ES2290799T3 - Uso de peptidos glp-1. - Google Patents

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Lars Thim
Martin Edward Judge
Jens Juul Holst
Arne Vernon Astrup
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Abstract

Uso de GLP-1 (7-38), o GLP-1 (7-39), o un análogo derivado para la preparación de un medicamento para la administración periférica para usarlo en la supresión del apetito o inducción de saciedad en un sujeto humano, donde el análogo difiere de GLP-1 (7-38) o GLP-1 (7-39) en un máximo de cinco cambios de aminoácidos por sustitución y/o adición.

Description

Uso de péptidos GLP-1.
Campo de la invención
La presente invención se refiere al uso de proglucagón 72-117 y fragmentos y análogos de los mismos en la supresión del apetito o inducción de saciedad, a composiciones comprendiendo compuestos de este tipo y a un método de supresión del apetito o de inducción de saciedad en individuos que necesiten de dicho tratamiento.
Antecedentes de la invención
La secuencia de aminoácidos de proglucagón 72-117 es dada, entre otros, por Bell, G.I. et al (Nature 304 368-371 (1983)). El fragmento de proglucagón 72-108 es denominado comúnmente GLP-1(1-37) o simplemente GLP-1. Análogamente, el fragmento de proglucagón 72-117 es denominado también en el presente texto GLP-1(1-45). El proglucagón deriva del preproglucagón que es sintetizado, entre otros, en las células L en el íleo distal, en el páncreas y en el cerebro. El tratamiento de preproglucagón para dar GLP-1 ocurre principalmente en las células L. Se utiliza un sistema simple para describir fragmentos y análogos del péptido relacionado GLP-1. Así, por ejemplo, Gly^{8}-GLP-1(7-37) designa un fragmento de GLP-1 formalmente derivado de GLP-1 por deleción de los residuos de aminoácido Nos. 1 a 6 y substitución del residuo de aminoácido de origen natural en la posición 8 (Ala) por Gly. En el presente texto, la designación "un análogo" se utiliza para designar un péptido donde uno o más residuos de aminoácido del péptido genitor ha sido sustituido por otro residuo de aminoácido y/o donde uno o más residuos de aminoácido del péptido genitor han sido eliminados y/o donde uno o más residuos de aminoácido han sido añadidos al péptido genitor. En el presente texto la designación "residuo de aminoácido" designa el residuo de un aminoácido que puede ser codificado por el código genético, es decir un triplete ("codón") de nucleótidos. En el presente texto los péptidos a los que se refiere la invención son denominados colectivamente "péptidos GLP-1".
Turton, M.D. et al. (Nature 379 69-72 (1996)) investigaron el efecto del GLP-1 en la ingesta de alimentos en ratas. Encontraron un efecto profundo del GLP-1 en la ingesta de alimentos cuando el compuesto era administrado intracerebroventricularmente pero reivindicaron que después de la administración periférica el GLP-1 era inactivo. Tang-Christensen, M. et al. (Am. J. Physiol. 271 (40R) 848-856 (1996)) también descubrieron que el GLP-1 tiene un efecto profundo en la ingesta de alimentos en ratas cuando el compuesto era administrado intracerebroventricularmente. Ellos reivindicaron que el GLP-1 periféricamente administrado no tiene ningún efecto significante. Asimismo reivindicaron que la GLP-1(1-36)amida no tenía ningún efecto sobre la ingesta de alimentos. Sorprendentemente, se acaba de descubrir que el GLP-1 periféricamente administrado tiene un efecto en la ingesta de alimentos, saciedad y apetito en seres humanos y en la ingesta de alimentos en ratones. En base a estas observaciones es ahora posible proporcionar un medicamento y un método para la profilaxis o tratamiento de enfermedades o trastornos relacionados con la mala regulación del apetito.
Resumen de la invención
En su aspecto más amplio, la presente invención se refiere al uso de GLP-1(1-45) o un fragmento o un derivado análogo o la amida C-terminal de GLP-1(1-45) o un fragmento o un derivado análogo en la preparación de un medicamento para la administración periférica para usarlo en la supresión del apetito o inducción de saciedad, a una composición farmacéutica para la administración periférica de tal compuesto y a un método de tratamiento o prevención de trastornos asociados a la mala regulación del apetito o sensación de saciedad.
En una forma de realización preferida, la presente invención se refiere al uso de GLP-1(1-39) o un derivado análogo o la amida C-terminal de cualquiera de estos para la preparación de un medicamento para la administración periférica para usarlo en la supresión del apetito o inducción de saciedad.
En otra forma de realización preferida, la presente invención se refiere al uso de GLP-1(1-38) o un derivado análogo o la amida C-terminal de cualquiera de estos para la preparación de un medicamento para la administración periférica para usarlo en la supresión del apetito o inducción de saciedad.
En otra forma de realización preferida, la presente invención se refiere al uso de GLP-1(1-37) o un derivado análogo o la amida C-terminal de cualquiera de estos para la preparación de un medicamento para la administración periférica para usarlo en la supresión del apetito o inducción de saciedad.
En otra forma de realización preferida, la presente invención se refiere al uso de GLP-1(1-36) o un derivado análogo o la amida C-terminal de cualquiera de estos para la preparación de un medicamento para la administración periférica para usarlo en la supresión del apetito o inducción de saciedad.
En otra forma de realización preferida, la presente invención se refiere al uso de GLP-1(1-35) o un derivado análogo o la amida C-terminal de cualquiera de estos para la preparación de un medicamento para la administración periférica para usarlo en la supresión del apetito o inducción de saciedad.
\newpage
En otra forma de realización preferida, la presente invención se refiere al uso de GLP-1(1-34) o un derivado análogo ola amida C-terminal de cualquiera de estos para la preparación de un medicamento para la administración periférica para usarlo en la supresión del apetito o inducción de saciedad.
En otra forma de realización preferida, la presente invención se refiere al uso de GLP-1(7-45) o un derivado análogo o la amida C-terminal de cualquiera de estos para la preparación de un medicamento para la administración periférica para usarlo en la supresión del apetito o inducción de saciedad.
En otra forma de realización preferida, la presente invención se refiere al uso de GLP-1 (7-39) o un derivado análogo o la amida C-terminal de cualquiera de estos para la preparación de un medicamento para la administración periférica para usarlo en la supresión del apetito o inducción de saciedad.
En otra forma de realización preferida, la presente invención se refiere al uso de GLP-1(7-38) o un derivado análogo o la amida C-terminal de cualquiera de estos para la preparación de un medicamento para la administración periférica para usarlo en la supresión del apetito o inducción de saciedad.
En otra forma de realización preferida, la presente invención se refiere al uso de GLP-1(7-37) o un derivado análogo o la amida C-terminal de cualquiera de estos para la preparación de un medicamento para la administración periférica para usarlo en la supresión del apetito o inducción de saciedad.
En otra forma de realización preferida, la presente invención se refiere al uso de GLP-1(7-36) o un derivado análogo o la amida C-terminal de cualquiera de estos para la preparación de un medicamento para la administración periférica para usarlo en la supresión del apetito o inducción de saciedad.
En otra forma de realización preferida, la presente invención se refiere al uso de GLP-1(7-35) o un derivado análogo o la amida C-terminal de cualquiera de estos para la preparación de un medicamento para la administración periférica para usarlo en la supresión del apetito o inducción de saciedad.
En otra forma de realización preferida, la presente invención se refiere al uso de GLP-1(7-34) o un derivado análogo o la amida C-terminal de cualquiera de estos para la preparación de un medicamento para la administración periférica para usarlo en la supresión del apetito o inducción de saciedad.
Los análogos derivados de los péptidos GLP-1 específicamente mencionados arriba contienen un máximo de cinco, preferiblemente un máximo de tres, más preferido un máximo de dos cambios, es decir sustituciones y/o deleciones y/o extensiones en la molécula.
En otra forma de realización preferida, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica para la administración periférica, que comprende uno de los péptidos GLP-1 mencionados arriba, para la profilaxis o tratamiento de enfermedades o trastornos asociados a la mala regulación del apetito o sensación de hambre.
En otra forma de realización preferida, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica para la administración periférica, que comprende uno de los péptidos GLP-1 mencionados arriba para la profilaxis o tratamiento de la obesidad.
En otra forma de realización preferida, la presente invención se refiere a un método para tratar o prevenir enfermedades o trastornos asociados a la mala regulación del apetito o sensación de saciedad, el método comprendiendo la administración a un individuo que necesite este tratamiento de una cantidad de un péptido GLP-1 como se ha mencionado anteriormente suficiente para suprimir el apetito o inducir saciedad en dicho individuo.
En otra forma de realización preferida, la presente invención se refiere a un método para tratar o prevenir la obesidad, el método comprendiendo la administración a un individuo que necesite este tratamiento de una cantidad suficiente de un péptido GLP-1 como se ha mencionado anteriormente.
Breve descripción del dibujo
La presente invención es ilustrada con mayor detalle con referencia al dibujo anexo donde
Fig. 1 muestra el cromatograma de filtración en gel obtenido en la primera etapa de purificación en el Ejemplo 3;
Fig. 2 muestra el cromatograma de HPLC obtenido en la segunda etapa de purificación en el Ejemplo 3 y
Fig. 3 muestra una sección aumentada del cromatograma mostrado en la Fig. 2.
Descripción detallada de la invención
Los péptidos GLP-1 usados según la invención pueden ser producidos por síntesis química o -más convenientemen-
te- por un método que comprende cultivar una célula huésped conteniendo una secuencia de ADN que codifique el péptido y capaz de expresar el péptido en un medio nutritivo adecuado bajo condiciones que permitan la expresión del péptido, después de lo cual el péptido resultante es recuperado del cultivo.
El medio usado para cultivar las células puede ser cualquier medio convencional adecuado para cultivar las células huéspedes, tales como medios mínimos o complejos conteniendo complementos apropiados.
Los medios adecuados se encuentran disponibles de proveedores comerciales o pueden ser preparados según recetas publicadas (p. ej. en los catálogos de la Colección Americana de Cultivos Tipo). El polipéptido producido por las células puede ser recuperado después del medio de cultivo por procedimientos convencionales incluyendo separación de las células huéspedes del medio por centrifugado o filtración, precipitación de los componentes proteínicos del sobrenadante o producto filtrado mediante una sal, p. ej. sulfato de amonio, purificación por una variedad de procedimientos cromatográficos, p. ej. cromatografía de intercambio iónico, cromatografía de filtración en gel, cromatografía de afinidad, o similar, dependiendo del tipo de polipéptido en cuestión.
La secuencia de ADN que codifica el polipéptido genitor puede ser apropiadamente de origen genómico o ADNc, por ejemplo obtenida preparando una biblioteca genómica o de ADNc e identificando las secuencias de ADN que codifican todo o parte del polipéptido por hibridación usando sondas de oligonucleótidos sintéticas según técnicas estándares (ver, por ejemplo, Sambrook, J., Fritsch, E. F. y Maniatis, T., Clonación Molecular: Manual de Laboratorio, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Nueva York, 1989). La secuencia de ADN que codifica el polipéptido puede ser preparada también sintéticamente por métodos estándares establecidos, p. ej. el método de fosfoamidita descrito por Beaucage and Caruthers, Tetrahedron Letters 22 (1981), 1859-1869, o el método descrito por Matthes et al. EMBO Journal 3 (1984), 801-805. La secuencia de ADN también puede ser preparada por reacción en cadena de la polimerasa usando cebadores específicos, por ejemplo como se describe en US 4,683,202 o Saiki et al., Science 239 (1988), 487-491.
La secuencia de ADN puede ser insertada en cualquier vector que pueda ser sometido convenientemente a procedimientos de ADN recombinante, y la elección del vector frecuentemente dependerá de la célula huésped en la que debe ser introducido. Así, el vector puede ser un vector de replicación autónoma, es decir un vector que existe como una entidad extracromosómica, cuya replicación es independiente de la replicación cromosómica, p. ej. un plásmido. De forma alternativa, el vector puede ser uno que, cuando es introducido en una célula huésped, se integra en el genoma de la célula huésped y se replica con el (los) cromosoma(s) en los que se ha integrado.
El vector es preferiblemente un vector de expresión donde la secuencia de ADN que codifica el polipéptido es operativamente enlazada a segmentos adicionales requeridos para la transcripción del ADN, tal como un promotor. El promotor puede ser cualquier secuencia de ADN que muestre actividad transcripcional en la célula huésped elegida y pueda ser derivado de genes de codificación de proteínas bien homólogos o heterólogos a la célula huésped. Del estado de la técnica se conocen ejemplos de promotores adecuados para dirigir la transcripción del ADN de codificación del polipéptido de la invención en una variedad de células huéspedes, véase por ejemplo Sambrook et al., supra.
La secuencia de ADN que codifica el polipéptido puede también, si es necesario, ser operativamente conectada a un terminador adecuado, señales de poliadenilación, secuencias potenciadoras transcripcionales, y secuencias potenciadoras translacionales. El vector recombinante de la invención puede comprender además una secuencia de ADN que permita que el vector se replique en la célula huésped en cuestión.
El vector también puede comprender un marcador seleccionable, p. ej. un gen cuyo producto complemente un defecto en la célula huésped o uno que confiera resistencia a un medicamento, p. ej. ampicilina, canamicina, tetraciclina, cloranfenicol, neomicina, higromicina o metotrexato.
Para dirigir un polipéptido genitor de la presente invención en el vehículo secretor de las células huéspedes, se puede prever una secuencia señal secretora (también conocida como secuencia líder, secuencia prepro o secuencia pre) en el vector recombinante. La secuencia señal secretora es unida a la secuencia de ADN que codifica el polipéptido en el marco de lectura correcto. Las secuencias señal secretoras suelen situarse en 5' en la secuencia de ADN que codifica el polipéptido. La secuencia señal secretora puede ser aquella normalmente asociada al polipéptido o puede ser de un gen que codifique otra proteína secretada.
Los procedimientos usados para ligar las secuencias de ADN que codifican el presente polipéptido, el promotor y opcionalmente el terminador y/o la secuencia señal secretora, respectivamente, y para insertarlos en vectores adecuados conteniendo la información necesaria para la replicación, son conocidos por los expertos en la materia (véase, por ejemplo, Sambrook et al., supra).
La célula huésped en la que la secuencia de ADN o el vector recombinante es introducido puede ser cualquier célula que sea capaz de producir el presente polipéptido e incluye bacterias, levadura, hongos y células eucarióticas superiores. Ejemplos de células huéspedes adecuadas bien conocidas y usadas en la técnica son, sin limitación, E. coli, Saccharomyces cerevisiae, o BHK de origen mamífero o líneas celulares CHO.
Los compuestos que pueden ser útiles como péptidos GLP-1 según la presente invención están descritos en la Solicitud de Patente Internacional No. WO/87/06941 (The General Hospital Corporation), que se refiere a un fragmento peptídico que comprende GLP-1(7-37) y derivados funcionales de los mismos y a su uso como agente insulinotrópico.
Se describen otros análogos de GLP-1 en la Solicitud de Patente Internacional No. 90/11296 (The General Hospital Corporation), que se refiere a fragmentos peptídico que comprenden GLP-1(7-36) y derivados funcionales de los mismos y tienen una actividad insulinotrópica que supera la actividad insulinotrópica de GLP-1(1-36) o GLP-1(1-37) y a su uso como agentes insulinotrópicos.
La Solicitud de Patente Internacional No. 91/11457 (Buckley et al.) expone análogos de los péptidos GLP-1 activos 7-34, 7-35, 7-36 y 7-37 que pueden ser útiles también como péptidos GLP-1 según la presente invención.
Composiciones farmacéuticas
Las composiciones farmacéuticas conteniendo un péptido GLP-1 según la presente invención pueden ser administradas parenteralmente a pacientes que necesiten tal tratamiento. La administración parenteral puede ser realizada por inyección subcutánea, intramuscular, intraperitoneal o intravenosa mediante una jeringa, opcionalmente una pluma jeringuilla. Alternativamente, la administración parenteral puede ser realizada mediante una bomba de infusión. Otra opción es una composición que puede ser un polvo o un líquido para la administración del péptido en forma de spray nasal o pulmonar. Como otra opción adicional, el péptido de la invención también puede ser administrado por vía transdérmica, p. ej. a través de un parche, opcionalmente a través de un parche iontoforético. También se pueden proveer composiciones adecuadas para la administración oral, rectal y vaginal.
Las composiciones farmacéuticas conteniendo un péptido GLP-1 de la presente invención pueden ser preparadas por técnicas convencionales, p. ej. como se describe en Genaro, Alonso R. (Editor) Remington: Ciencia y Práctica de la Farmacia, Vol. 1-2, 19ª Ed., Mack Publishing Company (1995).
Así, las composiciones inyectables del péptido GLP-1 de la invención pueden ser preparadas usando técnicas convencionales de la industria farmacéutica que implique disolver y mezclar los ingredientes como sea apropiado para dar el producto final deseado.
Así, según un procedimiento, el péptido GLP-1 es disuelto en una cantidad de agua que es ligeramente inferior al volumen final de la composición que debe ser preparada. Se añade un agente isotónico, un conservante y un tampón según se requiera y se ajusta el valor de pH de la solución -si fuera necesario- usando un ácido, p. ej. ácido clorhídrico, o una base, p. ej. hidróxido de sodio acuoso, según sea necesario. Finalmente, se ajusta el volumen de la solución con agua para dar la concentración deseada de los ingredientes.
Ejemplos de agentes isotónicos son cloruro sódico, manitol y glicerol.
Ejemplos de conservantes son fenol, m-cresol, metil p-hidroxibenzoato y alcohol bencílico.
Ejemplos de tampones adecuados son acetato de sodio y fosfato de sodio.
Se puede preparar una composición para la administración nasal de péptidos, por ejemplo, como se describe en la Patente Europea No. 272097 (a nombre de Novo Nordisk A/S) o en WO 93/18785.
Según algunas formas de realización de la presente invención, el péptido GLP-1 es provisto en forma de solución inyectable. En tales formas de realización, las soluciones preferiblemente contienen no menos de aproximadamente 2 mg/ml, preferiblemente no menos de aproximadamente 5 mg/ml, más preferido no menos de aproximadamente 10 mg/ml del péptido GLP-1 y, preferiblemente, no más de aproximadamente 100 mg/ml del péptido GLP-1.
Los péptidos GLP-1 de esta invención pueden ser usados en el tratamiento de varias enfermedades. En particular, está previsto que los péptidos GLP-1 sean útiles para la preparación de un medicamento para la administración periférica en el tratamiento de la obesidad. El péptido GLP-1 particular para ser usado y la dosificación óptima para cada paciente dependerá de la enfermedad que deba ser tratada y de una variedad de factores incluyendo la eficacia del péptido GLP-1 específico empleado, la edad, masa corporal, actividad física y dieta del paciente, de una combinación posible con otros fármacos y de la gravedad del caso. Se recomienda que la dosificación del péptido GLP-1 de esta invención sea determinada para cada paciente individualmente por los expertos en la materia. En general, no obstante, la dosificación estará en el rango de aproximadamente 10 \mug por kg de masa corporal al día hasta aproximadamente 5 mg por kg de masa corporal al día. La dosis diaria total puede ser administrada en forma de dos o más subdivisiones de las mismas. En una forma de realización preferida, el péptido GLP-1 es administrado en forma de una composición farmacéutica con un perfil prolongado de acción. En otra forma de realización preferida, el péptido GLP-1 es administrado durante un periodo prolongado. Las administración de este tipo puede, por ejemplo, ser efectuada por infusión, por iontoforesis o a través de un parche transdérmico.
La presente invención es ilustrada con mayor detalle por los ejemplos siguientes los cuales, no obstante, no deben ser interpretados como limitadores del alcance de protección. Las características descritas en la descripción precedente y en los ejemplos siguientes pueden, tanto separadamente como en cualquier combinación de las mismas, ser materializadas para realizar la invención en diversas formas de la misma.
Ejemplos
Ejemplo 1
El efecto de GLP-1(7-36)amida en la ingesta de alimentos en sujetos humanos normales
Se les administró a voluntarios humanos saludables (20 sujetos) en un ensayo de doble ciego cruzado una infusión IV de 50 pmol/(kg\cdoth) de GLP-1(7-36)amida o solución salina en días experimentales separados, pero por lo demás idénticos. La infusión fue comenzada a las 9.00 y completada hasta las 15.00. A las 9.45 los sujetos recibieron una cantidad fija de desayuno y a las 14.15 almorzaron una composición idéntica pero ad libitum. Los sujetos estimaron sus sensaciones de saciedad, hambre, plenitud y apetito en una escala análoga visual cada media hora. Los resultados son dados abajo:
Saciedad:
GLP-1 > solución salina, p = 0,006
Hambre:
GLP-1 < solución salina, p = 0,007
Plenitud:
GLP-1 > solución salina, p = 0,010
Apetito:
GLP-1 < solución salina, p = 0,007.
Se midió la ingesta de energía de cada sujeto. Las ingestas fueron 3,9 MJ con GLP-1 y 4,3 MJ con solución salina dando como resultado un valor p de 0,009.
Ejemplo 2
Método de ensayo para medir la supresión del apetito en ratones
A unos ratones se les privó de sus alimentos normales durante dos días y se les dio libre acceso a una solución de sacarosa al 20% en el primer día de privación de alimentos. Después del periodo de dos días de privación de alimentos, los ratones fueron inyectados intraperitonealmente con 0,5 ml de una solución conteniendo la sustancia de ensayo. Inmediatamente después de la inyección, los ratones fueron colocados individualmente en una de ocho cajas cuadradas de ensayo de 15 cm con un suelo enrejado de acero inoxidable y un tubo para beber de cristal introducido en la caja. El tubo para beber fue conectado a un depósito conteniendo solución de sacarosa al 20% y el interior del tubo para beber contenía un electrodo para permitir la detección de contactos de bebida con la solución midiendo el flujo de una corriente eléctrica débil (indetectable) a través de los ratones mediante un aparato electrónico conectado al electrodo del tubo para beber y el suelo con rejilla de acero inoxidable. Se midió el consumo de la solución de sacarosa durante un periodo de 10 minutos registrando electrónicamente la cantidad total de contacto con la solución de sacarosa durante la sesión de ensayo. El grado de supresión del apetito producido por una sustancia de ensayo dada fue determinado por comparación estadística de la duración media de consumo de sacarosa por los ratones de control (tratados con vehículo) con aquella de los ratones tratados con una sustancia de ensayo. El grado de supresión del apetito en un grupo tratado de ratones fue expresado como diferencia en porcentaje entre las medias de duración de las respuestas de los grupos de ensayo y de control.
La sustancia de ensayo fue GLP-1(7-36)amida disuelta en solución salina estéril. La solución de ensayo conteniendo 85 microgramos de GLP-1(7-36)amida (equivalente a 3,4 mg/kg) suprimió el consumo de sacarosa en un 60% con un valor p de 0,002.
Ejemplo 3
Supresión de la ingesta de alimentos por péptidos GLP-1 aislados de tumores en ratas anorécticas Extracción con etanol ácido de tejido tumoral
Se produjeron tumores anorécticos en ratas tal y como se describió anteriormente (Madsen, O.D. et al. (1993) Endocrinología 133 2022-2030). Se homogeneizaron a 4°C cincuenta tumores anorécticos 12C3AN (MSL-G-AN) (a -80°C) correspondiente a 50,07 g de tejido mojado con 700 ml de etanol ácido (96% ethanol/0.7 M HCl; 3/1; vol/vol). La homogenización se efectuó durante 5 min en una mezcladora comercial Waring de 2 litros previamente enfriada (4°C) a velocidad máxima. Después de la homogenización la mezcla fue agitada a 4°C durante 16 horas. La mezcla fue centrifugada a 9000 rpm a 4°C durante 1 hora. El volumen del sobrenadante fue reducido al 20% por evaporación al vacío. Durante este proceso, en el que se elimina la mayor parte del etanol, se formó algún precipitado. Este precipitado fue eliminado por centrifugado a 4°C durante una hora a 20.000 rpm. El sobrenadante, que además contenía algún material tipo lípido, fue filtrado y aplicado a una columna LiChroprep RP-18 (Merck) (2,5 x 10 cm) equilibrada con TFA al 0,1% con un caudal de 2 ml/min. La columna fue lavada con 100 ml de TFA al 0,1% con un caudal de 4 ml/min. El material ligado fue eluido con 400 ml de TFA al 0,1% conteniendo acetonitrilo al 70% (vol/vol). El acetonitrilo fue eliminado por evaporación al vacío y la mezcla resultante fue liofilizada. Después de la liofilización, el material fue disuelto en 50 ml de agua y el pH fue ajustado a 5,3 con 425 \mul de 1N NaOH. La titulación adicional de la mezcla a pH 6,0 produjo la formación de un precipitado. Tras una nueva titulación a pH 5,3 este precipitado fue disuelto otra vez. En consecuencia el pH fue dejado a 5,3 y la mezcla fue liofilizada. El rendimiento total del material liofilizado de 50 tumores fue 359 mg de polvo seco.
Primera fase de purificación: filtración en gel en Sephadex G-75
El material liofilizado (278 mg) del extracto de etanol ácido correspondiente a 38 tumores individuales fue disuelto de nuevo en 20 ml de 1 M de ácido acético y aplicado a la columna Sephadex G75 (5 X 50 cm). La columna fue equilibrada y eluida con 1 M de ácido acético con un caudal de 55 ml/h, y se recogieron fracciones correspondientes a 10 ml. La absorción a 280 nm fue registrada para cada fracción. El cromatograma de filtración en gel es mostrado en la Fig. 1. Las fracciones individuales fueron agrupadas en las siguientes 5 fracciones principales: G1 (Fr. 30-39), G2 (Fr. 40-45), G3 (Fr. 46-66), G4 (Fr. 67-91) y G5 (Fr. 92-118) y sometidas a un ensayo biológico tras la liofilización.
Segunda fase de purificación: HPLC Preparatoria del grupo G4
Alguna actividad de supresión del apetito de los grupos de filtración en gel mostraron que la actividad estaba presente en el grupo G4, y este grupo fue adicionalmente fraccionado por HPLC preparatoria. El material G4 liofilizado (correspondiente a 80 tumores) fue nuevamente disuelto en 15 ml de TFA al 0,1% y bombeada en una columna Vydac 214TP1022 C4 (2,2 x 25 cm) equilibrada en TFA al 0,1%. La columna fue lavada con 20 ml de TFA al 0,1%, seguida de 100 ml de MeCN/H_{2}O/TFA (10,0:89,9:0, v/v/v). El material fue eluido a 25°C con un caudal de 4 ml/min con un gradiente lineal formado de MeCN/H_{2}O/TFA (10:79,9:0,1, v/v/v) y MeCN/H_{2}O/TFA (65,0:34,9:0,1, v/v/v) durante 110 min. Se controló la absorción de UV a 214 nm y 280 nm. El cromatograma de HPLC (controlado a 280 nm) es mostrado en la Fig. 2 y en una ampliación más grande en la Fig. 3. Las fracciones correspondiente a 61 grupos fueron generadas como se indica en la Fig. 3. El volumen fue reducido a aprox. el 25% por evaporación al vacío y las fracciones fueron liofilizadas y evaluadas en el ensayo biológico. La actividad de supresión del apetito fue encontrada en la fracción 53, 57 y 60 y los péptidos de estas fracciones fueron analizados por análisis de secuencia de aminoácidos y análisis de espectrometría de masas.
Caracterización química de los péptidos en las fracciones 53, 57 y 60
El análisis de secuencia de aminoácidos se efectuó por degradación de Edman automatizado usando un secuenciador de fase gaseosa de Applied Biosystems modelo 477, esencialmente como describe el fabricante. El análisis de espectrometría de masas fue realizado usando un sistema API III LC/MS/MS (Sciex, Tornhill, Ont., Canadá). El instrumento cuatripolar triple tenía un rango masa-carga (m/z) de 2400 y se ajustó con un interfaz de electrospray neumáticamente asistido (también denominado ionspray) (Bruins, A.P., Covey, T.R., & Henion, J.D. (1987) Anal. Chem. 59, 2642-2646 y Covey, T.R., Bonner, R.F., Shushan, B.I., & Henion, J.D. (1988) Rapid Commun. Mass Spectrom. 2,249-256). La introducción de la muestra se realizó por una bomba de infusión de jeringa (Sage Instruments, Cambridge, MA) a través de un caplilar fusionado /75 mm de diámetro interno) con un caudal líquido configurado a 0,5-1 ml/min. La escala m/z del instrumento fue calibrada con los iones del aducto de amonio individualmente cargados de poli(propilenoglicol(es) (PPG) bajo resolución unitaria. La exactitud de las mediciones de masa es generalmente mejor que el 0,02%.
Fracción 53
Por espectrometría de masas se descubrió que el peso molecular del péptido en esta fracción fue 3298. La secuencia de aminoácidos mostró que el péptido fue GLP-1(7-36)amida de rata.
Fracción 57
Por espectrometría de masas se descubrió que el peso molecular del péptido en esta fracción fue 3796. La secuencia de aminoácidos mostró que el péptido fue GPL-2 (1-33) de rata.
Fracción 60
El péptido en esta fracción resultó ser una mezcla de GLP-1(1-36)amida de rata y GLP-1(1-37) de rata, respectivamente.
Método de ensayo para medir la supresión del apetito en ratones
Se privó a los ratones de sus alimentos normales durante dos días y se les dejó libre acceso a una solución de sacarosa al 20% en el primer día de privación de alimentos. Después del periodo de dos días de privación de alimentos, los ratones fueron inyectados intraperitonealmente con 0,5 ml de una solución conteniendo la sustancia de ensayo. Treinta minutos después de la inyección, los ratones fueron colocados individualmente en una de ocho cajas de ensayo cuadradas de 15 cm con un suelo enrejado de acero inoxidable y un tubo para beber de cristal que fue introducido en la caja. El tubo para beber fue conectado a un depósito conteniendo una solución de sacarosa al 20%, y el interior del tubo para beber contenía un electrodo que permitía detectar los contactos de bebida con la solución midiendo el flujo de una corriente eléctrica débil (indetectable) de los ratones mediante un aparato electrónico conectado al electrodo del tubo para beber y el suelo enrejado de acero inoxidable. Se midió el consumo de la solución de sacarosa durante un periodo de 10 minutos registrando electrónicamente la cantidad total de contacto con la solución de sacarosa durante la sesión de ensayo. El grado de supresión del apetito producido por una sustancia de ensayo dada fue determinada por comparación estadística de la duración del consumo de sacarosa por los ratones de control (tratados con vehículo) con aquella de los ratones tratados con una sustancia de ensayo. El grado de supresión del apetito en un grupo tratado de ratones fue expresado como porcentaje de la respuesta de los grupos de control.
Ensayo de supresión del apetito en ratones por fracciones conteniendo GLP-1(7-36)amida, GLP-1(1-36)amida y GLP-1(1-37)
Se evaluó la supresión del apetito en los ratones tras el tratamiento con una sustancia de ensayo. La sustancia de ensayo consistía en extractos del tumor de glucagonoma anoréctico preparado por filtración en gel (fracción G4) o por HPLC (fracción 53, 57 y 60) disuelto en suero salino tamponado con fosfato. La solución de ensayo conteniendo material liofilizado de la fracción G4 de filtración en gel correspondiente a 3,3 tumores suprimió el consumo de sacarosa en un 72%. De las 61 fracciones de HPLC de la fracción G4 de filtración en gel (Fig. 2 y Fig. 3), sólo las siguientes 3 fracciones dieron una supresión estadísticamente significante del apetito, cuando se dio material liofilizado correspondiente a 10 tumores:
La fracción 53, conteniendo GLP-1(7-36)amida dio una supresión de la ingesta de alimentos correspondiente al 43%; la fracción 57 conteniendo GLP-2 dio una supresión de la ingesta de alimentos correspondiente al 41%; la fracción 60 conteniendo una mezcla de GLP-1(1-36)amida y GLP-1(1-37) dio una supresión de la ingesta de alimentos correspondiente al 41%.
Ejemplo 4
Supresión del apetito en ratones por GLP-1(7-36)amida sintética sistémicamente inyectada
El método de ensayo fue como se describe en el Ejemplo 3 excepto que los ratones fueron previamente expuestos a leche de fórmula (Complan® - un sustituto de la leche para lactantes nutricionalmente completo) durante un día, después ayunaron un día. El día del ensayo, se midió el consumo de Complan® en cada ratón durante un periodo de 10 min.
Se evaluó la supresión del apetito de los ratones por inyección subcutánea de GLP-1(7-36)amida disuelta en suero salino tamponado con fosfato. GLP-1(7-36)amida produjo efectos inhibitorios robustos en la alimentación 30 min después de inyectar tan poco como 1 mg/kg (45% supresión, p < 0,001), y se consiguió un efecto máximo de supresión del 60% (p < 0,001) con la dosis más elevada ensayada, 20 mg/kg.
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Documentos relacionados en la descripción
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Documentos de patente relacionados en la descripción
\bullet US 4683202 A [0027]
\bullet WO 9111457 A, Buckley [0037]
\bullet WO 8706941 A, The General Hospital Corporation [0035]
\bullet EP 272097 A, Novo Nordisk A/S [0045]
\bullet WO 9011296 A, The General Hospital Corporation [0036]
\bullet WO 9318785 A [0045]
\vskip1.000000\baselineskip
Literatura que no son patentes citadas en la descripción
\bulletBELL, G. I. et al. Nature, 1983, vol. 304, 368-371 [0002]
\bulletTURTON, M. D. et al. Nature, 1996, vol. 379, 69-72 [0003]
\bulletTANG-CHRISTENSEN, M. et al. Am. J. Physiol., 1996, vol. 271 (40R), 848-856 [0003]
\bulletSAMBROOK, J.; FRITSCH, E. F.; MANIATIS, T. Molecular Cloning: A Laboratory Manual. Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989 [0027]
\bulletBEAUCAGE; CARUTHERS. Tetrahedron Letters, 1981, vol. 22, 1859-1869 [0027]
\bulletMATTHES et al. EMBO Journal, 1984, vol. 3, 801-805 [0027]
\bulletSAIKI et al. Science, 1988, vol. 239, 487-491 [0027]
\bulletRemington: The Science and Practice of Pharmacy,. Mack Publishing Company, 1995, vol. 1-2 [0039]
\bulletMADSEN, O.D. et al. Endocrinology, 1993, vol. 133, 2022-2030 [0053]
\bulletBRUINS, A.P.; COVEY, T.R.; HENION, J.D. Anal. Chem., 1987, vol. 59, 2642-2646 [0056]
\bulletCOVEY, T.R.; BONNER, R.F.; SHUSHAN, B.I.; HENION, J.D. Rapid Commun. Mass Spectrom., 1988, vol. 2, 249-256 [0056].

Claims (4)

1. Uso de GLP-1 (7-38), o GLP-1 (7-39), o un análogo derivado para la preparación de un medicamento para la administración periférica para usarlo en la supresión del apetito o inducción de saciedad en un sujeto humano, donde el análogo difiere de GLP-1 (7-38) o GLP-1 (7-39) en un máximo de cinco cambios de aminoácidos por sustitución y/o adición.
2. Uso según la reivindicación 1 dónde el análogo difiere de GLP-1 (7-38) o GLP-1 (7-39) en un máximo de tres cambios por sustitución y/o adición.
3. Uso según la reivindicación 2 donde el análogo difiere de GLP-1 (7-38) o GLP-1 (7-39) en un máximo de dos cambios por sustitución y/o adición.
4. Uso de la amida C-terminal de cualquiera de los compuestos mencionados en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un medicamento para la administración periférica para usarlo en la supresión del apetito o inducción de saciedad en un sujeto humano.
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Families Citing this family (92)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2686899B1 (fr) 1992-01-31 1995-09-01 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux polypeptides biologiquement actifs, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
US6852690B1 (en) 1995-08-22 2005-02-08 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Method and composition for enhanced parenteral nutrition
UA65549C2 (uk) 1996-11-05 2004-04-15 Елі Ліллі Енд Компані Спосіб регулювання ожиріння шляхом периферійного введення аналогів та похідних glp-1 (варіанти) та фармацевтична композиція
US6380357B2 (en) 1997-12-16 2002-04-30 Eli Lilly And Company Glucagon-like peptide-1 crystals
US6998387B1 (en) 1998-03-19 2006-02-14 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Human appetite control by glucagon-like peptide receptor binding compounds
US7223727B2 (en) 1998-04-09 2007-05-29 Serono Genetics Institute S.A. GSSP4 polynucleotides and polypeptides and uses thereof
US6720407B1 (en) * 1998-08-28 2004-04-13 Eli Lilly And Company Method for administering insulinotropic peptides
US6927214B1 (en) 1999-01-15 2005-08-09 Novo Nordisk A/S Non-peptide GLP-1 agonists
US6514500B1 (en) * 1999-10-15 2003-02-04 Conjuchem, Inc. Long lasting synthetic glucagon like peptide {GLP-!}
US9006175B2 (en) 1999-06-29 2015-04-14 Mannkind Corporation Potentiation of glucose elimination
DK1808438T3 (da) 1999-06-29 2014-10-27 Mannkind Corp Rensning og stabilisering af peptid og proteiner i lægemidler
ATE381343T1 (de) * 1999-11-03 2008-01-15 Novo Nordisk As Verwendung eines wachstumshormons oder eines wachstumshormon-sekretion fördernden mittels zur appetit-unterdrückung bzw. sättigungsinduktion
EP2213743A1 (en) 2000-04-12 2010-08-04 Human Genome Sciences, Inc. Albumin fusion proteins
AU5675701A (en) * 2000-05-16 2001-11-26 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Agents for preventing or ameliorating insulin resistance and/or obesity
EP1357973B1 (en) * 2001-02-09 2008-08-20 Serono Genetics Institute S.A. Gssp4 polynucleotides and polypeptides and uses thereof
CN100350968C (zh) 2001-09-24 2007-11-28 皇家创新有限公司 饮食行为的改进
WO2003059934A2 (en) 2001-12-21 2003-07-24 Human Genome Sciences, Inc. Albumin fusion proteins
WO2005003296A2 (en) 2003-01-22 2005-01-13 Human Genome Sciences, Inc. Albumin fusion proteins
AU2002364586A1 (en) 2001-12-21 2003-07-30 Delta Biotechnology Limited Albumin fusion proteins
PL209734B1 (pl) 2002-02-20 2011-10-31 Emisphere Tech Inc Preparat farmaceutyczny zawierający związek GLP-1 i czynnik dostarczający oraz jego zastosowanie
WO2003080149A2 (en) 2002-03-20 2003-10-02 Mannkind Corporation Inhalation apparatus
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
EP2298337B1 (en) 2003-12-09 2017-02-22 Novo Nordisk A/S Regulation of food preference using GLP-1 agonists
US20060286129A1 (en) 2003-12-19 2006-12-21 Emisphere Technologies, Inc. Oral GLP-1 formulations
HUE027902T2 (en) 2004-02-09 2016-11-28 Human Genome Sciences Inc Corp Service Company Albumin fusion proteins
HRP20060362A2 (en) 2004-04-23 2007-03-31 Conjuchem Biotechnologies Inc. Method for the purification of albumin conjugates
EP1758575A1 (en) * 2004-06-11 2007-03-07 Novo Nordisk A/S Counteracting drug-induced obesity using glp-1 agonists
PL1786784T3 (pl) 2004-08-20 2011-04-29 Mannkind Corp Kataliza syntezy diketopiperazyn
KR101644250B1 (ko) 2004-08-23 2016-07-29 맨카인드 코포레이션 약물 전달용 디케토피페라진염, 디케토모르포린염 또는 디케토디옥산염
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
CN101258163B (zh) 2005-06-30 2013-08-21 益普生制药股份有限公司 Glp-1药物组合物
CN104324362B (zh) 2005-09-14 2018-04-24 曼金德公司 以提高活性试剂对结晶微粒表面的亲和力为基础的药物配制方法
DE602005017628D1 (de) 2005-09-22 2009-12-24 Biocompatibles Uk Ltd Fusionspolypeptide vom glp-1 (glucagon-like peptide-1) mit erhöhten peptidaseresistenz
US8039432B2 (en) 2005-11-09 2011-10-18 Conjuchem, Llc Method of treatment of diabetes and/or obesity with reduced nausea side effect
EP2364735A3 (en) 2005-12-16 2012-04-11 Nektar Therapeutics Branched PEG conjugates of GLP-1
IN2015DN00888A (es) 2006-02-22 2015-07-10 Mannkind Corp
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
EP2540725A1 (de) 2006-05-04 2013-01-02 Boehringer Ingelheim International GmbH Polymorphe von 1-((4-Methyl-chinazolin-2-yl)methyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-yl)xanthin
EP1854455B1 (en) 2006-05-10 2009-10-07 Biocompatibles UK Limited Spherical microcapsules comprising GLP-1 peptides, their production and use
CN101511868B (zh) 2006-07-24 2013-03-06 比奥雷克西斯制药公司 毒蜥外泌肽融合蛋白
TWI428346B (zh) 2006-12-13 2014-03-01 Imp Innovations Ltd 新穎化合物及其等對進食行為影響
EP2190872B1 (en) 2007-09-05 2018-03-14 Novo Nordisk A/S Glucagon-like peptide-1 derivatives and their pharmaceutical use
US20100292133A1 (en) 2007-09-05 2010-11-18 Novo Nordisk A/S Truncated glp-1 derivaties and their therapeutical use
US8785396B2 (en) 2007-10-24 2014-07-22 Mannkind Corporation Method and composition for treating migraines
JP2011500850A (ja) * 2007-10-24 2011-01-06 マンカインド コーポレイション Ｇｌｐ−１による副作用を防止する方法
WO2009055742A2 (en) * 2007-10-24 2009-04-30 Mannkind Corporation Delivery of active agents
PE20091730A1 (es) 2008-04-03 2009-12-10 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
US8485180B2 (en) 2008-06-13 2013-07-16 Mannkind Corporation Dry powder drug delivery system
ES2929343T3 (es) 2008-06-13 2022-11-28 Mannkind Corp Inhalador de polvo seco accionado por aspiración para la administración de fármacos
KR101628410B1 (ko) 2008-06-20 2016-06-08 맨카인드 코포레이션 흡입 활동에 관한 실시간 프로파일링을 위한 대화형 장치 및 방법
BRPI0916997A2 (pt) 2008-08-06 2020-12-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inibidor de dpp-4 e seu uso
TWI614024B (zh) 2008-08-11 2018-02-11 曼凱公司 超快起作用胰島素之用途
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
US8314106B2 (en) 2008-12-29 2012-11-20 Mannkind Corporation Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents
EP2216042A1 (en) 2009-02-09 2010-08-11 Ipsen Pharma S.A.S. GLP-1 analogues pharmaceutical compositions
DK2405963T3 (da) 2009-03-11 2013-12-16 Mannkind Corp Apparat, system og fremgangsmåde til at måle modstand i en inhalator
CN104721825B (zh) 2009-06-12 2019-04-12 曼金德公司 具有确定比表面积的二酮哌嗪颗粒
US20120148586A1 (en) 2009-08-27 2012-06-14 Joyce Ching Tsu Chou Glucagon-like protein-1 receptor (glp-1r) agonists for treating autoimmune disorders
WO2011056889A1 (en) 2009-11-03 2011-05-12 Mannkind Corporation An apparatus and method for simulating inhalation efforts
KR20240090632A (ko) 2009-11-27 2024-06-21 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 리나글립틴과 같은 ｄｐｐ－ｉｖ 억제제를 사용한 유전자형 검사된 당뇨병 환자의 치료
CN102946875A (zh) 2010-05-05 2013-02-27 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 组合疗法
IL223742A (en) 2010-06-21 2016-06-30 Mannkind Corp A dry powder inhaler and preparation for it
JP2013530993A (ja) 2010-07-02 2013-08-01 アンジオケム インコーポレーテッド 治療用コンジュゲートのための短く且つｄ−アミノ酸を含有するポリペプチドおよびその使用
AR083878A1 (es) 2010-11-15 2013-03-27 Boehringer Ingelheim Int Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento
SI2651398T1 (en) 2010-12-16 2018-04-30 Novo Nordisk A/S SOLID COMPOSITIONS CONTAINING GLP-1 AGONIST AND SOL N- (8- (2-HYDROXYBENZOIL) AMINO) CAPRICULATE ACIDS
AU2012236150B2 (en) 2011-04-01 2016-03-31 Mannkind Corporation Blister package for pharmaceutical cartridges
PL2696687T3 (pl) 2011-04-12 2017-06-30 Novo Nordisk A/S Pochodne podwójnie acylowanej GLP-1
WO2012174472A1 (en) 2011-06-17 2012-12-20 Mannkind Corporation High capacity diketopiperazine microparticles
BR112014009686A2 (pt) 2011-10-24 2018-08-07 Mannkind Corp composição analgésica inalável, pó seco e método para tratar dor
US20130172244A1 (en) * 2011-12-29 2013-07-04 Thomas Klein Subcutaneous therapeutic use of dpp-4 inhibitor
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
PT2827845T (pt) 2012-03-22 2019-03-29 Novo Nordisk As Composições compreendendo um agente de entrega e sua preparação
HRP20181447T1 (hr) 2012-03-22 2018-11-02 Novo Nordisk A/S Pripravci glp-1 peptida i njihova priprava
JP6224084B2 (ja) 2012-05-14 2017-11-01 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 糸球体上皮細胞関連障害及び／又はネフローゼ症候群の治療に用いるｄｐｐ−４阻害薬としてのキサンチン誘導体
JP6218811B2 (ja) 2012-05-14 2017-10-25 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｓｉｒｓ及び／又は敗血症の治療に用いるｄｐｐ−４阻害薬としてのキサンチン誘導体
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
JP6517690B2 (ja) 2012-06-20 2019-05-22 ノヴォ ノルディスク アー／エス ペプチド及び送達剤を含む錠剤製剤
CN104619369B (zh) 2012-07-12 2018-01-30 曼金德公司 干粉药物输送系统和方法
US10159644B2 (en) 2012-10-26 2018-12-25 Mannkind Corporation Inhalable vaccine compositions and methods
AU2014228415B2 (en) 2013-03-15 2018-08-09 Mannkind Corporation Microcrystalline diketopiperazine compositions and methods
KR102272671B1 (ko) 2013-05-02 2021-07-06 노보 노르디스크 에이/에스 Glp-1 화합물의 경구 투여
SI3004155T1 (sl) 2013-05-28 2022-02-28 Takeda Pharmaceutical Company Limited Peptidna spojina
MX375448B (es) 2013-07-18 2025-03-06 Mannkind Corp Composiciones farmacéuticas en polvo seco estables al calor y métodos.
US11446127B2 (en) 2013-08-05 2022-09-20 Mannkind Corporation Insufflation apparatus and methods
EP3110449B1 (en) 2014-02-28 2023-06-28 Boehringer Ingelheim International GmbH Medical use of a dpp-4 inhibitor
US10307464B2 (en) 2014-03-28 2019-06-04 Mannkind Corporation Use of ultrarapid acting insulin
US10561806B2 (en) 2014-10-02 2020-02-18 Mannkind Corporation Mouthpiece cover for an inhaler
JP6995042B2 (ja) 2016-05-24 2022-02-04 武田薬品工業株式会社 ペプチド化合物
CN109310697A (zh) 2016-06-10 2019-02-05 勃林格殷格翰国际有限公司 利格列汀和二甲双胍的组合
JP6898518B2 (ja) 2018-02-02 2021-07-07 ノヴォ ノルディスク アー／エス Ｇｌｐ−１アゴニスト、ｎ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩及び滑沢剤を含む固形組成物
CN113181346A (zh) * 2018-03-09 2021-07-30 上海仁会生物制药股份有限公司 用于治疗肥胖和体重管理的glp-1组合物

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5118666A (en) * 1986-05-05 1992-06-02 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone
US5120712A (en) * 1986-05-05 1992-06-09 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone
US5418218A (en) * 1992-07-10 1995-05-23 The University Of Maryland At Baltimore Histidyl-proline diketopiperazine (cyclo his-pro) a cns-active pharmacologic agent
US5380872A (en) * 1992-07-14 1995-01-10 Glaxo Inc. Modulators of cholecystokinin
US5912229A (en) * 1996-03-01 1999-06-15 Novo Nordisk Als Use of a pharmaceutical composition comprising an appetite-suppressing peptide
DE69740176D1 (de) * 1996-03-01 2011-05-26 Novo Nordisk As Appetithemmendes Peptid, Zusammensetzung und Verwendung
US6458924B2 (en) * 1996-08-30 2002-10-01 Novo Nordisk A/S Derivatives of GLP-1 analogs
US6268343B1 (en) * 1996-08-30 2001-07-31 Novo Nordisk A/S Derivatives of GLP-1 analogs
US7235627B2 (en) * 1996-08-30 2007-06-26 Novo Nordisk A/S Derivatives of GLP-1 analogs
UA65549C2 (uk) * 1996-11-05 2004-04-15 Елі Ліллі Енд Компані Спосіб регулювання ожиріння шляхом периферійного введення аналогів та похідних glp-1 (варіанти) та фармацевтична композиція
DE122007000044I2 (de) * 1997-01-07 2011-05-05 Amylin Pharmaceuticals Inc Verwendung von exedinen und deren antagonisten zur verminderung der lebensmittelaufnahme
ATE197408T1 (de) * 1998-01-30 2000-11-11 Novo Nordisk As Eine injektionsspritze
US6420137B1 (en) * 1998-11-25 2002-07-16 American Home Products Corporation Nucleic acid encoding human neurotensin subtype 2 receptor
US6528486B1 (en) * 1999-07-12 2003-03-04 Zealand Pharma A/S Peptide agonists of GLP-1 activity
US6399089B1 (en) * 2000-05-15 2002-06-04 A. Glenn Braswell Compositions and methods for regulating metabolism and balancing body weight
US20020187926A1 (en) * 2001-03-07 2002-12-12 Knudsen Liselotte Bjerre Combined use of derivatives of GLP-1 analogs and PPAR ligands
US7041646B2 (en) * 2001-10-05 2006-05-09 Bayer Pharmaceuticals Corporation Methods of treating type 2 diabetes with peptides acting as both GLP-1 receptor agonists and glucagon receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
EP0941114A1 (en) 1999-09-15
DE69737916D1 (de) 2007-08-23
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DE69732572T2 (de) 2005-12-29
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DE69732572D1 (de) 2005-03-31
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US20110028391A1 (en) 2011-02-03
ATE366584T1 (de) 2007-08-15
US20100113363A1 (en) 2010-05-06

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