ES2291690T3 - Derivados de furopiridina para el tratamiento de trastornos hiperproliferativos. - Google Patents

Abstract

Un compuesto de fórmula I en la que Y es CH o N; Ar1 es fenilo o piridilo sustituido cada uno opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de alcoxi (C1-C3), halo, OH, CF3, CN, NO2 y alquilo (C1-C3), estando dicho alquilo opcionalmente sustituido con CF3; Ar2 es fenilo o piridilo sustituido cada uno opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halo, OH, CN, NO2, CF3, alcoxi (C1-C6), NR1R1, S(O)2R2, C(O)R3 y alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con R4; R1 se selecciona de H, S(O)2N[alquilo (C1-C3)]2, S(O)2NH-alquilo (C1-C3), C(O)-alquilo (C1-C3), en el que dicho alquilo está opcionalmente sustituido con NR5R5 y alquilo (C1-C3), en el que dicho alquilo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de OH y alcoxi (C1-C3), con la condición de que en cualquier grupo NR1R1 cuando un R1 sea S(O)2N[alquilo (C1-C3)]2, S(O)2NH-alquilo (C1-C3) o C(O)-alquilo (C1-C3), entonces el otro R1 debe ser distinto de S(O)2N[alquilo (C1-C3)]2, S(O)2NH-alquilo (C1-C3) o C(O)-alquilo (C1-C3); R2 se selecciona de alquilo (C1-C3), pirrolidinilo y NH-alquilo (C1-C3), en el que dicho alquilo está opcionalmente sustituido con OH; R3 se selecciona de alquilo (C1-C3), alcoxi (C1-C3), morfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo y NH-alquilo (C1-C3), en el que dicho alquilo está opcionalmente sustituido con OH, alcoxi (C1-C3) o N[alquilo (C1-C3)]2; R4 se selecciona de OH, CN, CF3, alcoxi (C1-C3), C(O)NR5R5, NR5R5 y piperidinilo; y R5 se selecciona de H, alquilo (C1-C3), C(O)-alquilo (C1-C3), S(O)2-alquilo (C1-C3) y piperidinilo, con la condición de que en cualquier grupo NR5R5 cuando un R5 sea C(O)-alquilo (C1-C3) o S(O)2-alquilo (C1-C3), entonces el otro R5 debe ser distinto de C(O)-alquilo (C1-C3) o S(O)2-alquilo (C1-C3); y excluyendo (3-amino-6-fenilfuro[2, 3-b]piridin-2-il)(fenil)metanona, (3-amino-6-fenilfuro[2, 3-b]piridin-2-il)(4-nitrofenil)metanona y (3-amino-6-(4-metilfenil)furo[2, 3-b]piridin-2-il)(fenil)metanona, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

Description

Derivados de furopiridina y furopirimidina para el tratamiento de trastornos hiperproliferativos.

Antecedentes de la invención

La cita D1 (documento DD107287A) y la cita D2 (GEWALD y col.: "3-Amino-furo [2,3-b]pyridine" JOURNAL FÜR PRAKTISCHE CHEMIE, volumen 318, nº 2, 1976, páginas 313-320) describen compuestos que están próximos a los compuestos actualmente reivindicados. Pero ni D1 ni D2 se refieren a actividades farmacológicas de estos compuestos. En D3 (documento WO01102409A) se muestran furopirimidinas que presentan actividades farmacológicas. Sin embargo, las sustancias descritas en este documento no se usan para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas, pero sí como antagonistas del receptor A2A.

Campo de la invención

Esta invención se refiere a compuestos de furopiridina y furopirimidina novedosos, composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos y el uso de aquellos compuestos o composiciones para tratar trastornos hiperproliferativos.

Descripción de la invención

Una realización de esta invención es un compuesto de fórmula I

1

en la que

Y

es CH o N;

Ar^{1}

es fenilo o piridilo sustituido cada uno opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionándose cada uno independientemente de alcoxi (C_{1}-C_{3}), halo, OH, CF_{3}, CN, NO_{2} y alquilo (C_{1}-C_{3}), estando dicho alquilo opcionalmente sustituido con CF_{3};

Ar^{2}

es fenilo o piridilo sustituido cada uno opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes, seleccionándose cada uno independientemente de halo, OH, CN, NO_{2}, CF_{3}, alcoxi (C_{1}-C_{6}), NR^{1}R^{1}, S(O)_{2}R^{2}, C(O)R^{3} y alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con R^{4};

R^{1}

se selecciona de H, S(O)_{2}N[alquilo (C_{1}-C_{3})]_{2}, S(O)_{2}NH-alquilo (C_{1}-C_{3}), C(O)-alquilo (C_{1}-C_{3}), en el que dicho alquilo está opcionalmente sustituido con NR^{5}R^{5} y alquilo (C_{1}-C_{3}), en el que dicho alquilo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de OH y alcoxi (C_{1}-C_{3}), con la condición de que en cualquier grupo NR^{1}R^{1} cuando un R^{1} sea S(O)_{2}N[alquilo (C_{1}-C_{3})]_{2}, S(O)_{2}NH-alquilo (C_{1}-C_{3}) o C(O)-alquilo (C_{1}-C_{3}), entonces el otro R^{1} debe ser distinto de S(O)_{2}N[alquilo (C_{1}-C_{3})]_{2}, S(O)_{2}NH-alquilo (C_{1}-C_{3}) o C(O)-alquilo (C_{1}-C_{3});

R^{2}

se selecciona de alquilo (C_{1}-C_{3}), pirrolidinilo, y NH-alquilo (C_{1}-C_{3}), en el que dicho alquilo está opcionalmente sustituido con OH;

R^{3}

se selecciona de alquilo (C_{1}-C_{3}), alcoxi (C_{1}-C_{3}), morfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo y NH-alquilo (C_{1}-C_{3}), en el que dicho alquilo está opcionalmente sustituido con OH, alcoxi (C_{1}-C_{3}) o N[alquilo (C_{1}-C_{3})]_{2};

R^{4}

se selecciona de OH, CN, CF_{3}, alcoxi (C_{1}-C_{3}), C(O)NR^{5}R^{5}, NR^{5}R^{5} y piperidinilo; y

R^{5}

se selecciona de H, alquilo (C_{1}-C_{3}), C(O)-alquilo (C_{1}-C_{3}), S(O)_{2}-alquilo (C_{1}-C_{3}) y piperidinilo, con la condición de que en cualquier grupo NR^{5}R^{5} cuando un R^{5} sea C(O)-alquilo (C_{1}-C_{3}) o S(O)_{2}-alquilo (C_{1}-C_{3}), entonces el otro R^{5} debe ser distinto de C(O)-alquilo (C_{1}-C_{3}) o S(O)_{2}-alquilo (C_{1}-C_{3}); y

excluyendo (3-amino-6-fenilfuro[2,3-b]piridin-2-il)(fenil)metanona, (3-amino-6-fenilfuro[2,3-b]piridin-2-il)(4-nitrofenil)metanona y (3-amino-6-(4-metilfenil)furo[2,3-b]piridin-2-il)(fenil)metanona

o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

Los términos identificados anteriormente tienen el siguiente significado en todo el documento:

El término "opcionalmente sustituido" significa que el resto así modificado puede tener de ninguno hasta al menos el mayor número de sustituyentes indicados. Un sustituyente puede sustituir cualquier átomo de H en el resto así modificado con tal que la sustitución sea químicamente posible y químicamente estable. Cuando hay dos o más sustituyentes en cualquier resto, cada sustituyente se elige independientemente de cualquier otro sustituyente y, por consiguiente, puede ser el mismo o diferente.

Los términos "alquilo (C_{1}-C_{3})" y "alquilo (C_{1}-C_{6})" significan un grupo de carbono saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a aproximadamente 3 o aproximadamente 6 átomos de C, respectivamente. Tales grupos incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo y similares.

Los términos "alcoxi (C_{1}-C_{3})" y "alcoxi (C_{1}-C_{6})" significan un grupo de carbono saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a aproximadamente 3 o aproximadamente 6 átomos de C, respectivamente, estando dicho grupo de carbono unido a un átomo de O. El átomo de O es el punto de unión del sustituyente alcoxi al resto de la molécula. Tales grupos incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi y similares.

El término "halo" significa un átomo seleccionado de Cl, Br, F.

Si Ar^{1} y/o Ar^{2} es piridilo, el (los) anillo(s) de piridilo pueden estar unidos a la molécula central de cualquier átomo de C disponible.

Si cualquier grupo R o cualquier sustituyente es pirrolidinilo, piperidinilo o morfolinilo, el anillo puede estar unido al resto de la molécula mediante cualquier átomo de C o N disponible.

NR^{1}R^{1} y NR^{5}R^{5} significan en cada caso que cada grupo R^{1} o grupo R^{5}, respectivamente, se selecciona independientemente del otro de manera que pueden ser iguales o pueden ser diferentes. Por tanto, en cada grupo N[alquilo (C_{1}-C_{3})]_{2}, cada uno de los dos grupos alquilo se selecciona independientemente del otro de manera que pueden ser iguales o pueden ser diferentes.

Si (O) está en una fórmula significa =O; es decir, un doble enlace del átomo de oxígeno al átomo de C al que está unido.

Si un anillo fenilo o piridilo está sustituido con uno o más sustituyentes, el (los) sustituyente(s) pueden unirse al anillo de fenilo en cualquier átomo de C disponible. Si hay más de 1 sustituyente en un anillo, cada uno se selecciona independientemente del otro de manera que pueden ser iguales o diferentes.

En la tabla 2 se muestran compuestos representativos de fórmula I.

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(Tabla pasa a página siguiente)

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Los compuestos mostrados en la tabla 1 no forman parte de la invención como se reivindica.

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TABLA 1 Furopiridinas condensadas

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2

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3

4

5

TABLA 2 Furopiridinas y furopirimidinas fenil y/o piridil-sustituidas

6

7

8

9

10

11

12

\text{*}

Los datos de HPLC - espectros de masas por electropulverización (HPLC/ ES-MS) enumerados en la tablas 1 y 2 se obtuvieron usando un Hewlett-Packard 1100 HPLC equipado con una bomba cuaternaria, un conjunto de detectores de longitud de onda variable a 254 nm, una columna YMC pro C-18 (2 x 23 mm, 120 A) y un espectrómetro de masas de trampa iónica Finnigan LCQ con ionización por electropulverización. Los espectros se barrieron de 120-1200 uma usando un tiempo de iones variable según el número de iones en la fuente. Los eluyentes fueron A: acetonitrilo al 2% en agua con TFA al 0,02% y B: agua al 2% en acetonitrilo con TFA al 0,018%. Se usó un gradiente de elución de B del 10% al 95% durante 3,5 minutos a una velocidad de flujo de 1,0 ml/min con un mantenimiento inicial de 0,5 minutos y un mantenimiento final de B al 95% de 0,5 minutos. El tiempo de ejecución total fue de 6,5 minutos. Todas las estructuras de los compuestos concuerdan con los datos analíticos presentados.

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(Tabla pasa a página siguient)

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Las estructuras de los compuestos de las tablas 1 y 2 se corresponden con los nombres de los compuestos de la IUPAC de a continuación.

13

14

Los compuestos de esta invención pueden contener uno o más centros asimétricos, dependiendo de la localización y naturaleza de los diversos sustituyentes deseados. Los átomos de carbono asimétricos pueden estar presentes en la configuración (R) o (S) o configuración (R,S). En ciertos casos, la asimetría también puede estar presente debido a la rotación limitada alrededor de un enlace dado, por ejemplo, el enlace central contiguo a dos anillos aromáticos sustituidos de los compuestos especificados. Los sustituyentes en un anillo también pueden estar presentes tanto en la forma cis como trans, y un sustituyente en un doble enlace puede estar presente tanto en la forma =Z como =E. Se pretende que todas estas configuraciones (que incluyen enantiómeros y diaestereómeros), estén incluidas dentro del alcance de la presente invención. Compuestos preferidos son aquellos con la configuración absoluta del compuesto de esta invención que produce la actividad biológica más deseable. Dentro del alcance de la presente invención también están incluidos isómeros separados, puros o parcialmente purificados o mezclas racémicas de los compuestos de esta invención. La purificación de dichos isómeros y la separación de dichas mezclas isoméricas puede realizarse mediante técnicas habituales conocidas en la técnica.

Las sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos también están dentro del alcance de esta invención. El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal inorgánica u orgánica relativamente no tóxica de un compuesto de la presente invención. Por ejemplo, véase S. M. Berge, y col. "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 66: 1-19, 1977.

Sales representativas de los compuestos de esta invención incluyen las sales no tóxicas convencionales y las sales de amonio cuaternario que se forman, por ejemplo, a partir de ácidos o bases inorgánicos u orgánicos mediante medios muy conocidos en la técnica. Por ejemplo, tales sales de adición de ácidos incluyen acetato, adipato, alginato, ascorbato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, citrato, canforato, canforsulfonato, cinamato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato, itaconato, lactato, maleato, mandelato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, sulfonato, tartrato, tiocianato, tosilato y undecanoato.

Sales de bases incluyen sales de metales alcalinos tales como sales de potasio y sodio, sales de metales alcalinotérreos tales como sales de calcio y magnesio, y sales de amonio con bases orgánicas tales como diciclohexilamina y N-metil-D-glucamina. Adicionalmente, los grupos que contienen nitrógeno básico pueden cuaternizarse con agentes tales como haluros de alquilo inferior tales como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; sulfatos de dialquilo como sulfato de dimetilo, dietilo y dibutilo; y sulfatos de diamilo, haluros de cadena larga tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo, haluros de aralquilo como bromuros de bencilo y fenetilo y otros.

Procedimiento de preparación de los compuestos de la presente invención

En general, los compuestos de esta invención pueden prepararse mediante técnicas habituales conocidas en la técnica, mediante procedimientos conocidos análogos a ellas y/o mediante procedimientos descritos más adelante que usan materiales de partida que o están comercialmente disponibles o pueden producirse según procedimientos químicos rutinarios convencionales.

El procedimiento particular que va a utilizarse en la preparación de los compuestos de esta invención depende del compuesto específico deseado. Tales factores como la selección de Y, o los grupos Ar, y los sustituyentes específicos posibles en diversas localizaciones en la molécula, cada uno desempeña un papel en la ruta que va a seguirse en la preparación de los compuestos específicos de esta invención. Estos factores se reconocen fácilmente por un experto en la materia.

Los compuestos de la presente invención se preparan generalmente según el esquema de reacción 2 y el esquema de reacción 3.

Definiciones

Cuando las siguientes abreviaturas se usan en este documento, tienen el siguiente significado:

DMF

N,N-dimetilformamida

DMSO

dimetilsulfóxido

Et_{2}O

éter dietílico

EtOH

etanol

HPLC/ES-MS

cromatografía líquida de alta resolución -espectroscopía de masas por electropulverización

EM/CL

espectroscopía de masas acoplada a cromatografía líquida

MeOH

metanol

RMN

espectroscopía de resonancia magnética nuclear

T_{r}

tiempo de retención (HPLC)

R_{f}

factor de retención en CCF

ta

temperatura ambiente

TFA

ácido trifluoroacético

CCF

cromatografía en capa fina

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El procedimiento general del esquema de reacción 1 a través del producto intermedio (5) se describe en Paine, J.B. J. Heterocycl. Chem. 1987, 24, 351. Por analogía al procedimiento de Paine, este procedimiento puede usarse para la preparación de los compuestos precursores (5) en el esquema de reacción 1 de a continuación, en el que X es CH_{2}, O o -N(Me), y Ar representa un anillo de fenilo sustituido o piridilo sustituido.

Esquema de reacción 1

15

Ar^{1} = fenilo opcionalmente sustituido o piridilo opcionalmente sustituido.

Generalmente, el etanol y el éter se mezclan con etóxido sódico y se enfrían hasta 0ºC. Entonces se añaden una cetona cíclica (1) y formiato de etilo (2) y se dejan reaccionar a temperatura ambiente para formar la sal de hidroximetilencetona (3), pudiéndose facilitar su aislamiento usando éter. Entonces, la sal (3) se mezcla con cianoacetamida (4) en agua y acetato de piperidina y se lleva a reflujo con ácido acético para dar la piridona (5). Se añaden la haloarilcetona (6) apropiada y carbonato de potasio a la piridona (5) en DMF y la mezcla se calienta bajo argón para dar los compuestos la en la tabla 1.

A continuación se describe un ejemplo específico de esta preparación.

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Preparación del compuesto del ejemplo 1 (comparativo) (3-amino-5,6,7,8-tetrahidrofuro[2,3-b]quinolin-2-il)(2,5-dimetoxifenil)metanona

(Compuesto 1a del esquema de reacción 1 en el que X es CH_{2} y Ar^{1} es 2,5-diMeO-Ph-)

16

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Etapa 1

Preparación de (E)-(2-oxociclohexiliden)metanolato de sodio: (3), X es CH_{2}

17

En un matraz de 100 ml se colocaron 5 ml de EtOH y 30 ml de Et_{2}O. A éste se añadió NaOEt (1,78 g, 26,1 mmol, 1 equiv) y el matraz se enfrió hasta 0ºC cuando se añadió ciclohexanona (1) (X es CH_{2}, 2,56 g, 26,1 mmol, 1 equiv). Después de 10 minutos se añadió gota a gota formiato de etilo (2,03 g, 27,4 mmol, 1,05 equiv), se eliminó el baño de hielo y la mezcla se dejó agitar durante toda la noche a temperatura ambiente.

Entonces la mezcla se diluyó con suficiente Et_{2}O para llenar el matraz y los sólidos se filtraron. Entonces, los sólidos se aclararon con Et_{2}O (100 ml) y se secaron a alto vacío a 50ºC durante 30 minutos para eliminar cualquier Et_{2}O residual. Se aislaron 2,57 g (17,3 mmol, 63%) del producto deseado como un sólido blanco. RMN ^{1}H (D_{2}O) \delta 8,25 (s, 1H), 2,03 (q, 4H), 1,51 (m, 2H), 1,42 (m, 2H).

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Etapa 2

Síntesis de 2-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-3-quinolincarbonitrilo: (5) X es CH_{2}

18

En un matraz de 50 ml se colocó el producto de la etapa 1 ((3), X es CH_{2}, 2,0 g, 13,5 mmol, 1 equiv) y cianoacetamida (4) (1,24 g, 14,7 mmol, 1,09 equiv) en 10 ml de agua y 1 ml de acetato de piperidina (preparado mediante la adición de 7,2 ml de piperidina a una disolución fría de 4,2 ml de ácido acético en 10,0 ml de agua). Esto se llevó a reflujo durante 3,5 h, momento en el que se añadieron lentamente 1,5 ml de ácido acético a la disolución caliente. Esto produjo ebullición vigorosa y efervescencia. La mezcla se dejó agitar hasta temperatura ambiente durante toda la noche.

Entonces, los sólidos precipitados se eliminaron por filtración y se lavaron con agua (30 ml) para proporcionar solamente 422 mg (2,4 mmol, 18%) del producto deseado como un sólido blanco. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 12,26 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 2,55 (t, 2H), 2,41 (t, 2H), 1,65 (m, 4H).

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Etapa 3

Síntesis del compuesto del título 3-amino-5,6,7,8-tetrahidrofuro[2,3-b]quinolin-2-il)(2,5-dimetoxifenil)metanona

19

En un vial de 20 ml se colocó el producto de la etapa 2 ((5), X es CH_{2}, 100,0 mg, 0,57 mmol, 1 equiv) y K_{2}CO_{3} (87,3 mg, 0,63 mmol, 1,1 equiv) en 4 ml de DMF. Éste se dejó agitar durante 5 minutos a 40ºC cuando se añadieron 156,2 mg (0,60 mmol, 1,1 equiv) de 2-bromo-1-(2,5-metoxifenil)etanona, el vial se cerró bajo argón y la reacción se calentó hasta 80ºC durante toda la noche en una baño de arena.

Entonces, la DMF se eliminó, el residuo se disolvió en MeOH, se filtró y se purificó adicionalmente mediante HPLC (MeOH al 10-100%/H_{2}O) para proporcionar 34,7 mg (0,09 mmol, 21%) del compuesto deseado como un sólido amarillo. RMN ^{1}H (CD_{3}CN) \delta 7,90 (s, 1H), 7,06 (s, 2H), 6,98 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 2,91 (m, 4H), 1,87 (m, 4H); EM/CL Tr =2,87 min; [M+H]^{+} = 353,1.

Los compuestos de la tabla 1 en los que X es O o N-metilo pueden prepararse de un modo similar usando tetrahidro-4H-piran-4-ona o 1-metil-4-piperidinona para el material de partida de cetona cíclica (1) respectiva.

El procedimiento de referencia de Paine citado anteriormente también puede usarse por analogía para la preparación de cada uno de los compuestos intermedios (9) del esquema de reacción 2 de a continuación que son útiles para preparar los compuestos de fórmula I en los que Y es CH.

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Esquema de reacción 2

20

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\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 Ar ^{1}  = fenilo opcionalmente sustituido \+  \hskip1cm 
\+ Ar ^{2}  = fenilo opcionalmente sustituido\cr  o piridilo
opcionalmente sustituido \+ \+ o piridina opcionalmente
sustituida\cr}

Generalmente, el etanol y el éter se mezclan con etóxido sódico y se enfrían hasta 0ºC. Entonces se añaden acetofenona (7) y formiato de etilo (2) y se dejan reaccionar a temperatura ambiente para formar la sal de hidroximetilencetona (8), pudiéndose facilitar su aislamiento usando éter. Entonces, la sal (8) se mezcla con cianoacetamida (4) en agua y acetato de piperidina y se lleva a reflujo con ácido acético para dar la piridona (9). Se añadieron la haloarilcetona (6) y carbonato de potasio a la piridona (9) en DMF y la mezcla se calentó bajo argón para dar los compuestos lb en la tabla 2. Específicamente, las haloalquilarilcetonas (6) 2-bromo-3'-metoxiacetofenona y 2,2',4'-tricloroacetofenona se usaron para preparar los productos finales del ejemplo 16 y ejemplo 17 en la tabla 2, respectivamente.

El procedimiento general del esquema de reacción 3 a través del producto intermedio (12) se describe en J. Med. Chem. 1982, 25, 1145. Este procedimiento se usa para la preparación de los compuestos precursores (12) en el esquema de reacción 3 de a continuación, en el que Y es N, Ar^{1} representa un arillo de fenilo opcionalmente sustituido o piridilo opcionalmente sustituido y Ar^{2} representa un anillo de fenilo opcionalmente sustituido o piridina opcionalmente sustituida.

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Esquema de reacción 3

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21

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\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 Ar ^{1}  = fenilo opcionalmente sustituido \+  \hskip1cm 
\+ Ar ^{2}  = fenilo opcionalmente sustituido\cr  o piridilo
opcionalmente sustituido \+ \+ o piridina opcionalmente
sustituida\cr}

Generalmente, la benzamidina (10) y el (etoximetilen)cianoacetato de etilo (11) en DMF se calentaron bajo argón para dar el producto intermedio (12). La purificación de éste puede facilitarse lavando con agua y diclorometano. Se añadieron la haloalquilarilcetona (6) e hidróxido sódico al producto intermedio (12) en DMF y la mezcla se calentó bajo argón para dar los compuestos I (Y = N) de la tabla 2.

A continuación se describe un ejemplo específico de esta preparación.

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Preparación del compuesto del ejemplo 18 (5-Amino-2-fenil-furo[2,3-d]pirimidin-6-il)-(2,4-dicloro-fenil)-metanona

(Compuesto I del esquema de reacción 3 en el que Y es N, Ar^{1} es 2,4-dicloro-Ph- y Ar^{2} es fenilo)

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22

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Etapa 1

Preparación del material de partida 4-hidroxi-2-fenil-pirimidin-5-carbonitrilo (12)

23

A una disolución con agitación de benzamidina (1,0 g, 8,32 mmol) en DMF anhidra (20 ml) se añadió (etoximetilen)cianoacetato de etilo (11) (1,41 g, 8,32 mmol, 1,0 equiv ) bajo argón a 0ºC. La mezcla se agitó a 0ºC durante 2 h y se aumentó hasta 105ºC durante 60 h. Entonces, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (1 x 50 ml) y salmuera (1 x 50 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se evaporaron a vacío. El residuo se lavó con agua (1 x 60 ml), diclorometano (1 x 60 ml), luego se secó en la estufa a vacío para obtener el sólido amarillo claro como producto
(0,77 g, 47%). RMN ^{1}H (CD_{3}CN) \delta 8,25 (s, 1H), 8,06 (d, 2H), 7,70 (t, 1H), 7,61 (t, 2H). CL-EM/EM (MH^{+} = 198).

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Etapa 2

Preparación de (5-amino-2-fenil-furo[2,3-d]pirimidin-6-il)-(2,4-dicloro-fenil)-metanona

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A una disolución con agitación de 4-hidroxi-2-fenil-pirimidin-5-carbonitrilo (12) (50 mg, 0,25 mmol, de la etapa 1) y 2-cloro-1-(2,4-diclorofenil)etanona (85 mg, 0,38 mmol, 1,5 equiv) en N,N-dimetilformamida anhidra (1,0 ml) se añadió NaOH (30,4 mg, 0,76 mmol, 3,0 equiv). La mezcla de reacción marrón oscura se agitó a 110ºC durante 12 h. Entonces, la reacción se vertió en acetato de etilo (10 ml) y agua (10 ml). Se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó a vacío. El producto en bruto se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 9,1 mg (9,3%) del compuesto deseado como sólido amarillo. RMN ^{1}H (CD_{3}CN) \delta 9,36 (s, 1H), 8,50 (d, 2H), 7,66 (d, 1H), 7,55 (m, 5H); CL-EM/EM (MH^{+} = 384/386).

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Esquema de reacción 4

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Las 2-halo-1-arilcetonas (6) usadas en esta invención están o comercialmente disponibles o pueden prepararse como se muestra en el esquema de reacción 4. La bromación o cloración, usando condiciones habituales, de la arilmetilcetona correspondiente que se preparó o de arilaldehídos o ácidos arilcarboxílicos usando transformaciones orgánicas convencionales da el compuesto (6). A continuación se describe un ejemplo específico:

Preparación de clorhidrato de 2-cloro-1-[4-(trifluorometil)-3-piridin]etanona

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Etapa 1

En un matraz de fondo redondo de 250 ml se colocaron 3,0 g de ácido 4-trifluoronicotínico (15,7 mmol, 1 eq) en 100 ml de THF. A éste se añadieron 5,3 ml (3,8 g, 37,7 mmol, 2,4 eq) de trietilamina y 9,8 g (18,8 mmol, 1,2 eq) de PyBOP. Éste se dejó agitar durante 10 min a temperatura ambiente cuando se añadieron 2,7 g de ácido de Meldrum (18,8 mmol, 1,2 eq) y la reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante toda la noche. (18 h).

En este momento se añadieron 30 ml de HCl 1 M (ac) y la reacción viró inmediatamente de naranja a púrpura. Entonces, ésta se calentó a durante 18 h virando gradualmente de púrpura a amarillo. Entonces, la reacción se basificó con NaHCO_{3} saturado y se extrajo con EtOAc (3 x 200 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante BIOTAGE (EtOAc al 35%/Hex) para proporcionar 1,84 g (62%) de 4-trifluorometilnicotinato de metilo del producto deseado como un aceite incoloro. R_{f} en CCF = 0,57 (EtOAc al 50%:Hex).

Etapa 2

En un matraz de 100 ml se colocaron 1,84 g (9,7 mmol, 1 eq) de 4-trifluorometilnicotinato de metilo en 25 ml de HCI 1 M en CH_{3}COOH. Entonces, a éste se añadieron 1,3 g de NCS (9,7 mmol, 1 eq) y la reacción se dejó agitar durante toda la noche (18 h). Entonces, la mezcla se transfirió a un matraz Erlenmeyer de 500 ml y a éste se añadieron con agitación 300 ml de HCl 2 M en Et_{2}O. Esto dio como resultado un precipitado blanco que entonces se filtró para proporcionar 1,2 g (49%) del clorhidrato de 2-cloro-1-[4-(trifluorometil)-3-piridinil]etanona deseado como un sólido blanco. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 9,21 (s, 1H), 9,02 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 5,19 (s, 2H).

Los compuestos de arilamidina (10) se compraron de fuentes comerciales o se prepararon a partir de material de partida fácilmente disponible tal como arilnitrilos, ácidos arilcarboxílicos y arilaldehídos mediante transformaciones orgánicas habituales tales como aquellas descritas en Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2002, 12, 1522-1515, J. Medicinal Chemistry 1990, 33 (4), 1230-1241.

Las variaciones de los compuestos de la invención pueden prepararse fácilmente usando los procedimientos descritos anteriormente, o mediante otros procedimientos químicos habituales conocidos en la técnica, empleando materiales de partida apropiados que están fácilmente disponibles y/o ya se han descrito en este documento.

La purificación de isómeros de un compuesto de esta invención, y la separación de dichas mezclas isoméricas, puede realizarse mediante técnicas habituales conocidas en la técnica.

Generalmente, una sal deseada de un compuesto de esta invención puede prepararse in situ durante el aislamiento y purificación final de un compuesto mediante medios muy conocidos en la técnica. Por ejemplo, una sal deseada puede prepararse haciendo reaccionar por separado el compuesto purificado en su forma de base libre o ácido libre con un ácido orgánico o inorgánico adecuado, o base orgánica o inorgánica adecuada, respectivamente, y aislando la sal así formada. Por ejemplo, en el caso de compuestos básicos, la base libre se trata con HCI anhidro en un disolvente adecuado tal como THF y la sal se aísla como una sal clorhidrato. En el caso de compuestos ácidos, las sales pueden obtenerse, por ejemplo, tratando el ácido libre con amoniaco anhidro en un disolvente adecuado tal como éter y posterior aislamiento de la sal de amonio. Estos procedimientos son convencionales y serían fácilmente aparentes para un experto en la materia.

Composiciones de los compuestos de esta invención

Los compuestos de esta invención pueden utilizarse para lograr el efecto farmacológico deseado mediante administración a un paciente en necesidad de los mismos en una composición farmacéutica apropiadamente formulada. Para el fin de esta invención, un paciente es un mamífero, incluyendo un ser humano, en necesidad de tratamiento para la afección o enfermedad particular. Por tanto, la presente invención incluye composiciones farmacéuticas que están compuestas de un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto, o sal del mismo, de la presente invención. Un vehículo farmacéuticamente aceptable es cualquier vehículo que es relativamente no tóxico e inocuo para un paciente a concentraciones coherentes con la actividad eficaz del principio activo de manera que cualquier efecto secundario atribuible al vehículo no perjudica los efectos beneficiosos del principio activo. Una cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto es la cantidad que produce un resultado o ejerce una influencia en la afección particular que está tratándose. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse con vehículos farmacéuticamente aceptables muy conocidos en la técnica usando cualquier forma unitaria de dosificación convencional eficaz, incluyendo preparaciones de liberación inmediata, lenta y controlada, por vía oral, parenteral, tópica, nasal, oftálmica, ótica, sublingual, rectal, vaginal y similares.

Para administración por vía oral, los compuestos pueden formularse en preparaciones sólidas o líquidas tales como cápsulas, píldoras, comprimidos, trociscos, pastillas para chupar, comprimidos bucodispersables, polvos, disoluciones, suspensiones o emulsiones, y pueden prepararse según procedimientos conocidos en la técnica en la fabricación de composiciones farmacéuticas. Las formas de dosificación unitarias sólidas pueden ser una cápsula que puede ser del tipo de gelatina con cubierta dura o blanda común que contiene, por ejemplo, tensioactivos, lubricantes y cargas inertes tales como lactosa, sacarosa, fosfato de calcio y almidón de maíz.

En otra realización, los compuestos de esta invención pueden prepararse como comprimidos con bases de comprimidos convencionales tales como lactosa, sacarosa y almidón de maíz en combinación con aglutinantes tales como goma arábiga, almidón de maíz o gelatina, agentes de disgregación pensados para ayudar en la desintegración y disolución del comprimido tras la administración tales como almidón de patata, ácido algínico, almidón de maíz y goma guar, goma tragacanto, goma arábiga, lubricantes pensados para mejorar el flujo de la granulación del comprimido y para evitar la adhesión del material del comprimido a las superficies de los troqueles y punzones de formación de pastillas, por ejemplo talco, ácido esteárico o estearato de magnesio, calcio o cinc, tintes, colorantes y aromatizantes tales como menta, esencia de gaulteria o esencia de cereza, pensados para mejorar las cualidad estéticas de los comprimidos y hacerlos más gratos para el paciente. Excipientes adecuados para uso en formas farmacéuticas líquidas orales incluyen fosfato dicálcico y diluyentes tales como agua y alcoholes, por ejemplo, etanol, alcohol bencílico y alcoholes de polietileno, bien con o sin la adición de un tensioactivo farmacéuticamente aceptable, agente de suspensión o emulsionante. Pueden estar presentes otros diversos materiales como recubrimientos o para modificar de otro modo la forma física de la unidad de dosificación. Por ejemplo, los comprimidos, píldoras o cápsulas pueden recubrirse con goma laca, azúcar o ambos.

Los polvos y gránulos dispersables son adecuados para la preparación de una suspensión acuosa. Proporcionan el principio activo en mezcla con un dispersante o humectante, un agente de suspensión y uno o más conservantes. Dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados se ilustran por aquellos ya mencionados anteriormente. También puede estar presente excipientes adicionales, por ejemplo aquellos edulcorantes, aromatizantes y colorantes descritos anteriormente.

Las composiciones farmacéuticas de esta invención también pueden estar en forma de emulsiones aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal tal como parafina líquida o una mezcla de aceites vegetales. Emulsionantes adecuados pueden ser (1) gomas de procedencia natural tales como goma arábiga y goma tragacanto, (2) fosfoglicéridos de procedencia natural tales como soja y lecitina, (3) ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de sorbitano, (4) productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo, monooleato de polioxietilensorbitano. Las emulsiones también pueden contener edulcorantes y aromatizantes.

Las suspensiones aceitosas pueden formularse suspendiendo el principio activo en un aceite vegetal tal como, por ejemplo, aceite de maní, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones aceitosas pueden contener un espesante tal como, por ejemplo, cera de abeja, parafina dura o alcohol cetílico. Las suspensiones también pueden contener uno o más conservantes, por ejemplo, p-hidroxibenzoato de etilo o n-propilo; uno o más colorantes; uno o más aromatizantes; y uno o más edulcorantes tales como sacarosa o sacarina.

Los jarabes y elixires pueden formularse con edulcorantes tales como, por ejemplo, glicerina, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Tales formulaciones también pueden contener un emoliente y conservante tal como metil y propilparabenos y aromatizantes y colorantes.

Los compuestos de esta invención también pueden administrarse parenteralmente, es decir, subcutáneamente, intravenosamente, intraocularmente, intrasinovialmente, intramuscularmente o interperitonealmente, como dosificaciones inyectables del compuesto en un diluyente fisiológicamente aceptable con un vehículo farmacéutico que puede ser un líquido estéril o mezcla de líquidos tales como agua, solución salina, dextrosa acuosa y disoluciones de azúcares relacionadas, un alcohol tal como etanol, isopropanol o alcohol hexadecílico, glicoles tales como propilenglicol o polietilenglicol, cetales de glicerina tales como 2,2-dimetil-1,1-dioxolano-4-metanol, éteres tales como poli(etilenglicol) 400, un aceite, un ácido graso, un éster de ácido graso o un glicérido de ácido graso, o un glicérido de ácido graso acetilado, con o sin la adición de un tensioactivo farmacéuticamente aceptable tal como un jabón o un detergente, agente de suspensión tal como pectina, carbómeros, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa o carboximetilcelulosa, o emulsionante y otros adyuvantes farmacéuticos.

Ejemplos ilustrativos de aceites que pueden usarse en las formulaciones parenterales de esta invención son aquellos de origen petrolífero, animal, vegetal o sintético, por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite de sésamo, aceite de algodón, aceite de maíz, aceite de oliva, vaselina y aceite mineral. Ácidos grasos adecuados incluyen ácido oleico, ácido esteárico, ácido isoesteárico y ácido mirístico. Ésteres de ácidos grasos adecuados son, por ejemplo, oleato de etilo y miristato de isopropilo. Jabones adecuados incluyen sales de metales alcalinos de ácidos grasos, de amonio y de trietanolamina y detergentes adecuados incluyen detergentes catiónicos, por ejemplo haluros de dimetildialquilamonio, haluros de alquilpiridinio y acetatos de alquilamina; detergentes aniónicos, por ejemplo, alquil, aril y olefinsulfonatos, sulfatos y sulfosuccinatos de alquilo, de olefina, de éter y de monoglicéridos; detergentes no iónicos, por ejemplo, óxidos de aminas grasas, alcanolamidas de ácidos grasos y poli(oxietilenos-oxipropilenos) u copolímeros de óxido de etileno u óxido de propileno; y detergentes anfóteros, por ejemplo, alquil-beta-aminopropionatos y sales de amonio cuaternario de 2-alquilimidazolina, además de mezclas.

Las composiciones parenterales de esta invención contendrán normalmente de aproximadamente el 0,5% a aproximadamente el 25% en peso del principio activo en disolución. Los conservantes y tampones también pueden usarse ventajosamente. Con el fin de minimizar o eliminar la irritación en el sitio de inyección, tales composiciones pueden contener un tensioactivo no iónico que tiene un balance hidrófilo-lipófilo (HLB) de aproximadamente 12 a aproximadamente 17. La cantidad de tensioactivo en tal formulación oscila de aproximadamente el 5% a aproximadamente el 15% en peso. El tensioactivo puede ser un único componente que tiene el HLB anterior o puede ser una mezcla de dos o más componentes que tienen el HLB deseado.

Ejemplos ilustrativos de tensioactivos usados en formulaciones parenterales son la clase de ésteres de ácidos grasos de polietilensorbitano, por ejemplo, monooleato de sorbitano y los aductos de alto peso molecular de óxido de etileno con una base hidrófoba formada por la condensación de óxido de propileno con propilenglicol.

Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de suspensiones acuosas inyectables estériles. Tales suspensiones pueden formularse según procedimientos conocidos usando dispersantes o humectantes adecuados y agentes de suspensión tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato sódico, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma arábiga; dispersantes o humectantes que pueden ser un fosfoglicérido de procedencia natural tal como lecitina, un producto de condensación de un óxido de alquileno con un ácido graso, por ejemplo estearato de polioxietileno, un producto de condensación de óxido de etileno con un alcohol alifático de cadena larga, por ejemplo heptadeca-etilenoxicetanol, un producto de condensación de óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y un hexitol tal como monooleato de polioxietilensorbitol, o un producto de condensación de un óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y un anhídrido de hexitol, por ejemplo monooleato de polioxietilensorbitano.

La preparación inyectable estéril también puede ser una disolución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable. Diluyentes y disolventes que pueden emplearse son, por ejemplo, agua, disolución de Ringer, disoluciones isotónicas de cloruro sódico y disoluciones isotónicas de glucosa. Además, convencionalmente se emplean aceites no volátiles estériles como disolventes o medios de suspensión. Para este fin puede emplease cualquier aceite no volátil suave que incluye mono o diglicéridos sintéticos. Además, en la preparación de inyectables pueden usarse ácidos grasos tales como ácido oleico.

Una composición de la invención también puede administrarse en forma de supositorios para administración rectal del fármaco. Estas composiciones pueden prepararse mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperaturas normales pero líquido a la temperatura del recto y por tanto se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Tales materiales son, por ejemplo, manteca de cacao y polietilenglicol.

Otra formulación empleada en los procedimientos de la presente invención emplea dispositivos de administración transdérmica ("parches"). Tales parches transdérmicos pueden usarse para proporcionar infusión continua o discontinua de los compuestos de la presente invención en cantidades controladas. La construcción y uso de parches transdérmicos para la administración de agentes farmacéuticos es muy conocida en la técnica (véase, por ejemplo, la patente de los EE.UU. número 5.023.252, concedida el 11 de junio de 1991). Tales parches pueden construirse para administración continua, pulsátil o disponible de agentes farmacéuticos.

Las formulaciones de liberación controlada para administración parenteral incluyen formulaciones liposomales, de microesferas poliméricas y en gel polimérico que son conocidas en la técnica.

Puede desearse o ser necesario introducir la composición farmacéutica al paciente mediante un dispositivo de administración mecánica. La construcción y el uso de dispositivos de administración mecánica para la administración de agentes farmacéuticos son muy conocidos en la técnica. Las técnicas directas para, por ejemplo, administrar un fármaco directamente al cerebro implican normalmente la colocación de un catéter de administración de fármaco en el sistema ventricular del paciente para evitar la barrera hematoencefálica. Un sistema de administración implantable tal usado para el transporte de agentes a regiones anatómicas específicas del cuerpo se describe en la patente de los EE.UU. número 5.011.472, concedida el 30 de abril de 1991.

Las composiciones de la invención también pueden contener otros componentes de mezcla convencionales farmacéuticamente aceptables, generalmente denominados en lo sucesivo vehículos o diluyentes, según sean necesarios o se deseen. Pueden utilizarse procedimientos convencionales para preparar tales composiciones en formas de dosificación apropiadas. Tales componentes y procedimientos incluyen aquellos descritos en la siguiente bibliografía, incorporándose cada uno de ellos a este documento como referencia: Powell, M.F. y col., "Compendium of Excipients for Parenteral Formulations" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998, 52(5), 238-311; Strickley, R.G. "Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States (1999)-Part-1" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1999, 53(6), 324-349; y Nema, S. y col., "Excipients and Their Use in Injectable Products" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1997, 51(4), 166-171.

Los componentes farmacéuticos comúnmente usados que pueden usarse como apropiados para formular la composición para su ruta de administración prevista incluyen:

Acidificantes (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, ácido acético, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido clorhídrico, ácido nítrico);

alcalinizantes (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, disolución de amoniaco, carbonato de amonio, dietanolamina, monoetanolamina, hidróxido potásico, borato de sodio, carbonato sódico, hidróxido sódico, trietanolamina, trolamina);

adsorbentes (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, celulosa en polvo y carbón activado);

propelentes de aerosoles (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, dióxido de carbono, CCl_{2}F_{2}, F_{2}ClC-CClF_{2} y CClF_{3})

agentes de desplazamiento del aire (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, nitrógeno y argón);

conservantes antifúngicos (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, ácido benzoico, butilparabeno, etilparabeno, metilparabeno, propilparabeno, benzoato de sodio);

conservantes antimicrobianos (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, alcohol bencílico, cloruro de cetilpiridinio, clorobutanol, fenol, alcohol feniletílico, nitrato fenilmercúrico y timerosal);

antioxidantes (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido hipofosforoso, monotioglicerina, galato de propilo, ascorbato sódico, bisulfito sódico, formaldehído sulfoxilato de sodio, metabisulfito sódico);

aglutinantes (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, polímeros de bloque, caucho natural y sintético, poliacrilatos, poliuretanos, siliconas, polisiloxanos y copolímeros de estireno-butadieno);

agentes de tamponamiento (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, metafosfato de potasio, fosfato dipotásico, acetato sódico, citrato de sodio anhidro y citrato de sodio dihidratado)

agentes portadores (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, jarabe de goma arábiga, jarabe aromático, elixir aromático, jarabe de cereza, jarabe de cacao, jarabe de naranja, jarabe, aceite de maíz, aceite mineral, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, inyección de cloruro sódico bacteriostático y agua bacteriostática para inyección)

agentes quelantes (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, edetato de disodio y ácido edético)

colorantes (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, FD&C Red nº 3, FD&C Red nº 20, FD&C Yellow nº 6, FD&C Blue nº 2, D&C Green nº 5, D&C Orange nº 5, D&C Red nº 8, caramelo y rojo de óxido férrico);

agentes clarificantes (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, bentonita);

emulsionantes (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, goma arábiga, cetomacrogol, alcohol cetílico, monoestearato de glicerilo, lecitina, monooleato de sorbitano, monoestearato de polioxietileno 50);

agentes de encapsulación (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, gelatina y acetato ftalato de celulosa)

aromas (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, esencia de anís, esencia de canela, cacao, mentol, aceite de naranja, esencia de menta piperita y vainillina);

humectantes (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, glicerina, propilenglicol y sorbitol);

agentes de trituración (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral y glicerina);

aceites (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, aceite de maní, aceite mineral, aceite de oliva, aceite de cacahuete, aceite de sésamo y aceite vegetal);

bases de pomadas (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, lanolina, pomada hidrófila, pomada de polietilenglicol, vaselina, vaselina hidrófila, pomada blanca, pomada amarilla y pomada de agua de rosas);

potenciadores de la penetración (administración transdérmica) (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, alcoholes monohidroxílicos o polihidroxílicos, alcoholes mono o polivalentes, alcoholes grasos saturados o insaturados, ésteres grasos saturados o insaturados, ácidos dicarboxílicos saturados o insaturados, aceites esenciales, derivados de fosfatidilo, cefalina, terpenos, amidas, éteres, cetonas y ureas)

plastificantes (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, ftalato de dietilo y glicerina);

disolventes (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, etanol, aceite de maíz, aceite de algodón, glicerina, isopropanol, aceite mineral, ácido oleico, aceite de cacahuete, agua purificada, agua para inyección, agua estéril para inyección y agua estéril para irrigación);

agentes de rigidez (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, alcohol cetílico, cera de ésteres cetílicos, cera microcristalina, parafina, alcohol estearílico, cera blanca y cera amarilla);

bases de supositorios (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, manteca de cacao y polietilenglicoles (mezclas));

tensioactivos (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, cloruro de benzalconio, nonoxinol 10, oxtoxinol 9, polisorbato 80, laurilsulfato de sodio y monopalmitato de sorbitano);

agentes de suspensión (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, agar, bentonita, carbómeros, carboximetilcelulosa sódica, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, caolín, metilcelulosa, tragacanto y veegum);

edulcorantes (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, aspartamo, dextrosa, glicerina, manitol, propilenglicol, sacarina de sodio, sorbitol y sacarosa);

antiadherentes de comprimidos (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, estearato de magnesio y talco);

aglutinantes de comprimidos (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, goma arábiga, ácido algínico, carboximetilcelulosa sódica, azúcar compresible, etilcelulosa, gelatina, glucosa líquida, metilcelulosa, polivinilpirrolidona no reticulada y almidón pregelatinizado);

diluyentes de comprimidos y cápsulas (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, fosfato de calcio dibásico, caolín, lactosa, manitol, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, carbonato cálcico precipitado, carbonato sódico, fosfato de sodio, sorbitol y almidón);

agentes de recubrimiento de comprimidos (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, glucosa líquida, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, acetato ftalato de celulosa y goma laca);

excipientes de compresión directa de comprimidos (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, fosfato de calcio dibásico);

disgregantes de comprimidos (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, ácido algínico, carboximetilcelulosa cálcica, celulosa microcristalina, polacrilin potásica, polivinilpirrolidona reticulada, alginato sódico, almidón glicolato de sodio y almidón);

deslizantes de comprimidos (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, sílice coloidal, almidón de maíz y talco);

lubricantes de comprimidos (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, estearato de calcio, estearato de magnesio, aceite mineral, ácido esteárico y estearato de cinc);

opacificantes de comprimidos/cápsulas (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, dióxido de titanio);

agentes de pulido de comprimidos (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, cera de carnauba y cera blanca);

espesantes (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, cera de abeja, alcohol cetílico y parafina);

agentes de tonicidad (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, dextrosa y cloruro sódico);

agentes de aumento de la viscosidad (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, ácido algínico, bentonita, carbómeros, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, polivinilpirrolidona, alginato sódico y tragacanto); y

humectantes (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, heptadecaetilenoxicetanol, lecitinas, monooleato de sorbitol, monooleato de polioxietilensorbitol y estearato de polioxietileno).

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Se cree que un experto en la materia, utilizando la información precedente, puede utilizar la presente invención en su máximo grado posible. Sin embargo, los siguientes son ejemplos de formulaciones farmacéuticas que puede usarse en el procedimiento de la presente invención. Sólo son para fines ilustrativos y no van a interpretarse de ninguna manera como limitantes de la invención.

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Las composiciones farmacéuticas útiles para administración de los compuestos según la presente invención pueden ilustrarse del siguiente modo:

Disolución i.v. estéril: una disolución de 5 mg/ml del compuesto deseado de esta invención se prepara usando agua inyectable estéril y el pH se ajusta, si fuera necesario. La disolución se diluye para administración a 1-2 mg/ml con dextrosa al 5% estéril y se administra como una infusión i.v. durante 60 minutos.

Polvo liofilizado para administración i.v.: una preparación estéril puede prepararse con (i) 100-1000 mg del compuesto deseado de esta invención como un polvo liofilizado, (ii) 32-327 mg/ml de citrato de sodio, y (iii) 300-3000 mg de dextrano 40. La formulación se reconstituye con solución salina inyectable estéril o 5% de dextrosa hasta una concentración de 10 a 20 mg/ml, que además se diluye con solución salina o 5% de dextrosa hasta 0,2-0,4 mg/ml, y se administra o como bolo i.v. o mediante infusión i.v. durante 15-60 minutos.

Suspensión intramuscular: la siguiente disolución o suspensión puede prepararse para inyección intramuscular:

50 mg/ml del compuesto insoluble en agua deseado de esta invención

5 mg/ml de carboximetilcelulosa sódica

4 mg/ml de TWEEN 80

9 mg/ml de cloruro sódico

9 mg/ml de alcohol bencílico

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Cápsulas de cubierta dura: se prepara un gran número de cápsulas unitarias llenando cada una de las cápsulas habituales de galantina dura de dos piezas con 100 mg de principio activo en polvo, 150 mg de lactosa, 50 mg de celulosa y 6 mg de estearato de magnesio.

Cápsulas de gelatina blanda: una mezcla de principio activo en un aceite digerible tal como aceite de soja, aceite de algodón o aceite de oliva se prepara y se inyecta por medio de una bomba de desplazamiento positivo en gelatina fundida para formar cápsulas de gelatina blanda que contienen 100 mg del principio activo. Las cápsulas se lavan y se secan. El principio activo puede disolverse en una mezcla de polietilenglicol, glicerina y sorbitol para preparar una mezcla médica miscible en agua.

Comprimidos: se prepara un gran número de comprimidos mediante procedimientos convencionales de tal manera que la unidad de dosificación era de 100 mg de principio activo, 0,2 mg de dióxido de silicio coloidal, 5 mg de estearato de magnesio, 275 mg de celulosa microcristalina, 11 mg de almidón y 98,8 mg de lactosa. Los recubrimientos acuosos y no acuosos adecuados pueden aplicarse para aumentar la palatabilidad, mejorar la elegancia y la estabilidad o retrasar la absorción.

Comprimidos/cápsulas de liberación inmediata: éstos son formas de dosificación oral sólidas preparadas mediante procedimientos convencionales y novedosos. Estas unidades se toman por vía oral sin agua para la inmediata disolución y administración de la medicación. El principio activo se mezcla en un líquido que contiene un componente tal como azúcar, gelatina, pectina y edulcorantes. Estos líquidos se solidifican en comprimidos o comprimidos oblongos sólidos mediante secado por pulverización y técnicas de extracción en estado sólido. Los compuestos de fármaco pueden comprimirse con azúcares y polímeros viscoelásticos y termoplásticos o componentes efervescentes para producir matrices porosas previstas para liberación inmediata sin la necesidad de agua.

Procedimiento para tratar trastornos hiperproliferativos

Los compuestos descritos anteriormente, incluyendo sales de los mismos y composiciones de los mismos, pueden usarse para tratar trastornos hiperproliferativos en mamíferos. Este procedimiento comprende administrar a un mamífero en necesidad del mismo, incluyendo un ser humano, una cantidad de un compuesto de esta invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es eficaz para tratar el trastorno. Trastornos hiperproliferativos incluyen, pero no se limitan a, tumores sólidos tales como cánceres de mama, del tracto respiratorio, de cerebro, de los órganos reproductores, del tracto digestivo, tracto urinario, ocular, hígado, piel, cabeza y cuello, de tiroides, paratiroideo y sus metástasis distantes. Estos trastornos también incluyen linfomas, sarcomas y leucemias.

Ejemplos de cáncer de mama incluyen, pero no se limitan a, carcinoma ductal invasivo, carcinoma lobular invasivo, carcinoma ductal in situ y carcinoma lobular in situ.

Ejemplos de cánceres del tracto respiratorio incluyen, pero no se limitan a, carcinoma pulmonar de células pequeñas y células no pequeñas, además de adenoma bronquial y blastoma pleuropulmonar.

Ejemplos de cánceres de cerebro incluyen, pero no se limitan a, glioma del tronco encefálico e hipotalámico, astrocitoma cerebeloso y cerebral, meduloblastoma, ependimoma, además de tumor neuroectodérmico y pineal.

Tumores de los órganos reproductores masculinos incluyen, pero no se limitan a, cáncer de próstata y testicular. Tumores de los órganos reproductores femeninos incluyen, pero no se limitan a, cáncer de endometrio, cervical, de ovarios, vaginal y vulvar, además de sarcoma del útero.

Tumores del tracto digestivo incluyen, pero no se limitan a, cáncer anal, de colon, colorrectal, de esófago, de vesícula, gástrico, pancreático, rectal, del intestino delgado y de la glándula salivar.

Tumores del tracto urinario incluyen, pero no se limitan a, cáncer de vejiga, de pene, de riñón, de la pelvis renal, del uréter y de la uretra.

Cánceres oculares incluyen, pero no se limitan a, melanoma y retinoblastoma intraocular.

Ejemplos de cánceres de hígado incluyen, pero no se limitan a, carcinoma hepatocelular (carcinomas de células del hígado con o sin variante fibrolamelar), colangiocarcinoma (carcinoma de vías biliares intrahepáticas) y colangiocarcinoma hepatocelular mixto.

Cánceres de piel incluyen, pero no se limitan a, carcinoma de células escamosas, sarcoma de Kaposi, melanoma maligno, cáncer de piel de células de Merkel y cáncer de piel no melanoma.

Cánceres de cabeza y cuello incluyen, pero no se limitan a, cáncer de laringe/hipofaríngeo/nasofaríngeo/orofaríngeo y cáncer de los labios y la cavidad bucal.

Linfomas incluyen, pero no se limitan a, linfoma relacionado con el SIDA, linfoma no Hodgkin, linfoma de células T cutáneas, enfermedad de Hodgkin y linfoma del sistema nervioso central.

Sarcomas incluyen, pero no se limitan a, sarcoma de tejido blando, osteosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, linfosarcoma y rabdomiosarcoma.

Leucemias incluyen, pero no se limitan a, leucemia mieloide aguda, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielógena crónica y leucemia de células peludas.

Estos trastornos se han caracterizado bien en seres humanos, pero también existen con una etiología similar en otros mamíferos y pueden tratarse mediante la administración de composiciones farmacéuticas de la presente invención.

La utilidad de los compuestos de la presente invención puede ilustrarse, por ejemplo, por su actividad in vitro en el ensayo de proliferación celular tumoral in vitro descrito más adelante. El enlace entre la actividad en los ensayos de proliferación celular tumoral in vitro y la actividad antitumoral en el contexto clínico se ha establecido muy bien en la técnica. Por ejemplo, la utilidad terapéutica de taxol (Silvestrini y col. Stem Cells 1993, 11(6), 528-35), taxotere (Bissery y col. Anti Cancer Drugs 1995, 6(3), 339) e inhibidores de la topoisomerasa (Edelman y col. Cancer Chemother, Pharmacol. 1996, 37(5), 385-93) se demostró con el uso de ensayos proliferación tumoral in vitro.

El siguiente ensayo es uno de los procedimientos por los que puede determinarse la actividad del compuesto referente al tratamiento de los trastornos identificados en este documento.

Ensayo de proliferación celular tumoral in vitro

El ensayo de proliferación celular tumoral adherente usado para probar los compuestos de la presente invención implica una lectura llamada Cell Titre-Glo desarrollada por Promega (Cunningham, BA "A Growing Issue: Cell Proliferation Assays. Modern kits ease quantification of cell growth" The Scientist 2001, 15(13), 26, y Crouch, SP y col., "The use of ATP bioluminescence as a measure of cell proliferation and cytotoxicity" Journal of Immunological Methods 1993, 160, 81-88).

Células H460 (carcinoma de pulmón, compradas de ATCC) se siembran en placas de 96 pocillos a 3000 células/pocillo en medios completos con suero bovino fetal al 10% y se incuban 24 horas a 37ºC. 24 h después de la siembra, los compuestos de prueba se añaden a un intervalo de concentración final de 10 nM a 20 M en diluciones consecutivas a una concentración de DMSO final del 0,2%. Las células se incuban durante 72 horas a 37ºC en medios de crecimiento completo después de la adición del compuesto. Usando el kit de ensayo luminiscente Cell Titer Glo de Promega se determina el número de células viables/pocillo mediante medición de la señal luminiscente basada en la cantidad de ATP intracelular contenido en las células. Los valores leídos a una incubación de 24 horas se restan como día 0. Para la determinación de las CI_{50} puede usarse un análisis de regresión lineal para determinar la concentración de fármaco que da como resultado una inhibición del 50% de la proliferación celular usando este formato de ensayo. Compuestos representativos de la presente invención mostraron una inhibición significativa de la proliferación celular tumoral en este ensayo.

La dosificación eficaz de los compuestos de esta invención puede determinarse fácilmente para el tratamiento de cada indicación deseada basándose en las técnicas de laboratorio anteriores y otras habituales conocidas para evaluar compuestos útiles para el tratamiento de trastornos hiperproliferativos, mediante pruebas de toxicidad habituales y mediante ensayos farmacológicos habituales para la determinación del tratamiento de las afecciones anteriormente identificadas en mamíferos y comparando estos resultados con los resultados de medicamentos conocidos que se usan para tratar estas afecciones. La cantidad del principio activo que va a administrarse en el tratamiento de uno de estas afecciones puede variar ampliamente según tales consideraciones como el compuesto particular y la unidad de dosificación empleada, el modo de administración, el periodo de tratamiento, la edad y el sexo del paciente tratado y la naturaleza y la importancia de la afección tratada.

La cantidad total del principio activo que va a administrarse oscilará generalmente de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg, y preferentemente de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal por día. Una dosis unitaria puede contener de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 1500 mg de principio activo, y puede administrarse una o más veces por día. La dosificación diaria para administración mediante inyección, que incluye inyecciones intravenosas, intramusculares, subcutáneas y parenterales, y el uso de técnicas de infusión será preferentemente de 0,01 a 200 mg/kg de peso corporal total. La pauta posológica de dosificación rectal diaria será preferentemente de 0,01 a 200 mg/kg de peso corporal total. La pauta posológica de dosificación vaginal diaria será preferentemente de 0,01 a 200 mg/kg de peso corporal total. La pauta posológica de dosificación tópica diaria será preferentemente de 0,1 a 200 mg, administrada entre de una a cuatro veces al día. La concentración transdérmica será preferentemente la requerida para mantener una dosis diaria de 0,01 a 200 mg/kg. La pauta posológica de dosificación por inhalación diaria será preferentemente de 0,01 a 100 mg/kg de peso corporal total.

Por supuesto, la pauta posológica de dosificación inicial y de continuación específica para cada paciente variará según la naturaleza y la gravedad de la afección como se determina por el médico encargado, la actividad del compuesto específico empleado, la edad y el estado general del paciente, tiempo de administración, vía de administración, velocidad de excreción del fármaco, combinaciones de fármacos y similares. El modo de tratamiento deseado y el número de dosis de un compuesto de la presente invención o una sal o éster farmacéuticamente aceptable o composición del mismo puede establecerse por aquellos expertos en la materia usando pruebas de tratamiento convencionales.

Los compuestos o composiciones de esta invención pueden administrarse como el único agente farmacéutico o en combinación con uno o varios agentes farmacéuticos en los que la combinación no produce efectos adversos inaceptables. Por ejemplo, el compuesto de esta invención puede combinarse con agentes antihiperproliferativos u otros agentes de indicación conocidos y similares, además de con mezclas y combinaciones de los mismos.

Agentes antihiperproliferativos opcionales que pueden añadirse a o administrarse junto con un compuesto o composición de esta invención incluyen, pero no se limitan a, los compuestos enumerados en las pautas posológicas de fármacos para quimioterapia del cáncer en la 11ª edición del índice Merck, (1996), que por este documento se incorpora como referencia. Estos compuestos incluyen asparaginasa, bleomicina, carboplatino, carmustina, clorambucilo, cisplatino, colaspasa, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, daunorrubicina, doxorrubicina (adriamicina), epirrubicina, etopósido, 5-fluorouracilo, hexametilmelamina, hidroxiurea, ifosfamida, irinotecán, leucovorina, lomustina, mecloretamina, 6-mercaptopurina, mesna, metotrexato, mitomicina C, mitoxantrona, prednisolona, prednisona, procarbazina, raloxifeno, estreptozocina, tamoxifeno, tioguanina, topotecán, vinblastina, vincristina y vindesina.

Otros agentes antihiperproliferativos adecuados para uso con esta invención incluyen, pero no se limitan a, aquellos compuestos reconocidos por usarse en el tratamiento de enfermedades neoplásicas en Goodman y Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics (novena edición), editor Molinoff y col., publicado por McGraw-Hill, páginas 1225-1287, (1996), tales como aminoglutetimida, L-asparaginasa, azatioprina, 5-azacitidina, cladribina, busulfán, dietilestilbestrol, 2',2'-difluorodeoxicitidina, docetaxel, eritrohidroxinoniladenina, etinilestradiol, 5-fluorodeoxiuridina, monofosfato de 5-fluorodeoxiuridina, fosfato de fludarabina, fluoximesterona, flutamida, caproato de hidroxiprogesterona, idarrubicina, interferona, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, melfalán, mitotano, paclitaxel, pentostatina, N-fosfonoacetil-L-aspartato (PALA), plicamicina, semustina, tenipósido, propionato de testosterona, tiotepa, trimetilmelamina, uridina y vinorelbina. Otros agentes antihiperproliferativos adecuados para uso con esta invención incluyen, pero no se limitan a, otros agentes anticancerígenos tales como epotilona, irinotecán, raloxifeno y topotecán.

Se cree que un experto en la materia, utilizando la información precedente, puede utilizar la presente invención en su máximo grado posible.

Claims (24)

1. Un compuesto de fórmula I

27

en la que

Y

es CH o N;

Ar^{1}

es fenilo o piridilo sustituido cada uno opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de alcoxi (C_{1}-C_{3}), halo, OH, CF_{3}, CN, NO_{2} y alquilo (C_{1}-C_{3}), estando dicho alquilo opcionalmente sustituido con CF_{3};

Ar^{2}

es fenilo o piridilo sustituido cada uno opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halo, OH, CN, NO_{2}, CF_{3}, alcoxi (C_{1}-C_{6}), NR^{1}R^{1}, S(O)_{2}R^{2}, C(O)R^{3} y alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con R^{4};

R^{1}

se selecciona de H, S(O)_{2}N[alquilo (C_{1}-C_{3})]_{2}, S(O)_{2}NH-alquilo (C_{1}-C_{3}), C(O)-alquilo (C_{1}-C_{3}), en el que dicho alquilo está opcionalmente sustituido con NR^{5}R^{5} y alquilo (C_{1}-C_{3}), en el que dicho alquilo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de OH y alcoxi (C_{1}-C_{3}), con la condición de que en cualquier grupo NR^{1}R^{1} cuando un R^{1} sea S(O)_{2}N[alquilo (C_{1}-C_{3})]_{2}, S(O)_{2}NH-alquilo (C_{1}-C_{3}) o C(O)-alquilo (C_{1}-C_{3}), entonces el otro R^{1} debe ser distinto de S(O)_{2}N[alquilo (C_{1}-C_{3})]_{2}, S(O)_{2}NH-alquilo (C_{1}-C_{3}) o C(O)-alquilo (C_{1}-C_{3});

R^{2}

se selecciona de alquilo (C_{1}-C_{3}), pirrolidinilo y NH-alquilo (C_{1}-C_{3}), en el que dicho alquilo está opcionalmente sustituido con OH;

R^{3}

se selecciona de alquilo (C_{1}-C_{3}), alcoxi (C_{1}-C_{3}), morfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo y NH-alquilo (C_{1}-C_{3}), en el que dicho alquilo está opcionalmente sustituido con OH, alcoxi (C_{1}-C_{3}) o N[alquilo (C_{1}-C_{3})]_{2};

R^{4}

se selecciona de OH, CN, CF_{3}, alcoxi (C_{1}-C_{3}), C(O)NR^{5}R^{5}, NR^{5}R^{5} y piperidinilo; y

R^{5}

se selecciona de H, alquilo (C_{1}-C_{3}), C(O)-alquilo (C_{1}-C_{3}), S(O)_{2}-alquilo (C_{1}-C_{3}) y piperidinilo, con la condición de que en cualquier grupo NR^{5}R^{5} cuando un R^{5} sea C(O)-alquilo (C_{1}-C_{3}) o S(O)_{2}-alquilo (C_{1}-C_{3}), entonces el otro R^{5} debe ser distinto de C(O)-alquilo (C_{1}-C_{3}) o S(O)_{2}-alquilo (C_{1}-C_{3}); y

excluyendo (3-amino-6-fenilfuro[2,3-b]piridin-2-il)(fenil)metanona, (3-amino-6-fenilfuro[2,3-b]piridin-2-il)(4-nitrofenil)metanona y (3-amino-6-(4-metilfenil)furo[2,3-b]piridin-2-il)(fenil)metanona,

o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

2. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que Y es CH.

3. Un compuesto de la reivindicación 2 en el que Ar^{1} es fenilo opcionalmente sustituido.

4. Un compuesto de la reivindicación 2 en el que Ar^{1} es piridilo opcionalmente sustituido.

5. Un compuesto de la reivindicación 2 en el que Ar^{2} es fenilo opcionalmente sustituido.

6. Un compuesto de la reivindicación 2 en el que Ar^{2} es piridilo opcionalmente sustituido.

7. Un compuesto de la reivindicación 3 en el que Ar^{2} es piridilo opcionalmente sustituido.

8. Un compuesto de la reivindicación 3 en el que Ar^{2} es fenilo opcionalmente sustituido.

9. Un compuesto de la reivindicación 4 en el que Ar^{2} es fenilo opcionalmente sustituido.

10. Un compuesto de la reivindicación 4 en el que Ar^{2} es piridilo opcionalmente sustituido.

11. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que Y es N.

12. Un compuesto de la reivindicación 11 en el que Ar^{1} es fenilo opcionalmente sustituido.

13. Un compuesto de la reivindicación 11 en el que Ar^{1} es piridilo opcionalmente sustituido.

14. Un compuesto de la reivindicación 11 en el que Ar^{2} es fenilo opcionalmente sustituido.

15. Un compuesto de la reivindicación 11 en el que Ar^{2} es piridilo opcionalmente sustituido.

16. Un compuesto de la reivindicación 12 en el que Ar^{2} es piridilo opcionalmente sustituido.

17. Un compuesto de la reivindicación 12 en el que Ar^{2} es fenilo opcionalmente sustituido.

18. Un compuesto de la reivindicación 13 en el que Ar^{2} es fenilo opcionalmente sustituido.

19. Un compuesto de la reivindicación 13 en el que Ar^{2} es piridilo opcionalmente sustituido.

20. Un compuesto de la reivindicación 11 en el que Ar^{1} y Ar^{2} son cada uno fenilo sustituido.

21. Un compuesto de la reivindicación 11 en el que Ar^{1} es fenilo sustituido con al menos 1 sustituyente seleccionado de alcoxi (C_{1}-C_{3}), halo, OH, CF_{3}, CN o alquilo (C_{1}-C_{3}), estando dicho alquilo opcionalmente sustituido con CF_{3}.

22. Un compuesto de la reivindicación 11 en el que Ar^{2} está sustituido con al menos 1 sustituyente seleccionado de halo, OH, CN, NO_{2}, CF_{3}, alcoxi (C_{1}-C_{6}), NR^{1}R^{1}, S(O)_{2}R^{2,} C(O)R^{3} y alquilo (C_{1}-C_{6}) sustituido con R^{4}.

23. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I

28

en la que

Y

es CH o N;

Ar^{1}

es fenilo o piridilo sustituido cada uno opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de alcoxi (C_{1}-C_{3}), halo, OH, CF_{3}, CN, NO_{2} y alquilo (C_{1}-C_{3}), estando dicho alquilo opcionalmente sustituido con CF_{3};

Ar^{2}

es fenilo o piridilo sustituido cada uno opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halo, OH, CN, NO_{2}, CF_{3}, alcoxi (C_{1}-C_{6}), NR^{1}R^{1}, S(O)_{2}R^{2}, C(O)R^{3} y alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con R^{4};

R^{1}

se selecciona de H, S(O)_{2}N[alquilo (C_{1}-C_{3})]_{2}, S(O)_{2}NH-alquilo (C_{1}-C_{3}), C(O)-alquilo (C_{1}-C_{3}), en el que dicho alquilo está opcionalmente sustituido con NR^{5}R^{5} y alquilo (C_{1}-C_{3}), en el que dicho alquilo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de OH y alcoxi (C_{1}-C_{3}), con la condición de que en cualquier grupo NR^{1}R^{1} cuando un R^{1} sea S(O)_{2}N[alquilo (C_{1}-C_{3})]_{2}, S(O)_{2}NH-alquilo (C_{1}-C_{3}) o C(O)-alquilo (C_{1}-C_{3}), entonces el otro R^{1} debe ser distinto de S(O)_{2}N[alquilo (C_{1}-C_{3})]_{2}, S(O)_{2}NH-alquilo (C_{1}-C_{3}) o C(O)-alquilo (C_{1}-C_{3});

R^{2}

se selecciona de alquilo (C_{1}-C_{3}), pirrolidinilo y NH-alquilo (C_{1}-C_{3}), en el que dicho alquilo está opcionalmente sustituido con OH;

R^{3}

se selecciona de alquilo (C_{1}-C_{3}), alcoxi (C_{1}-C_{3}), morfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo y NH-alquilo (C_{1}-C_{3}), en el que dicho alquilo está opcionalmente sustituido con OH, alcoxi (C_{1}-C_{3}) o N[alquilo (C_{1}-C_{3})]_{2};

R^{4}

se selecciona de OH, CN, CF_{3}, alcoxi (C_{1}-C_{3}), C(O)NR^{5}R^{5}, NR^{5}R^{5} y piperidinilo; y

R^{5}

se selecciona de H, alquilo (C_{1}-C_{3}), C(O)-alquilo (C_{1}-C_{3}), S(O)_{2}-alquilo (C_{1}-C_{3}) y piperidinilo, con la condición de que en cualquier grupo NR^{5}R^{5} cuando un R^{5} sea C(O)-alquilo (C_{1}-C_{3}) o S(O)_{2}-alquilo (C_{1}-C_{3}), entonces el otro R^{5} debe ser distinto de C(O)-alquilo (C_{1}-C_{3}) o S(O)_{2}-alquilo (C_{1}-C_{3}); y

excluyendo (3-amino-6-fenilfuro[2,3-b]piridin-2-il)(fenil)metanona, (3-amino-6-fenilfuro[2,3-b]piridin-2-il)(4-nitrofenil)metanona y (3-amino-6-(4-metilfenil)furo[2,3-b]piridin-2-il)(fenil)metanona,

o una de sus sales farmacéuticamente aceptable,

y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

24. Uso de un compuesto que tiene la fórmula

29

en la que

Y

es CH o N;

Ar^{1}

es fenilo o piridilo sustituido cada uno opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de alcoxi (C_{1}-C_{3}), halo, OH, CF_{3}, CN, NO_{2} y alquilo (C_{1}-C_{3}), estando dicho alquilo opcionalmente sustituido con CF_{3};

Ar^{2}

es fenilo o piridilo sustituido cada uno opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halo, OH, CN, NO_{2}, CF_{3}, alcoxi (C_{1}-C_{6}), NR^{1}R^{1}, S(O)_{2}R^{2}, C(O)R^{3} y alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con R^{4};

R^{1}

se selecciona de H, S(O)_{2}N[alquilo (C_{1}-C_{3})]_{2}, S(O)_{2}NH-alquilo (C_{1}-C_{3}), C(O)-alquilo (C_{1}-C_{3}), en el que dicho alquilo está opcionalmente sustituido con NR^{5}R^{5} y alquilo (C_{1}-C_{3}), en el que dicho alquilo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de OH y alcoxi (C_{1}-C_{3}), con la condición de que en cualquier grupo NR^{1}R^{1} cuando un R^{1} sea S(O)_{2}N[alquilo (C_{1}-C_{3})]_{2}, S(O)_{2}NH-alquilo (C_{1}-C_{3}) o C(O)-alquilo (C_{1}-C_{3}), entonces el otro R^{1} debe ser distinto de S(O)_{2}N[alquilo (C_{1}-C_{3})]_{2}, S(O)_{2}NH-alquilo (C_{1}-C_{3}) o C(O)-alquilo (C_{1}-C_{3});

R^{2}

se selecciona de alquilo (C_{1}-C_{3}), pirrolidinilo y NH-alquilo (C_{1}-C_{3}), en el que dicho alquilo está opcionalmente sustituido con OH;

R^{3}

se selecciona de alquilo (C_{1}-C_{3}), alcoxi (C_{1}-C_{3}), morfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo y NH-alquilo (C_{1}-C_{3}), en el que dicho alquilo está opcionalmente sustituido con OH, alcoxi (C_{1}-C_{3}) o N[alquilo (C_{1}-C_{3})]_{2};

R^{4}

se selecciona de OH, CN, CF_{3}, alcoxi (C_{1}-C_{3}), C(O)NR^{5}R^{5}, NR^{5}R^{5} y piperidinilo; y

R^{5}

se selecciona de H, alquilo (C_{1}-C_{3}), C(O)-alquilo (C_{1}-C_{3}), S(O)_{2}-alquilo (C_{1}-C_{3}) y piperidinilo, con la condición de que en cualquier grupo NR^{5}R^{5} cuando un R^{5} sea C(O)-alquilo (C_{1}-C_{3}) o S(O)_{2}-alquilo (C_{1}-C_{3}), entonces el otro R^{5} debe ser distinto de C(O)-alquilo (C_{1}-C_{3}) o S(O)_{2}-alquilo (C_{1}-C_{3}); y

excluyendo (3-amino-6-fenilfuro[2,3-b]piridin-2-il)(fenil)metanona, (3-amino-6-fenilfuro[2,3-b]piridin-2-il)(4-nitrofenil)metanona y (3-amino-6-(4-metilfenil)furo[2,3-b]piridin-2-il)(fenil)metanona,

o una de sus sales farmacéuticamente aceptable

para la preparación de un medicamento para tratar un trastorno hiperproliferativo.