ES2319970T3 - Derivados de acido hidroxamico inverso. - Google Patents

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ES2319970T3 ES02767899T ES02767899T ES2319970T3 ES 2319970 T3 ES2319970 T3 ES 2319970T3 ES 02767899 T ES02767899 T ES 02767899T ES 02767899 T ES02767899 T ES 02767899T ES 2319970 T3 ES2319970 T3 ES 2319970T3
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Masanao Shimano
Noriyuki Kamei
Tomohiro Tanaka
Tatsuhiro Harada
Makoto Haino
Akihiro Okuyama
Yoshio Arakawa
Yoshiko Murakami
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Kaken Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

Un derivado de ácido hidroxámico inverso representado por la fórmula general (Ia) o una de sus sales**ver fórmula** [en donde A es un átomo de hidrógeno, alquilo C1-6, un cicloalquilo o -NR 3 R 4 (en donde R 3 y R 4 son independientemente un átomo de hidrógeno, un alquilo C1-6 o un cicloalquilo, o forman un heterociclo que contiene nitrógeno junto con el nitrógeno al cual se unen R 3 y R 4 ); Ar 1 es un arileno o un heteroarileno; Ar 2 es un arilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido o un heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; R 1 es un átomo de hidrógeno, un alquilo C 1-6 opcionalmente sustituido, un alquenilo C 1-6 que tiene uno o más dobles enlaces opcionalmente sustituido o un cicloalquilo opcionalmente sustituido; R 2a está representado por la fórmula general (a): ** ver fórmula** (en donde R 5 y R 6 son independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, hidroxilo, ciano, trifluorometilo, un alquilo C 1-6 opcionalmente sustituido o un alcoxi C 1-6 opcionalmente sustituido; R 68 y R 69 son independientemente un átomo de hidrógeno o un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido; X 1 e Y 1 son independientemente un enlace simple, oxígeno, azufre, -CR 7 R 8 - (en donde R 7 y R 8 son independientemente iguales a R 5 ) o -NR 9 - (en donde R 9 es un átomo de hidrógeno o un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido); Z 1 es oxígeno, azufre, =CR 10 R 11 (en donde R 10 y R 11 son independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, ciano, trifluorometilo, un alquilo C 1-6 opcionalmente sustituido, carboxilo, -CONR 12 R 13 (en donde R 12 y R 13 son independientemente un átomo de hidrógeno, un alquilo C1-6 o un cicloalquilo, o forman un heterociclo que contiene nitrógeno junto con el nitrógeno al cual están unidos R 12 y R 13 ), -COR 14 (en donde R 14 es un átomo de hidrógeno, un alquilo C 1-6 opcionalmente sustituido, un alcoxi C 1-6 opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido o un heteroarilalquilo opcionalmente sustituido), =NR 15 (en donde R 15 es un átomo de hidrógeno, hidroxilo, un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido o un acilo opcionalmente sustituido), -O(CH2)p1O- (en donde p 1 es un número entero de 2 a 4), -S(CH2)r1S- (en donde r 1 es un número entero de 2 a 4) u -O(CH2)t1S- (en donde t 1 es un número entero de 2 a 4); m 1 es un número entero de 0 a 6; n 1 y q 1 son independientemente un número entero de 0 a 3; y v 1 es 0 o 1), por la fórmula general (b):** ver fórmula** (en donde R 16 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, hidroxilo, ciano, trifluorometilo, un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido o un alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido; R 17 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, o un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido; R 70 y R 71 son independientemente un átomo de hidrógeno o un alquilo C 1-6 opcionalmente sustituido; X 2 e Y 2 son independientemente un enlace simple, oxígeno, azufre, -CR 18 R 19 - (en donde R 18 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido o un alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido, y R 19 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, hidroxilo, ciano, trifluorometilo, un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido, un acilo opcionalmente sustituido, carboxilo, -CONR 20 R 21 (en donde R 20 y R 21 son independientemente un átomo de hidrógeno, un alquilo C 1-6 o un cicloalquilo, o forman un heterociclo que contiene nitrógeno junto con el nitrógeno al cual están unidos R 20 y R 21 ), -SO2R 22 (en donde R 22 es un alquilo C1-6, un cicloalquilo, un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido), -NR 23 R 24 (en donde R 23 y R 24 son independientemente un átomo de hidrógeno, un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, formilo, un acilo opcionalmente sustituido, un alquilsulfonilo C1-6, un arilsulfonilo opcionalmente sustituido, un heteroarilsulfonilo opcionalmente sustituido, -CONR 25 R 26 (en donde R 25 y R 26 son independientemente un átomo de hidrógeno, un alquilo C 1-6 opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido, o forman un heterociclo que contiene nitrógeno junto con el nitrógeno al cual están unidos R 25 y R 26 ), o un cicloalquilo, o forman un heterociclo que contiene nitrógeno junto con el nitrógeno al cual están unidos R 23 y R 24 ), u -OCOR 27 (en donde R 27 es un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido o -NR 28 R 29 (en donde R 28 y R 29 son independientemente un átomo de hidrógeno, un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido, o forman un heterociclo que contiene nitrógeno junto con el nitrógeno al cual R 28 y R 29 están unidos))), o -NR 30 - (en donde R 30 es un átomo de hidrógeno, un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, -COR 31 (en donde R 31 es un átomo de hidrógeno, un alquilo C 1-6 opcionalmente sustituido o un alcoxi C 1-6 opcionalmente sustituido) o -CONR 32 R 33 (en donde R 32 y R 33 son independientemente un átomo de hidrógeno, un alquilo C1-6 o un cicloalquilo, o forman un heterociclo que contiene nitrógeno junto con el nitrógeno al cual están unidos R 32 y R 33 )); Z 2 es dos átomos de hidrógeno, oxígeno, azufre, =CR 34 R 35 (en donde R 34 y R 35 son independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, ciano, trifluorometilo o un alquilo C 1-6 opcionalmente sustituido, un acilo opcionalmente sustituido, carboxilo, -CONR 36 R 37 (en donde R 36 y R 37 son independientemente un átomo de hidrógeno, un alquilo C1-6 o un cicloalquilo, o forman un heterociclo que contiene nitrógeno junto con el nitrógeno al cual están unidos R 36 y R 37 )), =NR 38 (en donde R 38 es un átomo de hidrógeno, hidroxilo, un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido o un acilo opcionalmente sustituido), -O(CH 2) p2O- (en donde p 2 es un número entero de 2 a 4), -S(CH 2) r2S- (en donde r 2 es un número entero de 2 a 4) u -O(CH 2) t2S- (en donde t 2 es un número entero de 2 a 4); m 2 es un número entero de 0 a 6; n 2 y q 2 son independientemente un número entero de 0 a 3, y v 2 es 0 o 1), por la fórmula general (c): ** ver fórmula** (en donde G 1 es un anillo insaturado de cuatro a siete miembros opcionalmente sustituido con 1 a 4 R 39 independientes en una posición opcional; R 39 es hidroxilo, un átomo de halógeno, ciano, trifluorometilo, un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido, un acilo opcionalmente sustituido, carboxilo, -CONR 40 R 41 (en donde R 40 y R 41 son independientemente un átomo de hidrógeno, un alquilo C1-6 o un cicloalquilo, o forman un heterociclo que contiene nitrógeno junto con el nitrógeno al cual están unidos R 40 y R 41 ), -SO2R 42 (en donde R 42 es un alquilo C 1-6, un cicloalquilo, un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido), -NR 43 R 44 (en donde R 43 y R 44 son independientemente un átomo de hidrógeno, un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, formilo, un acilo opcionalmente sustituido, un alquilsulfonilo C1-6, un arilsulfonilo opcionalmente sustituido, un heteroarilsufonilo opcionalmente sustituido, -CONR 45 R 46 (en donde R 45 y R 46 son independientemente un átomo de hidrógeno, un alquilo C 1-6 opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido, o forman un heterociclo que contiene nitrógeno junto con el nitrógeno al cual están unidos R 45 y R 46 ) o un cicloalquilo, o forman un heterociclo que contiene nitrógeno junto con el nitrógeno al cual están unidos R 43 y R 44 ), u -OCOR 47 (en donde R 47 es un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido o -NR 48 R 49 (en donde R 48 y R 49 son independientemente un átomo de hidrógeno, un alquilo C 1-6 opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido, o forman un heterociclo que contiene nitrógeno junto con el nitrógeno al cual están unidos R 48 y R 49 )); y m 3 es un número entero de 0 a 6), por la fórmula general (da): ** ver fórmula** (en donde G 2a es un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido o un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, cada uno de los cuales está sustituido con R 50 en una posición opcional (R 50 es un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido o un alquenilo C1-6 opcionalmente sustituido que tiene uno o más dobles enlaces); y m 4 es un número entero de 0 a 6), por la fórmula general (e): ** ver fórmula** (en donde R 51 es -CR 72 =CR 73 -, -C=C- o -CR 74 R 75 -CR 76 R 77 - (en donde R 72 , R 73 , R 74 , R 75 , R 76 y R 77 son independientemente un átomo de hidrógeno o un alquilo C 1-6 opcionalmente sustituido); R 52 es un arilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, un heterocicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido o un heterocicloalquenilalquilo opcionalmente sustituido; y m 5 es un número entero de 0 a 6), o por la fórmula general (f): ** ver fórmula** (en donde R 6 , R 68 , R 69 , X 1 , Y 1 , Z 1 , n 1 , q 1 y v 1 son los mismos que se definieron anteriormente; y m 6 es un número entero de 1 a 6), en donde - el al menos un sustituyente del ar

Description

Derivados de ácido hidroxámico inverso.
Campo técnico
Esta invención se refiere a nuevos derivados del ácido hidroxámico inverso, y a un medicamento e inhibidores de la enzima convertidora del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-\alpha) (TACE) que los contienen como componentes efectivos.
Antecedentes de la técnica
El TNF-\alpha se descubrió en 1975 como una proteína endógena que tiene actividad necrótica contra células tumorales (Carswell, E.A. et al., Proc., Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1975, 72, 3666-3670). En la actualidad, se reconoce al TNF-\alpha como una de las citoquinas secretadas por macrófagos, monocitos y similares, activadas por factores exógenos y endógenos y que está sumamente involucrado en la regulación de la producción de diversas citoquinas y la protección contra enfermedades infecciosas. Sin embargo, la producción y secreción persistente y excesiva de TNF-\alpha causa la sobreproducción de citoquinas pro-inflamatorias, apoptosis de células, interferencia de la transducción de señales intracelulares y similares, lo que origina lesión de tejidos primarios y secundarios, y finalmente se convierte en un factor responsable de la etiología y exacerbación de diversas enfermedades (Aggarwall B.B., Puri R.K., ed. 1995. Human Cytokines: Their Role in Disease and Therapy. Cambridge, Mass, USA: Blackwell Sci.). Por consiguiente, para el tratamiento de condiciones patológicas causadas probablemente por una excesiva producción y secreción de TNF-\alpha, parece importante suprimir la producción y secreción de TNF-\alpha o la acción del TNF-\alpha. Los ejemplos de estas enfermedades en las que TNF-\alpha participa incluyen muchas enfermedades, por ejemplo, comenzado con la artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico (SLE), enfermedad de Crohn, enfermedad de Behchet, esclerosis múltiple, arteriosclerosis, miastenia gravis, diabetes mellitus, sepsis, enfermedad infecciosa aguda, asma, dermatitis atópica, fiebre, anemia y similares.
Como ejemplos del tratamiento anterior, ya se ha informado que un anticuerpo quimérico humano anti-TNF-\alpha y una proteína de fusión receptor TNF-\alpha (p75)-Fc, los cuales son ambos agentes biológicos, son efectivos para los pacientes con artritis reumatoide (Elliott, M. et al., Lancet 1994, 344, 1105-1110; Moreland L.W. et al., N. Engl. J. Med. 1997, 337, 141-147). Sin embargo, se señala que estos agentes biológicos presentan problemas tales como; (a) generalmente costosos, (b) no existe opción para sus vías de administración a excepción de la inyectable, de este modo pone una carga considerable sobre los pacientes y (c) su administración puede desencadenar la respuesta inmune y se puede reducir su efecto en la segunda y subsiguiente administración (Feldmann, M., et al., Adv. Immunol., 1997, 64, 283-350).
En consecuencia, a fin de superar los diversos problemas citados asociados con los agentes biológicos, se han llevado a cabo numerosos estudios sobre compuestos de bajo peso molecular que inhiben la producción y secreción de TNF-\alpha o suprimen su acción (Newton, R.C. et al., J. Med. Chem. 1999, 42, 2295-2314).
Por otra parte, TACE (conocido alternativamente como ADAM 17) es una proteinasa unida a membrana, que tiene un zinc en su sitio catalítico, clasificada dentro de la familia ADAM (una desintegrina y metaloproteinasa) (Black, R.A. et al., Nature 1997, 385, 729-733; Moss, M.L. et al., Nature, 1997, 385, 733-736). Se ha informado que TACE escinde el TNF-\alpha unido a membrana (pro-TNF-\alpha) para generar TNF-\alpha soluble y que el 90% del TNF-\alpha soluble se produce por la acción enzimática de TACE tomando como base un experimento realizado con ratones deficientes en TACE (Black, R.A. et al., Nature 1997, 385, 729-733). Por otra parte, a partir de un experimento in vitro se ha sugerido que ADAM-10, perteneciente a la misma familia de TACE, también participa en la liberación de TNF-\alpha, pero los recientes resultados experimentales obtenidos usando un inhibidor antisentido o de ADAM-10 han sugerido que ADAM-10 no está involucrada en la liberación de TNF-\alpha (Condon, T.P., et al., Antisense & Nucleic Acid Drug Development 2001, 11, 107-116; Moss, M.L., et al., Drug Discovery Today 2001, 6, 417-426). En otras palabras, esto sugiere que la única enzima responsable de la liberación de TNF-\alpha a partir de pro-TNF-\alpha es TACE. En consecuencia, los compuestos que inhiben la acción enzimática de TACE probablemente suprimen la producción de TNF-\alpha soluble, sirviendo de este modo como fármaco terapéutico para las diversas enfermedades citadas causadas por TNF-\alpha. A partir de lo precedente, se han activado los estudios sobre compuestos que están probablemente asociados con la acción inhibidora de TACE (Nelson, F.C. et al., Exp. Opin. Invest. Fármacos 1999, 383-392).
Las metaloproteinasas de matriz (conocidas también como matrixinas) (MMP) son proteinasas que tienen un zinc en su sitio catalítico y degradan matrices extracelulares. Existen aproximadamente 20 MMP conocidas que se supone participan en una variedad de estados de enfermedad. Si bien no se han esclarecido completamente sus acciones in vivo, se han desarrollado muy activamente estudios sobre sus inhibidores (Whittaker, M. et al., Chem. Rev. 1999, 99, 2735-2776; Motoo Nakajima, TANPAKUSHITSU KAKUSAN KOUSO 2000, 45, 1083-1089; Connell, R.D. et al., Exp. Opin. Ther. Patents 2001, 11, 77-114).
Se había informado que compuestos que inhiben a MMP también inhiben la producción de TNF-\alpha (Mohler, K.M. et al., Nature 1994, 370, 218-220; Gearing, A.J.H. et al., Nature, 1994, 370, 555-557; McGeehan, G.M. et al., Nature 1994, 370, 558-561), y a partir de aquí, también se informó una semejanza entre la estructura tridimensional de TACE (Maskos, K. et al., Proc. Natl.Acad.Sci. USA 1998, 95, 3408-3412) y la de las MMP. Sobre esta base, se han presentado numerosas solicitudes de patentes sobre compuestos que tienen la propiedad de inhibir las MMP y/o TACE (WO 97/18188, WO 97/20824, WO 97/22587, WO 98/16503, W098/16506, WO 98/16514, WO 98/16520, WO 98/24759, WO 98/32748, WO 98/37877, WO 98/38163, WO 98/38179, WO 98/43963, WO 98/50348, WO 98/51665, WO 99/37625, WO 99/38843, WO 99/41246, WO 99/42436, WO 99/52889, WO 99/52910, WO 99/58528, WO 99/58531, WO 99/61413, WO 99/65867, WO 00/09485, WO 00/12466, WO 00/12467, WO 00/12477, WO 00/12478, WO 00/50017, WO 00/51975, WO 00/59285, WO 00/69812, WO 00/71514, WO 00/75108, USP 5.985.900, USP 6.057.297, USP 6.162.821, JP-A-11-504015, EP 1041072 A). Sin embargo, se ha informado que ratas a las que se administró en forma continua un agente que inhibe muchas clases de MMP al mismo tiempo presentaron una degeneración hipertrófica en las placas de crecimiento del cartílago (Nakajima, M., The Bone 2001, 15, 161-166) y se observó que ratones deficientes en MT1-MMP (MMP14) presentan síntomas de artritis (Holmbeck, K., et al., Cell 1999, 99, 81-92). Debido a estos informes y al hecho de que muchas MMP están involucradas en el mantenimiento y homeostasis de las matrices extracelulares que forman la estructura básica de un cuerpo vivo, la inhibición no selectiva de las actividades catalíticas de muchas MMP probablemente causa efectos adversos serios. En consecuencia, se prefiere que los compuestos que tienen el objetivo de suprimir la producción de TNF-\alpha sobre la base de la inhibición de TACE tengan actividades inhibidoras muy bajas sobre otras MMP.
Sin embargo, existen pocas solicitudes de patente relacionadas con compuestos que inhiben selectivamente a TACE (WO 98/38179, WO 00/00465, WO 00/09492, WO 00/23443, WO 00/35885, WO 00/44710, WO 00/44713, WO 00/44716, WO 00/44723, WO 00/44730, WO 00/44740, JP-A-11-343279, GB 2 326 881 A, WO 02/18326); y en la mayoría de los casos, existe poca selectividad de los compuestos o ninguna descripción de resultados de su evaluación y no se han informado casi nunca ejemplos que hayan obtenido una alta selectividad.
La presente invención se ha realizado con el propósito de dar tratamiento y prevención a enfermedades mediadas por TNF-\alpha y los objetivos de la presente invención son proporcionar nuevos compuestos y sus sales que exhiban una acción inhibidora selectiva de TACE y no inhiban a otras MMP, y proporcionar un agente farmacéutico que contenga estos como componente efectivo.
Descripción de la invención
Como resultado de estudios intensivos para resolver los problemas mencionados, se ha hallado que derivados de ácido hidroxámico inverso con estructuras específicas tienen una excelente acción inhibidora selectiva de ácido hidroxámico, y se ha completado la presente invención sobre la base de este conocimiento.
Es decir, la presente invención se refiere a derivados del ácido hidroxámico representados por la fórmula general (Ia):
1
[en donde A es un átomo de hidrógeno, un alquilo inferior, un cicloalquilo o -NR^{3}R^{4} (en donde R^{3} y R^{4} son independientemente un átomo de hidrógeno, un alquilo inferior o un cicloalquilo, o forman un heterociclo que contiene nitrógeno junto con el nitrógeno al cual se unen R^{3} y R^{4}); Ar^{1} es un arileno o un heteroarileno; Ar^{2} es un arilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido o un heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; R^{1} es un átomo de hidrógeno, un alquilo inferior opcionalmente sustituido, un alquenilo inferior opcionalmente sustituido o un cicloalquilo opcionalmente sustituido; R^{2a} está representado por la fórmula general (a):
2
(en donde R^{5} y R^{6} son independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, hidroxilo, ciano, trifluorometilo, un alquilo inferior opcionalmente sustituido o un alcoxi inferior opcionalmente sustituido; R^{68} y R^{69} son independientemente un átomo de hidrógeno o un alquilo inferior opcionalmente sustituido; X^{1} e Y^{1} son independientemente un enlace simple, oxígeno, azufre, -CR^{7}R^{8}- (en donde R^{7} y R^{8} son independientemente iguales a R^{5}) o -NR^{9}- (en donde R^{9} es un átomo de hidrógeno o un alquilo inferior opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido); Z^{1} es oxígeno, azufre, =CR^{10}R^{11} (en donde R^{10} y R^{11} son independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, ciano, trifluorometilo, un alquilo inferior opcionalmente sustituido, carboxilo, -CONR^{12}R^{13} (en donde R^{12} y R^{13} son independientemente un átomo de hidrógeno, un alquilo inferior o un cicloalquilo, o forman un heterociclo que contiene nitrógeno junto con el nitrógeno al cual están unidos R^{12} y R^{13}), -COR^{14} (en donde R^{14} es un átomo de hidrógeno, un alquilo inferior opcionalmente sustituido, un alcoxi inferior opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido o un heteroarilalquilo opcionalmente sustituido), =NR^{15} (en donde R^{15} es un átomo de hidrógeno, hidroxilo, un alquilo inferior opcionalmente sustituido, un alcoxi inferior opcionalmente sustituido o un acilo opcionalmente sustituido), -O(CH_{2})_{p1}O- (en donde p^{1} es un número entero de 2 a 4), -S(CH_{2})_{r1}S- (en donde r^{1} es un número entero de 2 a 4) u -O(CH_{2})_{t1}S- (en donde t^{1} es un número entero de 2 a 4); m^{1} es un número entero de 0 a 6; n^{1} y q^{1} son independientemente un número entero de 0 a 3; y v^{1} es 0 o 1), por la fórmula general (b):
3
(en donde R^{16} es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, hidroxilo, ciano, trifluorometilo, un alquilo inferior opcionalmente sustituido o un alcoxi inferior opcionalmente sustituido; R^{17} es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, o un alquilo inferior opcionalmente sustituido, R^{70} y R^{71} son independientemente un átomo de hidrógeno o un alquilo inferior opcionalmente sustituido; X^{2} e Y^{2} son independientemente un enlace simple, oxígeno, azufre,
-CR^{18}R^{19}- (en donde R^{18} es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un alquilo inferior opcionalmente sustituido o un alcoxi inferior opcionalmente sustituido, y R^{19} es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, hidroxilo, ciano, trifluorometilo, un alquilo inferior opcionalmente sustituido, un alcoxi inferior opcionalmente sustituido, un acilo opcionalmente sustituido, carboxilo, -CONR^{20}R^{21} (en donde R^{20} y R^{21} son independientemente un átomo de hidrógeno, un alquilo inferior o un cicloalquilo, o forman un heterociclo que contiene nitrógeno junto con el nitrógeno al cual están unidos R^{20} y R^{21}), -SO_{2}R^{22} (en donde R^{22} es un alquilo inferior, un cicloalquilo, un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido), -NR^{23}R^{24} (en donde R^{23} y R^{24} son independientemente un átomo de hidrógeno, un alquilo inferior opcionalmente sustituido, formilo, un acilo opcionalmente sustituido, un alquilsulfonilo inferior, un arilsulfonilo opcionalmente sustituido, un heteroarilsulfonilo opcionalmente sustituido, -CONR^{25}R^{26} (en donde R^{25} y R^{26} son independientemente un átomo de hidrógeno, un alquilo inferior opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido, o forman un heterociclo que contiene nitrógeno junto con el nitrógeno al cual están unidos R^{25} y R^{26}), o un cicloalquilo, o forman un heterociclo que contiene nitrógeno junto con el nitrógeno al cual están unidos R^{23} y R^{24}), u -OCOR^{27} (en donde R^{27} es un alquilo inferior opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido o -NR^{28}R^{29} (en donde R^{28} y R^{29} son independientemente un átomo de hidrógeno, un alquilo inferior opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido, o forman un heterociclo que contiene nitrógeno junto con el nitrógeno al cual R^{28} y R^{29} están unidos), o -NR^{30}- (en donde R^{30} es un átomo de hidrógeno, un alquilo inferior opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, -COR^{31} (en donde R^{31} es un átomo de hidrógeno, un alquilo inferior opcionalmente sustituido o un alcoxi inferior opcionalmente sustituido) o -CONR^{32}R^{33} (en donde R^{32} y R^{33} son independientemente un átomo de hidrógeno, un alquilo inferior o un cicloalquilo, o forman un heterociclo que contiene nitrógeno junto con el nitrógeno al cual están unidos R^{32} y R^{33})); Z^{2} es dos átomos de hidrógeno, oxígeno, azufre, =CR^{34}R^{35} (en donde R^{34} y R^{35} son independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, ciano, trifluorometilo o un alquilo inferior opcionalmente sustituido, un acilo opcionalmente sustituido, carboxilo, -CONR^{36}R^{37} (en donde R^{36} y R^{37} son independientemente un átomo de hidrógeno, un alquilo inferior o un cicloalquilo, o forman un heterociclo que contiene nitrógeno junto con el nitrógeno al cual están unidos R^{36} y R^{37})), =NR^{38} (en donde R^{38} es un átomo de hidrógeno, hidroxilo, un alquilo inferior opcionalmente sustituido, un alcoxi inferior opcionalmente sustituido o un acilo opcionalmente sustituido), -O(CH_{2})_{p2}O- (en donde p^{2} es un número entero de 2 a 4), -S(CH_{2})_{r2}S- (en donde r^{2} es un número entero de 2 a 4) u -O(CH_{2})_{t2}S- (en donde t^{2} es un número entero de 2 a 4); m^{2} es un número entero de 0 a 6; n^{2} y q^{2} son independientemente un número entero de 0 a 3, y v^{2} es 0 o 1), por la fórmula general (c):
4
(en donde G^{1} es un anillo insaturado de cuatro a siete miembros opcionalmente sustituido con 1 a 4 R^{39} independientes en una posición opcional; R^{39} es hidroxilo, un átomo de halógeno, ciano, trifluorometilo, un alquilo inferior opcionalmente sustituido, un alcoxi inferior opcionalmente sustituido, un acilo opcionalmente sustituido, carboxilo, -CONR^{40}R^{41} (en donde R^{40} y R^{41} son independientemente un átomo de hidrógeno, un alquilo inferior o un cicloalquilo, o forman un heterociclo que contiene nitrógeno junto con el nitrógeno al cual están unidos R^{40} y R^{41}), -SO_{2}R^{42} (en donde R^{42} es un alquilo inferior, un cicloalquilo, un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido), -NR^{43}R^{44} (en donde R^{43} y R^{44} son independientemente un átomo de hidrógeno, un alquilo inferior opcionalmente sustituido, formilo, un acilo opcionalmente sustituido, un alquilsulfonilo inferior, un arilsulfonilo opcionalmente sustituido, un heteroarilsulfonilo opcionalmente sustituido, -CONR^{45}R^{46} (en donde R^{45} y R^{46} son independientemente un átomo de hidrógeno, un alquilo inferior opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido, o forman un heterociclo que contiene nitrógeno junto con el nitrógeno al cual están unidos R^{45} y R^{46}) o un cicloalquilo, o forman un heterociclo que contiene nitrógeno junto con el nitrógeno al cual están unidos R^{43} y R^{44}), u -OCOR^{47} (en donde R^{47} es un alquilo inferior opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido o -NR^{48}R^{49} (en donde R^{48} y R^{49} son independientemente un átomo de hidrógeno, un alquilo inferior opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido, o forman un heterociclo que contiene nitrógeno junto con el nitrógeno al cual están unidos R^{48} y R^{49})); y m^{3} es un número entero de 0 a 6), por la fórmula general (da):
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5 
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(en donde G^{2a} es un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido o un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, cada uno de los cuales está sustituido con R^{50} en una posición opcional (R^{50} es un alquilo inferior opcionalmente sustituido o un alquenilo inferior opcionalmente sustituido); y m^{4} es un número entero de 0 a 6), por la fórmula general (e):
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6 
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(en donde R^{51} es -CR^{72}=CR^{73}-, -C\equivC- o -CR^{74}R^{75}-CR^{76}R^{77}- (en donde R^{72}, R^{73}, R^{74}, R^{75}, R^{76} y R^{77} son independientemente un átomo de hidrógeno o un alquilo inferior opcionalmente sustituido); R^{52} es un arilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, un heterocicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido o un heterocicloalquenilalquilo opcionalmente sustituido; y m^{5} es un número entero de 0 a 6), o por la fórmula general (f):
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7 
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(en donde R^{6}, R^{68}, R^{69}, X^{1}, Y^{1}, Z^{1}, n^{1}, q^{1} y v^{1} son los mismos que se definieron anteriormente; y m^{6} es un número entero de 1 a 6)]
o una de sus sales (de aquí en adelante, denominado derivado de ácido hidroxámico inverso Ia).
La presente invención también se refiere a un medicamento que comprende el derivado del ácido hidroxámico inverso Ia como componente activo.
La presente invención se refiere a inhibidores de la enzima convertidora de TNF-\alpha (TACE) que comprende un derivado del ácido hidroxámico inverso representado por la fórmula general (I):
8
(en donde A, Ar^{1}, Ar^{2} y R^{1} son los mismos que se definieron anteriormente, y R^{2} es el mismo que el anterior R^{2a}, o un átomo de hidrógeno, un alquilo inferior opcionalmente sustituido o R^{2} está representado por la fórmula general (d), en la que G^{2} no está sustituido con R^{50} descrito en la fórmula general anterior (da):
9
(en donde G^{2} es un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido o un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; y m^{4} es el mismo que se definió con anterioridad)) o una de sus sales (de aquí en adelante, denominado derivado del ácido hidroxámico inverso I) como componente activo.
Además, la presente invención se refiere a un método para tratar un estado de enfermedad causado por el TNF-\alpha, que comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad efectiva del derivado del ácido hidroxámico inverso I o una de sus sales.
Descripción detallada de la invención
El derivado del ácido hidroxámico inverso representado por la fórmula general (Ia) de la presente invención se refiere al derivado del ácido hidroxámico inverso representado por la fórmula general (I) en el que R^{2} es R^{2a}, en consecuencia se incluye en el derivado del ácido hidroxámico inverso representado por la fórmula general (I) de la presente invención. Por lo tanto, la explicación para la fórmula general (I) en la presente es aplicable a la fórmula general (Ia).
A continuación, se explica cada sustituyente de la fórmula general (I) anteriormente mencionado.
"Un alquilo inferior" significa un alquilo C_{1} a C_{6} lineal o ramificado. Como ejemplos específicos de estos, se incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, sec-butilo, n-pentilo, terc-amilo, 3-metilbutilo, neopentilo, n-hexilo y similares.
"Un cicloalquilo" incluye, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares.
"Un átomo de halógeno" es concretamente átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo o átomo de yodo.
"Un heterociclo que contiene nitrógeno" se refiere a un heterociclo saturado o insaturado que contiene al menos un N. Ejemplos específicos de heterociclos que contienen nitrógeno incluyen anillo de azetidina, anillo de pirrolidina, anillo de piperidina, anillo de tiazolidina, anillo de morfolina, anillo de tiomorfolina, anillo de dihidropirrol y similares, pero no se limitan a ellos. Ejemplos del sustituyente incluyen alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxilo, nitro, ciano, trifluorometilo, hidroximetilo y similares.
"Un heterociclo" representa un anillo monocíclico o anillo bicíclico de 3 a 10 miembros compuesto de átomos de carbono y 1 a 3 heteroátomos independientemente seleccionados de N, O o S, en el que N y S pueden estar opcionalmente oxidados, y N opcionalmente puede estar cuaternizado, sustituido y se puede condensar con un anillo carbonado u otro heterociclo en cualquiera de las posiciones sustituibles. Específicamente, los ejemplos del heterociclo incluyen anillo de dioxolol, anillo de oxatiol, anillo de dihidrooxatiína, anillo de dihidrodioxina, anillo de dihidrofurano, anillo de dihidrotiofeno, anillo de dihidropirrol, anillo de furano, anillo de tiofeno, anillo de pirrol, anillo de oxazol, anillo de tiazol, anillo de piridina y similares, pero no están limitados a ellos.
Cabe destacar que el heterociclo de la presente memoria significa el anteriormente mencionado "un heterociclo".
"Un anillo carbonado" se refiere a un anillo monocíclico o anillo bicíclico de 3 a 10 miembros y, como ejemplos específicos, se incluyen anillo de ciclopenteno, anillo de ciclohexeno, anillo bencénico y similares; pero no se limita a estos.
Cabe destacar que el anillo carbonado de la presente memoria significa el anteriormente mencionado "un anillo carbonado".
"Un arileno" significa, por ejemplo, un fenileno, un naftaleno o similares, incluyendo más específicamente, 1,2-fenileno, 1,3-fenileno, 1,4-fenileno, 1,4-naftileno.
"Un heteroarileno" significa, por ejemplo, un piridindiílo, un tiofendiílo, un furandíilo o similares, incluyendo, más específicamente, 2,5-piridindiílo, 2,5-tiofendiílo, 2,5-furandíilo.
"Un arilo" representa un anillo carbonado aromático y se incluyen, por ejemplo, fenilo, naftilo y similares.
"Un aralquilo" se refiere al anteriormente mencionado alquilo inferior que está sustituido con el grupo arilo anteriormente mencionado. Tal sustitución se puede llevar a cabo en cualquiera de las posiciones sustituibles. Ejemplos del aralquilo incluyen bencilo, fenetilo, 1-feniletilo, 1-fenilpropilo, 3-fenilpropilo, \alpha-naftilmetilo, \beta-naftilmetilo, 1-(\alpha-naftil)etilo, 2-(\alpha-naftil)etilo y similares. En el resto arilo, se puede proporcionar un sustituyente opcional.
"Un heteroarilo" representa un heterociclo aromático de 5 a 6 miembros. Ejemplos del heteroarilo incluyen un pirrolilo (por ejemplo, 2-pirrolilo), un furilo (por ejemplo, 3-furilo), un tienilo (por ejemplo, 2-tienilo), un imidazolilo (por ejemplo, 4-imidazolilo), un pirazolilo (por ejemplo, 3-pirazolilo), un oxazolilo (por ejemplo, 2-oxazolilo), un isoxazolilo (por ejemplo, 3-isoxazolilo), un tiazolilo (por ejemplo, 2-tiazolilo), un isotiazolilo (por ejemplo, 3-isotiazolilo), un piridilo (por ejemplo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo), un piridazinilo (por ejemplo, 3-piridazinilo), un pirimidilo (por ejemplo, 4-pirimidilo), un pirazinilo (por ejemplo, 2-pirazinilo), un indolilo (por ejemplo, 2-indolilo, 3-indolilo, 4-indolilo), un benzofurilo (por ejemplo, 3-benzofurilo, 4-benzofurilo), un benzotienilo (por ejemplo, 3-benzotienilo, 4-benzotienilo), un benzoimidazolilo (por ejemplo, 2-benzoimidazolilo), un indazolilo (por ejemplo, 4-indazolilo), un benzoxazolilo (por ejemplo, 4-benzoxazolilo), un benzotiazolilo (por ejemplo, 4-benzotiazolilo), un benzoisoxazolilo (por ejemplo, 4-benzoisoxazolilo), un benzoisotiazolilo (por ejemplo, 4-benzoisotiazolilo), un quinolilo (por ejemplo, 2-quinolilo, 4-quinolilo, 5-quinolilo, 8-quinolilo), un isoquinolilo (por ejemplo, 1-isoquinolilo, 4-isoquinolilo, 5-isoquinolilo, 8-isoquinolilo), un cinolinilo (por ejemplo, 4-cinolinilo, 5-cinolinilo, 8-cinolinilo), un quinazolinilo (por ejemplo, 4-quinazolinilo, 5-quinazolinilo, 8-quinazolinilo), tetrazolilo y similares. Tal heteroarilo puede tener un sustituyente opcional.
"Un heteroarilalquilo" se refiere al anteriormente mencionado alquilo inferior que está sustituido con el heteroarilo anteriormente mencionado. Tal sustitución se puede realizar en cualquiera de las posiciones sustituibles. Ejemplos del heteroarilalquilo incluyen un piridilmetilo (por ejemplo, 2-piridilmetilo), un oxazoliletilo (por ejemplo, 2-oxazolil-2-etilo), un tiazolilmetilo (por ejemplo, 4-tiazolilmetilo), un indolilmetilo (por ejemplo, 2-indolilmetilo, 3-indolilmetilo, 4-indolilmetilo), un benzofurilmetilo (por ejemplo, 3-benzofurilmetilo, 4-benzofurilmetilo), un benzotienilmetilo (por ejemplo, 3-benzotienilmetilo, 4-benzotienilmetilo), un benzotiazolilmetilo (por ejemplo, 2-benzotiazolilmetilo), un quinolilmetilo (por ejemplo, 2-quinolilmetilo, 4-quinolilmetilo, 5-quinolilmetilo, 8-quinolilmetilo), un isoquinolilmetilo (por ejemplo, 1-isoquinolilmetilo, 4-isoquinolilmetilo, 5-isoquinolilmetilo, 8-isoquinolilmetilo), un cinolinilmetilo (por ejemplo, 4-cinolinilmetilo, 5-cinolinilmetilo, 8-cinolinilmetilo), un quinazolinilmetilo (por ejemplo, 4-quinazolinilmetilo, 5-quinazolinilmetilo, 8-quinazolinilmetil) y similares. Tal heteroarilo puede tener un sustituyente opcional.
"Un alquenilo inferior" significa un grupo alquenilo C_{1} a C_{6} lineal o ramificado que tiene uno o más dobles enlaces. Como ejemplos específicos, se incluyen vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo, isopropenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, isobutenilo, 2-metil-1-propenilo, 1-metil-1-propenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 4-pentenilo, prenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 5-hexenilo y similares.
"Un alcoxi inferior" se refiere a un alcoxi cuyo resto alquilo es igual al definido en el anterior alquilo inferior. Ejemplos del alcoxi inferior incluyen grupos alcoxi lineales o ramificados tales como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, terc-butoxi, sec-butoxi, n-pentiloxi, terc-amiloxi, 3-metilbutoxi, neopentiloxi y n-hexiloxi.
"Un acilo" se refiere a un alquilcarbonilo cuyo resto alquilo es igual al definido en el anterior alquilo inferior. Ejemplos del acilo incluyen grupos alquilcarbonilo lineales o ramificados tales como acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo y pivaloílo.
"Un anillo insaturado de 4 a 7 miembros" representa un anillo carbonado de 4 a 7 miembros o anillo heterocíclico que tiene un doble enlace en una posición opcional dentro del anillo. Sus ejemplos incluyen ciclopenteno, ciclohexeno, ciclohepteno, un dihidrofurano (por ejemplo, 2,5-dihidrofurano), un dihidropirano (por ejemplo, 5,6-dihidro-2H-pirano), un dihidropirrol (por ejemplo, 3-pirrolina), una tetrahidropiridina (por ejemplo, 1,2,3,6-tetrahidropiridina), un dihidrotiofeno (por ejemplo, 2,5-dihidrotiofeno), un dihidrotiopirano (por ejemplo, 5,6-dihidro-2H-tiopirano), una deshidrohomopiperidina (por ejemplo, 4,5-deshidrohomopiperidina) y similares, pero no están limitados a ellos.
"Un cicloalquilalquilo" se refiere al anteriormente mencionado alquilo inferior que está sustituido con el anteriormente mencionado cicloalquilo. Tal sustitución se puede realizar en cualquiera de las posiciones sustituibles. Sus ejemplos incluyen ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, un ciclopentiletilo (por ejemplo, 2-ciclopentiletilo), ciclohexilmetilo, un ciclohexilpropilo (por ejemplo, 3-ciclohexilpropilo) y similares, cada uno de los cuales puede tener un sustituyente opcional en el resto cicloalquilo.
"Un heterocicloalquilo" representa un heterociclo monocíclico saturado. Por ejemplo, se incluyen un pirrolidinilo (por ejemplo, 1-pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo), un piperidinilo (por ejemplo, 1-piperidinilo, 4-piperidinilo), un homopiperidinilo (por ejemplo, 1-homopiperidinilo, 4-homopiperidinilo), un tetrahidrofuranilo (por ejemplo, 2-tetrahidrofuranilo, 3-tetrahidrofuranilo), un tetrahidropiranilo (por ejemplo, 4-tetrahidropiranilo), un piperazinilo (por ejemplo, 1-piperazinilo), un homopiperazinilo (1-piperazinilo) y similares.
"Un heterocicloalquenilo" representa un heterociclo monocíclico que tiene un doble enlace en cualquier posición del anillo. Por ejemplo, se incluyen un dihidrofurilo (por ejemplo, 2,5-dihidrofuran-3-ilo), un dihidropiranilo (por ejemplo, 5,6-dihidro-2H-piran-4-ilo), un dihidropirrolilo (por ejemplo, 3-pirrolin-3-ilo), un tetrahidropiridilo (por ejemplo, 1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-ilo), un dihidrotienilo (por ejemplo, 2,5-dihidrotiofen-3-ilo), un dihidrotiopiranilo (por ejemplo, 5,6-dihidro-2H-tiopiran-4-ilo), un deshidrohomopiperidinilo (por ejemplo, 4,5-deshidrohomopiperidin-4-ilo) y similares.
"Un heterocicloalquilalquilo" se refiere al anteriormente mencionado alquilo inferior que está sustituido con el anteriormente mencionado heterocicloalquilo. Tal sustitución se puede realizar en cualquiera de las posiciones sustituibles. Por ejemplo, se incluyen un pirrolidinilmetilo (por ejemplo, 1-pirrolidinilmetilo, 2-pirrolidinilmetilo, 3-pirrolidinilmetilo), un piperidinilmetilo (por ejemplo, 1-piperidinilmetilo, 4-piperidinilmetilo), un piperidiniletilo (por ejemplo, 1-piperidinil-2-etilo, 4-piperidinil-2-etilo), un homopiperidinilmetilo (por ejemplo, 1-homopiperidinilmetilo, 4-homopiperidinil-metilo), un tetrahidrofuranilmetilo (por ejemplo, 2-tetrahidrofuranilmetilo, 3-tetrahidrofuranilmetilo), un tetrahidropiranilmetilo (por ejemplo, 4-tetrahidropiranilmetilo), un piperazinilmetilo (por ejemplo, 1-piperazinilmetilo), un homopiperazinilmetilo (1-homopiperazinilmetilo) y similares.
"Un heterocicloalquenilalquilo" se refiere al anteriormente mencionado alquilo inferior que está sustituido con el anteriormente mencionado heterocicloalquenilo. Tal sustitución se puede realizar en cualquiera de las posiciones sustituibles(s). Por ejemplo, se incluye un dihidrofurilmetilo (por ejemplo, 2,5-dihidrofuran-3-ilmetilo), un dihidropiranilmetilo (por ejemplo, 5,6-dihidro-2H-piran-4-ilmetilo), un dihidropirrolilmetilo (por ejemplo, 3-pirrolin-3-ilmetilo), un tetrahidropiridilmetilo (por ejemplo, 1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-ilmetilo), un tetrahidropiridiletilo (por ejemplo, 1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il-2-etilo), un dihidrotienilmetilo (por ejemplo, 2,5-dihidrotiofen-3-il-metilo), un dihidrotiopiranilmetilo (por ejemplo, 5,6-dihidro-2H-tiopiran-4-ilmetilo), un deshidrohomopiperidinilmetilo (por ejemplo, 4,5-deshidrohomopiperidin-4-ilmetilo) y similares.
"Un arilsulfonilo" representa un grupo funcional en el que el arilo anterior está unido por un sulfonilo. Por ejemplo, se incluyen fenilsulfonilo, 1-naftilsulfonilo, 2-naftilsulfonilo y similares.
"Un heteroarilsufonilo" representa un grupo funcional en el que el heteroarilo anterior está unido por un sulfonilo. Ejemplos del heteroarilsufonilo incluyen 2-piridilsulfonilo, 4-piridilsulfonilo, 2-tienilsulfonilo y similares, pero no están limitados a ellos.
"Un alquilsulfonilo inferior" representa un alquilsulfonilo lineal o ramificado que tiene alquilsulfonilo C_{1} a C_{6} que incluye, como ejemplos específicos, metansulfonilo, etansulfonilo, n-propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, n-butilsulfonilo, sec-butilsulfonilo, terc-butilsulfonilo y similares.
Como sustituyente del anillo aromático en "un arilo opcionalmente sustituido", "un aralquilo opcionalmente sustituido", "un heteroarilo opcionalmente sustituido" o "un heteroarilalquilo opcionalmente sustituido", se incluyen hidroxilo, un átomo de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, un alquilo inferior opcionalmente sustituido, un alcoxi inferior opcionalmente sustituido, mercapto, un alquiltio inferior opcionalmente sustituido, un alquilsulfonilo inferior opcionalmente sustituido, un cicloalquilo, carboxilo, un alcoxicarbonilo inferior, -NR^{53}R^{54} (en donde R^{53} y R^{54} son independientemente un átomo de hidrógeno, un alquilo inferior opcionalmente sustituido, formilo, un acilo opcionalmente sustituido, un alquilsulfonilo inferior, un arilsulfonilo opcionalmente sustituido, un heteroarilsulfonilo opcionalmente sustituido, -CONR^{55}R^{56} (en donde R^{55} y R^{56} son independientemente un átomo de hidrógeno, un alquilo inferior opcionalmente sustituido, un arilo que está opcionalmente sustituido con R^{57} (R^{57} es un alquilo inferior, un alcoxi inferior o un átomo de halógeno), un heteroarilo que está opcionalmente sustituido con R^{57} (R^{57} es igual al anterior), o forma un heterociclo que contiene nitrógeno junto con el nitrógeno al cual están unidos R^{55} y R^{56}), un cicloalquilo, o forman un heterociclo que contiene nitrógeno junto con el nitrógeno al cual están unidos R^{53} y R^{54}), u -OCOR^{55} (en donde R^{55} es un alquilo inferior opcionalmente sustituido, un arilo que está opcionalmente sustituido con R^{57} (R^{57} es igual al anterior), un heteroarilo que está opcionalmente sustituido con R^{57} (R^{57} es igual al anterior), -NR^{59}R^{60} (en donde R^{59} y R^{60} son independientemente un átomo de hidrógeno, un alquilo inferior opcionalmente sustituido, un arilo que está opcionalmente sustituido con R^{57} (R^{57} es igual al anterior), un heteroarilo que está opcionalmente sustituido con R^{57} (R^{57} es igual al anterior) o forman un heterociclo que contiene nitrógeno junto con el nitrógeno al cual R^{59} y R^{60} están unidos), y similares. Al menos un sustituyente de estos sustituyentes puede estar unido en cualquiera de sus posiciones sustituibles.
"Un alcoxicarbonilo inferior" se refiere a un alcoxicarbonilo cuyo resto alquilo es igual al definido en el anterior alquilo inferior. Por ejemplo, se incluyen grupos alcoxicarbonilo C_{1} a C_{6} lineales o ramificados tales como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, n-pentiloxicarbonilo, terc-amiloxicarbonilo, 3-metilbutoxicarbonilo, neopentiloxicarbonilo, n-hexiloxicarbonilo.
Como ejemplos específicos de "un alquiltio inferior", se incluyen grupos alquiltio C_{1} a C_{6} lineales o ramificados tales como metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio, n-butiltio, sec-butiltio y terc-butiltio.
Como sustituyente de "un cicloalquilo opcionalmente sustituido", "un cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido", "un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido", "un heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido", "un heterocicloalquenilo opcionalmente sustituido" o "un heterocicloalquenilalquilo opcionalmente sustituido", se incluyen hidroxilo, un átomo de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, un alquilo inferior opcionalmente sustituido, un alcoxi inferior opcionalmente sustituido, mercapto, un alquiltio inferior opcionalmente sustituido, un alquilsulfonilo inferior opcionalmente sustituido, un cicloalquilo, carboxilo, un alcoxicarbonilo inferior, -NR^{53}R^{54} (donde R^{53} y R^{54} son iguales que el anterior), -OCOR^{58} (donde R^{58} es igual que el anterior) y similares. Al menos un sustituyente de estos sustituyentes puede estar unido a cualquiera de las posiciones sustituibles.
Como sustituyente de los anillos aromáticos en "un arilsulfonilo opcionalmente sustituido" o "un heteroarilsulfonilo opcionalmente sustituido", se incluyen un átomo de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, un alquilo inferior, un alcoxi inferior opcionalmente sustituido y similares. Al menos un sustituyente de estos sustituyentes puede estar unido a cualquiera de las posiciones sustituibles.
Como sustituyente de "un alquilo inferior opcionalmente sustituido" o "un alquenilo inferior opcionalmente sustituido", se incluyen hidroxilo, un átomo de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, un alcoxi inferior opcionalmente sustituido, mercapto, un alquiltio inferior opcionalmente sustituido, un alquilsulfonilo inferior opcionalmente sustituido, un cicloalquilo, carboxilo, un alcoxicarbonilo inferior, -NR^{61}R^{62} (en donde R^{61} y R^{62} son independientemente un átomo de hidrógeno, un alquilo inferior, formilo, un acilo opcionalmente sustituido, un alquilsulfonilo opcionalmente sustituido, un arilsulfonilo opcionalmente sustituido, un heteroarilsulfonilo opcionalmente sustituido, -CONR^{63}R^{64} (en donde R^{63} y R^{64} son independientemente un átomo de hidrógeno, un alquilo inferior, un arilo que está opcionalmente sustituido con R^{57} (donde R^{57} es igual al anterior), un heteroarilo que está opcionalmente sustituido con R^{57} (donde R^{57} es igual al anterior), o forman un heterociclo que contiene nitrógeno junto con el nitrógeno al cual están unidos R^{63} y R^{64}), un cicloalquilo, o forman un heterociclo que contiene nitrógeno junto con el nitrógeno al cual están unidos R^{61} y R^{62}), u -OCOR^{65} (en donde R^{65} representa un alquilo inferior, un arilo que está opcionalmente sustituido con R^{57} (donde R^{57} es igual al anterior), un heteroarilo que está opcionalmente sustituido con R^{57} (R^{57} es igual al anterior) o -NR^{66}R^{67} (en donde R^{66} y R^{67} son independientemente un átomo de hidrógeno, un alquilo inferior, un arilo que está opcionalmente sustituido con R^{57} (donde R^{57} es igual al anterior), un heteroarilo que está opcionalmente sustituido con R^{57} (donde R^{57} es igual al anterior), o forman un heterociclo que contiene nitrógeno junto con el nitrógeno al cual están unidos R^{66} y R^{67})) y similares. Al menos un sustituyente de estos sustituyentes puede estar unido a cualquiera de las posiciones sustituibles.
Como sustituyente de "un alcoxi inferior opcionalmente sustituido", "un acilo opcionalmente sustituido", "un alquiltio inferior opcionalmente sustituido", "un alquilsulfonilo inferior opcionalmente sustituido" o "un alcoxicarbonilo inferior opcionalmente sustituido", se incluyen hidroxilo, un átomo de halógeno, ciano, nitro, un grupo alcoxi inferior y similares. Al menos un sustituyente de estos sustituyentes puede estar unido a cualquiera de las posiciones sustituibles.
Cuando existe un carbono asimétrico en el compuesto representado por la fórmula general (I) de la presente invención o el compuesto representado por la fórmula general (Ia) de la presente invención, las formas racémicas, los diasteroisómeros y las formas individuales ópticamente activas están incluidas en la presente invención, y cuando existe un isómero geométrico, las formas (E), formas (Z) y sus mezclas están incluidas en la presente inven-
ción.
Las sales de los compuestos de la presente invención representados por la fórmula general (I) o (Ia) no están limitadas en forma específica siempre que sean farmacéuticamente aceptables. Tales sales incluyen sales con una base inorgánica, una base orgánica, un ácido orgánico, un ácido inorgánico y un aminoácido. Ejemplos de la sal con una base inorgánica incluyen sales de metales alcalinos y sales de metales alcalinotérreos, tales como sal de litio, sal de sodio, sal de potasio, sal de calcio, sal de magnesio. Ejemplos de la sal con una base orgánica incluye sal de trietilamina, sal de piridina, sal de etanolamina, sal de ciclohexilamina, sal de diciclohexilamina, sal de dibenciletanolamina y similares. Ejemplos de la sal con un ácido orgánico incluye sales con ácido fórmico, ácido acético, ácido tartárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido láctico, ácido málico, ácido ascórbico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido fenilacético, ácido metansulfónico y similares. Ejemplos de la sal con un ácido inorgánico incluyen sales con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfámico, ácido nítrico y similares. Además, ejemplos de la sal con un aminoácido incluyen sales con glicina, alanina, arginina, ácido glutámico, ácido aspártico y similares.
Los compuestos de la presente invención representados por la fórmula general (I) o (Ia) pueden estar en forma de profármaco. Los profármacos de la presente invención incluyen los compuestos en los que el grupo carboxilo, amino o hidroxilo de los compuestos de fórmula general (I) o (Ia) se modifica de modo que genera un grupo carboxilo, amino o hidroxilo libre por degradación in vivo cuando son administrados. Los ejemplos del profármaco incluyen los derivados éster metílico, éster etílico y éster de aminoalquilo del grupo carboxilo de los compuestos de la fórmula general (I) o (Ia), derivados acetato, formiato y benzoato de los grupos funcionales hidroxilo y amina de los compuestos de la fórmula general (I) o (la) y similares, pero no están limitados a ellos.
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Los ejemplos específicos de los derivados del ácido hidroxámico inverso representados por la fórmula general (I) de la presente invención pueden incluir los compuestos que se muestran en las Tablas 1 a 28, pero desde luego no están limitados a ellos.
TABLA 1
10
TABLA 2
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TABLA 3
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TABLA 4
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TABLA 5
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TABLA 6
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TABLA 7
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TABLA 8
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TABLA 9
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TABLA 10
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TABLA 11
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TABLA 12
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TABLA 13
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TABLA 14
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TABLA 15
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TABLA 16
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TABLA 17
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TABLA 18
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TABLA 19
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TABLA 20
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TABLA 21
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TABLA 22
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TABLA 23
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TABLA 24
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TABLA 25
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TABLA 26
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TABLA 27
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TABLA 28
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Los derivados del ácido hidroxámico inverso representados por la fórmula general (I) o (Ia) de la presente invención se pueden preparar por una variedad de métodos, pero su preparación se lleva a cabo efectivamente por el siguiente método. De aquí en adelante, el método de preparación se explica para los compuestos de la fórmula general (I), si bien el mismo método de preparación también se puede aplicar para preparar los compuestos de la fórmula general (Ia), porque los compuestos de la fórmula general (Ia) están abarcados en los compuestos de la fórmula general (I).
Los ejemplos específicos de "grupo protector" usados en el siguiente método de preparación incluyen terc-butilo, bencilo, o-metilbencilo, p-nitrobencilo, p-metoxibencilo, o-clorobencilo, 2,4-diclorobencilo, p-bromobencilo, alilo, terc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, o-metilbenciloxicarbonilo, p-nitrobenciloxi-carbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo, o-cloro-benciloxicarbonilo, 2,4-diclorobenciloxi-carbonilo, p-bromobenciloxi-carbonilo, aliloxicarbonilo, terc-butildimetilsililo, terc-butildifenilsililo, trietilsililo, trimetilsililo, triisopropilsililo, metoximetilo, tetrahidropiranilo, grupos protectores para carbonilo (por ejemplo, etanodiol, propanodiol, mercaptoetanol, mercaptopropanol, etanoditiol, propanoditiol) y similares.
Los compuestos representados por la fórmula general (I) se pueden preparar por las reacciones de las siguientes Etapas 1 a 5.
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Esquema 1
38 
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(en donde A, Ar^{1}, Ar^{2}, R^{1} y R^{2} son los mismos que se definieron anteriormente y P^{1} es un grupo protector para el grupo hidroxilo de la hidroxilamina).
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Etapa 1
En la Etapa 1, se añade hidroxilamina o su sal a un compuesto (II) para preparar un compuesto representado por la fórmula general (IIIa). Cuando la hidroxilamina está en forma de sal (hidrocloruro, sal del ácido acético o similares), esta reacción de adición se realiza en presencia de una base inorgánica tal como carbonato de potasio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio e hidróxido de litio. El disolvente de reacción no está particularmente limitado siempre que no inhiba significativamente la reacción. Un disolvente preferido es agua, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, éter dietílico o una mezcla de ellos.
La temperatura de reacción no está particularmente limitada y usualmente está en el intervalo de 0 a 100ºC, y un tiempo de reacción preferido es de 2 horas a 1 semana.
Etapa 2
En la Etapa 2, el compuesto (IIIa) obtenido en la Etapa 1 se condensa con un intermedio representado por la fórmula general (IV) para preparar un compuesto representado por la fórmula general (I). Cuando A es hidrógeno en el intermedio (IV), el intermedio (IV) es un intermedio activo obtenido a partir de un anhídrido mixto de ácido fórmico (un anhídrido mixto de ácido fórmico y ácido acético, y similares), de formiato de pentafluorofenilo, o de ácido fórmico y carbodiimida (diciclohexilcarbodiimida, diisopropilcarbodiimida o carbodiimida hidrosoluble). Cuando A es un grupo alquilo inferior o un grupo cicloalquilo, es un intermedio activo obtenido a partir del correspondiente anhídrido de ácido o el correspondiente ácido carboxílico y carbodiimida (diciclohexilcarbodiimida, diisopropilcarbodiimida o carbodiimida hidrosoluble). Cuando A es -NR^{3}R^{4} (R^{3} y R^{4} son los mismos que se definieron anteriormente) y R^{3} y R^{4} son átomos de hidrógeno, el intermedio (IV) es isocianato de trimetilsililo; cuando R^{3} o R^{4} es un átomo de hidrógeno, es el correspondiente isocianato o la correspondiente amina y agente de carbonilación (carbonildiimidazol, trifosgeno y similares); y cuando ni R^{3} ni R^{4} es átomo de hidrógeno, es el correspondiente cloruro de carbamilo o la correspondiente amina y agente de carbonilación (carbonildiimidazol, trifosgeno y similares). La reacción se puede facilitar por la coexistencia de una base orgánica tal como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, lutidina, colidina, dimetilaminopiridina. En algunos de estos casos (particularmente cuando el intermedio activo se obtiene de una carbodiimida), la reacción se acelera por la adición de 1-hidroxibenzotriazol y/o 4-dimetilaminopiridina. El disolvente de reacción no está particularmente limitado siempre que no inhiba significativamente la reacción. Un disolvente preferido es cloroformo, cloruro de metileno, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, piridina y similares. La temperatura de reacción no está particularmente limitada y usualmente está en el intervalo de 0 a 100ºC, y un tiempo de reacción preferido es de 1 a 24 horas. Cabe destacar que en ciertos casos en la presente etapa el grupo ACO se puede añadir al grupo hidroxilo del grupo hidroxilamino dependiendo de las propiedades químicas del material bruto, pero se puede convertir al compuesto objetivo (I) por tratamiento con un alcohol inferior en condiciones ácidas, básicas o neutras. Un alcohol inferior preferido es metanol, etanol, propanol o similares. Se puede usar un disolvente auxiliar, y en este caso, el disolvente auxiliar usado no está particularmente limitado.
Etapa 3
En la Etapa 3, se añade hidroxilamina en la que el grupo hidroxilo está protegido por un grupo protector apropiado P^{1} o su sal a un compuesto (II) para preparar un compuesto representado por la fórmula general (IIIb). El grupo protector incluye bencilo, 4-metoxibencilo, terc-butilo, tetrahidropiranilo, 2-propen-1-ilo o similares. En esta reacción de adición, cuando la hidroxilamina protegida está en forma de sal (hidrocloruro, sal del ácido acético o similares), la reacción se realiza en presencia de una base inorgánica tal como carbonato de potasio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o hidróxido de litio. El disolvente de reacción no está particularmente limitado siempre que no inhiba significativamente la reacción. Un disolvente preferido es agua, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, éter dietílico, tolueno, dimetoxietano, un disolvente mixto de estos, o similares.
La temperatura de reacción no está particularmente limitada y usualmente está entre 0 y 100ºC, y un tiempo de reacción preferido es de 2 horas a 1 semana.
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Etapa 4
En la Etapa 4, el compuesto (IIIb) obtenido en la Etapa 3 se condensa con un intermedio representado por la fórmula general (IV) para preparar un compuesto representado por la fórmula general (V), de la misma manera que en la Etapa 2.
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Etapa 5
En la Etapa 5, la desprotección se realiza por un método conocido de acuerdo con la clase de grupo protector P^{1} usado para el compuesto (V) obtenido en la Etapa 4 para dar el compuesto representado por la fórmula general (I). Para las condiciones de desprotección, referirse a "Protective group in Organic Synthesis", 2nd edition, Greene, T.W. et al., John Wiley & Sons, Inc., New York (1991).
No es necesario decir que, de acuerdo con las propiedades de Ar^{1}, Ar^{2}, R^{1} y R^{2}, los grupos protectores se usan antes de las reacciones de las Etapas 1 a 5 y que se requiere la eliminación de los grupos protectores después de la reacción. Si no está protegido, el rendimiento del producto puede ser menor en la etapa siguiente o la etapa posterior al siguiente o se pueden hallar dificultades en la manipulación de cada intermedio.
El compuesto anterior (II) se puede preparar por las Etapas a a d que se describen a continuación.
39
(en donde Ar^{1}, Ar^{2}, R^{1} y R^{2} son los mismos que se definieron anteriormente; E es un grupo funcional saliente tal como un grupo alcoxi inferior, un átomo de halógeno o un grupo N,O-dimetilhidroxiamino; M^{1} es Li, CeCl_{2}, ZnBr, ZnCl, ZnR^{1}, NaBH_{3}, LiBH_{3}, LiBEt_{3}, KBEt_{3}, LiB[CH(CH_{3})C_{2}H_{5}]_{3}, KB[CHCH_{3})C_{2}H_{5}]_{3}, Al[CHCH_{3})C_{2}H_{5}]_{2} o similares).
Etapa a
En la Etapa a, un compuesto representado por la fórmula general (VI) se convierte al correspondiente anión con una base, seguido por la reacción con un compuesto representado por una fórmula general (VII) para dar un compuesto (VIII). La base por utilizar incluye diisopropilamiduro de litio, (bistrimetilsilil)amiduro de litio, tetrametilpiperazida de litio, (bistrimetilsilil)amiduro de sodio, (bistrimetilsilil)amiduro de sodio, n-butillitio, sec-butillitio, terc-butillitio y similares. Estas bases se usan solas o en combinación de dos o más en algunos casos. El disolvente de reacción no está particularmente limitado siempre que no inhiba significativamente la reacción. Un disolvente preferido es tetrahidrofurano, tetrahidropirano, éter dietílico, éter terc-butilmetílico, un disolvente mixto de estos, o similares.
La temperatura de reacción usualmente está entre -100 y 40ºC, y un tiempo de reacción preferido es de 1 a 12 horas. Cabe destacar que el compuesto (II) se puede obtener ocasionalmente de acuerdo con las propiedades químicas del compuesto (VI), pero no constituye un problema a la luz de los fines de la presente producción.
Etapa b
En la Etapa b, el compuesto (II) se prepara por una reacción de deshidratación del compuesto (VIII) obtenido en la Etapa a. La reacción de deshidratación se realiza por una combinación de un reactivo para activar el grupo hidroxilo y una base orgánica. El reactivo para activar el grupo hidroxilo incluye cloruro de metansulfonilo, cloruro de p-toluensulfonilo, cloruro de bencensulfonilo, cloruro de clorometansulfonilo, cloruro de tionilo, cloruro de sulfurilo, pentacloruro de fósforo o similares. La base orgánica incluye trietilamina, diisopropiletilamina, diazabicicloundeceno, diazabiciclononeno, piridina, dimetilaminopiridina, lutidina, colidina o similares. Una combinación preferida es una combinación de cloruro de metansulfonilo y trietilamina. Además, como reactivos de deshidratación adicionales, se incluyen trifenilfosfina-azodicarboxilato de dietilo, trifenilfosfina-azodicarboxilato de diisopropilo, tri-n-butilfosfina-azodicarboxilato de dietilo, tri-n-butilfosfina-azodicarboxilato de diisopropilo y similares. El disolvente de reacción no está particularmente limitado siempre que no inhiba significativamente la reacción. Un disolvente preferido es cloroformo, cloruro de metileno, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, dimetilformamida o similares. La temperatura de reacción no está particularmente limitada y usualmente está entre 0 y 100ºC, y un tiempo de reacción preferido es de 1 a 24 horas.
Cabe destacar que, durante o después de la reacción de la Etapa a o d, el grupo hidroxilo del compuesto generado (VIII) sale espontáneamente en ciertos casos debido a las propiedades químicas de R^{1} o R^{2} para dar el compuesto (II) en forma parcial o total. Cuando esto se produce en forma parcial, la Etapa b se puede realizar sin purificación, y cuando esto se produce en forma total, la Etapa b se puede omitir.
Etapa c
En la Etapa c, un compuesto representado por la fórmula general (VI) se convierte en su anión con una base de la misma manera que en la Etapa a, seguido por la reacción con un compuesto (IX) para dar un compuesto (X).
Etapa d
En la Etapa d, el compuesto (X) obtenido en la Etapa c se hace reaccionar con un compuesto representado por la fórmula general (XI) para preparar un compuesto representado por la fórmula general (Vlll). Cuando el compuesto (XI) es borohidruro de sodio o borohidruro de litio, un disolvente preferido es metanol, etanol, isopropanol, tetrahidrofurano, diclorometano, cloroformo, un disolvente mixto de estos o similares. Cuando el compuesto (XI) no es ninguno de los dos compuestos anteriores, un disolvente preferido es tetrahidrofurano, tetrahidropirano, éter dietílico, éter terc-butilmetílico, un disolvente mixto de estos o similares. La temperatura de reacción usualmente está entre -100 y 30ºC, y un tiempo de reacción preferido es de 1 a 12 horas.
No es necesario decir que, de acuerdo con las propiedades de Ar^{1}, Ar^{2}, R^{1} y R^{2}, los grupos protectores se usan antes de las reacciones de las Etapas a a d y que se requiere la eliminación de los grupos protectores y similares después de la reacción.
El compuesto anterior (VI) se puede preparar por las Etapas e a i como se describe a continuación.
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(en donde Ar^{1} y Ar^{2} son los mismos que se definieron anteriormente; J^{1} es un átomo de halógeno, un grupo metansulfoniloxi, un grupo p-toluensulfoniloxi, un grupo bencensulfoniloxi o un grupo trifluorometansulfoniloxi; M^{2} es hidrógeno, litio, sodio o potasio).
Etapa e
En la Etapa e, un compuesto representado por la fórmula general (XII) o su sal y un compuesto representado por la fórmula general (XIII) se condensan en presencia de una base inorgánica para preparar un compuesto (VI). Una base inorgánica preferida es hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidróxido de calcio o similares. El disolvente de reacción no está particularmente limitado siempre que no inhiba significativamente la reacción. Un disolvente preferido es agua, metanol, etanol, terc-butanol, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 2-metoxietanol, un disolvente mixto de estos o similares. La temperatura de reacción no está particularmente limitada y usualmente se fija a la temperatura de ebullición de la solución de reacción. Un tiempo de reacción preferido es de 1 a 24 horas.
Etapa f
En la Etapa f, un compuesto representado por la fórmula general (XII) o su sal y un compuesto representado por la fórmula general (XIV) se condensan en presencia de una base inorgánica para preparar un compuesto (XV). Una base inorgánica preferida es hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidróxido de calcio o similares. El disolvente de reacción no está particularmente limitado siempre que no inhiba significativamente la reacción. Un disolvente preferido es agua, metanol, etanol, terc-butanol, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 2-metoxietanol, un disolvente mixto de estos o similares. La temperatura de reacción no está particularmente limitada y usualmente se fija en la temperatura de ebullición de la solución de reacción. Un tiempo de reacción preferido es de 1 a 24 horas.
Etapa g
En la Etapa g, el compuesto (XV) obtenido en la Etapa f se hace reaccionar con ácido clorosulfónico para preparar un compuesto representado por la fórmula general (XVI). El disolvente de reacción no está particularmente limitado siempre que no inhiba significativamente la reacción. Se prefiere o ningún disolvente o cloroformo, cloruro de metileno, tetracloruro de carbono o similares. La temperatura de reacción no está particularmente limitada y usualmente está entre 0 y 70ºC. Un tiempo de reacción preferido es de 1 a 72 horas.
Etapa h
En la Etapa h, el grupo clorosulfonilo del compuesto (XVI) obtenido en la Etapa g se reduce con un agente reductor para preparar un compuesto representado por la fórmula general (XVII). El agente reductor incluye zinc, sulfito de sodio, bisulfito de sodio, hidruro de aluminio y litio, magnesio, hierro, cloruro de estaño, sulfuro de sodio, yoduro de sodio, yoduro de potasio y similares. El disolvente de reacción no está particularmente limitado siempre que no inhiba significativamente la reacción. El disolvente incluye agua, etanol, metanol, éter y similares. La temperatura de reacción no está particularmente limitada y usualmente está entre 20 y 100ºC. Un tiempo de reacción preferido es de 1 a 12 horas.
Etapa i
En la Etapa i, el compuesto (XVII) obtenido en la Etapa h se hace reaccionar con yoduro de metilo para producir el compuesto representado por la fórmula general (VI). En el caso en que M^{2} del compuesto (XVII) es hidrógeno, se usa una base. La base incluye hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, hidróxido de tetra-n-butilamonio y similares. En la reacción de la presente etapa, la reacción se acelera por la adición de un catalizador de transferencia de fase tal como cloruro de tetra-n-butilamonio, bromuro de tetra-n-butilamonio o similares. El disolvente de reacción no está particularmente limitado siempre que no inhiba significativamente la reacción, y un disolvente preferido es tetrahidrofurano, dimetoxietano, etanol, metanol, dimetilformamida, dioxano, agua, sulfóxido de dimetilo o similares. La temperatura de reacción no está particularmente limitada y usualmente está entre 0 y 100ºC. Un tiempo de reacción preferido es de 1 a 24 horas.
No es necesario decir que, de acuerdo con las propiedades de Ar^{1} y Ar^{2}, los grupos protectores y similares se usan antes de las reacciones de las Etapas e a i y que se requiere la eliminación de los grupos protectores y similares después de la reacción.
El compuesto anterior (X) se puede preparar por la Etapa j como se describe a continuación.
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(en donde Ar^{1}, Ar^{2}, R^{2}, J^{1} y M^{2} son los mismos que se definieron anteriormente).
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Etapa j
En la Etapa j, un compuesto representado por la fórmula general (XVII) y un compuesto representado por la fórmula general (XVIII) se condensan para preparar el compuesto representado por la fórmula general (X). Cuando M^{2} del compuesto (XVII) es hidrógeno, la condensación se realiza en presencia de una base. La base incluye hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, hidróxido de tetra-n-butilamonio y similares. Cuando se añade un catalizador de transferencia de fase tal como cloruro de tetra-n-butilamonio o bromuro de tetra-n-butilamonio en la presente etapa de reacción, la reacción se acelera. El disolvente de reacción no está particularmente limitado siempre que no inhiba significativamente la reacción. Un disolvente preferido es tetrahidrofurano, dimetoxietano, etanol, metanol, dimetilformamida, dioxano, agua, sulfóxido de dimetilo o similares. La temperatura de reacción no está particularmente limitada y usualmente está entre 0 y 100ºC, y un tiempo de reacción preferido es de 1 a 24
horas.
No es necesario decir que, de acuerdo con las propiedades de Ar^{1}, Ar^{2} y R^{2}, los grupos protectores y similares se usan antes de la reacción de la Etapa j y que se requiere la eliminación de los grupos protectores y similares después de la reacción.
Cabe destacar que el compuesto anterior (XVI) se puede preparar por las Etapas k a l como se describe a continuación.
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(en donde Ar^{1}, Ar^{2}, J^{1} y M^{2} son los mismos que se definieron anteriormente).
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Etapa k
En la Etapa k, un compuesto representado por la fórmula general (XII) o su sal y un compuesto representado por la fórmula general (XIX) se condensan en presencia de una base inorgánica para preparar un compuesto (XX). Una base inorgánica preferida es hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio o similares. El disolvente de reacción no está particularmente limitado siempre que no inhiba significativamente la reacción. Un disolvente preferido es agua, metanol, etanol, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 2-metoxietanol, un disolvente mixto de estos o similares. La temperatura de reacción no está particularmente limitada y usualmente se fija a la temperatura de ebullición de la solución de reacción. Un tiempo de reacción preferido es de 1 a 24 horas.
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Etapa l
En la Etapa l, el compuesto (XX) obtenido en la Etapa k se hace reaccionar con cloruro de tionilo o fosgeno para preparar el compuesto representado por la fórmula general (XVI). Se puede añadir una cantidad catalítica de dimetilformamida como acelerador de reacción. El disolvente de reacción no está particularmente limitado siempre que no inhiba significativamente la reacción. Se prefiere ningún disolvente o cloroformo, cloruro de metileno, tetracloruro de carbono o similares. La temperatura de reacción no está particularmente limitada y usualmente está entre 0 y 100ºC. Un tiempo de reacción preferido es de 1 a 72 horas.
No es necesario decir que, de acuerdo con las propiedades de Ar^{1} y Ar^{2}, los grupos protectores se usan antes de la reacción de las Etapas k y l y que se requiere la eliminación de los grupos protectores y similares después de la reacción.
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Cabe destacar que el compuesto anterior (XVII) se puede preparar por las Etapas m y n como se describe a continuación.
43
(en donde Ar^{1}, Ar^{2}, J^{1} y M^{2} son los mismos que se definieron anteriormente; J^{2} es un átomo de halógeno).
Etapa m
En la Etapa m, un compuesto representado por la fórmula general (XII) o su sal y un compuesto representado por la fórmula general (XXI) se condensan en presencia de una base inorgánica para preparar un compuesto (XXII). Una base inorgánica preferida es hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidróxido de calcio o similares. El disolvente de reacción no está particularmente limitado siempre que no inhiba significativamente la reacción. Un disolvente preferido es agua, metanol, etanol, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 2-metoxietanol, un disolvente mixto de estos o similares. La temperatura de reacción no está particularmente limitada y usualmente se fija en la temperatura de ebullición de la solución de reacción. Un tiempo de reacción preferido es de 1 a 24 horas.
Etapa n
En la Etapa n, el átomo de halógeno (j^{2}) del compuesto (XXII) obtenido en la Etapa m se convierte en litio por reacción de intercambio halógeno-metal, seguida de una reacción con dióxido de azufre para preparar el compuesto representado por la fórmula general (XVII). El disolvente de reacción no está particularmente limitado siempre que no inhiba significativamente la reacción. Un disolvente preferido es tetrahidrofurano, tetrahidropirano, éter dietílico, un disolvente mixto de estos o similares. La temperatura de reacción no está particularmente limitada y usualmente está entre -100 y 30ºC, y un tiempo de reacción preferido es de 1 a 6 horas.
No es necesario decir que, de acuerdo con las propiedades de Ar^{1} y Ar^{2}, los grupos protectores se usan antes de las reacciones de las Etapas m y n y que se requiere la eliminación de los grupos protectores y similares después de la reacción.
El compuesto representado por la fórmula general (IIIa) del Esquema 1 también se puede preparar por las reacciones de las Etapas o a s como se describe a continuación.
44
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(en donde Ar^{1}, Ar^{2}, R^{1}, J^{1} y M^{2} son los mismos que se definieron anteriormente; P^{2} es un grupo protector para un grupo amino; Ar^{3} es un grupo hidrocarbonado aromático tal como un grupo fenilo, un grupo 4-metoxifenilo, un grupo 4-tolilo o un grupo 4-clorofenilo).
Etapa o
En la Etapa o, un compuesto representado por la fórmula general (XVII) y un compuesto representado por la fórmula general (XXIII) se condensan para preparar un compuesto representado por la fórmula general (XXIV). Cuando M^{2} del compuesto (XVII) es hidrógeno, la condensación se realiza en presencia de una base. La base incluye hidróxido de sodio, hidróxido de potasio; hidróxido de litio, hidróxido de tetra-nbutilamonio y similares. Cuando se añade un catalizador de transferencia de fase tal como cloruro de tetra-n-butilamonio o bromuro de tetra-n-butilamonio en la presente etapa de reacción, la reacción se acelera. El disolvente de reacción no está particularmente limitado siempre que no inhiba significativamente la reacción, y un disolvente preferido es tetrahidrofurano, dimetoxietano, etanol, metanol, dimetilformamida, dioxano, agua, sulfóxido de dimetilo o similares. La temperatura de reacción no está particularmente limitada y usualmente está entre 0 y 100ºC, y un tiempo de reacción preferido es de 1 a 24 horas.
Etapa p
En la Etapa p, la desprotección del grupo protector se realiza por un método bien conocido de acuerdo con el tipo de grupo protector P^{2} que se ha usado para el compuesto (XXIV) obtenido en la Etapa o para preparar un compuesto representado por la fórmula general (XXV). Por ejemplo, cuando P^{2} es un grupo terc-butoxicarbonilo, la desprotección del grupo amino se realiza en condiciones ácidas para generar el compuesto (XXV). La desprotección en condiciones ácidas se puede realizar por un método bien conocido. Como ácido, se incluyen ácido trifluoroacético, cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, yoduro de trimetilsililo y similares. El disolvente de reacción no está particularmente limitado siempre que no inhiba significativamente la reacción, y un disolvente preferido es cloroformo, cloruro de metileno, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, acetato de etilo, ácido acético, un disolvente mixto de estos o similares. La temperatura de reacción no está particularmente limitada y usualmente está entre 0 y 100ºC, y un tiempo de reacción preferido es de 1 a 24 horas.
Etapa q
En la Etapa q, la condensación por deshidratación entre el compuesto (XXV) obtenido en la Etapa p o su sal y un compuesto representado por la fórmula general (XXVI) se lleva a cabo para generar un compuesto representado por la fórmula general (XXVII). Para la aceleración de la reacción, se puede añadir carbonato de sodio, sulfato de magnesio, tamices moleculares y similares, o se puede realizar la eliminación azeotrópica del agua formada como subproducto. El disolvente de reacción no está particularmente limitado siempre que no inhiba significativamente la reacción; un disolvente preferido es etanol, metanol, cloroformo, cloruro de metileno, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, acetato de etilo, benceno, tolueno, una de sus mezclas o similares. La temperatura de reacción no está particularmente limitada y usualmente está entre 0 y 120ºC, y el tiempo de reacción es de 1 a 48 horas.
Etapa r
En la Etapa r, el resto imina del compuesto (XXVII) obtenido en la Etapa q se oxida con un reactivo oxidante para preparar un compuesto representado por la fórmula general (XXVIII). El reactivo oxidante incluye ácido m-cloroperbenzoico, ácido perbenzoico, ácido peracético, ácido peroxialcanfórico, ácido p-nitroperbenzoico, ácido monoperoxiftálico, ácido perfórmico, ácido trifluoroperacético, ácido p-toluenpersulfónico, oxona y similares. Con el fin de evitar una reacción secundaria, pueden coexistir en ella bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidrógeno fosfato disódico, sulfato de magnesio, sulfato de sodio o similares. El disolvente de reacción no está particularmente limitado siempre que no inhiba significativamente la reacción, y un disolvente preferido es cloroformo, cloruro de metileno, benceno, tolueno, un disolvente mixto de estos o similares. La temperatura de reacción no está particularmente limitada y usualmente está entre -40 y 50ºC. Un tiempo de reacción preferido es de 1 a 48 horas.
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Etapa s
En la Etapa s, el compuesto (XXVIII) obtenido en la Etapa r se somete a solvólisis para generar el compuesto representado por la fórmula general (IIIa). Como agente acelerante para la reacción, se incluye un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, un ácido orgánico tal como ácido oxálico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metansulfónico o ácido p-toluensulfónico, una sal de amina tal como cloruro de amonio, sulfato de amonio o hidrocloruro de hidroxilamina y similares. Se incluyen el metanol, etanol, agua y similares como disolvente, y tetrahidrofurano, dimetoxietano, sulfóxido de dimetilo, dioxano, éter y similares se incluyen como disolvente auxiliar. La temperatura de reacción no está particularmente limitada y usualmente está entre 0 y 100ºC. El tiempo de reacción preferido es de 1 a 24 horas.
No es necesario decir que, de acuerdo con las propiedades de Ar^{1}, Ar^{2} y R^{2}, se usan grupos protectores y similares antes de las reacciones de las Etapas o a s y que se requiere la eliminación de los grupos protectores y similares después de la reacción.
El compuesto representado por la fórmula general (IIIb) del Esquema 1 se puede preparar por las reacciones de las Etapas t a u como se describe a continuación.
45
(en donde Ar^{1}, Ar^{2}, R^{1}, R^{2} y P^{1} son los mismos que se definieron anteriormente).
Etapa t
Un compuesto representado por la fórmula general (VII) e hidroxilamina protegida por el grupo protector P^{1} o su sal se condensan para generar un compuesto representado por la fórmula general (XXIX). Cuando la hidroxilamina protegida está en forma de sal (hidrocloruro, sal del ácido acético o similares), esta reacción se realiza en presencia de una base débil tal como bicarbonato de sodio, acetato de sodio o piridina. El disolvente de reacción no está particularmente limitado siempre que no inhiba significativamente la reacción, y un disolvente preferido es tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, benceno, tolueno, xileno, etanol, metanol, dimetoxietano, un disolvente mixto de estos o similares. La temperatura de reacción no está particularmente limitada y usualmente está entre 20 y 150ºC. Un tiempo de reacción preferido es de 2 a 72 horas.
Etapa u
En la Etapa u, un compuesto representado por la fórmula general (VI) se convierte en su anión con una base, seguido de una reacción con el compuesto (XXIX) obtenido en la Etapa t para dar el compuesto (IIIb). La base por utilizar incluye diisopropilamiduro de litio, (bistrimetilsilil)amiduro de litio, tetrametilpiperazida de litio, (bistrimetilsilil)amiduro de sodio, (bistrimetilsilil)amiduro de potasio, n-butillitio, sec-butillitio, terc-butillitio y similares. Puede estar presente un ácido de Lewis tal como el complejo trifluoruro de boro-éter como agente acelerante. El disolvente de reacción no está particularmente limitado siempre que no inhiba significativamente la reacción, y un disolvente preferido es tetrahidrofurano, tetrahidropirano, éter dietílico, éter terc-butilmetílico, hexano, un disolvente mixto de estos o similares.
La temperatura de reacción usualmente está entre -100 y 30ºC. Un tiempo de reacción preferido es de 1 a 24 horas.
No es necesario decir que, de acuerdo con las propiedades de Ar^{1}, Ar^{2}, R^{1} y R^{3}, se usan grupos protectores y similares antes de las reacciones de las Etapas t y u y que se requiere la eliminación de los grupos protectores y similares después de la reacción.
El compuesto anterior (VIII) se puede preparar por las Etapas v a z como se describe a continuación.
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46 
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(en donde Ar^{1}, Ar^{2}, E, M^{1} y J^{1} son iguales a los que se definieron anteriormente y P^{3} es un grupo protector para el grupo hidroxilo).
Etapa v
En la Etapa v, un compuesto representado por la fórmula general (XXX) se convierte en su anión con una base, seguido de la reacción con un compuesto (VII) para dar un compuesto (XXXI) de la misma manera que en la Etapa a.
Etapa w
En la Etapa w, un compuesto representado por la fórmula general (XXX) se convierte en su anión con una base, seguido de la reacción con un compuesto (IX) para dar un compuesto (XXXII) de la misma manera que en la Etapa c.
Etapa x
En la Etapa x, el compuesto representado por la fórmula general (XXXII) se hace reaccionar con un compuesto representado por la fórmula general (XI) para dar un compuesto (XXXI) de la misma manera que en la Etapa d.
Etapa y
En la Etapa y, la desprotección se lleva a cabo para el compuesto representado por la fórmula general (XXXI) por un método bien conocido de acuerdo con el tipo de grupo protector P^{3} para preparar un compuesto representado por la fórmula general (XXXIII).
Cabe destacar que, durante o después de la reacción de la Etapa v o x, el grupo protector P^{3} del compuesto generado (XXXI) sale espontáneamente en ciertos casos debido a las propiedades químicas de R^{1}, R^{2} y P^{3} para dar el compuesto (XXXIII) en forma parcial o total. Cuando se produce en forma parcial, se puede llevar a cabo la Etapa y sin purificación, y cuando se produce en forma total se puede omitir la Etapa y.
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Etapa z
En la Etapa z, el compuesto (XXXIII) obtenido en la Etapa y, y un compuesto representado por la fórmula general (XII) o su sal se condensan en presencia de una base inorgánica para dar el compuesto (VIII). Una base inorgánica preferida es hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, bicarbonato de sodio, hidróxido de calcio, hidruro de sodio, hidruro de potasio, terc-butóxido de potasio o similares. El disolvente de reacción no está particularmente limitado siempre que no inhiba significativamente la reacción, y un disolvente preferido es agua, metanol, etanol, terc-butanol, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 2-metoxietanol, dimetilformamida, dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, un disolvente mixto de estos o similares. La temperatura de reacción no está particularmente limitada, y usualmente está entre 0 y 100ºC. Un tiempo de reacción preferido es de 1 a 24 horas.
No es necesario decir que, de acuerdo con las propiedades de Ar^{1}, Ar^{2}, R^{1} y R^{2}, se usan grupos protectores y similares antes de las reacciones de las Etapas v a z y que se requiere la eliminación de los grupos protectores y similares después de la reacción.
Los compuestos de la presente invención preparados por los métodos descritos anteriormente se aíslan y purifican como compuestos libres, sus sales, diversas formas solvatadas tales como hidratos o solvatos de etanol o productos polimórficos cristalinos. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención se pueden preparar por reacciones de formación de sales convencionales. El aislamiento y la purificación se pueden realizar por aplicación de operaciones químicas tales como extracción fraccionada, cristalización y cromatografía para el fraccionamiento. Además, se puede obtener un isómero óptico como isómero estereoquímicamente puro ya sea por selección de un compuesto de partida apropiado o por resolución óptica de un compuesto
racémico.
Los derivados del ácido hidroxámico inverso I o los derivados del ácido hidroxámico inverso Ia de la presente invención muestran una excelente acción inhibidora selectiva para TACE, suprimen la producción de TNF-\alpha activo en forma soluble, y son útiles como agentes terapéuticos para diversas condiciones patológicas causadas por TNF-\alpha que se han descrito anteriormente. Estas incluyen, por ejemplo, enfermedades autoinmunes tales como artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, enfermedad de Behchet y Sjoegren, y sus inflamaciones orgánicas asociadas de varios tipos, enfermedades alérgicas tales como asma, dermatitis atópica, rinostenosis y rinitis, enfermedad intestinal inflamatoria, incluyendo la enfermedad de Crohn y similares, nefritis, hepatitis, enfermedades inflamatorias del sistema nervioso central, enfermedades cardiovasculares, arteriosclerosis, diabetes mellitus, miastenia gravis, enfermedad infecciosa aguda, fiebre, anemia, sepsis, diversos tumores malignos, prevención de daño a un órgano transplantado, inhibición de crecimiento tumoral o metástasis, y
similares.
El medicamento que contiene los derivados del ácido hidroxámico inverso Ia o el inhibidor de TACE que contiene los derivados del ácido hidroxámico inverso I de la presente invención se puede administrar en forma sistémica o local por vía oral, transnasal, vía respiratoria, vía transpulmonar, instilación de gotas, inyección intravenosa, inyección subcutánea, vía intrarrectal y similares. La forma de dosificación se puede seleccionar apropiadamente de acuerdo con su vía de administración, que incluye, por ejemplo, comprimido, comprimido para disolución oral, comprimido sublingual, comprimidos recubiertos de azúcar, cápsulas, píldora, polvo, gránulo, líquido, emulsión, jarabe, gotas oculares, colunario, inhalante, inyección y similares. Estos productos se pueden preparar por combinación con excipiente, conservante, agente humectante, emulsionante, estabilizante, agente solubilizante y similares.
La dosis del fármaco que contiene los derivados del ácido hidroxámico inverso Ia o el inhibidor de TACE que contiene los derivados del ácido hidroxámico inverso I de la presente invención se puede determinar de modo apropiado de acuerdo con las condiciones, por ejemplo sujeto de administración, vía de administración, síntomas y similares. Por ejemplo, la dosis oral del presente compuesto como ingrediente efectivo para un paciente adulto puede estar generalmente en el intervalo de aproximadamente 0,1 a 100 mg/kg, preferiblemente en el intervalo de 1 a 40 mg/kg, en una dosis, y preferiblemente se administra una a tres veces por día.
El efecto de la inhibición de TACE por los derivados del ácido hidroxámico inverso I o Ia de la presente invención, que está indicado por la concentración necesaria para el 50% de la inhibición (IC_{50}), se debería lograr, preferiblemente, con 0,01 a 1000 nM.
De aquí en adelante, la presente invención se explica en forma más específica por medio de los siguientes Ejemplos, pero no se limita sólo a estos Ejemplos.
Los espectros ^{1}H-RMN se midieron con un espectrómetro Modelo JNM-EX270 (270 MHz, fabricado por JEOL) usando tetrametilsilano (TMS) como estándar interno y el valor \delta se informó en ppm. Se realizó la medición de los espectros de masa de baja resolución (FABMS) con un equipo Modelo JMS-HX-110A, de JEOL.
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Ejemplo 1
Preparación de N-hidroxi-N-[1-(4-metilenciclohexil)-2-{4-(2-metilquinolin-4-ilmetoxi)bencensulfonil}etil]formamida (I-1)
47
(1-1): 4-(4-Metansulfonilfenoximetil)-2-metilquinolina (VI-I)
A una solución de 7,23 g (29,6 mmol) de hidrocloruro de 4-clorometil-2-metilquinolina y 5,61 g (32,6 mmol) de 4-metilsulfonilfenol en etanol (26 ml) se añadieron 17,1 ml (68,1 mmol) de hidróxido de sodio acuoso 4 N, seguido por calentamiento a reflujo durante 5 horas. Después de dejar en reposo para enfriar, se añadieron agua (150 ml) e hidróxido de sodio acuoso 4 N (2,5 ml) y se agitó durante 20 minutos a temperatura ambiente. Los precipitados se recogieron por filtración, se lavaron completamente con agua y hexano y después se secaron a 40ºC a vacío en presencia de pentóxido de fósforo para dar 9,06 g (rendimiento 93,5%) de 4-(4-metansulfonilfenoximetil)-2-metilquinolina (VI-1). Sus propiedades físicas se muestran a continuación.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 2,76 (3H, s), 3,06 (3H, s), 5,59 (2H, s), 7,17 (2H, dt, J = 8,9, 3,0), 7,43 (1H, s), 7,56 (1H, t, J = 7,3), 7,74 (1H, td, J = 8,6, 1,3), 7,92 (3H, m), 8,10 (1H, d, J = 8,3).
FAB-MS: Calculado (M^{+} +1): 328; Encontrado: 328.
(1-2): 1-(4-Metilenciclohexil)-2-[4-(2-metilquinolin-4-ilmetoxi)bencensulfonil]etanona (X-1)
En una solución de 1,95 g (5,94 mmol) de 4-(4-metansulfonilfenoximetil)-4-metilquinolina (VI-1) obtenida en el anterior (1-1) en tetrahidrofurano (150 ml) se añadieron gota a gota 3,7 ml (7,43 mmol) de solución de 2 mol/L de diisopropilamiduro de litio en hexano-heptano-etilbenceno (disponible de Aldrich) a -78ºC bajo una atmósfera de argón, seguido por agitación durante 1 hora. En esta solución, se añadió gota a gota una solución de 1,1 g (6,54 mmol) de 4-metilenciclohexancarboxilato de metilo en tetrahidrofurano (5 ml) a -78ºC, y después se agitó durante 4 horas. Después de añadir ácido sulfúrico 1 N (4 ml) a la mezcla de reacción y de agitar durante 10 minutos, la solución se neutralizó con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se continuó evaporando el disolvente. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, 50 g, disolvente de desarrollo: hexano:acetato de etilo = 1:3) para dar 1,67 g (rendimiento 60,0%) de 1-(4-metilenciclohexil)-2-[4-(2-metilquinolin-4-ilmetoxi)bencensulfonil]etanona (X-1) en forma de cristales incoloros. Sus propiedades físicas se muestran a continuación.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 1,40 (2H, m), 2,05 (4H, m), 2,36 (2H, m), 2,76 (3H, s), 2,85 (1H, tt, J = 11,2, 3,6), 4,22 (2H, s), 4,66 (2H, s), 5,58 (2H, s), 7,16 (2H, dt, J = 8,9, 3,0), 7,42 (1H, s), 7,56 (1H, td, J = 7,6, 1,0), 7,74 (1H, 7,85 (2H, dt, J = 8,9, 3,0), 7,90 (1H, d, J = 8,3), 8,10 (1H, d, J=8,6).
FAB-MS: Calculado (M^{+}+1): 450; Encontrado: 450.
(1-3): 1-(4-Metilenciclohexil)-2-[4-(2-metilquinolin-4-ilmetoxi)bencensulfonil]etanol (VIII-1)
A una solución de 400 mg (0,89 mmol) de 1-4-metilenciclohexil)-2-[4-(2-metilquinolin-4-ilmetoxi)bencensulfonil]etanona (X-1) obtenida en el anterior (1-2) en metanol y tetrahidrofurano mixto (6,5 ml + 2,5 ml) se añadieron 33,6 mg (0,89 mmol) de borohidruro de sodio a 0ºC y se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Después de añadir agua a la mezcla de reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera saturada sucesivamente y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Tras la eliminación del disolvente por evaporación, se obtuvieron 410 mg (rendimiento 100%) de 1-(4-metilenciclohexil)-2-[4-(2-metilquinolin-4-ilmetoxi)-bencensulfonil]etanol (VIII-1) en forma de sólido blanco. Sus propiedades físicas se muestran a continuación.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 1,11 (2H, m), 1,50-1,83 (3H, m), 1,98 (2H, m), 2,29 (2H, m), 2,77 (3H, s), 3,21 (2H, d, J = 5,9), 3,33 (1H, d, J = 2,3), 3,99 (1H, m), 4,60 (2H, s), 5,60 (2H, s), 7,19 (2H, d, J = 8,9), 7,43 (1H, s), 7,57 (1H, t, J = 8,3), 7,75 (1H, t, J = 8,3), 7,90 (3H, m), 8,12 (1H, d, J = 8,6).
FAB-MS: Calculado (M^{+}+1): 452; Encontrado: 452.
(1-4): 2-Metil-4-[4-{2-(4-metilenciclohexil)etensulfonil}fenoximetil]quinolina (II-1)
Se añadió cloruro de metansulfonilo, 183 mg (1,60 mmol), a 0ºC, a una solución de 410 mg (0,89 mmol) de 1-(4-metilenciclohexil)-2-[4-(2-metilquinolin-4-ilmetoxi)bencensulfonil]etanol (VIII-1) obtenido en el anterior (1-3) y 360 mg (3,60 mmol) de trietilamina en cloruro de metileno (6,0 ml) y se agitó durante 6 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se trató con bicarbonato de sodio acuoso saturado y después se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera saturada sucesivamente y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Tras la eliminación del disolvente por evaporación, se obtuvieron 415 mg (rendimiento 100%) de 2-metil-4-[4-{2-(4-metilenciclohexil)etensulfonil}fenoximetil]quinolina (11-1) en forma de sólido blanco. Sus propiedades físicas se muestran a continuación.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 1,25 (2H, m), 1,87 (2H, m), 2,05 (2H, m), 2,33 (3H, m), 2,76 (3H, s), 4,64 (2H, t, J = 1,3), 5,57 (2H, s), 6,26 (1H, dd, J = 15,2, 1,3), 6,92 (1H, dd, J = 15,2, 6,3), 7,14 (2H, dt, J = 8,9, 3,0), 7,42 (1H, s), 7,55 (1H, m), 7,73 (1H, m), 7,83 (2H, dt, J = 8,9, 3,0), 7,89 (1H, dd, J = 8,2, 1,0), 8,10 (1H, d, J = 7,9).
FAB-MS: Calculado (M^{+}+1): 434; Encontrado: 434.
(1-5): N-[1-(4-Metilenciclohexil)-2-{4-(2-metilquinolin-4-ilmetoxi)bencensulfonil}etil]-hidroxilamina (III-1)
Una solución acuosa al 50% de hidroxilamina (1,1 ml) se añadió a una solución de 415 mg (0,89 mmol) de 2-metil-4-[4-{2-4-metilenciclohexil)etensulfonil}fenoximetil]-quinolina (11-1) obtenida en el anterior (1-4) en tetrahidrofurano (9,3 ml) a 0ºC y se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se diluyó con acetato de etilo, posteriormente se lavó con agua y salmuera saturada sucesivamente y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Tras la eliminación del disolvente por evaporación, se obtuvieron 443 mg (rendimiento 100%) de N-[1-(4-metilenciclohexil)-2-{4-(2-metilquinolin-4-ilmetoxi)-bencensulfonil)etil]hidroxilamina (III-1) en forma de sólido blanco. Sus propiedades físicas se muestran a continuación.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 1,01 (2H, m), 1,50-2,04 (5H,m), 2,28 (2H, m), 2,76 (3H, s), 3,12 (2H, m), 3,44 (1H, dd, J = 15,2, 9,9), 4,60 (2H, s), 4,71 (1H, s ancho), 5,59 (2H, s), 7,17 (2H, d, J = 8,9), 7,43 (1H, s), 7,56 (1H, t, J = 7,3), 7,74 (1H, m), 7,91 (3H, m), 8,10 (1H, d, J = 8,6).
FAB-MS: Calculado (M^{+}+1): 467; Encontrado: 467.
(1-6): N-Hidroxi-N-[1-(4-metilenciclohexil)-2-{4-(2-metilquinolin-4-ilmetoxi)-bencensulfonil}etil]formamida (I-1)
Una solución de ácido fórmico (2,2 ml) y anhídrido acético (0,54 ml) premezclada durante 30 minutos a 0ºC se añadió gota a gota en una solución de 443 mg (0,89 mmol) de N-[1-(4-metilenciclohexil)-2-(4-(2-metilquinolin-4-ilmetoxi)-bencensulfonil}etil]hidroxilamina (III-1) obtenida en el anterior (1-5) en una mezcla de tetrahidrofurano y ácido fórmico (5,4 ml + 2,2 ml) a 0ºC y posteriormente se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, el residuo obtenido se sometió a destilación azeotrópica con xileno, se diluyó con cloroformo (5,8 ml) y metanol (1,5 ml) y se agitó durante 40 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, seguido por purificación cromatografía en columna con presión media en gel de sílice (disolvente de desarrollo para el gel de sílice: acetato de etilo) para dar 326 mg (rendimiento 74,1%) del compuesto del título. Sus propiedades físicas se muestran a continuación.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 1,06 (2H, m), 1,65-2,07 (5H, m), 2,32 (2H, m), 2,76 (3H, s), 3,27 (1H, m), 3,57-3,93 (1,7H, m), 4,39 (0,3H, m), 4,61 (2H, m), 5,58 (2H, m), 7,17 (2H, m), 7,42 (1H, s), 7,55 (1H, t, J = 7,3), 7,65-7,92 (4,7H, m), 8,10 (1H, d, J = 8,6), 8,47 (0,3H, s).
FAB-MS: Calculado (M^{+}+1): 495; Encontrado: 495.
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Ejemplo 2
Preparación de N-hidroxi-N-[2-{4-(2-metilquinolin-4-ilmetoxi)bencensulfonil]-1-(4-oxociclohexilmetil)etil}formami- da (I-2)
48
(2-1): 1-(1,4-Dioxaspiro[4.5]dec-8-il)-3-[4-(2-metilquinolin-4-3-ilmetoxi)bencensulfonil]-propan-2-ol (VIII-2)
A una solución de 5,0 g (15,3 mmol) de 4-(4-metansulfonilfenoximetil)-2-metilquinolina (VI-1) obtenida en el anterior (1-1) en tetrahidrofurano (250 ml) se añadieron gota a gota 8,4 ml (16,8 mmol) de solución de 2 mol/L de diisopropilamiduro de litio en hexano-heptano-etilbenceno (disponible de Aldrich) a -78ºC bajo una atmósfera de argón y se agitó durante 50 minutos.
A esta solución, se añadió una solución de 3,1 g (16,8 mmol) de (1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-il)acetaldehído en tetrahidrofurano (5 ml) y se agitó durante 20 minutos. A la mezcla de reacción resultante se añadió ácido acético (1,3 ml) y se agitó durante 10 minutos y posteriormente se añadió bicarbonato de sodio acuoso saturado (40 ml) y se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente. El disolvente orgánico se evaporó a presión reducida y el residuo se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera saturada sucesivamente, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El extracto se concentró y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de presión media en gel de sílice (disolvente de desarrollo: hexano-acetato de etilo = 25:75 a 0:100) para dar 6,24 g (rendimiento 79,7%) de 1-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-il)-3-[4-(2-metilquinolin-4-ilmetoxi)-bencensulfonil]propan-2-ol (VIII-2) en forma de un aceite incoloro. Sus propiedades físicas se muestran a continuación.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 1,22 (2H, m), 1,40-1,83 (9H, m), 2,77 (3H, s), 3,13 (1H, dd, J = 14,2, 2,3), 3,21 (1H, dd, J = 14,2, 8,6), 3,39 (1H, s ancho), 3,92 (4H, s), 4,29 (1H, m), 5,59 (2H, s), 7,19 (2H, dt, J = 8,9, 3,0), 7,43 (1H, s), 7,56 (1H, m), 7,74 (1H, m), 7,90 (3H, m), 8,12 (1H, d, J = 8,3).
FAB-MS: Calculado (M^{+}+1): 512; Encontrado: 512.
(2-2): 4-[4-13-(1,4-Dioxaspiro[4.5]dec-8-il)-prop-1-en-1-sulfonil)fenoximetil]-2-metilquinolina (II-2)
En una solución de 6,20 g (12,12 mol) de 1-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-il)-3-[4-(2-metilquinolin-4-ilmetoxi)bencensulfonil]propan-2-ol (VIII-2) obtenido en el anterior (2-1) y 4,42 g (43,64 mol) de trietilamina en cloruro de metileno (60 ml) se añadieron gota a gota 1,94 g (16,97 mmol) de cloruro de metansulfonilo durante 15 minutos a -10ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a 0ºC y posteriormente se dejó calentar gradualmente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se trató con bicarbonato de sodio acuoso saturado y posteriormente se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera saturada sucesivamente y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Tras la eliminación del disolvente por evaporación, se obtuvieron 6,0 g (rendimiento 100%) de 4-[4-{3-(1,4-dioxaspiro[4.5]-dec-8-il)prop-1-en-1-sulfonil}fenoximetil]-2-metilquinolina (II-2) en forma de sólido blanco. Sus propiedades físicas se muestran a continuación.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 1,26 (2H, m), 1,52 (2H, m), 1,70 (4H, m), 2,16 (2H, t, J = 7,3), 2,77 (3H, s), 3,92 (4H, s), 5,57 (2H, s), 6,30 (1H, d, J = 14,8), 6,93 (1H, dt, J = 14,9, 7,3), 7,14 (2H, d, J = 8,6), 7,43 (1H, s), 7,56 (1H, t, J = 7,9), 7,74 (1H, t, J = 7,9), 7,84 (2H, d, J = 8,9), 7,90 (1H, d, J = 7,9), 8,11 (1H, d, J = 8,3).
FAB-MS: Calculado (M^{+}+1): 494; Encontrado: 494.
(2-3): N-[1-(1,4-Dioxaspiro[4.5]dec-8-ilmetil)-2-{4-(2-metilquinolin-4-ilmetoxi)-bencensulfonil}etil]hidroxilamina (III-2a)
De acuerdo con la misma manera que en el Ejemplo 1 (1-5), se obtuvieron 6,4 g (rendimiento 100%) de N-[1-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-ilmetil)-(2-metilquinolin-4-ilmetoxi)bencensulfonil}etil]hidroxilamina (III-2a) a partir de 6,0 g (12,12 mmol) de 4-{4-3-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-il)prop-1-en-1-sulfonil}fenoximetil]-2-metilquinolina (11-2) obtenido en el anterior (2-2) y una solución acuosa de hidroxilamina 50% (17 ml). Sus propiedades físicas se muestran a continuación.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 1,05-1,78 (11H, m), 2,76 (3H, s), 2,99 (1H, dd, J = 14,2, 3,0), 3,45 (1H, m), 3,61 (1H, dd, J = 14,2, 8,3), 3,91 (4H, s), 5,06 (1H, s ancho), 5,58 (2H, s), 7,17 (2H, d, J = 8,8), 7,43 (1H, s), 7,56 (1H, t, J = 7,9), 7,74 (1H, t, J = 8,3), 7,91 (3H, m), 8,10 (1H, d, J = 8,6).
FAB-MS: Calculado (M^{+}+1): 527; Encontrado: 527.
(2-4): 4-[2-Hidroxiamino-3-{4-(2-metilquinolin-4-ilmetoxi)bencensulfonil}propil]-ciclohexanona (III-2b)
A una solución de 6,40 g (12,12 mmol) de N-[1-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-ilmetil)-2-(4-(2-metilquinolin-4-ilmetoxi)bencensulfonil)etil]hidroxilamina (III-2a) obtenida en el anterior (2-3) en tetrahidrofurano (70 ml) se añadió ácido clorhídrico 2 N (17 ml) a 0ºC y se agitó durante 14 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción resultante se trató con bicarbonato de sodio acuoso saturado y posteriormente se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera saturada sucesivamente y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Tras la eliminación del disolvente por evaporación, se obtuvieron 6,25 g (rendimiento 100%) de 4-[2-hidroxiamino-3-{4-(2-metilquinolin-4-ilmetoxi)bencensulfonil}propil]-ciclohexanona (III-2b) en forma de aceite. Sus propiedades físicas se muestran a continuación.
FAB-MS: Calculado (M^{+}+1): 483; Encontrado: 483.
(2-5): N-Hidroxi-N-[2-{4-(2-metilquinolin-4-ilmetoxi)bencensulfonil}-1-(4-oxociclohexilmetil)etil]formamida (I-2)
De acuerdo con la misma manera que en el Ejemplo 1 (1-6), 3,6 g (rendimiento 58,2%) del compuesto del título se obtuvieron a partir de 6,25 g (12,12 mmol) de 4-[2-hidroxiamino-3-(4-[2-metilquinolin-4-ilmetoxi)bencensulfonil}propil}ciclohexanona (III-2b) obtenida en el anterior (2-4), ácido fórmico (60 ml) y anhídrido acético (7,2 ml). Sus propiedades físicas se muestran a continuación.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 1,15-2,50 (11H, m), 2,76 (3H, s), 3,07 (0,6H, dd, J = 14,5,,3,0), 3,22 (0,4H, dd, J = 14,5, 4,0), 3,59 (0,4H, dd, J = 14,5, 9,9), 3,75 (0 6H, dd J = 14,5, 8,6), 4,41 (0,6H, m), 4,78 (0,4H, m), 5,59 (2H, s), 7,18 (2H, m), 7,43 (1H, s), 7,57 (1H, t, J = 7,9), 7,75 (1H, t, J = 8,3), 7,82 (3H, m), 7,98 (0,6H, s), 8,10 (1H, d, J = 8,6), 8,51 (0,4H, s).
FAB-MS: Calculado (M^{+}+1): 511; Encontrado: 511.
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Ejemplo 3
Preparación de N-hidroxi-N-[2-{4-(2-metilquinolin-4-ilmetoxi)bencensulfonil}-1-(4-oxociclohexilidenmetil)etil]formamida (I-3)
49
(3-1): 1-(1,4-Dioxaspiro[4.5]dec-8-iliden)-3-[4-(2-metilquinolin-4-ilmetoxi)-bencensulfonil]propan-2-ol (VIII-3)
De acuerdo con la misma manera que en el Ejemplo 2 (2-1), se obtuvieron 2,50 g (rendimiento 88,3%) de 1-(1,4-dioxaspiro-[4.5]dec-8-iliden)-3-[4-(2-metilquinolin-4-ilmetoxi)bencensulfonil]propan-2-ol (VIII-3) a partir de 1,8 g (5,50 mmol) de 4-(4-metansulfonilfenoximetil)-2-metilquinolina (VI-1) obtenida en el anterior (1-1) y 1,11 g (6,09 mmol) de (1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-iliden)acetaldehído. Sus propiedades físicas se muestran a continuación.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 1,65 (4H, m), 2,21 (4H, m), 2,77 (3H, s), 3,12 (1H, dd, J = 14,2, 2,4), 3,20 (1H, d, J = 1,7), 3,35 (1H, dd, J = 14,2, 9,2), 3,95 (4H, t, J = 8,9), 7,43 (1H, s), 7,57 (1H, t, J = 7,3), 7,75 (1H, m), 7,91 (3H, m), 8,10 (1H, d, J = 8,6).
FAB-MS: Calculado (M^{+}+1): 510; Encontrado: 510.
(3-2): 4-[4-{3-(1,4-Dioxaspiro[4.5]dec-8-iliden)-prop-1-en-1-sulfonil}fenoximetil]-2-metilquinolina (II-3)
De acuerdo con la misma manera que en el Ejemplo 2 (2-2), se obtuvieron 2,05 g (rendimiento 85,2%) de 4-[4-(3-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-iliden)-prop-1-en-1-sulfonil}fenoximetil]-2-metilquinolina (II-3) a partir de 2,50 g (4,91 mmol) de 1-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-iliden)-3-[4-(2-metilquinolin-4-ilmetoxi)bencensulfonil]propan-2-ol (VIII-3) obtenido en el anterior (3-1). Sus propiedades físicas se muestran a continuación.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 1,75 (4H, t, J = 6,6), 2,39 (2H, t, J = 6,6), 2,57 (2H, d, J = 6,6), 2,76 (3H, s), 3,98 (4H, s), 5,57 (2H, s), 5,92 (1H, d, J = 11,5), 6,26 (1H, d, J = 14,5), 7,13 (2H, d, J = 8,9), 7,42 (1H, s), 7,54 (2H, m), 7,74 (1H, t, J = 7,6), 7,88 (3H, m), 8,11 (1H, d, J = 8,6).
FAB-MS: Calculado (M^{+}+ 1): 492; Encontrado: 492.
(3-3): N-[1-(1,4-Dioxaspiro[4.5]dec-8-ilidenmetil)-2-{4-(2-metilquinolin-4-ilmetoxi)-bencensulfonil}etil]hidroxilamina (III-3a)
De acuerdo con la misma manera que en el Ejemplo 1 (1-5), se obtuvieron 2,20 g (rendimiento 100%) de N-[1-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-ilidenmetil)-2-{4-(2-metilquinolin-4-ilmetoxi)bencensulfonil}etil]hidroxilamina (III-3a) a partir de 2,05 g (4,17 mmol) de 4-[4-{3-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-iliden)prop-1-en-1-sulfonil)fenoximetil]-2-metilquinolina (II-3) obtenida en el anterior (3-2) y una solución acuosa al 50% de hidroxilamina (10 ml). Sus propiedades físicas se muestran a continuación.
FAB-MS: Calculado. (M^{+}+1): 525; Encontrado: 525.
(3-4): 4-[2-Hidroxiamino-3-{4-(2-metilquinolin-4-ilmetoxi)bencensulfonil}propiliden]-ciclohexanona (III-3b)
De acuerdo con la misma manera que en el Ejemplo 2 (2-4), se obtuvieron 2,10 g (rendimiento 100%) de 4-[2-hidroxiamino-3-{4-(2-metilquinolin-4-ilmetoxi)-bencensulfonil}propiliden]ciclohexanona (III-3b) a partir de 2,20 g (4,17 mmol) de N-[1-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-ilidenmetil)-2-{4-(2-metilquinolin-4-ilmetoxi)bencensulfonil}-etil]hidroxilamina (III-3a) obtenida en el anterior (3-3). Sus propiedades físicas se muestran a continuación.
FAB-MS: Calculado (M^{+}+1): 481; Encontrado: 481.
(3-5): N-Hidroxi-N-[2-{4-(2-metilquinolin-4-ilmetoxi)bencensulfonil}-1-(4-oxociclohexilidenmetil)etil]formamida (I-3)
De acuerdo con la misma manera que en el Ejemplo 1 (1-6), se obtuvieron 1,12 g (rendimiento 52,8%) del compuesto del título a partir de 2,10 g (4,17 mmol) de 4-[2-hidroxiamino-3-{4-(2-metilquinolinilmetoxi)bencensulfonil}propiliden]ciclohexanona (III-3b) obtenida en el anterior (3-4), ácido fórmico (20 ml) y anhídrido acético (2,4 ml). Sus propiedades físicas se muestran a continuación.
^{1}H-RMN(CDCl_{3}) valor \delta: 1,56-2,65 (8H, m), 2,76 (3H, s), 3,20 (1H, m), 3,60-3,97 (2H, m), 5,00-5,50 (2H, m), 5,60 (2H, s), 7,18 (2H, m), 7,43 (1H, s), 1,57 (1H, t, J = 7,6), 7,74 (1H, t, J = 7,9), 7,87 (3H,m), 8,00 (0,4H, s), 8,09 (1H, d, J = 8,3), 8,39 (0,6H, s).
FAB-MS: Calculado (M^{+}+1) 509; Encontrado: 509.
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Ejemplo 4
Preparación de N-[2-{4-(2,6-dimetilpiridin-4-ilmetoxi)bencensulfonil}-1-(4-metilenciclohexil)etil]-N-hidroxiformamida (I-4) 
\vskip1.000000\baselineskip
50 
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(4-1): 4-(4-Metansulfonilfenoximetil)-2,6-dimetilpiridina (VI-4)
A una solución de 1,0 g (5,21 mmol) de hidrocloruro de 4-clorometil-2,6-dimetilpiridina y 1,1 g (6,25 mmol) de 4-metilsulfonilfenol en etanol (3,5 ml) se añadieron 3,5 ml (14,0 mmol) de solución acuosa 4 N de hidróxido de sodio seguido por calentamiento a reflujo durante 90 minutos. Después de dejar en reposo para enfriar, se evaporó etanol a presión reducida. Al residuo obtenido se añadió agua y los precipitados se recogieron por filtración y posteriormente se secaron a presión reducida para obtener 707 mg (rendimiento 46,6%) de 4-(4-metansulfonilfenoximetil)-2,6-dimetilpiridina (VI-4) en forma de cristales incoloros. Sus propiedades físicas se muestran a continuación.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 2,55 (6H, s), 3,04 (3H, s), 5,09 (2H, s), 7,01 (2H, s), 7,08 (2H, d, J = 8,9), 7,89 (2H, d, J = 8,9).
(4-2): 2-[4-(2,6-Dimetilpiridin-4-ilmetoxi)bencensulfonil]-1-(4-metilenciclohexil)etanona (X-4)
De acuerdo con la misma manera que en el Ejemplo 1 (1-2), se obtuvieron 377 mg (rendimiento 53,2%) de 2-[4(2,6-dimetilpiridin-4-ilmetoxi)bencensulfonil]-1-(4-metilenciclohexil)etanona (X-4) a partir de 500 mg (1,72 mmol) de 4-(4-metansulfonilfenoximetil)-2,6-dimetilpiridina (VI-4) obtenida en el anterior (4-1) y 290 mg (1,72 mmol) de 4-metilenciclohexanocarboxilato de metilo en forma de cristales incoloros. Sus propiedades físicas se muestran a continuación.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 1,33-1,48 (2H, m), 1,94-2,12 (4H, m), 2,34-2,39 (2H, m), 2,55 (6H, s), 2,84 (1H, tt, J = 3,3, 11,2), 4,21 (2H, s), 4,66 (2H, s), 5,08 (2H, s), 7,00 (1H, s), 7,07 (2H, d, J = 8,9), 7,82 (2H, d, J = 8,9).
FAB-MS: Calculado (M^{+}+1): 414; Encontrado: 414.
(4-3): 2-[4-(2,6-Dimetilpiridin-4-ilmetoxi)bencensulfonil]-1-(4-metilenciclohexil)etanol (VIII-4)
De acuerdo con la misma manera que en el Ejemplo 1 (1-3), se obtuvieron 329 mg (rendimiento 91,6%) de 2-[4-(2,6-dimetilpiridin-4-ilmetoxi)bencensulfonil]-1-(4-metilenciclohexil)etanol (VIII-4) a partir de 357 mg (0,86 mmol) de 2-[4-(2,6-dimetilpiridin-4-ilmetoxi)bencensulfonil]-1-(4-metilenciclohexil)etanona (X-4) obtenida en el anterior (4-2), en forma de producto amorfo incoloro. Sus propiedades físicas se muestran a continuación.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 1,02-1,18 (2H, m), 1,52-1,65 (1H, m), 1,73-1,84 (2H, m), 1,92-2,10 (2H, m), 2,27-2,34 (2H, m), 2,55 (6H, s), 3,19-3,21 (2H, m), 3,42 (1H, s), 3,98 (1H, q, J = 5,3), 4,59 (2H, s), 5,09 (2H, s), 7,01 (2H, s), 7,09 (2H, d, J = 9,2), 7,86 (2H, d, J = 8,9).
FAB-MS: Calculado (M^{+}+1): 416; Encontrado: 416.
(4-4): 2,6-Dimetil-4-[4-{2-(4-metilenciclohexil)etensulfonil}fenoximetil]piridina (II-4)
De acuerdo con la misma manera que en el Ejemplo 1 (1-4), se obtuvieron 293 mg (rendimiento 100%) de 2,6-dimetil-4-[4-(2-(4-metilenciclohexil)etensulfonil)-fenoximetil]piridina (II-4) a partir de 306 mg (0,74 mmol) de 2-[4-(2,6-dimetilpiridin-4-ilmetoxi)bencensulfonil]-1-(4-metilenciclohexil)etanol (VIII-4) obtenido en el anterior (4-3), en forma de cristales incoloros. Sus propiedades físicas se muestran a continuación.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 1,17-1,32 (2H, m), 1,79-1,90 (2H, m), 2,00-2,11 (2H, m), 2,30-2,36 (3H, m), 2,54 (6H, s), 4,64 (2H, s), 5,07 (2H, s), 6,25 (1H, dd, J = 1,3, 15,2), 6,91 (1H, dd, J = 6,6, 15,2), 7,00 (2H, s), 7,04 (2H, d, J = 8,9), 7,80 (2H, d, J = 8,9).
FAB-MS: Calculado (M^{+}+1): 398; Encontrado: 398.
(4-5): N-[2-{4-(2,6-Dimetilpiridin-4-ilmetoxi)bencensulfonil)-1-(4-metilenciclohexil)etil]-hidroxilamina (III-4)
De acuerdo con la misma manera que en el Ejemplo 1 (1-5), se obtuvieron 306 mg (rendimiento 96,4%) de N-[2-{4-(2,6-dimetilpiridin-4-ilmetoxi)bencensulfonil)-1-(4-metilenciclohexil)etil]hidroxilamina (III-4) a partir de 293 mg (0,74 mmol) de 2,6-{2-dimetil-[4-{2(4-etilenciclohexil)etensulfonil}fenoximetil]piridina (II-4) obtenida en el anterior (4-4) y una solución acuosa al 50% de hidroxilamina (1,2 ml) en forma de cristales incoloros. Sus propiedades físicas se muestran a continuación.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 0,89-1,10 (2H, m), 1,75-2,04 (4H, m), 2,28-2,32 (2H, m), 2,55 (6H, s), 3,08-3,17 (2H, m), 3,37-3,46 (1H, m), 4,60 (2H, s), 4,78 (1H, s), 5,09 (2H, s), 7,01 (2H, s), 7,08 (2H, d, J = 8,9), 7,88 (2H, d, J = 8,9).
FAB-MS: Calculado (M^{+}+1): 431; Encontrado: 431.
(4-6): N-[2-{4-(2,6-Dimetilpiridin-4-ilmetoxi)bencensulfonil}-(4-metilenciclohexil)etil]-N-hidroxiformamida (I-4)
De acuerdo con la misma manera que en el Ejemplo 1 (1-6), se obtuvieron 68,3 mg (rendimiento 32,1%) del compuesto del título a partir de 200 mg (0,46 mmol) de N-[2-(4-(2,6-dimetilpiridin-4-ilmetoxi)bencensulfonil)-1-(4-metileneciclohexil)etil]-hidroxilamina (III-4) obtenida en el anterior (4-5), ácido fórmico (2,4 ml) y anhídrido acético (0,3 ml), en forma de producto amorfo marrón. Sus propiedades físicas se muestran a continuación.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 1,01-1,15 (2H, m), 1,77-2,05 (5H, m), 2,28-2,40 (2H, m), 2,55 (6H, s), 3,23-3,89 (3H, m), 4,60-4,64 (2H, m), 5,09 (2H, s), 7,01 (2H, s), 7,06-7,12 (2H, m), 7,78-7,83 (2H, m), 8,47 (1H, s).
FAB-MS: Calculado (M^{+}+1): 459; Encontrado: 459.
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Ejemplo 5
Preparación de N-[2-{4-(3,5-dimetilbenciloxi)bencensulfonil}-1-(4-metilenciclohexil)etil]-N-hidroxiformamida (I-5)
51
(5-1): 1-(4-Metansulfonilfenoximetil)-3,5-dimetilbenceno (VI-5)
A una solución de 2,9 g (18,9 mmol) de 1-clorometil-3,5-dimetilbenceno y 3,9 g (22,7 mmol) de 4-metilsulfonilfenol en etanol (10 ml) se añadieron 10 ml (20,0 mmol) de solución acuosa 2 N de hidróxido de sodio seguido por calentamiento a reflujo durante 2 horas. Después de dejar en reposo para enfriar, se añadió agua y los precipitados se recogieron por filtración y se secaron a presión reducida para obtener 4,1 g (rendimiento 75,3%) de 1-(4-metansulfonilfenoximetil)-3,5-dimetilbenceno (VI-5). Sus propiedades físicas se muestran a continuación.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 2,34 (6H, s), 3,03 (3H, s), 5,06 (2H, s), 7,00 (1H, s), 7,03 (2H, s), 7,09 (2H, d, J = 9,2), 7,87 (2H, d, J = 8,9).
FAB-MS: Calculado (M^{+}+1): 291; Encontrado: 291.
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(5-2): 2-[4-(3,5-Dimetilbenciloxi)bencensulfonil]-1-(4-metilenciclohexil)etanona (X-5)
De acuerdo con la misma manera que en el Ejemplo 1 (1-2), se obtuvieron 288 mg (rendimiento 40,5%) de 2-[4-(3,5-dimetilbenciloxi)bencensulfonil]-1-(4-metilenciclohexil)etanona (X-5) a partir de 500 mg (1,72 mmol) de 1-(4-metansulfonilfenoximetil)-3,5-dimetilbenceno (VI-5) obtenido en el anterior (5-1) y 290 mg (1,72 mmol) a partir de 4-metilenciclohexancarboxilato de metilo, en forma de cristales incoloros. Sus propiedades físicas se muestran a continuación.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 1,33-1,48 (2H, m), 1,94-2,13 (4H, m), 2,25-2,40 (2H, m), 2,34 (6H, s), 2,84 (1H, tt, J = 3,3, 11,2), 4,20 (2H, s), 4,65 (2H, d, J = 1,3), 5,06 (2H, s), 7,00 (1H, s), 7,03 (2H, s), 7,08 (2H, d, J = 8,9), 7,80 (2H, d, J = 8,9).
FAB-MS: Calculado (M^{+}+1): 413; Encontrado: 413.
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(5-3): 2-[4-(3,5-Dimetilbenciloxi)bencensulfonil]-1-(4-metilenciclohexil)etanol (VIII-5)
De acuerdo con la misma manera que en el Ejemplo 1 (1-3), se obtuvieron 270 mg (rendimiento 93,1%) de 2-[4-(3,5-dimetilbenciloxi)bencensulfonil]-1-(4-metilenciclohexil)etanol (VIII-5) a partir de 288 mg (0,70 mol) de 2-[4-(3,5-dimetilbenciloxi)bencensulfonil]-1-(4-metilenciclohexil)etanona (X-5) obtenida en el anterior (5-2), en forma de aceite amarillo. Sus propiedades físicas se muestran a continuación.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 1,02-1,22 (2H, m), 1,53-1,65 (1H, m), 1,73-1,84 (2H, m), 1,92-2,02 (2H, m), 2,28-2,34 (2H, m), 2,34 (6H, s), 3,17-3,19 (2H, m), 3,36 (1H, d, J = 2,3), 3,96 (1H, m), 4,60 (2H, s), 5,06 (2H, s), 7,00 (1H, s), 7,03 (2H, s), 7,10 (2H, d, J = 8,9), 7,84 (2H, d, J = 8,9).
FAB-MS: Calculado (M^{+}+1): 415; Encontrado: 415.
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(5-4): 1,3-Dimetil-5-[4-12-(4-metilenciclohexil)etensulfonil}fenoximetil]benceno (II-5)
De acuerdo con la misma manera que en el Ejemplo 1 (1-4), se obtuvieron 224 mg (rendimiento 96,4% de 1,3-dimetil-5-[4-{2-(4-metilenciclohexil)etensulfonil}-fenoximetil]benceno (II-5) a partir de 243 mg (0,59 mmol) de 2-[4-(3,5-dimetilbenciloxi)-bencensulfonil]-1-(4-metilenciclohexil)etanol (VIII-5) obtenido en el anterior (5-3) en forma de aceite amarillo. Sus propiedades físicas se muestran a continuación.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 1,17-1,32 (2H, m), 1,83-1,89 (2H, m), 2,00-2,11 (2H, m), 2,26-2,39 (3H, m), 2,33 (6H, s), 4,64 (2H, s), 5,04 (2H, s), 6,25 (1H, dd, J = 1,3, 15,2), 6,89 (1H, dd, J = 6,3, 15,2), 6,99 (1H, s), 7,03 (2H, s), 7,05 (2H, d, J = 8,9), 7,78 (2H, d, J = 8,9).
FAB-MS: Calculado (M^{+}+1): 397; Encontrado: 397.
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(5-5): N-[2-(4-(3,5-Dimetilbenciloxi)bencensulfonil)-1-(4-metilenciclohexil)etil]-hidroxilamina (III-5)
De acuerdo con la misma manera que en el Ejemplo 1 (1-5), se obtuvieron 223 mg (rendimiento 91,7%) de N-[2-(4-(3,5-dimetilbenciloxi)bencensulfonil)-1-(4-metilenciclohexil)etil]hidroxilamina (III-5) a partir de 243 mg (0,59 mmol) de 1,3-dimetil-5-[4-(2-(4-metilenciclohexil)etensulfonil}fenoximetil]benceno (II-5) obtenido en el anterior (5-4) y una solución acuosa al 50% de hidroxilamina (1,0 ml), en forma de cristales incoloros. Sus propiedades físicas se muestran a continuación.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 1,02-1,22 (2H, m), 1,53-1,65 (1H, m), 1,73-1,84 (2H, m), 1,92-2,02 (2H, m), 2,28-2,34 (2H, m), 2,34 (6H, s), 3,17-3,19 (2H, m), 3,36 (1H, d, J = 2,3), 3,96 (1H,m), 4,60 (2H, s), 5,06 (2H, s), 7,00 (1H, s), 7,03 (2H, s), 7,10 (2H, d, J = 8,9), 7,84 (2H, d, J = 8,9).
FAB-MS: Calculado (M^{+}+1): 430; Encontrado: 430.
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(5-6): N-[2-{4-(3,5-Dimetilbenciloxi)bencensulfonil}-1-(4-metilenciclohexil)etil]-N-hidroxiformamida (I-5)
De acuerdo con la misma manera que en el Ejemplo 1 (1-6), se obtuvieron 223 mg (rendimiento 91,7%) del compuesto del título a partir de 223 mg (0,52 mmol) de N-[2-{4-(3,5-dimetilbenciloxi)bencensulfonil)-1-(4-metilenciclohexil)etil]hidroxilamina (III-5) obtenida en el anterior 20 (5-5), ácido fórmico (2,4 ml) y anhídrido acético (0,3 ml), en forma de cristales incoloros. Sus propiedades físicas se muestran a continuación.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 1,10 (2H, m), 1,48-2,32 (7H, m), 2,34 (6H, s), 3,05-3,42 (1H, m), 3,52-3,96 (1,6H, m), 4,39 (0,4H, m), 4,62 (2H, m), 5,06 (2H, m), 6,95-7,16 (5H, m), 7,70-7,92 (2,6H, m), 8,48 (0,4H, s).
FAB-MS: Calculado (M^{+}+1): 458; Encontrado: 458.
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Ejemplo 6
Preparación de N-hidroxi-N-[1-(4-hidroxiiminociclohexilidenmetil)-2-{4-(2-metilquinolin-4-ilmetoxi)bencensulfonil}etilformamida (1-6) 
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52 
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(6-1): 4-[2-Hidroxiamino-3-{4-(2-metilquinolin-4-ilmetoxi)bencensulfonil}propiliden]-ciclohexanonaoxima (III-6)
Se añadió una solución acuosa al 50% de hidroxilamina (0,8 ml) y ácido clorhídrico 2 N (11 ml) a una solución de 1,60 g (3,05 mmol) de N-[1-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-ilidenmetil)-2-{4-(2-metilquinolin-4-ilmetoxi)bencensulfonil}etil]-hidroxilamina (III-3a) en tetrahidrofurano (20 ml) a 0ºC y se agitó durante 14 horas a temperatura ambiente. La mezcla resultante se trató con bicarbonato de sodio acuoso saturado y posteriormente se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera saturada sucesivamente y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Tras la eliminación del disolvente por evaporación, se obtuvieron 1,68 g (rendimiento 100%) de 4-[2-hidroxiamino-3-{4-(2-metilquinolin-4-ilmetoxi)bencensulfonil}propiliden]ciclohexanonaoxima (III6) en forma de un sólido. Sus propiedades físicas se muestran a continuación.
FAB-MS: Calculado (M^{+}+1): 496; Encontrado: 496.
(6-2): N-Hidroxi-N-[1-(4-hidroxiiminociclohexilidenmetil)-2-{4-(2-metilquinolin-4-ilmetoxi)bencensulfonil}etil)formamida (1-6)
De acuerdo con la misma manera que en el Ejemplo 1 (1-6), se obtuvieron 0,92 g (rendimiento 57,6%) del compuesto del título a partir de 1,68 g (3,05 mmol) de 4-[2-hidroxiamino-3-{4-(2-metilquinolin-4-ilmetoxi)bencensulfonil}propiliden]ciclohexanona-oxima (III-6) obtenida en el anterior (6-1). Sus propiedades físicas se muestran a continuación.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 1,95-2,40 (8H, m), 2,67 (3H, s), 3,49 (1H, dd, J = 14,5, 5,0), 3,68 (1H, m), 4,71-5,42 (2H, m), 5,74 (2H, s), 7,39 (2H, d, J = 8,6), 7,56 (1H, s), 7,60 (1H, t, J = 7,6), 7,76 (1H, t, J = 7,9), 7,88 (2H, d, J = 8,6), 7,98 (1H, d, J = 8,6), 8,07 (2H, m), 9,65 (0,5H, s ancho), 10,03 (0,5H, s ancho), 10,31 (1H, m).
FAB-MS: Calculado (M^{+}+1): 524; Encontrado: 524.
\newpage
Ejemplo 7
Preparación de N-hidroxi-N-[2-{4-(3-metoxi-5-metilbenciloxi)bencensulfonil)-1-(4-metilenciclohexil)etil}formamida (I-7)
53
(7-1): 1-(4-Metansulfonilfenoximetil)-3-metoxi-5-metilbenceno (VI-7)
A una solución de 5,0 g (36,7 mmol) de 3,5-dimetilanisol en tetracloruro de carbono (35 ml) se añadieron 5,2 g (29,4 mmol) de N-bromosuccinimida y 0,2 g (0,74 mmol) de peróxido de benzoílo a temperatura ambiente, seguido por calentamiento a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se dejó en reposo para enfriar y posteriormente se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en etanol (7,5 ml) y se trató con 4,5 g (26,1 mmol) de 4-metilsulfonilfenol y 7,5 ml (30,0 mmol) de hidruro de sodio acuoso 4 N y se calentó a reflujo durante 1 hora. Después de dejar en reposo para enfriar, se añadió agua y hexano a la mezcla de reacción y los precipitados se recogieron por filtración y se lavaron con éter. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice 80 g, disolvente de desarrollo: cloroformo-acetato de etilo = 4:1) para obtener 4,5 g (rendimiento 40,4%) de 1-(4-metansulfonilfenoximetil)-3-metoxi-5-metilbenceno (VI-7) en forma de cristales incoloros. Sus propiedades físicas se muestran a continuación.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 2,35 (3H, s), 3,03 (3H, s), 3,80 (3H, s), 5,08 (2H, s), 6,71 (1H, s), 6,77 (1H, s), 6,82 (1H, s), 7,09 (2H, d, J = 8,6), 7,86 (2H, d, J = 8,6).
FAB-MS: Calculado (M^{+}+1): 307; Encontrado: 307.
(7-2): 2-[4-(3-Metoxi-5-metilbenciloxi)bencensulfonil]-1-(4-metilenciclohexil)etanona (X-7)
De acuerdo con la misma manera que en el Ejemplo 1 (1-2), se obtuvieron 485 mg (rendimiento 49,5%) de 2-[4-(3-metoxi-5-metilbenciloxi)bencensulfonil]-1-(4-metilenciclohexil)etanona (X-7) a partir de 700 mg (2,29 mmol) de 1-(4-metansulfonilfenoxmetil)-3-metoxi-5-metilbenceno (VI-7) obtenido en el anterior (7-1) y 385 mg (2,29 mmol) de 4-metilenciclohexancarboxilato de metilo, en forma de un aceite incoloro. Sus propiedades físicas se muestran a continuación.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 1,33-1,48 (2H, m), 1,93-2,12 (4H, m), 2,31-2,39 (2H, m), 2,35 (3H, s), 2,77-2,88 (1H, m), 3,80 (3H, s), 4,20 (2H, s), 4,65 (2H, s), 5,07 (2H, s), 6,71 (1H, s), 6,76 (1H, s), 6,81 (1H, s), 7,08 (2H, d, J = 8,9), 7,80 (2H, d, J = 8,9).
FAB-MS: Calculado (M^{+}+1): 429; Encontrado: 429.
(7-3): 2-[4-(3-Metoxi-5-metilbenciloxi)bencensulfonil]-1-(4-metilenciclohexil)etanol (VIII-7)
De acuerdo con la misma manera que en el Ejemplo 1 (1-3), se obtuvieron 482 mg (rendimiento 100%) de 2-[4-(3-metoxi-5-metilbenciloxi)bencensulfonil]-1-(4-metilenciclohexil)etanol (VIII-7) a partir de 480 mg (1,12 mmol) de 2-[4-(3-metoxi-5-metilbenciloxi)bencensulfonil]-1-(4-metilenciclohexil)etanona (X-7) obtenida en el anterior (7-2), en forma de un aceite incoloro. Sus propiedades físicas se muestran a continuación.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 1,02-1,18 (2H, m), 1,51-1,62 (2H, m), 1,73-1,83 (2H, m), 1,93-2,05 (2H, m), 2,28 (1H, m), 2,35 (3H, s), 3,18 (2H d, J = 5,3), 3,35 (1H, d, J = 2,3), 3,80 (3H, s), 3,93-4,00 (1H, m), 4,60 (2H, s), 5,08 (2H, s), 6,71 (1H, s), 6,76 (1H, s), 6,81 (1H, s), 7,10 (2H, d, J = 8,9), 7,84 (2H, d, J = 8,9).
FAB-MS: Calculado (M^{+}+1): 431; Encontrado: 431.
(7-4): 1-Metoxi-3-metil-5-[4-{2-(4-metilenciclohexil)etensulfonil}fenoximetil]benceno (II-7)
De acuerdo con la misma manera que en el Ejemplo 1 (1-4), se obtuvieron 462 mg (rendimiento 100%) de 1-metoxi-3-metil-5-[4-{2-(4-metilenciclohexil)etensulfonil}-fenoximetil]benceno (11-7) a partir de 482 mg (1,12 mmol) de 2-[4-(3-metoxi-5-metilbenciloxi)bencensulfonil)-1-(4-metilenciclohexil)etanol (VIII-7) obtenido en el anterior (7-3), en forma de aceite marrón. Sus propiedades físicas se muestran a continuación.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 1,22-1,36 (2H, m), 1,38-1,50 (2H, m), 1,84-1,89 (2H, m), 2,00-2,11 (2H, m), 2,31 (1H, m), 2,35 (3H, s), 3,80 (3H, s), 4,64 (2H, s), 5,06 (2H, s), 6,25 (1H, dd, J = 1,3, 15,2), 6,70 (1H, s), 6,76 (1H, s), 6,81 (1H, s), 6,89 (1H, dd, J = 6,6, 15,2), 7,05 (2H, d, J = 8,9), 7,78 (2H, d, J = 8,9).
FAB-MS: Calculado (M^{+}+1): 413; Encontrado: 413.
(7-5): N-[2-{4-(3-Metoxi-5-metilbenciloxi)bencensulfonil)-1-(4-metilenciclohexil)etil]-hidroxilamina (III-7)
De acuerdo con la misma manera que en el Ejemplo 1 (1-5), se obtuvieron 359 mg (rendimiento 71,9%) de N-[2-{4-(3-metoxi-5-metilbenciloxi)bencensulfonil}-1-(4-metilenciclohexil)etil]hidroxilamina (III-7) a partir de 462 mg (1,12 mmol) de 1-metoxi-3-metil-5-[4-{2-(4-metilenciclohexil)etensulfonil}fenoximetil]benceno (II-7) obtenido en el anterior (7-4) y una solución acuosa al 50% de hidroxilamina (3,0 ml), en forma de cristales incoloros. Sus propiedades físicas se muestran a continuación.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 0,99-1,09 (2H, m), 1,77-1,85 (3H, m), 1,90-2,03 (2H, m), 2,27-2,28 (1H, m), 2,35 (3H, s), 3,07-3,17 (2H, m), 3,36-3,45 (1H, m), 3,80 (3H, s), 4,50 (1H, s), 4,60 (2H, s), 5,08 (2H, s), 6,71 (1H, s), 6,76 (1H, s), 6,82 (1H, s), 7,09 (2H, d, J = 8,9), 7,85 (2H, d, J = 8,9).
FAB-MS: Calculado (M^{+}+1): 446; Encontrado: 446.
(7-6): N-Hidroxi-N-[2-{4-(3-metoxi-5-metilbenciloxi)bencensulfonil)-1-(4-metilenciclohexil)etil]formamida (I-7)
De acuerdo con la misma manera que en el Ejemplo 1 (1-6), se obtuvieron 121 mg (rendimiento 32,6%) del compuesto del título a partir de 350 mg (0,79 mmol) de N-[2-{4-(3-metoxi-5-metilbenciloxi)bencensulfonil}-1-(4-metilenciclohexil)etil]hidroxilamina (III-7) obtenida en el anterior (7-5), ácido fórmico (4,0 ml) y anhídrido acético (0,5 ml), en forma de producto amorfo marrón. Sus propiedades físicas se muestran a continuación.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 1,04-1,20 (2H, m), 1,75-2,10 (5H, m), 2,25-2,40 (2H, m), 2,35 (3H, s), 3,21-3,31 (1H, m), 3,71-3,91 (1H, m), 3,80 (3H, s), 4,06-4,20 (0,6H, m), 4,35-4,45 (0;4H, m), 4,59-4,63 (2H, m), 5,07 (2H, s), 6,71 (1H, s), 6,76 (1H, s), 6,81 (1H, s), 7,06-7,12 (2H, m), 7,76-7,81 (2,6H, m), 8,47 (0,4H, s).
FAB-MS: Calculado (M^{+}+1): 474; Encontrado: 474.
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Ejemplo 8
Preparación de N-[1-(1,4-Dioxaspiro[4.5]dec-8-il)-2-{4-(3-metoxi-5-metilbenciloxi)-bencensulfonil}etil]-N-hidroxiformamida (I-8)
54
(8-1): 1-(1,4-Dioxaspiro[4.5]dec-8-il)-2-4-(3-metoxi-5-metilbenciloxi)bencensulfonil]-etanona (X-8)
De acuerdo con la misma manera que en el Ejemplo 1 (1-2), se obtuvieron 838 mg (rendimiento 54,1%) de 1-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-il)-2-[4-(3-metoxi-5-metilbenciloxi)bencensulfonil]etanona (X-8) se a partir de 1 g (3,26 mmol) de 1-(4-metansulfonilfenoximetil)-3-metoxi-5-metilbenceno (VI-7) obtenido en el anterior (7-1) y 700 mg (3,27 mmol) de 1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-carboxilato de metilo, en forma de un aceite incoloro. Sus propiedades físicas se muestran a continuación.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 1,52-1,93 (8H, m), 2,35 (3H, s), 2,66-2,75 (1H, m), 3,80 (3H, s), 3,90-3,96 (4H, m), 4,19 (2H, s), 5,07 (2H, s), 6,71 (1H, s), 6,76 (1H, s), 6,82 (1H, s), 7,08 (2H, d, J = 8,9), 7,79 (2H, d, J = 8,9).
FAB-MS: Calculado (M^{+}+1): 475; Encontrado: 475.
(8-2): 1-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-il)-2-[4-(3-metoxi-5-metilbenciloxi)bencensulfonil]-etanol (VIII-8)
De acuerdo con la misma manera que en el Ejemplo 1 (1-3), se obtuvieron 834 mg (rendimiento 100%) de 1-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-il)-2-[4-(3-metoxi-5-metilbenciloxi)bencensulfonil]etanol (VIII-8) a partir de 830 mg (1,73 mmol) de 1-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-il)-2-[4-(3-metoxi-5-metilbenciloxi)bencensulfonil]etanona (X-8) obtenida en el anterior (8-1), en forma de un aceite incoloro. Sus propiedades físicas se muestran a continuación.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 1,21-1,37 (2H, m), 1,43-1,54 (2H, m), 1,66-1,77 (5H, m), 2,36 (3H, s), 3,17-3,19 (2H, m), 3,41 (1H, d, J = 2,0), 3,81 (3H, s), 3,86-3,96 (5H, m), 5,08 (2H, s), 6,71 (1H, s), 6,76 (1H, s), 6,83 (1H, s), 7,09 (2H, d, J = 8,9), 7,83 (2H, d, J = 8,9).
FAB-MS: Calculado (M^{+}+1): 477; Encontrado: 477.
(8-3): 8-[2-{4-(3-Metoxi-5-metilbenciloxi)bencensulfonil}vinil]-1,4-dioxaspiro[4.5]decano (II-8)
De acuerdo con la misma manera que en el Ejemplo 1 (1-4), se obtuvieron 794 mg (rendimiento 100%) de 8-[2-{4-(3-metoxi-5-metilbenciloxi)bencensulfonil}vinil]-1,4-dioxaspiro[4.5]decano (II-8) a partir de 834 mg (1,73 mmol) de 1-(1,4-dioxaspiro[4.5]-dec-8-il)-2-[4-(3-metoxi-5-metilbenciloxi)bencensulfonil]etanol (VIII-8) obtenido en el anterior (8-2), en forma de un aceite marrón. Sus propiedades físicas se muestran a continuación.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 1,36-1,66 (4H, m), 1,76-1,79 (4H, m), 2,21-2,31 (1H, m), 2,35 (3H, s), 3,80 (3H, s), 3,90-3,94 (4H, m), 5,06 (2H, s), 6,26 (1H, dd, J = 1,3, 15,2), 6,71 (1H, s), 6,76 (1H, s), 6,82 (1H, s), 6,90 (1H, dd, J = 6,6, 15,2), 7,05 (2H, d, J = 8,9), 7,78 (2H, d, J = 8,9).
FAB-MS: Calculado (M^{+}+1): 459; Encontrado: 459.
(8-4): N-[1-(1,4-Dioxaspiro[4.5]dec-8-il)-2-{4-(3-metoxi-5-metilbenciloxi)bencensulfonil}-etil]hidroxilamina (III-8)
De acuerdo con la misma manera que en el Ejemplo 1 (1-5), se obtuvieron 699 mg (rendimiento 71,9%) de N-[1-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-il)-2-{4-(3-metoxi-5-metilbenciloxi)bencensulfonil}etil]hidroxilamina (III-8) a partir de 462 mg (1,12 mmol) de 8-[2-{4-(3-metoxi-5-metilbenciloxi)bencensulfonil}vinil]-1,4-dioxaspiro[4.5]decano (II-8) obtenido en el anterior (8-3) y una solución acuosa al 50% de hidroxilamina (5,0 ml), en forma de cristales incoloros. Sus propiedades físicas se muestran a continuación.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 1,11-1,31 (2H, m), 1,44-1,56 (2H, m), 1,67-1,77 (5H, m), 2,35 (3H, s), 3,08-3,19 (2H, m), 3,34-3,44 (1H, m), 3,80 (3H, s), 3,85-3,96 (4H, m), 4,86 (1H, s), 5,08 (2H, s), 6,71 (1H, s), 6,77 (1H, s), 6,82 (1H, s), 7,08 (2H, d, J = 8,9), 7,85 (2H, d, J = 8,9).
FAB-MS: Calculado (M^{+}+1): 492; Encontrado: 492.
(8-5): N-[1-(1,4-Dioxaspiro[4.5]dec-8-il)-2-{4-(3-metoxi-5-metilbenciloxi)bencensulfonil}-etil]-N-hidroxiformamida (I-8)
De acuerdo con la misma manera que en el Ejemplo 1 (1-6), se obtuvieron 30,0 mg (rendimiento 11,4%) del compuesto del título a partir de 250 mg (0,51 mmol) de N-[1-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-il)-2-{4-(3-metoxi-5-metilbenciloxi)bencensulfonil}etil]-hidroxilamina (III-8) obtenida en el anterior (8-4), ácido fórmico (2,4 ml) y anhídrido acético (0,3 ml), en forma de producto amorfo marrón. Sus propiedades físicas se muestran a continuación.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 1,23-1,34 (2H, m), 1,44-1,81 (7H, m), 2,35 (3H, s), 3,22-3,32 (2H, m), 3,80 (3H, s), 3,83-3,93 (4H, m), 4,40 (1H, m), 5,07 (2H, s), 6,71 (1H, s), 6,76 (1H, s), 6,82 (1H, s), 7,06-7,12 (2H, m), 7,75-7,83 (2,6H, m), 8,46 (0,4H, s).
FAB-MS: Calculado: (M^{+}+1): 520; Encontrado: 520.
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Ejemplo 9
Preparación de N-hidroxi-N-{2-[4-(2-metilquinolin-4-ilmetoxi)bencensulfonil]-1-(tetrahidropiran-4-ilidenmetil)etil}formamida (I-9)
55
(9-1): 1-[4-(2-Metilquinolin-4-ilmetoxi)bencensulfonil]-3-(tetrahidropiran-4-iliden)propan-2-ol (VIII-9)
En una solución de 12,0 g (36,7 mmol) de 4-(4-metansulfonilfenoximetil)-2-metilquinolina (VI-1) obtenida en el anterior (1-1) en tetrahidrofurano (450 ml) se añadieron gota a gota 22,0 ml (44,0 mmol) de diisopropilamiduro de litio de 2 mol/L en hexano-heptano-etilbenceno (disponible de Aldrich) a -78ºC bajo una atmósfera de argón, seguido por agitación durante 30 minutos. En esta solución, se añadió gota a gota una solución de 5,55 g (44,0 mmol) de (tetrahidropiran-4-iliden)acetaldehído en tetrahidrofurano (10 ml) a -78ºC y se agitó durante 30 minutos. A la mezcla de reacción resultante se añadió etanol (100 ml) y la mezcla de reacción se concentró a presión reducida, seguido por una adición de agua al residuo y una extracción con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. Posteriormente, se añadió etanol al residuo obtenido y se calentó. El material insoluble se recogió por filtración, seguido por secado a 50ºC a presión reducida para obtener 12,9 g (rendimiento 77%) de 1-(4-(2-metilquinolin-4-ilmetoxi)bencensulfonil]-3-(tetrahidropiran-4-iliden)propan-2-ol (VIII-9). Sus propiedades físicas se muestran a continuación.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 2,15-2,35 (4H, m), 2,76 (3H, s), 3,13 (1H, dd, J = 14,2, 1,7), 3,36 (1H, dd, J = 14,2, 8,9), 3,64 (4H, m), 5,02 (1H, m), 5,22 (1H, d, J = 8,3), 5,30 (2H, s), 7,19 (2H, d, J = 8,6), 7,42 (1H, s), 7,56 (1H, m), 7,74 (1H, m), 7,90 (3H, m), 8,10 (1H, d, J = 8,3).
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(9-2): 2-Metil-4-{4-[3-(tetrahidropiran-4-iliden)prop-1-en-1-sulfonil]fenoximetil}quinolina (II-9)
A una solución de 12,9 g (28,4 mmol) de 1-[4-(2-metilquinolin-4-ilmetoxi)-bencensulfonil]-3-(tetrahidropiran-4-iliden)propan-2-ol (VIII-9) obtenido en el anterior (9-1) y 14,3 g (141,3 mmol) de trietilamina en cloruro de metileno (240 ml) se añadieron 6,66 g (58,1 mmol) de cloruro de metansulfonilo a -10ºC y se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción resultante se trató con bicarbonato de sodio acuoso saturado y posteriormente se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera saturada sucesivamente y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, seguido por evaporación del disolvente para obtener 2,4 g (rendimiento 100%) de 2-metil-4-{4-[3-(tetrahidropiran-4-iliden)prop-1-ensulfonil]-fenoximetil}quinolina (II-9). Sus propiedades físicas se muestran a continuación.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 2,35 (2H, t, J = 5,3), 2,56 (2H, t, J = 5,3), 2,76 (3H, s), 3,73 (4H, t, J = 5,3), 5,57 (2H, s), 5,95 (1H, d, J = 11,6), 6,29 (1H, d, J = 14,5), 7,13 (2H, d, J = 8,6), 7,42 (1H, s), 7,48-7,58 (2H, m), 7,74 (1H, m), 7,84-7,72 (3H, m), 8,10 (1H, d, J = 8,3).
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(9-3): N-Hidroxi-N-{2-[4-(2-metilquinolin-4-ilmetoxi)bencensulfonil]-1-(tetrahidropiran-4-ilidenmetil)etil}for- mamida (I-9)
A una solución de 12,4 g (28,4 mmol) de 2-metil-4-{4-[3-(tetrahidropiran-4-iliden)prop-1-en-1-sulfonil]fenoximetil}quinolina (II-9) bruta obtenida en el anterior (9-2) en tetrahidrofurano (150 ml) se añadió una solución acuosa al 50% de hidroxilamina (70 ml) a temperatura ambiente y se agitó durante 64 horas. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y el residuo obtenido se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera saturada sucesivamente, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se evaporó. Al residuo obtenido se añadió tetrahidrofurano (60 ml) y una mezcla de ácido fórmico (20 ml) y anhídrido acético (5,0 ml) premezclada durante 30 minutos a 0ºC se añadió a ésta a 0ºC, seguido por agitación durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se sometió a destilación azeotrópica con tolueno, se diluyó con cloroformo (25 ml) y posteriormente se trató con metanol (100 ml) seguido por agitación durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y posteriormente se purificó por cromatografía en columna de presión media en gel de sílice (disolvente de desarrollo: acetato de etilo-etanol = 96:4) para dar 3,80 g (rendimiento 27,0%) del compuesto del título (I-9). Sus propiedades físicas se muestran a
continuación.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 1,82-2,15 (4H, m), 2,67 (3H, s), 3,25-3,78 (6H, m), 4,90 (0,4H, m), 5,10-5,40 (1,6H, m), 5,76 (2H, s), 7,39 (2H, d, J = 8,9), 7,57 (1H, s), 7,60 (1H, t, J = 8,3), 7,76 (1H, t, J = 7,3), 7,87 (2H, d, J = 8,9), 7,98 (1H, d, J = 8,6), 8,05 (1H, s), 8,12 (1H, d, J = 7,9), 9,65 (0,4H, s ancho), 10,04 (0,6H, s ancho).
FAB-MS: Calculado (M^{+}+1): 497; Encontrado: 497.
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Ejemplo 10
Preparación de N-hidroxi-N-{2-[4-(2-metilquinolin-4-ilmetoxi)bencensulfonil]-1-(4-oxociclohexil)etil}formamida (I-11)
56
(10-1): N-Hidroxi-N-{2-[4-(2-metilquinolin-4-ilmetoxi)bencensulfonil]-1-(4-oxociclohexil)-etil}formamida (I-11)
A una solución de 7,6 g (14,06 mmol) de N-{1-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-il)-2-[4-(2-metilquinolin-4-ilmetoxi)bencensulfonil]etil}-N-hidroxiformamida (1-28) obtenida de la misma manera que en el Ejemplo 1 en tetrahidrofurano (220 ml) se añadieron, a 0ºC, 160 ml (80 mmol) de ácido clorhídrico 0,5 N preenfriado a 0ºC y se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se añadió bicarbonato de sodio para neutralizar y posteriormente se eliminó el tetrahidrofurano a presión reducida. El residuo se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (dos veces) y salmuera saturada sucesivamente, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se evaporó. Después de la recristalización de acetato de etilo, se obtuvieron 5,9 g (rendimiento 84,5%) del compuesto del título. Sus propiedades físicas se muestran a continuación.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 1,10-2,40 (9H, m), 2,67 (3H, s), 3,50-4,05 (2,64H, m), 4,40 (0,36H, t ancho, J = 7,6), 5,76 (2H, s), 7,39 (2H, m), 7,57 (1H, s), 7,60 (1H, t, J = 7,3), 7,76 (1H, t, J = 7,6), 7,80-8,18 (5H, m), 9,66 (0,64H, s), 9,99 (0,36H, s).
FAB-MS: Calculado (M^{+}+1): 497; Encontrado: 497.
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Ejemplo 11
Preparación de N-hidroxi-N-{2-[4-(2-metilquinolin-4-ilmetoxi)bencensulfonil]-1-(tetrahidrotiopiran-4-ilidenmetil)etil}formamida (I-17)
57
(11-1): N-{2-[4-(2-Metilquinolin-4-ilmetoxi)bencensulfonil]-1-(tetrahidrotiopiran-4-ilidenmetil)etil}hidroxilami- na (III-17)
Una solución acuosa al 50% de hidroxilamina (2 ml) se añadió a una solución de 0,18 g (0,40 mmol) de 2-metil-4-{4-[3-(tetrahidrotiopiran-4-iliden)-1-propen-1-sulfonil]fenoximetil}quinolina obtenida de la misma manera que en el Ejemplo 9 (9-1) y (9-2) en tetrahidrofurano (5 ml) a temperatura ambiente y se agitó durante 54 horas. Después de finalizar la reacción, el disolvente se eliminó a presión reducida, el residuo se extrajo con cloroformo y la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio. Después de secar, la solución se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se sometió a cromatografía en columna en gel de sílice (gel de sílice 4 g, disolvente de desarrollo; cloroformo:metanol = 20:1) para obtener 0,12 g (rendimiento 63%) de N-{2-[4-(2-metilquinolin-4-ilmetoxi)bencensulfonil]-1-(tetrahidrotiopiran-4-ilidenmetil)etil}hidroxilamina (III-17) en forma de cristales blancos. Sus propiedades físicas se muestran a continuación.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 2,35-2,65 (8H, m), 2,77 (3H, s), 3,08 (1H, dd, J = 14,5, 5,0), 3,59 (1H, dd, J = 14,2, 7,3), 4,30 (1H, m), 5,17 (1H, d, J = 8,6), 5,59 (2H, s), 7,17 (2H, d, J = 6,9), 7,43 (1H, s), 7,57 (1H, t, J = 7,3), 7,75 (1H, t, J = 7,3), 7,84-7,92 (3H, m), 8,11 (1H, d, J = 8,3).
FAB-MS: Calculado (M^{+}+1): 484; Encontrado: 484.
(11-2): N-hidroxi-N-(2-[4-(2-metilquinolin-4-ilmetoxi)bencensulfonil]-1-(tetrahidrotiopiran-4-ilidenmetil)etil)formamida (I-17)
Una mezcla de ácido fórmico (3,0 ml) y anhídrido acético (0,4 ml) premezclada durante 30 minutos a 0ºC se añadió a una solución de 0,28 g (0,58 mmol) de N-{2-[4-(2-metilquinolin-4-ilmetoxi)bencensulfonil]-1-(tetrahidrotiopiran-4-ilidenmetil)etil)-hidroxilamina (III-17) en tetrahidrofurano (4 ml) a 0ºC y se agitó durante otras 2 horas a temperatura ambiente. Después de completar la reacción, el disolvente se eliminó a presión reducida y posteriormente se sometió a destilación azeotrópica con tolueno. El residuo resultante se disolvió en una solución mixta de metanol (1 ml) y cloroformo (3 ml) y se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Posteriormente, el disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo obtenido se sometió a cromatografía en columna de presión media en gel de sílice (disolvente de desarrollo; cloroformo:metanol = 30:1) para obtener 0,1 g (rendimiento 34%) del compuesto del título en forma de cristales blancos. Sus propiedades físicas se muestran a continuación.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 2,21-2,28 (4H, m), 2,50-2,61 (4H, m), 2,67 (3H, s), 3,37-3,70 (2H, m), 4,92-5,35 (2H, m), 5,76 (2H, s), 7,40 (2H, d, J = 8,6), 7,58 (1H, s), 7,61 (1H, d, J = 7,9), 7,76 (1H, m), 7,88 (2H, d, J = 8,3), 7,98 (1H, d, J = 8,3), 8,06 (1H, s), 8,12 (1H, d, J = 8,3), 9,65 (0,4H, s), 10,04 (0,6H, s).
FAB-MS: Calculado (M^{+}+1): 513; Encontrado: 513.
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Ejemplo 12
Preparación de N-hidroxi-N-{1-(1-isobutilpiperidin-4-ilidenmetil-2-[4-(2-metilquinolin-4-ilmetoxi)bencensulfonil]etil}formamida (I-24) 
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58 
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(12-1): Éster terc-butílico del ácido 4-{2-hidroxi-3-[4-(2-metilquinolin-4-ilmetoxi)-bencensulfonil]propiliden} piperidin-1-carboxílico (VIII-24)
En una solución de 11,0 g (33,6 mmol) de 4-(4-metansulfonilfenoximetil)-2-metilquinolina en tetrahidrofurano (400 ml) se añadieron gota a gota 19,3 ml (38,6 mmol) de solución de diisopropilamiduro de litio de 2 mol/L en hexano-heptano-etilbenceno a -78ºC bajo una atmósfera de argón y posteriormente se agitó durante 40 minutos a la misma temperatura. A esta solución se añadió una solución de 8,0 g (35,6 mmol) de éster terc-butílico del ácido 4-(2-oxoetiliden)piperidin-1-carboxílico en tetrahidrofurano (50 ml) y se agitó durante 1 hora. Posteriormente se añadió a ésta una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, que se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se sometió a cromatografía en columna en gel de sílice (gel de sílice 400 g, disolvente de desarrollo; hexano:acetato de etilo = 1:3) para obtener 15,7 g (rendimiento 84%) de éster terc-butílico del ácido 4-{2-hidroxi-3-[4-(2-metilquinolin-4-ilmetoxi)bencensulfonil]propiliden}-piperidin-1-carboxílico (VIII-24) en forma de cristales de color amarillo pálido. Sus propiedades físicas se muestran a continuación.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 1,45 (9H, s), 2,12 (4H, t, J = 5,6), 2,77 (3H, s), 3,31-3,48 (4H, m), 5,02 (1H, m), 5,25 (1H, d, J = 8,2), 5,60 (2H, s), 7,19 (2H, d, J = 8,6), 7,43 (1H,s), 7,57 (1H, m), 7,74 (1H, m), 7,91 (3H, d, J = 8,6), 8,10 (1H, d, J = 8,6).
FAB-MS: Calculado (M^{+}+1): 553; Encontrado: 553.
(12-2): Éster terc-butílico del ácido 4-{3-[4-(2-metilquinolin-4-ilmetoxi)bencensulfonil]-aliliden}piperidin-1-carboxílico (II-24)
Una solución de 4,0 ml (51,1 mmol) de cloruro de metansulfonilo en cloruro de metileno (50 ml) se añadió gota a gota lentamente durante 30 minutos a -10ºC en una solución de 15,7 g (28,4 mmol) de éster terc-butílico del ácido 4-{2-hidroxi-3-[4-(2-metilquinolin-4-ilmetoxi)bencensulfonil]propiliden}piperidin-1-carboxílico (VIII-24) obtenido en el anterior (12-1) y 16,6 ml (120 mmol) de trietilamina en cloruro de metileno (320 ml) y se agitó durante 2 horas. Posteriormente se añadió a ésta bicarbonato de sodio acuoso saturado, seguido por la extracción con cloroformo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se sometió a cromatografía en columna en gel de sílice (gel de sílice 300 g, disolvente de desarrollo; hexano:acetato de etilo = 1:2) para obtener 11,5 g (rendimiento 76%) de éster terc-butílico del ácido 4-{3-[4-(2-metilquinolinil)metoxi)bencensulfonil]aliliden}piperidin-1-carboxílico (II-24a) en forma de cristales de color amarillo pálido. Sus propiedades físicas se muestran a continuación.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 1,48 (9H, s), 2,26-2,30 (2H, m), 2,47-2,51 (2H, m), 2,76 (3H, s), 3,47 (4H, m), 5,57 (2H, s), 5,97 (1H, d, J = 11,6), 6,29 (1H, d, J = 14,5), 7,13 (2H, d, J = 8,9), 7,42 (1H, s), 7,48-7,58 (2H, m), 7,73 (1H, m), 7,86 (2H, d, J = 8,9), 7,90 (1H, d, J = 8,6), 8,09 (1H, d, J = 8,3).
FAB-MS: Calculado (M^{+}+1): 535; Encontrado: 535.
(12-3): 4-{4-[3-(1-Isobutilpiperidin-4-iliden)-1-propen-1-sulfonil]fenoximetil}-2-metilquinolina (II-24b)
A una solución de 9,0 g (16,9 mmol) de éster terc-butílico del ácido 4-{3-[4-(2-metilquinolin-4-ilmetoxi)bencensulfonil]aliliden}piperidin-1-carboxílico (II-24a) obtenido en el anterior (12-2) se añadió solución 4 N de ácido clorhídrico y dioxano (60 ml) a 0ºC y se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. Después de completar la reacción, el disolvente se eliminó a presión reducida. Se añadió bicarbonato de sodio saturado al residuo, seguido por la extracción con cloroformo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener 2-metil-4-[4-(3-piperidin-4-iliden-1-propen-1-sulfonil)fenoximetil]-quinolina bruta. Este compuesto se disolvió en metanol (300 ml), se trató con 2,4 ml (26,5 mmol) de isobutiraldehído, 8,1 g (38,2 mmol) de triacetoxiborohidruro de sodio y 25 ml de ácido acético a 0ºC y se agitó durante 15 horas. Después de completar la reacción, el disolvente se eliminó a presión reducida y posteriormente se añadió bicarbonato de sodio acuoso saturado al residuo, seguido por la extracción con cloroformo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y posteriormente se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se sometió a cromatografía en columna en gel de sílice (gel de sílice 200 g, disolvente de desarrollo; acetato de etilo) para obtener 6,1 g (rendimiento 73%) de 4-{4-[3-(isobutilpiperidin-4-iliden)-1-propen-1-sulfonil]fenoximetil}-2-metilquinolina (II-24b) en forma de cristales de color amarillo pálido. Sus propiedades físicas se muestran a continuación.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 0,90 (6H, d, J = 6,6), 1,77 (1H, m), 2,08 (2H, d, J = 7,3), 2,43 (2H, d, J = 5,0), 2,44 (4H, t, J = 5,6), 2,52 (2H, d, J = 5,6), 2,76 (3H, s), 5,57 (2H, s), 5,88 (1H, d, J = 11,5), 6,25 (1H, d, J = 14,5), 7,13 (2H, d, J = 8,9), 7,42 (1H, s), 7,49-7,59 (2H, m), 7,70-7,77 (1H, m), 7,85 (2H, d, J = 8,9), 7,90 (1H, d, J = 7,8), 8,09 (1H, d, J = 7,9).
FAB-MS: Calculado (M^{+}+1): 491; Encontrado: 491.
(12-4): N-{1-(1-Isobutilpiperidin-4-ilidenmetil)-2-[4-(2-metilquinolin-4-il-metoxi)-bencensulfonil]etil}hidroxil- amina (III-24)
Una solución acuosa al 50% de hidroxilamina (60 ml) se añadió a una solución de 6,1 g (12,4 mmol) de 4-{4-[3-(1-isobutilpiperidin-4-iliden)-1-propen-1-sulfonil)-fenoximetil}-2-metilquinolina (II-24b) obtenido en el anterior (12-3) en tetrahidrofurano. (200 ml) a temperatura ambiente y se agitó durante 72 horas. Después de completar la reacción, el disolvente se eliminó a presión reducida, el residuo se extrajo con cloroformo y la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se sometió a cromatografía en columna en gel de sílice (gel de sílice 150 g, disolvente de desarrollo; cloroformo:metanol = 10:1) para obtener 6,2 g (rendimiento 95%) de N-{1-(1-isobutilpiperidin-4-ilidenmetil)-2-[4-(2-metilquinolin-4-ilmetoxi)bencensulfonil]etil}hidroxilamina (III-24) en forma de cristales blancos. Sus propiedades físicas se muestran a continuación.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 0,88 (6H, d, J = 6,6), 1,74 (1H, m), 2,03-2,52 (8H, m), 2,76 (3H, s), 3,10 (1H, dd, J = 14,2, 5,3), 3,62 (1H, dd, J = 14,2, 6,9), 4,22 (1H, dd, J = 14,2, 6,9), 5,05 (1H, d, J = 8,6), 5,58 (2H, s), 7,16 (2H, d, J = 8,9), 7,43 (1H, s), 7,56 (1H, m), 7,73 (1H, m), 7,88 (2H, d, J = 8,9), 7,90 (1H, d, J = 7,9), 8,10 (1H, d, J = 8,3).
FAB-MS: Calculado (M^{+}+1) 524; Encontrado: 524:
(12-5): N-Hidroxi-N-{1-(1-isobutilpiperidin-4-ilidenmetil)-2-[4-(2-metilquinolin-4-ilmetoxi)-bencensulfonil]etil} formamida (I-24)
Se mezclaron ácido fórmico (55 ml) y anhídrido acético (7,1 ml) a 0ºC y se agitó durante 30 minutos. Esta mezcla se añadió a una solución de N-{1-(1-isobutilpiperidin-4-ilidenmetil)-2-[4-(2-metilquinolin-4-ilmetoxi)bencensulfonilietil}-hidroxilamina (III-24) obtenida en el anterior (12-4) en tetrahidrofurano (65 ml) a 0ºC y se agitó durante otras 2 horas a temperatura ambiente. El disolvente posteriormente se eliminó a presión reducida, se sometió a destilación azeotrópica con tolueno y posteriormente el residuo obtenido se disolvió en una mezcla de disolventes de metanol (60 ml) y cloroformo (90 ml) y se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se sometió a cromatografía en columna de presión media en gel de sílice (disolvente de desarrollo; cloroformo:metanol = 87:13) para dar 5,3 g (rendimiento 90%) del compuesto del título en forma de cristales blancos. Sus propiedades físicas se muestran a continuación.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 0,80 (6H, d, J = 6,6), 1,70 (1H, m), 1,99-2,11 (6H, m), 2,27-2,37 (4H, m), 2,67 (3H, s), 3,43-3,78 (2H, m), 4,80-5,35 (2H, m), 5,76 (2H, m), 7,39 (2H, d, J = 8,6), 7,56 (1H, s), 7,60 (1H, d, J = 7,3), 7,76 (1H, m), 7,87 (2H, d, J = 8,6), 7,98 (1H, d, J = 8,6), 8,05 (0,5H, s), 8,11 (1H, d, J = 8,3), 8,16 (0,5H, s).
FAB-MS: Calculado (M^{+}+1): 552; Encontrado: 552.
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Ejemplo 13
Preparación de N-{1-[1-(2,2-dimetilpropionil)piperidin-4-ilidenmetil]-2-[4-(2-metilquinolin-4-ilmetoxi)bencensulfonil]etil}-N-hidroxiformamida (I-25)
59
(13-1): 2,2-Dimetil-1-(4-{3-[4-(2-metilquinolin-4-ilmetoxi)bencensulfonil]aliliden)-piperidin-1-il)propan-1-ona (X-25)
A una solución de 0,2 g (0,37 mmol) de éster terc-butílico del ácido 4-{3-[4-(2-metilquinolin-4-ilmetoxi)bencensulfonil]aliliden}piperidin-1-carboxílico (II-24a) obtenido en el Ejemplo 12 (12-2) en metanol (2,0 ml) se añadió solución de ácido clorhídrico 4 N-dioxano (2,0 ml) a 0ºC y se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción posteriormente se concentró a presión reducida, se trató con bicarbonato de sodio acuoso saturado, se extrajo con cloroformo y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de secar, la solución se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para dar 2-metil-4-[4-(3-piperidin-4-iliden-1-propen-1-sulfonil)-fenoximetil]quinolina. Ésta se disolvió en diclorometano (10 ml), se trató con trietilamina (0,077 ml, 0,56 mmol) y cloruro de pivaloílo (0,058 g, 0,48 mmol) a 0ºC y se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción posteriormente se concentró a presión reducida, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera saturada y se secó con sulfato de magnesio. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener 0,18 g (rendimiento 94,7%) de 2,2-dimetil-1-(4-{3-[4-(2-metilquinolin-4-ilmetoxi)bencensulfonil]aliliden}piperidin-1-il)propan-1-ona (X-25). Sus propiedades físicas se muestran a continuación.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 1,21 (9H, s), 2-28 (2H, s ancho), 2,49 (2H, s ancho), 2,68 (3H, s), 3,52-3,61 (4H, m), 5,73 (2H, s), 6,10 (1H, d, J = 11,6), 6,77 (1H, d, J = 14,5), 7,35-7,49 (3H, m), 7,57-7,62 (2H, m), 7,73-7,86 (3H, m), 7,99 (1H, d, J = 7,6), 8,10 (1H, d, J = 8,3).
(13-2): 1-(4-{2-Hidroxiamino-3-[4-(2-metilquinolin-4-ilmetoxi)-bencensulfonil]propiliden}-piperidin-1-il)-2,2-dimetilpropan-1-ona (III-25)
De acuerdo con la misma manera que en el Ejemplo 1 (1-5), se obtuvieron 70 mg (rendimiento 38,9%) de 1-(4-{2-hidroxiamino-3-[4-(2-metilquinolin-4-ilmetoxi)-bencensulfonil]propiliden)piperidin-1-il)-2,2-dimetilpropan-1-ona (III-25) a partir de 0,17 g (0,33 mmol) de 2,2-dimetil-1-(4-{3-[4-(2-metilquinolin-4-ilmetoxi)bencensulfonil]-aliliden}piperidin-1-il)propan-1-ona (X-25) obtenida en el anterior (13-1) y una solución acuosa al 50% de hidroxilamina (1,5 ml). Sus propiedades físicas se muestran a continuación.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 1,28 (9H, s), 2,08-2,34 (3H, m), 2,77 (3H, s), 3,10 (1H, dd, J = 14,2, 5,3), 3,55-3,85 (6H, m), 4,31 (1H, m), 5,24 (1H, d, J = 9,2), 5,59 (2H, s), 7,18 (2H, d, J = 8,9), 7,44 (1H, s), 7,57 (1H, t, J = 8,3), 7,75 (1H, m), 7,88-7,92 (3H, m), 8,10 (1H, d, J = 7,9).
(13-3): N-{1-[1-(2,2-Dimetilpropionil)piperidin-4-ilidenmetil]-2-[4-(2-metilquinolin-4-ilmetoxi)bencensulfonil]etil}-N-hidroxiformamida (I-25)
De acuerdo con la misma manera que en el Ejemplo 1 (1-6), se obtuvieron 40 mg (rendimiento 63,6%) del compuesto del título a partir de 60 mg (0,011 mmol) de 1-{4-(2-hidroxiamino-3-[4-(2-metilquinolin-4-ilmetoxi)bencensulfonil]propiliden}piperidin-1-il)-2,2-dimetilpropan-1-ona (III-25) obtenida en el anterior (13-2), ácido fórmico (1,0 ml) y anhídrido acético (0,15 ml). Sus propiedades físicas se muestran a continuación.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 0,77-1,01 (2H, m), 1,25-1,73 (5H, m), 1,36 (9H, s), 2,51-2,60 (2H, m), 2,67 (3H, s), 3,39-3,67 (2H, m), 3,81-3,90 (2H, m), 4,12 (0,5H, m), 4,65 (0,5H, m), 5,75 (2H, s), 7,40 (2H, d, J = 7,3), 7,57 (1H, s), 7,61 (1H, d, J = 7,6), 7,76 (1H, m), 7,86-8,00 (3H, m), 8,12 (1H, m), 9,53 (0,4H, s), 9,86 (0,6H, s).
FAB-MS: Calculado (M^{+}+1): 598; Encontrado: 598.
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Ejemplo 14
Preparación de N-hidroxi-N-{2-[4-(2-metilquinolin-4-ilmetoxi)bencensulfonil]-1-(tetrahidropiran-4-ilidenmetil)etil}formamida ópticamente activa (I-33) 
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60 
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(14-1): N-((R)-4-Bencil-2-oxooxazolidin-3-carboniloxi)-N-(2-[4-(2-metilquinolin-4-ilmetoxi)bencensulfonil]-1-(tetrahidropiran-4-ilidenmetil)etil)formamida
En una solución de 241 mg (1,36 mmol) de (R)-4-bencil-2-oxazolidinona en tetrahidrofurano (4,5 ml) se añadió gota a gota 0,9 ml (1,42 mmol) de butil-litio de 1,58 mol/L en hexano a -78ºC y posteriormente se agitó durante 30 minutos. A esta solución se añadió una solución de 400 mg (1,35 mmol) de carbonato de bistriclorometilo en tetrahidrofurano (4,5 ml) a -78ºC, se agitó durante 1 hora y posteriormente se concentró a presión reducida. Al sólido incoloro obtenido se añadieron sucesivamente 300 mg (0,60 mmol) de N-hidroxi-N-{2-[4-(2-metilquinolin-4-ilmetoxi)bencensulfonil]-1-(tetrahidropiran-4-ilidenmetil}etilformamida (1-9), 12 ml de cloruro de metileno y 0,5 ml (3,59 mmol) de trietilamina y se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Posteriormente, se añadió agua a la mezcla de reacción, seguido por una extracción con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó y posteriormente se concentró a presión reducida. El aceite obtenido se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice 20 g, disolvente de desarrollo; acetato de etilo) y cromatografía líquida de alta presión [5SL-II Waters (diámetro interno 20 mm, longitud 250 mm), hexano-acetato de etilo-etanol (14:14:1), caudal de flujo 7,0 ml/minuto, UV 254 nm], que produjo 92 mg (rendimiento 21,8%, tiempo de retención 23 minutos) de N-((R)-4-bencil-2-oxooxazolidin-3-carboniloxi)-N-{2-[4-(2-metilquinolin-4-ilmetoxi)-bencensulfonil]-1-(tetrahidropiran-4-ilidenmetil)etil}formamida y 52 mg (rendimiento 12,3%, tiempo de retención 24,5 minutos) de su diastereómero, N-((R)-4-bencil-2-oxooxazolidin-3-carboniloxi)-N-{2-[4-(2-metilquinolin-4-ilmetoxi)bencensulfonil]-1-(tetrahidropiran-4-ilidenmetil)etil}formamida. Sus propiedades físicas se muestran a continuación.
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N-((R)-4-Bencil-2-oxooxazolidin-3-carboniloxi)-N-{2-[4-(2-metilquinolin-4-ilmetoxi)bencensulfonil]-1-(tetrahidropiran-4-ilidenmetil)etil}formamida (tiempo de retención 23 minutos)
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 2,07-2,27 (2H, m), 2,27-2,49 (2H, m), 2,76 (3H, s), 2,90 (1H, dd, J = 13,2, 9,2), 3,28 (1H, dd, J = 13,2, 3,3), 3,37 (1H, m), 3,55-3,80 (4H, m), 3,88 (1H, dd, J = 14,2, 6,3), 4,21 (1H, m), 4,31 (1H, m), 4,57 (1H, m), 5,24 (1H, d ancho, J = 8,6), 5,57 (2H, s), 7,13-7,23 (1H, m), 7,17 (1H, d, J = 8,6), 7,25-7,40 (3H, m), 7,42 (1H, s), 7,55 (1H, t, J = 7,3), 7,73 (1H, t, J = 7,3), 7,84-7,94 (1H, m), 7,87 (2H, d, J = 8,9), 8,09 (1H, d, J = 7,9), 8,20 (1H, s ancho).
FAB-MS: Calculado (M^{+}+1): 700; Encontrado: 700.
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N-((R)-4-Bencil-2-oxooxazolidin-3-carboniloxi)-N-{2-[4-(2-metilquinolin-4-ilmetoxi)bencensulfonil]-1-(tetrahidropiran-4-ilidenmetil)etil}formamida (tiempo de retención 24,5 minutos)
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 2,10-2,26 (2H, m), 2,26-2,48 (2H, m), 2,76 (3H, s), 2,93 (1H, dd, J = 13,5, 9,2), 3,27-3,43 (2H, m), 3,56-3,79 (4H, m), 3,85 (1H,dd, J = 14,5, 6,3), 4,22 (1H, dd, J = 9,2, 3,6), 4,32 (1H, m), 4,60 (1H, m), 5,25 (1H, d ancho, J = 8,6), 5,58 (2H, s), 7,11-7,24 (2H, m), 7,18 (1H, d, J = 8,6), 7,24-7,38 (3H, m), 7,43 (1H, s), 7,56 (1H, t, J = 7,3), 7,74 (1H, t, J = 7,3), 7,89 (2H, d, J = 8,6), 7,90 (1H, d, J = 8,6), 8,10 (1H, d, J = 8,6), 8,21 (1H, s ancho).
FAB-MS: calculado (M^{+}+1): 700; Encontrado: 700.
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(14-2): N-hidroxi-N-{2-[4-(2-metilquinolin-4-ilmetoxi)bencensulfonil]-1-(tetrahidropiran-4-ilidenmetil)etil} formamida ópticamente activa (I-33)
A una solución de 92 mg (0,13 mmol) de N-((R)-4-bencil-2-oxooxazolidin-3-carboniloxi)-N-[2-[4-(2-metilquinolin-4-ilmetoxi)-bencensulfonil]-1-(tetrahidropiran-4-ilidenmetil)etil]formamida (tiempo de retención 23 minutos) obtenida en el anterior (14-1) se añadieron 3 ml de metanol, 3 ml de tetrahidrofurano y 1 ml (2,0 mmol) de solución acuosa de 2,0 mol/L de hidróxido de litio sucesivamente y se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y posteriormente se diluyó con agua, seguido por un ajuste de pH a 8 con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. Después esta solución se extrajo con acetato de etilo, la fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó y posteriormente se concentró a presión reducida. El aceite obtenido se purificó por cromatografía preparativa en capa fina [gel de sílice, 200 mm x 200 mm x 0,5 mm, 3 hojas, acetato de etilo-etanol (10:1)] para dar 40 mg (62%) del compuesto del título. Sus propiedades físicas se muestran a continuación.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 2,03-2,22 (2H, m), 2,26-2,39 (2H, m), 2,76 (3H, s), 3,18 (1H, m), 3,45-3,92 (5H, m), 5,04-5,48 (1H, m), 5,30 (1H, s ancho), 5,60 (2H, s ancho), 7,10-7,24 (2H, m), 7,43 (1H, s), 7,57 (1H, t, J = 7,6), 7,75 (1H, t, J = 7,6), 7,80-7,94 (3H, m), 7,96 (0,45H, s ancho), 8,10 (1H, d, J = 8,3), 8,38 (0,55H, s ancho).
FAB-MS: Calculado (M^{+}+1): 497; Encontrado: 497.
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Ejemplo 15
Preparación de N-hidroxi-N-{2-[4-(2-metilquinolin-4-ilmetoxi)bencensulfonil]-1-(tetrahidropiran-4-ilidenmetil)etil)formamida ópticamente activa (I-34) 
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61 
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De acuerdo con la misma manera que en el Ejemplo 14 (14-2), se obtuvieron 15 mg (rendimiento 73%) del compuesto del título a partir de 52 mg (0,074 mmol) de N-4-bencil-2-oxooxazolidin-3-carboniloxi)-N-{2-[4-(2-metilquinolin-4-ilmetoxi)-bencensulfonil]-1-(tetrahidropiran-4-ilidenmetil)etil}formamida (tiempo de retención 24,5 minutos) obtenida en el anterior (14-1), 3 ml de metanol, 3 ml de tetrahidrofurano y 1 ml (2,0 mmol) de solución acuosa 2,0 M de hidróxido de litio. Sus propiedades físicas se muestran a continuación.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 2,03-2,22 (2H, m), 2,26-2,40 (2H, m), 2,77 (3H, s), 3,18 (1H, m), 3,45-3,92 (5H, m), 5,04-5,48 (1H, m), 5,30 (1H, s ancho), 5,60 (2H, s ancho), 7,10-7,24 (2H, m), 7,43 (1H, s), 7,57 (1H, m), 7,75 (1H, t, J = 7,3), 7,80-7,94 (3H, m), 7,97 (0,4H, s ancho), 8,10 (1H, d, J = 8,6), 8,38 (0,6H, s ancho).
FAB-MS: Calculado (M^{+}+1): 497; Encontrado: 497.
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Ejemplo 16
Preparación de N-hidroxi-N-{2-[4-(2-metilquinolin-4-ilmetoxi)-bencensulfonil]-1-p-toliletil}formamida (I-57) 
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62
(16-1): 1-[4-(2-Metilquinolin-4-ilmetoxi)bencensulfonil]-2-p-tolilpropan-2-ol (VIII-57)
Bajo una atmósfera de argón, una solución de 473 mg (1,44 mmol) de 4-(4-metansulfonilfenoximetil)-2-metilquinolina en tetrahidrofurano se enfrió a -78ºC y posteriormente se añadieron 1,44 ml (1,44 mmol) de diisopropilamiduro de litio 2 M y se agitó durante 40 minutos. En esta solución se añadió gota a gota una solución de 194 mg (1,59 mmol) de p-metilacetofenona en tetrahidrofurano, seguido por agitación durante 2,5 horas. La reacción se detuvo por adición de salmuera saturada, se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (disolvente de desarrollo; hexano:acetato de etilo = 1:1 a 1:2) para obtener 440 mg (0,95 mmol) de 1-[4-(2-metilquinolin-4-ilmetoxi)bencensulfonil]-2-p-tolilpropan-2-ol (VIII-57). Sus propiedades físicas se muestran a
continuación.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 1,69 (3H, s), 2,27 (3H, s), 2,77 (3H, s), 3,58 (1H, d, J = 14,5), 3,70 (1H, d, J = 14,5), 4,59 (1H, s), 5,53 (2H, s), 6,95-7,01 (4H, m), 7,17 (2H, d, J = 8,3), 7,41 (1H, s), 7,53-7,59 (3H, m), 7,75 (1H, t, J = 7,5), 7,88 (1H, d, J = 7,9), 8,10 (1H, d, J = 8,6).
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(16-2): 2-Metil-4-[4-(2-p-tolilprop-1-en-1-sulfonil)fenoximetil]quinolina (II-57)
A una solución agitada y enfriada (0ºC) de 434 mg (0,94 mmol) de 1-[4-(2-metilquinolin-4-ilmetoxi)bencensulfonil]-2-p-tolilpropan-2-ol (VIII-57) obtenido en el anterior (16-1) en cloruro de metileno se añadieron 0,66 ml (4,70 mmol) de trietilamina y posteriormente 0,15 ml (1,88 mmol) de cloruro de metansulfonilo. Posteriormente se añadieron otros 0,66 ml de trietilamina y 0,15 ml de cloruro de metansulfonilo a la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Después de completar la reacción, se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con cloroformo. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró y posteriormente el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (disolvente de desarrollo; hexano:acetato de etilo = 6:4 a 1:1) para dar 393 mg (0,89 mmol) de 2-metil-4-[4-(2-p-tolilprop-1-en-1-sulfonil)-fenoximetil]quinolina (11-57) en forma de aceite incoloro. Sus propiedades físicas se muestran a
continuación.
FAB-MS: Calculado (M^{+}+1): 444; Encontrado: 444.
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(16-3): N-{2-[4-(2-Metilquinolin-4-ilmetoxi)bencensulfonil]-1-p-toliletil}hidroxilamina (III-57)
Una solución acuosa al 50% de hidroxilamina (3 ml) se añadió a una solución de 2-metil-4-[4-(2-p-tolilprop-1-en-1-sulfonil)fenoximetil]quinolina (II-57) obtenida en el anterior (16-2) en tetrahidrofurano y se agitó durante 6 días a temperatura ambiente. Después la mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se añadió salmuera saturada, seguido por la extracción con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y posteriormente se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (disolvente de desarrollo; hexano:acetato de etilo = 1:1 a 1:2) para dar 202 mg (0,42 mmol) de N-{2-[4-(2-metilquinolin-4-ilmetoxi)bencensulfonil]-1-ptoliletil}hidroxilamina (III-57) en forma de polvo incoloro. Sus propiedades físicas se muestran a continuación.
FAB-MS: Calculado (M^{+}+1): 477; Encontrado: 477.
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(16-4): Síntesis de N-hidroxi-N-{2-[4-(2-metilquinolin-4-ilmetoxi)bencensulfonil]-1-p-toliletil)formamida (I-57)
Una solución de ácido fórmico (12 ml) y anhídrido acético (3 ml) premezclada durante 30 minutos a 0ºC se añadió gota a gota en una solución de 187 mg (0,39 mmol) de N-{2-[4-(2-metilquinolin-4-ilmetoxi)bencensulfonil]-1-p-toliletil)hidroxilamina (III-57) obtenida en el anterior (16-3) en tetrahidrofurano a 0ºC y posteriormente se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, el residuo obtenido se sometió a destilación azeotrópica con tolueno, posteriormente se diluyó con cloroformo (2 ml) y se añadió metanol (8 ml), seguido por agitación durante 12 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y posteriormente se purificó por cromatografía en columna de presión media en gel de sílice (disolvente de desarrollo; acetato de etilo:hexano = 2:1 a acetato de etilo) para dar 139 mg (0:28 mmol) del compuesto del título en forma de polvo incoloro. Sus propiedades físicas se muestran a continuación.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 2,10 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,76 (3H, s), 3,76 (1H, d, J = 14,5), 4,17 (1H, d, J = 14,5), 5,56 (2H, s), 7,12 (6H, s), 7,41 (1H, s), 7,55 (1H, t, J = 7,4), 7,73 (1H, t, J = 7,4), 7,80-7,90 (3H, m), 8,09 (1H, d, J = 8,3), 8,29 (1H, s).
FAB-MS: Calculado (M^{+}+1): 505; Encontrado: 505.
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Ejemplo 17
Preparación de N-hidroxi-N-{2-[4-(2-metilquinolin-4-ilmetoxi)bencensulfonil]-1-(4-metiltetrahidropiran-4-il)etil} formamida (I-60) 
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63 
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(17-1): 2-[4-(2-Metilquinolin-4-ilmetoxi)bencensulfonil]-1-(4-metiltetrahidropiran-4-il)etanol (VIII-60)
Bajo una atmósfera de argón, se añadió gota a gota 1,7 ml (3,45 mmol) de diisopropilamiduro de litio de 2 mol/L en hexano-heptano-etilbenceno, a -78ºC, en una solución de 1,03 g (3,14 mmol) de 4-(4-metansulfonilfenoximetil)-2-metilquinolina (VI-1) en tetrahidrofurano (40 ml) y posteriormente se agitó durante 50 minutos. En esta solución, se añadieron 3,1 ml (3,10 mmol) de litio(bistrimetilsilil)amida de 1 mol/L en tetrahidrofurano gota a gota a -78ºC y posteriormente se añadieron gota a gota 745 mg (4,71 mmol) de 4-metiltetrahidropiran-4-carboxilato de metilo y se agitó durante 6 horas. A la mezcla de reacción, se añadieron 471 mg (7,85 mmol) de ácido acético y después de agitar durante 5 minutos, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Después de disolver el residuo en etanol (5 ml), se añadieron 415 mg (11,0 mmol) de borohidruro de sodio a ésta a 0ºC y se agitó durante 1 hora. Se añadió agua (15 ml) a la mezcla de reacción y después de agitar durante 5 minutos, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se extrajo por partición entre acetato de etilo y agua, la fase orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se eliminó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de presión media (disolvente de desarrollo; hexano-acetato de etilo) para dar 1,06 g (rendimiento 74,2%) de 2-[4-(2-metilquinolin-4-ilmetoxi)bencensulfonil]-1-(4-metiltetrahidropiran-4-il)etanol (VIII-60). Sus propiedades físicas se muestran a continuación.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 0,97 (3H, s), 1,06 (1H, m), 1,42 (2H, m), 1,64 (1H, m), 2,77 (3H, s), 3,00-3,29 (2H, m), 3,37 (1H, d, J = 2,3), 3,51 (2H, m), 3,65-3,88 (3H, m), 5,59 (2H, s), 7,20 (2H, d, J = 8,9), 7,43 (1H, s), 7,57 (1H, m), 7,74 (1H, m), 7,90 (3H, m), 8,10 (1H, d, J = 7,9).
FAB-MS: Calculado (M^{+}+1): 456; Encontrado: 456.
(17-2): 2-Metil-4-(4-[2-(4-metiltetrahidropirano-4-il)etensulfonil]fenoximetil}quinolina (II-60)
A 0ºC, se añadieron 1,03 g (9,04 mmol) de cloruro de metansulfonilo a una solución de 1,03 g (2,26 mmol) de 2-[4-(2-metilquinolin-4-ilmetoxi)bencensulfonil]-1-(4-metiltetrahidropiran-4-il)etanol (VIII-60) obtenido en el anterior (17-1) y 3,56 g (29,15 mmol) de dimetilaminopiridina en cloruro de metileno (30 ml) y se agitó durante 10 minutos a 0ºC y posteriormente durante 1 hora a temperatura ambiente. Después de diluir la mezcla de reacción con acetato de etilo, se pasó a través de una columna de gel de sílice. El filtrado se concentró y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de presión media (disolvente de desarrollo; hexano-acetato de etilo) para dar 850 mg (rendimiento 86,0%) de 2-metil-4-{4-[2-(4-metiltetrahidropiran-4-il)etensulfonil]fenoximetil}quinolina (II-60). Sus propiedades físicas se muestran a continuación.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 1,15 (3H, s), 1,50 (2H, m), 1,68 (2H, m), 2,76 (3H, 10 s), 3,64 (4H, m), 5,58 (2H, s), 6,25 (1H, d, J = 15,5), 6,94 (1H, d, J = 15,5), 7,15 (2H, d, J = 8,9), 7,43 (1H, s), 7,56 (1H, t, J = 7,6), 7,74 (1H, t, J = 7,5), 7,88 (3H, m), 8,10 (1H, d, J = 8,6).
FAB-MS: Calculado (M^{+}+1): 438; Encontrado: 438.
(17-3): N-{2-[4-(2-Metilquinolin-4-ilmetoxi)bencensulfonil]-1-(4-metiltetrahidropiran-4-il)etil}hidroxiamina (III-60)
A una solución de 514 mg (1,17 mmol) de 2-metil-4-{4-[2-(4-metiltetrahidropiran-4-il)etensulfonil]fenoximetil}quinolina (II-60) obtenido en el anterior (17-2) en tetrahidrofurano (8,0 ml) se añadió una solución acuosa al 50% de hidroxilamina (1,5 ml) a temperatura ambiente y se agitó durante 24 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío para obtener 570 mg (rendimiento 100%) de N-[2-[4-(2-metilquinolin-4-ilmetoxi)bencensulfonil]-1-(4-metiltetrahidropiran-4-il)etil)hidroxiamina bruta (III-60).
(17-4): N-Hidroxi-N-{2-[4-(2-metilquinolin-4-ilmetoxi)bencensulfonil]-1-(4-metiltetrahidropiran-4-il)etil} formamida (I-60)
En una solución de 5,70 mg (1,17 mmol) de N-{2-[4-(2-metilquinolin-4-ilmetoxi)bencensulfonil]-1-(4-metiltetrahidropiran-4-il)etil)hidroxiamina bruta (III-60) obtenida en el anterior (17-3) y 700 mg (15,21 mmol) de ácido fórmico en piridina (3,5 ml) se añadieron gota a gota 478 mg (4,68 mmol) de anhídrido acético durante 15 minutos a 0ºC y se agitó durante 10 minutos a 0ºC y posteriormente durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se disolvió en cloroformo (8,0 ml) y se añadió metanol (4,0 ml), seguido por agitación durante 4 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se extrajo por partición entre acetato de etilo-bicarbonato de sodio acuoso saturado. La fase orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera saturada sucesivamente y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, seguido por la evaporación del disolvente. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de presión media (disolvente de desarrollo: acetato de etilo-etanol) para obtener 238 mg (rendimiento 40,8%) del compuesto del título en forma de un polvo blanco. Sus propiedades físicas se muestran a continuación.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 1,08 (0,9H, s), 1,13 (2,1H, s), 1,14-1,80 (4H, m), 2,77 (3H, s), 3,12-3,95 (6,7H, m), 4,39 (1H, m), 5,60 (2H, m), 7,09-7,25 (2H, m), 7,43 (1H, s), 7,56 (1H, m), 7,65-7,92 (4,7H, m), 8,10 (1H, d, J = 8,3), 8,52 (0,3H, m).
FAB-MS: Calculado (M^{+}+1): 499; Encontrado: 499.
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Ejemplo 18
Preparación de N-{2-[4-(2,6-dimetilquinolin-4-ilmetoxi)bencensulfonil]-1-(tetrahidropiran-4-ilidenmetil]etil}-N-hidroxiformamida (I-74)
64
(18-1): (2,6-Dimetilquinolin-4-il) metanol
A una solución de 10,0 g (63,6 mmol) de 2,6-dimetilquinolina y 29,1 g (127,5 mmol) de peroxodisulfato de amonio en una mezcla de disolventes de metanol (140 ml) y agua (110 ml) se añadieron 4,0 ml de ácido sulfúrico concentrado y se calentó a reflujo durante 24 horas. Después la mezcla de reacción se dejó enfriar, se evaporó metanol a presión reducida. La solución restante se ajustó a pH 10 por adición de carbonato de sodio y posteriormente se extrajo con cloroformo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se eliminó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice 200 g, disolvente de desarrollo: cloroformo:acetato de etilo:trietilamina = 1:1:0,01) para obtener 5,50 g (rendimiento 46%) de (2,6-dimetilquinolin-4-il)metanol. Sus propiedades físicas se muestran a continuación.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 2,52 (3H, s), 2,67 (3H, s), 5,15 (2H, s), 7,36 (1H, s), 7,49 (1H, dd, J = 8,6, 2,0), 7,69 (1H, s), 7,92 (1H, d, J = 8,6).
FAB-MS: Calculado (M^{+}+1): 188; Encontrado: 188.
(18-2): Hidrocloruro de 4-clorometil-2,6-dimetilquinolina (XII-74)
En una solución de 5,50 g (29,4 mmol) de (2,6-dimetilquinolin-4-il)metanol obtenido en el anterior (18-1) en cloroformo (35 ml) se añadieron gota a gota 4,2 ml (58,4 mmol) de cloruro de tionilo a 0ºC y se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. Después la mezcla de reacción se concentró a presión reducida, el residuo se lavó con acetato de etilo para obtener 6,96 g (rendimiento 98%) de hidrocloruro de 4-clorometil-2,6-dimetilquinolina (XII-74). Sus propiedades físicas se muestran a continuación.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 2,66 (3H, s), 3,19 (3H, s), 5,12 (2H, s), 7,76 (1H, s), 7,84 (1H, dd, J = 8,7, 1,8), 7,93 (1H, s), 8,92 (1H, d, J = 8,7).
FAB-MS: Calculado (M^{+}+1): 206; Encontrado: 206.
(18-3): 4-(4-Metansulfonilfenoximetil)-2,6-dimetilquinolina (VI-74)
A una suspensión de 6,96 g (28,7 mmol) de hidrocloruro de 4-clorometil-2,6-dimetilquinolina (XII-74) obtenida en el anterior (18-2) y 5,20 g (30,2 mmol) de 4-metanesulfonilfenol en etanol (25 ml) se añadieron 5 ml (100,0 ml) de solución acuosa de hidróxido de sodio de 4 mol/L, seguido por calentamiento a reflujo durante 3 horas. Después de dejar en reposo para enfriar, se añadieron agua y solución acuosa de hidróxido de sodio de 4 mol/L. Los precipitados se recogieron por filtración y se secaron a 50ºC a presión reducida para obtener 3,70 g (rendimiento 38%) de 4-(4-metansulfonilfenoximetil)-2,6-dimetilquinolina (VI-74). Sus propiedades físicas se muestran a continuación.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 2,56 (3H, s), 2,74 (3H, s), 3,06 (3H, s), 5,57 (2H, s), 7,18 (2H, d, J = 8,9), 7,39 (1H, s), 7,55-7,70 (2H, m), 7,90-8,00 (3H, m).
FAB-MS: Calculado (M^{+}+1): 342; Encontrado: 342.
(18-4): 1-[4-(2,6-Dimetilquinolin-4-ilmetoxi)bencensulfonil]-3-(tetrahidropiran-4-iliden)-propan-2-ol (VIII-74)
En una solución de 500 mg (1,46 mmol) de 4-(4-metansulfonilfenoximetil)-2,6-dimetilquinolina (VI-74) obtenida en el anterior (18-3) en tetrahidrofurano (25 ml) se añadió gota a gota a -78ºC bajo una atmósfera de argón, una solución de 0,8 ml (1,60 mmol) de diisopropilamiduro de litio de 2 mol/L en hexano-heptano-etilbenceno (disponible de Aldrich) y se agitó durante 30 minutos. En esta solución se añadió gota a gota una solución de 200 mg (1,59 mmol) de (tetrahidropirano-4-iliden)acetaldehído en tetrahidrofurano (5,0 ml) a -78ºC y se agitó durante 1 hora. A la mezcla de reacción se añadió etanol (20 ml) y la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Se añadió agua al residuo, seguido por la extracción con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se eliminó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice 40 g, disolvente de desarrollo: acetato de etilo:hexano:etilamina = 10:1:0:1) para obtener 334 mg (rendimiento 49%) de 1-[4-(2,6-dimetilquinolin-4-ilmetoxi)bencensulfonil]-3-(tetrahidropiran-4-iliden)propan-2-ol (VIII-74). Sus propiedades físicas se muestran a continuación.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 2,15-2,30 (4H, m), 2,56 (3H, s), 2,74 (3H, s), 3,13 (1H, dd, J = 14,2, 2,3), 3,36 (1H, dd, J = 14,2, 9,2), 3,65 (4H, m), 5,03 (1H, m), 5,22 (1H, d, J = 8,6), 5,57 (2H, s), 7,20 (2H, d, J = 9,2), 7,39 (1H, s), 7,57 (1H, dd, J = 8,6, 2,0), 7,64 (1H, s), 7,91 (2H, d, J = 8,9), 7,99 (1H, d, J = 8,6).
FAB-MS: Calculado (M^{+}+1): 468; Encontrado: 468.
(18-5): N-{2-[4-(2,6-Dimetilquinolin-4-ilmetoxi)bencensulfonil]-1-(tetrahidropiran-4-ilmetil)etil}hidroxilamina (III-74)
A una solución de 330 mg (0,71 mmol) de 1-[4-(2,6-dimetilquinolin-4-ilmetoxi)bencensulfonil]-3-(tetrahidropiran-4-iliden)propan-2-ol (VIII-74) y 363 mg (3,59 mmol) de trietilamina en cloruro de metileno (3,0 ml) se añadieron 148 mg (1,29 mmol) de cloruro de metansulfonilo a -10ºC y se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se añadió bicarbonato de sodio acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera saturada sucesivamente, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se eliminó. El residuo obtenido se disolvió en tetrahidrofurano (6,0 ml) y posteriormente se añadió una solución acuosa al 50% de hidroxilamina (2,5 ml) a temperatura ambiente, seguido por agitación durante 65 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera saturada sucesivamente y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Tras la eliminación del disolvente por evaporación, se obtuvieron 341 mg (rendimiento 100%) de N-{2-[4-(2,6-dimetilquinolin-4-ilmetoxi)bencensulfonil]-1-(tetrahidropiran-4-ilmetil)etil}-hidroxilamina (III-74). Sus propiedades físicas se muestran a continuación.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 2,15-2,30 (4H, m), 2,56 (3H, s), 2,74 (3H, s), 3,11 (1H, dd, J = 14,2, 5,0), 3,60-3,70 (4H, m), 4,28 (1H, m), 5,18 (1H, d, J = 8,9), 5,57 (2H, s), 7,18 (2H, d, J = 8,9), 7,39 (1H, s), 7,57 (1H, m), 7,64 (1H, s), 7,70-7,85 (1H, m), 7,90 (2H, d, J = 8,9), 7,99 (1H, d, J = 8,2).
FAB-MS: Calculado (M^{+}+1): 483; Encontrado: 483.
(18-6): N-{2-[4-(2,6-Dimetilquinolin-4-ilmetoxi)bencen(tetrahidropiran-4-ilidenmetil)etil}-N-hidroxiformamida (I-74)
En una solución de 341 mg (0,71 mmol) de N-{2-[4-(2,6-dimetilquinolin-4-ilmetoxi)bencensulfonil]-1-(tetrahidropiran-4-ilmetil)etil}hidroxilamina (III-74) obtenido en el anterior (18-5) en tetrahidrofurano (4,0 ml) se añadió gota a gota, a 0ºC, una mezcla de ácido fórmico (4,0 ml) y anhídrido acético (1,0 ml) premezclada durante 30 minutos a 0ºC y posteriormente se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Después el residuo se sometió a destilación azeotrópica con tolueno, se diluyó con cloroformo (1,5 ml) y se añadió metanol (6,0 ml), seguido por agitación durante 12 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y posteriormente se purificó por cromatografía en columna de presión media en gel de sílice para obtener 53,7 mg (rendimiento 15%) del compuesto del título (1-74). Sus propiedades físicas se muestran a continuación.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 1,90-2,20 (4H, m), 2,50 (6H, s), 2,60-2,80 (1H, m), 3,40-3,55 (4H, m), 3,60-3,80 (1H, m), 4,90 (0,4H, m), 5,19 (1H, m), 5,31 (0,6H, m), 5,72 (2H, s), 7,39 (2H, d, J = 8,9), 7,51 (3H, s), 7,59 (1H, d, J = 10,2), 7,85-7,95 (3,6H, m), 8,05 (1H, s), 8,32 (0,4H, s), 9,65 (0,4H, s), 10,05 (0,6H, s).
FAB-MS: Calculado (M^{+}+1): 511; Encontrado 511.
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Ejemplo 19
Preparación de N-{2-[4-(6-fluoro-2-metilquinolin-4-ilmetoxi)bencensulfonil]-1-o-toliletil}-N-hidroxiformamida (I-79) 
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65 
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(19-1): (6-Fluoro-2-metilquinolin-4-il)metanol
A una solución de 10,0 g (62,0 mmol) de 6-fluoro-2-metilquinolina y 28,3 g (124,0 mmol) de peroxodisulfato de amonio en una mezcla de metanol (140 ml)-agua (110 ml) se añadieron 4,0 ml de ácido sulfúrico concentrado y se calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar y el metanol se eliminó a presión reducida. El residuo se ajustó a pH 10 por adición de carbonato de sodio y posteriormente se extrajo con cloroformo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se eliminó para obtener 9,61 g (rendimiento 81%) de (6-fluoro-2-metilquinolin-4-il)metanol. Sus propiedades físicas se muestran a continuación.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 2,73 (3H, s), 5,12 (2H, s), 7,40-7,55 (3H, m), 8,04 (1H, dd, J = 8,6, 5,6).
FAB-MS: Calculado (M^{+}+1): 192; Encontrado: 192.
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(19-2): Hidrocloruro de 4-clorometil-6-fluoro-2-metilquinolina (XII-79)
En una solución de 9,60 g (50,2 mmol) de (6-fluoro-2-metilquinolin-4-il)metanol obtenido en el anterior (19-1) en cloroformo (120 ml) se añadió gota a gota 7,2 ml (100,1 mmol) de cloruro de tionilo a 0ºC y se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente. Después que la mezcla de reacción se concentró a presión reducida, el residuo se lavó con acetato de etilo para obtener 11,99 g (rendimiento 97%) de hidrocloruro de 4-clorometil-6-fluoro-2-metilquinolina (XII-79). Sus propiedades físicas se muestran a continuación.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 2,86 (3H, s), 5,37 (2H, s), 7,85-8,00 (2H, m), 8,12-8,17 (1H, m), 8,35-8,38 (1H, m).
FAB-MS: Calculado (M^{+}+1): 210; Encontrado: 210.
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(19-3): 6-Fluoro-4-(4-metansulfonilfenoximetil)-2-metilquinolina (VI-79)
A una suspensión de 7,99 g (32,5 mmol) de hidrocloruro de 4-clorometil-6-fluoro-2-metilquinolina (XII-79) obtenido en el anterior (19-2) y 6,71 g (39,0 mmol) de metansulfonilfenol en etanol (30 ml) se añadieron 18 ml (72,0 mmol) de solución acuosa de hidróxido de sodio de 4 mol/L y se calentó a reflujo durante 1 hora. Después de dejar en reposo para enfriar, se añadieron agua y solución acuosa de hidróxido de sodio de 4 mol/L y los precipitados se recogieron por filtración, seguido por secado a 50ºC a presión reducida para obtener 9,22 g (rendimiento 82%) de 6-fluoro-4-(4-metansulfonilfenoximetil)-2-metilquinolina (VI-79). Sus propiedades físicas se muestran a
continuación.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 2,76 (3H, s), 3,06 (3H, s), 5,51 (2H, s), 7,17 (2H, d, J = 9,2), 7,45-7,55 (3H, m), 7,93 (2H, d, J = 8,9), 8,06-8,12 (1H, m).
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(19-4): 2-[4-(6-Fluoro-2-metilquinolin-4-ilmetoxi)bencensulfonil]-1-o-toliletanol (VIII-79)
En una solución de 650 mg (1,88 mmol) de 6-fluoro-4-(4-metansulfonilfenoximetil)-2-metilquinolina (VI-79) obtenida en el anterior (19-3) en tetrahidrofurano (35 ml) se añadió gota a gota a -78ºC bajo una atmósfera de argón, 1,0 ml (2,00 mmol) de diisopropilamiduro de litio de 2 mol/L en hexano-heptano-etilbenceno (disponible de Aldrich) y se agitó durante 40 minutos. En la solución, se añadieron 0,26 ml (2,25 mmol) de 2-metilbenzaldehído gota a gota a -78ºC y se agitó durante 30 minutos. Se añadió etanol (20 ml) a la mezcla de reacción, seguido por concentración a presión reducida. El residuo se extrajo con acetato de etilo después de la adición de agua. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se eliminó. El residuo obtenido se lavó con éter para obtener 620 mg (rendimiento 71%)) de 2-[4-(6-fluoro-2-metilquinolin-4-ilmetoxi)bencensulfonil]-1-o-toliletanol (VIII-79). Sus propiedades físicas se muestran a continuación.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 2,12 (3H, s), 2,75 (3H, s), 3,25 (1H, m), 3,43 (1H, dd, J = 14,2, 9,9), 5,52 (2H, s), 7,05-7,30 (5H, m), 7,40-7,60 (4H, m), 7,96 (2H, d, J = 8,9), 8,09 (1H, m).
FAB-MS: Calculado (M^{+}+1): 466; Encontrado: 466.
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(19-5): 6-Fluoro-2-metil-4-[4-(2-o-toliletensulfonil)fenoximetil]quinolina (II-79)
A una solución de 610 mg (1,31 mmol) de 2-[4-(6-fluoro-2-metilquinolin-4-ilmetoxi)bencensulfonil]-1-o-toliletanol (VIII-79) obtenido en el anterior (19-4) y 653 mg (6,46 mmol) de trietilamina en cloruro de metileno (10 ml) se añadieron 296 mg (2,58 mmol) de cloruro de metansulfonilo a -10ºC y se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Se añadió bicarbonato de sodio acuoso saturado a la mezcla de reacción, seguido por la extracción con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera saturada sucesivamente y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eliminó y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice 70 g, disolvente de desarrollo: acetato de etilo:hexano:trietilamina = 2:1:0,02) para obtener 437 mg (rendimiento 74%) de 6-fluoro-2-metil-4-[4-(2-otoliletensulfonil)fenoximetiliquinolina (II-79). Sus propiedades físicas se muestran a continuación.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 2,46 (3H, s), 2,75 (3H, s), 5,49 (2H, s), 6,78 (1H, d, J = 15,2), 7,10-7,35 (5H, m), 7,40-7,55 (4H, m), 7,90-8,00 (3H, m), 8,08 (1H, 10 m).
FAB-MS: calculado (M^{+}+1): 448; Encontrado: 448.
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(19-6): N-{2-[4-(6-Fluoro-2-metilquinolin-4-ilmetoxi)bencensulfonil]-1-o-toliletil}-hidroxilamina (III-79)
A una solución de 420 mg (0,94 mmol) de 6-fluoro-2-metil-4-[4-(2-o-toliletensulfonil)fenoximetil]quinolina (II-79) obtenido en el anterior (19-5) en tetrahidrofurano (7,0 ml) se añadió una solución acuosa al 50% de hidroxilamina (3,0 ml) a temperatura ambiente y se agitó durante 65 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y posteriormente el residuo obtenido se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera saturada sucesivamente y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Tras la eliminación del disolvente por evaporación, se obtuvieron 451 mg (rendimiento 100%) de N-{2-[4-(6-fluoro-2-metilquinolin-4-ilmetoxi)bencensulfonil]-1-o-toliletil}hidroxilamina bruta (III-79). Sus propiedades físicas se muestran a continuación.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 2,21 (3H, s), 2,75 (3H, s), 3,25 (1H, dd, J = 14,5, 3,0), 3,65 (1H, dd, J = 14,9, 9,9), 4,70 (1H, s ancho), 4,83 (1H, dd, J = 9,2, 3,3), 5,50 (2H, s), 7,10-7,20 (5H, m), 7,32 (1H, m), 7,44 (1H, s), 7,50 (2H, m), 7,88 (2H, d, J = 8,9), 8,09 (1H, m).
FAB-MS: Calculado (M^{+}+1): 481; Encontrado: 481.
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(19-7): N-{2-[4-(6-Fluoro-2-metilquinolin-4-ilmetoxi)bencensulfonil]-1-o-toliletil}-N-hidroxiformamida (1-79)
En una solución de 451 mg (0,94 mmol) de N-{2-[4-(6-fluoro-2-metilquinolin-4-ilmetoxi)bencensulfonil]-1-o-toliletil}hidroxilamina bruta (III-79) obtenida en el anterior (19-6) en tetrahidrofurano (4,0 ml) se añadió gota a gota a 0ºC una mezcla de ácido fórmico (8,0 ml) y anhídrido acético (2,0 ml) premezclada durante 30 minutos a 0ºC y se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Después de la destilación azeotrópica con tolueno, el residuo obtenido se diluyó con cloroformo (2,0 ml) y se añadió metanol (8,0 ml), seguido por agitación durante 18 horas a temperatura ambiente. Después de la concentración de la mezcla de reacción a presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía en columna de presión media en gel de sílice (disolvente de desarrollo: acetato de etilo-hexano = 80:20 a 93:7) para obtener 396 mg (rendimiento 83%) del compuesto del título (I-79). Sus propiedades físicas se muestran a continuación.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 2,15 (3H, s), 2,67 (3H, s), 3,80-3,95 (1H, m), 4,05-4,20 (1H, m), 5,36 (0,4H, m), 5,70 (2H, s), 5,92 (0,6H, m), 7,05-7,20 (2,5H, m), 7,30-7,40 (3H, m), 7,60-7,75 (2H, m), 7,80-7,95 (3H, m), 8,00-8,15 (1,54H, m), 8,65-10,10 (total 1H, sX2).
FAB-MS: Calculado (M^{+}+1): 509; Encontrado: 509.
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Ejemplo 20
Preparación de N-{2-[4-(8-fluoro-2-metilquinolin-4-ilmetoxi)bencensulfonil]-1-o-toliletil}-N-hidroxiformamida (I-124)
66
(20-1): 4-(2-Hidroxi-2-o-toliletansulfonil)fenol (VI-124)
En una solución de 1,50 g (5,24 mmol) de terc-butil-(4-metansulfonilfenoxi)-dimetilsilano en tetrahidrofurano (30 ml) se añadieron gota a gota a -78ºC bajo una atmósfera de argón, 3,1 ml (6,20 mmol) de diisopropilamiduro de litio de 2 mol/L en hexano-heptano-etilbenceno (disponible de Aldrich) y se agitó durante 1 hora. En esta solución, se añadieron gota a gota a -78ºC 0,72 ml (6,23 mmol) de 2-metilbenzaldehído y se agitó durante 30 minutos. Se añadió etanol (30 ml) a la mezcla de reacción y se agitó durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Después de la adición de ácido clorhídrico 1 N al residuo, se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se eliminó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de presión media en gel de sílice (disolvente de desarrollo: hexano:acetato de etilo = 2:1 a 1:1) para obtener 930 mg (rendimiento 60,8%) de 4-(2-hidroxi-2-o-toliletansulfonil)fenol (XXXI-124) en forma de cristales incoloros. Sus propiedades físicas se muestran a continuación.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 2,10 (3H, s), 3,23 (1H, dd, J = 14,5, 1,3), 3,41 (1H, dd, J = 14,5, 9,6), 5,43 (1H, dd, J = 9,6, 1,3), 6,42 (1H, s ancho), 6,99 (2H, d, J = 8,6), 7,10 (1H, m), 7,15-7,25 (2H, m), 7,50 (1H, m), 7,85 (2H, d, J = 8,6).
(20-2): 2-[4-(8-Fluoro-2-metilquinolin-4-ilmetoxi)bencensulfonil]-1-o-toliletanol (VIII-124)
A una solución de 360 mg (1,23 mmol) de 4-(2-hidroxi-2-o-toliletansulfonil)fenol (XXXI-124) obtenido en el anterior (20-1) y 400 mg (1,23 mmol) de carbonato de cesio en sulfóxido de dimetilo (3 ml) se añadieron 300 mg (1,22 mmol) de hidrocloruro de 4-clorometil-8-fluoro-2-metilquinolina a temperatura ambiente y se agitó durante 3 días. Después de diluir la mezcla de reacción con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera saturada sucesivamente y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Tras la eliminación del disolvente por evaporación, se obtuvieron 567 mg (rendimiento 100%) de 2-[4-(8-fluorometilquinolin-4-ilmetoxi)bencensulfonil]-1-o-toliletanol bruto (VIII-124). Sus propiedades físicas se muestran a continuación.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 2,23 (3H, s), 3,25 (1H, dd, J = 14,5, 3,3), 3,66 (1H, dd, J = 14,5, 9,2), 3,90 (3H, s), 4,85 (1H, dd, J = 9,2, 3,3), 5,28 (2H, s), 6,45 (1H, s), 6,85-6,95 (2H, m), 7,05-7,15 (5H, m), 7,30 (1H, m), 7,40-7,50 (1H, m), 7,85-7,90 (2H, m).
FAB-MS: Calculado (M^{+}+1): 466; Encontrado: 466.
(20-3): 8-Fluoro-2-metil-4-[4-(2-o-toliletensulfonil)fenoximetil]quinolina (II-124)
A una solución de 567 mg (1,22 mmol) de 2-[4-(8-fluoro-2-metilquinolin-4-ilmetoxi)bencensulfonil]-1-o-toliletanol (VIII-124) obtenido en el anterior (20-2) y 617 mg (6,10 mmol) de trietilamina en cloruro de metileno (10 ml) se añadieron 281 mg (2,45 mmol) de cloruro de metansulfonilo a -10ºC y se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se añadió bicarbonato de sodio acuoso saturado, seguido por la extracción con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera saturada sucesivamente y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eliminó y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice 70 g, disolvente de desarrollo: hexano:acetato de etilo = 3:2) para obtener 440 mg (rendimiento 80,7%) de 8-fluoro-2-metil-4-[4-(2-o-toliletensulfonil)-fenoximetil]quinolina (II-124) en forma de producto amorfo marrón. Sus propiedades físicas se muestran a continuación.
FAB-MS: Calculado (M^{+}+1): 448; Encontrado: 448.
(20-4): N-{2-[4-(8-Fluoro-2-metilquinolin-4-ilmetoxi)bencensulfanil]-1-o-toliletil}-hidroxilamina (III-124)
A una solución de 546 mg (0,98 mmol) de 8-fluoro-2-metil-4-[4-(2-o-toliletensulfonil)fenoximetil]quinolina (II-124) obtenida en el anterior (20-3) en tetrahidrofurano (9,0 ml) se añadió una solución acuosa al 50% de hidroxilamina (4,0 ml) a temperatura ambiente y se agitó durante 30 horas. Después de la evaporación de la mezcla de reacción a presión reducida, el residuo obtenido se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera saturada sucesivamente y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Tras la eliminación del disolvente por evaporación, se obtuvieron 472 mg (rendimiento 100%) de N-{2-[4-(8-fluoro-2-metilquinolin-4-ilmetoxi)-bencensulfonil]-1-o-toliletil}hidroxilamina bruta (III-124). Sus propiedades físicas se muestran a continuación.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 2,21 (3H, s), 2,81 (3H, s), 3,24 (1H, dd, J = 14,5, 3,3), 3,64 (1H, dd, J = 14,5, 9,6), 4,55 (1H, m), 4,83 (1H, dd, J = 9,2, 3,0), 5,57 (2H, s), 7,10-7,20 (5H, m), 7,30-7,40 (1H, m), 7,40-7,55 (3H, m), 7,65-7,75 (1H, m), 7,85-7,95 (2H, m).
FAB-MS: Calculado (M^{+}+1): 481; Encontrado: 481.
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(20-5): N-{2-[4-(8-Fluoro-2-metilquinolin-4-ilmetoxi)bencensulfonil]-1-o-toliletil}-N-hidroxiformamida (I-124)
En una solución de 472 mg (0,98 mmol) de N-{2-[4-(8-fluoro-2-metilquinolin-4-ilmetiloxi)bencensulfonil]-1-o-toliletil}hidroxilamina (III-124) obtenida en el anterior (20-4) en tetrahidrofurano (4,0 ml) se añadió gota a gota, a 0ºC, una mezcla de ácido fórmico (8,0 ml) y anhídrido acético (2,0 ml) premezclada durante 30 minutos a 0ºC y se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Después de la destilación azeotrópica del residuo obtenido con tolueno, se diluyó con cloroformo (2,0 ml) y posteriormente se añadió metanol (8,0 ml), seguido por agitación durante 40 horas a temperatura ambiente. Después de la concentración de la mezcla de reacción a presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía en columna de presión media en gel de sílice (disolvente de desarrollo: acetato de etilo-hexano = 2:1 a 4:1) para obtener 392 mg (rendimiento 78,4%) del compuesto del título. Sus propiedades físicas se muestran a continuación.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 2,18 (1,8H, s), 2,39 (1,2H, s), 2,81 (3H, s), 3,20-3,45 (1H, m), 3,95-4,35 (1H, m), 5,55-5,80 (1H, m), 5,60 (2H, s), 7,05-7,25 (6H, m), 7,35-7,65 (3H, m), 7,68 (1H, d, J = 7,9), 7,84 (0,6H, d, J = 7,9), 7,92 (1H, d, J = 8,9), 8,02 (0,4H, d, J = 8,9), 8,07 (0,4H, s), 8,46 (0,6H, s).
FAB-MS: Calculado (M^{+}+1): 509; Encontrado: 509.
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Ejemplo 21
Preparación de 1-hidroxi-1-{2-[4-(2-metilquinolin-4-ilmetoxi)bencensulfonil]-1-(tetrahidrotiopiran-4-ilidenmetil)etil}urea (I-125) 
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67 
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A una solución de 0,2 g (0,41 mmol) de N-{2-[4-(2-metilquinolin-4-ilmetoxi)bencensulfonil]-1-(tetrahidrotiopiran-4-ilidenmetil)-etil}hidroxilamina (III-17) obtenida en el Ejemplo 11 (11-1) en tetrahidrofurano (5 ml) se añadieron 0,073 ml (0,53 mmol) de isocianato de trimetilsililo a 0ºC y se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Después de completar la reacción, el disolvente se eliminó a presión reducida, se añadió éter y los precipitados se recogieron por filtración para obtener 35 mg (rendimiento 16,707%) del compuesto del título en forma de sólido blanco. Sus propiedades físicas se muestran a continuación.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 2,34-2,61 (6H, m), 2,76 (3H, m), 3,08 (1H, dd, J = 14,2, 5,0), 3,60 (1H, m), 4,48-5,51 (2H, m), 5,58 (2H, s), 7,17 (2H, d, J = 8,9), 7,43 (1H, s), 7,56 (1H, m), 7,74 (1H, m), 7,85-7,92 (3H, m), 8,09 (1H, d, J = 8,6).
FAB-MS: calculado (M^{+}+1): 528; Encontrado: 528.
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Ejemplo 22
Preparación de N-hidroxi-N-{2-[4-(2-metilquinolin-4-ilmetoxi)bencensulfonil]-1-(tetrahidrotiopiran-4-ilidenmetil)etil)acetamida (I-126)
68
Una mezcla de ácido acético (2 ml) y anhídrido acético (0,3 ml) premezclada durante 30 minutos a 0ºC se añadió a una solución de 0,15 g (0,31 mmol) de N-{2-[4-(2-metilquinolin-4-ilmetoxi)bencensulfonil]-1-(tetrahidrotiopiran-4-ilidenmetil)etil}-hidroxilamina (III-17) obtenida en el Ejemplo 11 (11-1) en tetrahidrofurano (3 ml) a 0ºC, y se agitó durante 1 hora. Después de completar la reacción, el disolvente se eliminó a presión reducida. Se añadió acetato de etilo al residuo y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera saturada y la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El filtrado se concentró a presión reducida, el residuo obtenido se disolvió en metanol (3 ml) y posteriormente se añadió una solución acuosa 2 N de hidróxido de sodio (1 ml) y se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Después de completar la reacción, el disolvente se eliminó a presión reducida, seguido por la extracción con cloroformo y secado con sulfato de magnesio. El filtrado se concentró a presión reducida y se sometió a cromatografía en columna en gel de sílice (disolvente de desarrollo, acetato de etilo:etanol = 50:1) para obtener 50 mg (rendimiento 31,3%) del compuesto del título. Sus propiedades físicas se muestran a continuación.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 2,14 (3H, s), 2,31-2,60 (8H, m), 2,75 (3H, m), 3,15 (1H, m), 3,72 (1H, m), 5,21-5,42 (2H, m), 5,59 (2H, s), 7,18 (2H, d, J = 8,6), 7,44 (1H, s), 7,57 (1H, m), 7,74 (1H, m), 7,85-7,92 (3H, m), 8,07 (1H, d, J = 8,3).
FAB-MS: Calculado (M^{+}+1): 527; Encontrado: 527.
De acuerdo con la misma manera que en el Ejemplo 1, se sintetizaron los compuestos I-10, I-16, I-19, I-22, I-23, I-28, I-29, I-31, I-32, I-35, I-36, I-37, I-38, I-39, I-40, I-49, I-56, I-58, I-59, I-67, I-68, I-72, I-78, I-80, I-81, I-87, I-90, I-93, I-98, I-105, I-121, I-127, I-129, I-135, I-136, I-144, I-145, I-146, I-147, I-148, I-149, 1-150, 1-165, I-166, I-169 y I-170. La estructura y las propiedades físicas de cada compuesto se muestran en las Tablas 29 a 36, 38 y 39.
De acuerdo con la misma manera que en el Ejemplo 6, se sintetizaron los compuestos I-12, I-13, I-14, I-27, I-75, I-76, I-85, I-86, I-88, I-100, I-102, I-107, 1-109, I-111, I-112, 1-120 y I-122. La estructura y las propiedades físicas de cada compuesto se muestran en las Tablas 29, 30, 32 y 35 a 38.
De acuerdo con la misma manera que en el Ejemplo 9, se sintetizaron los compuestos I-15, I-18, I-20, I-61, I-77, I-82, I-83, I-91, I-95, I-99, I-103, I-104, I-106, I-110, I-115, I-116, I-117, 1-118, I-143, I-152 y I-163. La estructura y las propiedades físicas de cada compuesto se muestran en las Tablas 29, 30 y 32 a 38.
De acuerdo con la misma manera que en el Ejemplo 10, se sintetizaron los compuestos I-48, I-84, I-89, I-92, I-94, I-101, I-108, I-113, I-114, I-119, I-123 y I-137. La estructura y las propiedades físicas de cada compuesto se muestran en las Tablas 29 y 32 a 38.
De acuerdo con la misma manera que en el Ejemplo 12, se sintetizaron los compuestos I-26, I-30, I-44, I-45, I-46, I-65, I-66, I-71, I-140, I-142, I-153, I-154, I-155, I-156, I-158, I-159, I-160, I-164, I-167 y 1-174. La estructura y las propiedades físicas de cada compuesto se muestran en las Tablas 29 y 30.
De acuerdo con la misma manera que en el Ejemplo 13, se sintetizaron los compuestos I-21, I-41, I-43, I-50, I-51, I-52, I-53, I-54, I-55, I-62, I-63, I-64, I-69, I-70, I-73, I-130, I-131, I-132, I-133, I-138, I-139, I-141, I-157, I-171, I-172, I-173 y I-175. La estructura y las propiedades físicas de cada compuesto se muestran en las Tablas 29 y 30.
De acuerdo con la misma manera que en el Ejemplo 16, se sintetizaron los compuestos I-134 y I-162. La estructura y las propiedades físicas de cada compuesto se muestran en la Tabla 29.
De acuerdo con la misma manera que en el Ejemplo 17, se sintetizaron los compuestos I-47, I-128, I-161 y I-168. La estructura y las propiedades físicas de cada compuesto se muestran en la Tabla 29.
De acuerdo con la misma manera que en el Ejemplo 22, se sintetizó el compuesto I-151. La estructura y propiedades físicas se muestran en la Tabla 40.
TABLA 29
69
70
71
72
73
74
75
76
77
78
79
80
81
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83 
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TABLA 30
84
85
TABLA 31
86 
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TABLA 32
87
88
TABLA 33
89 
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TABLA 34
90
91 
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TABLA 35
92
93 
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TABLA 36
94
95 
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TABLA 37
96
97 
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TABLA 38
98
99 
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TABLA 39
100
TABLA 40
101
Se describen a continuación Ejemplos de preparación de nuevos intermedios usados en la presente invención.
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Ejemplo de preparación 1
Preparación de éster metílico del ácido 4-metiltetrahidropiran-4-carboxílico (IX-60)
200
En una solución de 6,18 g (42,9 mmol) de éster metílico del ácido tetrahidropiran-4-carboxílico en tetrahidrofurano (140 ml) se añadieron gota a gota, a -78ºC bajo una atmósfera de argón, 25,7 ml (51,5 mmol) de diisopropilamiduro de litio de 2 mol/L en hexano-heptano-etilbenceno (disponible de Aldrich) y se agitó durante 90 minutos. A esta solución se añadieron 8,5 g (60,1 mmol) de yoduro de metilo a -78ºC y se agitó durante 4 horas. Se añadió solución acuosa saturada de cloruro de amonio (30 ml) a la mezcla de reacción y se agitó durante 10 minutos. Posteriormente, la mezcla de reacción se concentró aproximadamente a un tercio de su volumen a presión reducida y el residuo se extrajo con acetato de etilo-hexano (3:1). La fase orgánica se lavó con agua (dos veces) y salmuera saturada sucesivamente y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y posteriormente se eliminó el disolvente. El residuo obtenido se purificó por cromatografía líquida de presión media en columna en gel de sílice (disolvente de desarrollo: hexano:acetato de etilo) para obtener 5,9 g (rendimiento 86,4%) de éster metílico del ácido 4-metiltetrahidropiran-4-carboxílico (IX-60) en forma de líquido incoloro. Sus propiedades físicas se muestran a continuación.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 1,23 (3H, s), 1,50 (2H, m), 2,07 (2H, m), 3,47 (2H, m), 3,72 (3H, s), 3,79 (2H, m).
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Ejemplo de preparación 2
Preparación de éster metílico del ácido 4-metoximetiltetrahidropiran-4-carboxílico (IX-168)
102
En una solución de 3,0 g (20,8 mmol) de éster metílico del ácido tetrahidropiran-4-carboxílico (IX-49) en tetrahidrofurano (60 ml) se añadieron gota a gota a -78ºC bajo una atmósfera de argón 12,6 ml (25,2 mmol) de diisopropilamiduro de litio de 2 mol/L en hexano-heptano-etilbenceno (disponible de Aldrich) y se agitó durante 90 minutos. A esta solución se añadieron 1,84 g (22,9 mmol) de éter clorometilmetílico a -78ºC, se agitó durante 30 minutos y se dejó calentar gradualmente hasta -10ºC. Se añadió solución acuosa saturada de cloruro de amonio (30 ml) a la mezcla de reacción y se agitó durante 10 minutos. Posteriormente, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida a aproximadamente un tercio de su volumen y el residuo se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua (dos veces) y salmuera saturada sucesivamente y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se eliminó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía líquida de presión media en columna en gel de sílice (disolvente de desarrollo: hexano-acetato de etilo) para obtener 1,28 g (rendimiento 32,4%) de éster metílico del ácido 4-metoximetil-tetrahidropiran-4-carboxílico (IX-168) en forma de líquido incoloro. Sus propiedades físicas se muestran a continuación.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 1,58 (2H, m), 2,07 (2H, m), 3,31 (3H, s), 3,40 (2H, s), 3,49 (2H, td, J = 9,6, 2,7), 3,75 (3H, s), 3,82 (2H, dt, J = 11,6, 4,0).
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Ejemplo de preparación 3
Preparación de 4-metoximetoxi-1-metilciclohexancarbaldehído (VII-128, -137)
103
1) A una solución de 3,7 g (20,1 mmol) de éster metílico del ácido 1-metil-4-oxociclohexanocarboxílico en una mezcla de metanol y etanol (6 ml + 15 ml) se añadieron 200 mg (5,29 mmol) de borohidruro de sodio a 0ºC y se agitó durante 1 hora a 0ºC. Después de la adición de agua, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera saturada sucesivamente y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Tras la eliminación del disolvente por evaporación, se obtuvieron 3,8 g (rendimiento 100%) de éster metílico del ácido 4-hidroxi-1-metilciclohexancarboxílico en forma de líquido incoloro. Sus propiedades físicas se muestran a continuación.
FAB-MS: Calculado (M^{+}+1): 187; Encontrado 187.
2) A una solución de 1,18 g (6,33 mmol) de éster metílico del ácido 4-hidroxi-1-metilciclohexancarboxílico obtenido en el anterior 1) y 2,04 g (15,8 mmol) de diisopropiletilamina en cloruro de metileno (8,0 ml) se añadieron 1,02 g (12,7 mmol) de éter clorometilmetílico a temperatura ambiente y se agitó durante 12 horas. Después de la adición de agua, la mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera saturada sucesivamente y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eliminó y el residuo se purificó por cromatografía líquida de presión media en columna en gel de sílice (disolvente de desarrollo: hexano-acetato de etilo) para obtener 620 mg (rendimiento 42,5%) de éster metílico del ácido 4-metoximetoxi-1-metilciclohexancarboxílico en forma de líquido incoloro. Sus propiedades físicas se muestran a continuación.
Diastereómero A
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 1,10-1,50 (10H, m), 1,87 (2H, m), 2,13 (2H, m), 3,36 (3H, s), 3,50 (1H, m), 4,15 (2H, q, J = 6,9), 4,67 (2H, s).
FAB-MS: Calculado (M^{+}+1): 231; Encontrado 231.
Diastereómero B
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 1,19 (3H, s), 1,25 (3H, t, J = 6,9), 1,52-1,72 (6H, m), 1,86 (2H, m), 3,37 (3H, s), 3,67 (1H, m), 4,13 (2H, q, J = 6,9), 4,66 (2H, s).
FAB-MS: Calculado (M^{+}+1): 231; Encontrado.
3) A una solución de 600 g (2,60 mmol) de éster metílico del ácido 4-metoximetoxi-1-metilciclohexancarboxílico obtenido en el anterior 2) en tetrahidrofurano (8 ml) se añadieron 99 mg (2,60 mmol) de hidruro de aluminio y litio a 0ºC bajo una atmósfera de argón y se agitó durante 2 horas a 0ºC, seguido por agitación durante 10 horas a temperatura ambiente. Después de la dilución de la mezcla de reacción con éter, el exceso de reactivo se inactivó cuidadosamente con agua (3 ml). Después, la mezcla de reacción se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se evaporó para obtener 603 mg (rendimiento 100%) de (4-metoximetoxi-1-metilciclohexil)-metanol en forma de líquido incoloro. Sus propiedades físicas se muestran a continuación.
FAB-MS: Calculado (M^{+}+1): 189; Encontrado 189.
4) En una solución enfriada (-78ºC) de 1,62 g (12,76 mmol) de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (20 ml) se añadieron gota a gota 1,30 g (16,6 mmol) de sulfóxido de dimetilo bajo una atmósfera de argón y se agitó durante 10 minutos. En esta solución, se añadieron gota a gota 600 mg (3,19 mmol) de (4-metoximetoxi-1-metilciclohexil)metanol obtenido en el anterior 3) en cloruro de metileno (2,5 ml) gota a gota a -78ºC y se agitó durante 15 minutos y posteriormente se añadieron 2,74 g (27,12 mmol) de trietilamina. La mezcla obtenida se agitó durante 20 minutos a -78ºC y posteriormente durante 15 minutos de -20 a -10ºC, se diluyó con éter y se lavó sucesivamente con agua (tres veces) y salmuera saturada. La fase etérea se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se eliminó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía líquida de presión media en columna en gel de sílice (disolvente de desarrollo: hexano-acetato de etilo) para obtener 600 mg (rendimiento 100%) de 4-metoximetoxi-1-metilciclohexancarbaldehído (VII-128, -137) en forma de un líquido incoloro. Sus propiedades físicas se muestran a continuación.
FAB-MS: Calculado (M^{+}+1): 187; Encontrado 187.
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Ejemplo de preparación 4
Preparación de 2-(tetrahidropiran-4-iliden)propionaldehído (VII-15)
104
1) A una solución de 12,9 g (54,1 mmol) de éster trietílico del ácido fosfonopropiónico en tetrahidrofurano (60 ml) se añadieron a 25ºC bajo una atmósfera de argón, 5,52 g (49,2 mmol) de t-butóxido de potasio y se agitó durante 10 minutos. En esta solución, se añadieron gota a gota 5,42 g (54,1 mmol) de tetrahidropiran-4-ona y se agitó durante 5 horas a aproximadamente 70ºC. La mezcla obtenida se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en agua y se extrajo con éter. El extracto etéreo se lavó con agua (dos veces) y salmuera saturada sucesivamente, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y posteriormente el disolvente se eliminó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía líquida de presión media en columna en gel de sílice (disolvente de desarrollo; hexano-acetato de etilo) para obtener 4,2 g (rendimiento 42,1%) de éster etílico del ácido 2-(tetrahidropiran-4-iliden)propiónico en forma de líquido incoloro. Sus propiedades físicas se muestran a continuación.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 1,30 (3H, t, J = 6,9), 1,88 (3H, s), 2,38 (2H, t, J = 5,3), 2,67 (2H, m), 3,72 (4H, m), 4,20 (2H, q, J = 6,9).
2) A una solución enfriada (0ºC) de 4,2 g (24,39 mmol) de éster etílico del ácido 2-(tetrahidropiran-4-iliden)propiónico obtenido en el anterior 1) en éter (50 mL) se añadieron 1,20 g (31,7 mmol) de hidruro de aluminio y litio bajo una atmósfera de argón y se agitó durante 1 hora a 0ºC, seguido por agitación durante 2 horas a temperatura ambiente. Después de diluir la mezcla de reacción con éter, el exceso de reactivo se inactivó cuidadosamente con etanol y solución acuosa de cloruro de amonio. Después de secar la mezcla de reacción con sulfato de magnesio anhidro y posterior evaporación del disolvente, se obtuvieron 4,2 g (rendimiento 100%) de 2-(tetrahidropiran-4-iliden)propan-1-ol en forma de líquido incoloro. Sus propiedades físicas se muestran a continuación.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 1,79 (3H, s), 2,25-2,41 (4H, m), 3,68 (4H, m), 4,14 (2H, s).
3) A una suspensión de 23 g (0,265 mmol) de dióxido de manganeso activado en una mezcla de hexano-diclorometano (20 ml + 70 ml) se añadió una solución de 2,0 g (14,07 mmol) de 2-(tetrahidropiran-4-iliden)propan-1-ol obtenido en el anterior 2) en diclorometano (4 ml) y se agitó durante 40 horas a 25ºC. Tras la filtración de la mezcla y la posterior concentración del filtrado, se obtuvieron 2,0 g (rendimiento 100%) de 2-(tetrahidropiran-4-iliden)propionaldehído (VII-15) en forma de líquido incoloro. Sus propiedades físicas se muestran a continuación.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 1,79 (3H, s), 2,55 (2H, t, J = 5,3), 2,89 (2H, t, J = 5,3), 3,82 (4H, m), 10,17 (1H, s).
FAB-MS: Calculado (M^{+}+1): 141; Encontrado 141.
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Ejemplo de preparación 5
Preparación de éster etílico del ácido fluoro(tetrahidropiran-4-iliden)acético (IX-16)
105
En una solución enfriada (-10ºC) de 5,25 g (21,68 mmol) de éster trietílico del ácido 2-fluoro-2-fosfonoacético en tetrahidrofurano (30 ml) bajo una atmósfera de argón se añadieron gota a gota 13,2 ml (19,87 mmol) de n-butil-litio de 1,5 mol/L en hexano (disponible de KANTO KAGAKU). Después de la agitación durante 20 minutos a temperatura ambiente, se añadieron 2,0 g (19,87 mmol) de tetrahidropiran-4-ona gota a gota y se agitó durante 2 horas a aproximadamente 55ºC. La mezcla obtenida se dejó a enfriar a temperatura ambiente y posteriormente se vertió en agua, seguido por la extracción con éter. El extracto etéreo se lavó con agua (tres veces) y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se eliminó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía líquida de presión media en columna en gel de sílice (disolvente de desarrollo: hexano-acetato de etilo) para obtener 3,32 g (rendimiento 88,8%) de éster etílico del ácido fluoro(tetrahidropiran-4-iliden)acético (IX-16) en forma de líquido incoloro. Sus propiedades físicas se muestran a continuación.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 1,35 (3H, t, J = 6,9), 2,50 (2H, m), 2,90 (2H, m), 3,76 (4H, m), 4,29 (2H, q, J = 6,9).
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Ejemplo de preparación 6
Preparación de éster etílico del ácido cloro(tetrahidropiran-4-iliden)acético (IX-19)
106
De manera similar a la preparación de éster etílico del ácido fluoro-(tetrahidropiran-4-iliden)acético (IX-16), se obtuvieron 8,2 g (rendimiento 74,02%) de éster etílico del ácido cloro(tetrahidropiran-4-iliden)acético (IX-19) a partir de 5,42 g (54,13 mmol) de tetrahidropiran-4-ona, 36,1 ml (54,13 mmol) de n-butil-litio de 1,5 mol/L en hexano (disponible de KANTO KAGAKU) y 15,4 g (59,5 mmol) de éster trietílico del ácido 2-cloro-2-fosfonoacético. Sus propiedades físicas se muestran a continuación.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 1,35 (3H, t, J = 6,9), 2,65 (2H, t, J = 5,6), 2,87 (2H, t, J = 5,6), 3,73 (2H, t, J = 5,6), 3,78 (2H, t, J = 5,6), 4,27 (2H, q, J = 6,9).
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Ejemplo de preparación 7
Preparación de 3-(4-metiltetrahidropiran-4-il)propenal (VII-143)
107
1) A una solución enfriada (0ºC) de 3,45 g (21,8 mmol) de éster metílico del ácido 4-metiltetrahidropiran-4-carboxílico (IX-60) obtenido en el Ejemplo de preparación 1 en éter (70 ml) se añadieron 830 mg (21,8 mmol) de hidruro de aluminio y litio bajo una atmósfera de argón y se agitó durante 1 hora a 0ºC y posteriormente durante 1 hora más a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se enfrió nuevamente a 0ºC, se añadieron 10 mg (21,8 mmol) de hidruro de aluminio y litio y se agitó durante 1 hora a 0ºC y posteriormente durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con éter y posteriormente el exceso de reactivo se inactivó cuidadosamente con etanol (8 ml) y salmuera saturada (10 mL) a 0ºC. Tras secar la mezcla de reacción con sulfato de magnesio anhidro y posterior evaporación del disolvente, se obtuvieron 3,64 g (rendimiento 100%) de (4-metiltetrahidropiran-4-il)metanol en forma de líquido incoloro. Sus propiedades físicas se muestran a continuación.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 1,04 (3H, s), 1,29 (2H, m), 1,59 (3H, m), 3,40 (2H, d, J = 5,6), 3,54-3,82 (4H, m).
2) En una solución enfriada (-78ºC) de 7,0 g (55,4 mmol) de cloruro de oxalilo en cloruro de metileno (90 ml) se añadieron gota a gota 5,6 g (72,0 mmol) de sulfóxido de dimetilo bajo una atmósfera de argón y se agitó durante 10 minutos. En esta solución, se añadió gota a gota una solución de 3,6 g (27,7 mmol) de (4-metiltetrahidropiran-4-il)metanol obtenido en el anterior 1) en cloruro de metileno (5 ml) a -78ºC y se agitó durante 15 minutos, seguido por la adición de 14,6 g (144,0 mmol) de trietilamina. La mezcla resultante se agitó durante 20 minutos a -78ºC y posteriormente durante 15 minutos de -20 a -10ºC, se diluyó con éter y se lavó con agua (tres veces) y salmuera saturada sucesivamente. La fase etérea se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se eliminó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía líquida de presión media en columna en gel de sílice (disolvente de desarrollo: hexano-acetato de etilo) para obtener 2,75 g (rendimiento 77,5%) de 4-metiltetrahidropiran-4-carbaldehído (VII-60) en forma de líquido incoloro. Sus propiedades físicas se muestran a continuación.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 1,11 (3H, s), 1,51 (2H, m), 1,94 (2H, m), 3,51 (2H, m), 3,78 (2H, m), 9,47 (1H, s).
3) En una solución enfriada (0ºC) de 1,92 g (8,58 mmol) de éster etílico del ácido dietilfosfonoacético en tetrahidrofurano-metanol (3,5 ml + 2,8 ml) se añadieron gota a gota 1,65 ml (8,58 mmol) de metóxido de sodio al 28% en solución de metanol, y se agitó durante 10 minutos. En esta solución se añadió gota a gota una solución de 1,0 g (7,80 mmol) de 4-metiltetrahidropiran-4-carbaldehído obtenido en el anterior 2) en tetrahidrofurano (1,5 ml) y posteriormente se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se vertió en agua helada y se extrajo con éter. La fase orgánica se lavó con agua (tres veces) y salmuera saturada sucesivamente, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía líquida de presión media en columna en gel de sílice (disolvente de desarrollo; hexano-acetato de etilo) para obtener 0,93 g (rendimiento 64,7%) de éster metílico del ácido 3-(4-metiltetrahidropiran-4-il)acrílico en forma de líquido incoloro. Sus propiedades físicas se muestran a continuación.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 1,13 (3H, s), 1,41-1,76 (4H, m), 3,68 (4H, m), 3,75 (3H, s), 5,79 (1H, d, J = 16,2), 6,96 (1H, d, J = 16,2).
4) En una solución enfriada (-78ºC) de 640 mg (3,47 mmol) de éster metílico del ácido 3-(4-metiltetrahidropiran-4-il)acrílico obtenido en el anterior 3) en THF se añadieron gota a gota 8,0 ml (8,00 mmol) de hidruro de diisobutilaluminio de 1,0 mol/L en tolueno bajo una atmósfera de argón y se agitó durante 3 horas a -78ºC. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y posteriormente se añadió solución acuosa de tartrato de potasio y sodio, seguido por la eliminación del disolvente a presión reducida. Se añadió agua al residuo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se eliminó para obtener 543 mg (rendimiento 71%) de 3-(4-metiltetrahidropiran-4-il)prop-2-en-1-ol bruto. Sus propiedades físicas se muestran a continuación.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 1,08 (3H, s), 1,40-1,55 (2H, m), 1,55-1,70 (2H, m), 3,60-3,75 (4H, m), 4,15 (2H, d, J = 5,0), 5,54-5,71 (2H, m).
5) A una solución de 543 mg (3,47 mmol) de 3-(4-metiltetrahidropiran-4-il)prop-2-en-1-ol obtenido en el anterior 4) en una mezcla de hexano (30 ml)-cloroformo (10 ml) se añadieron 6,0 g de dióxido de manganeso activado y se agitaron vigorosamente durante 18 horas a temperatura ambiente. Los materiales insolubles se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice 25 g, disolvente de desarrollo: hexano:acetato de etilo = 2:1) para obtener 535 mg (rendimiento 100%) de 3-(4-metiltetrahidropiran-4-il)propenal (VII-143). Sus propiedades físicas se muestran a continuación.
FAB-MS: Calculado (M^{+}+1): 155; Encontrado 155.
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Ejemplo de preparación 8
Preparación de éster metílico del ácido 3-(4-metiltetrahidropiran-4-il)propiónico (IX-144)
108
A una solución de 220 g (1,19 mmol) de 3-(4-éster metílico del ácido metiltetrahidropiran-4-il)acrílico en metanol (15 ml) se añadieron 40 mg de paladio-carbón, se reemplazó con gas hidrógeno y posteriormente se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se filtró a través de celite, el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice 20 g, disolvente de desarrollo: acetato de etilo) para obtener 222 mg (rendimiento 100%) de éster metílico del ácido 3-(4-metiltetrahidropiran-4-il)propiónico (IX-144). Sus propiedades físicas se muestran a continuación.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 0,98 (3H, s), 1,20-1,40 (2H, m), 1,40-1,55 (2H, m), 1,60-1,75 (2H, m), 2,25-2,35 (2H, m), 3,55-3,80 (4H, m), 3,68 (3H, s).
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Ejemplo de preparación 9
Preparación de éster metílico del ácido 2-metil-3-(4-metiltetrahidropiran-4-il)acrílico (IX-169)
109
De manera similar a la síntesis de éster etílico del ácido 2-(tetrahidropiran-4-iliden)propiónico del Ejemplo de preparación 4 anterior, se obtuvieron 556 mg (rendimiento 42,0%) de éster metílico del ácido 2-metil-3-(4-metiltetrahidropiran-4-il)acrílico (IX-169) a partir de 800 mg (6,24 mmol) de 4-metiltetrahidropiran-4-carbaldehído (VII-60) obtenido en el Ejemplo de preparación 7 anterior, 980 mg (8,74 mmol) de t-butóxido de potasio y 2,23 g (9,36 mmol) de éster trietílico del ácido 2-fosfonopropiónico. Sus propiedades físicas se muestran a continuación.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 1,18 (1,2H, s), 1,21 (1,8H, s), 1,30 (1,2H, t, J = 6,9), 1,31 (1,8H, t, J = 6,9), 1,42-1,93 (4H, m), 1,94 (3H, m), 3,42-3,81 (4H, m), 4,10-4,22 (2H, m), 5,50 (0,4H, d, J = 1,7), 6,82 (0,6H, d, J = 1,3).
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Ejemplo de preparación 10
Preparación de éster etílico del ácido 2-metil-3-(4-metiltetrahidropiran-4-il)propiónico (IX-170)
110
Se obtuvo éster etílico del ácido 2-metil-3-(4-metiltetrahidropiran-4-il)propiónico (IX-170) a partir de éster metílico del ácido 2-metil-3-(4-metiltetrahidropiran-4-il)acrílico (IX-169) de manera similar al método de preparación del Ejemplo de preparación 8. Sus propiedades físicas se muestran a continuación.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 0,97 (3H, s), 1,15-1,60 (5H, m), 1,17 (3H, d, J = 7,3), 1,26 (3H, t, J = 6,9), 1,98 (1H, dd, J = 14,2, 9,2), 2,53 (1H, m), 3,53-3,75 (4H, m), 4,12 (2H, q, J = 6,9).
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Ejemplo de preparación 11
Preparación de éster metílico del ácido 2-(tetrahidropiran-4-il)propiónico (IX-166)
111
En una solución enfriada (-78ºC) de 1,00 g (6,32 mmol) de éster metílico del ácido (tetrahidropiran-4-il)acético en tetrahidrofurano (20 ml) se añadió gota a gota, bajo una atmósfera de argón, una solución de 4,5 ml (9,00 mmol) de diisopropilamiduro de litio de 2 mol/L en hexano-heptano-etilbenceno (disponible de Aldrich) y posteriormente 0,47 ml (7,55 mmol) de yoduro de metilo y después se agitó durante 30 minutos a -78ºC, seguido por agitación durante 48 horas a temperatura ambiente. Después, se añadió ácido clorhídrico 1 N a la mezcla de reacción, se concentró a presión reducida y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se eliminó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice 30 g, disolvente de desarrollo: hexano:acetato de etilo = 4:1) para obtener 927 mg (85,1%) de éster metílico del ácido 2-(tetrahidropiran-4-il)propiónico (IX-166). Sus propiedades físicas se muestran a continuación.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 1,14 (3H, d, J = 6,9), 1,25-1,70 (4H, m), 1,79 (1H, m), 2,29 (1H, quintuplete, J = 7,3), 3,37 (2H, m), 3,68 (3H, s), 3,97 (2H, m).
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Ejemplo de preparación 12
Preparación de éster etílico del ácido 4-(tetrahidropiran-4-iliden)butanoico (IX-127)
112
Una solución de 11,2 g (24,5 mmol) de bromuro de [3-(etoxicarbonil)propil]-trifenilfosfonio en dimetilformamida (19 ml) se añadió gota a gota en una suspensión enfriada (10ºC) de 1,13 g (28,2 mmol) de hidruro de sodio al 60% en dimetilformamida (2 ml) bajo una atmósfera de argón y se agitó durante 40 minutos. A ésta se añadieron gota a gota 2,5 g (24,5 mmol) de tetrahidropiran-4-ona. Después del goteo, la agitación continuó durante 1 hora a 10ºC y durante 14 horas a temperatura ambiente. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se vertió en agua helada y se extrajo con éter. La fase orgánica se lavó con agua (tres veces) y salmuera saturada sucesivamente, posteriormente se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía líquida de presión media en columna en gel de sílice (disolvente de desarrollo: hexano:acetato de etilo) para obtener 320 mg (rendimiento 6,6%) de éster etílico del ácido 4-(tetrahidropiran-4-iliden)butanoico (IX-127) en forma de líquido incoloro. Sus propiedades físicas se muestran a continuación.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 1,26 (3H, t, J = 7,3), 2,19 (2H, t, J = 5,0), 2,23-2,40 (8H, m), 3,65 (4H, m), 4,13 (1H, q, J = 7,3), 5,17 (1H, t, J = 7,3).
FAB-MS: Calculado (M^{+}+1): 199; Encontrado 199.
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Ejemplo de preparación 13
Preparación de éster etílico del ácido 3-(6-metilpiridin-2-il)propiónico (IX-129)
113
A una solución de 1,39 g (7,85 mmol) de éster etílico del ácido 3-(6-metilpiridin-2-il)acrílico en metanol (50 ml) se añadieron 200 mg de paladio-carbón al 10% y se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente bajo atmósfera de hidrógeno. La solución se filtró a través de celite y el filtrado obtenido se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (disolvente de desarrollo; hexano:acetato de etilo = 3:1 a 2:1) para obtener 1,09 g (6,09 mmol) de éster etílico del ácido 3-(6-metilpiridin-2-il)propiónico (IX-129) en forma de aceite incoloro. Sus propiedades físicas se muestran a continuación.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 1,23 (3H, t, J = 7,1), 2,52 (3H, s), 2,76 (2H, t, J = 7,7), 3,07 (2H, t, J = 7,6), 4,13 (2H, q, J = 7,2), 6,97 (2H, d, J = 7,6), 7,47 (1H, t, J = 7,6).
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Ejemplo de preparación 14
Preparación de éster metílico del ácido 3-[5-(terc-butildimetilsilaniloxi)ciclohex-1-enil]propiónico (IX-38)
114
1) Bajo una atmósfera de argón, se colocaron 2,18 g (12,09 mmol) de ácido 3-(3-metoxifenil)propiónico en un matraz de tres bocas y se añadieron a éste tetrahidrofurano (20 ml) y alcohol terc-butílico (20 ml). Después de enfriar a -78ºC, se añadieron aproximadamente 150 ml de amoníaco líquido y posteriormente se añadió sodio trozo a trozo. Después de completar la reacción, se añadió etanol para detener la reacción y se eliminó amoníaco a temperatura ambiente. Después se añadió dihidrógenofosfato de sodio para acidificar la mezcla de reacción, se extrajo con cloroformo, se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró, seguido por evaporación del disolvente a presión reducida. Se añadió una solución acuosa de ácido acético (ácido acético:agua destilada = 4:1) al residuo y se agitó durante 45 minutos y posteriormente el disolvente se eliminó a presión reducida. Al residuo obtenido se añadieron 50 ml de etanol, seguido por 8 ml (16 mmol) de trimetilsilildiazometano 2 M a 0ºC. Después de agitar durante 1 hora, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y posteriormente se añadieron 50 ml de etanol al residuo obtenido. Posteriormente, se añadieron 450 mg (11,9 mmol) de borohidruro de sodio a 0ºC y después de completar la reacción se añadió solución acuosa saturada de cloruro de amonio. La mezcla resultante se concentró a presión reducida y se extrajo con acetato de etilo después de añadir solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. El disolvente se eliminó a presión reducida y posteriormente el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de desarrollo; hexano:acetato de etilo = 7:3 a 1:1) para obtener 793 mg (4,3 mmol) de éster metílico del ácido 3-(5-hidroxiciclohex-1-enil)propiónico. Sus propiedades físicas se muestran a continuación.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 1,50-1,63 (2H, m), 1,79 (1H, m), 1,99 (1H, m), 2,12 (1H, m), 2,24-2,31 (3H, m), 2,40-2,45 (2H, m), 3,67 (3H, s), 3,97 (1H, m), 5,41 (1H, s ancho).
2) A una solución de 607 mg (3,29 mmol) de éster metílico del ácido 3-(5-hidroxiciclohex-1-enil)propiónico obtenido en el anterior 1) en dimetilformamida se añadieron 490 mg (7,24 mmol) de imidazol y 550 mg (3,62 mmol) de terc-butildimetilclorosilano, y se agitaron durante 3 horas a temperatura ambiente. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con un mezcla de disolventes de acetato de etilo:hexano = 3:1, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró, seguido por evaporación del disolvente a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (desarrollo; hexano:acetato de etilo = 5:1) para obtener 678 mg (2,27 mmol) de éster metílico del ácido 3-[5-(terc-butildimetilsilaniloxi)ciclohex-1-enil]propiónico (IX-38). Sus propiedades físicas se muestran a continuación.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 0,06 (6H, s), 0,88 (9H, s), 1,46-1,60 (2H, m), 1,76 (1H, m), 1,96-2,16 (2H, m), 2,20-2,31 (2H, m), 2,38-2,45 (3H, m), 3,66 (3H, s), 3,87 (1H, m), 5,36 (1H, s ancho).
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Ejemplo de preparación 15
Preparación de éster t-butílico del ácido 4-(2-oxoetiliden)piperidin-1-carboxílico (VII-18, 20, 21, 24, 30, 41, 42, 43, 44, 45)
115
A una solución de éster t-butílico del ácido 4-(2-hidroxietiliden)piperidin-1-carboxílico (10,4 g, 46 mmol) en una mezcla de hexano (300 ml)-cloroformo (100 mL) se añadió dióxido de manganeso (100 g) y se agitó durante 10 horas. Después de completar la reacción, los materiales insolubles se filtraron a través de Celite y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener 9,2 g (rendimiento 89%) de éster t-butílico del ácido 4-(2-oxoetiliden)piperidin-1-carboxílico (VII-18, 20, 21, 24, 30, 41, 42, 43, 44, 45).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 7,9 (1H, d, J = 7,9 Hz), 5,9 (1H, d, J = 7,9 Hz), 3,5 (4H, m), 2,8 (2H, t, J = 5,6 Hz), 2,4 (2H, t, J = 5,6 Hz), 1,5 (9H, s).
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Ejemplo de preparación 16
Preparación de (tetrahidrotiopiran-4-iliden)acetaldehído (VII-17, 125, 126)
116
1) En una solución enfriada (-78ºC) de éster metílico del ácido (tetrahidrotiopiran-4-iliden)acético (4,4 g, 25,6 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) se añadió gota a gota lentamente una solución 1 M de hidruro de diisobutilaluminio en tolueno (54,0 ml, 53,8 mmol) bajo una atmósfera de argón. Después del goteo, se agitó durante 2 horas a la misma temperatura. Después de completar la reacción, se añadió etanol (10 ml) a 0ºC y se dejó calentar gradualmente a temperatura ambiente. Posteriormente, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se añadió una solución acuosa al 20% de tartrato de potasio (300 ml) y se agitó durante 30 minutos. Después de agitar, se extrajo con éter y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de secar, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de desarrollo, hexano:acetato de etilo = 3:1 a 5:2) para obtener 2,7 g (rendimiento 75%) de (tetrahidrotiopiran-4-iliden)etanol. Sus propiedades físicas se muestran a continuación.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 2,45-2,71 (8H, m), 4,16 (2H, d, J = 6,9), 5,46 (1H, t, J = 6,9).
2) Se añadió dióxido de manganeso (10 g) a una solución de (tetrahidrotiopiran-4-iliden)etanol (1,0 g, 6,9 mmol) obtenido en el anterior 1) en una mezcla de hexano (30 ml)-cloroformo (10 ml) y se agitó durante 10 horas. Después de completar la reacción, los materiales insolubles se filtraron a través de celite y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener 0,74 g (rendimiento 76%) de (tetrahidrotiopiran-4-iliden)acetaldehído (VII-17, 125, 126). Sus propiedades físicas se muestran a continuación.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 2,62-2,66 (2H, m), 2,81-2,85 (4H, m), 3,07-3,11 (2H, m), 5,88 (1H, d, J = 7,9), 10,05 (1H, d, J = 7,9).
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Ejemplo de preparación 17
Preparación de éster t-butílico del ácido 4-(2-oxoetiliden)azepan-1-carboxílico (VII-138, 139, 140)
117
1) A una solución enfriada (0ºC) de éster etílico del ácido dietilfosfonoacético (102,5 ml, 0,52 mol) en tetrahidrofurano (760 ml) se añadieron, bajo una atmósfera de nitrógeno, una solución al 28% de metóxido de sodio en metanol (95,5 ml, 0,65 mol), y posteriormente una solución de éster t-butílico del ácido 4-oxoperhidroazepin-carboxílico (100,5 g, 0,47 mol) en tetrahidrofurano (250 ml) y se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Después de completar la reacción, el disolvente se eliminó a presión reducida, y se añadió agua al residuo. La mezcla se extrajo con éter, que posteriormente se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de secar, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de desarrollo; hexano:acetato de etilo = 4:1) para obtener 124 g (rendimiento 98%) de éster t-butílico del ácido 4-metoxicarbonilmetilenazepan-1-carboxílico. Sus propiedades físicas se muestran a continuación.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 1,44 (9H, s), 1,75-1,82 (2H, m), 2,32 (1H, m), 2,51 (1H, m), 2,81 (1H, m), 3,04 (1H, m), 3,35-3,51 (4H, m), 3,67 y 3,6 8(3H, sX2), 5,71 (1H, m).
2) Una solución 1 M de hidruro de diisobutilaluminio en tolueno (800 ml, 0,80 mmol) se añadió gota a gota lentamente en una solución de 68 g (0,25 mol) de éster t-butílico del ácido 4-metoxicarbonilmetilenazepan-1-carboxílico obtenido en el anterior 1) en tetrahidrofurano (700 ml) a -78ºC bajo una atmósfera de argón. Después del goteo, se agitó durante 2 horas a la misma temperatura. Después de completar la reacción, se añadió etanol (460 ml) a 0ºC y se dejó calentar gradualmente hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción posteriormente se concentró a presión reducida y se añadió una solución acuosa de tartrato de potasio al 20% (1300 ml) y se agitó durante 30 minutos. Después de agitar, la mezcla de reacción se extrajo con éter y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de secar, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de desarrollo; hexano:acetato de etilo = 3:1 a 1:1) para obtener 61,9 g (rendimiento 100%) de éster t-butílico del ácido 4-(2-hidroxietiliden)azepan-1-carboxílico. Sus propiedades físicas se muestran a continuación.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 1,44 y 1,45 (9H, sx2), 1,61-1,68 (2H, m), 2,19-2,28 (3H, m), 2,36-2,61 (2H, m), 3,32-3,48 (3H, m), 4,07-4,16 (2H, m), 5,60 (1H, m).
3) Se añadió dióxido de manganeso (507 g) a una solución de 61 g (0,25 mol) de éster t-butílico del ácido 4-(2-hidroxietiliden)azepan-1-carboxílico obtenido en el anterior 2) en una mezcla de hexano (1865 ml)-cloroformo (624 ml) y se agitó durante 18 horas. Después de completar la reacción, los materiales insolubles se filtraron a través de celite y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener 33,2 g (rendimiento 55%) de éster t-butílico del ácido 4-(2-oxoetiliden)azepan-1-carboxílico (VII-17, 125, 126). Sus propiedades físicas se muestran a continuación.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 1,44 (9H, s), 1,67-1,82 (2H, m), 2,44 (1H, m), 2,60 (1H, m), 2,79 (1H m), 3,04 (1H, m), 3,38-3,55 (4H, m), 5,94 (1H, m), 10,0 (1H, d, J = 7,9).
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Ejemplo de preparación 18
Preparación de éster t-butílico del ácido 3-metil-4-(2-oxoetiliden)piperidin-1-carboxílico (VII 61, 63, 65, 66)
118
1) A una solución enfriada (0ºC) de éster etílico del ácido dietilfosfonoacético (0,46 ml, 2,31 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno se añadieron una solución al 28% de metóxido de sodio en metanol (0,43 ml, 2,31 mol) y posteriormente una solución de 0,45 g (2,1 mmol) de éster t-butílico del ácido 3-metil-4-oxopiperidin-1-carboxílico en tetrahidrofurano (5 ml) y se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. Después de completar la reacción, el disolvente se evaporó a presión reducida y se añadió agua al residuo. La mezcla se extrajo con éter, se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de secar, el extracto etéreo se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de desarrollo, hexano:acetato de etilo = 9:1) para obtener 0,47 g (rendimiento 82,5%) de éster t-butílico del ácido 4-metoxicarbonilmetilen-3-metilpiperidin-1-carboxílico. Sus propiedades físicas se muestran a continuación.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 1,15 y 1,19 (3H, dx2, J = 6,9), 1,47 (9H, s), 1,66 (1H, s), 2,05 (1H, s), 2,40 (1H, m), 2,69 (1H, m), 2,91 (1H, m), 3,31 (1H, m), 3,69 y 3,70 (3H, sx2), 5,63 y 5,69 (1H, sx2).
2) Una solución 1 M de hidruro de diisobutilaluminio en tolueno (13,9 ml, 13,9 mmol) se añadió gota a gota lentamente en una solución enfriada (-78ºC) de éster t-butílico del ácido 4-metoxicarbonilmetilen-3-metilpiperidin-1-carboxílico (1,5 g, 5,6 mmol) obtenido en el anterior 1) en tetrahidrofurano (30 ml) bajo una atmósfera de argón. Después del goteo, se agitó durante 2 horas a la misma temperatura. Después de completar la reacción, se añadió etanol (8 ml) a 0ºC y se dejó calentar gradualmente hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción posteriormente se concentró a presión reducida, se trató con una solución acuosa de tartrato de potasio al 20% (20 ml) y se agitó durante 30 minutos. Después de agitar, la solución se extrajo con éter, se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de secar, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de desarrollo; hexano:acetato de etilo = 2:1) para obtener 1,2 g (rendimiento 89,6%) de éster t-butílico del ácido 4-(2-hidroxietiliden)-3-metilpiperidin-1-carboxílico. Sus propiedades físicas se muestran a continuación.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 1,05 (3H, d, J = 6,9), 1,32 (1H, m), 1,47 (9H, s), 1,63 (1H, s), 2,28 (1H, m), 2,45 (1H, m), 2,83 (1H, m), 3,60 (2H, s), 4,20 (2H, J = 6,9).
3) Una solución de éster t-butílico del ácido 4-(2-hidroxietiliden)-3-metilpiperidin-1-carboxílico obtenido en el anterior 2) (1,2 g, 5,0 mmol) en una mezcla de hexano (30 ml)-cloroformo (104 ml) se trató con dióxido de manganeso (12 g) y se agitó durante 18 horas. Después de completar la reacción, los materiales insolubles se filtraron a través de celite y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener 0,86 g (rendimiento 72,3%) de éster t-butílico del ácido 3-metil-4-(2-oxoetiliden)-piperidin-1-carboxílico (VII-61, 63, 65, 66). Sus propiedades físicas se muestran a continuación.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 1,13 (3H, d, J = 6,6), 1,48 (9H, s), 2,45 (1H, m), 3,01-3,17 (2H, m), 3,61-3,89 (4H, m), 5,92 (1H, d, J = 7,9), 0,05 (1H, d, J = 7,9).
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Ejemplo de preparación 19
Preparación de éster t-butílico del ácido 4-metoxicarbonilmetil-3-metilpiperidin-1-carboxílico (IX-64)
119
A una solución de éster t-butílico del ácido 4-metoxicarbonilmetilen-3-metilpiperidin-1-carboxílico (0,47 g. 1,7 mmol) obtenido en el anterior 1) del Ejemplo de preparación 18 en metanol (20 ml) se añadió 0,03 g de paladio-carbón al 10% bajo una atmósfera de hidrógeno y la reacción se llevó a cabo a una presión de 303,9 kPa. Después de completar la reacción, se eliminó el catalizador y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener 0,44 g (rendimiento 93,6%) de éster t-butílico del ácido 4-metoxicarbonilmetil-3-metilpiperidin-1-carboxílico (IX-64). Sus propiedades físicas se muestran a continuación.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 0,86 (3H, d, J = 7,2), 1,45 (9H, s), 1,65 (2H, s), 1,72 (1H, s), 2,11-2,26 (3H, m), 2,81 (1H, s ancho), 2,98 (1H, m), 3,68 (3H, s), 3,76 (1H, m), 4,08 (1H, s ancho).
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Ejemplo de preparación 20
Preparación de éster t-butílico del ácido 3,3-dimetil-4-(2-oxoetiliden)piperidin-1-carboxílico (VII-141, 142)
120
1) A una solución enfriada (0ºC) de éster etílico del ácido dietilfosfonoacético (4,4 ml, 24,2 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno se añadieron una solución al 28% de metóxido de sodio en metanol (4,6 ml, 26,4 mmol) y posteriormente una solución de éster t-butílico del ácido 3,3-dimetil-4-oxopiperidin-1-carboxílico (5,0 g, 22,0 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) y se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Después de completar la reacción, el disolvente se eliminó a presión reducida y se añadió agua al residuo. La mezcla se extrajo con éter, se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de secar, el extracto se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de desarrollo, hexano:acetato de etilo = 6:1) para obtener 1,8 g (rendimiento 32,1%) de éster t-butílico del ácido 4-metoxicarbonilmetilen-3,3-dimetilpiperidin-1-carboxílico (A) y 3,3 g (rendimiento 58,9%) de éster t-butílico del ácido 4-metoxicarbonilmetil-3,3-dimetil-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico (B). Las propiedades físicas de cada uno se muestran a continuación.
(A) ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 1,11 (6H, s), 1,48 (9H, s), 3,03-3,08 (2H, m), 3,22 (2H, s), 3,48-3,53 (2H, m), 3,70 (3H, s), 5,73 (1H, m).
(B) ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 1,00 (6H, s), 1,46 (9H, s), 3,00 (2H. s), 3,24 (2H, s), 3,69 (3H, s), 3,93 (2H, s), 5,46 (1H, m).
2) En una solución enfriada (-78ºC) de éster t-butílico del ácido 4-metoxicarbonilmetilen-3,3-dimetilpiperidin-1-carboxílico (1,8 g, 6,4 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) obtenido en el anterior 1) se añadió gota a gota lentamente, bajo una atmósfera de argón, hidruro de diisobutilaluminio 1 M en tolueno (15,9 ml, 15,9 mmol). Después del goteo, la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a la misma temperatura. Después de completar la reacción, se añadió etanol (10 ml) a 0ºC y se dejó calentar gradualmente hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción posteriormente se concentró a presión reducida, se trató con una solución acuosa de tartrato de potasio al 20% (50 ml) y se agitó durante 30 minutos. Después de agitar, la mezcla de reacción se extrajo con éter y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de secar, el extracto se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de desarrollo, hexano:acetato de etilo = 2:1) para obtener 0,95 g (rendimiento 58,6%) del éster t-butílico del ácido 4-(2-hidroxietiliden)-3,3-dimetilpiperidin-1-carboxílico. Sus propiedades físicas se muestran a continuación.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 1,07 (6H, s), 1,47 (9H, s), 2,30-2,34 (2H, m), 3,15 (2H, s), 3,40-3,44 (2H, m), 4,20-4,23 (2H, m), 5,49 (1H, t, J = 6,6).
3) Se añadió dióxido de manganeso (10 g) a una solución de éster t-butílico del ácido 4-(hidroxietiliden)-3,3-dimetilpiperidin-1-carboxílico (0,9 g, 3,5 mmol) en una mezcla de hexano (30 ml)-cloroformo (10 ml) y se agitó durante 10 horas. Después de completar la reacción, los materiales insolubles se filtraron a través de celite y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener 0,63 g (rendimiento 70,8%) de éster t-butílico del ácido 3,3-dimetil-4-(2-oxoetiliden)piperidin-1-carboxílico (VII-141, 142). Sus propiedades físicas se muestran a continuación.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 1,15 (6H, s), 1,49 (9H, s), 2,89 (2H, t, J = 5,9), 3,27 (2H, s), 3,55-3,57 (2H, m), 5,96 (1H, d, J = 7,6), 10,05 (1H, d, J = 7,9).
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Ejemplo de preparación 21
Preparación de éster t-butílico del ácido 3,3-dimetil-4-(2-oxoetil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico (VII-152) 
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121 
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1) Una solución 1 M de hidruro de diisobutilaluminio en tolueno (14,0 ml, 14,1 mmol) se añadió gota a gota lentamente a una solución enfriada (-78ºC) de 1,6 g (5,7 mmol) de éster t-butílico del ácido 4-metoxicarbonilmetil-3,3-dimetil-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico obtenido en el anterior 1) del Ejemplo de preparación 20 en tetrahidrofurano (70 ml) bajo una atmósfera de argón. Después del goteo, la solución se agitó durante 2 horas a la misma temperatura. Después de completar la reacción, se añadió etanol (10 ml) a 0ºC y la solución se dejó calentar gradualmente hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción posteriormente se concentró a presión reducida, se trató con una solución acuosa de tartrato de potasio al 20% (50 ml) y se agitó durante 30 minutos. Después de agitar, se extrajo con éter y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de secar, el extracto se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de desarrollo, hexano:acetato de etilo = 2:1) para obtener 1,1 g (rendimiento 76,4%) de éster t-butílico del ácido 4-(2-hidroxietil)-3,3-dimetil-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico. Sus propiedades físicas se muestran a continuación.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 1,02 (6H, s), 1,47 (9H, s), 2,24-2,31 (2H, m), 3,22 (2H, s), 3,74-3,79 (2H, m), 3,91 (2H. s), 5,34 (1H, m).
2) Una solución de sulfóxido de dimetilo (1,1 ml, 15 mmol) en diclorometano (5 ml) se añadió a una solución enfriada (-78ºC) de cloruro de oxalilo (0,67 ml, 7,5 mmol) en diclorometano (50 ml) bajo una atmósfera de argón y se agitó durante 10 minutos. Posteriormente se añadió una solución de éster t-butílico del ácido 4-(2-hidroxietil)-3,3-dimetil-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico (0,96 g, 3,7 mmol) en diclorometano (5 ml) y se agitó durante 15 minutos a -78ºC y posteriormente durante 45 minutos a -40ºC. Posteriormente se añadió trietilamina (3,7 ml, 26,4 mmol) y se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Después de completar la reacción, se añadió solución acuosa saturada de cloruro de amonio, seguido por la extracción con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua tres veces y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de secar, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de desarrollo, hexano:acetato de etilo = 10:1 a 7:1) para obtener 0,39 g (rendimiento 41,1%) de éster t-butílico del ácido 3,3-dimetil-4-(2-oxoetil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico (VII-152). Sus propiedades físicas se muestran a continuación.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 0,99 (6H, s), 1,47 (9H, s), 3,04 (2H, s), 3,27 (2H, s), 3,96 (2H, s ancho), 5,43 (1H, m), 9,64 (1H, m).
\newpage
Ejemplo de preparación 22
Preparación de éster metílico del ácido 3-[4-metoxi-2,3-dimetilfenil]propiónico (IX-145)
122
1) De manera similar a la que se describió en 1) del Ejemplo de preparación 17, se obtuvo el éster metílico del ácido 3-(4-metoxi-2,3-dimetilfenil)acrílico a partir de 4-metoxi-2,3-dimetilbenzaldehído. Sus propiedades físicas se muestran a continuación.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 2,18 (3H, s), 2,34 (3H, s), 3,80 (3H, s), 3,85 (3H, s), 6,23 (1H, d, J = 15,8), 6,74 (1H, d, J = 8,6), 7,42 (1H, d, J = 8,6), 8,04 (1H, d, J = 15,8).
2) De manera similar a la que se describió en el Ejemplo de preparación 13, se obtuvo el éster metílico del ácido 3-[4-metoxi-2,3-dimetilfenil]propiónico (IX-145) a partir del éster metílico del ácido 3-(4-metoxi-2,3-dimetilfenil)acrílico obtenido en el anterior 1). Sus propiedades físicas se muestran a continuación.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 2,18 (3H, s), 2,34 (3H, s), 3,80 (3H, s), 3,85 (3H, s), 6,23 (1H, d, J = 15,8), 6,74 (1H, d, J = 8,6), 7,42 (1H, d, J = 8,6), 8,04 (1H, d, J = 15,8).
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Ejemplo de preparación 23
Preparación de éster terc-butílico del ácido 4-(2-oxopropiliden)piperidin-1-carboxílico (VII-163, 164)
123
1) Se añadió una solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio (15 ml) a una solución de 3,02 g (11,8 mmol) de éster terc-butílico del ácido 4-metoxicarbonilmetilen-piperidin-1-carboxílico en THF (15 ml) y se agitó durante 2 horas. Posteriormente, se añadió una solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio (otros 10 ml) y se agitó durante 18 horas. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se neutralizó por adición de ácido clorhídrico 1 M y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se extrajo con acetato de etilo y el extracto se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eliminó a presión reducida para obtener 2,78 g de éster terc-butílico del ácido 4-carboximetilenpiperidin-1-carboxílico. A una solución de 2,78 g de este éster terc-butílico del ácido 4-carboximetilenpiperidin-1-carboxílico en N,N-dimetilformamida (35 ml) se añadieron 3,8 ml (34,6 mmol) de N-metilmorfolina, 2,34 g (17,3 mmol) de 1-hidroxibenzotriazol, 2,65 g (13,8 mmol) de hidrocloruro de 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida y 1,35 g (13,8 mmol) de hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina y se agitó durante aproximadamente 20 horas. Después de completar la reacción, se añadió agua a la mezcla de reacción seguido por la extracción con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada dos veces y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se eliminó a presión reducida. Su purificación por cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de desarrollo, hexano:acetato de etilo = 3:2 a 1:1) produjo 1,99 g (7,00 mmol) de éster terc-butílico del ácido 4-[(metoximetilcarbamoil)metilen]piperidin-1-carboxílico. Sus propiedades físicas se muestran a continuación.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 1,47 (9H, s), 2,30 (2H, m), 2,90 (2H, m), 3,21 (3H, s), 3,49 (4H, m), 3,69 (3H, s), 6,16 (1H, s).
2) En una solución de 1,99 g (7,00 mmol) de éster terc-butílico del ácido 4-[(metoximetilcarbamoil)metilen]piperidin-1-carboxílico obtenido en el anterior 1) en tetrahidrofurano (23 ml) se añadieron gota a gota 3,5 ml (10,5 mmol) de bromuro de metilmagnesio 3 M en éter a -78ºC. Se añadieron gota a gota otros 10,5 ml (31,5 mmol) de bromuro de metilmagnesio en éter y se agitó durante 1 hora. Después, se agitó durante 3 horas a -20ºC y durante 1 hora a 0ºC. Se añadió salmuera saturada a la solución, seguido por la extracción con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró y, posteriormente, el disolvente se eliminó. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de desarrollo, hexano:acetato de etilo = 2:1 a 1:1) para obtener 0,79 g (3,29 mmol) de éster terc-butílico del ácido 4-(2-oxopropiliden)piperidin-1-carboxílico (VII-163, 164). Sus propiedades físicas se muestran a continuación.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 1,47 (9H, s), 2,20 (3H, s), 2,26 (2H, m), 2,90 (2H, m), 3,43-3,54 (4H, m), 6,09 (1H, s).
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Ejemplo de preparación 24
Preparación de hidrocloruro de 4-clorometil-8-fluoro-2-metilquinolina (XII-124)
124
1) Se añadió ácido sulfúrico concentrado (1,2 ml) a una solución de 2,70 g (16,8 mmol) de 8-fluoro-2-metilquinolina y 7,70 g (33,7 mmol) de peroxodisulfato de amonio en una mezcla de metanol (35 ml)-agua (25 ml) y se calentó a reflujo durante 15 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar, seguido por la eliminación de metanol a presión reducida. Se añadió carbonato de sodio al residuo para ajustar su pH a 10 y posteriormente la mezcla se extrajo con cloroformo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se eliminó. El residuo obtenido se lavó con éter para obtener 1,03 g (rendimiento 32%) de (8-fluoro-2-metilquinolin-4-il)metanol. Sus propiedades físicas se muestran a continuación.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) valor \delta: 2,50 (1H, t, d = 1,7), 2,68 (3H, s), 4,99 (2H, d, J = 5,0), 5,61 (1H, m), 7,45-7,60 (3H, m), 7,75 (1H, m).
FAB-MS: Calculado (M^{+}+1): 192; Encontrado 192.
2) A 0ºC, se añadieron 0,75 ml (10,4 mmol) de cloruro de tionilo gota a gota en una solución de 1,00 g (5,23 mmol) de (8-fluoro-2-metilquinolin-4-il)metanol obtenido en el anterior 1) en cloroformo (12 ml) y se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se eliminó a presión reducida y posteriormente el residuo se lavó con acetato de etilo para obtener 1,29 g (rendimiento 100%) de hidrocloruro de 4-clorometil-8-fluoro-2-metilquinolina (XII-124). Sus propiedades físicas se muestran a continuación.
FAB-MS: Calculado (M^{+}+1): 210; Encontrado 210.
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Ejemplo de ensayo 1
Experimento de inhibición de TACE (in vitro)
La secuencia de nucleótidos de TACE ha sido informada por Moss et al., (Moss, M.L. et al., Nature 1997, 385, 733-736). Sobre esta base, se obtuvo ADNc de TACE a partir de células THP-1 y similares utilizando un método establecido y posteriormente se insertó en un vector de expresión, seguido por la transfección en células de mamífero o células de insecto con este vector para permitir la expresión de TACE.
Los experimentos de inhibición de TACE se realizaron usando TACE obtenido como se indicó anteriormente como un enzima y midiendo la actividad de TACE en presencia o ausencia de una sustancia de ensayo empleando como sustrato Nma (ácido N-metilantranílico)-Leu-Ala-Gln-Ala-Val-Arg-Ser-Ser-Lys-Dnp(dinitrofenil)-_{D}-Arg-NH_{2}, que es un sustrato fluorescente sintético que contiene la secuencia del sitio de escisión por TACE de TNF unido a membrana. El método para los experimentos de inhibición de TACE se describe a continuación.
Más específicamente, 14 unidades de una solución de enzima (1 unidad se define como la cantidad de enzima que degrada 1 pmol del sustrato por minuto a 25ºC) que se preparó en 90 \mul de tampón de ensayo A (tampón Tris-HCl 50 mM (pH 7,5) que contiene cloruro de sodio 200 mM, de cloruro de calcio 5 mM, sulfato de zinc 10 \muM, 0,004% de azida sódica y 2 mg/ml de albúmina sérica bovina) y 90 \muL de de sustrato sintético fluorescente 20 \muM preparado en tampón de ensayo B (tampón Tris-HCl 50 mM (pH 7,5) que contiene cloruro de sodio 200 mM, cloruro de calcio 5 mM, sulfato de zinc 10 \muM, 0,004% de azida sódica y 0,05% de PLURONIC F-68) se mezclan y hacen reaccionar durante 2 horas a 37ºC. Posteriormente, se determinó la actividad enzimática con un fluorómetro (Millipore, Cytoplate 2350) en las condiciones de excitación a 360 nm y medición a 460 nm.
El grado de inhibición se determinó a partir de las actividades enzimáticas en presencia y ausencia de un compuesto de ensayo, y se calculó la concentración necesaria para el 50% de inhibición (IC_{50}).
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Ejemplo de ensayo 2
Experimento de inhibición de MMP
El experimento de inhibición de MMP se puede realizar usando un sustrato sintético fluorescente de acuerdo, por ejemplo, con los métodos de Bickett et al. (D. Mark Bickett et al., Anal. Biochem., 1993, 212, 58-64) y Nagase et al. (H. Nagase et al., J. Biol. Chem., 1994, 269, 20952-20957). Los métodos de los experimentos de inhibición realizados para diversas MMP se describen a continuación.
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Experimento de inhibición de MMP1
Se activó MMP1 humana (Calbiochem #444208) en una cantidad de 90 \mul (100 ng) por mezclado con 10 \mul de acetato p-aminofenilmercúrico (APMA) 10 mM, seguido por la reacción durante 1 hora a 37ºC. Esta solución enzimática en una cantidad de 10 \mul se diluyó a 90 \mul con tampón de ensayo A, que se añadió a 90 \mul de sustrato fluorescente (Dnp-Pro-Cha(\beta-ciclohexilalanil)-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(Nma)-NH_{2}) 20 \muM preparado en tampón de ensayo B, seguido por la reacción durante 5 horas a 37ºC. Posteriormente, se determinó la actividad enzimática con el fluorómetro (Millipore, Cytoplate 2350) en las condiciones de excitación a 360 nm y medición a
460 nm.
Se determinó el grado de inhibición a partir de las actividades enzimáticas en presencia y ausencia de un compuesto de ensayo, y se calculó la concentración necesaria para 50% de inhibición (IC_{50})
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Experimento de inhibición de MMP2
Se activó MMP2 humana (Calbiochem #444213) en una cantidad de 90 \mul (5 ng) por mezclado con 10 \mul de APMA 10 mM, seguido por la reacción durante 1 hora a 37ºC. Esta solución enzimática en una cantidad de 10 \mul se diluyó a 90 \mul con tampón de ensayo A, que se añadió a 90 \mul de sustrato fluorescente (MOCAc((7-metoxicumarin-4-il)acetil)-Pro-Leu-Gly-Leu-A_{2}pr(Dnp)-Ala-Arg-NH_{2}, Peptide Institute, Inc., #3163-v) 20 \muM, preparado en tampón de ensayo B, seguido por la reacción durante 5 horas a 37ºC. Posteriormente, se determinó la actividad enzimática con un fluorómetro (Labsystems, Fluoroskan Ascent) en las condiciones de excitación a 320 nm y medición a
405 nm.
Se determinó el grado de inhibición a partir de las actividades enzimáticas en presencia y ausencia de un compuesto de ensayo, y se calculó la concentración necesaria para 50% de inhibición (IC_{50}).
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Experimento de inhibición de MMP3
Se añadió MMP3 humana (Calbiochern #444217) en 90 \mul (5 ng) preparada en tampón de ensayo A a 90 \mul de de sustrato fluorescente NFF-3(MOCAc-Arg-Pro-Lys-Pro-Val-Glu-Nva-Trp-Arg-Lys(Dnp)-NH_{2}, Peptide Institute, Inc., #3168-v) 20 \muM, preparado en tampón de ensayo B, seguido por la reacción durante 5 horas a 37ºC. Posteriormente, se determinó la actividad enzimática con los fluorómetros (Millipore, Cytoplate 2350, Excitación a 360 nm, medición a 460 nm: o Labsystems, Fluoroskan Ascent, Excitación a 320 nm, medición a 405 nm).
Se determinó el grado de inhibición a partir de las actividades enzimáticas en presencia y ausencia del compuesto de ensayo, y se calculó la concentración necesaria para 50% de inhibición (IC_{50}).
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Experimento de inhibición de MMP8
Se activó MMP8 humana (Calbiochem #444229) en una cantidad de 90 \mul (30 ng) por mezclado con 10 \mul de APMA10 mM, seguido por la reacción durante 1 hora a 37ºC. Esta solución enzimática en una cantidad de 10 \mul se diluyó a 90 \mul con tampón de ensayo A, que se añadió a 90 \mul de de sustrato fluorescente (MOCAc-Pro-Leu-Gly-Leu-A_{2}pr(Dnp)-Ala-Arg-NH_{2}, Peptide Institute, Inc., #3163-v) 20 \muM, preparado en tampón de ensayo B, seguido por la reacción durante 5 horas a 37ºC. Posteriormente, se determinó la actividad enzimática con el fluorómetro (Labsystems, Fluoroskan Ascent) en las condiciones de excitación a 320 nm y medición a 405 nm.
Se determinó el grado de inhibición a partir de las actividades enzimáticas en presencia y ausencia de un compuesto de ensayo, y se calculó la concentración necesaria para 50% de inhibición (IC_{50}).
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Experimento de inhibición de MMP9
Se activó MMP9 humana (Calbiochem #444231) en una cantidad de 90 \mul (80 ng) por mezclado con 10 \mul de acetato p-aminofenilmercúrico (APMA) 10 mM seguido por la reacción durante 2 horas a 37ºC. Esta solución enzimática en una cantidad de 10 \mul se diluyó a 90 \mul con tampón de ensayo A, que se añadió a 90 \mul de sustrato fluorescente (Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(Nma)-NH_{2}) 20 \muM, preparado en tampón de ensayo B, seguido por la reacción durante 4 horas a 37ºC. Posteriormente, se determinó la actividad enzimática con el fluorómetro (Millipore, Cytoplate 2350) en las condiciones de excitación a 360 nm y medición a 460 nm.
Se determinó el grado de inhibición a partir de las actividades enzimáticas en presencia y ausencia de un compuesto de ensayo, y se calculó la concentración necesaria para 50% de inhibición (IC_{50}).
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Experimento de inhibición de MMP13
Se activó MMP13 humana (Chemicon #CC068) en una cantidad de 90 \mul (200 ng) por mezclado con 10 \mul de APMA10 mM, seguido por la reacción durante 1 hora a 37ºC. Esta solución enzimática en una cantidad de 0,6 \mul se diluyó a 90 \mul con tampón de ensayo A, que se añadió a 90 \mul de de sustrato fluorescente (Dnp-Pro-Cha,Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(Nma)-NH_{2}) 20 \muM preparado en tampón de ensayo B, seguido por la reacción durante 4 horas a 37ºC. Posteriormente, se determinó la actividad enzimática con el fluorómetro (Millipore, Cytoplate 2350) en las condiciones de excitación a 360 nm y medición a 460 nm.
Se determinó el grado de inhibición a partir de las actividades enzimáticas en presencia y ausencia de un compuesto de ensayo, y se calculó la concentración necesaria para 50% de inhibición (IC_{50}).
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Experimento de inhibición de MMP14
Se añadió MMP14 humana (Biogenesis #5980-1461 o Calbiochem #475935) en una cantidad de 90 \mul (4 ng) preparada en tampón de ensayo A a 90 \mul de sustrato fluorescente (Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(Nrna)-NH_{2}) 20 pM preparado en tampón de ensayo B, seguido por la reacción durante 5 horas a 37ºC. Posteriormente, se determinó la actividad enzimática con el fluorómetro (Millipore, Cytoplate 2350) en las condiciones de excitación a 360 nm y medición a 460 nm.
Se determinó el grado de inhibición a partir de las actividades enzimáticas en presencia y ausencia de un compuesto de ensayo, y se calculó la concentración necesaria para 50% de inhibición (IC_{50}).
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Prueba de inhibición de MMP17
Se añadió MMP17 humana (Calbiochem #475940) en una cantidad de 90 \mul (10 ng) preparada en tampón de ensayo A a 90 \mul de sustrato fluorescente (Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(Nma)-NH_{2}) 20 \muM preparado en tampón de ensayo B, seguido por la reacción durante 5 horas a 25ºC. Posteriormente, se determinó la actividad enzimática con el fluorómetro (Millipore, Cytoplate 2350) en las condiciones de excitación a 360 nm y medición a 460 nm.
Se determinó el grado de inhibición a partir de las actividades enzimáticas en presencia y ausencia de un compuesto de ensayo, y se calculó la concentración necesaria para 50% de inhibición (IC_{50}).
La Tabla 41 muestra las concentraciones de los derivados del ácido hidroxámico inverso I de la presente invención necesarias para el 50% de inhibición de las actividades enzimáticas. Para la comparación, también se muestran en la Tabla 41 las concentraciones de referencia necesarias para el 50% de inhibición.
TABLA 41
125
126
127
128
129 
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Compuesto de Referencia 1 (compuesto descrito en el documento WO 99/58531)
(S)-4-[[(2,6-dimetil-4-piridinil)metoxi]fenil)sulfonil]-N-hidroxi-2,2-dimetil-3-tiomorfolincarboxamida
Compuesto de Referencia 2 (compuesto descrito en el documento WO 00/09492)
Hidroxiamida del ácido (2S,3R,6R)-4-[4-(4-fluorobenciloxi)-bencensulfonil)-6-hidroximetil-2-metilmorfolin-3-carboxílico
Compuesto de Referencia 3 (compuesto descrito en WO 98/38179)
[(1S,2S)-2-metil-1-(piridin-2-ilcarbamoil)-1-butil]amida del ácido (2R,3S)-3-(formilhidroxiamino)-2-(2-metil-1-propil)-4-metilpentanoico
Los Compuestos de Referencia anteriores 1 a 3 se sintetizaron de acuerdo con los métodos descritos en las publicaciones de patente en las que se describe cada compuesto.
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Ejemplo de ensayo 3
Estudio para supresión de la producción de TNF-\alpha (liberación) in vivo
Se usaron ratas macho Lewis (peso de aproximadamente 250 g, aproximadamente 8 semanas de edad, 4 ratas por grupo) como animales de ensayo. Se disolvió lipopolisacárido (LPS) de E. coli (disponible de SIGMA) en solución fisiológica para preparar una solución de LPS (1 mg/ml). Cada uno de los compuestos de ensayo (I-2, I-9 y I-24) se disolvió en 5% de DMSO-solución salina fisiológica para obtener soluciones preparadas de estos compuestos de ensayo.
Las ratas recibieron la solución de LPS (1 ml/kg) por vía intravenosa y 30 minutos después se administró la solución preparada del compuesto de ensayo por vía subcutánea (5 ml/kg, que contenía 2 mg de compuesto de ensayo/kg). 90 minutos después de la administración de LPS, se recolectó sangre de la vena de caudal y se centrifugó durante 10 minutos a 3000 rpm a 4ºC para obtener plasma. Se determinó la concentración plasmática de TNF-\alpha mediante un kit de ELISA específico para TNF-\alpha de rata.
La velocidad de supresión de la producción de TNF-\alpha (liberación) por el compuesto de ensayo se calculó mediante la siguiente ecuación:
Supresión (%) = (A-B) / Ax100
A: Concentración plasmática de TNF-\alpha en el grupo que no recibe un compuesto de ensayo
B: Concentración plasmática de TNF-\alpha en el grupo que recibe un compuesto de ensayo
Resultados
La Tabla 42 muestra la velocidad de supresión de la producción de TNF-\alpha (liberación) (%) por administración subcutánea de 3 mg/kg de los compuestos de ensayo.
TABLA 42
130
Aplicabilidad industrial
Los derivados del ácido hidroxámico inverso I y Ia de la presente invención muestran una excelente acción inhibidora selectiva contra TACE, y son útiles como fármacos para el tratamiento y prevención de enfermedades asociadas con el TNF-\alpha.

Claims (4)

1. Un derivado de ácido hidroxámico inverso representado por la fórmula general (Ia) o una de sus sales
131 
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[en donde A es un átomo de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, un cicloalquilo o -NR^{3}R^{4} (en donde R^{3} y R^{4} son independientemente un átomo de hidrógeno, un alquilo C_{1-6} o un cicloalquilo, o forman un heterociclo que contiene nitrógeno junto con el nitrógeno al cual se unen R^{3} y R^{4}); Ar^{1} es un arileno o un heteroarileno; Ar^{2} es un arilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido o un heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; R^{1} es un átomo de hidrógeno, un alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, un alquenilo C_{1-6} que tiene uno o más dobles enlaces opcionalmente sustituido o un cicloalquilo opcionalmente sustituido; R^{2a} está representado por la fórmula general (a):
132 
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(en donde R^{5} y R^{6} son independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, hidroxilo, ciano, trifluorometilo, un alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido o un alcoxi C_{1-6} opcionalmente sustituido; R^{68} y R^{69} son independientemente un átomo de hidrógeno o un alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido; X^{1} e Y^{1} son independientemente un enlace simple, oxígeno, azufre, -CR^{7}R^{8}- (en donde R^{7} y R^{8} son independientemente iguales a R^{5}) o -NR^{9}- (en donde R^{9} es un átomo de hidrógeno o un alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido); Z^{1} es oxígeno, azufre, =CR^{10}R^{11} (en donde R^{10} y R^{11} son independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, ciano, trifluorometilo, un alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, carboxilo, -CONR^{12}R^{13} (en donde R^{12} y R^{13} son independientemente un átomo de hidrógeno, un alquilo C_{1-6} o un cicloalquilo, o forman un heterociclo que contiene nitrógeno junto con el nitrógeno al cual están unidos R^{12} y R^{13}), -COR^{14} (en donde R^{14} es un átomo de hidrógeno, un alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, un alcoxi C_{1-6} opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido o un heteroarilalquilo opcionalmente sustituido), =NR^{15} (en donde R^{15} es un átomo de hidrógeno, hidroxilo, un alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, un alcoxi C_{1-6} opcionalmente sustituido o un acilo opcionalmente sustituido), -O(CH_{2})_{p1}O- (en donde p^{1} es un número entero de 2 a 4), -S(CH_{2})_{r1}S- (en donde r^{1} es un número entero de 2 a 4) u -O(CH_{2})_{t1}S- (en donde t^{1} es un número entero de 2 a 4); m^{1} es un número entero de 0 a 6; n^{1} y q^{1} son independientemente un número entero de 0 a 3; y v^{1} es 0 o 1), por la fórmula general (b):
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133
(en donde R^{16} es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, hidroxilo, ciano, trifluorometilo, un alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido o un alcoxi C_{1-6} opcionalmente sustituido; R^{17} es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, o un alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido; R^{70} y R^{71} son independientemente un átomo de hidrógeno o un alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido; X^{2} e Y^{2} son independientemente un enlace simple, oxígeno, azufre, -CR^{18}R^{19}- (en donde R^{18} es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido o un alcoxi C_{1-6} opcionalmente sustituido, y R^{19} es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, hidroxilo, ciano, trifluorometilo, un alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, un alcoxi C_{1-6} opcionalmente sustituido, un acilo opcionalmente sustituido, carboxilo, -CONR^{20}R^{21} (en donde R^{20} y R^{21} son independientemente un átomo de hidrógeno, un alquilo C_{1-6} o un cicloalquilo, o forman un heterociclo que contiene nitrógeno junto con el nitrógeno al cual están unidos R^{20} y R^{21}), -SO_{2}R^{22} (en donde R^{22} es un alquilo C_{1-6}, un cicloalquilo, un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido), -NR^{23}R^{24} (en donde R^{23} y R^{24} son independientemente un átomo de hidrógeno, un alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, formilo, un acilo opcionalmente sustituido, un alquilsulfonilo C_{1-6}, un arilsulfonilo opcionalmente sustituido, un heteroarilsulfonilo opcionalmente sustituido, -CONR^{25}R^{26} (en donde R^{25} y R^{26} son independientemente un átomo de hidrógeno, un alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido, o forman un heterociclo que contiene nitrógeno junto con el nitrógeno al cual están unidos R^{25} y R^{26}), o un cicloalquilo, o forman un heterociclo que contiene nitrógeno junto con el nitrógeno al cual están unidos R^{23} y R^{24}), u -OCOR^{27} (en donde R^{27} es un alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido o -NR^{28}R^{29} (en donde R^{28} y R^{29} son independientemente un átomo de hidrógeno, un alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido, o forman un heterociclo que contiene nitrógeno junto con el nitrógeno al cual R^{28} y R^{29} están unidos))), o -NR^{30}- (en donde R^{30} es un átomo de hidrógeno, un alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, -COR^{31} (en donde R^{31} es un átomo de hidrógeno, un alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido o un alcoxi C_{1-6} opcionalmente sustituido) o -CONR^{32}R^{33} (en donde R^{32} y R^{33} son independientemente un átomo de hidrógeno, un alquilo C_{1-6} o un cicloalquilo, o forman un heterociclo que contiene nitrógeno junto con el nitrógeno al cual están unidos R^{32} y R^{33})); Z^{2} es dos átomos de hidrógeno, oxígeno, azufre, =CR^{34}R^{35} (en donde R^{34} y R^{35} son independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, ciano, trifluorometilo o un alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, un acilo opcionalmente sustituido, carboxilo, -CONR^{36}R^{37} (en donde R^{36} y R^{37} son independientemente un átomo de hidrógeno, un alquilo C_{1-6} o un cicloalquilo, o forman un heterociclo que contiene nitrógeno junto con el nitrógeno al cual están unidos R^{36} y R^{37})), =NR^{38} (en donde R^{38} es un átomo de hidrógeno, hidroxilo, un alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, un alcoxi C_{1-6} opcionalmente sustituido o un acilo opcionalmente sustituido), -O(CH_{2})_{p2}O- (en donde p^{2} es un número entero de 2 a 4), -S(CH_{2})_{r2}S- (en donde r^{2} es un número entero de 2 a 4) u -O(CH_{2})_{t2}S- (en donde t^{2} es un número entero de 2 a 4); m^{2} es un número entero de 0 a 6; n^{2} y q^{2} son independientemente un número entero de 0 a 3, y v^{2} es 0 o 1), por la fórmula general (c):
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134 
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(en donde G^{1} es un anillo insaturado de cuatro a siete miembros opcionalmente sustituido con 1 a 4 R^{39} independientes en una posición opcional; R^{39} es hidroxilo, un átomo de halógeno, ciano, trifluorometilo, un alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, un alcoxi C_{1-6} opcionalmente sustituido, un acilo opcionalmente sustituido, carboxilo,
-CONR^{40}R^{41} (en donde R^{40} y R^{41} son independientemente un átomo de hidrógeno, un alquilo C_{1-6} o un cicloalquilo, o forman un heterociclo que contiene nitrógeno junto con el nitrógeno al cual están unidos R^{40} y R^{41}), -SO_{2}R^{42} (en donde R^{42} es un alquilo C_{1-6}, un cicloalquilo, un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido), -NR^{43}R^{44} (en donde R^{43} y R^{44} son independientemente un átomo de hidrógeno, un alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, formilo, un acilo opcionalmente sustituido, un alquilsulfonilo C_{1-6}, un arilsulfonilo opcionalmente sustituido, un heteroarilsufonilo opcionalmente sustituido, -CONR^{45}R^{46} (en donde R^{45} y R^{46} son independientemente un átomo de hidrógeno, un alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido, o forman un heterociclo que contiene nitrógeno junto con el nitrógeno al cual están unidos R^{45} y R^{46}) o un cicloalquilo, o forman un heterociclo que contiene nitrógeno junto con el nitrógeno al cual están unidos R^{43} y R^{44}), u -OCOR^{47} (en donde R^{47} es un alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido o -NR^{48}R^{49} (en donde R^{48} y R^{49} son independientemente un átomo de hidrógeno, un alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido, o forman un heterociclo que contiene nitrógeno junto con el nitrógeno al cual están unidos R^{48} y R^{49})); y m^{3} es un número entero de 0 a 6), por la fórmula general (da):
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135 
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(en donde G^{2a} es un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido o un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, cada uno de los cuales está sustituido con R^{50} en una posición opcional (R^{50} es un alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido o un alquenilo C_{1-6} opcionalmente sustituido que tiene uno o más dobles enlaces); y m^{4} es un número entero de 0 a 6), por la fórmula general (e):
136
(en donde R^{51} es -CR^{72}=CR^{73}-, -C=C- o -CR^{74}R^{75}-CR^{76}R^{77}- (en donde R^{72}, R^{73}, R^{74}, R^{75}, R^{76} y R^{77} son independientemente un átomo de hidrógeno o un alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido); R^{52} es un arilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, un heterocicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido o un heterocicloalquenilalquilo opcionalmente sustituido; y m^{5} es un número entero de 0 a 6), o por la fórmula general (f):
137
(en donde R^{6}, R^{68}, R^{69}, X^{1}, Y^{1}, Z^{1}, n^{1}, q^{1} y v^{1} son los mismos que se definieron anteriormente; y m^{6} es un número entero de 1 a 6),
en donde
\bullet
el al menos un sustituyente del arilo opcionalmente sustituido, el aralquilo opcionalmente sustituido, el heteroarilo opcionalmente sustituido y el heteroarilalquilo opcionalmente sustituido se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, un átomo de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, un alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, un alcoxi C_{1-6} opcionalmente sustituido, mercapto, un alquiltio C_{1-6} opcionalmente sustituido, un alquilsulfonilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, un cicloalquilo, carboxilo, un alcoxi C_{1-6}-carbonilo, -NR^{53}R^{54}(en donde R^{53} y R^{54} son independientemente un átomo de hidrógeno, un alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, formilo, un acilo opcionalmente sustituido, un alquilsulfonilo C_{1-6}, un arilsulfonilo opcionalmente sustituido, un heteroarilsulfonilo opcionalmente sustituido, -CONR^{55}R^{56} (en donde R^{55} y R^{56} son independientemente un átomo de hidrógeno, un alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, un arilo que está_{ }opcionalmente sustituido con R^{57} (R^{57} es un alquilo C_{1-6}, un alcoxi C_{1-6} o un átomo de halógeno), un heteroarilo que está opcionalmente sustituido con R^{57} (R^{57} es igual al anterior), o forman un heterociclo que contiene nitrógeno junto con el nitrógeno al cual están unidos R^{55} y R^{56}), un cicloalquilo, o forman un heterociclo que contiene nitrógeno junto con el nitrógeno al cual están unidos R^{53} y R^{54}), y -OCOR^{58} (en donde R^{58} es un alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido; un arilo que está opcionalmente sustituido con R^{57} (R^{57} es igual al anterior), un heteroarilo que está opcionalmente sustituido con R^{57} (R^{57} es igual al anterior), -NR^{59}R^{60} (en donde R^{59} y R^{60} son independientemente un átomo de hidrógeno, un alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, un arilo que está opcionalmente sustituido con R^{57} (R^{57} es igual al anterior), un heteroarilo que está opcionalmente sustituido con R^{57} (R^{57} es igual al anterior) o forman un heterociclo que contiene nitrógeno junto con el nitrógeno al cual están unidos R^{59} y R^{60}));
\bullet
el al menos un sustituyente del cicloalquilo opcionalmente sustituido, el cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, el heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, el heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, el heterocicloalquenilo opcionalmente sustituido y el heterocicloalquenilalquilo opcionalmente sustituido se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, un átomo de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, un alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, un alcoxi C_{1-6} opcionalmente sustituido, mercapto, un alquiltio C_{1-6} opcionalmente sustituido, un alquilsulfonilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, un cicloalquilo, carboxilo, un alcoxi C_{1-6}-carbonilo, -NR^{53}R^{54} (donde R^{53} y R^{54} son iguales a los anteriores) y -OCOR^{58} (donde R^{58} es igual al anterior);
\bullet
el al menos un sustituyente del arilsulfonilo opcionalmente sustituido y el heteroarilsulfonilo opcionalmente sustituido se selecciona independientemente del grupo que consiste en un átomo de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, un alquilo C_{1-6} y un alcoxi C_{1-6} opcionalmente sustituido;
\bullet
el al menos un sustituyente del alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido y el alquenilo C_{1-6} opcionalmente sustituido que tiene uno o más dobles enlaces se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, un átomo de halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, un alcoxi C_{1-6} opcionalmente sustituido, mercapto, un alquiltio C_{1-6} opcionalmente sustituido, un alquilsulfonilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, un cicloalquilo, carboxilo, un alcoxi C_{1-6}-carbonilo, -NR^{61}R^{62} (en donde R^{61} y R^{62} son independientemente un átomo de hidrógeno, un alquilo C_{1-6}, formilo, un acilo opcionalmente sustituido, un alquilsulfonilo opcionalmente sustituido, un arilsulfonilo opcionalmente sustituido, un heteroarilsulfonilo opcionalmente sustituido, -CONR^{63}R^{64} (en donde R^{63} y R^{64} son independientemente un átomo de hidrógeno, un alquilo C_{1-6}, arilo que está opcionalmente sustituido con R^{57} (donde R^{57} es igual al anterior), un heteroarilo que está opcionalmente sustituido con R^{57} (donde R^{57} es igual al anterior), o forman un heterociclo que contiene nitrógeno junto con el nitrógeno al cual están unidos R^{63} y R^{64}), un cicloalquilo, o forman un heterociclo que contiene nitrógeno junto con el nitrógeno al cual están unidos R^{61} y R^{62}), y -OCOR^{65} (en donde R^{65} representa un alquilo C_{1-6}, un arilo que está opcionalmente sustituido con R^{57} (donde R^{57} es igual al anterior), un heteroarilo que está opcionalmente sustituido con R^{57} (R^{57} es igual al anterior) o -NR^{66}R^{67} (en donde R^{66} y R^{67} son independientemente un átomo de hidrógeno, un alquilo C_{1-6}, un arilo que está opcionalmente sustituido con R^{57} (donde R^{57} es igual al anterior), un heteroarilo que está opcionalmente sustituido con R^{57} (donde R^{57} es igual al anterior), o forman un heterociclo que contiene nitrógeno junto con el nitrógeno al cual están unidos R^{66} y R^{67})); y
\bullet
el al menos un sustituyente del alcoxi C_{1-6} opcionalmente sustituido, el acilo opcionalmente sustituido, el alquiltio C_{1-6} opcionalmente sustituido, el alquilsulfonilo C_{1-6} opcionalmente sustituido y el alcoxi C_{1-6}-carbonilo opcionalmente sustituido se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, un átomo de halógeno, ciano, nitro y un grupo alcoxi C_{1-6}].
2. Un medicamento que comprende el derivado del ácido hidroxámico inverso o una de sus sales de acuerdo con la reivindicación 1 como componente activo.
3. Un inhibidor del enzima convertidor del TNF-\alpha que comprende un derivado del ácido hidroxámico inverso representado por la fórmula general (I) o una de sus sales como componente activo:
138
[en donde A es un átomo de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, un cicloalquilo o -NR^{3}R^{4} (en donde R^{3} y R^{4} son independientemente un átomo de hidrógeno, un alquilo C_{1-6} o un cicloalquilo, o forman un heterociclo que contiene nitrógeno junto con el nitrógeno al cual se unen R^{3} y R^{4}); Ar^{1} es un arileno o un heteroarileno; Ar^{2} es un arilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido o un heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; R^{1} es un átomo de hidrógeno, un alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, un alquenilo C_{1-6} opcionalmente sustituido que tiene uno o más dobles enlaces o un cicloalquilo opcionalmente sustituido; R^{2} es un átomo de hidrógeno, un alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, o R^{2} está representado por la fórmula general (a):
139
(en donde R^{5} y R^{6} son independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, hidroxilo, ciano, trifluorometilo, un alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido o un alcoxi C_{1-6} opcionalmente sustituido; R^{68} y R^{69} son independientemente un átomo de hidrógeno o un alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido; X^{1} e Y^{1} son independientemente un enlace simple, oxígeno, azufre, -CR^{7}R^{8}- (en donde R^{7} y R^{8} son independientemente iguales a R^{5}) o -NR^{9}- (en donde R^{9} es un átomo de hidrógeno o un alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido); Z^{1} es oxígeno, azufre, =CR^{10}R^{11} (en donde R^{10} y R^{11} son independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, ciano, trifluorometilo, un alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, carboxilo, -CONR^{12}R^{13} (en donde R^{12} y R^{13} son independientemente un átomo de hidrógeno, un alquilo C_{1-6} o un cicloalquilo, o forman un heterociclo que contiene nitrógeno junto con el nitrógeno al cual están unidos R^{12} y R^{13}), -COR^{14} (en donde R^{14} es un átomo de hidrógeno, un alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, un alcoxi C_{1-6} opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido o un heteroarilalquilo opcionalmente sustituido), =NR^{15} (en donde R^{15} es un átomo de hidrógeno, hidroxilo, un alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, un alcoxi C_{1-6} opcionalmente sustituido o un acilo opcionalmente sustituido), -O(CH_{2})_{p1}O- (en donde p^{1} es un número entero de 2 a 4), -S(CH_{2})_{r1}- (en donde r^{1} es un número entero de 2 a 4) u -O(CH_{2})_{t1}O- (en donde t^{1} es un número entero de 2 a 4); m^{1} es un número entero de 0 a 6; n^{1} y q^{1} son independientemente un número entero de 0 a 3; y v^{1} es 0 o 1), por la fórmula general (b):
140
(en donde R^{16} es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, hidroxilo, ciano, trifluorometilo, un alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido o un alcoxi C_{1-6} opcionalmente sustituido; R^{17} es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, o un alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, R^{70} y R^{71} son independientemente un átomo de hidrógeno o un alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido; X^{2} e Y^{2} son independientemente un enlace simple, oxígeno, azufre, -CR^{18}R^{19}- (en donde R^{18} es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido o un alcoxi C_{1-6} opcionalmente sustituido, y R^{19} es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, hidroxilo, ciano, trifluorometilo, un alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, un alcoxi C_{1-6} opcionalmente sustituido, un acilo opcionalmente sustituido, carboxilo, -CONR^{20}R^{21} (en donde R^{20} y R^{21} son independientemente un átomo de hidrógeno, un alquilo C_{1-6} o un cicloalquilo, o forman un heterociclo que contiene nitrógeno junto con el nitrógeno al cual están unidos R^{20} y R^{21}), -SO_{2}R^{22} (en donde R^{22} es un alquilo C_{1-6}, un cicloalquilo, un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido), -NR^{23}R^{24} (en donde R^{23} y R^{24} son independientemente un átomo de hidrógeno, un alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, formilo, un acilo opcionalmente sustituido, un alquilsulfonilo C_{1-6}, un arilsulfonilo opcionalmente sustituido, un heteroarilsulfonilo opcionalmente sustituido, -CONR^{25}R^{26} (en donde R^{25} y R^{26} son independientemente un átomo de hidrógeno, un alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido, o forman un heterociclo que contiene nitrógeno junto con el nitrógeno al cual están unidos R^{25} y R^{26}), o un cicloalquilo, o forman un heterociclo que contiene nitrógeno junto con el nitrógeno al cual están unidos R^{23} y R^{24}), u -OCOR^{27} (en donde R^{27} es un alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido o -NR^{28}R^{29} (en donde R^{28} y R^{29} son independientemente un átomo de hidrógeno, un alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido, o forman un heterociclo que contiene nitrógeno junto con el nitrógeno al cual R^{28} y R^{29} están unidos))), o -NR^{30}- (en donde R^{30} es un átomo de hidrógeno, un alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, -COR^{31} (en donde R^{31} es un átomo de hidrógeno, un alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido o un alcoxi C_{1-6} opcionalmente sustituido) o -CONR^{32}R^{33} (en donde R^{32} y R^{33} son independientemente un átomo de hidrógeno, un alquilo C_{1-6}, un cicloalquilo, o forman un heterociclo que contiene nitrógeno junto con el nitrógeno al cual están unidos R^{32} y R^{33})); Z^{2} es dos átomos de hidrógeno, oxígeno, azufre, =CR^{34}R^{35} (en donde R^{34} y R^{35} son independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, ciano, trifluorometilo o un alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, un acilo opcionalmente sustituido, carboxilo, -CONR^{36}R^{37} (en donde R^{36} y R^{37} son independientemente un átomo de hidrógeno, un alquilo C_{1-6} o un cicloalquilo, o forman un heterociclo que contiene nitrógeno junto con el nitrógeno al cual están unidos R^{36} y R^{37})), =NR^{38} (en donde R^{38} es un átomo de hidrógeno, hidroxilo, un alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, un alcoxi C_{1-6} opcionalmente sustituido o un acilo opcionalmente sustituido), -O(CH_{2})_{p2}O-(en donde p^{2} es un número entero de 2 a 4), -S(CH_{2})_{r2}S- (en donde r^{2} es un número entero de 2 a 4) u -O(CH_{2})_{t2}S- (en donde t^{2} es un número entero de 2 a 4); m^{2} es un número entero de 0 a 6; n^{2} y q^{2} son independientemente un número entero de 0 a 3, y v^{2} es 0 o 1), por la fórmula general (c):
141
(en donde G^{1} es un anillo insaturado de cuatro a siete miembros opcionalmente sustituido con 1 a 4 R^{39} independientes en una posición opcional; R^{39} es hidroxilo, un átomo de halógeno, ciano, trifluorometilo, un alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, un alcoxi C_{1-6} opcionalmente sustituido, un acilo opcionalmente sustituido, carboxilo,
-CONR^{40}R^{41} (en donde R^{40} y R^{41} son independientemente un átomo de hidrógeno, un alquilo C_{1-6} o un cicloalquilo, o forman un heterociclo que contiene nitrógeno junto con el nitrógeno al cual están unidos R^{40} y R^{41}), -SO_{2}R^{42} (en donde R^{42} es un alquilo C_{1-6}, un cicloalquilo, un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido), -NR^{43}R^{44} (en donde R^{43} y R^{44} son independientemente un átomo de hidrógeno, un alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, formilo, un acilo opcionalmente sustituido, un alquilsulfonilo C_{1-6}, un arilsulfonilo opcionalmente sustituido, un heteroarilsufonilo opcionalmente sustituido, -CONR^{45}R^{46} (en donde R^{45} y R^{46} son independientemente un átomo de hidrógeno, un alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido, o forman un heterociclo que contiene nitrógeno junto con el nitrógeno al cual están unidos R^{45} y R^{46}) o un cicloalquilo, o forman un heterociclo que contiene nitrógeno junto con el nitrógeno al cual están unidos R^{43} y R^{44}), u -OCOR^{47} (en donde R^{47} es un alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido o -NR^{48}R^{49} (en donde R^{48} y R^{49} son independientemente un átomo de hidrógeno, un alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido, o forman un heterociclo que contiene nitrógeno junto con el nitrógeno al cual están unidos R^{48} y R^{49})); y m^{3} es un número entero de 0 a 6), por la fórmula general (d):
142
(en donde G^{2} es un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido o un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con R^{50} (R^{50} es un alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido o un alquenilo C_{1-6} opcionalmente sustituido que tiene uno o más dobles enlaces); m^{4} es un número entero de 0 a 6), por la fórmula general (e):
143
(en donde R^{51} es -CR^{72}=CR^{73}-, -C\equivC- o -CR^{74}R^{75}-CR^{76}R^{77}- (en donde R^{72}, R^{73}, R^{74}, R^{75}, R^{76} y R^{77} son independientemente un átomo de hidrógeno o un alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido); R^{52} es un arilo opcionalmente sustituido, un aralquilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un cicloalquilalquilo opcionalmente sustituido, un heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, un heterocicloalquenilo opcionalmente sustituido, un heterocicloalquilalquilo opcionalmente sustituido o un heterocicloalquenilalquilo opcionalmente sustituido; y m^{5} es un número entero de 0 a 6), o por la fórmula general (f):
144
(en donde R^{6}, R^{68}, R^{69}, X^{1}, Y^{1}, Z^{1}, n^{1}, q^{1} y v^{1} son los mismos que se definieron en la reivindicación 1; y m^{6} es un número entero de 1 a 6, y en donde los sustituyentes opcionales son como se definieron en la reivindicación 1).
4. Uso del derivado de ácido hidroxámico inverso o la sal de este de acuerdo con la reivindicación 3 para la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad causada por TNF-\alpha.
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Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4867350B2 (ja) * 2003-12-19 2012-02-01 宇部興産株式会社 ４−置換−４−シアノテトラヒドロピラン化合物の製法
JP2006213674A (ja) * 2005-02-07 2006-08-17 Ube Ind Ltd ４−ホルミルテトラヒドロピラン化合物の製法
TWI386405B (zh) 2006-09-05 2013-02-21 咪唑衍生物
BRPI0917540A2 (pt) 2008-08-05 2015-11-17 Daiichi Sankyo Co Ltd composto, sal farmacologicamente aceitavél, composição farmacêutica, e, uso de um composto ou sal farmacologicamente aceitável
US20100317630A1 (en) 2009-02-04 2010-12-16 Recordati Ireland Limited Novel heterocyclic compounds as mglu5 antagonists
FR2947268B1 (fr) * 2009-06-30 2011-08-26 Galderma Res & Dev Nouveaux composes benzene-sulfonamides, leur procede de synthese et leur utilisation en medecine ainsi qu'en cosmetique
WO2012005229A1 (ja) * 2010-07-08 2012-01-12 科研製薬株式会社 Ｎ－ヒドロキシホルムアミド誘導体およびそれを含有する医薬
US9034922B2 (en) * 2010-09-17 2015-05-19 The University Of Tokyo Composition for maintaining function of platelets
HRP20180373T1 (hr) 2011-12-09 2018-04-06 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Derivat piridona i lijek koji sadrži derivat piridona
AU2014275835B2 (en) 2013-06-07 2018-08-16 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. (+)-5-(3,4-difluorophenyl)-5-[(3-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl)methyl]imidazolidine-2,4-dione and drug containing same

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH08114884A (ja) * 1994-08-25 1996-05-07 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀写真感光材料
PL337854A1 (en) 1997-07-31 2000-09-11 Abbott Lab Inverse hydroxamines as inhibitors of intercellular substance metaloproteinases
AU735929B2 (en) 1998-01-30 2001-07-19 Darwin Discovery Limited Hydroxamic and carboxylic acid derivatives
GB9919776D0 (en) 1998-08-31 1999-10-27 Zeneca Ltd Compoujnds
US6358980B1 (en) * 1999-01-27 2002-03-19 American Cyanamid Company Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase/tace inhibitors
WO2000044712A1 (en) 1999-01-27 2000-08-03 Abbott Laboratories N-hydroxyformamide derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases
CO5150194A1 (es) 1999-01-27 2002-04-29 Abbott Lab Inhibidores hidroxamato inversos de las metalopreteinasas matriciales
AR035311A1 (es) * 1999-01-27 2004-05-12 Wyeth Corp Derivados de acido hidroxamico que contienen alquinilo, como inhibidores de las metalloproteinasas de matriz y de la tace, composicion farmaceutica y el uso de los mismos para la manufactura de un medicamento
JP2003501414A (ja) 1999-06-04 2003-01-14 アストラゼネカ・アクチエボラーグ メタロプロテイナーゼの阻害剤
WO2001062742A1 (en) 2000-02-21 2001-08-30 Astrazeneca Ab Piperidine- and piperazine substituted n-hydroxyformamides as inhibitors of metalloproteinases
WO2003040103A1 (en) 2001-11-02 2003-05-15 Bristol-Myers Squibb Company β-SULFONE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF MATRIX METALLOPROTEINASES AND/OR TNF-α CONVERTING ENZYME (TACE)
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