ES2280040T3

ES2280040T3 - Compuestos de tetrahidrobenzotienopirimidinamina sustituidos utiles para tratar trastornos hiperproliferativos.

Info

Publication number: ES2280040T3
Application number: ES04757237T
Authority: ES
Inventors: Chengzhi Zhang; Gaetan H. Ladouceur; Catherine Brennan; Brent Chandler; Julie A. Dixon; Karl Miranda; Dongping Fan; Qingming Zhu; Sharad K. Verma; Jacques Dumas
Original assignee: Bayer Pharmaceuticals Corp
Current assignee: Bayer Pharmaceuticals Corp
Priority date: 2003-07-24
Filing date: 2004-07-23
Publication date: 2007-09-01
Anticipated expiration: 2024-07-23
Also published as: CA2530281A1; US20060293322A1; CA2530281C; DE602004003952D1; EP1651652B1; WO2005010008A1; EP1651652A1; JP2006528634A; DE602004003952T2; JP4712702B2; US7238701B2

Abstract

Un compuesto de **fórmula**, en la que R en cada caso se selecciona independientemente de H, alquenilo (C2-C6), C(O)R6, hidroxilo, NR8-1R8-1, y o R es alquilo (C1-C6) estando dicho alquilo opcionalmente monosustituido con R7, con la condición de que cuando un R es H, el otro R debe ser diferente de H o metilo, y con la condición adicional de que cuando un R es hidroxilo, el otro R debe ser diferente de hidroxilo; R1 se selecciona de H, OH, halógeno, CN, NH2, CF3, OCF3, alquilo (C1-C3), alquinilo (C2-C3), y alcoxilo (C1-C3); R2 se selecciona de H, OH, halógeno, NH2, CN, CF3, OCF3, alquilo (C1-C3), alquinilo (C2-C6), alcoxilo (C1-C3).

Description

Compuestos de tetrahidrobenzotienopirimidinamina sustituidos útiles para tratar trastornos hiperproliferativos.

Campo de la invención

Esta invención se refiere a compuestos tetrahidrobenzotienopirimidinamina sustituidos novedosos, composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos y el uso de esos compuestos y composiciones para el tratamiento de trastornos hiperproliferativos.

Descripción de la invención

Una realización de la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula I

1

en la que

R en cada caso se selecciona independientemente de H, alquenilo (C_{2}-C_{6}), C(O)R^{6}, hidroxilo, NR^{8-1}R^{8-1}, y

2

o

R es alquilo (C_{1}-C_{6}) estando dicho alquilo opcionalmente monosustituido con R^{7}, con la condición de que cuando un R es H, el otro R debe ser diferente de H o metilo, y con la condición adicional de que cuando un R es hidroxilo, el otro R debe ser diferente de hidroxilo;

R^{1} se selecciona de H, OH, halógeno, CN, NH_{2}, CF_{3}, OCF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{3}), alquinilo (C_{2}-C_{3}), y alcoxilo (C_{1}-C_{3});

R^{2} se selecciona de H, OH, halógeno, NH_{2}, CN, CF_{3}, OCF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{3}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), alcoxilo (C_{1}-C_{3}),

alcoxi (C_{1}-C_{3}) fenilo en el que dicho fenilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquilo (C_{1}-C_{3}), alcoxilo (C_{1}-C_{3}), halógeno, CF_{3}, CN, y OH, y

alcoxi (C_{1}-C_{3}) piridilo, en el que dicho piridilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquilo (C_{1}-C_{3}), alcoxilo (C_{1}-C_{3}), halógeno, CF_{3}, CN, y OH,

O-fenilo sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquilo (C_{1}-C_{3}), alcoxilo (C_{1}-C_{3}), halógeno, CF_{3}, CN, y OH;

O-piridilo sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquilo (C_{1}-C_{3}), alcoxilo (C_{1}-C_{3}), halógeno, CF_{3}, CN, y OH;

R^{3} se selecciona de H, OH, halógeno, NH_{2}, CN, CF_{3}, OCF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{3}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), alcoxilo (C_{1}-C_{3}),

alcoxi (C_{1}-C_{3}) fenilo en el que dicho fenilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquilo (C_{1}-C_{3}), alcoxilo (C_{1}-C_{3}), halógeno, CF_{3}, CN, y OH,

O-fenilo sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquilo (C_{1}-C_{3}), alcoxilo (C_{1}-C_{3}), halógeno, CF_{3}, CN, y OH,

O-piridilo sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquilo (C_{1}-C_{3}), alcoxilo (C_{1}-C_{3}), halógeno, CF_{3}, CN, y OH; o

R^{2} y R^{3} junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un pirazol, en el que dicho pirazol está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de metilo, etilo y bencilo o piridilmetilo, en el que bencilo y piridilmetilo pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de metilo, halógeno, ciano y metoxilo;

R^{4} se selecciona de H, OH, halógeno, CN, CF_{3}, OCF_{3}, NH_{2}, alquilo (C_{1}-C_{3}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), alcoxilo (C_{1}-C_{3}), trifluorometilo, trifluorometoxilo,

R^{5} se selecciona de H, OH, halógeno, CN, CF_{3}, OCF_{3}, NH_{2}, alquilo (C_{1}-C_{3}), alquinilo (C_{2}-C_{3}), y alcoxilo (C_{1}-C_{3});

R^{6} se selecciona de OH, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxilo (C_{1}-C_{3}), fenilo, piridilo, NR^{8}R^{8},

3

NHalquenilo (C_{2}-C_{6}), y un heterociclo de cinco miembros sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado de OH, N[alquilo (C_{1}-C_{3})]_{2}, y alquilo (C_{1}-C_{3}), estando dicho alquilo sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado de OH, alcoxilo (C_{1}-C_{3}), y

4

R^{7} se selecciona de OH, halógeno, alcoxilo (C_{1}-C_{4}), fenoxilo sustituido opcionalmente con halógeno o amino, C(O)R^{6}, halógeno, NR^{8}R^{8}, imidazolilo, fenilo, indazolilo, aminoindazolilo, -OS(O)_{2}(C_{1}-C_{3}),

5

NHC(O)NR^{8}R^{8}, NHS(O)_{2}R^{9}, NHC(O)-pirrolidinilo, NHC(O)-morfolinilo, y pirrolidinilo sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados de hidroxilo, alcoxilo (C_{1}-C_{3}), N[(C_{1}-C_{3}) alquilo]_{2}, y alquilo (C_{1}-C_{3}) opcionalmente monosustituido con hidroxilo o alcoxilo (C_{1}-C_{3});

R^{8} en cada caso se selecciona independientemente de H, piridilo, alquilo (C_{1}-C_{4}) opcionalmente monosustituido con hidroxilo, alcoxilo (C_{1}-C_{3}), -S(O)_{2}alquilo (C_{1}-C_{3}), NR^{10}R^{10}, o

6

y fenilo sustituido opcionalmente con 1, 2, ó 3 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de CN, OH, halógeno, CF_{3}, NR^{10}R^{10} y alcoxilo (C_{1}-C_{3}), o

R^{8} es

7

en el que n es un número de desde 1 hasta 5 y R^{10} se selecciona de H y alquilo (C_{1}-C_{3});

R^{8-1} en cada caso se selecciona independientemente de H, y alquilo (C_{1}-C_{4}) opcionalmente monosustituido con alcoxilo (C_{1}-C_{3}), NR^{10}R^{10}, o

8

R^{9} se selecciona de alquilo (C_{1}-C_{3}), piridilo, tienilo, y fenilo en el que dicho fenilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquilo (C_{1}-C_{3}), alcoxilo (C_{1}-C_{3}), CN, OH, halógeno, CF_{3}, y NR^{8}R^{8};

R^{10} se selecciona de H y alquilo (C_{1}-C_{3});

Z se selecciona de CH_{2}, O, S, SO, SO_{2}, y NH, y

cuando Z es NH, H se sustituye opcionalmente con piridilo,

alquilo (C_{1}-C_{3}) sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado de hidroxilo, alcoxilo (C_{1}-C_{3}) y piridilo, o

fenilo sustituido opcionalmente con 1, 2, ó 3 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquilo (C_{1}-C_{3}), (C_{1}-C_{3}) alcoxilo, CN, halógeno, CF_{3}, y NR^{8}R^{8};

Z^{1} se selecciona de CH_{2}, O, S, SO, SO_{2}, y NH, y

cuando Z^{1} es NH, H se sustituye opcionalmente con piridilo,

fenilo sustituido opcionalmente con 1, 2, ó 3 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquilo (C_{1}-C_{3}), alcoxilo (C_{1}-C_{3}), CN, halógeno, CF_{3}, y NR^{8}R^{8};

o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster del mismo, excluyendo los siguientes compuestos:

monoclorhidrato de 5,6,7,8-tetrahidro-7-metil-N-[4-(fenilmetoxi)fenil]-[1]benzotieno-[2,3-d]pirimidin-4-amina;

monoclorhidrato de 5,6,7,8-tetrahidro-N-(4-metoxifenil)-7-metil-[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-4-amina;

5,6,7,8-tetrahidro-7-metil-N-[3-(trifluorometil)fenil]-[1]benzotieno-[2,3-d]pirimidin-4-amina;

N-(3,4-dimetilfenil)-5,6,7,8-tetrahidro-7-metil-[1]benzotieno-[2,3-d]pirimidin-4-amina.

Los términos tienen los siguientes significados a lo largo del presente documento:

El término "sustituido opcionalmente" significa que el resto así modificado puede tener de desde ninguno hasta al menos el mayor número de sustituyentes indicados. El sustituyente puede reemplazar cualquier átomo de H en el resto así modificado siempre que la sustitución sea químicamente posible y químicamente estable. Cuando hay dos o más sustituyentes en un resto cualquiera, cada sustituyente se elige independientemente de cualquier otro sustituyente y puede, consecuentemente, ser igual o diferente.

Los términos "alquilo (C_{1}-C_{3})" y "alquilo (C_{1}-C_{6})" significan un radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene de desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 3 o aproximadamente 6 átomos de C, respectivamente. Tales grupos incluyen pero no se limitan a metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, y similares. El término "alcoxilo (C_{1}-C_{3})" significa un radical hidrocarbonado saturado lineal o ramificado que tiene de desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 3 átomos de C, estando dicho radical unido a un átomo de O. El átomo de O es el punto de unión del sustituyente alcoxilo con la parte restante de la molécula. Tales grupos incluyen pero no se limitan a metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, isopropoxilo, y similares.

El término "alcoxi (C_{1}-C_{3}) fenilo " significa un grupo fenilo enlazado a la parte alquilo de un grupo alcoxilo, tal como se define anteriormente alcoxilo. El grupo fenilo está enlazado a cualquier átomo de C primario o secundario accesible en la parte alquilo del grupo alcoxi fenilo, y el grupo alcoxi fenilo está unido a la parte restante de la molécula por el átomo de O.

El término "alcoxi (C_{1}-C_{3}) piridilo" significa un grupo piridilo enlazado a la parte alquilo de un grupo alcoxilo, tal como se define anteriormente alcoxilo. El grupo piridilo está enlazado a cualquier átomo de C primario o secundario accesible en la parte alquilo del grupo alcoxi-piridilo, y el grupo alcoxi-piridilo está unido a la parte restante de la molécula a través del átomo de O.

El término "O-fenilo" significa un grupo fenilo enlazado a un átomo de O. El átomo de O es el punto de unión del grupo a la parte restante de la molécula.

El término "alquenilo (C_{2}-C_{6})" significa un grupo carbonado lineal o ramificado que tiene de desde aproximadamente 2 hasta aproximadamente 6 átomos de C en el que al menos dos átomos de C adyacentes en el grupo alquenilo están unidos mediante un doble enlace, con la condición de que cuando un átomo de C se une mediante doble enlace a un átomo de C adyacente, debe unirse mediante un enlace sencillo a cualquier otro átomo de C adyacente. El grupo alquenilo está unido a la parte restante de la molécula a través de enlace sencillo.

El término "alquinilo (C_{2}-C_{6})" significa un grupo carbonado lineal o ramificado que tiene de desde aproximadamente 2 hasta aproximadamente 6 átomos de C en el que existe al menos un enlace triple entre dos átomos de C adyacentes en el grupo con la condición de que cuando un átomo de C se une mediante enlace triple a un átomo de C adyacente, debe unirse mediante un enlace sencillo a cualquier otro átomo de C adyacente. El grupo alquinilo se une a la parte restante de la molécula a través de un enlace sencillo.

El término "halógeno" significa Cl, Br, F o I.

Cuando se usa "(O)" en una fórmula química, significa un átomo de O que está unido mediante doble enlace al átomo al cual está unido, pero no existe enlace adicional con ningún otro átomo, por ejemplo, "C(O)" representa un grupo carbonilo.

Las fórmulas "N[alquilo (C_{1}-C_{3})]_{2}", "NR^{8}R^{8}", "NR^{8-1}R^{8-1}" y "NR^{10}R^{10}" cada una significa que cada uno de los 2 posibles grupos unidos al átomo de N se seleccionan independientemente del otro de manera que pueden ser iguales o pueden ser diferentes.

El término "un heterociclo de cinco miembros" significa un anillo formado por 5 átomos, de los cuales 1, 2 ó 3 son N siendo el resto de átomos C. El heterociclo es saturado, insaturado o parcialmente saturado. Los heterociclos de cinco miembros incluyen, pero no se limitan a, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, triazolilo, y similares. El heterociclo está unido a la parte restante de la molécula a través de un enlace unido al heterociclo en cualquier posición del radical heterocíclico del cual un átomo de H podría haber sido conceptualmente eliminado para crear el radical de su molécula independiente.

Cuando un anillo fenilo, anillo piridilo, o un heterociclo de cinco miembros está unido a la parte restante de la molécula, el enlace con la parte restante de la molécula está unido al radical en cualquier posición del radical del cual un átomo de H podría haber sido conceptualmente eliminado para crear un radical de su molécula indepen-
diente.

Cuando se usan prefijos tal como (C_{1}-C_{4}) después de los sustituyentes, significa que indican el número respectivo de átomos de carbono, en este caso de 1 a 4.

Un símbolo * al lado de un enlace indica el punto de unión en la molécula.

Excepto para intermediarios, los compuestos químicamente inestables se prefieren menos en el contexto de la presente invención. Químicamente inestable en el presente documento quiere decir que incluye condiciones a las que un compuesto se expone cuando se administra a un paciente con necesidad del mismo, tales como condiciones ácidas o básicas del tracto gastrointestinal. Por ejemplo, un compuesto químicamente inestable sería uno en el que dos sustituyentes nitrógeno u oxígeno están enlazados a un átomo de carbono alifático sencillo. Otro ejemplo de un compuesto químicamente inestable sería uno en el que el grupo alcoxilo está enlazado con el carbono insaturado de un alqueno para formar un enol éter. Adicionalmente, un átomo de carbono alifático unido a oxígeno no puede llevar también un sustituyente de cloro, bromo o yodo, y cuando un grupo alquilo cualquiera está unido a O, S, o N, y lleva un sustituyente hidroxilo, entonces el sustituyente hidroxilo está separado por al menos dos átomos de carbono del O, S, o N al cual está unido el grupo alquilo.

Otra realización de la presente invención se refiere a un compuesto de formula (I), en la que

R se selecciona independientemente de hidrógeno y C(O)R^{6}, o

R es alquilo (C_{1}-C_{6}) estando dicho alquilo opcionalmente monosustituido con R^{7};

con la condición de que cuando un R es H, el otro R debe ser diferente de H o metilo;

R^{1} se selecciona de H, OH, halógeno, CN, NH_{2}, CF_{3}, metilo, etilo, etinilo, metoxilo, y etoxilo;

R^{2} se selecciona de H, OH, halógeno, NH_{2}, CN, CF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{3}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), alcoxilo (C_{1}-C_{3}),

R^{3} se selecciona de H, OH, halógeno, NH_{2}, CN, CF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{3}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), alcoxilo (C_{1}-C_{3}),

o

R^{2} y R^{3} junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un pirazol, en el que dicho pirazol está opcionalmente N-sustituido con 1 sustituyente seleccionado de metilo, etilo y bencilo;

R^{4} es H;

R^{5} es H;

R^{6} se selecciona de NR^{8}R^{8},

9

NHalquenilo (C_{2}-C_{6}), y

un heterociclo de cinco miembros sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado de OH, N[alquilo (C_{1}-C_{3})]_{2}, y alquilo (C_{1}-C_{3}), estando dicho alquilo sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado de OH, alcoxilo (C_{1}-C_{3}), y

10

R^{7} se selecciona de fenoxilo sustituido opcionalmente con halógeno o amino, NR^{8}R^{8}, imidazolilo, indazolilo, aminoindazolilo,

11

NHC(O)NR^{8}R^{8}, NHS(O)_{2}R^{9}, NHC(O)-pirrolidinilo,

NHC(O)-morfolinilo, y

pirrolidinilo sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado de alcoxilo (C_{1}-C_{3}), N[alquilo (C_{1}-C_{3})]_{2}, y alquilo (C_{1}-C_{3}) opcionalmente monosustituido con alcoxilo (C_{1}-C_{3});

R^{8} en cada caso se selecciona independientemente de H, piridilo,

alquilo (C_{1}-C_{4}) opcionalmente monosustituido con alcoxilo (C_{1}-C_{3}), -S(O)_{2}alquilo (C_{1}-C_{3}), NR^{10}R^{10}, o

12

y

fenilo sustituido opcionalmente con 1, 2, ó 3 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de CN, OH, halógeno, CF_{3}, NR^{10}R^{10} y alcoxilo (C_{1}-C_{3});

R^{9} se selecciona de alquilo (C_{1}-C_{3}), piridilo, tienilo, y fenilo en el que dicho fenilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquilo (C_{1}-C_{3}), alcoxilo (C_{1}-C_{3}), CN, OH, halógeno, CF_{3} y NR^{8}R^{8};

R^{10} se selecciona de H y alquilo (C_{1}-C_{3});

Z se selecciona de CH_{2}, O, S y NH, y

cuando Z es NH, H se sustituye opcionalmente con piridilo,

monoclorhidrato de 5,6,7,8-tetrahidro-7-metil-N-[4-(fenilmetoxi)fenil]-[1]benzotieno-[2,3-d]pirimidin-4-amina,

monoclorhidrato de 5,6,7,8-tetrahidro-N-(4-metoxifenil)-7-metil-[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-4-amina,

Otra realización de la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula I, en la que

un R es hidrógeno y el otro R es metilo, etilo o propilo, estando dicho metilo, etilo o propilo monosustituido con R^{7}; y

R^{7} se selecciona de hidroxilo, NR^{8}R^{8},

13

NHC(O)NR^{8}R^{8}, NHS(O)_{2}R^{9}, NHC(O)-pirrolidinilo, y NHC(O)-morfolinilo.

Otra realización de la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, en la que R^{3} es 4-fluorobenciloxilo, 3-fluorobenciloxilo.

Otra realización de la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, en la que R^{3} es un fenilo dihalogenado, por ejemplo en el que el halógeno es flúor o cloro, tal como 3-cloro-4-fluorofenilo.

Otra realización de la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, en la que R^{3} es fenilo metasustituido, tal como 3-bromofenilo o 3-etinilfenilo.

R en cada caso se selecciona independientemente de H, alquenilo (C_{2}-C_{6}), C(O)R^{6} y alquilo (C_{1}-C_{6}) estando dicho alquilo opcionalmente monosustituido con R^{7}, con la condición de que cuando un R es H, el otro R debe ser diferente de H; R^{1} se selecciona de H, OH, halógeno, CN, NH_{2}, CF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{3}), y alcoxilo (C_{1}-C_{3});

R^{4} se selecciona de H, OH, halógeno, CN, CF_{3}, NH_{2} alquilo (C_{1}-C_{3}), alquinilo (C_{2}-C_{6}),

alcoxilo (C_{1}-C_{3}),

R^{5} se selecciona de H, OH, halógeno, CN, CF_{3}, NH_{2}, alquilo (C_{1}-C_{3}), y alcoxilo (C_{1}-C_{3});

14

NHalquenilo (C_{2}-C_{6}), y

un heterociclo de cinco miembros sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado de OH, N[alquilo (C_{1}-C_{3})]_{2}, y

alquilo (C_{1}-C_{3}), estando dicho alquilo sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado de OH, alcoxilo (C_{1}-C_{3}), y

15

R^{7} se selecciona de OH, alcoxilo (C_{1}-C_{4}), C(O)R^{6}, halógeno, NR^{8}R^{8}, imidazolilo, fenilo,

16

NHC(O)NR^{8}R^{8}, NHS(O)_{2}R^{9}, NHC(O)-pirrolidinilo, NHC(O)-morfolinilo, y

R^{8} en cada caso se selecciona independientemente de H, piridilo,

alquilo (C_{1}-C_{4}) opcionalmente monosustituido con alcoxilo (C_{1}-C_{3}), S(O)_{2}alquilo (C_{1}-C_{3}), NR^{10}R^{10}, o

17

y

R^{10} se selecciona de H y alquilo (C_{1}-C_{3});

Z se selecciona de CH_{2}, O, S y NH, y

cuando Z es NH, H se sustituye opcionalmente con piridilo,

alquilo (C_{1}-C_{3}) sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado de alcoxilo (C_{1}-C_{3}) y piridilo, o

En otra realización, la presente invención se refiere a un procedimiento para tratar un trastorno hiperproliferativo que comprende la administración a un paciente que lo necesite de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I.

En otra realización, la presente invención se refiere a un procedimiento para tratar un trastorno hiperproliferativo que comprende la administración a un paciente que lo necesite de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I

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18

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en la que

R en cada caso se selecciona independientemente de H, alquenilo (C_{2}-C_{6}), C(O)R^{6} y alquilo (C_{1}-C_{6}) estando dicho alquilo opcionalmente monosustituido con R^{7},

con la condición de que cuando un R es H, el otro R debe ser diferente de H;

R^{1} se selecciona de H, OH, halógeno, CN, NH_{2}, CF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{3}), y alcoxilo (C_{1}-C_{3});

O-fenilo sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquilo (C_{1}-C_{3}), (C_{1}-C_{3}) alcoxilo, halógeno, CF_{3}, CN, y OH;

alcoxilo (C_{1}-C_{3}),

19

NHalquenilo (C_{2}-C_{6}), y

20

21

NHC(O)NR^{8}R^{8}, NHS(O)_{2}R^{9}, NHC(O)-pirrolidinilo, NHC(O)-morfolinilo, y

pirrolidinilo sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado de alcoxilo (C_{1}-C_{3}), N[alquilo (C_{1}-C_{3})]_{2}, y (C_{1}-C_{3}) alquilo opcionalmente monosustituido con alcoxilo (C_{1}-C_{3});

R^{8} en cada caso se selecciona independientemente de H, piridilo,

22

y

R^{10} se selecciona de H y alquilo (C_{1}-C_{3});

Z se selecciona de CH_{2}, O, S y NH, y

cuando Z es NH, H se sustituye opcionalmente con piridilo,

En otra realización, la presente invención se refiere a un procedimiento para elaborar un compuesto de formula (I), en el que

un compuesto de formula (II)

23

en la que R tiene el significado indicado anteriormente,

se hace reaccionar con un compuesto de formula (III)

24

en la que de R^{1} a R^{5} tienen el significado indicado anteriormente, preferiblemente en presencia de un ácido.

En la tabla 1, a continuación, se describen compuestos representativos de fórmula I.

TABLA 1

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57

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73

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^{a}Las HPLC analíticas se obtuvieron usando un HPLC Gilson provisto con una bomba cuaternaria, un detector de longitud de onda variable fijado a 254 nm, un YMC pro columna C-18 (50 x 4,6 mm, 12 \mum). Los eluyentes fueron A: acetonitrilo con TFA al 0,1% y B: H_{2}O con TFA al 0,1%. Se usó un gradiente de elución de desde el 10% de B hasta el 90% durante 4 minutos a una velocidad de flujo de 4,0 ml/min con una retención inicial durante 0,5 min y una retención final al 90% de B durante 0,5 minutos. El tiempo total de ejecución fue de 5 min.

Las estructuras de los compuestos de la tabla 1 corresponden a la nomenclatura IUPAC en la tabla 2 a continuación.

TABLA 2

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81

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83

84

85

86

87

88

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Puede estar presente asimetría, es decir, cuando la imagen especular de un compuesto no puede superponerse sobre el compuesto, en un compuesto de fórmula I debido a la estructura inherente de la molécula. Ejemplos de tales moléculas asimétricas incluyen ciertos alenos. Los compuestos de esta invención también pueden contener uno o más centros asimétricos, dependiendo de la ubicación y de la naturaleza de los diversos sustituyentes seleccionados. Una molécula con un único centro asimétrico puede ser una mezcla de enantiómeros (R,S), o puede ser un único enantiómero (R) o (S). Una molécula con más de un centro asimétrico puede ser una mezcla de diastereómeros, o puede ser un único diastereómero. Adicionalmente, un compuesto puede mostrar asimetría debido a la rotación restringida alrededor de un único enlace, por ejemplo, el enlace central que une dos anillos aromáticos sustituidos de los compuestos especificados. Se pretende que todas estas configuraciones y conformaciones (incluyendo enantiómeros, diastereómeros y otros isómeros ópticos) se incluyan dentro del alcance de la presente invención. Los estereoisómeros separados, puros o parcialmente purificados de los compuestos de fórmula I se incluyen cada uno dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos preferidos son aquellos con la conformación o configuración absoluta que produce la actividad biológica más deseable.

Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención también están dentro del alcance de esta invención. El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal inorgánica u orgánica de un compuesto de la presente invención que tiene propiedades aceptables para el uso terapéutico. Por ejemplo, véase S. M. Berge, et al. "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19.

Las sales representativas de los compuestos de esta invención incluyen las sales no tóxicas convencionales y las sales de amonio cuaternarias que se forman, por ejemplo, a partir de ácidos o bases inorgánicos u orgánicos mediante medios bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, tales sales de adición de ácidos incluyen acetato, adipato, alginato, ascorbato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, citrato, canforato, canforsulfonato, cinamato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato, itaconato, lactato, maleato, mandelato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, sulfonato, tartrato, tiocianato, tosilato, sulfato y undecanoato. El término sales de adición de ácidos también comprende los hidratos y las formas de adición de disolvente que pueden formar los compuestos de esta invención. Ejemplos de tales formas son, por ejemplo, hidratos, alcoholatos y similares.

Las sales de bases incluyen sales de metales alcalinos, tales como sales de potasio y de sodio, sales de metales alcalinotérreos, tales como sales de calcio y de magnesio, y sales de amonio con bases orgánicas, tales como diciclohexilamina y N-metil-D-glucamina. Adicionalmente, los grupos que contienen nitrógeno básico pueden estar cuaternizados con agentes tales como haluros de alquilo inferior, tales como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; sulfatos de dialquilo, incluyendo sulfato de dimetilo, dietilo y dibutilo; y sulfatos de diamilo, haluros de cadena larga tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo, haluros de aralquilo incluyendo bromuros de bencilo y fenetilo, y otros.

Los ésteres de los compuestos apropiados de esta invención son ésteres farmacéuticamente aceptables, tales como alquil(C_{1}-C_{6}) ésteres, incluyendo metil, etil, propil, isopropil, butil, isobutil o pentil ésteres, y similares. Pueden utilizarse ésteres adicionales tales como de alquil(C_{1}-C_{6})-fenilo, aunque se prefiere el metil éster.

A menos que el contexto indique claramente lo contrario, siempre que se utilice en el presente documento el término "compuestos de esta invención", "un compuesto de la presente invención", y similares, se pretende incluir las sales y/o los ésteres farmacéuticamente aceptables, químicamente factibles, así como todas las formas estereoisoméricas de los compuestos aludidos.

Procedimiento de obtención de los compuestos de la presente invención

En general, los compuestos utilizados en esta invención pueden prepararse mediante técnicas convencionales conocidas en la técnica, mediante procedimientos conocidos análogos a las mismas, y/o mediante los procedimientos descritos en el presente documento, utilizando materiales de partida que, o bien están disponibles comercialmente o bien pueden producirse según procedimientos químicos convencionales, de rutina.

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Esquemas genéricos

Los siguientes esquemas de reacción 1 - 4 ilustran una ruta sintética preferida para sintetizar los compuestos de fórmula I.

El esquema de reacción 1 representa la síntesis de los compuestos de fórmula I.

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Esquema de reacción 1

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La ciclohexanona (1) del esquema de reacción I, en la que cada R de (R)_{2} puede ser igual o puede ser diferente, (es decir, un R puede ser H y el otro R es distinto de H, o ambos R pueden ser distintos de H, en los que cada R es igual o diferente), está comercialmente disponible o puede prepararse según uno de los esquemas siguientes: Jaen et al., Bio. Org. Med. Chem. Lett., 1993, 3 (4), 639-644, Tetrahedron 1997, 53 (13), 4693-4702; Tetrahedron: Asym. 1994, 5 (3), 339-342; Tetrahedron: Asym. 1995, 6 (11), 2647-2650; Aust. J. Chem. 1994, 47 (10), 1833-1842; Tetrahedron 1999, 55, 11095-11108.). La ciclohexanona (1) se acopla con un éster cianoacético (2) apropiado en presencia de azufre elemental y una base tal como morfolina, preferiblemente a temperatura ambiente, para producir el éster de aminotiofeno de fórmula (3) según el procedimiento de Gewald, J. Heterocyclic Chem., 1999, 36, 333-345. El éster de aminotiofeno (3) se convierte entonces en un compuesto de fórmula (4) mediante la reacción con un reactivo que contiene formamida, tal como formamida pura, o acetato de formamidina, en un disolvente polar tal como DMF, con calor, preferiblemente a 100ºC o superior. Calentar el compuesto de fórmula (4) con un reactivo tal como oxicloruro de fósforo proporciona el compuesto (5). Finalmente, el compuesto (5) puede hacerse reaccionar con una variedad de anilinas sustituidas (6), cada una de las cuales está fácilmente disponible o puede sintetizarse mediante medios bien conocidos en la técnica, en presencia de una cantidad catalítica de ácido concentrado, tal como HCl, y un disolvente prótico, tal como etanol, para producir un compuesto de fórmula I.

El esquema de reacción 2 explica resumidamente la síntesis de ciertos compuestos de fórmula I, en los que un R es H (no mostrado) y el otro R es alquilo (C_{1}-C_{6}) sustituido con OH o halógeno, o con C(O)R^{6} en el que R^{6} es NR^{8}R^{8}.

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Esquema de reacción 2

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El material de partida (1a), en el que un R es H (no mostrado) y el otro R es (CH_{2})_{m}C(O)O-alcoxilo (C_{1}-C_{3}), y m es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 puede obtenerse según el esquema de reacción 1. El compuesto (1a) o bien se saponifica a su ácido carboxílico correspondiente en condiciones básicas (tal como NaOH 1 N en un disolvente apropiado) y posteriormente se acopla con 1,1'-carbonildiimidazol y una amina (HNR^{8}R^{8}) para producir la amida (Ib), o alternativamente, (Ia) se convierte en la amida (Ib) mediante una amidación de Weinreb (Tetrahedron Lett. 1981, 22 (39), 3815-3818) con un reactivo tal como trimetilaluminio y una amina nucleófila, tal como piperidina (tal como se muestra en el ejemplo 3). Si se desea, (Ib) se reduce a su amina correspondiente (Ie) en una etapa mediante un reactivo reductor, tal como DIBAL-H en un disolvente prótico tal como THF. El compuesto (Ia) también puede reducirse a su alcohol correspondiente (Ic) con un agente reductor tal como DIBAL-H en un disolvente prótico tal como THF. El alcohol (Ic) puede transformarse adicionalmente en el bromoalquilo (Id) mediante bromación con un reactivo tal como CBr_{4} en presencia de PPh_{3}. La reacción del bromoalquilo (Id) con una amina (HNR^{8}R^{8}) tal como piperidina (tal como en el ejemplo 4) también produce compuestos de fórmula (Ie).

El esquema de reacción 3 explica resumidamente la síntesis de los compuestos de fórmula I, en los que un R es H (no mostrado) y el otro R es alquilo (C_{1}-C_{6}) R^{7} y R^{7} es NH-S(O)_{2}R^{9} (If), o NH(C(O)NR^{8}R^{8} (Ig).

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Esquema de reacción 3

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El compuesto (Ie') (en el que R^{8} del grupo NR^{8}R^{8} de (Ie) es H en ambos casos) del esquema de reacción 2 se hace reaccionar con una amina HNR^{8}R^{8} en presencia de un reactivo de acoplamiento tal como 1,1'-carbonildiimidazol, o (Ie) se hace reaccionar con un isocianato R^{8}N=C=O. Los compuestos de fórmula (Ie) también pueden hacerse reaccionar con cloruros de sulfonilo y una base débil, tal como TEA en un disolvente, tal como CH_{2}Cl_{2} para producir los compuestos de fórmula (Ig).

El esquema de reacción 4 explica resumidamente la síntesis de los compuestos de fórmula (1h), y de fórmula (Ii), en los que un R es H (no mostrado) y el otro R es (CH_{2})_{m}C(O)R^{6}, m es 0,1,2,3,4,5 ó 6, y R^{6} es alquilo (C_{1}-C_{6}), piridilo o fenilo.

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(Esquema pasa a página siguiente)

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Esquema de reacción 4

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En una ruta del esquema de reacción 4, el compuesto de fórmula (Ia), tal como se describió anteriormente en el esquema de reacción 2, se hace reaccionar con un disolvente inerte, tal como THF, con un reactivo de Grignard de alquilo o arilo de fórmula R^{6}MgX, en la que R^{6} es un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo o piridilo y X es Br, Cl, o I, para proporcionar una cetona de fórmula (Ii). En la ruta alternativa, el compuesto de fórmula (Ia) se saponifica en primer lugar al ácido carboxílico correspondiente, entonces se convierte en un cloruro ácido de fórmula (1h), que después se somete a las mismas condiciones de la reacción de Grignard, para proporcionar el compuesto (Ii).

Los siguientes ejemplos específicos se presentan para ayudar al lector en la síntesis de los compuestos de la presente invención, pero no pretenden limitar el alcance de la invención en modo alguno.

Abreviaturas y acrónimos

Cuando se utilizan las siguientes abreviaturas a lo largo de la descripción, tienen los significados siguientes:

ACN: acetonitrilo

anhid: anhidro

CDCl_{3}-d: cloroformo-d

CD_{2}Cl_{2}-d_{4}: cloruro de metileno-d_{4}

CDI: 1,1'-dicarbonildiimidazol

Celite®: marca comercial registrada de Celite Corp., marca de tierra de diatomeas

DIBAL-H: hidruro de diisobutilaluminio

DMF: N,N-dimetilformamida

DMSO-d_{6}: dimetilsulfóxido-d_{6}

EtOAc: acetato de etilo

equiv.: equivalente(s)

h: hora(s)

^{1}H-RMN: resonancia magnética nuclear de protón

HCl: ácido clorhídrico

Hex: hexanos

HPLC: cromatografía líquida de alta resolución

CL-EM: cromatografía líquida/espectroscopía de masas

LiH: hidruro de litio

MeOH: metanol

min.: minuto(s)

EM: espectrometría de masas

Pd/C: paladio sobre carbono

R_{f}: factor de retención en CCF

sal de Rochelle: tartrato de sodio y potasio

t.a.: temperatura ambiente

TR: tiempo de retención (HPLC)

sat.: saturado

TFA: ácido trifluoroacético

THF: tetrahidrofurano

CCF: cromatografía en capa fina.

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Procedimientos analíticos generales

La estructura de los compuestos representativos de esta invención se confirmó utilizando los procedimientos siguientes.

Los espectros de masas de impacto electrónico (EM-IE) se obtuvieron con un espectrómetro de masas Hewlett Packard 5989A equipado con un cromatógrafo de gases Hewlett Packard 5890 con una columna J & W DB-5 (recubrimiento 0,25 \muM; 30 m x 0,25 mm). La fuente iónica se mantiene a 250ºC y los espectros se barren desde 50 - 800 uma a 2 s por barrido.

La cromatografía líquida de alta resolución - espectrometría de masas por electrospray (CL-EM) se obtuvieron usando o bien:

(A) HPLC de Hewlett-Packard 1100 equipado con una bomba cuaternaria, un detector de longitud de onda variable fijado a 254 nm, una columna YMC pro C-18 (2 x 23 mm, 120 A), y un espectrómetro de masas de trampa iónica Finnigan LCQ con ionización por electrospray. Los espectros se barrieron a partir de 120-1200 uma usando un tiempo iónico variable según el número de iones en la fuente. Los eluyentes fueron A: acetonitrilo al 2% en agua con TFA al 0,02% y B: agua al 2% en acetonitrilo con TFA al 0,018%. Se usó la elución en gradiente desde el 10% de B hasta el 95% durante 3,5 minutos a una velocidad de flujo de 1,0 ml/min con una espera inicial de 0,5 minutos y una espera final al 95% de B de 0,5 minutos. El tiempo de ejecución total es de 6,5 minutos.

o

(B) Sistema de HPLC de Gilson equipado con dos bombas Gilson 306, uninyector automático Gilson 215, un detector de red de diodos de Gilson, una columna YMC pro C-18 (2 x 23 mm, 120 A), y un espectrómetro de masas de un único cuadrupolo MIcromass LCZ con ionización por electrospray con diseño "z-spray". También se adquieren los datos de ELSD ("Evaporative Light Scattering Detector", detector evaporativo de dispersión de la luz). Los eluyentes fueron A: acetonitrilo al 2% en agua con TFA al 0,02% y B: agua al 2% en acetonitrilo con TFA al 0,018%. Se usó la elución en gradiente desde el 10% de B hasta el 90% durante 3,5 minutos a una velocidad de flujo de 1,5 ml/min con una espera inicial de 0,5 minutos y una espera final al 90% de B de 0,5 minutos. El tiempo de ejecución total es de 4,8 minutos. Se usa una válvula de conmutación extra para la conmutación y la regeneración de la columna.

Se realiza espectroscopía de RMN unidimensional de rutina en espectrómetros de 300 MHz Varian Mercury-plus. Las muestras se disolvieron en disolventes deuterados obtenidos de Cambridge Isotope Labs, y se transfirieron a tubos de RMN de 5 mm de DI, de Wilmad. Los espectros se obtuvieron a 293 K. Los desplazamientos químicos se registraron en la escala de ppm y se hizo referencia a las señales de disolventes apropiados, tal como 2,49 ppm para DMSO-d_{6}, 1,93 ppm para CD_{3}CN-d_{3}, 3,30 ppm para CD_{3}OD-d_{4}, 5,32 ppm para CD_{2}Cl_{2}-d_{4} y 7,26 ppm para CDCl_{3}-d para los espectros de ^{1}H.

Ejemplo 1 Preparación de ácido 4-[(3-bromofenil)amino]-5,6,7,8-tetrahidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico

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En un matraz de fondo redondo de 15 ml se pusieron 100 mg (0,23 mmol, 1 equiv.) de 4-[(3-bromofenil)amino]-5,6,7,8-tetrahidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidina-7-carboxilato de etilo en 3 ml de metanol y 1,5 ml de THF. La mezcla se agitó hasta que se disolvieron todos los sólidos y entonces se añadieron 0,93 ml (0,93 mmol, 4 equiv.) de NaOH 1 N. La reacción se dejó con agitación a t.a. durante 16 h y después se concentraron a vacío los disolventes orgánicos. El residuo resultante se volvió a disolver en H_{2}O (10 ml) y la disolución se acidificó hasta pH 5 con HCl 1 N. Una vez que la disolución fue ligeramente ácida, precipitó un sólido blanco; se filtró el precipitado y se lavó con agua (15 ml) y se secó en un horno de alto vacío durante toda la noche para proporcionar 80 mg (87%) del producto deseado, 1, como un sólido blanco puro. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 12,20 (s, 1 H), 8,42 (s, 1 H), 8,42 (s, 1H), 7,95 (t, 1 H), 7,67-7,64 (m, 1 H), 7,30-7,21 (m, 2H), 3,25-2,81 (m, 5H), 2,34-2,18 (m, 1H), 1,83-1,97 (m, 1 H); LCMS RT = 2,94 min; [M+H]^{+} = 406,2.

Usando el procedimiento descrito anteriormente y los materiales de partida apropiados, se prepararon de forma similar los ejemplos 2, 20, 46-47, 50-51 y 53.

Ejemplo 14 Preparación de 4-[(3-bromofenil)amino]-5,6,7,8-tetrahidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidina-7-carboxilato de etilo

94

Etapa 1

Preparación del ejemplo 14: 2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofeno-3,6-dicarboxilato de dietilo

95

En un matraz de fondo redondo de 200 ml se pusieron 2,0 g (11,75 mmol, 1 equiv.) de ciclohexanona-4-carboxilato de etilo, 1,3 g (11,75 mmol, 1 equiv.) de cianoacetato de etilo, 1,02 ml (11,75 mmol, 1 equiv.) de morfolina, 376 mg (11,75 mmol, 1 equiv.) de azufre elemental y etanol (50 ml). Se agitó la mezcla a t.a. durante 4 días hasta que se disolvió todo el azufre. La mezcla se concentró, después se volvió a disolver en EtOAc (75 ml) y se vertió en un embudo de separación. Se lavó la fase orgánica con agua (2 x 75 ml) después se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó. Se obtuvo el producto deseado con rendimiento cuantitativo (3,5 g) como un sólido amarillo y se usó en reacciones posteriores sin purificación adicional. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}-d) \delta 4,25 (q, 2H), 4,14 (q, 2H), 2,93 (m, 1 H), 2,68 (m, 4H), 2,18 (m, 1 H), 2,05 (s, 2H), 1,81 (m, 1H), 1,34 (t, 3H), 1,28 (t, 3H). CL-EM TR = 3,49 min; [M+H]^{+} = 297.

Etapa 2

Preparación del ejemplo 14: 4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidina-7-carboxilato de etilo

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En un matraz de fondo redondo de 100 ml se pusieron 3,5 g (11,75 mmol, 1 equiv.) de dietil éster del ácido 2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofeno-3,6-dicarboxílico en 10 ml de formamida. El matraz estaba equipado con un condensador de reflujo y se calentó a 140ºC durante 16 h. Después, la mezcla se dejó enfriar hasta t.a. y un sólido marrón precipitó de la disolución. El precipitado resultante se filtró y se aclaró con EtOAc (200 ml) y se secó en un horno de alto vacío durante 2 h. Después de secar se obtuvieron 3,25 g (99%) del producto deseado como un sólido marrón y se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa. CL-EM TR = 2,80 min; [M+H]^{+} = 279.

Etapa 3

Preparación del ejemplo 14: 4-cloro-5,6,7,8-tetrahidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidina-7-carboxilato de etilo

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En un matraz de fondo redondo de 150 ml se pusieron 3,0 g (10,78 mmol, 1 equiv.) de etil éster del ácido 4-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico en 60 ml de oxicloruro de fósforo. El matraz estaba equipado con un condensador de reflujo y se calentó a 80ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta t.a. y el oxicloruro de fósforo en exceso se concentró a vacío. Se añadió tolueno (50 ml) al residuo y se concentró una vez más para eliminar el POCl_{3} restante. El residuo en bruto resultante se extinguió con hielo/agua y precipitó un sólido a partir de la disolución. El precipitado se filtró, se aclaró con agua (100 ml) y se secó en un horno de alto vacío durante 48 h para proporcionar 2,47 g (77%) del producto deseado como un sólido amarillo claro. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}-d) \delta 8,75 (s, 1H), 4,21 (q, 2H), 3,11 (m, 4H), 2,91 (m, 1H), 2,37 (m, 1 H), 2,05 (m, 1 H), 1,25 (t, 3H), 7,36 (t, 1H), 7,35 (t, 1 H), 7,20 (t, 1H), 7,02 (t, 1 H); CL-EM TR = 3,04 min; [M+H]^{+} = 297.

Etapa 4

Preparación del ejemplo 14: 4-[(3-bromofenil)amino]-5,6,7,8-tetrahidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidina-7-carboxilato de etilo

98

En un matraz de fondo redondo de 25 ml se pusieron 250 mg (0,84 mmol, 1,1 equiv.) de etil éster del ácido 4-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico y 131 mg (0,77 mmol, 1 equiv.) de m-bromoanilina en 10 ml de etanol con una gota de HCl concentrado. El matraz estaba dotado con un condensador de reflujo y se calentó a 70ºC durante 4 h. Se dejó enfriar la mezcla hasta t.a. y el etanol se concentró a vacío. El residuo en bruto resultante se volvió a disolver en EtOAc (10 ml), se vertió en un embudo de separación y se lavó con NaHCO_{3} sat. (1 x 10 ml). Se secó la fase orgánica (MgSO_{4}), se filtró y se concentró dando un aceite bruto. El material bruto se purificó de forma adicional mediante MPLC (Biotage) usando EtOAc/Hex 1/4 para proporcionar 257 mg (77%) del producto deseado, 14, como un polvo blanco. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 8,44 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,08 (s, 1H), 4,22 (q, 2H), 3,14 (m, 4H), 2,91 (m, 1H), 2,39 (m, 1H), 2,14 (m, 1 H), 1,30 (t, 3H); CL-EM TR = 3,48 min; [M+H]^{+} = 432.

Usando el procedimiento descrito anteriormente y los materiales de partida apropiados, se prepararon de forma similar los ejemplos 24, 32, 39-42, y 44.

Ejemplo 27 Preparación de N-(3-bromofenil)-7-(1-piperidinilcarbonil)-5,6,7,8-tetrahidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-4-amina

99

Se añadió tolueno anhidro (2 ml) a un matraz de fondo redondo de 50 ml vaciado previamente y rellenado con argón o gas nitrógeno (3x). Esto se enfrió hasta 0ºC en un baño de hielo-agua durante 5 min. Se añadieron 0,2 ml (1,8 equiv, disolución 2,0 M en hexanos) de trimetilaluminio y se agitó la reacción a 0ºC durante 15 min. antes de añadir piperidina (1,1 equiv., 0,25 mmol) a la disolución anterior. Se dejó con agitación a 0ºC durante 10 min. antes de que se calentara hasta t.a. durante 20 min. Se añadieron 3 ml de una disolución en tolueno de 100 mg (0,23 mmol, 1 equiv.) de 4-[(3-bromofenil)amino]-5,6,7,8-tetrahidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidina-7-carboxilato de etilo, 14, y la mezcla de reacción se calentó a 100ºC hasta que la reacción fue completa mediante CCF. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0ºC y se extinguió con HCl 1 N. La reacción se ajustó a pH 9,0 con NaOH 1 N y se extrajo con EtOAc (3 x 5 ml). La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se concentró para dar un aceite bruto que se purificó mediante cromatografía en columna de resolución rápida MeOH/CH_{2}Cl_{2} 1:9 para proporcionar el producto requerido, 27, como un sólido blanco (100 mg, 92%). ^{1}H-RMN (CD_{2}Cl_{2}-d_{4}) \delta 8,49 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,62-7,59 (m, 1H), 7,23-7,26 (m, 2H), 7,12 (s, 1H), 3,59 (q, 2H), 3,52 (t, 2H), 3,23-3,10 (m, 3H), 2,94 (dd, 1H), 2,20-2,19 (m, 1H), 2,10-2,08 (m, 1H), 1,71-1,58 (m, 7H); CL-EM TR = 3,28 min; [M+H]^{+} = 473,3.

Ejemplo 30 Preparación de N-(3-bromofenil)-7-(1-piperidinilmetil)-5,6,7,8-tetrahidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-4-amina

100

Se añadió THF anhidro (3 ml) a un matraz de fondo redondo de 50 ml seguido por N-(3-bromofenil)-7-(1-piperidinilcarbonil)-5,6,7,8-tetrahidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-4-amina (27, 0,21 mmol, 1 equiv.). Esto se enfrió hasta 0ºC en un baño de hielo-agua durante 5 min. Se añadió hidruro de diisobutilamonio, 0,6 ml (DIBAL-H, 0,64 mmol, 1,0 M en THF) y se agitó la reacción a 0ºC durante 30 min. antes de que se calentara hasta t.a. durante 2 h hasta que la reacción fue completa mediante CCF. La mezcla de reacción se extinguió con una disolución sat. de sal de Rochelle (3 ml) seguido por agua (3 ml). La reacción se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Se secó la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se concentró para dar un aceite bruto que se purificó mediante cromatografía en columna de resolución rápida MeOH/CH_{2}Cl_{2} 1:9 con 0,5% de NH_{4}OH para proporcionar el producto requerido, 30, como un aceite (70 mg, 72%). ^{1}H-RMN (CD_{2}Cl_{2}-d_{4}) \delta 8,36 (s, 1H), 7,94 (t, 1H), 7,50-7,47 (m, 1H), 7,15-7,13 (m, 2H), 7,10 (s, 1H), 2,95-2,91 (m, 3H), 2,29-2,05 (m, 7H), 1,52-1,47 (m, 5H), 1,36 (t, 1H); CL-EM TR = 2,36 min; [M+H]^{+} = 459,2.

Usando el procedimiento descrito anteriormente y los materiales de partida apropiados, se prepararon de forma similar los ejemplos 4, 7, 11-12, 15, 17, 22, 25-26, 30, 33-38, 55 y 66.

Ejemplo 56 Preparación de N-alil-4-[(3-bromofenil)amino]-5,6,7,8-tetrahidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidina-7-carboxamida

101

A un matraz de fondo redondo de 15 ml se añadieron 50 mg (0,124 mmol, 1 equiv.) de ácido 4-[(3-bromofenil)amino]-5,6,7,8-tetrahidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidina-7-carboxílico, 1, 20 mg (0,124 mmol, 1 equiv.) de CDI y THF (1,25 ml). La reacción se agitó durante 4 h a t.a. y después se añadieron 0,01 ml (0,186 mmol, 1,5 equiv.) de alilamina mediante una jeringa y la reacción se dejó con agitación a t.a. durante toda la noche. La reacción se detuvo y el THF se concentró a vacío y el sólido en bruto se volvió a disolver en CH_{2}Cl_{2} (5 ml). Esta disolución se vertió en un embudo de separación y se lavó con NaHCO_{3} sat. (1 x 5 ml), agua (1 x 5 ml), y salmuera (1 x 5 ml). Se secó la fase orgánica (MgSO_{4}), se filtró y se concentró para producir un sólido blanco. El compuesto se trituró con dietil éter para producir material puro, 56, como un sólido blanco (36 mg, 66%). ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,42 (s, 1H), 8,31 (s, 1 H), 8,19 (t, 1 H), 7,86 (m, 1 H), 7,63 (m, 1H), 7,25 (m, 2H), 5,82 (m, 1 H), 5,08 (m, 2H), 3,75 (t, 2H), 3,21 (m, 2H), 2,97 (d, 2H), 2,69 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 1,82 (m, 1 H); CL-EM TR = 2,78 min; [M+H]^{+} = 444.

Usando el procedimiento descrito anteriormente en los ejemplos 27 y 56 y los materiales de partida adecuados, se prepararon de forma similar los ejemplos 18-19, 21, 23, 27-29, 31, 43, 48-49, 52, 56 y 60.

Ejemplo 63 Preparación de {4-[(3-bromofenil)amino]-5,6,7,8-tetrahidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7-il}acetato de etilo

102

Etapa 1

Preparación del ejemplo 63: 1,4-dioxaespiro[4,5]dec-8-ilidenacetato de etilo

103

A una disolución de THF (18 ml) se añadieron 0,38 g (47,8 mmol, 5 equiv.) de LiH bajo argón, seguido por adición lenta de 8,78 g (47,8 mmol, 5 equiv.) de fosfonoacetato de trietilo. La disolución se agitó a t.a. durante 1 h y se añadieron 1,49 g (9,6 mmol, 1 equiv.) de mono-etilencetal de 1,4-ciclohexanodiona y la disolución se calentó a 65ºC durante 16 h. Tras enfriar, la disolución se trató con MeOH (10 ml) y agua (5 ml) y se concentró a vacío. El aceite amarillo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con Hex/EtOAc 4:1 para producir 1,89 g (93%) de un aceite transparente. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}-d) \delta 5,67 (s, 1H), 4,16 (t, 2H), 3,99 (m, 4H), 3,02 (m, 2H), 2,39 (m, 2H), 1,78 (m, 4H), 1,29 (t, 3H); CL-EM TR = 2,56 min; [M+H]^{+} = 226,9.

Etapa 2

Preparación del ejemplo 63: 1,4-dioxaespiro[4,5]dec-8-ilacetato de etilo

104

A una disolución de EtOH (100 ml) se añadieron 182 mg (10% en peso) de Pd/c bajo argón. Como una disolución en EtOH, se añadieron 1,82 g (8,0 mmol, 1 equiv.) de 1,4-dioxaespiro[4,5]dec-8-ilidenacetato de etilo mediante una jeringa. El matraz se cargó con hidrógeno (3x) y se dejó con agitación durante 16 h. El matraz se vació y se cargó con argón (3x) y se filtró la disolución a través de una almohadilla de Celite® lavando con EtOH (200 ml). La disolución se evaporó a presión reducida produciendo 1,74 g (95%) de un aceite transparente. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}-d) \delta 4,13 (q, 2H), 3,95 (m, 4H), 2,24 (m, 2H), 1,96 (m, 1 H), 1,75 (m, 4H), 1,58 (m, 2H), 1,31 (m, 2H), 1,27 (t, 3H); CCF Rf = 0,20 (1:9 EtOAc/Hex).

Etapa 3

Preparación del ejemplo 63: (4-oxociclohexil)acetato de etilo

105

A una disolución de acetona (720 ml) se añadieron 10 g (43,8 mmol, 1 equiv.) de 1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il-acetato de etilo seguido por ácido clorhídrico 1 N (180 ml). La reacción se calentó a reflujo durante 2 h. Tras enfriamiento, la disolución se diluyó con EtOAc (100 ml) y se lavó con agua (100 ml). La fase acuosa se retroextrajo dos veces con EtOAc (100 ml) y las fases orgánicas se combinaron, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron para producir 7,57 g (94%) de un aceite transparente. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}-d) \delta 4,16 (q, 2H), 2,40 (m, 4H), 2,32 (m, 2H), 2,28 (m, 1 H), 2,10 (m, 2H), 1,49 (m, 2H), 1,28 (t, 3H); CCF R_{f} = 0,32 (EtOAc/Hex 3:7).

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Etapa 4

Preparación del ejemplo 63: 2-amino-6-(2-etoxi-2-oxoetil)-4,5,6,7-tetrahidro-1-benzotiofeno-3-carboxilato de etilo

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106

El compuesto se preparó tal como se describe en el ejemplo 14, etapa 1.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}-d) \delta 5,96 (s, 2H), 4,25 (q, 2H), 4,15 (q, 2H), 2,87 (m, 1H), 2,65 (m, 2H), 2,32 (m, 4H), 1,91 (m, 1H), 1,46 (m, 1H), 1,34 (t, 3H)), 1,28 (t, 3H); CL-EM TR = 3,17 min; [M+H]^{+} = 312,0.

Etapa 5

Preparación del ejemplo 63: (4-oxo-3,4,5,6,7,8-hexahidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7-il)acetato de etilo

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107

El compuesto se preparó tal como se describe en el ejemplo 14, etapa 2. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 12,31 (s, 1H), 7,99 (s, 1 H), 4,09 (q, 2H), 3,06 (m, 1H), 2,87 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 2,40 (m, 3H), 2,19 (m, 1H), 1,89 (m, 1H), 1,47 (m, 1H), 1,19 (t, 3H); CL-EM TR = 2,40 min; [M+H]^{+} = 293,1.

Etapa 6

Preparación del ejemplo 63: (4-cloro-5,6,7,8-tetrahidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7-il)acetato de etilo

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108

El compuesto se preparó tal como se describe en el ejemplo 14, etapa 3.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}-d) \delta 8,72 (s, 1H), 4,19 (q, 2H), 3,31 (m, 1H), 3,07 (m, 2H), 2,65 (m, 1H), 2,46 (m, 3H), 2,12 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,31 (t, 3H); CL-EM TR =3,70 min; [M+H]^{+} = 311,2.

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Etapa 7

Preparación del ejemplo 63: {4-[(3-bromofenil)amino]-5,6,7,8-tetrahidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7-il} acetato de etilo

109

El compuesto se preparó tal como se describe en el ejemplo 14, etapa 4.

^{1}H-RMN (CD_{2}Cl_{2}-d_{4}) \delta 8,47 (s, 1 H), 8,06-8,04 (m, 1 H), 7,60-7,57 (m, 1H), 7,26-7,24 (m, 2H), 7,16 (s, 1H), 4,17 (q, 2H), 3,16-3,02 (m, 3H), 2,67-2,59 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,21-2,16 (m, 1H), 1,76-1,69 (m, 1H), 1,30 (t, 3H); CL-EM TR = 4,00 min; [M+H]^{+}= 448,2.

Usando el procedimiento descrito anteriormente y los materiales de partida apropiados, se preparó de forma similar el ejemplo 57.

Ejemplo 65 Preparación de ácido {4-[(3-bromofenil)amino]-5,6,7,8-tetrahidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7-il}acético

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110

El compuesto se preparó tal como se describe en el ejemplo 1. ^{1}H-RMN (CD_{2}Cl_{2}-d_{4}) \delta 8,51 (s, 1H), 7,88 (s, 1 H), 7,57-7,36 (m, 3H), 3,26-3,10 (m, 2H), 2,72-2,65 (m, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,24-2,16 (m, 1H), 1,76-1,68 (m, 1H); CL-EM TR = 3,48 min; [M+H]^{+} = 420,2.

Usando el procedimiento descrito anteriormente y los materiales de partida apropiados, se preparó de forma similar el ejemplo 72.

Ejemplo 70 Preparación de N-(3-bromofenil)-7-[2-(4-morfolinil)-2-oxoetil]-5,6,7,8-tetrahidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-4- amina

111

El compuesto se preparó tal como se describe en el ejemplo 27. ^{1}H-RMN (CD_{2}Cl_{2}-d_{4}) \delta 8,36 (s, 1 H), 7,95 (t, 1H), 7,49-7,46 (m, 1H), 7,15-7,13 (m, 2H), 7,10 (s, 1H), 3,57-3,49 (m, 9H), 3,38-3,34 (m, 2H), 3,04-2,95 (m, 4H), 2,50-2,46 (m, 1H), 2,36-2,32 (m, 3H), 2,13-2,05 (m, 1 H), 1,66-1,56 (m, 1 H); CL-EM TR = 2,91 min; [M+H]^{+} = 487,4.

Usando el procedimiento descrito anteriormente y los materiales de partida apropiados, se prepararon de forma similar los ejemplos 58, 61-62, 67-71, 77, 81-d]83, 91-92 y 103-105.

Ejemplo 85 Preparación de N-(3-bromofenil)-7-[2-(1-pirrolidinil)etil]-5,6,7,8-tetrahidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-4-amina

112

Etapa 1

Preparación del ejemplo 85: 2-{4-[(3-bromofenil)amino]-5,6,7,8-tetrahidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7-il} etanol (102)

113

A una disolución de THF (45 ml) se añadieron 0,70 g (1,57 mmol, 1 equiv.) de {4-[(3-bromofenil)amino]-5,6,7,8-tetrahidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7-il}acetato de etilo. A la disolución se añadió una disolución de hidruro de diisobutilaluminio 1 M en hexanos (6,43 ml, 6,43 mmol, 4,1 equiv.) y la reacción se agitó a t.a. durante 1 h. La mezcla de reacción se extinguió con sal de Rochelle seguido por EtOAc. La disolución se separó y la fase acuosa se desechó y la fase orgánica se lavó con salmuera (1 x 25 ml) y agua (1 x 25 ml). El material bruto resultante se purificó mediante cromatografía de resolución rápida eluyendo con 95:5 CH_{2}Cl_{2}/MeOH produciendo 630 mg (99%) de 102 como un sólido blanco. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}-d) \delta 8,52 (s, 1H), 7,95 (m, 1 H), 7,56 (m, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,11 (s, 1H), 3,84 (m, 2H), 3,08 (m, 3H), 2,57 (m, 1 H), 2,16 (m, 2H), 1,73 (m, 4H); CCF Rf = 0,22 (95:5 CH_{2}Cl_{2}/MeOH); CL-EM TR = 2,91 min; [M+H]^{+} = 404,2.

Usando el procedimiento descrito anteriormente y los materiales de partida apropiados, se preparó de forma similar el ejemplo 64.

Etapa 2

Preparación del ejemplo 85: N-[7-(2-bromoetil)-5,6,7,8-tetrahidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-d]4-il]-N-(3- bromofenil)amina

114

A una disolución de THF (20 ml) se añadieron 0,63 (102, 1,56 mmol, 1 equiv.) de 2-{4-[(3-bromofenil)amino]-5,6,7,8-tetrahidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7-il}etanol, 0,82 g (3,12 mmol, 2 equiv.) de trifenilfosfina y 1,03 g (3,12 mmol, 2 equiv.) de tetrabromuro de carbono. La disolución se agitó a t.a. durante 1 h hasta su finalización y la mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida. El material bruto resultante se purificó mediante cromatografía de resolución rápida eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/EtOAc 9:1 produciendo 396 mg (54%) de un sólido amarillo claro. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}-d) \delta 8,52 (s, 1 H), 7,94 (m, 1 H), 7,58 (m, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,10 (s, 1H), 3,56 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 3,03 (m, 1H), 2,57 (m, 1H), 2,19 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 1,68 (m, 1H); CCF Rf = 0,30 (CH_{2}Cl_{2}/EtOAc 9:1); CL-EM TR = 3,92 min; [M+H]^{+} = 466,2.

Etapa 3

Preparación del ejemplo 85: N-(3-bromofenil)-7-[2-(1-pirrolidinil)etil]-5,6,7,8-tetrahidro[1]benzotieno [2,3-d]pi- rimidin-4-amina

115

A una disolución de DMF se añadieron 46 mg (0,10 mmol, 1 equiv.) de N-[7-(2-bromoetil)-5,6,7,8-tetrahidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-N-(3-bromofenil)amina, 15 mg (0,10 mmol, 1 equiv.) de yoduro de sodio, 21 mg (0,20 mmol, 2 equiv.) de carbonato de sodio y 14 mg (0,20 mmol, 2 equiv.) de pirrolidina. La disolución se calentó a 80ºC durante 2 h y con enfriamiento se purificó mediante HPLC preparativa (10-90% ACN/H_{2}O). Las fracciones puras resultantes se hicieron básicas en bicarbonato de sodio saturado acuoso y se extrajeron en EtOAc (10 ml). La fase de EtOAc se lavó con agua (1 x 10 ml) y después se recogieron y se secaron sobre MgSO_{4}. La disolución se evaporó a presión reducida produciendo 24 mg (54%) del producto deseado 85 como un aceite transparente. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}-d) \delta 8,52 (s, 1H), 7,94 (m, 1 H), 7,58 (m, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,13 (s, 1 H), 3,10 (m, 2H), 3,00 (m, 1 H), 2,59 (m, 7H), 2,16 (m, 1 H), 1,98 (m, 1H), 1,84 (m, 4H), 1,70 (m, 3H); CCF Rf= 0,23 (9:1 CH_{2}Cl_{2}/MeOH); CL-EM TR = 2,33 min; [M+H]^{+} = 457,2.

Usando el procedimiento descrito anteriormente y los materiales de partida apropiados, se prepararon de forma similar los ejemplos 54, 59, 73-76, 78-80, 84-89, 93-94 y 96-100.

Ejemplo 90 Preparación de N-(3-bromofenil)-7-(2-metoxietil)-5,6,7,8-tetrahidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-4-amina

116

A una disolución de DMF se añadieron 52 mg (0,11 mmol, 1 equiv.) de N-[7-(2-bromoetil)-5,6,7,8-tetrahidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-N-(3-bromofenil)amina, 17 mg (0,11 mmol, 1 equiv.) de yoduro de sodio, y 18 mg (0,33 mmol, 3 equiv.) de metóxido de sodio. La disolución se calentó a 80ºC durante 2 h y con enfriamiento, la disolución se purificó mediante HPLC preparativa (10-90% ACN-H_{2}O). Las fracciones puras resultantes se hicieron básicas en bicarbonato de sodio saturado acuoso y se extrajeron en EtOAc (10 ml). La fase de EtOAc se lavó con agua (1 x 10 ml) y se secó sobre MgSO_{4}. La disolución se evaporó a presión reducida produciendo 20 mg (44%) del producto deseado, 90, como un sólido blanco. ^{1}HRMN (CDCl_{3}-d) \delta 8,52 (s, 1 H), 7,94 (m, 1 H), 7,59 (m, 1 H), 7,24 (m, 2H), 7,13 (s, 1 H), 3,55 (t, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,12 (m, 2H), 3,01 (m, 1H), 2,56 (m, 1 H), 2,13 (m, 2H), 1,74 (m, 3H); CCF Rf = 0,75 (9:1 CH_{2}Cl_{2}/MeOH); CL-EM TR = 3,57 min; [M+H]^{+} = 418,2.

Usando el procedimiento descrito anteriormente y los materiales de partida apropiados, se preparó de forma similar el ejemplo 101.

Ejemplo 95 Preparación de 1-{4-[(3-bromofenil)amino]-5,6,7,8-tetrahidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidin-7-il}-2-metil-2-propanol

117

El compuesto se preparó tal como se describe en el ejemplo 27 con la excepción de que se utilizó imidazol en lugar de piperidina. ^{1}H-RMN (CD_{2}Cl_{2}-d_{4}) \delta 8,35 (s, 1H), 7,94 (s, 1 H), 7,49-7,46 (m, 1H), 7,14-7,12 (m, 2H), 7,10 (s, 1H), 3,03-2,97 (m, 3H), 2,55-2,45 (m, 1 H), 2,12-2,02 (m, 2H), 1,56-1,46 (m, 4H)), 1,99 (s, 6H); CL-EM TR = 3,32 min; [M+H]^{+} = 432,3.

Ejemplo 136 Preparación de etil éster del ácido {4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamino]-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-7-il}-acético

118

Etapa 1

Preparación de 3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamina

119

Se suspendieron 10 g (35,5 mmol, 1 equiv.) de 2-cloro-1-(3-fluoro-benzoiloxi)-4-nitro-benceno en 50 ml de ácido acético y 150 ml de acetato de etilo en un matraz de 500 ml. A esta suspensión se añadieron 9,9 g (177,5 mmol, 5 equiv.) de hierro. La reacción se agitó a t.a. durante toda la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite. El filtrado se concentró a vacío y se neutralizó con disolución sat. de Na_{2}CO_{3}, seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con salmuera y se concentró a vacío. El material bruto resultante se purificó mediante cromatografía de resolución rápida eluyendo con acetato de etilo al 15%/hexano produciendo 8,5 g de 3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamina como un sólido marrón (95%, CCF Rf=0,4, 30% AcOEt/HEX.).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 3,5 (s, 2H), 5,0 (s, 2H), 6,5 (dd, 1H), 6,76 (m, 2H), 7,0 (m, 1H), 7,2 (m,2H), 7,32 (m,1H).

Siguiendo el mismo procedimiento, también se preparó 3-Cloro-4-(4-fluoro-benciloxi)-fenilamina (CCF Rf=0,4, 30% AcOEt/HEX.). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 3,5 (s, 2H), 5,0 (s, 2H), 6,5 (dd, 1H), 6,76 (m, 2H), 7,05 (m, 2H), 7,4 (m, 2H).

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Etapa 2

Preparación del ejemplo 136: etil éster del ácido {4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamino]-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5] tieno[2,3-d]pirimidin-7-il}-acético

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120

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El compuesto se preparó tal como se describe en el ejemplo 14, etapa 4.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 1,2 (t, 3H), 1,7 (1 H), 2,15 (1 H), 2,45 (3H), 2,6 (1 H), 3,1 (3H), 4,1 (q, 2H), 5,14 (s,2H), 6,9(2H), 7,0 (td, 1H), 7,2 (2H), 7,33 (m,1 H), 7,42 (dd, 1 H), 7,69 (d, 1H), 8,45 (s,1 H). CL-EM TR = 4,01 min; [M+H]^{+} =
526,2.

Ejemplo 137 Preparación de 2-{4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamino]-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-7-il}-etanol

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121

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A una disolución de THF (40 ml) se añadieron 7 g (13,3 mmol, 1 equiv.) de etil éster del ácido {4-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamino]-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-7-il}-acético. A la disolución se añadió una disolución de hidruro de diisobutilaluminio 1 M en hexanos (53 ml, 53 mmol, 4 equiv.) y la reacción se agitó a t.a. durante 3 h. La mezcla de reacción se extinguió con sal de Rochelle seguido por EtOAc. La disolución se separó y la fase acuosa se desechó y se lavó la fase orgánica con salmuera (100 ml) y agua (100 ml). El material resultante 5,5 g (85%) fue el sólido blanco puro del ejemplo 137. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,5 (m, 3H), 1,95 (m, 2H), 2,93 (dd, 1H), 3,16 (2H), 3,53 (m,2H), 4,45 (t, 1H), 5,2 (s, 2H), 7,17 (m, 2H), 7,28 (m,2H), 7,43 (m,1H), 7,5 (dd, 2H), 7,76 (dd, 1H), 8,05 (s, 1H). CL-EM TR = 3,46 min; [M+H]^{+} = 484,2.

Ejemplo 138 Preparación de [7-(2-bromo-etil)-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-[3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-amina

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122

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El compuesto se preparó tal como se describe en el ejemplo 85, etapa 2.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 1,68 (1 H), 2,02 (m, 2H), 2,18 (2H), 2,54 (1 H), 3,0 (dd, 1H), 3,1 (2H), 3,55 (m, 2H), 5,15 (s, 2H), 6,94 (2H), 7,02 (m,1H), 7,21 (m, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,42 (dd, 1H), 7,71 (d,1H), 8,46 (s,1H). CL-EM TR = 4,41 min; [M+H]^{+} = 546,3.

Ejemplo 160 Preparación de [3-cloro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-{7-[2-(3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-etil]-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-il}-amina

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123

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El compuesto se preparó tal como se describe en el ejemplo 85, etapa 3.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 1,70 (m, 3H), 2,00 (m, 2H), 2,10 (2H), 2,22 (s, 6H), 2,30 (m, 1H), 2,50 (m, 4H), 2,80 (m, 2H), 3,00 (m, 4H), 5,12 (s, 2H), 6,94 (2H), 7,02 (m, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,35 (m, 1 H), 7,42 (dd, 1H), 7,71 (d, 1H), 8,44 (s, 1H). CL-EM TR = 1,87 min; [M+H]^{+} = 580,2

Usando el procedimiento descrito anteriormente y los materiales de partida apropiados, se prepararon de forma similar los ejemplos 139, 140, 142-172, 186, 197, 200.

Ejemplo 173 Preparación de etil éster del ácido {4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-7-il}-acético

124

Etapa 1

Preparación del ejemplo 173: 3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamina

125

Se suspendieron 10 g (57,6 mmol, 1 equiv.) de 2-cloro-4-nitrofenol, 9,45 g (57,6 mmol, 1 equiv.) de cloruro de hidrógeno de cloruro de 2-picolilo, 41,3 (126,8 mmol, 2,2 equiv.) de carbonato de cesio y 8,64 g (57,6 mmol, 1 equiv.) de yoduro de sodio en 200 ml de acetonitrilo. La mezcla de reacción se agitó a 60ºC durante 5 h. La suspensión resultante se filtró y se lavó con 400 ml de agua, produciendo 2-(2-cloro-4-nitro-fenoximetil)-piridina (8 g, 52%) como un sólido rojo.

Se mezclaron 2-(2-cloro-4-nitro-fenoximetil)-piridina (8 g, 30,2 mmol, 1 equiv.) y 8,44 g (151,1 mmol, 5 equiv.) de hierro en 100 ml de ácido acético y 50 ml de acetato de etilo y se agitó a t.a. durante toda la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite. El filtrado se concentró a vacío y se neutralizó con disolución sat. de Na_{2}CO_{3}. La disolución se extrajo con acetato de etilo y se lavó la fase orgánica con salmuera y se concentró a vacío. El material bruto resultante se purificó mediante cromatografía de resolución rápida eluyendo con acetato de etilo al 30%/hexano produciendo 3,2 g de 3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamina como un sólido blanco (52%). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 5,18 (s,2H), 6,50 (dd, 1 H), 6,76 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,64 (d, 1 H), 7,73 (td, 1H), 8,55 (m, 1 H); CL-EM TR = 0,89 min; [M+H]^{+} = 235,1.

Etapa 2

Preparación del ejemplo 173: etil éster del ácido {4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5] tieno[2,3-d]pirimidin-7-il}-acético

126

El compuesto se preparó tal como se describe en el ejemplo 14, etapa 4.

^{1}H-RMN (CD_{3}OD) \delta 8,78 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,36 (t, 1 H), 8,03 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,8 (m, 2H), 7,51 (dd, J = 2,8, 8,8 Hz, 1 H), 7,26 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,46 (s, 2H), 4,18 (q, 2H), 3,26-3,05 (m, 3H), 2,65 (m, 1H), 2,50 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 2,42 (m, 1H), 2,16 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 1,29 (t, 3H). CL-EM TR = 3,18 min; [M+H]^{+} = 509.

Ejemplo 174 Preparación de 2-{4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-5,6,7,8-tetrahidro -benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-7-il}-etanol

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127

El compuesto se preparó tal como se describe en el ejemplo 137.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 1,75 (m,3H), 2,12 (2H), 2,58 (m, 1H), 3,02 (m,3H), 3,48 (s, 1H), 3,80 (t, 2H), 5,24 (s, 2H), 6,98 (m, 2H), 7,21 (m, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,62 (d,1H), 7,70 (m, 2H), 8,42 (s, 1H), 8,60 (d, 1H). CL-EMRT= 3,03 min; [M+H]^{+} = 467,2.

Ejemplo 175 Preparación de 2-{4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-7-il}-etil éster del ácido metanosulfónico

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128

Se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,48 ml, 707 mg, 6,17 mmol, 1,2 equiv.) a una suspensión de 2-{4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-7-il}-etanol (2,4 g, 5,14 mmol, 1 equiv.) en DCM anhidro (20 ml) a 0ºC. La mezcla resultante se agitó durante toda la noche, tiempo durante el cual se calentó hasta temperatura ambiente. El tratamiento final acuoso convencional dio 2-{4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-7-il}-etil éster del ácido metanosulfónico como un sólido amarillo claro (2,3 g, 79%). ^{1}H-RMN (CD_{3}OD) \delta 8,56 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,85 (t, 1H), 7,79 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,51 (dd, J = 2,5, 9,1 Hz, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,20 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 5,27 (s, 2H), 4,35 (t, 2H), 3,19 (s, 3H), 3,15 (m, 3H), 2,97 (m, 1 H), 2,17 (m, 2H), 1,81 (m, 2H), 1,54 (m, 1 H); CL-EM TR = 3,03 min; [M+H]^{+} = 545.

Ejemplo 177 Preparación de [3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenil]-[7-(2-morfolin-4-il-etil)-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5] tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-amina

129

Se añadió morfolina (0,03 ml, 26. mg, 0,30 mmol, 1,2 equiv.) a una suspensión de 2-d]{4-[3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenilamino]-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-7-il}-etil éster del ácido metanosulfónico (135 mg, 0,25 mmol, 1 equiv.) y DIEA (0,09 ml, 0,5 mmol, 2 equiv.) en acetonitrilo anhidro (2,0 ml). La mezcla resultante se agitó toda la noche a 80ºC momento en el que una CCF (MeOH/DCM 5:95) indicó que no quedaba más material de partida. Se evaporaron los disolventes y se purificó el residuo mediante CCF preparativa (sílice de 20 cm x 20 cm x 1 mm, MeOH/DCM 5:95) para dar [3-cloro-4-(piridin-2-ilmetoxi)-fenil]-[7-(2-morfolin-4-il-etil)-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-amina como un sólido blanco (16 mg, 12%). ^{1}H-RMN (CD_{3}OD) \delta 8,51 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,87 (t, 1 H), 7,81 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 7,68 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,02 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 5,18 (s, 2H), 2,69 (t, 4H), 3,35 (s, 1H), 3,11 (m, 1H), 3,02 (m 1H), 2,91 (m, 1H), 2,48 (m, 6H), 2,09 (m, 1H), 1,89 (m, 1 H), 1,62 (m, 3H); CL-EM TR = 2,25 min; [M+H]^{+} = 536.

Usando el procedimiento descrito anteriormente y los materiales de partida apropiados, se prepararon de forma similar los ejemplos 141, 173-185, 187 y 196.

Ejemplo 203 Preparación de 2-[4-(1-bencil-1H-indazol-5-ilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-7-il]-etanol

130

Etapa 1

Preparación del ejemplo 203: 1-bencil-1H-indazol-5-ilamina

131

A una disolución de 5-nitroindazol (10,0 g, 61,3 mmol) en acetonitrilo (100 ml) se añadió carbonato de potasio (16,9 g, 122,6 mmol) y bromuro de bencilo (13,6 g, 79,7 mmol). Se calentó la mezcla de reacción amarilla resultante con agitación a 70ºC toda la noche. Tras enfriamiento, se eliminó por filtración el sólido y se lavó con cloruro de metileno. Se concentró el filtrado hasta sequedad y se purificó el residuo resultante mediante cromatografía de resolución rápida eluyendo con acetato de etilo al 17-25% en hexanos (v/v) produciendo 7,0 g (44%) del correspondiente 1-bencil-5-nitro-1H-indazol como un sólido amarillo.

Se añadieron 7,61g (136 mmol, 5 equiv.) de polvo de hierro (4,03 g, 72,1 mmol) lentamente a la disolución de 1-bencil-d]5-nitro-1H-indazol (6,9 g, 27,2 mmol) en ácido acético (200 ml). Tras agitar a temperatura ambiente toda la noche, la mezcla de reacción se volvió lechosa con formación de un precipitado blanco. Se eliminó por filtración el precipitado y se concentró el filtrado hasta aproximadamente 20 ml. Se diluyó el residuo con agua (200 ml) y se neutralizó mediante adición lenta de hidróxido de sodio. Después se extrajo la mezcla con acetato de etilo (500 x 5 ml). Se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron hasta sequedad para proporcionar 1-bencil-1H-indazol-5-ilamina (5,23 g, 82%) como un sólido marrón. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta 7,72 (s, 1H), 7,35 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,24-7,14 (m, 5H), 6,74 (m, 2H), 5,49 (s, 2H), 4,80 (a, 2H). ES-CL-EM: TR = 0,93 min; [M+H]^{+} = 224,2.

Etapa 2

Preparación del ejemplo 203: etil éster del ácido [4-(1-bencil-1H-indazol-5-ilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-7-il]-acético

132

Se preparó el compuesto tal como se describe en el ejemplo 14, etapa 4. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,76 (s, 1H), 8,41 (s, 1 H), 8,15 (s, 1 H), 7,98 (d, J = 2,6 Hz, 1 H), 7,75 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,9, 2,0 Hz, 1H), 7,24-7,24 (m, 5H), 5,68 (s, 2H), 4,12 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,22 (m, 2H), 3,02 (dd, J = 17,0, 4,7 Hz, 1 H), 2,63-2,45 (m, 3H), 2,28 (m, 1 H), 2,01 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 1,58 (m, 1H), 1,21 (t, J = 7,1 Hz, 3H). CL-EM TR = 3,34 min; [M+H]^{+} = 498,3.

Etapa 3

Preparación del ejemplo 203: 2-[4-(1-bencil-1H-indazol-5-ilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-7-il]-etanol

133

A una disolución de THF (100 ml) se añadieron 4,50 g (9,04 mmol, 1 equiv.) de etil éster del ácido [4-(1-bencil-1H-indazol-5-ilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-7-il]-acético. Se añadió una disolución 1 M de hidruro de diisobutilaluminio en THF (45,2 ml, 45,2 mmol, 5 equiv.) a la disolución a 0ºC y se agitó la reacción durante 30 min. antes de que se calentara hasta t.a. y se agitara durante 2 h. Se extinguió la mezcla de reacción con sal de Rochelle seguido por EtOAc. Se separó la disolución y se desechó la fase acuosa y se lavó la fase orgánica con salmuera (200 ml) y agua (100 ml). Se purificó el material bruto resultante mediante cromatografía de resolución rápida eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95/5 produciendo 850 mg (21%) del ejemplo 203 como un sólido blanco. ^{1}H-RMN (CD_{2}Cl_{2}) \delta 8,36 (s, 1H), 8,08 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,01 (s, 1 H), 7,46-7,19 (m, 8H), 5,60 (s, 2H), 3,77 (q, J = 4,4 Hz, 2H), 3,21-2,96 (m, 3H), 2,56 (m, 1H), 2,11 (m, 2H), 1,67 (m, 3H), 1,45 (t, J = 4,4 Hz, 1H). CL-EM TR = 2,68 min; [M+H]^{+} = 456,3.

Ejemplo 214 Preparación de 2-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-7-il}-etanol

134

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Etapa 1

Preparación del ejemplo 214: 3-Metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamina

135

A una suspensión en DMF (60 ml) de hidruro de sodio (1,39 g, 60% en aceite mineral) se añadió lentamente una disolución en DMF (40 ml) de 5-hidroxi-2-metilpiridina (3,80 g, 34,8 mmol) gota a gota, manteniendo la
temp. < 5ºC. Se retiró el baño de hielo, y se permitió que se calentara el contenido con agitación durante 60 min. Al contenido de color amarillo claro, se le añadió una disolución en DMF de 2-flúor-5-nitrotolueno (4,50 g, 29,0 mmol) gota a gota, y se calentó el contenido hasta 95ºC, toda la noche. Se retiró el contenido marrón oscuro del calentamiento, y se permitió que se enfriara hasta t.a. con agitación. Se extinguió la mezcla con agua (5 ml), y se concentró a vacío. Se diluyó el residuo con agua (100 ml) y EtOAc (75 ml). Se separaron las fases, y se extrajo la fase ac. con EtOAc (2 x 75 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (2 x 50 ml), se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron a vacío para recoger el 2-metil-5-(2-metil-4-nitro-fenoxi)-piridina como un aceite amarillo (7,0 g, 94%).

Se agitó la disolución de 2-metil-5-(2-metil-4-nitro-fenoxi)-piridina (6,4 g, 26,2 mmol), 10% en peso de Pd/C (0,50 g) en etanol (100 ml) bajo 1 atm de hidrógeno a t.a. durante 24 h. Después, el catalizador se eliminó por filtración a través de una capa de celita. La eliminación del disolvente dio el producto deseado como un sólido blanquecino (5,55 g, 99%). ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,04 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 7,13 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 7,02 (dd, J = 8,7, 3,1 Hz, 1 H), 6,68 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,42 (dd, J = 8,4, 2,8 Hz, 1 H), 4,96 (a, 2H), 2,39 (s, 3H), 1,97 (s, 3H). CL-EM TR = 1,04 min; [M+H]^{+} = 215,2.

Etapa 2

Preparación del ejemplo 214: etil éster del ácido {4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-7-il}-acético

136

Se preparó el compuesto tal como se describe en el ejemplo 14, etapa 4. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 8,49 (s, 1 H), 8,26 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,47 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 7,16-7,05 (m, 3H), 6,91 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 4,18 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,14-3,04 (m, 3H), 2,60 (m, 1 H), 2,53 (d, J = 2,0 Hz, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,17 (m, 1 H), 1,71 (m, 1 H), 1,30 (q, J = 7,2 Hz, 3H). CL-EM TR = 2,52 min; [M+H]^{+} = 489,4.

Etapa 3

Preparación del ejemplo 214: 2-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-7-il}-etanol

137

Se preparó el compuesto tal como se describe en el ejemplo 203, etapa 3. ^{1}H-RMN (CD_{2}Cl_{2}) \delta 8,40 (s, 1H), 8,20 (dd, J = 2,6, 1,0 Hz, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,11 (m, 3H), 6,91 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 3,76 (q, J = 4,2 Hz, 2H), 3,17-2,94 (m, 3H), 2,55 (m, 1 H), 2,48 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,11 (m, 2H), 1,98 (t, J = 4,2 Hz, 1H), 1,88-1,74 (m, 1H). CL-EM TR = 2,21 min; [M+H]^{+} = 447,2.

Ejemplo 235 Preparación de {7-[2-(2,5-dimetil-pirrolidin-1-il)-etil]-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-il}-[3- metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamina

138

Etapa 1

Preparación del ejemplo 235: 2-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-5,6,7,8-tetrahidro-benzo [4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-7-il}-etil éster del ácido metanosulfónico

139

A la suspensión del ejemplo 214 (2,18 g, 4,9 mmol) en acetonitrilo (55 ml) que contiene piridina (1,27 g, 16,1 mmol) a 0ºC se le añadió anhídrido metilsulfónico (1,53 g, 8,8 mmol) en varias porciones. Después se agitó la mezcla de reacción a t.a. toda la noche hasta que no quedó ejemplo 214. Se vertió la mezcla de reacción en acetato de etilo/salmuera (400 ml/150 ml). Se lavó la fase orgánica, tras extracción, con carbonato de sodio saturado, agua en serie, se secó sobre sulfato de sodio, se concentró para dar el producto (2,44 g, 90%) como un sólido espumoso amarillo. ^{1}H-RMN (CD_{2}Cl_{2}) \delta 8,41 (s, 1 H), 8,20 (s, 1 H), 7,52 (m, 2H), 7,10 (m, 3H), 6,89 (d, J = 8,5, 1 H), 4,37 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,20-2,98 (m, 3H), 3,02 (s, 3H), 2,59 (m, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,15 (a, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,68 (m, 1H). CL-EM TR = 2,90 min; [M+H]^{+} = 525,2.

Etapa 2

Preparación de {7-[2-(2,5-dimetil-pirrolidin-1-il)-etil]-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-il}-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenil]-amina

140

Se preparó el compuesto tal como se describe en el ejemplo 177. ^{1}H-RMN (CD_{2}Cl_{2}) \delta 8,40 (s, 1H), 8,19 (d, J = 2,4, 0,9 Hz, 1 H), 7,54-7,50 (m, 2H), 7,12-7,08 (m, 3H), 6,90 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,16-2,92 (m, 4H), 2,76-2,54 (m, 4H), 2,47 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,12 (a, 1 H), 1,95 (m, 2H), 1,79 (m, 1 H), 1,66-1,53 (m, 3H), 1,37-1,32 (m, 2H), 1,06 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 0,95 (d, J = 6,3 Hz, 3H). CL-EM TR = 1,97 min; [M+H]^{+} = 528,3.

Usando el procedimiento descrito anteriormente y los materiales de partida apropiados, se prepararon de forma similar los ejemplos 213-227, 230-234, y 236.

Ejemplo 239 Preparación de (1-bencil-1H-indazol-5-il)-[7-(2-piperidin-1-il-etil)-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-amina

141

Etapa 1

Preparación del ejemplo 239: 2-[4-(1-bencil-1H-indazol-5-ilamino)-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-7-il]-etil éster del ácido metanosulfónico

142

Se preparó el compuesto tal como se describe en el ejemplo 235, etapa 1. ^{1}H-RMN (CD_{2}Cl_{2}) \delta 8,37 (s, 1H), 8,08 (d, J =1,8 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,47-7,16 (m, 8H), 5,60 (s, 2H), 4,37 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,18-2,98 (m, 3H), 3,02 (s, 3H), 2,58 (m, 1H), 2,15 (a, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,68 (m, 1H). CL-EM TR = 3,02 min; [M+H]^{+} = 534,2.

Etapa 2

Preparación de (1-bencil-1H-indazol-5-il)-[7-(2-piperidin-1-il-etil)-5,6,7,8-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-amina

143

Se preparó el compuesto tal como se describe en el ejemplo 177. ^{1}H-RMN (CD_{2}Cl_{2}) \delta; 8,35 (s, 1H), 8,07 (d, J =1,8 Hz, 1H), 8,00 (s, 1 H), 7,42-7,27 (m, 5H), 7,21 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 4,7 Hz, 2H), 5,58 (s, 2H), 3,18-2,90 (m, 3H), 2,56-2,47 (m, 1H), 2,44-2,33 (m, 5H), 2,08-1,95 (m, 3H), 1,64-1,50 (m, 7H), 1,41 (m, 2H). CL-EM TR = 2,47 min; [M+H]^{+} = 523,4.

Usando el procedimiento descrito anteriormente y los materiales de partida apropiados, se prepararon de forma similar los ejemplos 202-212, 227-229, y 237-238.

Ejemplo 242 Preparación de N4-(3-cloro-4-fluorofenil)-N7-(2-morfolin-4-iletil)-5,6,7,8-tetrahidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidina-4,7-diamina

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144

Etapa 1

Preparación de 2-amino-4,7-dihidro-5H-espiro[1-benzotiofeno-6,2'-[1,3]dioxolano]-3-carboxilato de etilo

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145

A 600 ml de etanol se añadieron secuencialmente 1,4-dioxa-espiro[4,5]decan-8-ona (25,0 g, 0,160 mol), cianoacetato de etilo (18,1 g, 0,160 mol), morfolina (14,0 g, 0,160 mol), y azufre (5,5 g, 0,160 mol). Se agitó el contenido heterogéneo a temperatura ambiente durante 4 días, tiempo tras el cual se había disuelto todo el azufre. Se concentró el contenido homogéneo a presión reducida, y se diluyó el residuo con acetato de etilo (200 ml). Se lavó la mezcla con agua (200 ml), y se separaron las fases. Se secó la fase orgánica sobre MgSO_{4}, se filtró, y se concentró a presión reducida para proporcionar el producto deseado como un aceite coloreado oscuro (45,0 g, 99%). ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta; 7,20 (s, 2H), 4,10 (q, 2H), 3,87 (s, 4H), 2,66 (t, 2H), 2,59 (s, 2H), 1,71 (t, 2H), 1,18 (t, 3H); CL-EM TR = 2,58 min; [M+H]^{+} = 284,2.

Etapa 2

Preparación de 3,5,6,8-tetrahidro-4H-espiro[1-benzotieno[2,3-d]pirimidina-7,2'-[1,3]dioxolan]-4-ona

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146

A una disolución en 225 ml de formamida con agitación de 2-amino-4,7-dihidro-5H-espiro[1-benzotiofeno-6,2'-[1,3] dioxolano]-3-carboxilato de etilo (40,0 g, 0,142 mol) se le añadió formiato de amonio (17,8 g, 0,282 mol). Se agitó el contenido con calentamiento a 140ºC durante 16 h, tiempo tras el cual se retiró del calentamiento el contenido heterogéneo, y se permitió que se enfriara hasta t.a. Se filtró el contenido, se lavó la torta filtrante sólida con agua (2 x 60 ml), y se secó con succión toda la noche para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino (33,0 g, 88%). ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta; 12,35 (s ancho, 1H), 8,00 (s, 1H), 3,92 (s, 4H), 2,95 (t, 2H), 2,91 (s, 2H), 1,83 (t, 2H); CL-EM TR = 1,87 min; [M+H]^{+} = 265,2.

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Etapa 3

Preparación de 4-cloro-5,8-dihidro-6H-espiro[1-benzotieno[2,3-d]pirimidina-7,2'-[1,3]dioxolano]

147

A una disolución en POCl_{3} (200 ml) a 0ºC con agitación de 3,5,6,8-tetrahidro-4H-espiro[1-benzotieno[2,3-d]pirimidina-7,2'-[1,3]dioxolan]-4-ona (20,0 g, 0,076 mol) se le añadió trietilamina (200 ml) desde un embudo de goteo durante un periodo de 15 min. Se permitió que el contenido se calentara hasta t.a., y después se calentó hasta 80ºC. Después de 3 h, se retiró el contenido del calentamiento, y se permitió que se enfriara hasta t.a. Se concentró a presión reducida la mezcla heterogénea, se diluyó el residuo con acetato de etilo (100 ml), y se concentró otra vez. Se diluyó el residuo con acetato de etilo (100 ml) y se vertió la mezcla heterogénea sobre una mezcla con agitación de hielo-agua/NaHCO_{3} ac. (800 ml). Tras una agitación de 5 min., se filtró el contenido ahora a pH = 7 y se lavó la torta filtrante sólida con agua. Se secó el producto en un horno de vacío toda la noche para proporcionar el producto deseado (20,7 g, 97%) como un sólido blanquecino. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta; 8,82 (s, 1H), 3,97 (s, 4H), 3,10 (t, 2H), 3,07 (s, 2H), 1,95 (t, 2H); CL-EM TR = 2,45 min; [M+H]^{+} = 283,1.

Etapa 4

Preparación de N-(3-cloro-4-fluorofenil)-5,8-dihidro-6H-espiro[1-benzotieno[2,3-d]pirimidina-7,2'-[1,3]dioxolan]-4-amina;

148

A una disolución en etanol (100 ml) con agitación de 4-cloro-5,8-dihidro-6H-espiro[1-benzotieno[2,3-d]pirimidina-7,2'-[1,3]dioxolano] (7,0 g. 24,8 mmol) se le añadió 4-flúor-3-cloroanilina (3,6 g, 24,8 mmol) y 0,05 ml de HCl 4 N (en dioxano). Se calentó el contenido a reflujo durante 5 h, tiempo tras el cual se retiró el contenido del calentamiento y se permitió que se enfriara hasta t.a. se eliminó el disolvente a presión reducida, se suspendió el producto bruto en NaHCO_{3} ac. (100 ml), y se agitó durante 15 min. Se filtró otra vez el contenido, y se lavó la torta filtrante sólida con agua. Se trituró el sólido amarillo recogido con dietil éter (50 ml) para proporcionar el producto final (5,5 g, 57%) como un sólido amarillo claro. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta; 8,41 (s, 1 H), 8,28 (s, 1 H), 7,78 (dd, 1 H), 7,58 (m, 1 H), 7,35 (t, 1H), 3,97 (s, 4H), 3,22 (t, 2H), 3,00 (s, 2H), 1,93 (t, 2H); CL-EM TR = 3,26 min; [M+H]^{+} = 392,3.

Etapa 5

Preparación de 4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-5,8-dihidro-6H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-7-ona

149

A una disolución en ácido acético/agua (4:1, 300 ml) con agitación se le añadió N-(3-cloro-4-fluorofenil)-5,8-dihidro-6H-espiro[1-benzotieno[2,3-d]pirimidina-7,2'-[1,3]dioxolan]-4-amina (5,5 g, 14 mmol), y se calentó el contenido a 80ºC durante 12 h. Se enfrió la mezcla coloreada oscura hasta t.a., y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se suspendió el residuo bruto en NaHCO_{3} 1 N (100 ml), se agitó durante 10 min., y se filtró. Se trituró el sólido filtrado con dietil éter (100 ml) para proporcionar el producto deseado (4,8 g, 98%) como un sólido amarillo oscuro. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta; 8,53 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,40 (t, 1H), 3,73 (s, 2H), 3,43 (t, 2H), 2,64 (s, 2H); CL-EM TR = 3,01 min; [M+H]^{+} = 348,2.

Etapa 6

Preparación de N4-(3-cloro-4-fluorofenil)-N7-(2-morfolin-4-iletil)-5,6,7,8-tetrahidro[1]benzotieno[2,3-d]pirimidina-4,7-diamina

150

A una disolución en DCE/THF (1:1, 16 ml) con agitación de 4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-5,8-dihidro-6H-benzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidin-7-ona (150 mg, 0,43 mmol) se le añadió 1-N-(2-aminoetil)morfina (62 mg, 0,47 mmol), triacetoxiborohidruro de sodio (137 mg, 0,65 mmol), y 2 gotas de ácido acético. Se agitó el contenido a t.a. durante 3 h, tiempo tras el cual se detuvo la agitación y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se diluyó el residuo con acetato de etilo (5 ml) y se lavó con agua (5 ml). Se separó la fase orgánica, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto bruto mediante HPLC en fase inversa para proporcionar el producto deseado (30 mg, 15%). ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta; 8,40 (s, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,23 (t, 1 H), 3,94 (t, 4H), 3,80 (m, 1 H), 3,66 (t, 2H), 3,49 (t, 2H), 3,37 (m, 1 H), 3,29-3,35 (m, 6H), 3,06 (m, 1H), 2,48 (m, 1H), 2,07 (m, 1H); CL-EM TR = 1,89 min; [M+H]^{+} = 462,1.

Usando el procedimiento descrito anteriormente y los materiales de partida apropiados, se prepararon de forma similar los ejemplos 240-243.

Composiciones útiles para el procedimiento de esta invención

Un compuesto de fórmula I es útil en este procedimiento para tratar los estados descritos adicionalmente en el presente documento cuando se fórmula como una composición farmacéuticamente aceptable. Una composición farmacéuticamente aceptable es un compuesto de fórmula I en mezcla con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Un vehículo farmacéuticamente aceptable es cualquier vehículo que es relativamente no tóxico e inocuo para un paciente a concentraciones coherentes con la actividad eficaz del principio activo, de modo que cualquier efecto secundario atribuible al vehículo no desmerezca los efectos beneficiosos del principio activo.

Componentes farmacéuticos usados comúnmente que pueden usarse, según sea apropiado, para formular la composición para su vía de administración pretendida incluyen:

agentes acidificantes (los ejemplos incluyen pero no se limitan a ácido acético, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido clorhídrico, ácido nítrico);

agentes alcalinizantes (los ejemplos incluyen pero no se limitan disolución de amoniaco, carbonato de amonio, dietanolamina, monoetanolamina, hidróxido de potasio, borato de sodio, carbonato de sodio, hidróxido de sodio, trietanolamina, trolamina);

adsorbentes (los ejemplos incluyen pero no se limitan a celulosa en polvo y carbón activado);

propelentes de aerosol (los ejemplos incluyen pero no se limitan a dióxido de carbono, CCl_{2}F_{2}, F_{2}ClC-CClF_{2} y CClF_{3});

agentes de desplazamiento de aire (los ejemplos incluyen pero no se limitan a nitrógeno y argón);

conservantes antifúngicos (los ejemplos incluyen pero no se limitan a ácido benzoico, butilparabeno, etilparabeno, metilparabeno, propilparabeno, benzoato de sodio);

conservantes antimicrobianos (los ejemplos incluyen pero no se limitan a cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, alcohol bencílico, cloruro de cetilpiridinio, clorobutanol, fenol, alcohol feniletílico, nitrato fenilmercúrico y timerosal);

antioxidantes (los ejemplos incluyen pero no se limitan a ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido hipofosforoso, monotioglicerol, galato de propilo, ascorbato de sodio, bisulfito de sodio, formaldehído-sulfoxilato de sodio, metabisulfito de sodio);

materiales aglutinantes (los ejemplos incluyen pero no se limitan a polímeros de bloque, caucho natural y sintético, poliacrilatos, poliuretanos, siliconas, polisiloxanos y copolímeros de estireno-butadieno);

agentes tamponantes (los ejemplos incluyen pero no se limitan a metafosfato de potasio, fosfato de dipotasio, acetato de sodio, citrato de sodio anhidro y citrato de sodio dihidratado);

agentes portadores (los ejemplos incluyen pero no se limitan a jarabe de goma arábiga, jarabe aromático, elixir aromático, jarabe de cerezas, jarabe de cacao, jarabe de naranja, jarabe, aceite de maíz, aceite mineral, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, inyección de cloruro de sodio bacteriostático y agua para inyección bacteriostática);

agentes quelantes (los ejemplos incluyen pero no se limitan a edetato de disodio y ácido edético);

colorantes (los ejemplos incluyen pero no se limitan a rojo FD&C nº 3, rojo FD&C nº 20, amarillo FD&C nº 6, azul FD&C nº 2, verde FD&C nº 5, naranja FD&C nº 5, rojo FD&C nº 8, caramelo y rojo óxido férrico);

agentes clarificantes (los ejemplos incluyen pero no se limitan a bentonita);

agentes emulsionantes (los ejemplos incluyen pero no se limitan a goma arábiga, cetomacrogol, alcohol cetílico, monoestearato de glicerilo, lecitina, monooleato de sorbitano, monoestearato de polioxietileno 50);

agentes de encapsulación (los ejemplos incluyen pero no se limitan a gelatina y acetato-ftalato de celulosa);

aromarizantes (los ejemplos incluyen pero no se limitan a esencia de anís, esencia de canela, cacao, mentol, esencia de naranja, esencia de menta y vainilla);

humectantes (los ejemplos incluyen pero no se limitan a glicerol, propilenglicol y sorbitol);

agentes de levigación (los ejemplos incluyen pero no se limitan a aceite mineral y glicerina);

aceites (los ejemplos incluyen pero no se limitan a aceite de maní, aceite mineral, aceite de oliva, aceite de cacahuete, aceite de sésamo y aceite vegetal);

bases de pomada (los ejemplos incluyen pero no se limitan a lanolina, pomada hidrófila, pomada de polietilenglicol, vaselina, vaselina hidrófila, pomada blanca, pomada amarilla, y pomada de agua de rosas);

potenciadores de la penetración (administración transdérmica) (los ejemplos incluyen pero no se limitan a alcoholes monohidroxilados o polihidroxilados, alcoholes mono o polivalentes, alcoholes grasos saturados o insaturados, ésteres grasos saturados o insaturados, ácidos dicarboxílicos saturados o insaturados, aceites esenciales, derivados de fosfatidilo, cefalina, terpenos, amidas, éteres, cetonas y ureas);

plastificantes (los ejemplos incluyen pero no se limitan a ftalato de dietilo y glicerol);

disolventes (los ejemplos incluyen pero no se limitan a etanol, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, glicerol, isopropanol, aceite mineral, ácido oleico, aceite de cacahuete, agua purificada, agua para inyección, agua estéril para inyección y agua estéril para irrigación);

agentes de refuerzo (los ejemplos incluyen pero no se limitan a alcohol cetílico, cera de ésteres cetílicos, cera microcristalina, parafina, alcohol estearílico, cera blanca y cera amarilla);

bases de supositorio (los ejemplos incluyen pero no se limitan a manteca de cacao y polietilenglicoles (mezclas);

tensioactivos (los ejemplos incluyen pero no se limitan a cloruro de benzalconio, nonoxinol 10, oxtoxinol 9, polisorbato 80, laurilsulfato de sodio y monopalmitato de sorbitano);

agentes de suspensión (los ejemplos incluyen pero no se limitan a agar, bentonita, carbómeros, carboximetilcelulosa sódica, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, caolín, metilcelulosa, goma tragacanto y Veegum);

agentes edulcorantes (los ejemplos incluyen pero no se limitan a aspartamo, dextrosa, glicerol, manitol, propilenglicol, sacarina sódica, sorbitol y sacarosa);

antiadherentes para comprimidos (los ejemplos incluyen pero no se limitan a estearato de magnesio y talco);

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aglutinantes para comprimidos (los ejemplos incluyen pero no se limitan a goma arábiga, ácido algínico, carboximetilcelulosa sódica, azúcar compresible, etilcelulosa, gelatina, glucosa líquida, metilcelulosa, polivinilpirrolidona no reticulada, y almidón pregelatinizado);

diluyentes para cápsulas y comprimidos (los ejemplos incluyen pero no se limitan a fosfato de calcio dibásico, caolín, lactosa, manitol, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, carbonato de calcio precipitado, carbonato de sodio, fosfato de sodio, sorbitol y almidón);

agentes de recubrimiento de comprimidos (los ejemplos incluyen pero no se limitan a glucosa líquida, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, acetato-ftalato de celulosa y goma laca);

excipientes para la compresión directa de comprimidos (los ejemplos incluyen pero no se limitan a fosfato de calcio dibásico);

disgregantes para comprimidos (los ejemplos incluyen pero no se limitan a ácido algínico, carboximetilcelulosa cálcica, celulosa microcristalina, polacrilina potásica, polivinilpirrolidona reticulada, alginato de sodio, glicolato sódico de almidón y almidón);

deslizantes para comprimidos (los ejemplos incluyen pero no se limitan a sílice coloidal, almidón de maíz y talco);

lubricantes para comprimidos (los ejemplos incluyen pero no se limitan a estearato de calcio, estearato de magnesio, aceite mineral, ácido esteárico y estearato de zinc);

opacificantes para cápsulas/comprimidos (los ejemplos incluyen pero no se limitan a dióxido de titanio);

agentes de pulido para comprimidos (los ejemplos incluyen pero no se limitan a cera de carnuba y cera blanca);

agentes espesantes (los ejemplos incluyen pero no se limitan a cera de abejas, alcohol cetílico y parafina);

agentes de tonicidad (los ejemplos incluyen pero no se limitan a dextrosa y cloruro de sodio);

agentes de aumento de la viscosidad (los ejemplos incluyen pero no se limitan a ácido algínico, bentonita, carbómeros, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, polivinilpirrolidona, alginato de sodio y goma tragacanto);

y agentes mojantes (los ejemplos incluyen pero no se limitan a heptadecaetilenoxicetanol, lecitinas, monooleato de sorbitol, monooleato de polioxietileno y sorbitol, y estearato de polioxietileno).

Los compuestos de la presente invención pueden administrarse con vehículos farmacéuticamente aceptables bien conocidos en la técnica usando cualquier forma farmacéutica unitaria convencional eficaz formulada como preparaciones de liberación inmediata, retardada o programada, incluyendo, por ejemplo, lo siguiente.

Para la administración oral, los compuestos pueden formularse en preparaciones sólidas o líquidas tales como cápsulas, píldoras, comprimidos, trociscos, pastillas para chupar, sustancias derretidas, polvos, disoluciones, suspensiones, o emulsiones, y pueden prepararse según procedimientos conocidos en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas. Las formas farmacéuticas unitarias sólidas pueden ser una cápsula que puede ser del tipo habitual de gelatina con cubierta blanda o dura que contiene, por ejemplo, tensioactivos, lubricantes, y cargas inertes tales como lactosa, sacarosa, fosfato de calcio, y almidón de maíz.

En otra realización, los compuestos de esta invención pueden prepararse como comprimidos con bases de comprimido convencionales tales como lactosa, sacarosa y almidón de maíz en combinación con aglutinantes tales como goma arábiga, almidón de maíz o gelatina, agentes disgregantes destinados a ayudar en la ruptura y disolución del comprimido tras la administración tales como almidón de patata, ácido algínico, almidón de maíz, y goma guar, goma tragacanto, goma arábiga, lubricantes destinados a mejorar el flujo la granulación de comprimidos y evitar la adhesión del material del comprimido material a las superficies de los troqueles y punzones para los comprimidos, por ejemplo talco, ácido esteárico, o estearato de magnesio, calcio o zinc, tintes, agentes colorantes, y agentes aromatizantes tales como menta, esencia de gaulteria, o aroma de cereza, destinados a potenciar las cualidades estéticas de los comprimidos y hacerlos más aceptables para el paciente. Los excipientes adecuados para su uso en formas farmacéuticas orales líquidas incluyen difosfato de calcio y diluyentes tales como agua y alcoholes, por ejemplo, etanol, alcohol bencílico, y alcoholes de polietileno, o bien con o bien sin la adición de un tensioactivo, agente de suspensión o agente emulsionante farmacéuticamente aceptable. Pueden estar presentes otros materiales diversos como recubrimientos o para modificar de otro modo la forma física de la unidad de dosificación. Por ejemplo, las píldoras o cápsulas pueden recubrirse con goma laca, azúcar o ambas.

Los polvos y gránulos dispersables son adecuados para la preparación de una suspensión acuosa. Proporcionan el principio activo en mezcla con un agente dispersante o mojante, un agente de suspensión y uno o más conservantes. agentes de dispersión o mojantes y agentes de suspensión adecuados se ponen como ejemplo mediante los ya mencionados anteriormente. También pueden estas presentes excipientes adicionales, por ejemplo, aquellos agentes edulcorantes, aromatizantes y colorantes descritos anteriormente.

Las composiciones farmacéuticas de esta invención también pueden estar en la forma de emulsiones de aceite en agua. La fase aceitosa puede ser un aceite vegetal tal como parafina líquida o una mezcla de aceite vegetales. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser (1) gomas que se producen de manera natural tales como goma arábiga y goma tragacanto, (2) fosfátidos que se producen de manera natural tales como semillas de soja y lecitina, (3) ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de sorbitano, (4) productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo, monooleato de polioxietileno y sorbitano. Las emulsiones pueden contener también agentes edulcorantes y aromatizantes.

Pueden formularse suspensiones aceitosas suspendiendo el principio activo en un aceite vegetal tal como, por ejemplo, aceite de maní, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones aceitosas pueden contener un agente espesante tal como, por ejemplo, cera de abejas, parafina dura, o alcohol cetílico. Las suspensiones también pueden contener uno o más conservantes, por ejemplo, p-hidroxibenzoato de etilo o n-propilo; uno o más agentes colorantes; uno o más agentes aromatizantes; y uno o más agentes edulcorantes tales como sacarosa o sacarina.

Pueden formularse jarabes y elixires con agentes edulcorantes tales como, por ejemplo, glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Tales formulaciones también pueden contener un demulcente, y conservante, tal como metil y propilparabenos y agentes aromatizantes y colorantes.

Los compuestos de esta invención pueden administrarse también por vía parenteral, esto es, por vía subcutánea, por vía intravenosa, por vía intraocular, por vía intrasinovial, por vía intramuscular, o por vía intraperitoneal, como dosificaciones inyectables del compuesto en un diluyente fisiológicamente aceptable con un vehículo farmacéutico que puede ser un líquido estéril o mezcla de líquidos tales como agua, solución salina, dextrosa acuosa y disoluciones de azúcar relacionadas, un alcohol tal como etanol, isopropanol, o alcohol hexadecílico, glicoles tales como propilenglicol o polietilenglicol, cetales de glicerol tales como 2,2-dimetil-1,1-dioxolano-4-metanol, éteres tales como poli(etilenglicol) 400, un aceite, un ácido graso, un éster de ácido graso o, un glicérido de ácido graso, o un glicérido de ácido graso acetilado, con o sin la adición de un tensioactivo farmacéuticamente aceptable tal como un jabón o un detergente, agente de suspensión tal como pectina, carbómeros, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, o carboximetilcelulosa, o un agente emulsionante y otros adyuvantes farmacéuticos.

Aceites ilustrativos que pueden usarse en las formulaciones parenterales de esta invención son los de origen en el petróleo, animal, vegetal, o sintético, por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite de sésamo, aceite de semilla de algodón, aceite de maíz, aceite de oliva, vaselina y aceite mineral. Los ácidos grasos adecuados incluyen ácido oleico, ácido esteárico, ácido isoesteárico y ácido mirístico. Los ésteres de ácido graso adecuados son, por ejemplo, oleato de etilo y miristato de isopropilo. Los jabones adecuados incluyen sales de metal alcalino, amonio y trietanolamina de ácidos grasos y los detergentes adecuados incluyen detergentes catiónicos, por ejemplo haluros de dimetildialquilamonio, haluros de alquilpiridinio, y acetatos de alquilamina; detergentes aniónicos, por ejemplo, alquil, aril, y olefinosulfonatos, alquil, olefino, éter, y monoglicérido sulfatos y sulfosuccinatos; detergentes no iónicos, por ejemplo, óxidos de amina grasa, alcanolamidas de ácido graso, y poli(oxietilen-oxipropileno s) o copolímeros de óxido de etileno u óxido de propileno; y detergentes anfóteros, por ejemplo, beta-aminopropionatos de alquilo, y sales de amonio cuaternario de 2-alquilimidazolina, así como mezclas.

Las composiciones parenterales de esta invención contendrán normalmente desde aproximadamente el 0,5% hasta aproximadamente el 25% en peso del principio activo en disolución. También pueden usarse ventajosamente conservantes y tampones. Con el fin de minimizar o eliminar la irritación en el sitio de la inyección, tales composiciones pueden contener un tensioactivo no iónico que tiene un equilibrio hidrófilo-lipófilo (HLB, "hydrophile-lipophile balance") de desde aproximadamente 12 hasta aproximadamente 17. La cantidad de tensioactivo en tal formulación oscila desde aproximadamente el 5% hasta aproximadamente el 15% por peso. El tensioactivo puede ser un único componente que tiene el HLB anterior o puede ser una mezcla de dos o más componentes que tienen el HLB deseado.

Tensioactivos ilustrativos usados en formulaciones parenterales son la clase de los ésteres de polietileno y sorbitano de los ácidos grasos, por ejemplo, monooleato de sorbitano y los aductos de alto peso molecular de óxido de etileno con una base hidrófoba, formados por la condensación de óxido de propileno con propilenglicol.

Las composiciones farmacéuticas pueden estar en la forma de suspensiones acuosas inyectables estériles. Tales suspensiones pueden formularse según procedimientos conocidos usando agentes dispersantes o mojantes y agentes de suspensión adecuados tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxipropilmetil-celulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma arábiga; agentes dispersantes o mojantes que pueden ser un fosfátido que se produce de manera natural tal como lecitina, un producto de condensación de un óxido de alquileno con un ácido graso, por ejemplo, estearato de polioxietileno, un producto de condensación de óxido de etileno con un alcohol alifático de cadena larga, por ejemplo, heptadeca-etilenoxicetanol, un producto de condensación de óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y un hexitol tal como monooleato de polioxietileno y sorbitol, o un producto de condensación de un óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y un anhídrido de hexitol, por ejemplo monooleato de polioxietileno y sorbitano.

La preparación inyectable estéril también puede ser una disolución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico aceptable por vía parenteral. Diluyentes y disolventes que pueden emplearse son, por ejemplo, agua, disolución de Ringer, disoluciones isotónicas de cloruro de sodio y disoluciones isotónicas de glucosa. Además, se emplean convencionalmente aceites fijos estériles como disolventes o medios de suspensión. Para este fin, puede emplearse cualquier aceite fijo, insípido, incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además, pueden usarse ácidos grasos tales como ácido oleico en la preparación de inyectables.

Una composición de la invención también puede administrarse en la forma de supositorios para la administración rectal del fármaco. Estas composiciones pueden prepararse mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a las temperaturas habituales pero líquido a la temperatura rectal y que, por tanto, se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Tal material es, por ejemplo, manteca de cacao y polietilenglicol.

Otra formulación empleada en los procedimientos de la presente invención emplea dispositivos de administración transdérmica ("parches"). Tales parches transdérmicos pueden usarse para proporcionar la infusión continua o discontinua de los compuestos de la presente invención en cantidades controladas. La construcción y uso de parches transdérmicos para la administración de agentes farmacéuticos se conoce bien en la técnica (véase, por ejemplo, la patente de los EE. UU. número 5.023.252, expedida el 11 de junio de 1991, incorporada como referencia al presente documento).
Tales parches pueden construirse para la administración continua, pulsátil o bajo demanda de agentes farmacéuticos.

Las formulaciones de liberación controlada para la administración parenteral incluyen formulaciones liposomales, en microesferas poliméricas o gel polimérico que se conocen en la técnica.

Puede ser deseable o necesario introducir la composición farmacéutica en el paciente a través de un dispositivo de administración mecánico. La construcción y uso de dispositivos de administración mecánicos para la administración de agentes farmacéuticos se conoce bien en la técnica. Las técnicas directas para, por ejemplo, administrar un fármaco directamente al cerebro normalmente suponen la colocación de un catéter de administración de fármaco en el sistema ventricular del paciente para evitar la barrera hematoencefálica. Un sistema de administración implantable de este tipo, usado para el transporte de agentes hasta regiones anatómicas específicas del cuerpo, se describe en la patente de los EE.UU. número 5.011.472, expedida el 30 de abril de 1991.

Las composiciones de la invención también pueden contener otros componentes de combinación farmacéuticamente aceptables convencionales, denominados generalmente como vehículos o diluyentes, según sea necesario o se desee. Pueden utilizarse procedimientos convencionales para preparar tales composiciones en formas farmacéuticas adecuadas. Tales componentes y procedimientos incluyen los descritos en las siguientes referencias, cada una de las cuales se incorpora como referencia al presente documento,: Powell, M.F. et al, "Compendium of Excipients for Parenteral Formulations" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998, 52(5), 238-311; Strickley, R.G "Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States (1999)-Parte 1" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1999, 53(6), 324-349; y Nema, S. et al, "Excipients and Their Use in Injectable Products" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1997, 51(4), 166-171.

Se cree que un experto en la técnica, utilizando la información anterior, puede utilizar la presente invención en su mayor extensión. No obstante, los siguientes son ejemplos de formulaciones farmacéuticas que pueden usarse en el procedimiento de la presente invención. Son solamente para fines ilustrativos, y no han de considerarse como limitantes de la invención en modo alguno.

Las composiciones farmacéuticas según la presente invención pueden ilustrarse adicionalmente como sigue:

Disolución i.v. estéril: Se obtiene una disolución 5 mg/ml del compuesto deseado de esta invención usando agua inyectable, estéril, y se ajusta el pH si es necesario. La disolución se diluye para la administración a 1 - 2 mg/ml con dextrosa al 5% estéril y se administra como una infusión i.v. durante 60 min.

Polvo liofilizado para administración i.v.: Puede prepararse una preparación estéril con (i) 100 - 1000 mg del compuesto deseado de esta invención como un polvo liofilizado, (ii) citrato de sodio 32- 327 mg/ml, y (iii) 300 - 3000 mg de dextrano 40. La formulación se reconstituye con solución salina inyectable, estéril o dextrosa al 5% hasta una concentración de 10 a 20 mg/ml, que se diluye adicionalmente con solución salina o dextrosa al 5% hasta 0,2 - 0,4 mg/ml, y se administra o bien como un bolo i.v. o bien mediante infusión i.v. durante 15 - 60 min.

Suspensión intramuscular: Puede prepararse la siguiente disolución o suspensión, para inyección intramuscular:

: 50 mg/ml del compuesto insoluble en agua, deseado de esta invención

: carboximetilcelulosa sódica 5 mg/ml

: TWEEN 80 4 mg/ml

: cloruro de sodio 9 mg/ml

: alcohol bencílico 9 mg/ml.

Cápsulas de cubierta dura: Se prepara un gran número de cápsulas unitarias llenando cápsulas de gelatina dura de dos piezas convencionales cada una con 100 mg de principio activo en polvo, 150 mg de lactosa, 50 mg de celulosa y 6 mg de estearato de magnesio.

Cápsulas de gelatina blanda: Se prepara una mezcla de principio activo en un aceite digerible tal como aceite de soja, aceite de semilla de algodón o aceite de oliva y se inyecta por medio de una bomba de desplazamiento positivo en gelatina fundida para formar cápsulas de gelatina blanda que contienen 100 mg del principio activo. Las cápsulas se lavan y se secan. El principio activo puede disolverse en una mezcla de polietilenglicol, glicerina y sorbitol para preparar una mezcla medicinal miscible en agua.

Comprimidos: Se prepara un gran número de comprimidos mediante procedimientos convencionales de modo que la unidad de dosificación tenía 100 mg de principio activo, 0,2 mg de dióxido de silicio coloidal, 5 mg de estearato de magnesio, 275 mg de celulosa microcristalina, 11 mg de almidón, y 98,8 mg de lactosa. Pueden aplicarse recubrimientos acuosos y no acuosos apropiados para aumentar la palatabilidad, mejorar la elegancia y estabilidad o retrasar la absorción.

Comprimidos/cápsulas de liberación inmediata: Estas son formas farmacéuticas orales sólidas obtenidas mediante procedimientos convencionales y novedosos. Estas unidades se toman por vía oral sin agua para su disolución y la administración del medicamento inmediatas. El principio activo se mezcla en un líquido que contiene componentes tales como azúcar, gelatina, pectina y edulcorantes. Estos líquidos se solidifican en comprimidos o comprimidos oblongos mediante técnicas de liofilización y extracción en estado sólido. Los compuestos farmacológicos pueden comprimirse con polímeros y azúcares viscoelásticos y termoelásticos o componentes efervescentes para producir matrices porosas destinadas para la liberación inmediata, sin la necesidad de agua.

Método de tratamiento del cáncer

Los compuestos y las composiciones descritos en el presente documento pueden usarse para tratar o prevenir trastornos hiperproliferativos. Puede administrarse una cantidad eficaz de un compuesto o composición de esta invención a un paciente que lo necesite con el fin de conseguir un efecto farmacológico deseado. Un paciente, para el fin de esta invención, es un mamífero, incluyendo un ser humano, que necesita tratamiento (incluyendo tratamiento profiláctico) para un trastorno particular descrito adicionalmente en el presente documento. Una cantidad farmacéuticamente eficaz de compuesto o composición es aquella cantidad que produce un resultado deseado o ejerce una influencia sobre el trastorno hiperproliferativo particular que se esté tratando.

Los trastornos hiperproliferativos incluyen pero no se limitan a tumores sólidos, tales como cánceres de mama, aparato respiratorio, cerebro, órganos reproductores, aparato digestivo, vías urinarias, ojos, hígado, piel, cabeza y cuello, tiroides, paratiroides y sus metástasis alejadas. Esos trastornos también incluyen linfomas, sarcomas, y leucemias.

Ejemplos de cáncer de mama incluyen, pero no se limitan a un carcinoma canalicular invasivo, carcinoma lobular invasivo, carcinoma canalicular in situ, y carcinoma lobular in situ.

Ejemplos de cánceres del aparato respiratorio incluyen, pero no se limitan a carcinoma pulmonar de células pequeñas y de células no pequeñas, así como adenoma bronquial y blastoma pleuropulmonar.

Ejemplos de cánceres cerebrales incluyen, pero no se limitan a glioma de tronco encefálico e hipotalámico, astrocitoma cerebelar y cerebral, meduloblastoma, ependimoma, así como tumor neuroectodérmico y pineal.

Los tumores de los órganos reproductores masculinos incluyen, pero no se limitan a cáncer de próstata y testicular. Los tumores de los órganos reproductores femeninos incluyen, pero no se limitan a cáncer endometrial, cervicouterino, ovárico, vaginal, y vulvar, así como sarcoma del útero.

Los tumores del aparato digestivo incluyen, pero no se limitan a cánceres anal, de colon, colorrectal, esofágico, de la vesícula biliar, gástrico, pancreático, rectal, del intestino delgado, y de las glándulas salivales.

Los tumores de las vías urinarias incluyen, pero no se limitan a cánceres de vejiga, peneano, de riñón, de pelvis renal, de uréter y uretral.

Los cánceres de los ojos incluyen, pero no se limitan a melanoma intraocular y retinoblastoma.

Ejemplos de cánceres de hígado incluyen, pero no se limitan a carcinoma hepatocelular (carcinomas de células hepáticas con o sin la variante fibrolamelar), colangiocarcinoma (carcinoma del conducto biliar intrahepático), y colangiocarcinoma hepatocelular mixto.

Los cánceres de piel incluyen, pero no se limitan a carcinoma de células escamosas, sarcoma de Kaposi, melanoma maligno, cáncer de piel de células Merkel, y cáncer de piel no melanoma.

Los cánceres de cabeza y cuello incluyen, pero no se limitan a cáncer laríngeo / hipofaríngeo / nasofaríngeo / orofaríngeo, y cáncer de labio y de la cavidad bucal.

Los linfomas incluyen, pero no se limitan a linfoma relacionado con el SIDA, linfoma no Hodgkin, linfoma cutáneo de células T, enfermedad de Hodgkin, y linfoma del sistema nervioso central.

Los sarcomas incluyen, pero no se limitan a sarcoma de tejidos blandos, osteosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, linfosarcoma, y rabdomiosarcoma.

Las leucemias incluyen, pero no se limitan a leucemia mieloide aguda, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielógena crónica, y leucemia de células pilosas.

Los trastornos descritos anteriormente e han caracterizado bien en seres humanos, pero también existen con una etiología similar en otros mamíferos. En consecuencia, el procedimiento de esta invención puede administrarse a mamíferos, incluyendo seres humanos, que necesitan el mismo para el tratamiento de trastornos dependientes de la angiogénesis y/o proliferación.

La utilidad de los compuestos de la presente invención puede ilustrarse, por ejemplo, por su actividad in vitro en el ensayo de proliferación de células tumorales in vitro descrito más adelante. La relación entre la actividad en ensayos de proliferación de células tumorales in vitro y la actividad antitumoral en la práctica clínica se ha establecido muy bien en la técnica. Por ejemplo, se demostró la utilidad terapéutica de taxol (Silvestrini et al. Stem Cells 1993, 11(6), 528-35), taxotere (Bissery et al. Anti Cancer Drugs 1995, 6(3), 339), y los inhibidores de la topoisomerasa (Edelman et al. Cancer Chemother. Pharmacol. 1996, 37(5), 385-93) con el uso de ensayos de proliferación tumoral in vitro.

Los compuestos y las composiciones descritos en el presente documento, incluyendo sales y ésteres de los mismos, muestran actividad antiproliferativa y, por tanto, son útiles para prevenir o tratar los trastornos asociados con la hiperproliferación. El siguiente ensayo es uno de los procedimientos mediante los cuales puede determinarse la actividad de un compuesto con respecto al tratamiento de los trastornos identificados en el presente documento.

Ensayo de proliferación de células tumorales in vitro

El ensayo de proliferación de células tumorales usado para someter a prueba los compuestos de la presente invención supone una lectura denominada ensayo de viabilidad celular luminiscente Cell Titer-Glow® desarrollado por Promega (Cunningham, BA "A Growing Issue: Cell Proliferation Assays, Modern kits ease quantification of cell growth" The Scientist 2001, 15(13), 26, y Crouch, SP et al., "The use of ATP bioluminescence as a measure of cell proliferation and cytotoxicity" Journal of Immunological Methods 1993, 160, 81-88), que mide la inhibición de la proliferación celular. La generación de una señal luminiscente corresponde a la cantidad de ATP presente, que es directamente proporcional al número de células metabólicamente activas (en proliferación).

Se cultivaron en placa células A431 (carcinoma epidermoide humano, nº ATCC HTB-20) y BT474 (carcinoma de mama humano, nº ATCC CRL-1555) a una densidad de 2,5 x 10^{3} células/pocillo en placas de cultivo tisular de fondo negro transparente de 96 pocillos en medio RPMI con 10% de suero bovino fetal y se incubaron a 37ºC. Veinticuatro horas después, se añadieron los compuestos de prueba a un intervalo de concentración final de desde hasta 100 mM hasta tan sólo 64 pM dependiendo de las actividades de los compuestos sometidos a prueba en diluciones en serie a una concentración final en DMSO del 0,1%. Se incubaron las células durante 72 horas a 37ºC en medio de crecimiento completo tras la adición del compuesto de prueba. Tras 72 horas de exposición al fármaco, se equilibraron las placas hasta temperatura ambiente durante aproximadamente 30 min. Después, usando un kit de ensayo Cell Titer Glo Luminescent® de Promega, se añadió a cada pocillo tampón de lisis que contenía 100 microlitros de la enzima luciferasa y su sustrato, mezcla de luciferina. Se mezclaron las placas durante 2 min. en un agitador orbital para garantizar la lisis celular y se incubaron durante 10 min. a temperatura ambiente para estabilizar la señal de luminiscencia. Se tomó una lectura de las muestras con VICTOR 2 usando el protocolo de luminiscencia, y se analizaron con software Analyze5 para generar valores de CI50. Los compuestos representativos de esta invención mostraron inhibición de la proliferación de células tumorales en este ensayo.

Durante la determinación de las CI50, puede usarse un análisis de regresión lineal para determinar la concentración de fármaco que da como resultado una inhibición del 50% de la proliferación celular usando este formato de ensayo. A continuación, se enumeran las actividades antiproliferativas de conjuntos selectivos de compuestos. En células A431, los ejemplos 4, 15, 22, 26, 45, 54-55, 58-62, 66, 70, 72-75, 77-80, 82-88, 92-94, 96-98, 105, 139-142, 145, 148, 150, 152-154, 152-165, 167-171, 175-179, 183-186, 189-198, 200, 202-203, 205-212, 221-224, y 230 tienen CI50 inferiores a 5 \muM; mientras que los ejemplos 1-3, 8, 12, 16, 20, 23, 24, 31, 32, 39, 40, 42, 46, 48, 49, 52, 56, 57, 63-65, 67-69, 71, 76, 81, 89, 90, 91, 95, 99-103, 136-138, 143-146, 147, 149, 151, 155, 156, 166, 172-174, 180-182, 187, 188, 199, 201, 204, 213-220, 225-229, 231-239 tienen CI50 inferiores a 50 \muM. En células BT474, los ejemplos 2, 4, 15, 22, 36, 39, 42, 43,45,45,48,54, 58-60, 62, 66, 67, 73-75, 77-80, 82, 84, 85-88, 92-99, 101, 103, 105, 136-143, 1148, 150, 152-200, 202-212, 214-239 tienen CI50 inferiores a 5 \muM; mientras que los ejemplos 1,3,8,12,16,20, 23, 24, 31, 32, 40, 49, 52, 55-57, 61, 63-65, 68-72, 76, 81, 83, 89-91, 100, 102, 144, 146, 147, 149, 151, 201, 213 tienen CI50 inferiores a 50 \muM.

Basándose en las técnicas de laboratorio convencionales anteriores y otras conocidas para evaluar los compuestos útiles para la prevención y/o el tratamiento de las enfermedades o trastornos descritos anteriormente mediante pruebas de toxicidad y mediante ensayos farmacológicos convencionales para la determinación de la prevención y/o el tratamiento de los estados identificados anteriormente en mamíferos, y por comparación de estos resultados con los resultados de medicamentos conocidos que se usan para tratar estos estados, puede determinarse fácilmente la dosificación eficaz de los compuestos de esta invención para la prevención y/o el tratamiento de cada indicación deseada. La cantidad del principio activo que va a administrarse en la prevención y/o el tratamiento de uno de estos estados puede variar ampliamente según consideraciones tales como el compuesto particular y la unidad de dosificación empleada, el modo de administración, la duración del tratamiento (incluyendo tratamiento profiláctico), la edad y el sexo del paciente tratado, y la naturaleza y grado del estado que va a prevenirse y/o tratarse.

La cantidad total del principio activo que va a administrarse oscilará generalmente desde aproximadamente 0,001 mg/kg hasta aproximadamente 300 mg/kg, y preferiblemente desde aproximadamente 0,10 mg/kg hasta aproximadamente 150 mg/kg de peso corporal al día. Una dosificación unitaria puede contener desde aproximadamente 0,5 mg hasta aproximadamente 1500 mg de principio activo, y puede administrarse una o más veces al día. La dosificación diaria para la administración mediante inyección, incluyendo inyecciones intravenosas, intramusculares, subcutáneas y parenterales, y el uso de técnicas de infusión será preferiblemente de desde 0,01 hasta 200 mg/kg de peso corporal total. El régimen de dosificación rectal diario será preferiblemente de desde 0,01 hasta 200 mg/kg de peso corporal total. El régimen de dosificación vaginal diario será preferiblemente de desde 0,01 hasta 200 mg/kg de peso corporal total. El régimen de dosificación tópico diario será preferiblemente de desde 0,1 hasta 200 mg administrado entre una y cuatro veces al día. La concentración transdérmica será preferiblemente la requerida para mantener una dosis diaria de desde 0,01 hasta 200 mg/kg. El régimen de dosificación mediante inhalación diario será preferiblemente de desde 0,01 hasta 100 mg/kg de peso corporal total.

Naturalmente, el régimen de dosificación inicial y continuado específico para cada paciente variará según la naturaleza y gravedad del estado, determinados por el médico de diagnóstico que le atiende, la actividad del compuesto específico empleado, la edad y estado general del paciente, el momento de administración, vía de administración, tasa de excreción del fármaco, combinaciones farmacológicas y similares. El modo de administración y número de dosis deseados de un compuesto o composición de la presente invención o una sal aceptable farmacéuticamente o un éster de los mismos puede determinarse por los expertos en la técnica usando pruebas de prevención y/o tratamiento convencionales.

Los compuestos de esta invención pueden administrarse como el único agente farmacéutico o en combinación con uno o más de otros agentes farmacéuticos, en los que la combinación no produce efectos adversos inaceptables. Por ejemplo, los compuestos de esta invención pueden combinarse con otros agentes antihiperproliferativos o para otra indicación, y similares, así como con mezclas y combinaciones de los mismos.

Por ejemplo, los agentes antihiperproliferativos opcionales que pueden añadirse a la composición incluyen pero no se limitan a los compuestos enumerados en los regímenes farmacológicos para la quimioterapia contra el cáncer en la 11ª edición del Merck Index, (1996), tal como asparaginasa, bleomicina, carboplatino, carmustina, clorambucilo, cisplatino, colaspasa, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, daunorubicina, doxorubicina (adriamicina), epirubicina, etopósido, 5-fluorouracilo, hexametilmelamina, hidroxiurea, ifosfamida, irinotecán, leucovorina, lomustina, mecloretamina, 6-mercaptopurina, mesna, metotrexato, mitomicina C, mitoxantrona, prednisolona, prednisona, procarbazina, raloxifeno, estreptozocina, tamoxifeno, tioguanina, topotecán, vinblastina, vincristina, y vindesina.

Otros agentes antihiperproliferativos adecuados para su uso con la composición de la invención incluyen pero no se limitan a aquellos compuestos reconocidos para usarse en el tratamiento y/o la prevención de enfermedades neoplásicas en Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (novena edición), editor Molinoff et al., publ. por McGraw-Hill, páginas 1225-1287, (1996), tales como aminoglutetimida, L-asparaginasa, azatioprina, 5-azacitidina cladribina, busulfán, dietilestilbestrol, 2',2'-difluorodesoxicitidina, docetaxel, eritrohidroxinoniladenina, etinilestradiol, 5-fluorodesoxiuridina, 5-fluorodesoxiuridina monofosfato, fosfato de fludarabina, fluoximesterona, flutamida, caproato de hidroxiprogesterona, idarubicina, interferón, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, melfalán, mitotano, paclitaxel, pentostatina, N-fosfonoacetil-L-aspartato (PALA), plicamicina, semustina, tenipósido, propionato de testosterona, tiotepa, trimetilmelamina, uridina, y vinorelbina.

Otros agentes antihiperproliferativos adecuados para su uso con esta composición de la invención incluyen pero no se limitan a otros agentes anticancerígenos tales como epotilona, irinotecán, raloxifeno y topotecán.

Claims

1. Un compuesto de fórmula

\vskip1.000000\baselineskip

151

en la que

152

o

R^{4} se selecciona de H, OH, halógeno, CN, CF_{3}, OCF_{3}, NH_{2} alquilo (C_{1}-C_{3}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), alcoxilo (C_{1}-C_{3}), trifluorometilo, trifluorometoxilo,

o

153

NHalquenilo (C_{2}-C_{6}), y

154

155

NHC(O)NR^{8}R^{8}, NHS(O)_{2}R^{9}, NHC(O)-pirrolidinilo, NHC(O)-morfolinilo, y

pirrolidinilo sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados de hidroxilo, alcoxilo (C_{1}-C_{3}), N[(C_{1}-C_{3}) alquilo]_{2}, y alquilo (C_{1}-C_{3}) opcionalmente monosustituido con hidroxilo o alcoxilo (C_{1}-C_{3});

R^{8} en cada caso se selecciona independientemente de H, piridilo,

alquilo (C_{1}-C_{4}) opcionalmente monosustituido con hidroxilo, alcoxilo (C_{1}-C_{3}), -S(O)_{2}alquilo (C_{1}-C_{3}), NR^{10}R^{10}, o

156

y

fenilo sustituido opcionalmente con 1, 2, ó 3 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de CN, OH, halógeno, CF_{3}, NR^{10}R^{10} y alcoxilo (C_{1}-C_{3}), o R^{8} es

157

R^{8-1} en cada caso se selecciona independientemente de H, y

alquilo (C_{1}-C_{4}) opcionalmente monosustituido con alcoxilo (C_{1}-C_{3}), NR^{10}R^{10}, o

158

R^{10} se selecciona de H y alquilo (C_{1}-C_{3});

Z se selecciona de CH_{2}, O, S, SO, SO_{2}, y NH, y

cuando Z es NH, H se sustituye opcionalmente con piridilo,

Z^{1} se selecciona de CH_{2}, O, S, SO, SO_{2}, y NH, y

cuando Z^{1} es NH, H se sustituye opcionalmente con piridilo,

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R se selecciona independientemente de hidrógeno y C(O)R^{6}, o

R es alquilo (C_{1}-C_{6}) estando dicho alquilo opcionalmente monosustituido con R^{7}; con la condición de que cuando un R es H, el otro R debe ser diferente de H o metilo;

o

R^{4} es H;

R^{5} es H;

R^{6} se selecciona de NR^{8}R^{8},

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159

\vskip1.000000\baselineskip

160

\vskip1.000000\baselineskip

161

NHC(O)NR^{8}R^{8}, NHS(O)_{2}R^{9}, NHC(O)-pirrolidinilo, NHC(O)-morfolinilo, y

R^{8} en cada caso se selecciona independientemente de H, piridilo,

162

y fenilo sustituido opcionalmente con 1, 2, ó 3 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de CN, OH, halógeno, CF_{3}, NR^{10}R^{10} y alcoxilo (C_{1}-C_{3});

R^{10} se selecciona de H y alquilo (C_{1}-C_{3});

Z se selecciona de CH_{2}, O, S y NH, y

cuando Z es NH, H se sustituye opcionalmente con piridilo,

N-(3,4-dimetilfenil)-5,6,7,8-tetrahidro-7-metilo-[1]benzotieno-[2,3-d]pirimidin-4-amina.

3. Procedimiento para preparar un compuesto según la reivindicación 1, en el que un compuesto de fórmula (II)

163

en la que R tiene el significado indicado en la reivindicación 1,

se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (III)

164

en la que de R^{1} a R^{5} tienen el significado indicado en la reivindicación 1.

4. Compuesto según la reivindicación 1, para el tratamiento o profilaxis de trastornos.

5. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 1.

6. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 1, en combinación con al menos un excipiente o vehículo farmacéuticamente seguro.

7. Un procedimiento para preparar una composición farmacéutica según la reivindicación 6, que comprende combinar al menos un compuesto según la reivindicación 1 con al menos un excipiente o vehículo farmacéuticamente seguro, farmacéuticamente aceptable, mezclando la combinación y llevando la combinación a una forma de administración adecuada.

8. Uso de un compuesto según la reivindicación 1, para fabricar un medicamento para el tratamiento y profilaxis de trastornos hiperproliferativos.

9. Composición farmacéutica según la reivindicación 6, para el tratamiento y profilaxis de trastornos hiperproliferativos.