ES2291538T3 - Antagonistas de nk1. - Google Patents

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ES2291538T3 ES02803200T ES02803200T ES2291538T3 ES 2291538 T3 ES2291538 T3 ES 2291538T3 ES 02803200 T ES02803200 T ES 02803200T ES 02803200 T ES02803200 T ES 02803200T ES 2291538 T3 ES2291538 T3 ES 2291538T3
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quad
alkyl
cycloalkyl
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ES02803200T
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Gregory A. Reichard
Sunil Paliwal
Neng-Yang Shih
Dong Xiao
Hon-Chung Tsui
Sapna Shah
Cheng Wang
Michelle L. Wrobleski
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Merck Sharp and Dohme LLC
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Schering Corp
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Abstract

Un compuesto que tiene la fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde: Ar1 y Ar2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en R17-heteroarilo- y X1 es -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR18a-, -N(COR12)- o -N(SO2R15)-; X2 es C, S ó SO; cuando X2 es C, entonces Y es O, S ó NR11; cuando X2 es S ó SO, entonces Y es O, cuando X1 es -SO-, -SO2-, -N(COR12)- o -N(SO2R15)-, entonces; R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, hidroxi (alquilo C1-C3)-, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilalquilo C4-C8, -CH2F, -CHF2 y -CF3.

Description

Antagonistas de NK_{1}.
Antecedentes de la invención 1. Campo de la invención
La invención se refiere a un antagonista del receptor neuropeptídico de neuroquinina-1 (NK_{1}).
2. Descripción de la técnica relacionada
Las taquiquininas son ligandos peptídicos para los receptores de neuroquinina. Los receptores de neuroquinina, tales como NK_{1}, NK_{2} y NK_{3}, están implicados en una variedad de procesos biológicos. Pueden encontrarse en los sistemas nervioso y circulatorio de un mamífero, así como también en tejidos periféricos. Por consiguiente, la modulación de estos tipos de receptores ha sido estudiada para tratar o prevenir potencialmente varios estados morbosos de mamíferos. Por ejemplo, se ha informado que algunos receptores de NK_{1} están implicados en los derrames microvasculares y en la secreción de moco. Tipos representativos de antagonistas del los receptores de neuroquinina y sus usos pueden encontrarse en la Patente de EE.UU. nº 5.760.018 (1998) (dolor, inflamación, migraña y émesis), Patente de EE.UU. 5.620.989 (1997) [dolor, nocicepción (percepción del dolor)] e inflamación), WO 94/13639 (1994) (ídem), y WO 94/10165 (1994) (ídem).
Sería beneficioso proporcionar un antagonista de NK_{1} que sea potente, selectivo y que posea propiedades terapéuticas y farmacológicas beneficiosas, y buena estabilidad metabólica. Sería además beneficioso proporcionar un antagonista de NK_{1} eficaz para tratar una variedad de trastornos fisiológicos, síntomas y enfermedades al mismo tiempo que minimice los efectos secundarios. La invención pretende proporcionar estos y otros beneficios los cuales resultarán evidentes a medida que avance la descripción.
Compendio de la invención
En un aspecto de la invención se proporciona un compuesto que tiene la fórmula (I):
1
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde:
Ar_{1} y Ar_{2} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en R_{17}-heteroarilo- y
2
\quad
X^{1} es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{18a}-, -N(COR^{12})- o -N(SO_{2}R^{15})-;
\quad
X^{2} es C, S ó SO;
\quad
cuando X^{2} es C, entonces Y es O, S ó NR^{11};
\quad
cuando X^{2} es S ó SO, entonces Y es O,
\quad
cuando X^{1} es -SO-, -SO_{2}-, -N(COR^{12})- o -N(SO_{2}R^{15})-, entonces;
\quad
R^{1} y R^{2} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxi (alquilo C_{1}-C_{3})-, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquilalquilo C_{4}-C_{8}, -CH_{2}F, -CHF_{2} y -CF_{3}; o
\quad
R^{1} y R^{2}, uno con el otro conjuntamente y el átomo de carbono al cual están ambos unidos, forman un anillo alquileno C_{3}-C_{6} químicamente factible;
\quad
cuando X^{1} es -O-, -S- o -NR^{18a}-, entonces
\quad
R^{1} y R^{2}, se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxi-(alquilo C_{1}-C_{3}), cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquilalquilo C_{4}-C_{8}, -CH_{2}F, -CHF_{2} y -CF_{3}; o
\quad
R^{1} y R^{2}, uno con el otro conjuntamente y con el átomo de carbono al cual están ambos unidos forman un anillo alquileno C_{3}-C_{6}, químicamente factible; o
\quad
R^{1} y R^{2}, uno con el otro conjuntamente y con el átomo de carbono al cual están ambos unidos forman un grupo C = O;
\quad
R^{3} se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxi-(alquilo C_{1}-C_{3})-, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, -CH_{2}F, -CHF_{2} y -CF_{3};
\quad
cada R^{6} se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{6}, -OR^{13} y -SR^{18};
\quad
cada R^{7} se selecciona independientemente del grupo que consiste en H y alquilo C_{1-6}; o
\quad
R^{6} y R^{7}, uno con el otro conjuntamente y con el átomo de carbono al cual están ambos unidos forman un grupo C = O;
\quad
n_{2} es de 1 a 4;
\quad
R^{4} y R^{5} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en -(CR^{28}R^{29})_{n1}-G y -C(O)(CR^{28} R^{29})_{n4}-G,
\quad
donde,
\quad
n_{1} es de 0 a 5;
\quad
n_{4} es de 1 a 5; y
\quad
G es H, -CF_{3}, -CHF_{2}, -CH_{2}F, -OH, -O-(alquilo C_{1}-C_{6}), -SO_{2}R^{13}, -O-(cicloalquilo C_{3}-C_{8}), -NR^{13}R^{14}, -SO_{2}NR^{13}R^{14}, -NR^{13}SO_{2}R^{15}, -NR^{13}COR^{12}, -NR^{12}(CONR^{13}R^{14}), -NR^{12}COC(R^{12})_{2}NR^{13}R^{14}, -CONR^{13}R^{14}, -COOR^{12}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, (R^{19})_{r}arilo-, (R^{19})_{r}heteroarilo-, -OC(O)R^{14}, -OC(O)NR^{13}R^{14},
\vskip1.000000\baselineskip
3
ó
R^{4} y R^{5}, uno con el otro conjuntamente y con el átomo de carbono al cual están ambos unidos forman un grupo
C = O ó C = NR^{12}; o
R^{4} y R^{5} uno con el otro conjuntamente y con el átomo de carbono al cual están ambos unidos forman un anillo de 4 a 7 miembros químicamente factible, que contiene de 0 a 3 heteroátomos que se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en: -O-, -S-, -S(O)-, -SO_{2}- y -NR^{18}-, estando el anillo químicamente factible opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes que se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en: R^{30} ó R^{31}; o
cuando R^{4} y R^{5} no forman un anillo, y n_{2} es 1 ó 2, entonces R^{4} y R^{6} ó R^{4} y R^{7} que están en carbonos adyacentes, pueden formar un enlace;
X^{3} es -NR^{20}-, -N(CONR^{13}R^{14})-, -N(CO_{2}R^{13})-, -N(SO_{2}R^{15})-, -N(COR^{12})-, -N(SO_{2}NHR^{13})-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO_{2}-, -CH_{2}-, -CF_{2}- o -CR^{12}F-;
R^{8}, R^{9}, y R^{10} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, -OR^{18}, halógeno, -CN, -NO_{2}, -CF_{3}, -CHF_{2}, -CH_{2}F, -CH_{2}CF_{3}, -OCF_{3}, -OCHF_{2}, -OCH_{2}F, -OCH_{2}CF_{3}, -COOR^{12},
-CONR^{21}R^{22}, -NR^{21}COR^{12}, -NR^{21}CO_{2}R^{15}, -NR^{21}CONR^{21}R^{22}, -NR^{21}SO_{2}R^{15}, -NR^{21}R^{22}, -SO_{2}NR^{21}R^{22}, -S(O)_{n5}R^{15},
(R^{19})_{r}arilo- y (R^{19})_{r}heteroarilo-;
R^{11} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquilalquilo C_{4}-C_{8}, -NO_{2}, -CN o -OR^{18};
R^{12} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6} o cicloalquilalquilo C_{4}-C_{8};
R^{13} y R^{14} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8} o cicloalquilalquilo C_{4}-C_{8}, o
R^{13} y R^{14} uno con el otro conjuntamente forman una cadena de alquileno C_{3} a C_{6} químicamente factible, y con el nitrógeno al cual están ambos unidos forman un anillo de 4 a 7 miembros químicamente factible, es decir, que está opcionalmente sustituido con -OR^{12}, donde uno de los átomos de carbono en la cadena alquileno C_{3}-C_{6} químicamente factible está, opcionalmente, reemplazado por un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en -O-, -S- y
-NR^{18}-,
R^{15} es alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquilalquilo C_{4}-C_{8} o -CF_{3};
R^{17} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquilalquilo C_{4}-C_{8}, -COOR^{12}, -CONR^{21}R^{22}, -NR^{21}R^{22}, -NR^{21}
COR^{12}, -NR^{21}CO_{2}R^{12}, -NR^{21}CONR^{21}R^{22}, -NR^{21}SO_{2}R^{15} o -S(O)_{n5}R^{15};
cada R^{18} se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquilalquilo C_{4}-C_{8} y -P(O)(OH)_{2};
cada R^{18a} se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8} y cicloalquilalquilo C_{4}-C_{8},
cada R^{19} es un sustituyente en el anillo arilo o heteroarilo al cual está unido y se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquilalquilo C_{4}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{6}, -OH, halógeno, -CN, -NO_{2}, -CF_{3}, CHF_{2}, -OCF_{3}, -OCHF_{2}, -OCH_{2}F, -O-alquilo C_{1}-C_{6}, -O-cicloalquilo C_{3}-C_{8}, -COOR^{12}, -CONR^{21}R^{22}, -NR^{21}R^{22}, -NR^{21}COR^{12}, -NR^{21}CO_{2}R^{12}, -NR^{21}CONR^{21}R^{22}, -NR^{21}SO_{2}R^{15} y -S(O)_{n5}R^{15};
r es de 1 a 3;
R^{20} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquilalquilo C_{4}-C_{8} o -(CH_{2})_{n6}-heterocicloalquilo;
R^{21} y R^{22} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquilalquilo C_{4}-C_{8} y bencilo; o
R^{21} y R^{22} uno con el otro conjuntamente forman una cadena de alquileno C_{3}-C_{6} químicamente factible, y con el nitrógeno al cual están ambos unidos forman un anillo de 4 a 7 miembros químicamente factible, en donde uno de los átomos de carbono en la cadena de alquileno C_{3}-C_{6} químicamente factible está opcionalmente reemplazado por un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en -O-, -S- o -NR^{18}-;
R^{23} y R^{24} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H y alquilo C_{1}-C_{6}; o
R^{23} y R^{24}, uno con el otro conjuntamente y con el átomo de carbono al cual están ambos unidos forman un grupo C = O ó ciclopropilo;
R^{25} y R^{26} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H y alquilo C_{1-6}; o
R^{25} y R^{26}, uno con el otro conjuntamente y con el átomo de carbono, al cual están ambos unidos forman un grupo C = O ó ciclopropilo;
R^{27} es H, alquilo C_{1}-C_{6};
R^{28} y R^{29} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{2}, -CH_{2}F, -CHF_{2} y -CF_{3};
R^{30} y R^{31}, se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{2}, -CH_{2}F, -CHF_{2} y -CF_{3}; o
\newpage
R^{30} y R^{31}, uno con el otro conjuntamente y con el átomo de carbono al cual están ambos unidos forman un grupo C = O ó ciclopropilo;
n_{3} es de 1 a 5;
n_{5} es de 0 a 2; y
n_{6} es de 0 a 3;
con la condición de que, cuando n_{5} es 0, y R^{25} y R^{26} son cada uno H, entonces X^{3} es -CH_{2}-, -CF_{2}- o CR^{12}F-.
o unos de sus diaestereisómeros, enantiómeros, estereoisómeros, regioestereisómeros, rotómeros, tautómeros y pro-fármacos, en donde "heteroarilo" significa un grupo cíclico de cinco o seis átomos de los cuales al menos uno es carbono y que tiene al menos un átomo de oxígeno, azufre o nitrógeno. La invención comprende además composiciones farmacéuticamente aceptables preparadas a partir de un compuesto de la invención o de una mezcla de los compuestos de la invención o de uno de sus sales, solvatos, ésteres etc. Los compuestos que tienen la fórmula (I) pueden ser útiles para tratar una variedad de enfermedades, síntomas y trastornos fisiológicos, tales como émesis, depresión, ansiedad y tos. Otro aspecto de la invención comprende una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) solo o con otro agente activo y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable para el mismo. Los compuestos y composiciones de la invención pueden usarse solos o en combinación con otros agentes activos y/o métodos de tratamiento para tratar una variedad de enfermedades, síntomas o trastornos fisiológicos tales como los que se describen en la presente memoria.
Descripción detallada
Las definiciones y términos que siguen se emplean en la presente memoria o son conocidos de cualquier otra forma por un experto en la técnica. Excepto cuando se indica lo contrario, las siguientes definiciones se aplican a toda la parte descriptiva de la memoria y las reivindicaciones. Estas definiciones se aplican independientemente de si se usa un término por sí mismo o en combinación con otros términos, a menos que se indique lo contrario. Por lo tanto, la definición de "alquilo" se aplica a "alquilo", así como también a las porciones "alquilo" de "hidroxialquilo", "haloalquilo", "alcoxi", etc.
El término "sustituido", tal como se emplea en la presente memoria, se refiere al reemplazamiento de uno o más átomos o radicales, usualmente átomos de hidrógeno, en una estructura determinada por un(os) átomo(s) o radical(es)
seleccionados de un grupo especificado. En las situaciones en las cuales puede reemplazarse más de un átomo o radical con un sustituyente seleccionado entre el mismo grupo especificado, los sustituyentes pueden, a menos que se especifique lo contrario, ser iguales o diferentes en cada posición.
El término "heteroátomo" tal como se usa en la presente memoria se refiere a un átomo de nitrógeno, azufre u oxígeno. Múltiples heteroátomos del mismo grupo pueden ser iguales o diferentes.
El término "alquilo", tal como se usa en la presente memoria, se refiere a una cadena hidrocarbonada, lineal o ramificada. A menos que se indique lo contrario, la cadena hidrocarbonada tiene preferiblemente de uno a veinticuatro átomos de carbono, más preferiblemente de uno a doce átomos de carbono, incluso más preferiblemente de uno a ocho átomos de carbono, y todavía más preferentemente de uno a seis átomos de carbono.
El término "cicloalquilo", tal como se emplea en la presente memoria, se refiere a un anillo carbocíclico no aromático, estable, saturado, preferiblemente de tres a quince átomos de carbono, más preferiblemente, de tres a ocho átomos de carbono. El cicloalquilo puede estar unido a cualquier átomo de carbono endocíclico que da como resultado una estructura estable. Los carbociclos preferidos tienen de cinco a seis carbonos. Ejemplos de radicales carbocíclicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares.
El término "arilo" tal como se usa en la presente memoria, se refiere a un sistema de anillo carbocíclico aromático, monocíclico o bicíclico que tiene de uno a dos anillos aromáticos. El resto arilo generalmente tendrá de 6 a 14 átomos de carbono, con todos los átomos de carbono sustituibles disponibles del resto arilo destinados a ser posibles puntos de unión. Ejemplos representativos incluyen, por ejemplo, fenilo, cumenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo, indenilo y similares.
El término "heteroarilo", tal como se usa en la presente memoria, se refiere a un sistema de anillo monocíclico o bicíclico que contiene uno o dos anillos aromáticos y por lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre en un anillo aromático. Típicamente, un grupo heteroarilo representa un grupo cíclico de cinco o seis átomos, o un grupo bicíclico de nueve o diez átomos, uno de los cuales por lo menos es carbono, y que tiene por lo menos un átomo de oxígeno, azufre o nitrógeno, que interrumpe un anillo carbocíclico que tiene un número suficiente de electrones pi (\pi) lo que le confiere carácter aromático. Grupos heteroarilo (heteroaromáticos) representativos son los grupos piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, furanilo, benzofuranilo, tienilo, benzotienilo, tiazolilo, tiadiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, oxazolilo, pirrolilo, isoxazolilo, 1,3,5-triazinilo e indolilo.
El término "heterocicloalquilo", tal como se usa en la presente memoria, se refiere a un sistema de anillo cíclico saturado que tiene de tres a quince miembros, preferiblemente de tres a ocho miembros y que comprende átomos de carbono y 1-2 heteroátomos como parte del anillo. Ejemplos de anillos heterocicloalquilos son piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo.
A menos que se conozca, manifieste o muestre lo contrario, el punto de unión para un sustituyente de múltiples términos (múltiples términos que se combinan para identificar un solo resto), a una estructura determinada, se efectúa a través del término mencionado al final del término múltiple. Por ejemplo, un sustituyente "arilalquilo" se une a una estructura determinada a través del resto "alquilo" del sustituyente. A la inversa, cuando el sustituyente es "alquilarilo", se une a una estructura determinada a través del resto "arilo" del sustituyente. De manera similar, un sustituyente cicloalquilalquilo se une a una estructura diana a través del último resto "alquilo" del sustituyente (por ejemplo estructura-alquil-cicloalquilo).
El término "alcoxi" tal como se usa en la presente memoria, se refiere a un átomo de oxígeno unido a un grupo alquilo. Grupos alcoxi representativos incluyen los grupos metoxi, etoxi e isopropoxi.
El término "hidroxialquilo", tal como se emplea en la presente memoria se refiere a un grupo alquilo que tiene por lo menos un sustituyente hidroxi (por ejemplo -OH). Grupos hidroxialquilo representativos incluyen los grupos hidroximetilo, hidroxietilo e hidroxipropilo.
El término "halo" o "halógeno", tal como se emplea en la presente memoria, se refiere a un radical de un átomo de cloro, bromo, flúor o yodo.
Cuando R^{4} y R^{6} o R^{4} y R^{7} están en átomos de carbono adyacentes y forman un enlace, son ejemplos de la estructura parcial o resultante los siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
4 
\vskip1.000000\baselineskip
Cuando una variable se presenta más de una vez en cualquier constituyente (por ejemplo R^{8}), su definición cada vez que ocurre es independiente de su definición cualquier otra vez que ocurra. Asimismo, serán permisibles únicamente combinaciones de sustituyentes y/o variables si dichas combinaciones den como resultado compuestos
estables.
La expresión "químicamente factible" se aplica usualmente a una estructura de anillo que está presente en un compuesto y significa que el experto en la técnica esperará que la estructura de anillo sea estable.
El término "profármaco", tal como se emplea en la presente memoria, representa compuestos que son precursores de fármacos, los cuales, después de la administración a un paciente, liberan el fármaco in vivo vía procesos físicos o fisiológicos (por ejemplo, una profármaco cuando se lleva a un pH fisiológico o a través de una acción enzimática se convierte en la forma de fármaco deseada). Una estudio sobre profármacos se puede encontrar en T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 de A.C.S. Symposium Series (1987), y en Bioreversible Carriers in Drug Design, E.B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association y Pergamon Press (1987), cada una de las cuales se incorporan en la presente memoria como referencia en su totalidad.
Tal como se emplea en la presente memoria el término "composición" abarca un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como también cualquier producto que de como resultado, directa o indirectamente, desde la asociación, los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
De un modo diferente de lo que se muestra en los ejemplos operativos o cuando se indica lo contrario, todos los números usados en la memoria y reivindicaciones expresan cantidades de ingredientes, condiciones de reacción, etc, que se entiende como si estuvieran modificados en todos los casos por el término "aproximadamente".
\newpage
Con referencia al compuesto que tiene la fórmula (I):
5
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,
una realización preferida de la invención puede contener una o más de los siguientes restos:
Ar^{1} y Ar^{2} son cada uno preferiblemente,
6
en donde R^{8}, R^{9}, y R^{10} son tal como se han definido en lo que antecede.
Más preferiblemente, R^{8}, R^{9}, y R^{10} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en: H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, -OR^{18}, halógeno, -CN, -NO_{2}, -CF_{3}, -CHF_{2}, -CH_{2}F, -CH_{2}CF_{3}, -OCF_{3}, -OCH_{2}F y
-OCH_{2}CF_{3}. Aún más preferiblemente, R^{8}, R^{9}, y R^{10} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en: H, alquilo C_{1}-C_{6}, -OH, halógeno, -CF_{3}, -CHF_{2}, y -CH_{2}F.
X^{1} es preferiblemente -O-, o -NR^{18a}. Más preferiblemente, X^{1} es -O-.
X^{2} es preferiblemente C ó S. Más preferiblemente, X^{2} es C.
Cuando X^{2} es C, Y es preferiblemente O ó S. Más preferiblemente, Y es O cuando X^{2} es C.
R^{1} y R^{2} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxi(alquilo C_{1}-C_{3}), cicloalquilo C_{3}-C_{8}, -CH_{2}F, -CHF_{2} y -CF_{3}. Más preferiblemente R^{1} y R^{2} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H y alquilo C_{1}-C_{6}.
R^{3} se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{6}, CH_{2}F, CHF_{2} y CF_{3}. Más preferiblemente R^{3} es H y alquilo C_{1}-C_{6}.
Cada R^{6} se selecciona preferible e independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{6}, y OR^{13}. Más preferiblemente, cada R^{6} se selecciona independientemente del grupo que consiste en H y alquilo C_{1}-C_{6}.
n_{2} es preferiblemente 1, 2, ó 3. Más preferiblemente n_{2} es 1 ó 2.
R^{4} y R^{5} son cada uno preferiblemente -(CR^{26}R^{29})_{n1}-G,
en donde
\quad
n_{1} es 0, 1 ó 2; y
\quad
G es H, -CF_{3}, -CHF_{2}, -CH_{2}F, -OH, -O-(alquilo C_{1}-C_{6}), -SO_{2}R^{13}, -O-(cicloalquilo C_{3}-C_{8}), -NR^{13} R^{14}, -SO_{2}NR^{13}R^{14}, -NR^{13}SO_{2}R^{15}, -NR^{13}COR^{12}, -NR^{12}(CONR^{13}R^{14}), -CONR^{13}R^{14}, -COOR^{12}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, (R^{19})_{r}arilo-, (R^{19})_{r}heteroarilo-,
7
Más preferiblemente R^{4} y R^{5} son -(CR^{26}R^{29})_{n1}-G,
en donde
\quad
n es 0 ó 1; y
\quad
G es H, -CF_{3}, -CHF_{2}, -CH_{2}F, -OH, -NR^{13}COR^{12}, -NR^{12}(CONR^{13}R^{14}), -CONR^{13}R^{14}, -COOR^{12}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, (R^{19})_{r}arilo-, (R^{19})_{r}heteroarilo-,
8
También es preferible que R^{4} y R^{5}, uno con el otro conjuntamente y el carbono al cual están ambos unidos forme un anillo de 4 a 7 miembros químicamente factible que contiene de 0 a 3 heteroátomos, cada uno de los cuales se selecciona independientemente del grupo que consiste en -O-, -S-, -S(O)-, y -NR^{18}-, estando el anillo químicamente factible opcionalmente sustituido con desde 1 a 2 sustituyentes cada uno de los cuales se selecciona independientemente del grupo que consiste en R^{30} y R^{31}. En tales casos, ejemplos representativos del anillo de 4 a 7 miembros,
9
incluyen, pero sin limitación, las siguientes estructuras
10
en donde n_{6} se define en el compendio de la invención.
X^{3} es preferiblemente -NR^{20}-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO_{2}-, -CH_{2}-, -CF_{2}- o -CR^{12}F-. Más preferiblemente, X^{3} es -O-, -S-, -S(O)-, -SO_{2}-, -CH_{2}-,
R^{11} es H, o alquilo C_{1}-C_{6}.
R^{12} es preferiblemente H, o alquilo C_{1}-C_{6.} Más preferiblemente, R^{12} es H ó CH_{3}.
R^{13} y R^{14} e se seleccionan cada uno preferible e independientemente del grupo que consiste en H y alquilo C_{1}-C_{6.} Más preferiblemente R^{13} y R^{14} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H y CH_{3}.
R^{15} es preferiblemente alquilo C_{1}-C_{6} ó -CF_{3}. Más preferiblemente R^{15} es alquilo C_{1}-C_{6.}
R^{17} es preferiblemente H, o alquilo C_{1}-C_{6}. Más preferiblemente R^{17} es H ó CH_{3}.
R^{18} es preferiblemente H, alquilo C_{1}-C_{6}, o -P(O)(OH)_{2}. Más preferiblemente R^{18} es H, CH_{3}, ó -P(O)(OH)_{2}. R^{18a} es preferiblemente H o alquilo C_{1}-C_{6}.
Cada R^{19} es un sustituyente en el anillo arilo o heteroarilo al cual está unido y preferiblemente se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{6}, -CF_{3}, -CHF_{2}, -CH_{2}F, -OCF_{3}, -OCHF_{2}, y -OCH_{2}F. Más preferiblemente, cada R^{19} se selecciona del grupo que consiste en H o alquilo C_{1}-C_{6}.
r es preferiblemente 1 ó 2. Más preferiblemente, r es 1.
R^{20} es preferiblemente H o alquilo C_{1}-C_{6}. Más preferiblemente, R^{20} es H o CH_{3}.
R^{21} y R^{22} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H y alquilo C_{1}-C_{6.} Más preferiblemente, R^{21} y R^{22} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H y CH_{3}.
R^{23} y R^{24} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H y alquilo C_{1}-C_{6}. Más preferiblemente, R^{23} y R^{24}, se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H y CH_{3}.
R^{25} y R^{26} se seleccionan cada uno preferible e independientemente del grupo que consiste en H y alquilo C_{1-6}; Más preferiblemente, R^{25} y R^{26}, se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H y CH_{3.}
R^{27} es preferiblemente H, o alquilo C_{1}-C_{6}. Más preferiblemente R^{27} es H ó CH_{3}.
R^{28} y R^{29} se seleccionan cada uno preferible e independientemente que consiste en H y alquilo C_{1}-C_{2.} Más preferiblemente, R^{28} y R^{29} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H y -CH_{3}.
R^{30} y R^{31}, se seleccionan cada uno preferible e independientemente del grupo que consiste en H y alquilo C_{1}-C_{2.} Más preferiblemente R^{30} y R^{31}, se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H y CH_{3}.
n_{3} es preferiblemente 1, 2 ó 3. Más preferiblemente n_{3} es 1 ó 2.
n_{5} es preferiblemente 0 ó 1. Más preferiblemente n_{5} es 0.
n_{6} es preferiblemente 0, 1 ó 2. Más preferiblemente, n_{6} es 0 ó 1.
Con referencia a los compuestos de la fórmula (I), y a las definiciones de sus sustituyentes, las realizaciones preferidas de la invención pueden incluir uno o más de los siguientes sustituyentes:
1.
X^{1} es -O-.
2.
X^{2} es -C- e Y es O.
3.
Ar^{1} y Ar^{2}, independientemente uno del otro, son cada uno:
11
\quad
en donde R^{8}, R^{9} y R^{10} se definen cada uno independientemente en el compendio de la invención.
4.
Ar^{1} es:
12
\quad
en donde R^{8}, R^{9} y R^{10} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, -OH y halógeno; o por lo menos uno de R^{8}, R^{9} y R^{10} es halógeno, preferiblemente, F.
5.
Ar^{2} es:
13
\quad
en donde por lo menos dos de R^{8}, R^{9} y R^{10} son -CF_{3}.
6.
R^{1} y R^{2} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H y alquilo C_{1}-C_{6}.
7.
Uno de R^{1} y R^{2} es alquilo C_{1}-C_{6}, preferiblemente CH_{3}.
8.
R^{3} es H.
9.
n_{2} es 1 ó 2.
10.
R^{18} es H.
11.
R^{6} y R^{7} son cada uno H.
12.
Uno de R^{4} y R^{5} es H, y el otro de R^{4} y R^{5} se selecciona del grupo que consiste en:
(a)
-C(R^{28}R^{29})n_{1}G, donde n_{1} es 1, y R^{28}, R^{29} y G se definen cada uno en el compendio de la invención, por ejemplo, R^{28} = R^{29} = G = H da como resultado -CH_{3}; y
(b)
C(R^{28}R^{29})n_{1}G, donde n_{1} es 0, y G se define en el compendio de la invención, por ejemplo:
(i)
G es H;
(ii)
G es -NR^{13}COR^{12}, donde R^{13} es H, lo cual da como resultado -NHCOR^{12}, donde R^{12} se define en el compendio de la invención; si R^{12} es -CH_{3} o -CH_{2}CH_{3}, se obtendría -NHCOCH_{3} o -NHCOCH_{2}CH_{3}; y
(iii)
G es:
14
\quad
en donde,
\quad
n_{5} es 0;
\quad
R^{23} y R^{24}, uno con otro conjuntamente, y con el átomo de carbono al cual están ambos unidos forman un grupo C=O;
\quad
R^{12} = R^{27} = R^{25} = R^{26} = H; y
\quad
X^{3} es -CH_{2}-, lo cual da como resultado
15
Una realización preferida de la invención consiste en un compuesto que tiene la fórmula (I) con los siguientes sustituyentes:
\bullet
R^{1} y R^{2} se definen cada uno independientemente en el compendio de la invención;
\bullet
X^{1} se ha definido en el compendio de la invención;
\bullet
R^{3} es H;
\bullet
Ar^{1} y Ar^{2}, independientemente uno del otro son cada uno
16
\quad
en donde R^{8}, R^{9} y R^{10}, independientemente uno del otro son cada uno H, -OH, -CF_{3} o halógeno;
\bullet
R^{6} y R^{7}, son cada uno H;
\bullet
R^{4} y R^{5}, independientemente uno del otro, se definen en el compendio de la invención;
\bullet
X^{2} es -C-;
\bullet
Y es O; y
\bullet
R^{18} es H.
Más preferiblemente, la realización preferida inmediatamente anterior tiene los siguientes constituyentes: X^{1} es -O- o NR^{18a}-, n_{2} es 1 ó 2, y R^{4} y R^{5} son cada uno independientemente -C(R^{28}R^{29})n_{1}-G, donde n_{1}, R^{29} y G han sido cada uno definidos en la reivindicación 1. Aún más preferiblemente, la realización preferida inmediatamente anterior tiene los siguientes sustituyentes: X^{1} es -O- o NR^{18a}-, n_{2} es 1 ó 2, y R^{4} y R^{5} uno con el otro conjuntamente y el carbono al cual están
ambos unidos forman un anillo de 4 a 7 miembros químicamente factible seleccionado del grupo que consiste en:
17
en donde n_{6} se define en la reivindicación 1.
Los compuestos preferidos de la invención tienen la siguiente estructura de núcleo
18
Los compuestos preferidos de la invención incluyen los compuestos que tienen los siguientes números de ejemplos: 35, 25a, 26b, 26a, 27a, 23a, 37, 36, 27b, 39a, 25b, 21, 24a, 17, 28, 23b, 15, 40, 39b, 30, 12, 16, 20, 38, 24b, 22, 4, 2a, 29, 14, 9, 2b, 19, 6, 5, 1 y 42a, tal como se muestran más adelante. Son aún más preferidos los compuestos del ejemplo números: 25a, 27a, 23a, 17, 15, 40, 4, 35, y 42a.
Los compuestos que tienen la fórmula (I) pueden ser eficaces antagonistas del receptor de NK_{1}, y de un efecto de su agonista endógeno, sustancia P en el sitio del receptor de NK_{1} y por lo tanto, pueden ser útiles para tratar estados causados o agravados por la actividad de dicho receptor. Las actividades de los compuestos que tienen la fórmula (I)in vitro e in vivo como antagonistas de los receptores de de NK_{1} NK_{2} y NK_{3} pueden determinarse mediante varios procedimientos conocidos en el técnica, tal como un ensayo para determinar su capacidad para inhibir la actividad de la sustancia P agonista de NK_{1.} El porcentaje de inhibición de la actividad agonista de la neuroquinina es la diferencia entre el porcentaje de unión específica máxima (abreviadamente EMB por la expresión inglesa máximum specific binding) y 100%. El porcentaje de EMB se define mediante la siguiente ecuación donde "dpm" representa "desintegraciones por minuto":
% EMB = \frac{\text{(dpm de desconocido) - (dpm de unión específica)}}{\text{(dpm de unión total) - (dpm de unión específica)}} x 100
La concentración bajo la cual el compuesto produce 50% de inhibición de unión se usa luego para determinar un constante de inhibición ("Ki") usando la ecuación de Chang-Prusoff.
La actividad in vivo puede medirse por la inhibición de golpecitos con los pies inducidos por un agonista en un jerbo, tal como ha sido descrito en Science, 281, 1640-1695 (1998), que se incorpora en la presente memoria en su totalidad. Se reconocerá que los compuestos que tienen la fórmula (I) pueden exhibir actividades antagonistas de NK_{1} de grados variables. Por ejemplo algunos compuestos pueden exhibir actividades antagonistas de NK_{1} más fuertes que otras.
Los compuestos de la invención exhiben potentes afinidades para el receptor de NK_{1} medido por los valores Ki (en nM). Las actividades (potencias) para los compuestos de la invención se determinan midiendo sus valores Ki. Cuanto menor es el valor Ki, más activo es un compuesto para antagonizar el receptor de NK1. Los compuestos de la invención exhiben una amplia gama de actividades. Los valores Ki medios de NK_{1} para los compuestos que tienen la fórmula (I) generalmente están en un intervalo de > 0 nM hasta aproximadamente 1000 nM, preferiblemente de aproximadamente 0,05 nM hasta aproximadamente 500 nM, siendo los valores de aproximadamente 0,05 nM hasta aproximadamente 100 nM, los más preferidos. Los valores Ki medios de NK_{1} de > 0 nM hasta aproximadamente 25 nM son aún más preferidos. Incluso se prefieren aún más los compuestos que tienen valores Ki medios de >0 nM hasta aproximadamente 10 nM para el receptor de NK1. Se prefieren todavía más los compuestos que tienen los valores Ki medios de > 0 nM hasta aproximadamente 5 nM para el receptor de NK_{1}. Los compuestos más preferidos tienen valores Ki medios de NK_{1} de > 0 nM hasta aproximadamente 3 nM.
Los compuestos de la invención son también altamente selectivos para antagonizar el receptor de NK1 en oposición a antagonizar los receptores de (i) NK_{2} y (ii) NK_{3.} Cuando una relación de selección de un compuesto es superior a aproximadamente 100 para el Ki del receptor de NK1 al Ki del receptor de NK_{2}, y/o independientemente, el Ki del receptor de NK_{3,} entonces el compuesto se define en la presente memoria como un antagonista selectivo del receptor de NK1 en oposición a los receptores de NK_{2} y NK_{3} respectivamente.
Los compuestos que tienen la fórmula (I) pueden tener por lo menos un átomo de carbono asimétrico. Todos los isómeros incluyendo estereoisómeros, diaestereisómeros, enantiómeros, regioestereisómeros, tautómeros e isómeros rotacionales están contemplados como parte de la invención. Las profármacos, sales, solvatos, ésteres, etc., derivados de los compuestos que tienen la fórmula (I) o sus precursores están también dentro del alcance de la invención. La invención incluye los isómeros d- y l- en forma pura y en mezcla, incluyendo mezclas racémicas. Los isómeros pueden prepararse usando técnicas convencionales, ya sea haciendo reaccionar materiales de partida ópticamente puros y ópticamente enriquecidos o ya sea separando los isómeros de un compuesto que tiene la fórmula (I). Los expertos en la técnica apreciarán que para algunos compuestos que tienen la fórmula (I) algunos isómeros particulares pueden mostrar mayor actividad farmacológica que otros isómeros.
Existen muchos usos para los compuestos que tienen la fórmula (I). Por ejemplo, los compuestos que tienen la fórmula (I) pueden ser útiles como antagonistas de los receptores de neuroquinina, particularmente, los receptores de NK_{1} en un mamífero, tal como un ser humano. Como tales, pueden ser útiles para el tratamiento y prevención de una o más de una variedad de enfermedades de los mamíferos (seres humanos y animales) (trastornos fisiológicos, síntomas y enfermedades), por ejemplo, enfermedades respiratorias, (por ejemplo enfermedad pulmonar crónica, bronquitis, neumonía, asma, alergia, tos y broncoespasmo, especialmente asma y tos), enfermedades inflamatorias (por ejemplo artritis y psoriasis), trastornos de la piel (por ejemplo dermatitis atópica y dermatitis de contacto), trastornos oftalmológicos (por ejemplo retinitis, hipertensión ocular y cataratas), estados del sistema nervioso central, tales como depresiones (por ejemplo depresión neurótica), ansiedades (por ejemplo ansiedad general, ansiedad social y trastornos de ansiedad por pánico), fobias (por ejemplo fobia social), y trastorno bipolar, adicciones (por ejemplo dependencia del alcohol, y abuso de sustancias psicoactivas), epilepsia, nocicepción (percepción del dolor), psicosis, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, demencia relacionada con Sida, enfermedad de Towne, trastornos relacionados con estrés (por ejemplo trastorno de estrés post-traumático), trastornos obsesivo/compulsivo, trastornos de la alimentación (por ejemplo (bulimia, anorexia nerviosa y excesos de comida), manía, síndrome pre-menstrual, trastornos gastrointestinales (por ejemplo síndrome de intestino irritable y enfermedad de Crohn y colitis), ateroesclorosis, trastornos fibrosantes (por ejemplo fibrosis pulmonar), obesidad, diabetes de tipo II, trastornos relacionados con dolor (por ejemplo dolores de cabeza tales como migrañas, dolor neuropático, dolor post-operativo y síndromes de dolor crónico), trastornos de la vejiga y genitourinarios (por ejemplo cistitis intersticial, incontinencia urinaria, poliaquiuria y trastornos de la micción), émesis y náuseas. En particular los compuestos que tienen la fórmula (I) son útiles para tratar estados de enfermedades relacionadas con derrames microvasculares y secreción de moco. Por consiguiente, los compuestos de la invención son especialmente útiles para el tratamiento y prevención del asma, émesis, náuseas, depresiones, ansiedad, tos y trastornos relacionados con el dolor (por ejemplo migraña), Más preferiblemente, para émesis, náuseas, depresión, ansiedad y tos.
En otro aspecto, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden por lo menos un compuesto representado por la fórmula (I) en un vehículo farmacéuticamente aceptable. La invención se refiere también al uso de dichas composiciones farmacéuticas para el tratamiento de estados morbosos de mamíferos, tales como los enumerados anteriormente.
En otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la invención para la preparación de un medicamento para antagonizar un efecto de una sustancia P en un sitio receptor de neuroquinina-1 o para el bloqueo de uno o más receptores de neuroquinina-1 en un mamífero que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar al mamífero una cantidad eficaz de por lo menos un compuesto que tiene la fórmula (I).
En otra realización de la invención, una cantidad eficaz de uno o más de los antagonistas del receptor de NK_{1} de la invención puede combinarse con una cantidad eficaz de uno o más inhibidores selectivos de recaptación de serotonina (abreviadamente SSRI por la expresión inglesa selective serotonin reuptake inhibitors) para tratar depresión o ansiedad. Los SSRI alteran la disponibilidad sináptica de la serotonina a través de su inhibición de la re-acumulación presináptica de la serotonina neuronalmente liberada. La Patente de EE.UU. Nº 6.162.805 que se incorpora en la presente memoria como referencia en su totalidad, describe un método para tratar la obesidad con una terapia de combinación con un antagonista del receptor de NK_{1} y un SSRI. Un compuesto de la invención que tiene la fórmula (I) puede asociarse conjuntamente con un SSRI en una composición farmacéutica sencilla o puede administrarse simultáneamente, concurrentemente, o secuencialmente con un SSRI.
Se conocen numerosas sustancias químicas que alteran la disponibilidad sináptica de la serotonina a través de su inhibición de la re-acumulación presináptica de serotonina neuronalmente liberada. Entre los SSRI representativos se incluyen, sin limitación los siguientes: fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertalina y sus sales farmacéuticamente aceptables. Otros compuestos pueden ser fácilmente evaluados para determinar su capacidad para inhibir selectivamente la reabsorción de serotonina. Por lo tanto, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende por lo menos un antagonista del receptor de NK_{1} que tiene la fórmula (I) y por lo menos un SSRI, y su uso en tratar las enfermedades de mamíferos previamente identificadas, administrando a un paciente que necesita dicho tratamiento una cantidad eficaz de la composición farmacéutica que comprende por lo menos un antagonista del receptor de NK_{1} que tiene la fórmula (I) en asociación con por lo menos un SSRI tal como uno de los indicados previamente.
En otro aspecto, los compuestos de la invención son útiles en tratar la émesis, administrando a un paciente que necesita dicho tratamiento una cantidad eficaz de por lo menos un antagonista receptor de NK_{1} que tiene la fórmula (I). Los compuestos de la presente invención son particularmente útiles para tratar demoras en la iniciación de émesis, tal como la que se experimentan después de 24 horas hasta varios días, posteriormente a la administración de quimioterapia. Véase Gonzales et al, Oncology Special Edition, Vol. 5 (2002), p. 53-58. Pueden usarse combinaciones de por lo menos un antagonista receptor de NK_{1} y por lo menos otro agente anti-emético, tal como un antagonista receptor 5-HT_{3} de serotonina para tratar otras formas de émesis, por ejemplo émesis aguda inducida por quimioterapia, radiación, movimiento y alcohol (por ejemplo etanol), y náusea post-operativa y vómitos. Ejemplos de antagonistas del receptor 5-HT_{3} de serotonina son palonsetron, ondansetron y granisetron, o sus sales farmacéuticamente aceptables.
Cuando se combina un antagonista del receptor de NK1 de la invención con un SSRI o con un antagonista del receptor 5-HT_{3} de serotonina para la administración a un paciente que necesita dicho tratamiento, pueden administrarse los dos o más ingredientes activos en forma simultánea, consecutiva (una después de la otra dentro de un corto período de tiempo), o secuencial (primero uno y luego el otro en un determinado período de tiempo).
Por lo tanto, los compuestos de la invención pueden emplearse solos o en combinación con otros agentes. Además de la terapia previamente descrita de combinación de un antagonista del receptor de NK_{1}/SSRI o antagonista del receptor 5-HT_{3} de serotonina, los compuestos que tienen la fórmula (I) pueden asociarse con otros agentes activos, tales como otros tipos de antagonistas del receptor de NK_{1}, prostanoides, antagonistas del receptor H_{1}, agonistas de los receptores \alpha-adrenérgicos, agonistas de los receptores de dopamina, agonistas de los receptores de melanocortina, antagonistas de los receptores de endotelina, inhibidores de enzimas convertidoras de endotelina, antagonistas de los receptores de angiotensina II, inhibidores de enzimas convertidoras de angiotensina, inhibidores neutros de metaloendopeptidasa, antagonistas de ET_{A}, inhibidores de renina, agonistas de los receptores 5-HT_{2C} de serotonina, agonistas de los receptores de nociceptina, inhibidores de rho-quinasa, moduladores del canal de potasio y/o inhibidores de la proteína 5 de resistencia a multifármacos. Los agentes terapéuticos preferidos para terapia de combinación con los compuestos de la invención son los siguientes: prostanoides, prostanglandinas E_{1}, agonistas \alpha-adrenérgicos, mesilato de fentolamina, agonistas receptores de dopamina tales como apomorfina, antagonistas de angiotensina II, tales como, losartan, irbesartan, valsartan y candesartan; y antagonistas de ET_{A} tales como bosentan y ABT-627.
Para preparar las composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos descritos en esta invención, los vehículos inertes farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, gránulos dispersables, cápsulas, sellos y supositorios. Los polvos y comprimidos pueden estar constituidos por aproximadamente 95% de ingrediente activo. Los vehículos sólidos apropiados son conocidos en la técnica, por ejemplo carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar o lactosa. Los comprimidos, polvos, sellos y cápsulas pueden usarse en forma de dosificación sólida apropiada para administración oral. Ejemplos de vehículos farmacéuticamente aceptables y métodos de fabricación para varias composiciones pueden hallarse en A. Gennaro (ed.), Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20 th Edition, (2000), Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD.
Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Como ejemplos pueden mencionarse agua o soluciones de agua-propilenglicol para inyección parenteral o para adición de edulcorantes y opacificantes para soluciones, suspensiones y emulsiones orales. Las preparaciones de forma líquida pueden incluir también soluciones para administración intranasal.
Las preparaciones en aerosol apropiadas para inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvos, los cuales pueden estar en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como un gas comprimido inerte, por ejemplo nitrógeno.
Asimismo se incluyen las preparaciones en forma sólida que están destinadas a ser convertidas, poco tiempo antes de su uso en preparaciones de forma líquida para administración oral o parenteral. Dichas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones, y emulsiones.
Los compuestos de la invención pueden administrarse también transdérmicamente. Las composiciones transdérmicas pueden tener forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones y pueden estar incluidas en un parche transdérmico de tipo de matriz o reservorio que son convencionales en la técnica para este propósito.
Preferiblemente el compuesto se administra por vía oral.
Preferiblemente, la preparación farmacéutica se presenta en una dosis de dosificación unitaria. En dicha forma, las preparaciones se subdividen en dosis unitarias del tamaño adecuado que contienen cantidades adecuadas del componente activo, por ejemplo, una cantidad eficaz para lograr el propósito deseado.
La cantidad de compuesto activo de la dosis unitaria de preparación puede variar o puede ajustarse a desde aproximadamente 0,01 mg hasta aproximadamente 4000 mg, preferiblemente desde aproximadamente 0,02 mg hasta aproximadamente 1000 mg, más preferiblemente desde aproximadamente 0,03 mg hasta aproximadamente 500 mg, y aún más preferiblemente desde aproximadamente 0,04 mg hasta aproximadamente 250 mg de acuerdo con la aplicación particular.
La dosis real empleada puede variar dependiendo de los requisitos del paciente y de la gravedad de la afección que se trata. La determinación del régimen de dosificación adecuado para una situación particular está dentro de la experiencia en la técnica. Por razones de conveniencia, la dosis diaria total puede dividirse y administrarse en porciones durante el día según sea necesario.
La cantidad y frecuencia de administración de los compuestos de la invención y/o de sus sales farmacéuticamente aceptable se regulará de acuerdo con la opinión del médico de cabecera considerando factores tales como la edad, el estado y el peso del paciente, así como también la gravedad de los síntomas que se tratan. El régimen de dosificación diaria típico recomendado para administración oral puede variar desde aproximadamente 0,02 mg/día hasta aproximadamente 2000 mg/día, en dos a cuatro dosis divididas.
La cantidad de antagonista del receptor de NK_{1} en combinación con un SSRI o con un antagonista del receptor 5-HT_{3} de serotonina en una dosis unitaria de preparación puede variarse o puede ajustarse en un valor de aproximadamente 10 hasta aproximadamente 300 mg de antagonista del receptor de NK_{1} combinado con desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 100 mg de SSRI o el antagonista del receptor 5-HT_{3}. La cantidad adicional de antagonista del receptor de NK_{1} en asociación con un SSRI o el antagonista del receptor 5-HT_{3} en una dosis de preparación unitaria puede ser variada o ajustada en un valor de aproximadamente 50 hasta aproximadamente 300 mg de antagonista receptor de NK_{1} en asociación con de aproximadamente 10 hasta aproximadamente 100 mg de SSRI o antagonista del receptor de 5-HT_{3}. Incluso otra cantidad más de antagonista de receptor de NK_{1} en combinación con SSRI o antagonista del receptor de 5-HT_{3} en una dosis de preparación unitaria puede variarse o ajustarse en un valor de aproximadamente 50 hasta aproximadamente 300 mg de antagonista del receptor de NK_{1} en combinación con aproximadamente 20 hasta aproximadamente 50 mg de SSRI o antagonista del receptor 5-HT_{3} dependiendo de la aplicación particular.
Cuando mejora el estado de un paciente, puede administrarse, si es necesario, una dosis de mantenimiento de un compuesto, composición o combinación de la invención. Subsiguientemente, la dosis o la frecuencia de administración o ambas pueden reducirse, en función de los síntomas, a un nivel bajo el cual se mantiene el estado mejorado. Cuando se han aliviado los síntomas hasta el nivel deseado, debe interrumpirse el tratamiento. Los pacientes sin embargo pueden requerir un tratamiento intermitente en una base de largo plazo en caso de cualquier recurrencia de los síntomas de la enfermedad.
Los compuestos de la invención pueden existir en forma no solvatada, así como también en forma solvatada, incluyendo formas hidratadas. En general, las formas solvatadas, con disolventes farmacéuticamente aceptables, tales como agua, etanol y similares son equivalentes a las formas no solvatadas para los propósitos de esta invención.
Los compuestos de esta invención pueden formar sales farmacéuticamente aceptables con ácidos orgánicos e inorgánicos. Ejemplos de ácidos apropiados para la formación de sales son ácido clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, cítrico, malónico, salicílico, málico, fumárico, succínico, ascórbico, maleico, metanosulfónico y otros ácidos minerales y carboxílicos que son bien conocidos por los expertos en la técnica. Las sales se preparan poniendo en contacto las formas de sales libres con una cantidad suficiente del ácido deseado para producir una sal de manera convencional. Las formas de base libre pueden regenerarse por tratamiento de la sal con una solución de base acuosa diluida apropiada, tal como hidróxido de sodio acuoso diluido, carbonato de potasio, amoniaco y bicarbonato de sodio. Las formas de base libre pueden diferir en cierto modo de sus respectivas formas salinas en cuanto a las propiedades físicas, tales como solubilidad en disolventes polares pero por otra parte las sales son equivalentes a sus respectivas formas de sales libres para los propósitos de esta invención.
Los compuestos ácidos de la invención (por ejemplo, los compuestos que poseen un grupo carboxilo) forman sales farmacéuticamente aceptables con sales inorgánicas y orgánicas. Ejemplos representativos de dichos tipos de sales son sales de sodio, potasio, calcio, aluminio, oro y plata. Asimismo se incluyen las sales formadas con aminas farmacéuticamente aceptables tales como amoniaco, alquilaminas, hidroxialquilaminas, N-metilglucamina, y similares.
Otro aspecto de la invención es el de proporcionar un kit que comprende envases separados en un solo envase donde los compuestos farmacéuticos de la invención, sus composiciones y/o sales se usan en asociación con vehículos farmacéuticamente aceptables para tratar una variedad de trastornos fisiológicos, síntomas y enfermedades.
Definiciones de las abreviaturas
Lo que sigue son métodos generales y específicos para preparar compuestos que tienen la fórmula (I). Tal como se usan en la presente memoria, las siguientes abreviaturas se definen de la manera siguiente:
MFR es un matraz de fondo redondo.
TA es temperatura ambiente.
Me es metilo;
Bu es butilo;
MeOH es metanol;
Ac es acetilo;
Et es etilo;
Ph es fenilo;
EM es metanosulfonilo;
THF es tetrahidrofurano;
OAc es acetato;
(Boc)_{2}O es bicarbonato de di-terc.butilo;
(Boc) es ter-butoxi carbonilo;
CCD es cromatografía de capa delgada.
LAH es hidruro de litio y aluminio;
LDA es diisopropil-amida de litio;
CDI es 1,1-carbonil-diimidazol;
HOBT es hidroxibenzotriazol;
DEC es hidrocloruro de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida;
ATF es ácido trifluoracético
MTBE es metil-t.butil éter;
DAST es trifluoruro de dietilaminoazufre;
DIEA o i-Pr_{2}EtN es diisopropiletil-amina;
UNCA es anhídrido de N-carboxi protegido con urea;
Placa prep es CCD preparativa.
DMF es dimetil-formamida;
TEMPO es un radical libre de 2, 2, 6, 6-tetrametil-1-piperidiniloxi;
BuLi es butil-litio;
KHMDS es bis(trimetil-silil)amida de potasio;
DBU es 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno; y
AIMe_{3} es trimetil-aluminio.
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Los compuestos que tienen la fórmula (I) pueden prepararse usando métodos conocidos por los expertos en la técnica. Los procedimientos típicos se describen a continuación aunque el experto en la técnica reconocerá que son aplicables otros procedimientos y que el procedimiento puede modificarse adecuadamente para preparar otros compuestos dentro del alcance de la fórmula (I).
Métodos generales de preparación
Los compuestos que tienen la fórmula (I) pueden prepararse en general a partir de correspondiente derivado de aminoácido A1 tal como se muestra bajo las siguientes condiciones, en las cuales, X^{2} es -C-; Y es O, S o NR^{11}, n_{2} es 1; y Ar^{1}, Ar^{2}, X^{1} y R^{1} hasta R^{31}, son cada uno tal como se han definido en el compendio de la invención.
La protección convencional del aminoácido como un derivado de carbamato va seguida de una activación del ácido carboxílico. Para n_{2} = 1, el tratamiento con fosgeno o con un equivalente de fosgeno, preferiblemente, trifosgeno, es uno de dichos métodos para la activación del ácido. Los expertos en la técnica serán capaces de reconocer que otros métodos, tales como la preparación de la amida de Weinwreb, pueden funcionar de manera similar para activar el ácido hasta la adición nucleófila. La desprotonación de una posición enolizable apropiada, preferiblemente pero sin limitación, a los malonatos y acetatos R^{4}-sustituidos, con una base apropiada, seguido por mezclamiento con el N-carboxianhídrido A2 proporciona el ceto-éster A3. La desprotección usando procedimientos convencionales proporciona el derivado de amino-éster, el cual luego se cicla espontáneamente o por calentamiento en un disolvente apropiado, tal como THF o dicloroetano a la cetolactama A4. Este derivado puede reducirse mediante reactivos convencionales, tales como borohidruro de litio o hidruro de litio y aluminio para proporcionar la hidroxi-lactama A5. La conversión del grupo hidroxilo en un grupo lábil apropiado, preferiblemente el mesilato o tosilato, permite llegar por eliminación a la lactama insaturada A6. Este material puede se reducido por hidrógeno para proporcionar la lactama
sustituida A7.
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Además, la funcionalización de la lactama puede llevarse a cabo a través de química convencional. Por lo tanto la protección de la lactama se lleva a cabo por conversión en un carbamato, preferiblemente, Boc, por tratamiento con el correspondiente derivado de anhídrido o cloroformiato. La lactama resultante protegida puede ser desprotonada con una base apropiada, tal como LDA y KHMDS, y luego ser tratada con un agente electrófilo para proporcionar la lactama funcionalizada. Los agentes electrófilos apropiados pueden ser, pero sin limitación: haluros de alquilo, triisopropilfenilsulfonil-azida (en lo sucesivo abreviadamente trisil-azida), oxígeno y disulfuros. Los expertos en la técnica podrán funcionalizar convencionalmente estos derivados para preparar compuestos en los cuales,
R^{4} y R^{5} se selecciona cada uno independientemente de -(CH_{2})_{n1}-G y -C(O)(CH_{2})_{n4}-G, donde n_{1} es 0 a 5; n_{4} es 1 a 5; y G se define en el compendio de la invención.
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Alternativamente, el aminoácido A1 puede convertirse en un aminoaldehído protegido A12. Este aldehído puede tratarse con un agente nucleófilo [por ejemplo, un enolato o un reactivo de Wittig] para proporcionar el correspondiente producto olefínico o de adición de hidroxilo. La eliminación de los productos aldol para proporcionar productos olefínicos puede efectuarse por activación (preferiblemente a través de tosilato o mesilato) y calentamiento en presencia de una base apropiada para proporcionar la olefina A13. La hidrogenación de la olefina A13, seguida de la funcionalización proporciona la lactama A14, donde n_{2} es 1:
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Un método alternativo para preparar A 13 involucra la alquilación estereoselectiva de una oxazolidinona protegida A16. La reducción parcial con un agente reductor, tal como hidruro de litio y aluminio proporciona el lactol A18. Una reducción de Wittig proporciona la correspondiente olefina A13.
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Los compuestos que tienen la fórmula (I), en donde n_{2} es 2, 3, ó 4 pueden prepararse por conversión del aminoácido A1 en 1, 2 y 3 derivados de carbono homologados usando química habitual conocida por los expertos en la técnica. Los reactivos particularmente útiles para esta homologación de cadena carbonada incluyen: química de Wittig usando bromuro de metoximetil-trifenil-fosfonio o un reactivo homólogo, bromuro de cianometil-trifenil fosfonio y protocolos de Horner-Emmons. Las funcionalizaciones y ciclaciones a las lactamas de 6, 7, y 8 miembros, respectivamente, son análogas a los procedimientos descritos precedentemente.
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Alternativamente, pueden prepararse los compuestos que tienen la fórmula (I), en donde n_{2} es 2, 3, ó 4 y X^{1} es -O-, mediante transformación de una cetona A23 en la sulfinamida usando la sulfinamida apropiada (racémica o no racémica) e isopropóxido de titanio, de acuerdo con el protocolo descrito en Cogan, D.A., Liu, G.; and Ellman, J.; Tetrahedron, 55, 8883 (1999). La sulfinamida A24 se trata luego con un compuesto alílico de Grignard apropiado, seguido por desprotección del nitrógeno con un ácido, preferiblemente HCl. La amina resultante se acopla con un derivado olefínico de ácido carboxílico apropiado usando protocolos comunes, por tratamiento con un cloruro de ácido y con una base. El tratamiento de la bis-olefina A26 con un catalizador de Grubb usando condiciones de metátesis de olefina convencional proporciona la lactama insaturada A27. La hidrogenación a la lactama insaturada da como resultado una delta lactama no sustituida. La protección del nitrógeno de la lactama descrita previamente en donde n_{2} es 1 y la funcionalización es adyacente al nitrógeno, se efectúa de manera similar. Los expertos en la técnica apreciarán que la acilación de la amina A25 con un ácido carboxílico apropiado de 4 a 5 átomos de carbono de longitud que contiene una olefina terminal, seguido por operaciones de síntesis subsiguientes, tal como se describió anteriormente darán como resultado lactamas cíclicas en las cuales n_{2} es 3 ó 4.
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Las transformaciones convencionales para convertir las diversas lactamas en donde X^{2} es -C- e Y es O, en las tiolactamas correspondientes, en donde X^{2} es -C- e Y es S, pueden efectuarse por tratamiento de la lactama A29 con un reactivo, tal como reactivo de Lawesson, usando procedimientos convencionales conocidos por los expertos en la técnica. La subsiguiente conversión de la tiolactama A30 en la amidina A31, en donde X^{2} es -C- e Y es NR^{11} se efectúa por tratamiento de la tiolactama A29 con un agente alquilante, tal como yoduro de metilo, seguido por tratamiento con una amina apropiada (NR^{11}), usando procedimientos convencionales conocidos por los expertos en la técnica.
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La funcionalización del nitrógeno de la lactama puede efectuarse en un punto apropiado de la síntesis mediante desprotonación con una base apropiada y reacción del agente electrófilo necesario para proporcionar los sustituyentes definidos para R^{18}. Los expertos en la técnica apreciarán que un haluro de alquilo sustituido proporcionará el correspondiente grupo alquilo C_{1}-C_{6} sustituido y el tratamiento con pirofosfato de tetrabencilo, seguido por hidrogenación servirá para proporcionar R^{18} = P(O)(OH)_{2}.
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Para los compuestos que tienen la fórmula (I), en donde X^{2} es -S- ó -S(O)-, el aminoácido A34 puede ser reducido con un reactivo apropiado, tal como LAH, BH_{3}, o TEMCl/LiBH_{4}, usando protocolos conocidos por los expertos en la técnica para proporcionar el correspondiente amino-alcohol A35. Este material se trata luego con un exceso de haluro de sulfonilo apropiadamente sustituido para proporcionar la sulfonamida cíclica A36 (X^{2} es -S(O)- e Y es O). La transposición fotoquímica de la sulfonamida a N-hidroxi-sulfinamida, seguida por la escisión de N-O puede proporcionar la correspondiente sulfinamida A37 (X^{2} es -S- e Y es O).
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Los expertos en la técnica reconocerán que pueden ser necesarias ciertas etapas adicionales de protección y desprotección con el fin de acomodar los diferentes grupos funcionales. Por consiguiente, el orden de las operaciones de síntesis puede ser diferente con el fin de poder mantener la compatibilidad del grupo funcional con las etapas operacionales de la síntesis.
La preparación del derivado de aminoácido A1 puede lograrse en una variedad de formas, que incluye tanto las formas racémicas como las formas ópticamente puras, tal como se describirá a continuación, así como también mediante varios métodos conocidos por los expertos en la técnica. La cetona A38 se transforma en la correspondiente hidantoína A39 mediante calentamiento con KCN/carbonato de amonio en etanol/agua o mediante el uso de condiciones alternativas convencionales conocidas por los expertos en la técnica. La hidrólisis de la hidantoína A39 resultante, por calentamiento con hidróxido de bario usando protocolos convencionales proporciona el aminoácido A1. Pueden emplearse métodos alternativos para la preparación de hidantoínas y dichos métodos incluyen utilizar una reacción de Strecker o una reacción equivalente ya sea en forma racémica o bien en forma ópticamente mejorada, seguido por ciclización a la hidantoína.
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La cetona A38 puede prepararse usando diversos métodos diferentes empleando materiales comercialmente asequibles. La cetona A41 puede someterse a acilación (Q^{1} es -NH_{2}, -OH o -SH), aminación reductora, (Q^{1} es -NH_{2}), formación de éter (Q^{1} es -OH) por métodos de alquilación convencionales, formación de tioéter (Q^{1} es -SH) por métodos de alquilación convencionales o por esterificación (Q^{1} es -OH o -SH). Alternativamente, el correspondiente alcohol A43 puede oxidarse a un aldehído y puede tratarse con un reactivo organometálico de arilo o heteroarilo, seguido por oxidación para proporcionar la cetona A38.
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Otro método para preparar la cetona A38 involucra el desplazamiento nucleófilo del grupo lábil, tal como -Cl, -Br, -I, -OMs y -OTf adyacente a la aril- o heteroaril-cetona, por ejemplo, véase el documento WO 01/44200 (2001), que se incorpora en la presente memoria en su totalidad como referencia. Por consiguiente, puede abrirse un estireno sustituido o un heteroaril-epóxido apropiado con el agente nucleófilo apropiado para proporcionar la X^{1} deseada:
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Otro método para preparar el aminoácido A1 implica el empleo de una vía de síntesis descrita en el documento WO 01/44200:
32
Además de los esquemas representados anteriormente, varias reseñas sobre la preparación de aminoácidos disustituidos similares al aminoácido A1 describen métodos similares alternativos que pueden adaptarse para preparar el aminoácido A1. Véase por ejemplo Carlos Cativiela y María Dolores Diaz de Villegas, Tetrahedron: Assymetry, 9, Stereoselective synthesis of quaternary \alpha-aminoacids. Part I: Acyclic compounds, 3517-3599 (1998); y Dieter Seebach, René Imwinkleried y Theodor Weber, Modern Synthetic Methods, 4, EPC Syntheses with C, C Bond Formation via Acetals and Enamines, 125 et al., (1986) cada uno de los cuales se incorpora en la presente memoria en su totalidad como referencia.
Métodos específicos de preparación - Ejemplos
Se preparó el Compuesto 1 usando un procedimiento análogo al descrito en el documento WO 01/44200 (2001) para el compuesto 96.
Ejemplo 1
33
Etapa 1
34
En un autoclave de acero con una barra agitadora, se añadió el compuesto 1 de aminoamida (10,0 g, 23,0 mmol, 1,0 equiv.), seguido por Ba(OH)_{2} (31,33 g, 115 mmoles, 5,0 equiv.) y (70 ml) de H_{2}O. La mezcla de reacción se calentó a 155ºC durante 72 horas y luego se enfrió a TA. La mezcla de reacción se transfirió a un matraz MFR de un litro, y de tres bocas que contenía un agitador mecánico. Se añadieron 80 ml de THF seguidos de 80 ml de NaHCO_{3} saturado y (Boc)_{2}O (15 g, 69 mmol, 3,0 equiv). La mezcla de reacción se agitó a TA durante la noche. La mezcla de reacción se monitorizó por CCD con MeOH al 20%/EtOAc. Estaban todavía presentes cantidades trazas del material de partida, y por lo tanto, se añadieron 4 g adicionales de (Boc)_{2}O. Después de seis horas la reacción se completó. Se filtró la suspensión blanca, luego se lavó con EtOAc (500 ml). Se extrajo con capas acuosas (3 x 200 ml) de EtOAc. Las capas orgánicas se reunieron, se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na_{2}SO_{4} (concentradas) para proporcionar el compuesto 2 (11,5 g, 96%).
Etapa 2
35
En un MFR secado por llama, se recogieron 250 ml del compuesto 2 (5,39 g, 10,34 mmol, 1,0 equiv.) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml). Se añadió DIEA (5,4 ml, 31 mmol, 3,0 equiv) a la mezcla de reacción seguido por trifosgeno (1,53 g, 5,17 mmol, 0,5 equiv.). La mezcla de reacción se agitó durante 5 horas a TA. La reacción se monitorizó por CCD con una mezcla de EtOAc/hexano 1:2. Se hallaba todavía presente cierta cantidad traza del material de partida, y por lo tanto, se concentró y se hizo pasar un pequeño tapón en EtOAc/hexano 1:2 y Et_{3}N al 2% para proporcionar el compuesto 3 (5,33 g, 94%). Luego se recogió el compuesto 3 UNCA en THF seco (57 ml). Se añadió LiBH_{4} (0,425 g, 19,49 mmoles, 2,0 equiv.) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a TA. La reacción se monitorizó por CCD con EtOAc/hexano 1:2. La reacción se completó, a medida que se enfrió a 0ºC en un baño de hielo y luego se sofocó con NaHCO_{3} saturado (10 ml). La mezcla de reacción se recogió en EtOAc, se lavó con NaHCO_{3} (2 x 100 ml), y se secó sobre Na_{2}SO_{4} para concentrarla. Se pasó un pequeño tapón de EtOAc/hexano 1:2 para proporcionar el compuesto 5 (4,5 g, 85%).
EM (espectro de masas) con electropulverización [M+1]^{+} 508,1.
Etapa 3
36
En un matraz secado por llama, de dos bocas (50 ml), se recogió en THF (seco) EtOAc (172 \mul, 1,77 mmol, 1,0 equiv.). La solución se enfrió a -78ºC bajo N_{2}. Se añadieron gota a gota 2,0 M de LDA (1,77 ml, 3,54 mmol, 2,0 equiv.) y la mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante una hora. La mezcla de reacción se volvió de un color amarillo claro. A la mezcla de reacción se añadió gota a gota una solución del compuesto 3 UNCA (1,0 g, 1,77 mmol, 1,0 equiv) en THF. La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante una hora, se monitorizó por CCD con hexano/EtOAc 4/1 y Et_{3}N al 2%, se sofocó usando ácido acético (203 \mul, 3,54 mmol, 2,0 equiv.) y se calentó a TA. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con NaHCO_{3} saturado y se secó sobre Na_{2}SO_{4} para proporcionar un aceite de color amarillo como el compuesto 4 (0,95 g, 88%).
EM (espectro de masas) con electropulverización [M+1]^{+} 610,1.
Etapa 4
En un matraz de 100 ml, se recogió el compuesto 4 (1,05 g, 1,73 mmol, 1,0 equiv.) en CH_{2}Cl_{2} (30 ml) y se enfrió a 0ºC. A la mezcla de reacción se añadió gota a gota HCl 4M en dioxano (4,3 ml, 17,2 mmoles, 10,0 equiv.). La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas, se monitorizó por CCD con hexano/EtOAc y Et_{3}N al 2%. Una vez completada la reacción, se sofocó con NaHCO_{3}, saturado, y se secó sobre Na_{2}SO_{4} para proporcionar un producto bruto. El producto bruto se recogió en dicloroetano (25 ml), se calentó durante 3 horas a 52ºC, y se monitorizó por CCD con hexano/ EtOAc 3/2. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se concentró para proporcionar el compuesto del Ejemplo 1 (0,90 g, 113%).
EM (espectro de masas) con electropulverización [M+1]^{+} 461,1.
Ejemplos 2a y 2b
37
En un MFR de 15 ml, de un sola boca, secado por llama, el compuesto del Ejemplo 1 (0,050 g, 0,11 mmol, 1,0 equiv.) se recogió en 3 ml de EtOH, seguido por NaBH_{4} (0,005 g, 0,11 mmol, 1,0 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 3 horas. La reacción se monitorizó por CCD con EtOAc/hexano 1:1. Se hallaban todavía presentes cantidades trazas del material de partida y por lo tanto la mezcla de reacción se recogió en CH_{2}Cl_{2}, se sofocó con H_{2}O (1 ml) y se lavó con HCl 6N (5 ml), seguido por NaHCO_{3} saturado (5 ml). Todas las capas orgánicas se reunieron, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentraron. La purificación se llevó a cabo sobre placa prep. en EtOAc/hexano 85:15 para proporcionar el compuesto del Ejemplo 2b como un isómero minoritario (0,012 g) y el compuesto del Ejemplo 2a en forma de un isómero mayoritario (0,018 g). El rendimiento total para cada isómero fue (59%).
EM (espectro de masas) con electropulverización [M+1]^{+} 466,1 para ambos isómeros.
RMN para el compuesto del Ejemplo 2a: ^{1}H RMN: (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 7,8 (s), 7,1 (t), 4,6 (q), 4,4 (q ancho), 3,9 (d), 3,6 (d), 2,9 (dd), 2,6 (dd), 1,4 (d).
RMN para el compuesto del Ejemplo 2b: ^{1}H RMN: (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 7,8 (s), 7,1 (t), 4,5 (ancho), 3,8 (d), 3,5 (d), 2,8 (dd), 2,3 (dd), 1,4 (d).
Ejemplo 3
38
En un MFR de 250 ml, se recogió una mezcla del compuesto del Ejemplo 2a y el compuesto del Ejemplo 2b (0,742 g, 1,6 mmol, 1,0 equiv.) en 30 ml de CH_{2}Cl_{2} y se enfrió a 0ºC en un baño de hielo. A la mezcla de reacción se añadieron Et_{3}N (580 \muL, 4,0 mmol, 2,5 equiv.) y MsCl (161 \muL, 2,08 mmol, 1,3 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 3,5 horas. La reacción se monitorizó por CCD con EtOAc/hexano 4:1. La mezcla de reacción se completó y por lo tanto, el producto se concentró. A este producto, se le añadió piridina (25 ml), y la mezcla de reacción se sometió a reflujo a 90ºC durante 72 horas. La mezcla de reacción se volvió de un color pardo oscuro mediante calentamiento a 90ºC. La reacción se monitorizó por CCD con EtOAc/hexano 4:1. La reacción se completó y por lo tanto, se recogió el producto en EtOAc (25 ml) y se lavó con piridina y con de HCl acuoso al 5% (50 ml), seguido por 2 x 25 ml de NaHCO_{3} saturado y luego se secó sobre NaSO_{4} hasta que se concentró. La purificación se llevó a cabo usando una columna Biotage (40M) con EtOAc/hexano 3:2 para proporcionar el compuesto del Ejemplo 3 (0,410 g, 57% en dos etapas).
EM (espectro de masas) con electropulverización [M+1]^{+} 448,1.
Ejemplo 4
39
En un MFR de 250 ml, el compuesto del Ejemplo 3, (0,370 g, 0,83 mmol, 1,0 equiv.) se recogió en (30 ml) de EtOH absoluto. La mezcla de reacción se desgasificó y se barrió con N_{2} varias veces. Se añadió Pd al 10%/C (0,06 g, 1 equiv.) y la mezcla de reacción se desgasificó nuevamente y se barrió con H_{2} varias veces. La mezcla de reacción se agitó durante la noche. La reacción se monitorizó por CCD con EtOAc/hexano 3:2. La reacción se completó, y por lo tanto el producto se filtró a través de un tapón de Celite, se lavó con EtOH, y luego se concentró. La purificación se efectuó usando un tapón de sílice en EtOAc/hexano 3:2 para obtener el compuesto del Ejemplo 4 (0,340 g, 91%).
EM (espectro de masas) con electropulverización [M+1]^{+} 450,1.
\newpage
Ejemplos 5 y 7
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40 
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En un MFR de 25 ml, secado por llama, se recogió el compuesto del Ejemplo 1 (0,138 g, 0,298 mmol, 1,0 equiv.) en DMF (5 ml). A la mezcla de reacción se añadió K_{2}CO_{3} (0,082 g, 0,596 mmol, 2,0 equiv.) seguido por CH_{3}l (38 \muL, 0,61 mmol, 2,05 equiv.), y la mezcla de reacción se agitó durante 30 horas a TA. La reacción se monitorizó por CCD con EtOAc/hexano 3:2. La reacción se completó, pero apareció una mancha con un valor R_{f} inferior al que cabría esperar para el producto. La mancha de un valor de R_{f} inferior podría ser la correspondiente a un compuesto mono-metilado por lo tanto, la mezcla de reacción se agitó durante 14 horas más. La reacción se monitorizó por CCD con EtOAc/hexano 3:2, y todavía estaba presente la mancha de valor inferior, por lo tanto la mezcla de reacción se recogió en EtOAc (25 ml), se lavó con H_{2}O (3 x 15 ml), seguido por (2 x 15 ml) de NaHCO_{3} saturado, y se secó sobre Na_{2}SO_{4} hasta concentración. La purificación se llevó a cabo usando una columna Biotage (20M) con hexano/EtOAc 4:1 para obtener el compuesto del Ejemplo 5 en una forma cristalina blanca (0,052 g, 40%).
EM [M+1]^{+} (espectro de masas) con electropulverización EM [M+1]^{+} 492,1.
La mancha de Rf inferior se aisló para proporcionar el compuesto del Ejemplo 7 (0,02 g, 15%).
EM (espectro de masas) con electropulverización [M+1]^{+} 478,1.
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Ejemplo 6
41 
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En un MFR de 15 ml, secado por llama, el compuesto del Ejemplo 5 (0,047 g, 0,098 mmol, 1,0 equiv.) se recogió en THF seco (4 ml). Se añadió LiBH_{4} (0,003 g, 0,147 mmol, 1,5 equiv.) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a TA. La reacción se monitorizó por CCD con EtOAc/hexano 3:2. La reacción se completó y por lo tanto la mezcla de reacción se concentró. La mezcla de reacción se recogió en CH_{2}Cl_{2} se sofocó con H_{2}O (1 ml), y se lavó con HCl 6N (5L), seguido por NaHCO_{3} saturado (5 ml). Todas las capas orgánicas se lavaron y reunieron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. La purificación se llevó a cabo usando una placa prep. en EtOAc/hexano 3:2 para obtener el compuesto del Ejemplo 6 (0,0387 g, 80%).
EM (espectro de masas) con electropulverización [M+1]^{+} 494,1.
Ejemplo 8
42
Se preparó el compuesto del Ejemplo 8 (rendimiento total 14%) por un método similar al usado en el Ejemplo 11, infra, usando el compuesto 6a en lugar del compuesto 6.
EM (espectro de masas) con electropulverización [M+1]^{+} 506,1.
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Ejemplo 9
43
Se preparó el compuesto del Ejemplo 9 (rendimiento general 91%) por un método similar al usado para la preparación del compuesto del Ejemplo 12, usando el compuesto del Ejemplo 8 en lugar del compuesto 11.
EM (espectro de masas) con electropulverización [M+1]^{+}508,1.
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Ejemplo 10
44
Se preparó el compuesto del Ejemplo 10 (rendimiento general 23%) a partir del compuesto 6a usando un método similar usado para preparar el compuesto del Ejemplo 8.
EM (espectro de masas) con electropulverización [M+1]^{+} 493,1.
Ejemplo 11
45
Etapa 1
46
A una solución de acetato de o-tolilo (0,16 ml, 0,889 mmol) se añadió lentamente LDA 2M (0,45 ml, 0,889 moles) a -78ºC. La mezcla de reacción resultante se agitó a -78ºC durante una hora. A la mezcla de reacción se añadió luego gota a gota una solución del compuesto 6 (0,45 g, 0,889 mmol) en THF seco (5 ml). La mezcla de reacción resultante se agitó a -78ºC durante 2 horas, luego se sofocó con una solución de ácido acético (0,060 ml, 1,048 mmol) en THF (1 ml). Al cabo de 5 minutos, la solución se dejó calentar a 23ºC. La solución se vertió luego en 200 ml de EtOAc y se lavó con 100 ml de NaHCO_{3} acuoso saturado. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró para proporcionar el producto bruto en forma del compuesto 7 (0,4 g) el cual se usó para la etapa siguiente sin purificación adicional.
Etapa 2
47
A una solución del compuesto 7 (0,4 g) en CH_{2}Cl_{2} seco (10 ml), se le añadió Et_{3}N (2,45 ml, 1,755 mmol), seguido por MsCl (0,1 ml, 1,292 mmol). La mezcla resultante se agitó a 23ºC durante 3 horas y se concentró. Se añadió piridina seca (5 ml) a la mezcla concentrada. La solución resultante se calentó luego a 90ºC durante 2 horas, se concentró y se vertió en 200 ml de EtOAc y se lavó con 100 ml de NaHCO_{3} acuoso saturado. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. La purificación usando cromatografía en columna Biotage con hexano/EtOAc 9:1, hexano/EtOAc 85:15 proporcionó el compuesto 8 (0,4 g, 73% en dos etapas).
Etapa 3
A una solución del compuesto 8 (0,4 g, 0,646 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml), se le añadió HCl 4M en dioxano (1,6 ml, 6,46 mmol) a 0ºC y se agitó durante dos horas. La mezcla de reacción se vertió en 200 ml de CH_{2}Cl_{2}, y se lavó con 100 ml de NaHCO_{3} acuoso saturado, y 100 ml de NaCl acuoso saturado, sucesivamente. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró y se concentró. La purificación usando cromatografía en columna Biotage con hexano/EtOAc 4:1 y hexano/EtOAc 2:1 proporcionó el compuesto del Ejemplo 11 (0,060 g, 20%).
EM (espectro de masas) con electropulverización [M+1]^{+}520,1.
Ejemplo 12
48
Una mezcla de reacción del compuesto 11 (0,060 g, 0,116 mmol), EtOH (15 ml) y Pd al 10%/C (0,015 g) se agitó bajo hidrógeno a 23ºC durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtró luego sobre una pequeña almohadilla de Celite y se concentró. La purificación usando cromatografía en columna Biotage con hexano/EtOAc 2:1 proporcionó el el compuesto del Ejemplo 12 (0,055 g, 91%).
EM (espectro de masas) con electropulverización [M+1]^{+}522,1.
Ejemplo 13
49
Se preparó el compuesto del Ejemplo 13 en un método similar al usado para preparar el compuesto del Ejemplo 3, excepto que se usó el compuesto del Ejemplo 14 en lugar de los compuestos de los Ejemplos 2a y 2b. Se obtuvo el compuesto del Ejemplo 13 con un rendimiento del 73%.
EM (espectro de masas) con electropulverización [M+1]^{+}430,1.
Ejemplo 14
50
Se preparó el compuesto del Ejemplo 14 usando un método similar al usado para preparar los compuestos de los Ejemplos 2a y 2b, excepto que se usó el compuesto 1a de aminoamida no fluorado en lugar del compuesto 1:
51
Se preparó el compuesto 1a usando un procedimiento análogo al descrito en el documento WO 01/44200 (2001) para el compuesto 96. El compuesto del compuesto del Ejemplo 14 se obtuvo con un rendimiento del 22%.
EM (espectro de masas) con electropulverización [M+1]^{+} 448,1.
Ejemplo 15 
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52 
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Etapa 1
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53 
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En un MFR de 500 ml, se recogió el compuesto 5a (4,3 g, 8,48 mmol, 1,0 equiv.) en EtOAc (80 ml) y la mezcla de reacción se enfrió a 0ºC en un baño de hielo y luego se añadió NaHCO_{3} saturado (80 ml) a la mezcla de reacción, la cual se agitó luego durante 10 minutos a 0ºC. Se añadió NaBr (0,873 g, 8,48 mmol, 1,0 equiv.) a la mezcla de reacción, seguido por TEMPO (0,014 g, 0,848 mmol, 0,1 equiv.) y la mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos. Se añadió lejía (al 5,25% en H_{2}O) (15,7 ml, 11,04 mmol, 1,3 equiv.) a la mezcla de reacción, la cual se volvió de un color amarillo brillante. La reacción se monitorizó por CCD con EtOAc/hexano 1:4. La reacción se completó, y por lo tanto se sofocó con Na_{2}S_{2}O_{3} saturado (20 ml). El producto se recogió en EtOAc (150 ml), se lavó con NaHCO_{3} saturado (2 x 150 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró para proporcionar el compuesto 6 (4,27 g, 99%).
\newpage
RMN (parcial) para el compuesto 6: ^{1}H RMN: (CDCl_{3}, 500 MHz): \delta 9,4 (s), 7,7(s), 7,5(s), 5,65(ancho), 4,5(q), 1,3(d).
54
Se preparó el metil-aldehído no bencílico, compuesto 6a, usando un procedimiento análogo al usado para preparar el compuesto 6, supra. Se usó el compuesto 6a para la preparación de los compuestos de los Ejemplos 8, 9 y 10.
Etapa 2
55
En un MFR de 250 ml, secado por llama se recogió en THF seco (25 ml), di-etilfosfonato de metilo (1,95 ml, 10,64 mmol, 1,7 equiv.). La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC en un baño de hielo. A la mezcla de reacción se añadió NaH (dispersión al 60% en aceite mineral) (0,375 g, 9,39 mmol, 1,5 equiv.) y la solución se agitó a 0ºC durante 15 minutos. Se recogió el aldehído-Boc, el compuesto 6, (3,16 g, 6,26 mmol, 1,0 equiv.) en THF (20 ml) y se añadió a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se calentó luego a TA y se agitó durante 3,5 horas. La reacción se monitorizó por CCD con EtOAc/hexano 1:4. La reacción se completó y por lo tanto se concentró el producto. Se hizo pasar EtOAc/hexano 1:9 por un pequeño tapón de la mezcla de reacción para proporcionar el compuesto 9 (3,24 g, 92%).
Espectro de masas (EM) con electropulverización EM [M+1]^{+} 562,1.
Etapa 3
56
Ester insaturado (Boc), compuesto 9 (3,29 g, 5,86 mmol, 1,0 equiv.) Se recogió en EtOH absoluto (75 ml). La mezcla de reacción se desgasificó y se inundó varias veces con N_{2}. Luego se añadió Pd al 10%/C (0,541 g, 0,1 equiv.) y la mezcla de reacción se desgasificó, y se barrió varias veces con H_{2}. La mezcla de reacción se agitó durante la noche. La reacción se monitorizó con RMN y no se observaron picos de vinilo. La reacción se completó, y se filtró el producto a través de un tapón de Celite, se enjuagó con EtOH y se concentró. La purificación se llevó a cabo usando un tapón de sílice eluyendo con EtOAc/hexano 1:4 para proporcionar el compuesto 10 (3,0 g, 91%).
RMN (parcial) para el compuesto 10: ^{1}H RMN: (CDCl_{3}, 500 MHz): \delta 7,8 (s), 7,55 (s), 5,25(s ancho), 4,5(q), 1,4(d).
Etapa 4
57
En una MFR de 500 ml, secado por llama, se recogió el compuesto 10 (3,0 g, 5,32 mmol, 1,0 equiv.) en tolueno (40 ml) y se enfrió a 0ºC en un baño de hielo. A esta mezcla de reacción se añadió lentamente Me_{3}Al (5,32 ml, 10,6 mmol, 2,0 equiv.) por medio de una aguja. La solución se agitó a 0ºC durante 30 minutos, y luego se calentó a TA durante 15 minutos. La reacción se monitorizó por CCD con EtOAc/hexano 1:4. La reacción se completó, y el producto se sofocó con una solución saturada de tartrato de Na y K. La mezcla de reacción se agitó a TA con una solución saturada de NaCl (10 ml) para romper la emulsión. Se usó EtOAc (100 ml) para extraer el producto, el cual se lavó luego con NaCl saturado (2 x 25 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentró. La purificación se llevó a cabo usando una columna Biotage (40M) con hexano/EtOAc 9:1 para proporcionar el compuesto 11 (2,4 g, 84%).
EM (espectro de masas) con electropulverización [M+1]^{+}432,1
Etapa 5
En un MFR de 250 ml, (Boc) Lactama, compuesto 11, (2,3 g, 4,08 mmol, 1,0 equiv.) se recogió en CH_{2}Cl_{2} seco (60 ml) y se enfrió a 0ºC en un baño de hielo. Luego se añadió gota a gota ATF (3,14 ml, 40,8 mmol, 10,0 equiv.) a la mezcla de reacción. La solución se agitó a 0ºC durante 15 minutos y luego se calentó a TA durante 2,5 horas. La reacción se monitorizó por CCD con EtOAc/hexano 1:4. La reacción se completó, y por lo tanto se sofocó con NaHCO_{3}, saturado, y el producto se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (100 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. La purificación se llevó a cabo usando una columna Biotage (40M) con hexano/EtOAc 1:4. La recristalización se llevó a cabo usando heptano puro para proporcionar el compuesto del Ejemplo 15 en forma de un sólido cristalino blanco (1,6 g, 84%).
EM (espectro de masas) con electropulverización [M+1]^{+}432,1.
Ejemplos 16 y 17
58
En un MFR de 100 ml, secado por llama, se recogió (Boc)-lactama, el compuesto 11 (0,3 g, 0,56 mmol, 1,0 equiv.) en THF seco (15 ml). La mezcla de reacción se enfrió a -78ºC. Luego se añadió gota a gota LDA (0,5 M) recientemente preparado (1,24 ml, 0,62 mmol, 1,1 equiv.) a -78ºC. La mezcla de reacción se agitó durante una hora y se le añadió CH_{3}l (35 \mul, 0,56 mmol, 1,1 equiv.). La reacción se monitorizó por CCD con EtOAc/hexano 2:1. Todavía estaban presentes cantidades trazas del material de partida, y por lo tanto la reacción se sofocó usando ácido acético (35 \mul, 0,62 mmol, 1,1 equiv.). El producto se extrajo con EtOAc (2 x 15 ml), se lavó con NaHCO_{3} (2 x 100 ml) saturado, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. La purificación se llevó a cabo usando una columna Biotage (40M) con hexano/EtOAc 9:1 para proporcionar (Boc)-metil-lactama en forma del Isómero A (0,100 g) y el Isómero B (0,023 g) con un rendimiento general combinado del 40%.
RMN para el isómero A: ^{1}H RMN: (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 7,8 (s), 7,79 (s), 4,6(q), 4,1(d), 3,9(d), 2,5 (m), 1,55 (d), 1,35 (s), 1,2 (d).
RMN para el isómero A: ^{1}H RMN: (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 7,8 (s), 7,79 (s), 4,6(q), 4,1(d), 3,9(d), 2,5 (m), 1,55 (d), 1,35 (s), 1,2 (d).
El isómero A (0,04 g, 0,074 mmol, 1,0 equiv.) se recogió en CH_{2}Cl_{2} (1,4 ml) y se enfrió a 0ºC. A la mezcla de reacción se añadió gota a gota HCl/dioxano 4M (185 \mul, 0,74 mmol, 10 equiv.). La reacción se monitorizó por CCD con hexano/EtOAc 7:3. Después de tres horas la reacción se completó, y por lo tanto el producto se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con NaHCO_{3} saturado (2 x 100 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró para proporcionar el compuesto del Ejemplo 16 (0,03 g, 89%). No fue necesaria ninguna purificación.
EM (espectro de masas) con electropulverización [M+1]^{+} 446,1.
Se recogió el Isómero B (0,01 g, 0,018 mmol, 0,1 equiv.) en CH_{2}Cl_{2} (350 \mul) y se enfrió a 0ºC. A la mezcla de reacción se añadió gota a gota HCl/dioxano (46 \mul, 0,18 mmol, 10 equiv.). La reacción se monitorizó por CCD con hexano/EtOAc 7:3. Después de tres horas la reacción se completó, y por lo tanto el producto se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con NaHCO_{3} saturado (2 x 100 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró para proporcionar el compuesto del Ejemplo 17 (0,003 g, 42%).
EM (espectro de masas) con electropulverización [M+1]^{+} 446,1.
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Ejemplo 18 
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59 
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Una solución 1,6M de n-BuLi en hexano (1,1 ml, 1,8 mmol) se añadió a 3 ml de una solución anhidra en THF de diisopropilamina (0,25 ml, 1,8 mmol) a -78ºC bajo nitrógeno. Después de 40 minutos se añadió gota a gota a la mezcla de reacción 2-fosfonopropionato de trietilo (0,39 ml, 1,8 mmol) durante 5 minutos. Se obtuvo una suspensión blanca y espesa, la cual se dejó bajo agitación durante 25 minutos antes de la adición de 3 ml de una solución en THF del compuesto aldehídico 6 (0,45 g, 0,89 mmol) a través de una cánula durante 5 minutos. Se retiró el baño frío y la mezcla de reacción se dejó bajo agitación a TA durante 18 horas. La mezcla de reacción se trató con una solución saturada de NH_{4}Cl y se diluyó con 50 ml de EtOAc. Las fases se separaron, y la capa orgánica se lavó con 10 ml de agua y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, y se concentró a vacío para proporcionar un aceite incoloro. La purificación del material bruto por cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 40%/hexano proporcionó 74 mg (19%) del compuesto del Ejemplo 18 en forma de una aceite incoloro.
Espectro de masas de alta resolución con bombardeo de átomos rápidos (EMAR + BAR) calculado para C_{22}H_{20}F_{6}
NO_{2} (M+1) 444,1398, hallado 444,1402.
Ejemplo 19 
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60 
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Etapa 1
61 
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En un MFR de 200 ml, seco, se recogieron 0,5 g de KHMDS (8,27 ml, 4,14 mmol, 1,1 equiv.) y se enfriaron a -78ºC bajo N_{2}. Se añadió a través de una cánula a -78ºC N-(Boc)-lactama, el compuesto 11 (2,0 g, 3,77 mmol, 1,0 equiv.) en THF seco. Después de agitar durante 30 minutos, la mezcla de reacción se volvió de un color amarillo claro. Luego se añadió a la mezcla de reacción trisil-azida en THF. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos y luego se sofocó a -78ºC usando ácido propiónico (1,12 ml, 15,08 mmol, 4,0 equiv.). La mezcla de reacción se calentó luego a 30ºC y se agitó durante 2 horas. La monitorización por CCD con hexano/EtOAc 7:3 mostró que quedaban cantidades trazas de materiales de partida. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con NaHCO_{3} saturado, y se secó sobre Na_{2}SO_{4} para proporcionar el producto bruto. La purificación se llevó a cabo usando una columna Biotage (40 M) con hexano/EtOAc 4:1 para eluir el producto deseado, (Boc)-azida (0,450 g) y el material de partida (0,200 g) y también para eluir el compuesto 13 (0,450 g) en forma de un sub-producto con un rendimiento general del 51%. La desprotección del compuesto 13 se llevó a cabo usando un procedimiento similar al que se usó para la preparación del compuesto del Ejemplo 15 para proporcionar el compuesto del Ejemplo 19 (0,355 g, 95%).
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Ejemplo 20
62 
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Etapa 1
63
Se cargó un MFR de 25 ml, secado por llama, con (Boc)-lactama, el compuesto 11, (0,415 g, 0,78 mmoles, 1,0 equiv.) en THF seco. La mezcla de reacción se enfrió a -78ºC y se añadieron a la misma gota a gota KHMDS 0,5 M (1,72 ml, 0,859 mmol, 1,1 equiv.). La mezcla de reacción se volvió de un color amarillo brillante. Después de 30 minutos se añadió a la mezcla de reacción una solución de trisil-azida (0,603 g, 1,95 mmol, 2,5 equiv.) en THF seco y se agitó durante 3 horas. La monitorización por CCD con hexano/EtOAc 7:3 mostró que quedaba un poco del material de partida. La mezcla de reacción se agitó nuevamente durante una hora, y luego se sofocó a -78ºC usando ácido acético (198 \mul, 3,43 mmol, 4,4 equiv.). La mezcla de reacción se calentó a TA, se diluyó con EtOAc, se lavó sobre NaHCO_{3} saturado, y se secó sobre Na_{2}SO_{4}, para proporcionar un producto bruto. La purificación se llevó a cabo usando una columna Biotage (40S) con hexano/EtOAc 9:1 para eluir el producto deseado (Boc)-azida (0,120 g) y también para eluir el compuesto 14 (0,087 g) como sub-producto. La desprotección del compuesto 14 se llevó a cabo usando un procedimiento similar al que se usó para la preparación del compuesto del Ejemplo 15, para obtener el compuesto del Ejemplo 20 (0,65 g, 90%).
EM (espectro de masas) con electropulverización [ [M+1]-Boc^{+} 446,1.
Ejemplo 21
64
En un MFR de 10 ml, se recogió diceto-lactama Ejemplo 20 (0,019 g, 0,049 mmol, 1,0 equiv.) en THF seco. Luego se añadió a la mezcla de reacción LiBH_{4} (1,4 mg, 0,064 mmol, 1,5 equiv.) la cual se agitó a TA bajo N_{2}. La mezcla de reacción se agitó durante 6 horas y se monitorizó por CCD con EtOAc/hexano 3:2. La reacción se completó, y luego se sofocó usando H_{2}O. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con NaHCO_{3} saturado, y se secó sobre Na_{2}SO_{4} para proporcionar un producto bruto. La purificación se llevó a cabo usando placa prep. con EtOH al 100% para obtener el compuesto del Ejemplo 21 (0,016 g, 83%).
EM (espectro de masas) con electropulverización [M+1]^{+} 448,1.
Ejemplo 22
65 
\newpage
Método A
Etapa 1
66
Se recogió el compuesto 15 (0,155 g, 0,328 mmol, 1,0 equiv.) en EtOH absoluto (15 ml) en un MFR de 200 ml. La mezcla de reacción se desgasificó usando un vacío de N_{2} varias veces. Se añadió Pd al 10%/C (0,134 g) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante la noche a presión atmosférica. La reacción se monitorizó por CCD con hexano/EtOAc 7/3, seguido por EtOAc/CH_{3}OH 9/1. La reacción se completó y por lo tanto se filtró a través de Celite, y se concentró para proporcionar un aceite de color amarillo claro formado por el compuesto del Ejemplo 22 (0,100 g, 68%).
EM (espectro de masas) con electropulverización [M+1]^{+} 447,1.
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Método B
Etapa 1
67
Se recogió (Boc)-fosfonato (3,99 g, 13,46 mmol, 2,0 equiv.) en CH_{2}Cl_{2} (4 ml), se trató con DBU (2,02 ml, 13,46 mmol, 2,0 equiv.). La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos, y se le añadió una solución del compuesto aldehídico 6 (3,4 g, 6,73 mmol, 1,0 equiv.) en CH_{2}Cl_{2} (4 ml). La mezcla de reacción se agitó durante la noche y se monitorizó por CCD con hexano/EtOAc 4:1. La reacción se completó y luego se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (50 ml), se lavó con (25 ml) de NaHCO_{3} saturado, seguido por (25 ml) de salmuera, y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La purificación se llevó a cabo usando un tapón de sílice haciendo pasar hexano/EtOAc 4:1 para eluir el compuesto 16 (2,4 g, 54%).
EM (espectro de masas) con electropulverización [M+1]^{+} 677,1.
Etapa 2
Se disolvió el compuesto 16 (0,048 g, 0,071 mmol, 1,0 equiv.) en EtOAc (5 ml) y se trató con una cantidad estequiométrica de Pd al 10%/C (0,076 g, 0,071 mmol, 1,0 equiv.) bajo una atmósfera inerte. La mezcla de reacción se hidrogenó bajo presión atmosférica y se monitorizó por CCD con hexano/EtOAc 4:1. La reacción se monitorizó también mediante RMN y no se observaron picos de vinilo. La reacción se completó, y por lo tanto la mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de Celite y se concentró para proporcionar el compuesto 17 (0,048 g, 90%).
EM (espectro de masas) con electropulverización [M+1]^{+} 677,1.
Se desprotegió el compuesto 17 usando un procedimiento similar al que se usó para la preparación del compuesto del Ejemplo 15 para obtener el compuesto del Ejemplo 22 (0,355 g, 95%).
\newpage
Método C
Etapa 1
68
Se preparó el compuesto 18 usando un procedimiento de síntesis descrito en M.J. O'Donnell, Z. Fang, X. Ma and J.C. Huffman, J. Am. Chem. Soc., 1997, 46, 617.
Etapa 2
69
A una solución purgada con nitrógeno del compuesto 18 de oxazolidinona (10,0 g, 0,027 mol) en THF (500 ml) a -8ºC, se le añadió una solución de KHMDS (64 ml, 0,5M en tolueno). Después de agitar la mezcla de reacción a -78ºC durante 30 minutos, se introdujo mediante una cánula dentro de la mezcla de reacción una solución de éter bromometílico (11,3 g, 0,032 mol) en THF (100 ml) a -78ºC. La solución se agitó a -78ºC durante una hora, antes de sofocarla con una solución saturada de NH_{4}Cl a -78ºC. La mezcla de reacción se calentó a TA y se añadió agua y EtOAc. Se separaron las capas de la mezcla de reacción. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (x 2). Las capas orgánicas reunidas se secaron (MgSO_{4}) y se filtraron y los disolventes del filtrado se separaron a vacío. La purificación usando cromatografía de columna [hexano-tolueno, 1:1 (v/v)] proporcionó el compuesto 10 (11,7 g, 68%) en forma de un aceite incoloro.
EM (espectro de masas) con electropulverización [M+1]^{+}644,1.
Etapa 3
70
A una solución de la lactona 19 (35,2 g, 0,055 mol) en éter dietílico a 0ºC, se le añadió una solución de LAH (17,8 ml, 0,018 mol) en éter dietílico. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 30 minutos antes de sofocarla con una solución saturada de NH_{4}Cl. Se añadió agua y se separaron las capas resultantes. La capa acuosa separada se extrajo con EtOAc (x 2), se secó (MgSO_{4}), y se filtró. Los disolventes se separaron del filtrado a vacío para proporcionar un aceite incoloro. El aceite se disolvió en ácido acético (240 ml) a TA y se añadió agua (60 ml). Después de agitar a TA durante una hora, el sólido blanco se filtró, se lavó con agua y se secó a alto vacío. Se llevó a cabo la recristalización (hexano-tolueno) para proporcionar el compuesto 20 (23 g) en forma de un polvo blanco. Se reunieron todos los filtrados, y se separaron los disolventes a vacío para proporcionar un aceite de color amarillo. Se repitió el procedimiento anterior (HOAC-H_{2}O, seguido por recristalización) para proporcionar otra tanda del lactol, el compuesto 20 (3 g). Los disolventes del filtrado se separaron a vacío y el aceite resultante se sometió a cromatografía en columna [hexanos-EtOAc, 6:1 (v/v)] para proporcionar una tercera tanda del compuesto 20 (4 g). El rendimiento combinado para el compuesto 20 fue 30 g, 87%).
EM (espectro de masas) con electropulverización [M+1]^{+} 646,2.
Etapa 4
71
Se preparó el compuesto 21 usando un procedimiento similar al que se usó para el compuesto 16.
Etapa 5
72
El compuesto 21 se hidrogenó bajo presión atmosférica usando Pd al 10%/C para proporcionar el compuesto 22, el cual se desprotegió usando ATF para proporcionar el compuesto del Ejemplo 22.
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Ejemplos 23a y 23b
73
En un MFR de 10 ml, secado por llama, se recogió amino-lactama bruta, el compuesto del Ejemplo 22 (0,28 g, 0,063 mmol, 1,0 equiv.) en CH_{2}Cl_{2} seco (1,5 ml). La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se añadió DIEA (23 \mul, 0,13 mmol, 2,1 equiv.) a la mezcla de reacción, la cual se agitó a 0ºC durante 15 minutos. A la mezcla de reacción se añadió gota a gota cloruro de acetilo (6,7 \mul, 0,094 mmol, 1,5 equiv.) y se desprendió gas por la adición. La mezcla de reacción se calentó a TA y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se monitorizó por CCD con EtOAc/CH_{3}OH 95:5. La reacción se completó y por lo tanto se sofocó con NaHCO_{3} saturado, se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 5 ml), se lavó con NaHCO_{3} (2 x 5 ml) saturado, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. La purificación se llevó a cabo usando una placa prep. con EtOAc/CH_{3}OH 98:2 para separar ambos isómeros (el del fondo) el compuesto del Ejemplo 23b y el compuesto del Ejemplo 23a (parte superior). El rendimiento general para ambos isómeros fue 0,013 g (43%).
RMN para el compuesto del Ejemplo 23a: ^{1}H RMN: (CDCl_{3}, 500 MHz): \delta 176,0, 172,0, 147,1, 143,7, 130,3, 129,3, 127,5, 125,7, 63,7, 52,7, 43,0, 25,4, 24,3.
RMN para el compuesto del Ejemplo 23a: ^{1}H RMN: (CDCl_{3}, 500 MHz): \delta 176,0, 172,0, 147,4, 143,7, 130,7, 129,7, 127,8, 126,7, 64,2, 51,7, 42,8, 25,7, 24,9
\newpage
Ejemplos 24a y 24b
74
En un MFR de 25 ml, secado por llama, se recogió la amino-lactama bruta, el compuesto del Ejemplo 22 (0,119 g, 0,268 mmol, 1,0 equiv.) en CH_{2}Cl_{2} seco (5 ml). La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se añadió DIEA (98 \mul, 0,056 mmol, 2,1 equiv.) a la mezcla de reacción, la cual se agitó a 0ºC durante 15 minutos. A la mezcla de reacción se añadió luego gota a gota MeSO_{2}Cl (32 \mul, 0,042 mmol, 1,5 equiv.) y se desprendió gas por la adición. La mezcla de reacción se calentó a TA y se agitó durante dos horas. La mezcla de reacción se monitorizó por CCD con EtOAc al 100%. La reacción se completó y por lo tanto se sofocó con NaHCO_{3} saturado, se extrajo una capa acuosa con CH_{2}Cl_{2} (2 x 5 ml), y se secó el producto bruto con Na_{2}SO_{4} y se concentró. La purificación se llevó a cabo usando una columna Biotage (40S) con EtOAc/hexano 3:2. Ambos isómeros fueron co-eluidos, y por lo tanto, se concentraron las fracciones y la mezcla de reacción se separó usando HPLC. Se usó una columna AD con hexano/IPA 9:1 para separar el isómero A como compuesto del Ejemplo 24a (0,057 g) y el isómero B como compuesto del Ejemplo 24b (0,041 g). El rendimiento general fue 69%.
RMN para el compuesto del Ejemplo 24a: ^{13}C RMN: (CDCl_{3}, 500 MHz): \delta 174,3, 142,0, 132,3, 124,7, 122,5, 62,6, 54,6, 42,4, 24,3.
RMN para el compuesto del Ejemplo 24b: ^{13}C RMN: (CDCl_{3}, 500 MHz): \delta 173,9, 141,4, 132,5, 125,3, 122,3, 62,9 53,3, 42,1, 24,3.
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Ejemplos 25a y 25b
75
A una solución de la amino-lactama, el compuesto del Ejemplo 22, (0,100 g, 0,224 mmol) en tolueno (7 ml) a 0ºC, se añadió una solución de AIMe_{3} 2M en tolueno (0,14 ml, 0,28 mmol). La mezcla de reacción se calentó a TA y se agitó durante 15 minutos. Se añadió 4-bromobutirato de etilo, y la mezcla resultante se calentó a 100ºC durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió a TA, se vertió en EtOAc (200 ml) y se lavó con 100 ml de NaHCO_{3} acuoso saturado y 100 ml de NaCl acuoso saturado, sucesivamente. Se secó la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró y concentró. La separación por HPLC en una columna Chiralpak OD usando una mezcla) hexano/IPA (90/10) proporcionó el compuesto del Ejemplo 25a (40 mg, 35%) y el compuesto del Ejemplo 25b (20 mg, 18%).
EM (espectro de masas) con electropulverización [M+1]^{+}515,1 para el compuesto del Ejemplo 25a
EM (espectro de masas) con electropulverización [M+1]^{+}515,1 para el compuesto del Ejemplo 25b
\newpage
Ejemplos 26a y 26b
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76 
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Etapa 1
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77 
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A una solución de la amino-lactama, el compuesto del Ejemplo 22 (0,100 g, 0,224 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (7 ml) se añadió trietilamina (0,069 ml, 0,493 mmol). La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se añadió cloruro de 5-clorovalerilo (0,035 ml, 0,269 mmoles). La mezcla de reacción resultante se agitó a 0ºC durante 5 minutos, y luego se calentó a 23ºC y se agitó durante 18 horas. La mezcla de reacción se vertió luego en EtOAc (150 ml) y se lavó con 100 ml de NaHCO_{3} acuoso saturado. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró y se concentró. Se obtuvo 0,13 g de compuesto 23 bruto, el cual se usó para la reacción siguiente sin purificación adi-
cional.
Etapa 2
A una solución del compuesto 23, producto bruto, (0,13 g) en THF seco (4 ml), se añadió NaH (dispersión al 60% en aceite mineral, 0,020 g, 0,5 mmol) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos. La mezcla de reacción se calentó luego a 60ºC durante 5 horas, se enfrió a 23ºC, y se sofocó cuidadosamente con NaCl acuoso saturado (3 ml). La mezcla de reacción se vertió luego en NaCl acuoso saturado (100 ml) y se extrajo con EtOAc (100 ml). La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró y se concentró. La separación por HPLC sobre una columna Chiralpak OD usando una mezcla de hexano/IPA (90/10) proporcionó el compuesto del Ejemplo 26a (55 mg, 42%), y el compuesto del Ejemplo 26b (22 mg, 19%).
EM (espectro de masas) con electropulverización [M+1]^{+} 529,1 para el compuesto del Ejemplo 26a
EM (espectro de masas) con electropulverización [M+1]^{+} 529,1 para el compuesto del Ejemplo 26b
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Ejemplos 27a y 27b
78
Usando un procedimiento análogo al que se usó para la preparación de los compuestos de los Ejemplos 23a y 23b, el compuesto de aminolactama del Ejemplo 22 se convirtió en los compuesto de los Ejemplos 27a y Ejemplo 27b.
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Ejemplo 28
79 
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Etapa 1
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80 
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Se añadió malonato de dietilo (44 \muL, 0,29 mmol) a 0ºC bajo nitrógeno a una suspensión de NaH (7 mg, 0,29 mmol) en 0,5 ml de THF anhidro. Al cabo de 20 minutos se añadió el anión a una solución de 0,5 ml de THF del compuesto aldehídico 6, (72 mg, 0,14 mmoles) a 0ºC. La solución se dejó calentar a TA, y la mezcla de reacción se agitó durante 24 horas. La mezcla de reacción se trató con 10 ml de una solución saturada de NH_{4}Cl y se diluyó con 50 ml de EtOAc. Se separaron las fases y se lavó la capa orgánica con 10 ml de salmuera y se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a vacío para proporcionar un aceite de color amarillo. La purificación del material bruto se efectuó por cromatografía evaporativa sobre gel de sílice eluyendo con el gradiente EtOAc al 10%/hexano a EtOAc al 20%/hexano, y se obtuvieron 44 mg (52%) del compuesto 24 en forma de un aceite incoloro.
EM (+API) M+1 = 602,1.
\newpage
Etapa 2
81
Se añadió ATF (59 \mul, 0,76 mmol) a la lactama insaturada, compuesto 24, (0,46 mg, 0,076 mmol) en 0,8 ml de THF a 0ºC bajo nitrógeno. Al cabo de dos horas a 0ºC, la mezcla de reacción se trató con 5 ml de una solución saturada de NaHCO_{3} y se diluyó con 20 ml de CH_{2}Cl_{2}. Las fases se separaron y la capa orgánica se lavó con 10 ml de salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a vacío para proporcionar 36 mg (95%) del compuesto 25 en forma de un aceite incoloro.
EM (+API) M+1 = 502,1.
Etapa 3
Se preparó el compuesto del Ejemplo 28 a partir del compuesto 25 de una manera similar a la que se usó para preparar el compuesto del Ejemplo 4.
Espectro de masas de alta resolución con bombardeo de átomos rápidos (EMAR + BAR) calculado para C_{24}H_{24}F_{6}
NO_{4} (M+1) 504,1610, Hallado 504,1613.
Ejemplo 29
82
Una solución de NaOH 1
M (0,25 ml, 0,24 mmol) se añadió al éster, el compuesto del Ejemplo 28, (0,12 g, 0,24 mmol) en 3 ml de THF. Al cabo de dos horas, la solución se acidificó con una solución de HCl 1 M, y se diluyó con 10 ml de agua y 40 ml de EtOAc. Se separaron las fases, y la capa orgánica se lavó con dos porciones de 10 ml de agua, y 10 ml de salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a vacío para proporcionar 0,11 g (96%) del compuesto del Ejemplo 29 en forma de una espuma sólida blanca.
Espectro de masas de alta resolución con bombardeo de átomos rápidos (EMAR + BAR) calculado para C_{22}H_{20}F_{6}
NO_{4} (M+1) 476,1297, hallado 476,1292.
Ejemplo 30
83
Bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió difenilfosforilazida (75 \muL, 0,35 mmol) a 1 ml de una solución de t-butanol anhidro que contenía el ácido, el compuesto del Ejemplo 29, (0,11 g, 0,23 mmol) y trietilamina (48 \muL, 0,35 mmol). La solución se llevó a reflujo durante 24 horas, y luego se concentró a vacío para proporcionar un aceite de color naranja. La purificación del material bruto se efectuó por cromatografía evaporativa sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con el gradiente EtOAc al 15%/hexano a EtOAc al 30%/hexano y se obtuvo un rendimiento de 90 mg (72%) del compuesto del Ejemplo 30 en forma de una espuma sólida blanca.
Espectro de masas de alta resolución con bombardeo de átomos rápidos (EMAR + BAR) calculado para C_{26}H_{28}F_{6}
NO_{4} (M+1) 532,1923, hallado 532,1914.
Ejemplo 31 
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84 
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Usando un procedimiento análogo al que se usó para preparar el compuesto del Ejemplo 4, se hidrogenó la lactama insaturada, el compuesto del Ejemplo 32, (16 mg, 0,036 mmol), para proporcionar el compuesto del Ejemplo 31 (14 mg, 87%).
Ejemplo 32 
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85 
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Etapa 1
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86 
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Los procedimientos para preparar el compuesto 26 y el compuesto 27 se muestran en el documento WO 01/44200.
\newpage
Etapa 2
87
A un matraz que contenía el compuesto cetónico 27, (1,05 g, 2,8 mmol) y (R)-t-butilsulfinamida (0,4 g, 3,3 mmoles), se le aplicó vacío durante 5 minutos. Luego, el matraz se llenó con N_{2}. A la mezcla de reacción se añadió Ti(OiPr)_{4}
(1 ml) gota a gota a través de una jeringa. La mezcla de reacción se agitó a 23ºC durante 36 horas. Luego la mezcla de reacción se vertió luego en 10 ml de salmuera y 20 ml de EtOAc, y se agitó vigorosamente durante 10 minutos. La suspensión resultante se hizo pasar a través de una almohadilla de Celite 545. La almohadilla de Celite se lavó con EtOAc varias veces. La solución orgánica reunida se secó y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía en columna de desarrollo rápido proporcionó el compuesto 28 (0,75 g, 56%).
Etapa 2
88
A una solución del compuesto 28 de sulfinimina (2,44 g, 5,1 mmol) en CH_{2}Cl_{2} a -78ºC, se añadió gota a gota bromuro de alil-magnesio (6,1 ml, 6,1 mmol, 1M en Et_{2}O) a través de una jeringa. Al cabo de tres horas a -78ºC, la mezcla de reacción se sofocó con NH_{4}Cl (acuoso) y se dejó calentar a 23ºC. Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas reunidas se secaron y se concentraron. La cromatografía evaporativa proporcionó el compuesto 29 (1,672 g, 63%).
Etapa 3
89
Al compuesto 29 de sulfinamida (0,087 g, 0,17 mmol) en 1 ml MeOH se añadió 1 ml de HCl en dioxano (4N). Después de agitar la mezcla de reacción a 23ºC durante 4 horas, se separaron los compuestos volátiles a presión reducida. El residuo remanente se disolvió en 2 ml de CH_{2}Cl_{2}. Se añadieron a la mezcla de reacción DIEA (58,4 \muL, 0,34 mmol) y cloruro de crotonilo (19,4 \muL, 0,17 mmol), tras lo cual se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con 20 ml de EtOAc, se lavó con HCl al 5% (acuoso), NaHCO_{3} semi-saturado, y salmuera. La solución orgánica se secó y se concentró. Se purificó el residuo resultante por cromatografía en columna evaporativa para proporcionar el compuesto 30 (0,04 g, 49%).
\newpage
Etapa 4
90
Al compuesto 30 diénico (0,04 g, 0,082 mmol) en 1 ml de CH_{2}Cl_{2}, se añadieron un catalizador de Grubbs (3,5 mg, 0,004 mmol). La mezcla de reacción (solución) se calentó bajo N_{2} a 40-44ºC durante dos horas y luego se envejeció a 23ºC durante la noche al aire libre. El residuo se sometió a cromatografía en columna evaporativa para proporcionar el compuesto del Ejemplo 32 (0,022 g, 60%).
Ejemplo 33
91
El compuesto del Ejemplo 15 (0,1 g, 0,232 mmol), reactivo de Lawesson (0,052 g, 0,127 mmol) y tolueno (3 ml) se mezclaron conjuntamente y se calentaron a 80ºC durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a TA y se concentró. La purificación se efectuó usando cromatografía en columna Biotage con hexano/EtOAc 9:1, lo cual proporcionó el compuesto del Ejemplo 33 (0,080 g, 77%).
EM (espectro de masas) con electropulverización [M+1]^{+}448,1
Ejemplo 34
92
A una solución del compuesto del Ejemplo 33 (0,080 g, 0,179 mmol) en THF (3 ml) se añadió CH_{3}l (0,014 ml, 0,214 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 23ºC durante 12 horas. Luego la mezcla de reacción se concentró hasta sequedad, se trató con MeOH saturado (NH_{3}) (7 ml), y se agitó a 23ºC durante 72 horas. La mezcla de reacción se calentó luego a 60ºC durante 18 horas y se concentró. La purificación se concentró usando cromatografía en columna Biotage con CH_{2}Cl_{2}/MeOH(NH_{3}) 9:1, lo cual proporcionó el compuesto del Ejemplo 34 (0,008 g, 10%).
EM (espectro de masas) con electropulverización [M+1]^{+}431,1.
Ejemplo 35
93
Etapa 1
94
Se preparó el compuesto del Ejemplo 31 usando el procedimiento similar descrito anteriormente en la preparación del compuesto del Ejemplo 22, Método B, Etapa 1, haciendo reaccionar el compuesto 6 para obtener el compuesto 31 usando PO(OEt)_{2}CH(NHCbz)CO_{2}Me en lugar de PO(OMe)_{2}CH(NHBoc)CO_{2}Me.
Etapa 2
95
Se recogió el compuesto 31 (3,0 g, 4,03 mmol, 1,0 equiv.) en MeOH (30 ml) en un recipiente de reacción Parr. El recipiente de reacción se desgasificó usando N_{2} durante 15 minutos. Se añadió trifluormetanosulfonato de (+)9-1,2-bis((2S,5S)-2,5-dietilfosfolano)benceno(ciclooctadieno)rodio (I) (0,12 g, 0,16 mmol, 0,04 equiv.) a la mezcla de reacción en una cámara de trabajo con guantes y se agitó bajo hidrógeno a 60 psig (413 KPa) durante 96 horas. La mezcla de reacción se transfirió a un MFR de 200 ml. Se añadió Pd(OH)_{2} al 20%/C (1 g) a la mezcla de reacción, la cual se agitó bajo hidrógeno a 23ºC durante 18 horas. La reacción se monitorizó por CCD con EtOAc/CH_{3}OH 9/1. La reacción se completó, y se filtró a través de Celite y se concentró. La purificación se llevó a cabo eluyendo sobre un tapón de sílice con EtOAc/MeOH (NH3) 9:1 para obtener el compuesto del Ejemplo 35 (1,3 g, 72%).
EM (espectro de masas) con electropulverización [M+1]^{+}447,1.
Ejemplo 36
96
Una mezcla del compuesto del Ejemplo 35 (0,1 g, 0,224 ml, 1,0 equiv.), formaldehído al 37% en agua (0,134 ml, 1,79 mmoles, 8,0 equiv.), Pd al 10%/C (0,080 g), y EtOH (5 ml) se agitó bajo hidrógeno a 23ºC durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtró luego sobre una pequeña almohadilla de Celite y se concentró. La purificación se llevó a cabo usando Gilson y agua/CH_{3}CN, lo cual proporcionó el compuesto del Ejemplo 36 (0,080 g, 75%).
EM (espectro de masas) con electropulverización [M+1]^{+} 475,1.
Ejemplo 37
97
Una mezcla del compuesto del Ejemplo 35 (0,1 g, 0,22 mmol, 1,0 equiv.), NaHCO_{3} (0,040 mg, 0,47 mmol, 2,1 equiv.), 1,4-dibromobutano (0,029 ml, 0,24 mmol, 1,1 equiv.) y tolueno (2 ml) se calentó a 110ºC durante 48 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se recogió en EtOAc (200 ml) y se lavó con NaHCO_{3} saturado (100 ml). La capa orgánica se separó, se secó, (NaSO_{4}), se filtró y se concentró. La purificación se llevó a cabo usando Wilson y agua/CH_{3}CN, lo cual proporcionó el compuesto del Ejemplo 37 (0,040 g, 36%).
EM (espectro de masas) con electropulverización [M+1]^{+}401,1.
Ejemplo 38
98
Etapa 1
99
Se preparó el compuesto 33 usando el procedimiento similar al que se usó para preparar el compuesto 19, pero usando 1-[(bromometoxi)metil-3,5-bis(trifluorometil)benceno en lugar de 1-[(1R)-1-(bromometoxi)etil]-3,5-bis(trifluoro-metil)benceno.
Etapa 2
100
Se preparó el compuesto 34 a partir del compuesto 33 usando un procedimiento similar al descrito anteriormente en la preparación del compuesto del Ejemplo 22, Método b, Etapa 1, haciendo reaccionar el compuesto 6 con
PO(OEt)_{2}CH(NHCbz)CO_{2} en lugar de PO(OMe)_{2}CH(NHBoc)-CO_{2}Me. El compuesto 34 se convirtió en el compuesto del Ejemplo 38 usando procedimientos análogos a los usados anteriormente para obtener el compuesto del Ejemplo 35 a partir del compuesto 31.
Ejemplos 39a y 39b
101 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 1
102
A una solución del compuesto de amino-lactama, el compuesto del Ejemplo 38 (0,124 g, 0,287 mmol, 1,0 equiv.) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml), se le añadió i-Pr_{2}EtN (0,060 ml, 0,431 mmol, 1,5 equiv.). La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se le añadió cloruro de 4-clorobutirilo (0,039 ml, 0,345 mmol, 1,2 equiv.). La mezcla resultante se agitó a 0ºC durante dos horas. Luego la mezcla resultante se recogió en CH_{2}Cl_{2} (150 ml) y se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado (100 ml). La capa orgánica se secó sobre NaSO_{4} anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto 35, el cual se usó para la reacción siguiente sin purificación adicional.
Etapa 2
103
A una solución del compuesto 35 bruto en THF seco (4 ml) se añadió NaH (dispersión al 60% en aceite mineral, 0,034 g, 0,861 mmol, 3,0 equiv.) a 0ºC y la mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos, y luego se calentó a 60ºC durante dos horas. La mezcla de reacción se calentó luego a 60ºC, se sofocó cuidadosamente con agua (50 ml, y se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. La separación por HPLC sobre una columna Chiralpak OD usando una mezcla de hexano/IPA 4:1 proporcionó el compuesto del Ejemplo 39a (0,057 g, 40%) y el compuesto del Ejemplo 39b (0,020 g, 14%).
EM (espectro de masas) con electropulverización [M+1]^{+} 501,1 para el compuesto del Ejemplo 39a.
EM (espectro de masas) con electropulverización [M+1]^{+} 501,1 para el compuesto del Ejemplo 39b.
Ejemplo 40
104
Etapa 1
105
Se preparó el compuesto 36 a partir del compuesto 33 usando un procedimiento similar al descrito anteriormente en la preparación del compuesto del Ejemplo 22, Método b, Etapa 1, haciendo reaccionar el compuesto 6 con PO (OEt)_{2}CH(NHCbz)CO_{2} en lugar de PO(OMe)_{2}CH(NHBoc)-CO_{2}Me. El compuesto 36 se convirtió el compuesto del Ejemplo 40 usando procedimientos análogos a los usados anteriormente para obtener el compuesto del Ejemplo 38 a partir del compuesto 34.
Ejemplo 41
106
Etapa 1
107
Un MFR de 15 ml se cargó con el Compuesto 29 (245 mg, 0,47 mmol, 1,0 equiv.) y CH_{2}Cl_{2} (2 ml). Esta solución de color naranja pálido se enfrió a -78ºC, y luego se hizo burbujear O_{3} a 1,0 ml/min. Después que la solución se volvió de un color azul claro, la solución se agitó a -78ºC durante 10 minutos, luego se barrió con N_{2} para expulsar el O_{3}. Se añadió yoduro de tetrabutilamonio (177 mg, 0,47 mmol, 1,0 equiv.) para descomponer el complejo. Luego se sofocó con N_{2}S_{2}O_{3} saturado, y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica reunida se secó, se filtró y se concentró, y luego se recogió con Et_{2}O, y se filtró. El residuo sobre el filtro se disolvió en agua, y se extrajo con Et_{2}O. La capa Et_{2}O reunida se secó, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto 37 (243,5 mg, 99%).
EM (espectro de masas) con electropulverización [M+1]^{+} 524,1.
Etapa 2
108
A una solución del compuesto 37 (1,2 g, 2,29 mmol, 1,0 equiv.) Boc-fosfonato (818 mg, 2,75 mmol, 1,2 equiv.) en DMF (20 ml) se añadió Cs_{2}CO_{3} (2,24 g, 6,87 mmol, 3,0 equiv.). Después de agitar a TA durante 3 horas, la mezcla se diluyó con Et_{2}O, y se lavó con agua (2x), y salmuera. Las capas acuosas reunidas se extrajeron adicionalmente con Et_{2}O. Las capas orgánicas reunidas se secaron, se filtró y se concentró para proporcionar un aceite bruto de color pardo, el cual se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto 38 (830 mg, 55%).
EM (espectro de masas) con electropulverización [M+1]^{+} 695,2.
Etapa 3
109
Se barrió con N_{2} una solución del compuesto 38 (830 mg, 1,19 mmol, 1,0 equiv.) en EtOH (20 ml). Después de añadir Pd al 10%/C (1,27 g, 1,19 mmol, 1,0 equiv.) se unió una botella de H_{2} al matraz de reacción se agitó durante casi 24 horas hasta que la CCD mostró que se había completado la reacción. La mezcla se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto 39 en forma de un sólido blanco (790 mg, 95%).
EM (espectro de masas) con electropulverización [M+1]^{+} 697,2.
Etapa 4
110
Una solución del compuesto 39 (400 mg, 0,57 mmol, 1,0 equiv.) en MeOH anhidro (4 ml) se enfrió a 0ºC y luego se trató con una solución 4M de HCl en 1,4-dioxano (16 ml). Después de agitar durante 30 minutos a 0ºC, se agitó a TA durante 3 horas más. El disolvente se evaporó bajo vacío para proporcionar el compuesto 40 en forma de un sólido de color pardo pálido.
EM (espectro de masas) con electropulverización [M+1]^{+}493,1.
Etapa 5
A una solución del Compuesto 40 en MeOH (50 ml) se le añadió K_{2}CO_{3} (4,5 g). La mezcla se agitó durante 30 minutos, y luego se filtró, y se concentró para proporcionar el Compuesto del Ejemplo 41 (199 mg, 76%).
EM (espectro de masas) con electropulverización [M+1]^{+}461,1.
Ejemplo 42a y 42b
111
Se prepararon los compuestos de los Ejemplos 42a y 42b a partir del compuesto del Ejemplo 41 usando un procedimiento similar al que se usó para la preparación de los compuestos de los Ejemplo 23a y 23b a partir del compuesto del Ejemplo 22, y usando anhídrido acético en lugar de cloruro de acetilo. La mezcla de isómeros se purificó usando HPLC sobre una columna Chiralcel usando una mezcla disolvente formada por IPA/hexano (10/90) para proporcionar los compuestos de los Ejemplo 42a y Ejemplo 42b.
EM (espectro de masas) con electropulverización [M+1]^{+} 503,1para el compuesto del Ejemplo 42a.
EM (espectro de masas) con electropulverización [M+1]^{+} 503,1 para el compuesto del Ejemplo 42b.
Ejemplo 43
112
A una mezcla del compuesto del Ejemplo 35 (0,098 g, 0,224 mmol, 1 equiv.), NHBoc-ácido (0,046 g, 0,224 mmol, 1 equiv.) y HOBT (0,036 g, 0,269 mmol, 1,2 equiv.) en CH_{2}Cl_{2} (3 ml) se añadió DEC (0,065 g, 0,34 mmol, 1,5 equiv.) a 23ºC, y la mezcla de reacción se agitó a 23ºC durante 18 horas. Luego la mezcla de reacción se lavó con NaHCO_{3} saturado, y la fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (5 ml). Las capas orgánicas reunidas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. El material bruto se purificó sobre sílice usando EtOAc al 30%/hexano, luego MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2} para proporcionar 100 mg del producto deseado, el cual se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) y se añadió al mismo HCl/Dioxano (0,3 ml), y la mezcla de reacción se agitó a 23ºC durante una hora. La mezcla de reacción se lavó, luego con NaHCO_{3} saturado, y se secó la capa orgánica (MgSO_{4}), se filtró, y se concentró para proporcionar el compuesto del Ejemplo 43 (75 mg, 63%).
EM (espectro de masas) con electropulverización [M+1]^{+}532,3.
La descripción precedente no pretende detallar todas las modificaciones y variaciones de la invención. Los expertos en la técnica podrán apreciar que pueden efectuarse cambios en las realizaciones descritas precedentemente sin apartarse del concepto de la invención. Por lo tanto, se entiende que la invención, no está limitada a las realizaciones particulares descritas precedentemente, sino que cubren modificaciones que están dentro del espíritu y alcance de la invención, tal como se define en las siguientes reivindicaciones.

Claims (24)

1. Un compuesto que tiene la fórmula (I)
113
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde:
Ar_{1} y Ar_{2} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en R_{17}-heteroarilo- y
114
\quad
X^{1} es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{18a}-, -N(COR^{12})- o -N(SO_{2}R^{15})-;
\quad
X^{2} es C, S ó SO;
\quad
cuando X^{2} es C, entonces Y es O, S ó NR^{11};
\quad
cuando X^{2} es S ó SO, entonces Y es O,
\quad
cuando X^{1} es -SO-, -SO_{2}-, -N(COR^{12})- o -N(SO_{2}R^{15})-, entonces;
\quad
R^{1} y R^{2} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxi (alquilo C_{1}-C_{3})-, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquilalquilo C_{4}-C_{8}, -CH_{2}F, -CHF_{2} y -CF_{3}; o
\quad
R^{1} y R^{2}, uno con el otro conjuntamente y el átomo de carbono al cual están ambos unidos, forman un anillo alquileno C_{3}-C_{6} químicamente factible;
\quad
cuando X^{1} es -O-, -S- o -NR^{18a}-, entonces
\quad
R^{1} y R^{2}, se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxi-(alquilo C_{1}-C_{3}), cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquilalquilo C_{4}-C_{8}, -CH_{2}F, -CHF_{2} y -CF_{3}; o
\quad
R^{1} y R^{2}, uno con el otro conjuntamente y con el átomo de carbono al cual están ambos unidos forman un anillo alquileno C_{3}-C_{6}, químicamente factible; o
\quad
R^{1} y R^{2}, uno con el otro conjuntamente y con el átomo de carbono al cual están ambos unidos forman un grupo C = O;
\quad
R^{3} se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxi-(alquilo C_{1}-C_{3})-, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, -CH_{2}F, -CHF_{2} y -CF_{3};
\quad
cada R^{6} se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{6}, -OR^{13} y -SR^{18};
\quad
cada R^{7} se selecciona independientemente del grupo que consiste en H y alquilo C_{1-6}; o
\quad
R^{6} y R^{7}, uno con el otro conjuntamente y con el átomo de carbono al cual están ambos unidos forman un grupo C = O;
\quad
n_{2} es de 1 a 4;
\quad
R^{4} y R^{5} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en -(CR^{28}R^{29})_{n1}-G y -C(O)(CR^{28} R^{29})_{n4}-G,
\quad
donde,
\quad
n_{1} es de 0 a 5;
\quad
n_{4} es de 1 a 5; y
\quad
G es H, -CF_{3}, -CHF_{2}, -CH_{2}F, -OH, -O-(alquilo C_{1}-C_{6}), -SO_{2}R^{13}, -O-(cicloalquilo C_{3}-C_{8}), -NR^{13} R^{14}, -SO_{2}NR^{13}R^{14}, -NR^{13}SO_{2}R^{15}, -NR^{13}COR^{12}, -NR^{12}(CONR^{13}R^{14}), -NR^{12}COC(R^{12})_{2}NR^{13}R^{14}, -CONR^{13}R^{14}, -COOR^{12}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, (R^{19})_{r}arilo-, (R^{19})_{r}heteroarilo-, -OC(O)R^{14}, -OC(O)NR^{13}R^{14},
115 
\vskip1.000000\baselineskip
ó
R^{4} y R^{5}, uno con el otro conjuntamente y con el átomo de carbono al cual están ambos unidos forman un grupo
C = O ó C = NR^{12}; o
R^{4} y R^{5} uno con el otro conjuntamente y con el átomo de carbono al cual están ambos unidos forman un anillo de 4 a 7 miembros químicamente factible, que contiene de 0 a 3 heteroátomos que se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en: -O-, -S-, -S(O)-, -SO_{2}- y -NR^{18}-, estando el anillo químicamente factible opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes que se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en: R^{30} ó R^{31}; o
cuando R^{4} y R^{5} no forman un anillo, y n_{2} es 1 ó 2, entonces R^{4} y R^{6} ó R^{4} y R^{7} que están en carbonos adyacentes, pueden formar un enlace;
X^{3} es -NR^{20}-, -N(CONR^{13}R^{14})-, -N(CO_{2}R^{13})-, -N(SO_{2}R^{15})-, -N(COR^{12})-, -N(SO_{2}NHR^{13})-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO_{2}-, -CH_{2}-, -CF_{2}- o -CR^{12}F-;
R^{8}, R^{9}, y R^{10} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, -OR^{18}, halógeno, -CN, -NO_{2}, -CF_{3}, -CHF_{2}, -CH_{2}F, -CH_{2}CF_{3}, -OCF_{3}, -OCHF_{2}, -OCH_{2}F, -OCH_{2}CF_{3},
-COOR^{12}, -CONR^{21}R^{22}, -NR^{21}COR^{12}, -NR^{21}CO_{2}R^{15}, -NR^{21}CONR^{21}R^{22}, -NR^{21}SO_{2}R^{15}, -NR^{21}R^{22}, -SO_{2}NR^{21}R^{22},
-S(O)_{n5}R^{15}, (R^{19})_{r}arilo- y (R^{19})_{r}heteroarilo-;
R^{11} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquilalquilo C_{4}-C_{8}, -NO_{2}, -CN o -OR^{18};
R^{12} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6} o cicloalquilalquilo C_{4}-C_{8};
R^{13} y R^{14} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8} o cicloalquilalquilo C_{4}-C_{8}, o
R^{13} y R^{14} uno con el otro conjuntamente forman una cadena de alquileno C_{3} a C_{6} químicamente factible, y con el nitrógeno al cual están ambos unidos forman un anillo de 4 a 7 miembros químicamente factible, es decir, que está opcionalmente sustituido con -OR^{12}, donde uno de los átomos de carbono en la cadena alquileno C_{3}-C_{6} químicamente factible está, opcionalmente, reemplazado por un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en -O-, -S- y
-NR^{18}-,
R^{15} es alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquilalquilo C_{4}-C_{8} o -CF_{3};
R^{17} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquilalquilo C_{4}-C_{8}, -COOR^{12}, -CONR^{21}R^{22}, -NR^{21}R^{22}, -NR^{21}
COR^{12}, -NR^{21}CO_{2} R^{12}, -NR^{21}CONR^{21}R^{22}, -NR^{21}SO_{2}R^{15} o -S(O)_{n5}R^{15};
\newpage
cada R^{18} se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquilalquilo C_{4}-C_{8} y -P(O)(OH)_{2};
cada R^{18a} se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8} y cicloalquilalquilo C_{4}-C_{8},
cada R^{19} es un sustituyente en el anillo arilo o heteroarilo al cual está unido y se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquilalquilo C_{4}-C_{8}, alcoxi C_{1}-C_{6}, -OH, halógeno, -CN, -NO_{2}, -CF_{3}, CHF_{2}, -OCF_{3}, -OCHF_{2}, -OCH_{2}F, -O-alquilo C_{1}-C_{6}, -O-cicloalquilo C_{3}-C_{8}, -COOR^{12}, -CONR^{21}R^{22}, -NR^{21}R^{22}, -NR^{21}COR^{12}, -NR^{21}CO_{2}R^{12}, -NR^{21}CONR^{21}R^{22}, -NR^{21}SO_{2}R^{15} y -S(O)_{n5}R^{15};
r es de 1 a 3;
R^{20} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquilalquilo C_{4}-C_{8} o -(CH_{2})_{n6}-heterocicloalquilo;
R^{21} y R^{22} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquilalquilo C_{4}-C_{8} y bencilo; o
R^{21} y R^{22} uno con el otro conjuntamente forman una cadena de alquileno C_{3}-C_{6} químicamente factible, y con el nitrógeno al cual están ambos unidos forman un anillo de 4 a 7 miembros químicamente factible, en donde uno de los átomos de carbono en la cadena de alquileno C_{3}-C_{6} químicamente factible está opcionalmente reemplazado por un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en -O-, -S- o -NR^{18}-;
R^{23} y R^{24} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H y alquilo C_{1}-C_{6}; o
R^{23} y R^{24}, uno con el otro conjuntamente y con el átomo de carbono al cual están ambos unidos forman un grupo C = O ó ciclopropilo;
R^{25} y R^{26} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H y alquilo C_{1-6}; o
R^{25} y R^{26}, uno con el otro conjuntamente y con el átomo de carbono, al cual están ambos unidos forman un grupo C = O ó ciclopropilo;
R^{27} es H, alquilo C_{1}-C_{6};
R^{28} y R^{29} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{2}, -CH_{2}F, -CHF_{2} y -CF_{3};
R^{30} y R^{31}, se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{2}, -CH_{2}F, -CHF_{2} y -CF_{3}; o
R^{30} y R^{31}, uno con el otro conjuntamente y con el átomo de carbono al cual están ambos unidos forman un grupo C = O ó ciclopropilo;
n_{3} es de 1 a 5;
n_{5} es de 0 a 2; y
n_{6} es de 0 a 3;
con la condición de que, cuando n_{5} es 0, y R^{25} y R^{26} son cada uno H, entonces X^{3} es -CH_{2}-, -CF_{2}- o CR^{12}F-.
o unos de sus diaestereisómeros, enantiómeros, estereoisómeros, regioestereisómeros, rotómeros, tautómeros y pro-fármacos, en donde "heteroarilo" significa un grupo cíclico de cinco o seis átomos de los cuales al menos uno es carbono y que tiene al menos un átomo de oxígeno, azufre o nitrógeno.
2. El compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 1, en donde X^{1} es -O-.
3. El compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Ar^{1} y Ar^{2} son cada uno
116
en donde R^{8}, R^{9} y R^{10} son tal como se han definido en la reivindicación 1.
4. El compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 3, en donde para Ar^{2}, por lo menos dos de R^{8}, R^{9} y R^{10} son cada uno -CF_{3}.
5. El compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 3, en donde para Ar^{1}, R^{8}, R^{9} y R^{10} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, -OH y halógeno.
6. El compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 1, en donde X^{2} es -C- y Y es O.
7. El compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 1, en donde uno de R^{4} y R^{5} es H y el otro de R^{4} y R^{5} es -C(R^{28}R^{29})_{n1}-G, donde n_{1} es 0 ó 1, y R^{28} y R^{29} y G son cada uno como se han definido en la reivindicación 1.
8. El compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 7, en donde uno de R^{4} y R^{5} es H y el otro de R^{4} y R^{5} es H, -CH_{3}, -NHCOR^{12} o
\vskip1.000000\baselineskip
117 
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9. El compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R^{4} y R^{5}, uno con el otro conjuntamente y con el carbono al cual están ambos unidos forman un anillo de 4 a 7 miembros que contiene de 0 a 3 heteroátomos, cada uno de los cuales se selecciona independientemente del grupo que consiste en -O-, -S-, -S(O)-, -SO_{2}- y -NR^{18}, y donde el anillo está opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes, cada uno de los cuales se selecciona independientemente del grupo que consiste en R^{30} y R^{31}, donde R^{18}, R^{30} y R^{31} están cada uno definidos en la reivindicación
1.
10. El compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 9, en donde R^{4} y R^{5}, uno con el otro conjuntamente y con el carbono al cual están ambos unidos forman un anillo de 4 a 7 miembros químicamente factibles seleccionado del grupo que consiste en
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118 
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en donde n_{6} es tal como se define en la reivindicación 1.
11. El compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 1, en donde:
\quad
R^{1} y R^{2} son cada uno independientemente tal como se han definido en la reivindicación 1;
\quad
X^{1} se ha definido en la reivindicación 1;
\quad
R^{3} es H;
\quad
Ar^{1} y Ar^{2}, son cada uno independientemente uno del otro
\vskip1.000000\baselineskip
119 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en donde R^{8}, R^{9} y R^{10}, independientemente uno del otro son cada uno H, -OH, -CF_{3} o halógeno;
\quad
R^{6} y R^{7}, son cada uno H;
\quad
R^{4} y R^{5}, independientemente uno del otro, son cada uno como se han definido en la reivindicación 1;
\quad
X^{2} es -C-;
\quad
Y es O; y
\quad
R^{18} es H o -P(O)(OH)_{2}.
12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, en donde X^{1} es -O- o NR^{18a}-, n_{2} es 1 ó 2, y R^{4} y R^{5} son cada uno independientemente -C(R^{28}R^{29})_{n1}-G, donde n_{1}, y R^{28}, R^{29} y G son cada uno como se han definido en la reivindicación 1.
13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, en donde X^{1} es -O- o -NR^{18a}-, n_{2} es 1 ó 2, y R^{4} y R^{5}, uno con el otro conjuntamente y con el átomo de carbono al cual están ambos unidos forman un anillo de 4 a 7 miembros seleccionados del grupo que consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
120
en donde n_{6} es tal como se ha definido en la reivindicación 1.
14. El compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
121
1200 
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122 
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15. Una composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 1 y un vehículo o excipiente para el mismo farmacéuticamente aceptable.
16. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 15, que comprende además por lo menos un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina.
17. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 15, que comprende además un antagonista del receptor 5-HT_{3} de serotonina.
18. El uso de un compuesto de la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento para tratar émesis, náusea, depresión, ansiedad o tos.
19. El uso de acuerdo con la reivindicación 18, para tratar depresión o ansiedad, comprendiendo además el medicamento por lo menos, un inhibidor selectivo de reabsorción de serotonina.
20. El uso de acuerdo con la reivindicación 19, en donde el inhibidor selectivo de recaptación de serotonina es fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertalina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
21. El uso de acuerdo con la reivindicación 18, para tratar émesis, comprendiendo además el medicamento por lo menos un antagonista del receptor 5-HT_{3} de serotonina.
22. El uso de acuerdo con la reivindicación 21, en donde el antagonista del receptor 5-HT_{3} de serotonina es palonsetron, ondansetron, granisetron o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
23. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento para antagonizar un efecto de una sustancia P en un sitio del receptor de neurokinina-1 o para bloquear por lo menos un receptor de neurokinina-1.
\newpage
24. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad respiratoria, una enfermedad inflamatoria, un trastorno de la piel, un trastorno oftalmológico, fobia, trastorno bipolar, dependencia del alcohol, y abuso de sustancias psicoactivas, epilepsia, nocicepción (percepción del dolor), psicosis, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, demencia relacionada con sida, enfermedad de Towne, trastornos relacionado con estrés, trastorno obsesivo/compulsivo, bulimia, anorexia nerviosa y excesos de comida, manía, síndrome pre-menstrual, trastorno gastrointestinal, ateroesclorosis, trastorno fibrosante, obesidad, diabetes de tipo II, dolor de cabeza, dolor neuropático, dolor post-operativo y síndrome de dolor crónico, trastornos de la vejiga y trastornos genitourinarios.
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