ratones fueron colocados individualmente en una de ocho cajas cuadradas de ensayo de 15 cm con un suelo enrejado de acero inoxidable y un tubo para beber de cristal introducido en la caja. El tubo para beber fue conectado a un depósito conteniendo solución de sacarosa al 20% y el interior del tubo para beber contenía un electrodo para permitir la detección de contactos de bebida con la solución midiendo el flujo de una corriente eléctrica débil (indetectable) a través de los ratones mediante un aparato electrónico conectado al electrodo del tubo para beber y el suelo con rejilla de acero inoxidable. Se midió el consumo de la solución de sacarosa durante un periodo de 10 minutos registrando electrónicamente la cantidad total de contacto con la solución de sacarosa durante la sesión de ensayo. El grado de supresión del apetito producido por una sustancia de ensayo dada fue determinado por comparación estadística de la duración media de consumo de sacarosa por los ratones de control (tratados con vehículo) con aquella de los ratones tratados con una sustancia de ensayo. El grado de supresión del apetito en un grupo tratado de ratones fue expresado como diferencia en porcentaje entre las medias de duración de las respuestas de los grupos de ensayo y de control.
La sustancia de ensayo fue GLP-1(7-36)amida disuelta en solución salina estéril. La solución de ensayo conteniendo 85 microgramos de GLP-1(7-36)amida (equivalente a 3,4 mg/kg) suprimió el consumo de sacarosa en un 60% con un valor p de 0,002.
Ejemplo 3
Supresión de la ingesta de alimentos por péptidos GLP-1 aislados de tumores en ratas anorécticas Extracción con etanol ácido de tejido tumoral
Se produjeron tumores anorécticos en ratas tal y como se describió anteriormente (Madsen, O.D. et al. (1993) Endocrinología 133 2022-2030). Se homogeneizaron a 4°C cincuenta tumores anorécticos 12C3AN (MSL-G-AN) (a -80°C) correspondiente a 50,07 g de tejido mojado con 700 ml de etanol ácido (96% ethanol/0.7 M HCl; 3/1; vol/vol). La homogenización se efectuó durante 5 min en una mezcladora comercial Waring de 2 litros previamente enfriada (4°C) a velocidad máxima. Después de la homogenización la mezcla fue agitada a 4°C durante 16 horas. La mezcla fue centrifugada a 9000 rpm a 4°C durante 1 hora. El volumen del sobrenadante fue reducido al 20% por evaporación al vacío. Durante este proceso, en el que se elimina la mayor parte del etanol, se formó algún precipitado. Este precipitado fue eliminado por centrifugado a 4°C durante una hora a 20.000 rpm. El sobrenadante, que además contenía algún material tipo lípido, fue filtrado y aplicado a una columna LiChroprep RP-18 (Merck) (2,5 x 10 cm) equilibrada con TFA al 0,1% con un caudal de 2 ml/min. La columna fue lavada con 100 ml de TFA al 0,1% con un caudal de 4 ml/min. El material ligado fue eluido con 400 ml de TFA al 0,1% conteniendo acetonitrilo al 70% (vol/vol). El acetonitrilo fue eliminado por evaporación al vacío y la mezcla resultante fue liofilizada. Después de la liofilización, el material fue disuelto en 50 ml de agua y el pH fue ajustado a 5,3 con 425 \mul de 1N NaOH. La titulación adicional de la mezcla a pH 6,0 produjo la formación de un precipitado. Tras una nueva titulación a pH 5,3 este precipitado fue disuelto otra vez. En consecuencia el pH fue dejado a 5,3 y la mezcla fue liofilizada. El rendimiento total del material liofilizado de 50 tumores fue 359 mg de polvo seco.
Primera fase de purificación: filtración en gel en Sephadex G-75
El material liofilizado (278 mg) del extracto de etanol ácido correspondiente a 38 tumores individuales fue disuelto de nuevo en 20 ml de 1 M de ácido acético y aplicado a la columna Sephadex G75 (5 X 50 cm). La columna fue equilibrada y eluida con 1 M de ácido acético con un caudal de 55 ml/h, y se recogieron fracciones correspondientes a 10 ml. La absorción a 280 nm fue registrada para cada fracción. El cromatograma de filtración en gel es mostrado en la Fig. 1. Las fracciones individuales fueron agrupadas en las siguientes 5 fracciones principales: G1 (Fr. 30-39), G2 (Fr. 40-45), G3 (Fr. 46-66), G4 (Fr. 67-91) y G5 (Fr. 92-118) y sometidas a un ensayo biológico tras la liofilización.
Segunda fase de purificación: HPLC Preparatoria del grupo G4
Alguna actividad de supresión del apetito de los grupos de filtración en gel mostraron que la actividad estaba presente en el grupo G4, y este grupo fue adicionalmente fraccionado por HPLC preparatoria. El material G4 liofilizado (correspondiente a 80 tumores) fue nuevamente disuelto en 15 ml de TFA al 0,1% y bombeada en una columna Vydac 214TP1022 C4 (2,2 x 25 cm) equilibrada en TFA al 0,1%. La columna fue lavada con 20 ml de TFA al 0,1%, seguida de 100 ml de MeCN/H_{2}O/TFA (10,0:89,9:0, v/v/v). El material fue eluido a 25°C con un caudal de 4 ml/min con un gradiente lineal formado de MeCN/H_{2}O/TFA (10:79,9:0,1, v/v/v) y MeCN/H_{2}O/TFA (65,0:34,9:0,1, v/v/v) durante 110 min. Se controló la absorción de UV a 214 nm y 280 nm. El cromatograma de HPLC (controlado a 280 nm) es mostrado en la Fig. 2 y en una ampliación más grande en la Fig. 3. Las fracciones correspondiente a 61 grupos fueron generadas como se indica en la Fig. 3. El volumen fue reducido a aprox. el 25% por evaporación al vacío y las fracciones fueron liofilizadas y evaluadas en el ensayo biológico. La actividad de supresión del apetito fue encontrada en la fracción 53, 57 y 60 y los péptidos de estas fracciones fueron analizados por análisis de secuencia de aminoácidos y análisis de espectrometría de masas.
Caracterización química de los péptidos en las fracciones 53, 57 y 60
El análisis de secuencia de aminoácidos se efectuó por degradación de Edman automatizado usando un secuenciador de fase gaseosa de Applied Biosystems modelo 477, esencialmente como describe el fabricante. El análisis de espectrometría de masas fue realizado usando un sistema API III LC/MS/MS (Sciex, Tornhill, Ont., Canadá). El instrumento cuatripolar triple tenía un rango masa-carga (m/z) de 2400 y se ajustó con un interfaz de electrospray neumáticamente asistido (también denominado ionspray) (Bruins, A.P., Covey, T.R., & Henion, J.D. (1987) Anal. Chem. 59, 2642-2646 y Covey, T.R., Bonner, R.F., Shushan, B.I., & Henion, J.D. (1988) Rapid Commun. Mass Spectrom. 2,249-256). La introducción de la muestra se realizó por una bomba de infusión de jeringa (Sage Instruments, Cambridge, MA) a través de un caplilar fusionado /75 mm de diámetro interno) con un caudal líquido configurado a 0,5-1 ml/min. La escala m/z del instrumento fue calibrada con los iones del aducto de amonio individualmente cargados de poli(propilenoglicol(es) (PPG) bajo resolución unitaria. La exactitud de las mediciones de masa es generalmente mejor que el 0,02%.
Fracción 53
Por espectrometría de masas se descubrió que el peso molecular del péptido en esta fracción fue 3298. La secuencia de aminoácidos mostró que el péptido fue GLP-1(7-36)amida de rata.
Fracción 57
Por espectrometría de masas se descubrió que el peso molecular del péptido en esta fracción fue 3796. La secuencia de aminoácidos mostró que el péptido fue GPL-2 (1-33) de rata.
Fracción 60
El péptido en esta fracción resultó ser una mezcla de GLP-1(1-36)amida de rata y GLP-1(1-37) de rata, respectivamente.
Método de ensayo para medir la supresión del apetito en ratones
Se privó a los ratones de sus alimentos normales durante dos días y se les dejó libre acceso a una solución de sacarosa al 20% en el primer día de privación de alimentos. Después del periodo de dos días de privación de alimentos, los ratones fueron inyectados intraperitonealmente con 0,5 ml de una solución conteniendo la sustancia de ensayo. Treinta minutos después de la inyección, los ratones fueron colocados individualmente en una de ocho cajas de ensayo cuadradas de 15 cm con un suelo enrejado de acero inoxidable y un tubo para beber de cristal que fue introducido en la caja. El tubo para beber fue conectado a un depósito conteniendo una solución de sacarosa al 20%, y el interior del tubo para beber contenía un electrodo que permitía detectar los contactos de bebida con la solución midiendo el flujo de una corriente eléctrica débil (indetectable) de los ratones mediante un aparato electrónico conectado al electrodo del tubo para beber y el suelo enrejado de acero inoxidable. Se midió el consumo de la solución de sacarosa durante un periodo de 10 minutos registrando electrónicamente la cantidad total de contacto con la solución de sacarosa durante la sesión de ensayo. El grado de supresión del apetito producido por una sustancia de ensayo dada fue determinada por comparación estadística de la duración del consumo de sacarosa por los ratones de control (tratados con vehículo) con aquella de los ratones tratados con una sustancia de ensayo. El grado de supresión del apetito en un grupo tratado de ratones fue expresado como porcentaje de la respuesta de los grupos de control.
Ensayo de supresión del apetito en ratones por fracciones conteniendo GLP-1(7-36)amida, GLP-1(1-36)amida y GLP-1(1-37)
Se evaluó la supresión del apetito en los ratones tras el tratamiento con una sustancia de ensayo. La sustancia de ensayo consistía en extractos del tumor de glucagonoma anoréctico preparado por filtración en gel (fracción G4) o por HPLC (fracción 53, 57 y 60) disuelto en suero salino tamponado con fosfato. La solución de ensayo conteniendo material liofilizado de la fracción G4 de filtración en gel correspondiente a 3,3 tumores suprimió el consumo de sacarosa en un 72%. De las 61 fracciones de HPLC de la fracción G4 de filtración en gel (Fig. 2 y Fig. 3), sólo las siguientes 3 fracciones dieron una supresión estadísticamente significante del apetito, cuando se dio material liofilizado correspondiente a 10 tumores:
La fracción 53, conteniendo GLP-1(7-36)amida dio una supresión de la ingesta de alimentos correspondiente al 43%; la fracción 57 conteniendo GLP-2 dio una supresión de la ingesta de alimentos correspondiente al 41%; la fracción 60 conteniendo una mezcla de GLP-1(1-36)amida y GLP-1(1-37) dio una supresión de la ingesta de alimentos correspondiente al 41%.
Ejemplo 4
Supresión del apetito en ratones por GLP-1(7-36)amida sintética sistémicamente inyectada
El método de ensayo fue como se describe en el Ejemplo 3 excepto que los ratones fueron previamente expuestos a leche de fórmula (Complan® - un sustituto de la leche para lactantes nutricionalmente completo) durante un día, después ayunaron un día. El día del ensayo, se midió el consumo de Complan® en cada ratón durante un periodo de 10 min.
Se evaluó la supresión del apetito de los ratones por inyección subcutánea de GLP-1(7-36)amida disuelta en suero salino tamponado con fosfato. GLP-1(7-36)amida produjo efectos inhibitorios robustos en la alimentación 30 min después de inyectar tan poco como 1 mg/kg (45% supresión, p < 0,001), y se consiguió un efecto máximo de supresión del 60% (p < 0,001) con la dosis más elevada ensayada, 20 mg/kg.
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Documentos relacionados en la descripción
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Claims (4)

1. Uso de GLP-1 (7-38), o GLP-1 (7-39), o un análogo derivado para la preparación de un medicamento para la administración periférica para usarlo en la supresión del apetito o inducción de saciedad en un sujeto humano, donde el análogo difiere de GLP-1 (7-38) o GLP-1 (7-39) en un máximo de cinco cambios de aminoácidos por sustitución y/o adición.
2. Uso según la reivindicación 1 dónde el análogo difiere de GLP-1 (7-38) o GLP-1 (7-39) en un máximo de tres cambios por sustitución y/o adición.
3. Uso según la reivindicación 2 donde el análogo difiere de GLP-1 (7-38) o GLP-1 (7-39) en un máximo de dos cambios por sustitución y/o adición.
4. Uso de la amida C-terminal de cualquiera de los compuestos mencionados en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un medicamento para la administración periférica para usarlo en la supresión del apetito o inducción de saciedad en un sujeto humano.
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