ES2290887T3 - Sintesis estereoselectiva de un acido ciclohexano propano 4,4-disustituido. - Google Patents
Sintesis estereoselectiva de un acido ciclohexano propano 4,4-disustituido. Download PDFInfo
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Abstract
Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (1): (1) en la que R representa H o un metal alcalino, Ar1 representa 4-clorofenilo y Ar2 representa 2, 5-difluorofenilo; que comprende las etapas de: (a) agitar una mezcla de un cis-sulfuro de fórmula (2) y un trans-sulfuro de fórmula (3): (2) (3) con 4-clorobencenotiol en un medio ácido en el que dicha mezcla de sulfuros es parcialmente soluble, causando la cristalización preferente del cis-sulfuro de fórmula (2); (b) recoger el cis-sulfuro de fórmula (2); (c) oxidar el cis-sulfuro de fórmula (2) a la correspondiente sulfona; y opcionalmente (d) neutralizar el producto de la etapa (c) con álcali.
Description
Síntesis estereoselectiva de un ácido
ciclohexanopropanoico 4,4-disustituido.
Esta invención pertenece al campo de la química
orgánica sintética, y en particular se refiere a una nueva vía
sintética para una clase particular de ácidos ciclohexanopropanoicos
4,4-disustituidos que tienen propiedades
terapéuticas útiles, y que son intermedios en la síntesis de
compuestos adicionales que tienen propiedades terapéuticas.
Como se describe en el documento WO 03/018543,
se ha descubierto una clase particular de derivados de ciclohexano
que tienen actividad como inhibidores del procesamiento de la
proteína precursora amiloide (APP) por la
\gamma-secretasa en el péptido
\beta-amiloide. Como se cree que la secreción de
\beta-amiloide desempeña un papel principal en la
aparición y progresión de la enfermedad de Alzheimer, dichos
derivados de ciclohexano son útiles en el tratamiento y/o
prevención de la enfermedad de Alzheimer.
Dentro de la clase de derivados de ciclohexano
mencionada anteriormente están los ácidos ciclohexanopropanoicos, y
sales, ésteres y amidas derivadas de los mismos, en los que el átomo
de carbono en la posición 4 del anillo ciclohexilo está unido a un
grupo arilo o heteroarilo y también a un grupo arilsulfonilo o
heteroarilsulfonilo. Dichos ácidos ciclohexanopropanoicos existen
en dos formas estereoisoméricas en las que el grupo ácido propanoico
y el grupo arilo o heteroarilsulfonilo está en posición cis
o trans con respecto al anillo ciclohexano. Solamente el
isómero cis tiene la actividad biológica necesaria. Las vías
sintéticas descritas en el documento WO 03/018543 y en el documento
US2003/0114496 implican la condensación de una ciclohexanona
4,4-disustituida adecuada con un iluro y la
reducción de la olefina resultante. El aislamiento del isómero
cis deseado requiere el uso de procedimientos de separación
que no se pueden cambiar de escala, o de reactivos de reducción
asimétricos caros y condiciones criogénicas de elevada energía que
vuelven a las preparaciones a escala industrial poco rentables.
Por lo tanto existe una necesidad de una
síntesis estereoselectiva, eficaz de dichos ácidos
ciclohexanopropanoicos, susceptibles de ejecutar en una escala
mayor.
De acuerdo con la invención se proporciona un
procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula
(1):
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R representa H o un metal
alcalino, Ar^{1} representa 4-clorofenilo y
Ar^{2} representa
2,5-difluorofenilo;
que comprende las etapas de:
(a) agitar una mezcla de un cis-sulfuro
de fórmula (2) y un trans-sulfuro de fórmula (3):
con
4-clorobencenotiol en un medio ácido en el que dicha
mezcla de sulfuros es parcialmente soluble, causando la
cristalización preferente del cis-sulfuro de fórmula
(2);
(b) recoger el cis-sulfuro de fórmula
(2);
(c) oxidar el cis-sulfuro de fórmula (2)
a la correspondiente sulfona; y opcionalmente
(d) neutralizar el producto de la etapa (c) con
álcali.
Las identidades adecuadas para R incluyen H, Na,
K y Li, pero R es preferiblemente H o Na.
La etapa clave en el procedimiento definido
anteriormente es el aislamiento de un sulfuro de fórmula (2) en el
que el grupo sulfuro y el grupo ácido propanoico están en la
configuración cis necesaria. Después de ello, el grupo
sulfuro puede oxidarse en la sulfona necesaria por un medio
convencional, y (si se desea) la funcionalidad ácido propanoico
puede convertirse en la sal de metal alcalino correspondiente tal
como la sal sódica por neutralización con el álcali apropiado.
Se ha descubierto sorprendentemente que el
cis-sulfuro de fórmula (2) es significativamente menos
soluble que su isómero trans (3) en una gran diversidad de
disolventes, y por tanto puede cristalizar preferentemente en una
mezcla de los dos isómeros. Además, se cree que los isómeros se
interconvierten en condiciones ácidas mediante una olefina de
fórmula (4):
Por tanto, de acuerdo con la etapa (a) del
procedimiento definido anteriormente, cuando una mezcla de sulfuros
(2) y (3) se agita en un medio ácido en presencia de Ar^{1}SH en
exceso (es decir 4-clorobencenotiol), puede
conseguirse la conversión esencialmente cuantitativa de (3) en (2),
con cristalización del último en un elevado estado de pureza.
La naturaleza y volumen del medio ácido deben
ser tales que posibilite la disolución apreciable de la mezcla de
sulfuros inicial, de otro modo la interconversión de los isómeros
llega a ser lenta de forma impracticable (o no existente). Hablando
en líneas generales, el aumento de la solubilidad de la mezcla de
sulfuro en el medio ácido conduce a un índice mayor de
interconversión, pero esto puede ser a expensas de un rendimiento
reducido del producto cristalino, quedando cantidades significativas
de producto en solución. Se ha descubierto que una solubilidad
inicial de aproximadamente el 0,1-1,0% p/v
proporciona un acuerdo adecuado, pero pueden usarse valores fuera
de este intervalo si se desea.
La adición de 4-clorobencenotiol
en exceso al sistema reduce la concentración de equilibrio de la
olefina (4) y por tanto aumenta el rendimiento de sulfuro (2). En
al menos algunos disolventes, la presencia de
4-clorobencenotiol en exceso también aumenta la
solubilidad de los sulfuros (2) y (3) y/o el diferencial de
solubilidad entre los sulfuros (2) y (3). La cantidad de
4-clorobencenotiol en exceso no es crítica, pero
típicamente se usan aproximadamente 2-3
equivalentes molares.
En una realización, el medio ácido comprende un
disolvente y un ácido. En principio, puede usarse cualquier
disolvente en el que exista un diferencial de solubilidad a favor
del trans-sulfuro (3). Los ejemplos incluyen
n-heptano, metilciclohexano, trifluoroetanol,
hexafluorobenceno, trifluorotolueno,
hexafluoropropan-2-ol, acetonitrilo
y mezclas de los mismos. Pueden identificarse otros por simple
experimentación. Los disolventes particularmente preferidos
incluyen hexafluoropropan-2-ol en
mezcla con otro disolvente perfluorado tal como perfluorohexano o
2-butiltetrahidrofurano perfluorado
(FC-75), por ejemplo una mezcla 1:1 v/v de
hexafluoropropan-2-ol y
FC-75.
El ácido es típicamente un ácido orgánico fuerte
tal como un ácido sulfónico o un ácido carboxílico perfluorado. Los
ácidos preferidos incluyen ácido trifluoroacético, ácido
bencenosulfónico, ácido canfosulfónico y ácidos alquil
C_{1-4}-sulfónicos en los que uno
o más de los átomos de carbono pueden estar opcionalmente
perfluorados. Los ácidos particularmente preferidos incluyen ácido
trifluoroacético (TFA), ácido trifluorometanosulfónico (ácido
tríflico) y ácido metanosulfónico. (MSA). La cantidad de ácido
presente es típicamente aproximadamente el 10% en moles (en base a
la mezcla de sulfuro) en el caso de ácido tríflico, y típicamente
aproximadamente el 25% en moles en el caso de MSA. Pueden usarse
cantidades mayores si se desea, pero no asegura una ventaja
particular.
En una segunda realización, el medio ácido
consta principalmente del propio ácido, si es necesario diluido con
agua para ajustar la solubilidad de los sulfuros a un nivel
adecuado. Un ácido preferido para su uso en esta realización es
MSA, por ejemplo que contiene de aproximadamente el 5 a
aproximadamente el 15% v/v de agua, preferiblemente de
aproximadamente el 9 a aproximadamente el 11% v/v de agua.
La mezcla de sulfuros (2) y (3) preferiblemente
se agita en el medio ácido durante al menos una hora, más
preferiblemente durante al menos 10 horas, tal como durante una
noche. Dicha agitación puede realizarse a temperaturas ambiente o
elevadas. Cuando se usa
hexafluoropropan-2-ol en mezcla con
otro disolvente perfluorado como medio ácido, es adecuada la
agitación durante una noche a temperatura ambiente. Cuando se usa
MSA acuoso como medio ácido, es adecuada la agitación durante una
noche a aproximadamente 35 a 45ºC.
Después de enfriar (si es necesario) el
cis-sulfuro de fórmula (2) se recoge, por ejemplo por
filtración. Si se desea, el filtrado también puede recogerse y
reciclarse. Esto puede ser importante cuando el medio ácido
comprende uno o más disolventes fluorados caros. Como alternativa a
la filtración, el cis-sulfuro (2) puede recogerse por
extracción en un disolvente que es inmiscible con el medio ácido.
Por ejemplo, cuando el medio ácido es MSA acuoso, puede usarse
extracción en acetato de etilo o acetato de isopropilo, aislándose
el sulfuro por evaporación posterior del extracto a sequedad. Antes
de recoger el cis-sulfuro, la mezcla puede diluirse con un
antidisolvente para el sulfuro para promover la cristalización
adicional del mismo. Por ejemplo, cuando se usa MSA que contiene un
5-15% v/v de agua como el medio ácido, es ventajoso
diluir el medio con un volumen aproximadamente igual de agua antes
de recoger el cis-sulfuro. El material obtenido de este modo
es típicamente más del 90% puro. Si se desea, puede realizarse
purificación adicional por recristalización (por ejemplo, en
acetonitrilo u otro sistema disolvente) para proporcionar
cis-sulfuro (2) que está esencialmente libre del isómero
trans (3).
La etapa (c) del procedimiento de acuerdo con la
invención, concretamente la oxidación del cis-sulfuro (2) en
la correspondiente sulfona, puede realizarse por cualquiera de los
agentes oxidantes convencionalmente usados para la conversión de
sulfuros en sulfonas, tales como peróxido de hidrógeno, ácido
peroxiacético o ácido m-cloroperoxiben-
zoico (véase, por ejemplo, Trost y Fleming, Comprehensive Organic Synthesis, 1993, Vol 7, 766). Un procedimiento preferido comprende la adición de aproximadamente 3 equivalentes de peróxido de hidrógeno a una solución del sulfuro en ácido acético, seguido de calentamiento a aproximadamente 55-60ºC durante aproximadamente 5 horas, refrigeración a temperatura ambiente y dilución con agua para precipitar el producto sulfona.
zoico (véase, por ejemplo, Trost y Fleming, Comprehensive Organic Synthesis, 1993, Vol 7, 766). Un procedimiento preferido comprende la adición de aproximadamente 3 equivalentes de peróxido de hidrógeno a una solución del sulfuro en ácido acético, seguido de calentamiento a aproximadamente 55-60ºC durante aproximadamente 5 horas, refrigeración a temperatura ambiente y dilución con agua para precipitar el producto sulfona.
La etapa opcional (d) del procedimiento de
acuerdo con la invención, concretamente la neutralización del grupo
ácido carboxílico, puede realizarse de acuerdo con procedimientos
publicados (por ejemplo, documento US2003/
0114496). Un procedimiento adecuado implica la adición de hidróxido sódico acuoso 2 M a una solución del ácido en propan-2-ol, seguido de destilación del disolvente.
0114496). Un procedimiento adecuado implica la adición de hidróxido sódico acuoso 2 M a una solución del ácido en propan-2-ol, seguido de destilación del disolvente.
La mezcla de cis- y trans-sulfuros
usada en la etapa (a) del procedimiento de la invención puede
generarse por cualquier medio adecuado. En una realización de la
invención, dicha mezcla se genera por la reacción de
4-clorobencenotiol con una olefina de fórmula
(4):
en la que Ar^{2} representa
2,5-difluorofenilo. De forma ventajosa, dicha
reacción se realiza en el medio ácido posteriormente usado en la
etapa (a) del procedimiento de la invención, de modo que la mezcla
de cis- y trans-sulfuros se genere in
situ.
En otra realización de la invención, dicha
mezcla se genera por la reacción de
4-clorobencenotiol con un carbinol de fórmula
(5):
en la que Ar^{2} representa
2,5-difluorofenilo, realizándose dicha reacción en
presencia de un ácido de Lewis, y aislándose la mezcla de sulfuros
antes de realizar la etapa (a) del procedimiento de la invención.
En principio, puede usarse cualquiera de los ácidos de Lewis
conocidos (por ejemplo, los descritos en "Lewis Acids in Organic
Synthesis", ed. Yamamoto, pub. Wiley, 2000). Los ejemplos
preferidos incluyen triflato de escandio, trifluoruro dietileterato
de boro, dicloruro de etilaluminio, yoduro de zinc, tricloruro de
aluminio, tetracloruro de estaño, cloruro de indio(II),
cloruro de indio(III), tetracloruro de titanio, dicloruro de
metilaluminio y triflato de zinc, de los que trifluoruro
dietileterato de boro es particularmente preferido. La reacción
puede realizarse en un disolvente aprótico tal como diclorometano o
acetonitrilo a temperatura reducida (por ejemplo, aproximadamente
de -10 a
-15ºC).
Como apreciarán fácilmente los especialistas en
la técnica, los carbinoles representados por la fórmula (5) existen
como isómeros cis y trans. La fórmula estructural (5)
abarca los dos isómeros, como compuestos puros o como mezclas en
cualquier proporción. Ambos isómeros son igualmente útiles en la
invención, y los carbinoles (5) se generan típicamente y usan como
una mezcla aproximadamente 1:1 de isómeros cis y
trans.
En una realización preferida de la invención,
dicha mezcla de cis- y trans-sulfuros se genera por
la reacción de 4-clorobencenotiol con una mezcla de
carbinol de fórmula (5) en el medio ácido posteriormente usado para
la etapa (a) del procedimiento de la invención.
En un procedimiento típico de acuerdo con la
invención, el 4-clorobencenotiol se carga en un vaso
de reacción adecuado y se añade ácido metanosulfónico en cantidad
suficiente para disolver la mayor parte del tiol cuando se calienta
a aproximadamente 40ºC (por ejemplo, aproximadamente 2,4 litros de
ácido por mol de tiol). Después se añade lentamente agua (de
aproximadamente el 8% a aproximadamente el 12% v/v con respecto al
ácido) con agitación y refrigeración para mantener una temperatura
de aproximadamente 30-40ºC. Después de ello, se
añade el carbinol (5) y/o la olefina (4) (aproximadamente
0,8-0,9 equivalentes con relación al tiol) a la
mezcla. Esto provoca un rápido consumo del carbinol y la formación
de una mezcla que comprende olefina (4) y cis-sulfuro (2)
junto con su isómero trans. El envejecimiento de la mezcla de
reacción descrita anteriormente provoca una acumulación selectiva
del isómero cis deseado, de modo que la dilución con agua, la
filtración y el lavado proporcionan un elevado rendimiento del
producto en bruto que comprende cis-sulfuro (2) >90%
puro. La reproducibilidad se facilita mediante la adición de
pequeñas cantidades del cis-sulfuro (2) puro como una
semilla antes de la etapa de envejecimiento. Usando este protocolo,
se puede obtener el producto de >99% de pureza de forma
rutinaria mediante una única recristalización del producto en bruto.
Esta cantidad de material de siembra no es crítica, siendo
suficiente aproximadamente el 1% en peso con relación al carbinol
(5) y/o la olefina (4). El envejecimiento se realiza durante al
menos 1 hora, preferiblemente al menos 3 horas y más
preferiblemente al menos 10 horas (por ejemplo, durante una noche).
El envejecimiento se realiza a temperatura ambiente pero se realiza
preferiblemente agitando a temperaturas moderadamente elevadas, por
ejemplo en el intervalo de aproximadamente 35ºC a aproximadamente
45ºC.
Al final del periodo de envejecimiento, la
mezcla se enfría a temperatura ambiente y se aísla el producto en
bruto, por ejemplo por dilución con agua, filtración y lavado del
producto sólido en bruto con agua adicional. Como alternativa, la
mezcla acuosa diluida puede extraerse con un disolvente orgánico
inmiscible en agua (por ejemplo, acetato de etilo o acetato de
isopropilo) que posteriormente se evapora a sequedad para
proporcionar el mismo producto en bruto. El cis-sulfuro (2)
en bruto preferiblemente se purifica adicionalmente por
recristalización en un disolvente adecuado tal como
acetonitrilo.
En otras realizaciones de la invención, la
mezcla de carbinol de fórmula (5) se prepara por:
(a) conversión de ácido carboxílico (6a) en la
sal de magnesio (6b):
(b) reacción de (6b) con
Ar^{2}-M'; y
(c) tratamiento del producto resultante con
ácido;
en la que M' representa Li, MgX o
CeX_{2}; X representa Cl, Br o I; y Ar^{2} representa
2,5-difluorofenilo.
X preferiblemente representa Cl. M'
preferiblemente representa Li.
Antes de la reacción con
Ar^{2}-M', el ácido carboxílico (6a) se convierte
en la sal de magnesio (6b), por ejemplo por tratamiento con un
equivalente de R^{2}MgX, donde R^{2} representa alquilo
C_{1-6}, preferiblemente alquilo
C_{1-4} tal como metilo, etilo, n-propilo o
isopropilo (especialmente isopropilo), y X representa Cl, Br o I,
preferiblemente Cl. Este procedimiento puede realizarse en un
disolvente éter (preferiblemente THF) a temperatura reducida, por
ejemplo por debajo de -60ºC, en atmósfera de nitrógeno u otro gas
inerte. Como alternativa, puede tratarse (6a) con MgX_{2} sólido
en presencia de una base tal como trietilamina, por ejemplo en
THF.
El reactivo Ar^{2}-M' puede
prepararse por un medio convencional. Por ejemplo, el tratamiento de
Ar^{2}-H con un ligero exceso de
n-butillitio en presencia de un equivalente de
N,N,N,N-tetrametiletilendiamina en THF por debajo de -60ºC
en atmósfera de nitrógeno proporciona una solución de
Ar^{2}-Li adecuada para su uso en el
procedimiento (cf. Ong y col., J. Med. Chem. 1981, 24, 74 y
Bridges y col, J. Org. Chem. 1990, 55, 773). De forma
similar, el tratamiento de Ar^{2}-Br con un
equivalente de R^{2}MgX en THF por debajo de -10ºC en atmósfera
de nitrógeno proporciona una solución de
Ar^{2}-MgX adecuada para su uso en el
procedimiento, donde R^{2} y X tienen las mismas definiciones e
identidades preferidas que anteriormente (cf. Abarbri y col.,
Tetrahedron Lett. 1999, 40, 7449). La adición de una solución
en THF de Ar^{2}-MgX a una suspensión de
CeX_{3} en THF a aproximadamente -10-0ºC
proporciona una solución de Ar^{2}-CeX_{2}
adecuada para su uso en el procedimiento.
La reacción de (6b) con
Ar^{2}-M' se realiza típicamente en THF a
aproximadamente -60 a -20ºC (cuando M' = Li) o aproximadamente -30
a -20ºC (cuando M' = MgX) o aproximadamente 0ºC cuando M'=CeX_{2}.
El tratamiento convencional (por ejemplo, inactivación con ácido
acético a baja temperatura, calentamiento a temperatura ambiente,
dilución con ácido clorhídrico diluido y extracción en tolueno)
proporciona la mezcla de carbinol en bruto de fórmula (5) que puede
purificarse adicionalmente por recristalización (por ejemplo, en una
mezcla de tolueno y heptano).
El compuesto (6a) es conocido en la bibliografía
(Adkins y col., J. Am. Chem. Soc., 1938, 60, 1467; y Adkins
y col., J. Am. Chem. Soc., 1940, 62, 2422). Se prepara
convenientemente por hidrogenación de ácido
3-(4-hidroxifenil)propanoico o ácido
3-(4-hidroxifenil)propenoico sobre
Rh/Al_{2}O_{3} en acetato de isopropilo a aproximadamente 70ºC,
seguido de oxidación del ciclohexanol resultante con NaOCl en
presencia de RuCl_{3} y ácido acético en acetato de isopropilo.
Los detalles de éstas, y todas las demás etapas del procedimiento
de la invención, se proporcionan en la sección de Ejemplos contenida
en este documento.
Los compuestos de fórmula (2), fórmula (4) y
fórmula (5) son en sí mimos nuevos, y constituyen individualmente
aspectos adicionales de la invención. Los compuestos de fórmula (4)
se forman in situ cuando los compuestos de fórmula (5) se
mezclan con ácido metanosulfónico acuoso y
Ar^{1}-SH. Sin embargo, pueden aislarse en forma
pura, si se desea, por tratamiento de los carbinoles (5) con ácido
(por ejemplo, ácido trifluoroacético) en ausencia de
Ar^{1}-SH en un disolvente aprótico tal como
diclorometano.
Los productos del nuevo procedimiento descrito
en este documento tienen actividad como inhibidores del
procesamiento de APP por la \gamma secretasa, y por lo tanto son
útiles en el tratamiento o prevención de trastornos que implican
una secreción excesiva y/o deposición de
\beta-amiloide, en particular la enfermedad de
Alzheimer.
Los productos formados mediante el procedimiento
de la invención pueden usarse para preparar composiciones
farmacéuticas que comprenden uno o más de dichos productos o sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos y un vehículo
farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente estas composiciones
están en formas de monodosis tales como comprimidos, píldoras,
cápsulas, polvos, gránulos, soluciones o suspensiones parenterales
estériles, aerosol o pulverizaciones líquidas de dosis medida,
gotas, ampollas, parches transdérmicos, dispositivos
auto-inyectores o supositorios; para administración
oral, parenteral, intranasal, sublingual o rectal, o para
administración por inhalación o insuflación. Para preparar
composiciones sólidas tales como comprimidos, el ingrediente activo
principal se mezcla con un vehículo farmacéutico, tal como los
ingredientes de formación de comprimidos convencionales conocidos
para los especialistas en la técnica, por ejemplo como se describe
en el documento WO 01/70677, y se forma en formas de monodisis. Las
formas de monodosis típicas contienen de 1 a 100 mg, por ejemplo 1,
2, 5, 10, 25, 50 ó 100 mg del ingrediente activo. Los comprimidos o
píldoras de la composición pueden revestirse o componerse de otro
modo para proporcionar una forma farmacéutica que produzca la
ventaja de acción prolongada, como se describe, por ejemplo, en el
documento WO 01/70677.
Las formas líquidas en las que las composiciones
pueden incorporarse para administración por vía oral o por
inyección incluyen soluciones acuosas, jarabes adecuadamente
aromatizados, suspensiones acuosas u oleosas, y emulsiones
aromatizadas con aceites comestibles, como se describe en el
documento WO 01/70677.
Para tratar o prevenir la enfermedad de
Alzheimer, un nivel de dosificación adecuado del ingrediente activo
es de aproximadamente 0,01 a 250 mg/kg por día, preferiblemente de
aproximadamente 0,05 a 100 mg/kg por día, y especialmente de
aproximadamente 0,1 a 50 mg/kg de peso corporal por día. Los
compuestos pueden administrarse en un régimen de 1 a 4 veces por
día. En algunos casos, sin embargo, pueden usarse dosificaciones
fuera de estos límites.
Se describen ensayos para determinar el nivel de
actividad de los compuestos pertinentes para la
\gamma-secretasa en el documento WO 01/70677 y en
Biochemistry, 2000, 39(30), 8698-8704.
Véase también, J. Neuroscience Methods, 2000, 102,
61-68.
Se hidrogenó una mezcla de ácido
3-(4-hidroxifenil)propenoico (3,33 kg),
catalizador Rh/Al_{2}O_{3} al 5% (248 g) y acetato de
isopropilo (IPAc) (30 l) (200 psi, 1,38 MPa) a 70ºC durante 12
horas, después se enfrió y se filtró.
A la solución resultante de ácido
3-(4-hidroxiciclohexil)propanoico se añadió
le RuCl_{3} (42 g) y ácido acético (5,6 kg). Después de enfriar a
5ºC, se añadió lentamente NaOCl acuoso (10-13%, 26
kg) con agitación, manteniendo la temperatura a 5ºC. Después de
agitar 3 horas adicionales a 5ºC, se añadieron HCl 3 N (20 l) e
IPAc (15 l), las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con
IPAc (2 x 20 l). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con
NaHSO_{3} acuoso 2 M (10 l), se secaron (MgSO_{4}), se trataron
con carbón vegetal y se filtraron. La solución resultante se
concentró, y el disolvente se cambió a heptano:IPAc 2:1 (20 l).
Esta solución se sembró y el disolvente se cambió a heptano:IPAc
9:1, dando el producto en forma de un sólido blanco que se recogió,
se lavó con heptano y se secó en atmósfera de nitrógeno.
Procedimiento
1
Se diluyó N,N,N,N-tetrametiletilendiamina
(8,8 ml, 57,8 mmol) con THF (70 ml) y se purgó con N_{2} (3 x)
antes de enfriar a -70ºC. Después se añadió gota a gota
n-butillitio (25,2 ml, 57,8 mmol) manteniendo la temperatura
por debajo de -60ºC. Después de envejecer 10 minutos a -65ºC, se
añadió gota a gota 1,4-difluorobenceno (6 g, 5,4
ml, 52,6 mmol), manteniendo la temperatura por debajo de -60ºC, y la
solución resultante se envejeció a -60ºC durante 90 minutos.
En un recipiente diferente, se purgó ácido
3-(4-oxo-ciclohexil)propanoico
(5,38 g, 31,6 mmol) en THF (80 ml) con N_{2} (3x) antes de
enfriar a -65ºC. Se añadió gota a gota cloruro de isopropilmagnesio
(2 M en THF) (15,5 ml, 31,0 mmol) durante 30 min. manteniendo la
temperatura por debajo de -60ºC. La solución resultante se calentó
a -10ºC, después se añadió lentamente a la solución de arillitio
preparada anteriormente, manteniendo la temperatura por debajo de
-60ºC. Después de la adición completa, la temperatura se dejó
calentar a -20ºC lentamente. Se inactivó la suspensión espesa por
la adición gota a gota de ácido acético (6 ml, 104 mmol) por debajo
de 0ºC y se dejó calentar a temperatura ambiente. Se cargó HCl 2 M
(140 ml) a la mezcla de reacción seguido de tolueno (140 ml). Las
fases se cortaron y la fase orgánica se lavó con H_{2}O (1 x 100
ml).
La evaporación al vacío a sequedad produjo
\sim13 g de producto en bruto. Éste se volvió a disolver en
tolueno (45 ml) a 80ºC, después se dejó enfriar a 45ºC y se sembró,
momento en que se formó un lecho de siembra. Se añadió gota a gota
heptano (45 ml) durante 30 min. a 45ºC, después la suspensión se
dejó enfriar a temperatura ambiente. Después de 19 horas, la
suspensión se filtró, se lavó con heptano:tolueno 2:1 (15 ml),
después heptano (15 ml) y se secó al vacío a 50ºC.
Procedimiento
2
Se diluyó
1-bromo-2,5-difluorobenceno
(157,3 g, 0,815 mol) con THF (500 ml) y se purgó con N_{2} (3 x)
antes de enfriar a -30ºC. Después se añadió gota a gota cloruro de
isopropilmagnesio (2,0 M en THF) (400 ml, 0,80 mol) manteniendo a
temperatura por debajo de -10ºC. La solución opaca resultante de
2,5-difluorofenilmagnesio de Grignard se envejeció
1,0 h a -10ºC.
En un recipiente diferente, se purgó ácido
3-(4-oxo-ciclohexil)-propiónico
(85,1 g, 0,50 mol) en THF (1000 ml) con N_{2} (3x) antes de
enfriar a -58ºC. Se añadió gota a gota cloruro de isopropilmagnesio
(2,0 M en THF) (240 ml, 0,48 mol) manteniendo a temperatura por
debajo de -55ºC. La solución resultante se envejeció durante 0,5 h
de -55 a -50ºC, después se calentó a-30ºC en 15 min.
y se mantuvo a esta temperatura 0,5 h adicionales. Esta solución se
añadió lentamente a la solución de difluorofenilmagnesio de Grignard
enfriada a -30ºC, de modo que la temperatura permaneciera en el
intervalo de -30 a -20ºC. La suspensión espesa resultante se
envejeció durante 0,75 h por debajo de -10ºC. La mezcla se inactivó
con ácido acético (86 ml, 1,50 mol) por debajo de 5ºC, se calentó a
10ºC, después se trató con HCl 1 M (750 ml) y tolueno (750 ml), se
envejeció a 25ºC durante 10 min. y después se cortaron las fases.
La fase orgánica se lavó con H_{2}O (1 x 1250 ml) y después se
extrajo con NaOH 1 M (1250 ml). La fase de NaOH se agitó con tolueno
(1500 ml) antes de que se cargara HCl 2 M (700 ml) a 22ºC y la
mezcla se agitó durante 5 min. La fase de tolueno se lavó con
H_{2}O (2 x 1000 ml), después se filtró y se evaporó al vacío a
sequedad. El producto en bruto se purificó como se ha descrito en
el procedimiento uno.
Se enfrió 4-clorobencenotiol
(15,67 g, 108 mmol) en diclorometano (46 ml) en atmósfera de
nitrógeno a -15ºC y se trató con trifluoruro dietileterato de boro
(14,3 g, 101 mmol). Se añadió lentamente una solución de la mezcla
de carbinol del Ejemplo 2 (22 g, 77 mmol) en diclorometano (245 ml),
manteniendo la temperatura en el intervalo entre -9 y -15ºC.
Después de agitar dos horas adicionales, el disolvente se evaporó,
se reemplazó con acetonitrilo, y éste también se evaporó. El
residuo se suspendió con acetonitrilo (30 ml) y se añadió agua (100
ml). El sólido resultante se filtró, se lavó con agua, se secó a
40ºC al vacío y se recristalizó en heptano. El análisis por HPLC
indicó una mezcla 1:1 de isómeros cis y trans.
El producto del Ejemplo 2 (100 mg) y
4-clorotiofenol (70 mg) se añadieron a una mezcla de
hexafluoropropan-2-ol (0,5 ml) y
FC-75 (0,5 ml), seguido de ácido tríflico (8
\mul). La suspensión resultante se agitó durante una noche a
temperatura ambiente, después se filtró. El análisis por HPLC del
producto sólido indicó que se había obtenido una mezcla del 98,5%
del isómero cis y el 1,5% del isómero trans.
A una mezcla agitada de
4-clorotiofenol (65,0 g, 0,449 mol) y ácido
metanosulfónico (1,07 l) en atmósfera de nitrógeno se le añadió
lentamente agua (118 ml), con refrigeración para mantener a
temperatura de 30-40ºC. El carbinol del Ejemplo 2
(106,8 g, 0,374 mol) se añadió en una única porción, entonces,
después de 10 minutos se añadió 1 g de cis-sulfuro
purificado como semilla. La mezcla se agitó durante una noche a
36-42ºC, se enfrió, y se diluyó lentamente con agua
(1,07 l) con refrigeración continuada para mantener una temperatura
de 22-39ºC. Después de envejecer 30 minutos
adicionales, el sólido blanco se recogió por filtración, se lavó
con agua y se secó a 40ºC al vacío. El producto en bruto se
suspendió con acetonitrilo (aproximadamente 300 ml por 100 g de
producto), se calentó a reflujo hasta que se completó la disolución,
después se dejó enfriar. El material cristalino resultante se
recogió, se lavó con acetonitrilo adicional y se secó a 40ºC al
vacío. La pureza final se comprobó que era del 98,7% en peso.
El producto del Ejemplo 5 (5,0 g, 12,17 mmol) en
ácido acético (50 ml) se trató gota a gota a 50ºC con peróxido de
hidrógeno (27,5% en peso, 4,07 ml, 36,5 mmol) y la mezcla se mantuvo
a 55-60ºC durante 4,75 horas. Después de enfriar a
temperatura ambiente, se añadió gota a gota agua (100 ml) y la
suspensión resultante se agitó 1 hora adicional. El producto se
recogió por filtración, se lavó con agua y se secó a 40ºC al
vacío.
El producto del Ejemplo 6 (100 g, 0,226 mol) en
isopropanol (2 l) a 45ºC se trató con hidróxido sódico acuoso 2 M
(112 ml). La solución resultante se destiló a presión atmosférica,
retirando 1 l de destilado. Se añadió isopropanol reciente (1 l) y
se repitió la destilación. Después de añadir isopropanol reciente
adicional (1 l) y repetir la destilación de nuevo, la mezcla se
dejó enfriar a temperatura ambiente y se envejeció 1 hora
adicional. El producto se recogió por filtración, se lavó con
isopropanol y se secó a 40ºC al vacío.
Se añadió ácido trifluoroacético (6,8 ml, 87,9
mmol) a una solución del producto del Ejemplo 2 (2,5 g, 8,79 mmol)
en diclorometano (40 ml). La mezcla resultante se agitó a
temperatura ambiente durante una noche y después se repartió entre
agua (50 ml) e IPAc (150 ml). Las fases se separaron. La fase
orgánica se lavó con agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se evaporó. El residuo se recristalizó en IPAc,
y se secó a 40ºC al vacío.
Claims (15)
1. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (1):
en la que R representa H o un metal
alcalino, Ar^{1} representa 4-clorofenilo y
Ar^{2} representa
2,5-difluorofenilo;
que comprende las etapas de:
(a) agitar una mezcla de un cis-sulfuro
de fórmula (2) y un trans-sulfuro de fórmula (3):
con
4-clorobencenotiol en un medio ácido en el que dicha
mezcla de sulfuros es parcialmente soluble, causando la
cristalización preferente del cis-sulfuro de fórmula
(2);
(b) recoger el cis-sulfuro de fórmula
(2);
(c) oxidar el cis-sulfuro de fórmula (2)
a la correspondiente sulfona; y opcionalmente
(d) neutralizar el producto de la etapa (c) con
álcali.
2. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que dicho medio ácido comprende un ácido
seleccionado entre ácido trifluoroacético y ácidos alquil
C_{1-4}-sulfónicos en los que uno
o más de los átomos de carbono pueden estar opcionalmente
perfluorados.
3. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 2, en el que el ácido es ácido trifluoroacético,
ácido trifluorometanosulfónico o ácido metanosulfónico.
4. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 2, en el que dicho medio ácido comprende
adicionalmente un disolvente seleccionado entre n-heptano,
metilciclohexano, trifluoroetanol, hexafluorobenceno,
trifluorotolueno,
hexafluoropropan-2-ol, acetonitrilo
y mezclas de los mismos.
5. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que el medio ácido es ácido metanosulfónico
que contiene de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 15% de
agua en volumen.
6. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que la mezcla de cis-sulfuro de
fórmula (2) y trans-sulfuro de fórmula (3) se genera por
reacción de 4-clorobencenotiol con una olefina de
fórmula (4):
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Ar^{2} representa
2,5-difluorofenilo,
realizándose dicha reacción en el medio ácido
usado en la etapa (a) de dicho procedimiento.
7. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que la mezcla de cis-sulfuro de
fórmula (2) y trans-sulfuro de fórmula (3) se genera por
reacción de 4-clorobencenotiol con un carbinol de
fórmula (5):
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Ar^{2} representa
2,5-difluorofenilo,
realizándose dicha reacción en presencia de un
ácido de Lewis, y aislándose la mezcla de sulfuros antes de
realizar la etapa (a) de dicho procedimiento.
8. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que la mezcla de cis-sulfuro de
fórmula (2) y trans-sulfuro de fórmula (3) se genera por
reacción de 4-clorobencenotiol con un carbinol de
fórmula (5):
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Ar^{2} representa
2,5-difluorofenilo,
realizándose dicha reacción en el medio ácido
usado en la etapa (a) de dicho procedimiento.
9. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 6 o la reivindicación 8, en el que el medio ácido
comprende un ácido y
hexafluoropropan-2-ol junto con un
co-disolvente seleccionado entre perfluorohexano y
2-butiltetrahidrofurano perfluorado.
10. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 9, en el que el ácido es ácido
trifluorometanosulfónico.
11. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 6 o reivindicación 8, en el que el medio ácido es
ácido metanosulfónico que contiene de aproximadamente el 5 a
aproximadamente el 15% de agua en volumen.
12. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 7 o reivindicación 8, en el que el carbinol de
fórmula (5) se prepara por:
(a) conversión de ácido carboxílico (6a) en la
sal de magnesio (6b):
\vskip1.000000\baselineskip
(b) reacción de (6b) con
Ar^{2}-M'; y
(c) tratamiento del producto resultante con
ácido;
en la que M' representa Li, MgX o CeX_{2};
X representa Cl, Br o I; y
Ar^{2} representa
2,5-difluorofenilo.
13. El compuesto de fórmula (5):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Ar^{2} es
2,5-difluorofenilo.
14. El compuesto de fórmula (4):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Ar^{2} es
2,5-difluorofenilo.
15. El compuesto de fórmula (2):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Ar^{1} es
4-clorofenilo y Ar^{2} es
2,5-difluorofenilo.
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