ES2291733T3 - Compuestos de ariletanolamina medicinales. - Google Patents

Compuestos de ariletanolamina medicinales. Download PDF

Info

Publication number
ES2291733T3
ES2291733T3 ES03795793T ES03795793T ES2291733T3 ES 2291733 T3 ES2291733 T3 ES 2291733T3 ES 03795793 T ES03795793 T ES 03795793T ES 03795793 T ES03795793 T ES 03795793T ES 2291733 T3 ES2291733 T3 ES 2291733T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
ethyl
benzodioxin
methyl
dihydro
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES03795793T
Other languages
English (en)
Inventor
Diane Mary Coe
Stephen Barry Guntrip
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Glaxo Group Ltd
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0224494A external-priority patent/GB0224494D0/en
Priority claimed from GB0224498A external-priority patent/GB0224498D0/en
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2291733T3 publication Critical patent/ES2291733T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/20—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with substituents attached to the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato del mismo, en la que: Ar1 es un grupo seleccionado de en los que R4 representa hidrógeno, halógeno, -(CH2)qOR7, -NR7C(O)R8, -NR7SO2R8, -SO2NR7R8 -NR7R8, -OC(O)R9 o OC(O)NR7R8, y R3 representa hidrógeno, halógeno o alquilo C1-4; o R4 representa -NHR10 y R3 y -NHR10 juntos forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros; R5 representa hidrógeno, halógeno, -OR7 o -NR7R8; R6 representa hidrógeno, halógeno, halógenoalquilo C1-4, -OR7, -NR7R8, -OC(O)R9 o OC(O)NR7R8; R7 y R8 representa cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-4, o en los grupos -NR7R8, -SO2NR7R8 y -OC(O)NR7R8; R7 y R8 representan independientemente hidrógeno o alquilo C1-4 o junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo que contiene nitrógeno de 5, 6 ó 7 miembros, R9 representa un grupo arilo (p. ej., fenilo o naftilo) que puede no estar sustituido o estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo C1-4, hidroxi, alcoxi C1-4 o halógenoalquilo C1-4; y q es cero o un número entero de 1 a 4

Description

Compuestos de ariletanolamina medicinales.
La presente invención se refiere a derivados de fenetanolamina, a procedimientos para su preparación, a composiciones que los contienen y a su uso en medicina, en particular en la profilaxis y tratamiento de enfermedades respiratorias.
En la técnica se sabe que algunos compuestos de fenetanolamina tienen acción estimulante selectiva en los receptores adrenérgicos \beta_{2} y por lo tanto son útiles en el tratamiento del asma bronquial y trastornos relacionados. Así, el documento GB 2140800 describe compuestos de fenetanolamina que incluyen el 1-hidroxi-2-naftalenocarboxilato de 4-hidroxi-\alpha^{1}-[[[6-(4-fenilbutoxi)hexil]amino]metil]-1,3-bencenodimetanol (xinafoato de salmeterol) que ahora se usa en clínica en el tratamiento de dichas afecciones médicas.
Aunque el salmeterol y los otros agonistas de receptores adrenérgicos \beta_{2} disponibles en el comercio son broncodilatadores eficaces, la duración de la acción es de aproximadamente 12 horas, y por lo tanto a menudo se requieren dos dosis diarias. Por lo tanto existe la necesidad clínica de compuestos que tengan una acción potente y estimulante selectiva de receptores adrenérgicos \beta_{2} y que tengan un perfil de acción ventajoso.
De acuerdo con la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I)
1
o una sal, solvato o derivado del mismo fisiológicamente funcional, en la que:
Ar^{1} es un grupo seleccionado de
2 
\vskip1.000000\baselineskip
100
en los que R^{4} representa hidrógeno, halógeno, -(CH_{2})_{q}OR^{7}, -NR^{7}C(O)R^{8}, -NR^{7}SO_{2}R^{8}, -SO_{2}NR^{7}R^{8}-NR^{7}R^{8}, -OC(O)R^{9} o OC(O)NR^{7}R^{8}, y R^{3} representa hidrógeno, halógeno o alquilo C_{1-4};
o R^{4} representa -NHR^{10} y R^{3} y -NHR^{10} juntos forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros;
R^{5} representa hidrógeno, halógeno, -OR^{7} o -NR^{7}R^{8};
R^{6} representa hidrógeno, halógeno, halógenoalquilo C_{1-4}, -OR^{7}, -NR^{7}R^{8}, -OC(O)R^{9} o OC(O)NR^{7}R^{8};
R^{7} y R^{8} representa cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-4}, o en los grupos -NR^{7}R^{8}, -SO_{2}NR^{7}R^{8} y -OC(O)NR^{7}R^{8}; R^{7} y R^{8} representan independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-4} o junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo que contiene nitrógeno de 5, 6 ó 7 miembros,
R^{9} representa un grupo arilo (p. ej., fenilo o naftilo) que puede no estar sustituido o estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo C_{1-4}, hidroxi, alcoxi C_{1-4} o halógenoalquilo C_{1-4}; y
q es cero o un número entero de 1 a 4;
Ar^{2} es un grupo:
3 
\vskip1.000000\baselineskip
en los que
R^{11} se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, hidroxi, alcoxi C_{1-6}, ciano, nitro, halógeno, halógenoalquilo C_{1-6}, XCO_{2}R^{16}, -XC(O)NR^{15}R^{16}, -XNR^{14}C(O)R^{15}, -XNR^{14}C(O)NR^{15}R^{16}, -XNR^{14}C(O)NC(O)NR^{15}R^{16}, -XNR^{14}SO_{2}R^{15},
-XSO_{2}NR^{17}R^{18}, XSR^{14}, XSOR^{14}, XSO_{2}R^{14}, -XNR^{15}R^{16}, -XNR^{14}C(O)OR^{15} o XNR^{14}SO_{2}NR^{15}R^{16}, o R^{11} se selecciona de -X-arilo, -X-hetarilo o -X-(ariloxi), cada uno opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados independientemente de hidroxi, alcoxi C_{1-6}, halógeno, alquilo C_{1-6}, halógenoalquilo C_{1-6}, ciano, nitro, CONR^{15}R^{16}, -NR^{14}C(O)R^{15}, SR^{14}, SOR^{14}, -SO_{2}R^{14}, -SO_{2}NR^{17}R^{18}, -CO_{2}R^{16},-NR^{15}R^{16} o hetarilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados independientemente de hidroxi, alcoxi C_{1-6}, halógeno, alquilo C_{1-6} o halógenoalquilo C_{1-6};
X es -(CH_{2})_{r} - o alquenileno C_{2-6};
r es un número entero de 0 a 6, preferiblemente de 0 a 4;
R^{14} y R^{15} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, arilo, hetarilo, hetaril-(alquilo C_{1-6})- y aril-(alquilo C_{1-6})-, y R^{14} y R^{15} está cada uno opcionalmente sustituido independientemente con 1 ó 2 grupos independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, alcoxi C_{1-6}, halógenoalquilo C_{1-6}, -NHC(O)(alquilo C_{1-6}), -SO_{2}(alquilo C_{1-6}), -SO_{2}(arilo), -CO_{2}H y -CO_{2}(alquilo C_{1-4}), -NH_{2}, -NH-(alquilo C_{1-6}), aril-(alquilo C_{1-6})-, aril-(alquenilo C_{2-6})-, aril-(alquinilo C_{2-6})-, hetaril-(alquilo C_{1-6})-, -NHSO_{2}arilo, -NH(hetaril-(alquilo C_{1-6})), -NHSO_{2}hetarilo, -NHSO_{2}(alquilo C_{1-6}), -NHC(O)arilo o-NHC(O)hetarilo:
o R^{14} y R^{15}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo que contiene nitrógeno de 5, 6 ó 7 miembros;
o en los que R^{11} es -XNR^{14}C(O)NR^{15}R^{16}, R^{14} y R^{15} junto con la parte -NC(O)N- del grupo R^{1} al que están unidos, pueden formar un anillo saturado o insaturado, preferiblemente un anillo de 5, 6 ó 7 miembros, por ejemplo, un anillo de imidazolidina, tal como imidazolidin-2,4-diona;
o en los que R^{11} es -XNR^{14}C(O)OR^{15}, R^{14} y R^{15} junto con la parte -NC(O)O- del grupo R^{11} al que están unidos, pueden formar un anillo saturado o insaturado, preferiblemente un anillo de 5, 6 ó 7 miembros, por ejemplo un anillo de oxazolidina, tal como oxazolidin-2,4-diona;
R^{16} se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1-6} y cicloalquilo C_{3-7};
o en los que R^{11} es -XC(O)NR^{15}R^{16} o -XNR^{14}C(O)NR^{15}R^{16}, R^{15} y R^{16} junto con el nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo que contiene nitrógeno de 5, 6 ó 7 miembros;
R^{17} y R^{18} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, arilo, hetarilo, hetaril-(alquilo C_{1-6})- y aril(alquilo C_{1-6})-, o R^{17} y R^{18}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo que contiene nitrógeno de 5, 6 ó 7 miembros; y R^{17} y R^{18} está cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C_{1-6} y cicloalquilo C_{3-7}, halógenoalquilo C_{1-6};
R^{12} se selecciona de hidrógeno, hidroxi, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halógeno, arilo, aril-(alquilo C_{1-6})-, halógenoalcoxi C_{1-6}, y halógenoalquilo C_{1-6};
R^{13} se selecciona de hidrógeno, hidroxi, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halógeno, arilo, aril(alquilo C_{1-6})-, halógenoalcoxi C_{1-6}, y halógenoalquilo C_{1-6};
R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C_{1-4} con la condición de que el número total de átomos de carbono en R^{1} y R^{2} no sea más de 4;
uno de R^{1a} y R^{2a} se selecciona de hidrógeno y alquilo C_{1-4}, y el otro de R^{1a} y R^{2a} representa hidrógeno o alquilo C_{1-4}, con la condición de que el número total de átomos de carbono en R^{1a} y R^{2a} no sea más de 4;
m es un número entero de 1 a 3;
n es un número entero de 1 a 4; y
p es cero o un número entero de 1 a 3;
y \underbar{- - - -} representa un enlace sencillo o doble.
En una realización particular, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o derivado del mismo fisiológicamente aceptable, como se define en el presente documento, en la que R^{1a} y R^{2a} representa cada uno hidrógeno;
y en el grupo Ar^{1}, o bien:
R^{4} representa halógeno, -(CH_{2})_{q}OR^{7}, -NR^{7}C(O)R^{8}, -NR^{7}SO_{2}R^{8}, -SO_{2}NR^{7}R^{8}, -NR^{7}R^{8}, -OC(O)R^{9} o OC(O)NR^{7}R^{8}, y R^{3} representa hidrógeno o alquilo C_{1-4};
o:
R^{4} representa -NHR^{10}, y R^{3} y -NHR^{10} juntos forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros.
En los compuestos de fórmula (I) el grupo Ar^{1} se selecciona preferiblemente de los grupos (a) y (b) anteriores. En dichos grupos (a) y (b), cuando R^{4} representa halógeno, éste preferiblemente es cloro o flúor. R^{7} y R^{8} preferiblemente cada uno independientemente representa hidrógeno o metilo. R^{9} preferiblemente representa fenilo sustituido. El número entero q preferiblemente representa cero o 1. Así por ejemplo -(CH_{2})_{q}OR^{7} preferiblemente representa OH o -CH_{2}OH; NR^{7}C(O)R^{8} preferiblemente representa -NHC(O)H; -SO_{2}NR^{7}R^{8} preferiblemente representa -SO_{2}NH_{2} o SO_{2}NHCH_{3}; NR^{7}R^{8} preferiblemente representa-NH_{2}; -OC(O)R^{9} preferiblemente representa benzoiloxi sustituido, p. ej. OC(O)-C_{6}H_{4}-(p-CH_{3}); y -OC(O)NR^{7}R^{8} preferiblemente representa OC(O)N(CH_{3})_{2}.
Cuando R^{4} representa NHR^{10} y junto con R^{3} forma un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, -NHR^{10}-R^{3}- preferiblemente representa un grupo:
- NH-CO-R^{19}- en el que R^{19} es un resto alquilo, alquenilo o alquiloxi;
- NH-SO_{2}R^{20}- en el que R^{20} es un resto alquiloxi;
- NH-R^{21}- en el que R^{21} es un resto alquilo o alquenilo opcionalmente sustituido con COOR^{22} en el que R^{22} es alquilo C_{1-4}; o NH-CO-S-;
en los que dichos grupos y restos alquilo y alquenilo contienen 1 ó 2 átomos de carbono.
Los grupos (a) y (b) particularmente preferidos se pueden seleccionar de los siguientes grupos (i) a (xxi):
\vskip1.000000\baselineskip
4
101 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
5 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
102 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
103
6
donde la línea discontinua en (xv) representa un enlace sencillo o doble.
Más preferiblemente Ar^{1} representa un grupo (i).
En los compuestos de fórmula (I), en el grupo Ar^{2} el grupo R^{11} se selecciona de forma adecuada de hidrógeno, alquilo C_{1-4}, hidroxi, halógeno, -NR^{14}C(O)NR^{15}R^{16}, -NR^{14}SO_{2}R^{15} y XSO_{2}NR^{17}R^{8}
en los que R^{14} a R^{18} son como se han definido antes, o de forma más adecuada en los que R^{14} es hidrógeno y R^{15} se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6} y arilo y está opcionalmente sustituido como se ha descrito antes.
R^{11} también se puede seleccionar de forma adecuada de ciano, -CONR^{15}R^{16}, SR^{14}, SOR^{14} y SO_{2}R^{14},
en los que R^{14}, R^{15} y R^{16} son como se han definido antes, o de forma más adecuada en los que R^{14} se selecciona de alquilo C_{1-6} o cicloalquilo C_{3-7}, y R^{15} y R^{16} se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C_{1-6}.
En los compuestos de fórmula (I) R^{12} y R^{13} representa cada uno preferiblemente hidrógeno.
Cuando R^{11} representa hidrógeno, R^{12} y R^{13} puede representar cada uno de forma adecuada halógeno, p. ej., cloro o alquilo C_{1-6}, p. ej. metilo.
En los compuestos de fórmula (I), R^{1} y R^{2} se seleccionan preferiblemente independientemente de hidrógeno y metilo, más preferiblemente R^{1} y R^{2} son ambos hidrógeno.
R^{1a} y R^{2a} se seleccionan preferiblemente independientemente de hidrógeno y metilo, más preferiblemente R^{1a} y R^{2a} son ambos hidrógeno.
En los compuestos de fórmula (I), cada uno de m y n independientemente es de forma adecuada 1 ó 2; p es de forma adecuada cero o 1.
En los compuestos de fórmula (I), el grupo R^{11} preferiblemente está unido a la posición meta con respecto a la unión de O(CH_{2})_{p}GR^{1a}R^{2a}.
En la definición de X, el término alquenileno incluye estructuras tanto cis como trans. Los ejemplos de grupos alquenileno adecuados incluyen -CH=CH-.
X preferiblemente representa (CH_{2})_{r} en el que R es 0, 1 ó 2, o alquenileno-C_{2}.
En los compuestos de fórmula (I) un grupo o resto arilo puede ser por ejemplo fenilo o naftilo.
En los compuestos de fórmula (I) el grupo hetarilo puede ser por ejemplo, pirrolilo, furilo, tienilo, piridinilo, pirazinilo,piridazinilo, imidazolilo, tetrazolilo, tetrahidrofuranilo, oxazolilo, tiazolilo o tiadiazolilo.
Hay que entender que la presente invención cubre todas las combinaciones de grupos particulares y preferidos descritos en lo que antecede.
Los compuestos preferidos de la invención incluyen:
4-((1R)-2-{[2-((3R)-3-{[(2,6-Diclorobencil)oxi]metil}-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)etil]amino}-1-hidroxietil)-2-(hidroximetil)fenol;
4-{(1R)-2-[(2-{(3R)-3-[(Benciloxi)metil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il}etil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol;
4-{(1R)-2-[(2-{(3S)-3-[(Benciloxi)metil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il}etil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol;
2-(Hidroximetil)-4-{(1R)-1-hidroxi-2-[(2-{(3R)-3-[(piridin-3-ilmetoxi)metil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il}etil)amino]etil}fenol;
4-((1R)-2-{[2-((3R)-3-{[(6-Cloropiridin-3-il)metoxi]metil}-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)etil]amino}-1-hidroxietil)-2-(hidroximetil)fenol;
4-((1R)-2-{[2-((3R)-3-{[(2,6-Dicloropiridin-3-il)metoxi]metil}-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)etil]amino}-1-hidroxietil)-2-(hidroximetil)fenol;
4-{(1R)-2-[(2-[(Benciloxi)metil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il}etil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol;
4-((1R)-2-{[2-((3R)-3-{[(5-Bromopiridin-3-il)metoxi]metil}-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)etilamino}-1-hidroxietil)-2-(hidroximetil)fenol;
3-[({(2R)-7-[2-({(2R)-2-Hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}-amino)etil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il}metoxi)metil]benzonitrilo;
3-[({(2R)-7-[2-({(2R)-2-Hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}-amino)etil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il}metoxi)metil]benzamida;
4-[(1R)-2-({2-[(3R)-3-({[3-(Ciclopentiltio)bencil]oxi}metil)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il]etil}amino)-1-hidroxietil]-2-(hidroximetil)fenol;
4-[(1R)-2-({2-[(3R)-3-({[3-(Ciclopentilsulfonil)bencil]oxi}metil)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il]etil}amino)-1-hidroxietil]-2-(hidroximetil)fenol;
2-(Hidroximetil)-4-{(1R)-1-hidroxi-2-[(2-{(3R)-3-[({5-[4-(metilsulfinil)fenil]piridin-3-il}metoxi)metil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il}etil)amino]etil}fenol;
N-{3-[({(2R)-7-[2-({(2R)-2-Hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}-amino)etil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il}metoxi)metil]fenil}urea;
4-((1R)-2-{[2-((3R)-3-{[(4-Clorobencil)oxi]metil}-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)etil]amino}-1-hidroxietil)-2-(hidroximetil)fenol;
4-((1R)-2-{[2-((3R)-3-{[(4-Fluorbencil)oxi]metil}-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)etil]amino}-1-hidroxietil)-2-(hidroximetil)fenol;
4-((1R)-2-{[2-((3R)-3-{[(3,5-Dimetilbencil)oxi]metil}-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)etil]amino}-1-hidroxil)-2-(hidroximetil)fenol;
2-(Hidroximetil)-4-{(1R)-1-hidroxi-2-[(2-{(3R)-3-[(1-feniletoxi)metil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il}etil)amino]etil}fenol;
2-(Hidroximetil)-4-[(1R)-1-hidroxi-2-({2-[(3R)-3-({[3-(metilsulfonil)-bencil]oxi}metil)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il]etil}amino)etil]fenol;
4-((1R)-2-{[2-((3R)-3-{[3-(2,6-Diclorofenil)propoxi]metil}-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)etil]amino}-1-hidroximetil)-2-(hidroximetil)fenol;
3-[({(2R)-7-[2-({(2R)-2-Hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}-amino)etil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il}metoxi)metil]-bencenosulfonamida;
6-{2-[(2-{(3R)-3-[(Benciloxi)metil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il}etil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)piridin-3-ol;
N-(5-{(1R)-2-[(2-{(3R)-3-[(Benciloxi)metil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il}etil)amino]-1-hidroxietil}-2-hidroxifenil)metanosulfonamida;
4-{(1R)-2-[(2-{(3R)-3-[(Benciloxi)metil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il}etil)amino]-1-hidroxietil}-2-fluorofenol;
4-{(1R)-2-[(2-{(3R)-3-[(Benciloxi)metil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il}etil)amino]-1-hidroxietil}-3-metilfenol;
(1R)-1-(4-Amino-3,5-diclorofenil)-2-[(2-{(3R)-3-[(benciloxi)metil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il}etil)amino]etanol;
5-{(1R)-2-[(2-{(3R)-3-[(Benciloxi)metil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il}etil)amino]-1-hidroxietil}-2-hioroxifenilformamida;
y sales, solvatos.
Los compuestos de fórmula (I) incluyen un centro asimétrico, en particular el átomo de carbono del grupo
---
\delm{C}{\delm{\para}{OH}}
H ---
La presente invención incluye tanto los enantiómeros (S) como (R) sea en forma sustancialmente pura o mezclados en cualquier proporción. Preferiblemente, los compuestos de la invención están en forma de los enantiómeros (R).
Igualmente, cuando R^{1} y R^{2} son grupos diferentes, o cuando R^{1a} y R^{2a} son grupos diferentes, el átomo de carbono al que están unidos es un centro asimétrico y la presente invención incluye tanto los enantiómeros (S) como (R) en este centro sea en forma sustancialmente pura o mezclados en cualquier proporción.
Además, cuando \underbar{- - - -} representa un enlace sencillo, el átomo de carbono en el anillo de benzodioxano al que está unido el resto -(CH_{2})_{n}- representará otro centro asimétrico y la presente invención incluye tanto los enantiómeros (S) como (R) en este centro sea en forma sustancialmente pura o mezclados en cualquier proporción.
Por lo tanto, los compuestos de fórmula (I) incluyen todos los enantiómeros y diastereoisómeros así como mezcla de los mismos en cualquier proporción.
Las sales y solvatos de los compuestos de fórmula (I) que son adecuados para usar en medicina, son aquellos en los que el contraión o disolvente asociado es farmacéuticamente aceptable. Sin embargo, las sales y solvatos que tienen contraiones o solvatos asociados que no son farmacéuticamente aceptables están dentro del alcance de la presente invención, por ejemplo, para usar como productos intermedios en la preparación de otros compuestos de fórmula (I) y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.
Las sales adecuadas de acuerdo con la invención incluyen las formadas con ácidos o bases orgánicos o inorgánicos. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen las formadas con ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, cítrico, tartárico, fosfórico, láctico, pirúvico, acético, trifluoroacético, trifenilacético, sulfámico, sulfanílico, succínico, oxálico, fumárico, maleico, málico, glutámico, aspártico, oxaloacético, metanosulfónico, etanosulfónico, arilsulfónico (por ejemplo p-toluenosulfónico, bencenosulfónico, naftalenosulfónico o naftalenodisulfónico), salicílico, glutárico, glucónico, tricarbalílico, cinámico, cinámico sustituido (por ejemplo, cinámico sustituido con fenilo, metilo, metoxi o halógeno, incluido ácido 4-metil y 4-metoxicinámico), ascórbico, oleico, naftoico, hidroxinaftoico (por ejemplo, 1- ó 3-hidroxi-2-naftoico), naftalenoacrílico (por ejemplo naftaleno-2-acrílico), benzoico, 4-metoxibenzoico, 2- ó 4-hidroxibenzoico, 4-clorobenzoico, 4-fenilbenzoico, bencenoacrílico (por ejemplo 1,4-bencenodiacrílico) e isetiónico. Las sales de bases farmacéuticamente aceptables incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos tales como las de sodio y potasio, sales de metales alcalinotérreos tales como las de calcio y magnesio y sales con bases orgánicas tales como diciclohexilamina y N-metil-D-glucamina.
Los ésteres farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) pueden tener un grupo hidroxilo convertido en un éster de alquilo C_{1-6}, arilo, aril-(alquilo C_{1-6}) o aminoácido.
Como se ha mencionado antes, los compuestos de fórmula (I) son agonistas selectivos del receptor adrenérgico \beta_{2} como se ha demostrado usando la lectura de genes funcionales o indicadores de líneas celulares transfectadas con receptores beta-adrenérgicos humanos, o membranas obtenidas de estas células, como se describe a continuación. Los compuestos de acuerdo con la presente invención también tienen el potencial de combinar la duración larga del efecto con el inicio rápido de la acción. Además, algunos compuestos han demostrado un mejor índice terapéutico en modelos animales respecto a los broncodilatadores agonistas de \beta_{2} de acción prolongada. Como tales, los compuestos de la invención pueden ser adecuados para la administración una vez al día.
Por lo tanto, los compuestos de fórmula (I) y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables son útiles en la profilaxis y el tratamiento de afecciones clínicas para las que está indicado un agonista del receptor adrenérgico \beta_{2}. Dichas afecciones incluyen enfermedades asociadas con la obstrucción reversible de las vías aéreas tales como el asma, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (EPOC) (p. ej., bronquitis crónica y bronquitis sibilante, enfisema), infección del tracto respiratorio y enfermedad del tracto respiratorio superior.
Otras afecciones que se pueden tratar incluyen el parto prematuro, depresión, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedades de la piel (p. ej., enfermedades inflamatorias, alérgicas, psoriáticas y proliferativas de la piel), afecciones en las que es conveniente la disminución de acidez péptica (p. ej., ulceración péptica y gástrica) y enfermedad de desgaste muscular.
Por consiguiente, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable para usar en un procedimiento para la profilaxis o el tratamiento de una afección clínica en un mamífero, tal como un ser humano, para el que está indicado un agonista selectivo del receptor adrenérgico \beta_{2}, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable. En particular, están implicados en un procedimiento para la profilaxis o el tratamiento de una enfermedad asociada con la obstrucción reversible de las vías aéreas tal como el asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), infección del tracto respiratorio o enfermedad del tracto respiratorio superior. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un procedimiento para la profilaxis o el tratamiento de una afección clínica seleccionada de parto prematuro, depresión, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedades de la piel (p. ej., enfermedades inflamatorias, alérgicas, psoriáticas y proliferativas de la piel), afecciones en las que es conveniente la disminución de acidez péptica (p. ej., ulceración péptica y gástrica) y enfermedad de desgaste muscular.
Alternativamente, también se proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable para usar en terapia médica, en particular, para usar en la profilaxis o el tratamiento de una afección clínica en un mamífero, tal como un ser humano, para el que está indicado un agonista selectivo del receptor adrenérgico \beta_{2}. En particular, se proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable, para la profilaxis o el tratamiento de una enfermedad asociada con la obstrucción reversible de las vías aéreas tal como el asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), infección del tracto respiratorio o enfermedad del tracto respiratorio superior. En un aspecto adicional, se proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable, para la profilaxis o tratamiento de una afección clínica seleccionada de parto prematuro, depresión, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedades de la piel (p. ej., enfermedades inflamatorias, alérgicas, psoriáticas y proliferativas de la piel), afecciones en las que es conveniente la disminución de acidez péptica (p. ej., ulceración péptica y gástrica) y enfermedad de desgaste muscular.
La presente invención también proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable en la fabricación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de una afección clínica para la que está indicado un agonista selectivo del receptor adrenérgico \beta_{2}, por ejemplo una enfermedad asociada con la obstrucción reversible de las vías aéreas tal como el asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), infección del tracto respiratorio o enfermedad del tracto respiratorio superior. En un aspecto adicional, se proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable, o derivado de los mismos fisiológicamente funcional, en la fabricación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de una afección clínica seleccionada de parto prematuro, depresión, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedades de la piel (p. ej., enfermedades inflamatorias, alérgicas, psoriáticas y proliferativas de la piel), afecciones en las que es conveniente la disminución de acidez péptica (p. ej., ulceración péptica y gástrica) y enfermedad de desgaste muscular.
La cantidad de compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable que es necesaria para lograr un efecto terapéutico variará, por supuesto, con el compuesto particular, la vía de administración, el sujeto que se va a tratar, y el trastorno o enfermedad particular que se va a tratar. Los compuestos de la invención se pueden administrar por inhalación, con una dosis de 0,0005 mg a 10 mg, preferiblemente de 0,005 mg a 0,5 mg, p. ej., de 0,05 mg a 0,5 mg. El intervalo de dosis para seres humanos adultos en general es de 0,0005 mg a 10 mg diarios y preferiblemente de 0,01 mg a 1 mg diario, lo más preferiblemente de 0,05 mg a 0,5 mg diarios.
Aunque un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable se puede administrar solo, es preferible presentarlo en forma de una formulación farmacéutica.
Por consiguiente, la presente invención proporciona además una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente uno o más ingredientes terapéuticos.
En lo sucesivo, la expresión "principio activo" significa un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable.
Las formulaciones incluyen las adecuadas para administración oral, parenteral (incluyendo subcutánea, intradérmica, intramuscular, intravenosa e intraarticular), inhalación (incluyendo nebulizaciones o polvos de partículas finas que se pueden generar mediante diferentes tipos de aerosoles, nebulizadores o insufladores dosificadores presurizados), rectal y tópico (incluyendo dérmica, bucal, sublingual e intraocular), aunque la ruta más adecuada puede depender, por ejemplo, de la afección y trastorno del receptor. La formulación se puede presentar de forma conveniente en forma de dosificación unitaria y se puede preparar por cualquiera de los procedimientos conocidos en la técnica de la farmacia. Todos los procedimientos incluyen la etapa de asociar el principio activo con el vehículo que está constituido por uno o más ingredientes auxiliares. En general, las formulaciones se preparan mediante asociación uniforme e íntima del principio activo con los vehículos líquidos o vehículos sólidos finalmente divididos o ambos, y después, si es necesario, formando el producto en la formulación deseada.
Las formulaciones de la presente invención adecuadas para la administración oral se pueden presentar en forma de unidades discretas tales como cápsulas, sellos o comprimidos que contiene cada uno una cantidad predeterminada del principio activo; en forma de polvo o gránulos; en forma de una solución o una suspensión en un líquido acuoso o un líquido no acuoso; o en forma de una emulsión líquida de aceite en agua o una emulsión líquida de agua en aceite. El principio activo también se puede presentar en forma de bolo, electuario o pasta.
Un comprimido se puede hacer por compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes auxiliares. Los comprimidos por compresión se pueden preparar comprimiendo en una máquina adecuada el principio activo en una forma fluida tal como un polvo o gránulos, opcionalmente mezclados con un agente aglutinante, lubricante, diluyente inerte, de lubricación, tensioactivo o de dispersión. Los comprimidos moldeados se pueden hacer moldeando en una máquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte. Los comprimidos opcionalmente se pueden recubrir o marcar y se pueden formular para proporcionar liberación lenta o controlada del principio activo en el mismo.
Las formulaciones para administración parenteral incluyen soluciones estériles para inyección, acuosas y no acuosas, que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos y solutos que hacen la formulación isotónica con la sangre del receptor deseado; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes de espesamiento. Las formulaciones se pueden presentar en envases de dosis unitaria o de múltiples dosis, por ejemplo, ampollas y viales sellados, y se pueden almacenar en un estado liofilizado que sólo requiere la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo, solución salina o agua para inyección, inmediatamente antes de usar. Las soluciones y suspensiones para inyección extemporánea se pueden preparar a partir de polvos estériles, gránulos y comprimidos del tipo descrito previamente.
Las composiciones de polvo seco para suministro tópico en el pulmón por inhalación, se pueden presentar, por ejemplo, en cápsulas y cartuchos, por ejemplo, de gelatina, o blisteres, por ejemplo, de hoja de aluminio laminado, para usar en un inhalador o insuflador. Las formulaciones de mezcla en polvo en general contienen una mezcla en polvo para la inhalación del compuesto de la invención y una base en polvo adecuada (sustancia vehículo/diluyente/excipiente) tal como mono, di o polisacáridos (p. ej., lactosa o almidón). Se prefiere el uso de la lactosa.
Cada cápsula o cartucho puede contener en general entre 20 \mug - 10 mg del compuesto de fórmula (I) opcionalmente combinado con otro principio terapéuticamente activo. Alternativamente, el compuesto de la invención se puede presentar sin excipientes. El envasado de la formulación puede ser adecuado para el suministro de dosis unitaria o múltiples dosis. En el caso del suministro de múltiples dosis, la formulación puede estar predosificada (p. ej., como en Diskus, véase el documento GB 2242134, patentes de EE.UU. nº 6.632.666, 5.860.419, 5.873.360 y 5.590.645 o Diskhaler, véase los documentos GB 2178965, 2129691 y 2169265, patentes de EE.UU. nº 4.778.054, 4.811.731, 5.035.237, cuyas descripciones se incorporan en el presente documento por referencia) o se dosifica cuando se usa (p. ej., como en Turbuhaler, véase el documento EP 69715 o en los dispositivos descritos en la patente de EE.UU. nº 6.321.747 cuya descripción se incorpora en el presente documento por referencia). Un ejemplo de un dispositivo de dosis unitaria es el de Rotahaler (véase el documento GB 2064336 y patente de EE.UU. nº 4.353.656, cuyas descripciones se incorporan en el presente documento por referencia). El dispositivo de inhalación de Diskus comprende un tira alargada formada por una lámina base que tiene una pluralidad de huecos espaciados a lo largo de su longitud y una lámina tapa sobre la misma cerrada de forma hermética pero que se puede desprender, para definir una pluralidad de envases, teniendo cada envase en el mismo una formulación inhalable que contiene un compuesto de fórmula (I), preferiblemente combinado con lactosa. Preferiblemente, la tira es suficientemente flexible para enrollarla en un rollo. La lámina tapa y la lámina base preferiblemente tendrán partes en el extremo prominentes que no están selladas entre sí y al menos una de dichas partes del extremo prominente está construida para unirla a un medio de bobinado. También, preferiblemente el sellado hermético entre las láminas base y tapa se extiende por toda su anchura. La lámina tapa preferiblemente se puede desprender de la lámina base en una dirección longitudinal desde un primer extremo de dicha lámina base.
Las composiciones de pulverizador para el suministro tópico en el pulmón por inhalación se pueden formular, por ejemplo, en forma de soluciones o suspensiones o en forma de aerosoles suministrados de envases presurizados, tales como un inhalador dosificador, usando un propulsor licuado adecuado. Las composiciones de aerosol adecuadas para la inhalación pueden ser una suspensión o una solución y en general contienen el compuesto de fórmula (I) opcionalmente combinado con otro principio terapéuticamente activo y un propulsor adecuado tal como un fluorocarbono o clorofluorocarbono que contiene hidrógeno o mezclas de los mismos, en particular hidrofluoroalcanos, p. ej., diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, en especial 1,1,1,2-tetrafluoroetano, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano o una mezcla de los mismos. También se puede usar dióxido de carbono u otro gas adecuado como propulsor. La composición del aerosol puede no tener excipiente o puede contener opcionalmente excipientes de formulación adicionales conocidos en la técnica, tales como tensioactivos, p. ej. ácido oleico o lecitina y codisolventes, p. ej. etanol. Las formulaciones presurizadas en general se mantendrán en una lata (p. ej. una lata de aluminio) cerrada con una válvula (p. ej., una válvula dosificadora) y equipado con un accionador provisto de una boquilla.
Los medicamentos para la administración por inhalación tienen convenientemente un tamaño de partículas controlado. El tamaño de partículas óptimo para la inhalación en el sistema bronquial normalmente es 1-10 \mum, preferiblemente 2-5 \mum. Las partículas que tienen un tamaño superior a 20 \mum generalmente son demasiado grandes cuando se inhalan para alcanzar las vías aéreas pequeñas. Para alcanzar estos tamaños de partículas, cuando se producen las partículas del principio activo se pueden reducir por medios convencionales, p. ej. micronización. La fracción deseada se puede separar por clasificación con aire o por cribado. Preferiblemente, las partículas serán cristalinas. Cuando se usa un excipiente tal como lactosa, en general el tamaño de partículas del excipiente será mucho mayor que el medicamento inhalado en la presente invención. Cuando el excipiente es lactosa, normalmente estará presente como lactosa molida, en la que no más del 85% de las partículas de lactosa tendrán un MMD de 60-90 \mum y no menos del 15% tendrán un MMD menor que 15 \mum.
Los pulverizadores intranasales se pueden formular con vehículos acuosos o no acuosos con adición de agentes tales como agentes de espesamiento, sales tampón o ácido o álcali para ajustar el pH, agentes para ajustar la isotonicidad o antioxidantes.
Las soluciones para inhalación por nebulización se pueden formular con un vehículo acuoso con la adición de agentes tales como ácido o álcali, sales tampón, agentes para ajustar la isotonicidad o antimicrobianos. Se pueden esterilizar por filtración o calentar en un autoclave, o presentar en forma de un producto no estéril.
Las formulaciones para la administración rectal se pueden presentar en forma de supositorio con los vehículos habituales tale como manteca de cacao o polietilenglicol.
Las formulaciones para administración tópica en la boca, por ejemplo bucal o sublingual, incluyen pastillas que comprenden el principio activo en una base aromatizada tal como sacarosa y goma arábiga o tragacanto, y pastillas que comprenden el principio activo en una base tal como gelatina y glicerina o sacarosa y goma arábiga.
Las formulaciones de dosificación unitaria preferidas son las que contienen una dosis eficaz, como se ha citado en lo que antecede, o una fracción adecuada de la misma, del principio activo.
Hay que entender que además de los ingredientes mencionados antes en particular, las formulaciones de esta invención pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica que estén relacionados con el tipo de formulación en cuestión, por ejemplo, los adecuados para la administración oral pueden incluir agentes de sabor.
Los compuestos y las formulaciones farmacéuticas de acuerdo con la invención se pueden usar combinados con o pueden incluir uno o más agentes terapéuticos distintos, por ejemplo, seleccionados de agentes antiinflamatorios, agentes anticolinérgicos (en particular, un antagonista del receptor M_{1}, M_{2}, M_{1}/M_{2} o M_{3}), otros agonistas del receptor adrenérgico \beta_{2}, agentes antiinfecciosos (p. ej., antibióticos, antivíricos) o antihistaminas. La invención proporciona por lo tanto, en un aspecto adicional, una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable, junto con uno o más de otros agentes terapéuticamente activos, por ejemplo seleccionados de un agentes antiinflamatorio (por ejemplo un corticosteroide o un AINE), un agente anticolinérgico, otro agonista del receptor adrenérgico \beta_{2}, un agente antiinfeccioso (p. ej. un antibiótico o un antivírico) o una antihistamina. Se prefieren las combinaciones que comprenden un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable junto con un corticosteroide, y/o anticolinérgico, y/o un inhibidor de la PDE-4. Las combinaciones preferidas son las que comprenden uno o dos de otros agentes terapéuticos.
Estará claro para un experto en la materia que, cuando sea adecuado, el otros u otros principios terapéuticos se pueden usar en forma de sales (p. ej., sales de metal alcalino o sales de amina o sales de adición de ácido) o profármacos o como ésteres (p. ej. ésteres de alquilo inferior), o como solvatos (p. ej. hidratos) para optimizar la actividad y/o estabilidad y/o características físicas (p. ej. solubilidad) del ingrediente terapéutico. También estará claro que, cuando sea adecuado, los principios terapéuticos se pueden usar en forma ópticamente pura.
Los agentes antiinflamatorios adecuados incluyen corticoesteroides y AINE. Los corticoesteroides adecuados que se pueden usar combinados con los compuestos de la invención son aquellos corticoesteroides orales e inhalados y sus profármacos que tienen actividad antiinflamatoria. Los ejemplos incluyen metilprednisolona, prednisolona, dexametasona, propionato de fluticasona, éter de S-fluorometilo del ácido 6\alpha,9\alpha-difluoro-17\alpha-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotiónico, éster de S-(2-oxo-tetrahidro-furan-3S-ilo) del ácido 6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-17\alpha-propioniloxi-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico, ésteres de beclometasona (por ejemplo el éster 17-propionato o el éster 17,21-dipropionato), budesonida, flunisolida, ésteres de mometasona (p. ej. éster de furoato), triamcinolona acetónido, rofleponida, ciclesonida, propionato de butixocort, RPR-106541 y ST-126. Los corticoesteroides preferidos incluyen propionato de fluticasona, éster de S-fluorometilo del ácido 6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-17\alpha-[(4-metil-1,3-tiazol-5-carbonil)oxi]-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico y el éster de S-fluorometilo del ácido 6\alpha,9\alpha-difluoro-17\beta-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico, más preferiblemente el éster de S-fluorometilo del ácido 6\alpha,9\alpha-difluoro-17\alpha-[{2-furanilcarbonil)oxi]-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-
carbotioico.
Los AINE adecuados incluyen cromoglicato de sodio, nedocromil de sodio, inhibidores de la fosfodiesterasa (PDE) (p. ej., teofilina, inhibidores de PDE4 o inhibidores mixtos de PDE3/PDE4), antagonistas de leucotrienos, inhibidores de la síntesis de leucotrienos, inhibidores de iNOS, inhibidores de triptasa y elastasa, antagonistas de la integrina beta-2 y agonistas y antagonistas del receptor de adenosina (p. ej., agonistas de adenosina 2a), antagonistas de citoquina (p. ej., antagonistas de quimioquina), o inhibidores de la síntesis de citoquina. Otros agonistas del receptor adrenérgico \beta_{2} adecuados incluyen salmeterol (p. ej. en forma del xinafoato), salbutamol (p. ej. en forma del sulfato o la base libre), formoterol (p. ej. en forma del fumarato), fenoterol o terbutalina y sales de los mismos.
Tiene un interés particular el uso del compuesto de fórmula (I) combinado con un inhibidor de la fosfodiesterasa 4 (PDE4) o un inhibidor mixto de PDE3/PDE4. El inhibidor específico de PDE4 útil en este aspecto de la invención puede ser cualquier compuesto que se sepa que inhibe la enzima PDE4 o que se descubra que actúa como un inhibidor de PDE4, y que sea solo inhibidor de PDE4, no compuestos que inhiban otros miembros de la familia de las PDE además de la PDE4. En general se prefiere usar un inhibidor de la PDE4 que tenga una relación de CI_{50} de aproximadamente 0,1 o mayor respecto a la CI_{50} de la forma catalítica de la PDE4 que une el rolipram con una alta afinidad dividido entre la CI_{50} de la forma que une el rolipram con una afinidad baja. Para el propósito de esta descripción, el sitio catalítico del AMPc que une el rolipram R y S con una baja afinidad se denomina sitio de unión de "baja afinidad" (LPDE4) y la otra forma de este sitio catalítico que une el rolipram con una afinidad alta se denomina el sitio de unión de "alta afinidad" (HPDE 4). Este término "HPDE4" no debe confundirse con el término "hPDE4" que se usa para indicar la PDE4 humana.
Se expone un procedimiento para determinar las relaciones de CI_{50} en la patente de EE.UU. 5.998.428 que se incorpora en el presente documento enteramente por referencia como si se expusiera en el presente documento. Véase también la solicitud PCT WO 00/51599 para otra descripción de dicho ensayo.
Los inhibidores de PDE4 preferidos para usar en esta invención serán aquellos compuestos que tengan una relación terapéutica ventajosa, es decir, los compuestos que inhiban de forma preferente la actividad catalítica del AMPc cuando la enzima está en la forma que une el rolipram con una afinidad baja, reduciendo de esta forma los efectos secundarios que parece que están ligados a la inhibición de la forma que une el rolipram con una afinidad alta. Otra forma de establecer esto es que los compuestos preferidos tendrán una relación de CI_{50} de aproximadamente 0,1 o mayor respecto a la CI_{50} de la forma catalítica de PDE4 que une el rolipram con una afinidad alta dividido entre la CI_{50} para la forma que une rolipram con una afinidad baja.
Una matización de este patrón es aquella en la que el inhibidor de PDE4 tiene una relación de CI_{50} de aproximadamente 0,1 o mayor, dicha relación es la relación del valor de CI_{50} para competir con la unión de [^{3}H]R-rolipram 1 nM a una forma de PDE4 que une rolipram con una afinidad alta frente al valor de CI_{50} para inhibir la actividad catalítica de PDE4 de una forma que une rolipram con una afinidad baja usando [^{3}H]-AMPc 1 \muM como sustrato.
Son más preferidos aquellos inhibidores de PDE4 que tienen una relación de CI_{50} mayor que 0,5, y en particular los compuestos que tienen una relación mayor que 1,0. Los compuestos preferidos son el ácido cis-4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil)ciclohexan-1-carboxílico, 2-carbometoxi-4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometioxifenil)ciclohexan-1-ona y cis-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclohexan-1-ol]; estos son ejemplos de compuestos que se unen con preferencia al sitio de unión de baja afinidad y que tienen una relación de CI_{50} de 0,1 o mayor.
Otros compuestos de interés incluyen:
Compuestos expuestos en la patente de EE.UU. 5.552.438 presentada el 3 de septiembre, 1996; esta patente y los compuestos descritos se incorporan en el presente documento en su totalidad por referencia. El compuesto de interés particular, que se describe en la patente de EE.UU. 5.552.438, es el ácido cis-4-ciano-4-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]ciclohexano-1-carboxílico (también conocido como cilomalast) y sus sales, ésteres, profármacos o formas físicas; AWD-12-281 de elbion (Hofgen, N. y col. 15th EFMC Int Symp Med Chem (Sept 6-10, Edinburgh) 1998, Abst P.98; referencia CAS nº 247584020-9); un derivado de 9-benciladenina denominado NCS-613 (INSERM); D-4418 de Chiroscience y Schering-Plough; un inhibidor de PDE4 de tipo benzodiazepina identificado como CI-1018 (PD-168787) y atribuido a Pfizer; un derivado de benzodioxol descrito por Kyowa Hakko en el documento WO99/16766; K-34 de Kyowa Hakko; V-11294A de Napp (Landells, L.J. y col. Eur. Resp. J. [Annu. Cong. Eur. Resp. Soc. (19-23 de sept, Ginebra) 1998] 1998, 12 (Suppl. 28): Abst P2393); roflumilast (referencia CAS nº 162401-32-3) y una ftalazinona (documento WO99/47505, cuya descripción se incorpora en el presente documento por referencia) de Byk-Gulden; Pumaf-entrine, (-)-p-[(4aR*,10bS*)-9-etoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-8-metoxi-2-metilbenzo[c][1,6]naftiridin-6-il]-N,N-diisopropilbenzamida que es un inhibidor de PDE3/PDE4 mixto de Byk-Gulden, ahora Altana; arofillina en desarrollo por Almirall-Prodesfarma; VM554/UM565 de Vemalis; o T-440 (Tanabe Seiyaku; Fuji, K. y col. J. Pharmacol. Exp. Ther., 1998, 284(1): 162) y T2585.
Otros inhibidores posibles de PDE-4 y mixtos de PDE3/PDE4 incluyen los listados en el documento WO01/13953, cuya descripción se incorpora en el presente documento por referencia.
Los agentes anticolinérgicos adecuados son aquellos compuestos que actúan como antagonistas en el receptor muscarínico, en particular aquellos compuestos que son antagonistas de los receptores M_{1} y M_{2}. Los compuestos de ejemplos incluyen los alcaloides de las plantas de belladona ilustrados por aquellos como la atropina, escopolamina, homatropina, hiociamina; estos compuestos normalmente se administran en forma de una sal, ya que son aminas terciarias. Estos fármacos, en particular las formas de sales, están fácilmente disponibles en una serie de fuentes comerciales o se pueden preparar a partir de datos de la bibliografía, a saber:
Atropina - CAS-51-55-8 o CAS-51-48-1 (forma anhidra), sulfato de atropina - CAS-5908-99-6; óxido de atropina -
CAS- 4438-22-6 o su sal de HCl - CAS-4574-60-1 y nitrato de metilatropina - CAS-52-88-0.
Homatropina - CAS-87-00-3, sal de hidrobromuro - CAS-51-56-9, sal de metilbromuro - CAS-80-49-9.
Hiosciamina (d, l) - CAS-101-31-5, sal de hidrobromuro - CAS-306-03-6 y sal de sulfato - CAS-6835-16-1.
Escopolamina - CAS-51-34-3, sal de hidrobromuro - CAS-6533-68-2, sal de metilbromuro - CAS-155-41-9.
Los anticolinérgicos preferidos incluyen ipratropio (p. ej. en forma del bromuro), vendido con el nombre de Atrovent, oxitropio (p. ej. en forma del bromuro) y tiotropio (p. ej. en forma del bromuro) (CAS-139404-48-1). También tienen interés: metantelina (CAS-53-46-3), bromuro de propantelina (CAS-50-34-9), metilbromuro de anisotropina o Valpin 50 (CAS-80-50-2), bromuro de clidinio (Quarzan, CAS-3485-62-9), copirrolato (Robinul), yoduro de isopropamida (CAS-71-81-8), bromuro de mepenzolato (patente de EE.UU. 2.918.408), cloruro de tridihexetilo (Pathilone, CAS-4310-35-4), y metilsulfato de hexociclio (Tral, CAS-115-63-9). Véase también el clorhidrato de ciclopentolato (CAS-5870-29-1), tropicamida (CAS-1508-75-4), clorhidrato de trihexifenidilo (CAS-144-11-6), pirenzepina (CAS-29868-97-1), telenzepina (CAS-80880-90-9), AF-DX 116, o metoctramina, y los compuestos descritos en el documento WO01/04118, cuya descripción se incorpora en el presente documento por referencia.
Las antihistaminas adecuadas (también denominadas antagonistas del receptor H_{1}) incluyen uno cualquiera o más de los numerosos antagonistas conocidos que inhiben receptores H_{1}, y son seguros para el uso humano. Son todos inhibidores competitivos y reversibles de la interacción de la histamina con los receptores H_{1}. La mayoría de estos inhibidores, principalmente antagonistas de primera generación, tienen una estructura nuclear, que se puede representar por la siguiente fórmula:
7
Esta estructura generalizada representa tres tipos de antihistaminas disponibles en general: etanolaminas, etilendiaminas y alquilaminas. Además, otras antihistaminas de primera generación incluyen aquellas que se pueden caracterizar como basadas en piperazina y fenotiazinas. Los antagonistas de segunda generación, que no son sedantes, tienen una relación estructura-actividad similar en cuanto que retienen el grupo etileno nuclear (las alquilaminas) o mimetizan el grupo amina terciaria con piperazina o piperidina. Los siguientes son antagonistas de ejemplo:
Etanolaminas: maleato de carbinoxamina, fumarato de clemastina, clorhidrato de difenilhidramina y dimenhidrinato.
Etilendiaminas: maleato de pirilamina, tripelenamina HCl, y citrato de tripelenamina. Alquilaminas: clorofeniramina y sus sales tal como la sal de maleato, y acrivastina.
Piperazinas: hidroxizina HCl, pamoato de hidroxizina, ciclizina HCl, lactato de ciclizina, meclizina HCl y cetirizina HCl.
Piperidinas: Astemizol, levocabastina HCl, loratadina o su análogo de descarboetoxi, y clorhidrato de terfenadina y fexofenadina u otra sal farmacéuticamente aceptable.
El clorhidrato de azelastina también es otro antagonista del receptor H_{1} que se puede usar combinado con un inhibidor de PDE4.
Los ejemplos de antihistaminas preferidas incluyen metapirileno y loratadina.
Por lo tanto, la invención proporciona, en un aspecto adicional, una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I), una sal o solvato farmacéuticamente aceptable, junto con un inhibidor de PDE4.
Por lo tanto, la invención proporciona, en un aspecto adicional, una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I), una sal o solvato farmacéuticamente aceptable, junto con un corticoesteroide.
Por lo tanto, la invención proporciona, en un aspecto adicional, una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I), una sal o solvato farmacéuticamente aceptable, junto con un anticolinérgico.
Por lo tanto, la invención proporciona, en un aspecto adicional, una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I), una sal o solvato farmacéuticamente aceptable, junto con una antihistamina.
Por lo tanto, la invención proporciona, en un aspecto adicional, una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I), una sal o solvato farmacéuticamente aceptable, junto con un inhibidor de PDE4 y un corticoesteroide.
Por lo tanto, la invención proporciona, en un aspecto adicional, una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I), una sal o solvato farmacéuticamente aceptable, junto con un anticolinérgico y un inhibidor de PDE4.
Las combinaciones referidas antes se pueden presentar de forma conveniente para usar en forma de una formulación farmacéutica y por lo tanto formulaciones farmacéuticas que comprenden una combinación como se ha definido antes, junto con un diluyente o vehículo fisiológicamente aceptable, representan un aspecto adicional de la invención.
Los compuestos individuales de dichas combinaciones se pueden administrar de forma secuencial o simultánea en formulaciones farmacéuticas separadas o combinadas. Los expertos en la materia apreciarán fácilmente las dosis adecuadas de los agentes terapéuticos conocidos.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato, que comprende un procedimiento (a) o (b) como se definen a continuación, seguido de las siguientes etapas en cualquier orden:
(i) eliminación opcional de cualquier grupo protector;
(ii) separación opcional de un enantiómero de una mezcla de enantiómeros;
(iii) conversión opcional del producto en una sal, solvato o derivado del mismo fisiológicamente funcional, correspondiente.
En un procedimiento general (a), un compuesto de fórmula (I) se puede obtener por desprotección de un producto intermedio protegido, por ejemplo, de fórmula (II):
8
o una sal o solvato del mismo, en la que R^{1}, R^{2}, R^{1a}, R^{2a}, m, n, p y \underbar{- - - -} son como se han definido para el compuesto de fórmula (I); Ar^{1a} representa una forma opcionalmente protegida de Ar^{1}; Ar^{2a} representa una forma opcionalmente protegida de Ar^{2}, y R^{23} y R^{24} son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo protector, con la condición de que el compuesto de fórmula (II) contenga al menos un grupo protector.
Las formas protegidas Ar^{1a} de los grupos preferidos Ar^{1} se pueden seleccionar de:
9 
\vskip1.000000\baselineskip
10 
\vskip1.000000\baselineskip
104
105 
\vskip1.000000\baselineskip
11 
\vskip1.000000\baselineskip
106 
\vskip1.000000\baselineskip
en los que R^{25} y R^{26} son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo protector, con la condición de que al menos uno de R^{25} y R^{26} sea un grupo protector. Se observará que cuando Ar^{1} representa un grupo (vii), (xi), (xii), (xiii) o (xiv), no es necesaria protección de Ar^{1}.
Los grupos protectores adecuados pueden ser cualquier grupo protector convencional como los descritos en "Protective Groups in Organic Synthesis" de Theodora W. Greene y Peter G.M. Wuts, 3ª edición (John Wiley & Sons, 1999). Los ejemplos de grupos protectores de hidroxilo adecuados representados por R^{25} y R^{26} son ésteres tales como el éster acetato, grupos aralquilo tales como bencilo, difenilmetilo o trifenilmetilo y tetrahidropiranilo. Los ejemplos de grupos protectores de amino adecuados representados por R^{23} incluyen bencilo, \alpha-metilbencilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, benciloxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo y grupos acilo tales como tricloroacetilo o trifluoroacetilo.
Como observará el experto en la materia, el uso de dichos grupos protectores puede incluir la protección ortogonal de grupos en los compuestos de fórmula (II) para facilitar la eliminación selectiva de un grupo en presencia de otro, permitiendo así la funcionalización selectiva de una sola función amino o hidroxilo. Por ejemplo, el grupo -CH(OH) se puede proteger ortogonalmente como -CH(OR^{24}) usando, por ejemplo un grupo trialquilsililo como trietilsililo. Un experto en la materia también apreciará otras estrategias de protección ortogonal disponibles por medios convencionales como describen Theodora W. Greene y Peter G.M. Wut (véase antes).
La desprotección para dar un compuesto de fórmula (I) se puede realizar usando técnicas convencionales. Así, por ejemplo, cuando R^{25}, R^{26} y/o R^{23} es un grupo aralquilo, este se puede escindir por hidrogenolisis en presencia de un catalizador metálico (p. ej., paladio sobre carbón).
Cuando R^{25} y/o R^{26} es tetrahidropiranilo, este se puede escindir por hidrólisis en condiciones ácidas. Los grupos acilo representados por R^{23} se pueden eliminar por hidrólisis, por ejemplo con una base tal como hidróxido sódico, o un grupo tal como tricloroetoxicarbonilo se puede eliminar por reducción, por ejemplo, con cinc y ácido acético. Otros procedimientos de desprotección se pueden encontrar en Theodora W. Greene y Peter G.M. Wut (véase antes). En una realización particular del procedimiento (a), R^{25} y R^{26} representan juntos un grupo protector como en el compuesto de fórmula (III):
12
o una sal o solvato del mismo, en la que R^{1}, R^{2}, R^{1a}, R^{2a}, R^{23}, R^{24}, m, n y p son como se han definido para el compuesto de fórmula (II), y R^{27} y R^{28} se seleccionan de forma independiente de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7} o arilo, o R^{27} y R^{28} juntos forman un anillo de cicloalquilo C_{3-7}. En un aspecto preferido, tanto R^{27} como R^{28} son metilo.
Un compuesto de fórmula (III) se puede convertir en un compuesto de fórmula (I), por hidrólisis con ácido acuoso diluido, por ejemplo ácido acético o ácido clorhídrico en un disolvente adecuado o por transcetalización en un alcohol, por ejemplo, etanol, en presencia de un catalizador tal como un ácido (por ejemplo, ácido toluenosulfónico) o una sal (tal como tosilato de piridinilo) a temperatura normal o elevada.
Se observará que los grupos protectores R^{25}, R^{26}, R^{23} y R^{24} (incluyendo el grupo protector ciclado formado por R^{25} y R^{26}) representados en la fórmula (III) se pueden eliminar en una sola etapa o de forma secuencial. El orden exacto en el que se eliminan los grupos protectores dependerá, en parte, de la naturaleza de dichos grupos y será fácilmente evidente para el experto en la materia. Preferiblemente, cuando R^{25} y R^{26} forman juntos un grupo protector como en la fórmula (III), dicho grupo protector se elimina junto con cualquier grupo protector en el resto CH(OH), seguido de la eliminación de R^{23}.
Un compuesto de fórmula (II) o fórmula (III) en las que R^{23} es hidrógeno, se puede preparar a partir de un compuesto correspondiente de fórmula (IV):
\vskip1.000000\baselineskip
13
o una sal o solvato del mismo, en la que \underbar{- - - -}, Ar^{1a}, Ar^{2a}, R^{1}, R^{2}, R^{1a}, R^{2a}, m, n y p son como se han definido para el compuesto de fórmula (II) o (III).
La conversión de un compuesto de fórmula (IV) a un compuesto de fórmula (II) o (III) se puede realizar por tratamiento con una base, por ejemplo una base no acuosa, tal como trimetilsilanolato de potasio o una base acuosa tal como hidróxido sódico acuoso, en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano.
Un compuesto de fórmula (IV) se puede preparar a partir de un compuesto correspondiente de fórmula (V):
\vskip1.000000\baselineskip
14 
\newpage
o una sal o solvato del mismo, en la que Ar^{1a}, R^{1}, R^{2}, m y n son como se han definido para los compuestos de fórmula (II), por reacción con un compuesto de fórmula (VI):
(VI)L(CH_{2})_{p}CR^{1a}R^{2a}Ar^{2a}
en la que R^{1a}, R^{2a}, p y Ar^{2a} son como se han definido para los compuestos (IV) y L es un grupo saliente.
La reacción de un compuesto de fórmula (V) con un compuesto de fórmula (VI) se realiza de forma conveniente en presencia de una base tal como hidruro sódico en un disolvente adecuado, por ejemplo dimetilformamida.
Los compuestos de fórmula (VI) están disponibles en el comercio o se pueden preparar por procedimientos conocidos para el experto en la materia.
Un compuesto de fórmula (V) se puede preparar a partir del correspondiente compuesto de fórmula (VII):
\vskip1.000000\baselineskip
15
en la que \underbar{- - - -}, Ar^{1a}, Ar^{2a}, R^{1}, R^{2}, R^{23}, R^{24}, m y n son como se han definido en lo que antecede para los compuestos de fórmula (II), y R^{29} es un grupo protector, por ejemplo, un grupo formador de éster tal como pivaloilo.
Un compuesto de fórmula (VII) se puede convertir en un compuesto de fórmula (V) por reacción con un reactivo tal como 1,1-carbonildiimidazol, en un disolvente tal como tetrahidrofurano. El grupo protector R^{29} se puede eliminar por cualquier procedimiento conocido en la técnica, por ejemplo, por reacción con un trialquilsilanolato, p. ej. trimetiletilsilanolato de potasio, en un disolvente tal como tetrahidrofurano.
Un compuesto de fórmula (VII) se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VIII):
\vskip1.000000\baselineskip
16
en la que Ar^{1a}, R^{23} y R^{24} son como se han definido para la fórmula (II);
con un compuesto de fórmula (IX):
\vskip1.000000\baselineskip
17
en la que \underbar{- - - -}, R^{1}, R^{2}, m y n son como se han definido para la fórmula (II), L es un grupo saliente, por ejemplo, un grupo halógeno (normalmente bromo o yodo) o un sulfonato tal como un alquilsulfonato (normalmente metanosulfonato), un arilsulfonato (normalmente toluenosulfonato) o un halógenoalquilsulfonato (normalmente trifluorometanosulfonato), y R^{29} es un grupo protector, p. ej. pivaloilo.
La reacción de un compuesto de fórmula (VIII) con un compuesto de fórmula (IX) se puede llevar a cabo convenientemente en un disolvente tal como N,N-dimetilformamida.
Los compuestos de fórmula (VIII) son conocidos en la técnica (por ejemplo el documento EP-A-0947498) o los puede preparar fácilmente un experto en la materia usando procedimientos conocidos, por ejemplo, como se describe en el documento WO 02/066422.
Se pueden encontrar más detalles relacionados con la preparación de los compuestos de fórmula (VIII) en la que Ar^{1} es un grupo (v) en el documento DE3524990; relacionados con la preparación de compuestos (VIII) en los que Ar^{1} es un grupo (ii), (viii) y (xvi) en el documento EP-A-162576; relacionados con la preparación de los compuestos (VIII) en los que Ar^{1} es un grupo (iv) en el documento EP-A-220054; relacionados con la preparación de los compuestos (VIII) en los que Ar^{1} es un grupo (xi) en el documento GB2165542 y relacionados con la preparación de los compuestos (VIII) en los que Ar^{1} es un grupo (c) en el documento GB2230523.
Un compuesto de fórmula (IX) se puede preparar a partir de un compuesto correspondiente de fórmula (X):
18
en la que R^{30} es hidrógeno o un grupo protector, tal como un grupo trialquilsililo, p. ej. t-butildimetilsililo, y \underbar{- - - -}, R^{1}, R^{2}, m y n son como se definen para la fórmula (IX), y R^{29} es un grupo protector, p. ej. bencilo.
Así, por ejemplo, un compuesto de fórmula (X) en la que R^{30} representa hidrógeno se puede hacer reaccionar con un haluro de sulfonilo, p. ej. cloruro de metanosulfonilo o cloruro de p-toluenosuflonilo para dar un compuesto de fórmula (IX) en la que L es un sulfonato. Si se desea, dicho sulfonato se puede convertir en un haluro correspondiente por reacción con un haluro de tetraalquilamonio, tal como yoduro de tetrabutilamonio, en un disolvente adecuado, por ejemplo acetonitrilo. Cuando R^{30} representa un grupo protector, este se puede eliminar antes de la formación del grupo L, por procedimientos convencionales. Así, por ejemplo, cuando R^{30} representa un grupo trialquilsililo, este se puede eliminar, por ejemplo, por reacción con fluoruro de tetrabutilamonio. El grupo protector R^{29}, si se desea, se puede intercambiar por un grupo protector diferente para facilitar las posteriores etapas de reacción. Así, cuando R^{29} en el compuesto de fórmula (IX) es un grupo bencilo, si se desea, este se puede eliminar y sustituir, p. ej., con un grupo pivaloilo. La selección de los grupos protectores adecuados será evidente para los expertos en la técnica.
Un compuesto de fórmula (X) se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula (XI):
\vskip1.000000\baselineskip
19 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{2}, R^{30}, m y n son como se han definido para la fórmula (X), R^{29} es un grupo protector tal como bencilo, y x e y son cada uno 0 ó 1 de modo que la suma de x+y=1.
La ciclación de un compuesto (XI) se puede llevar a cabo por reacción con una base tal como carbonato de cesio o carbonato de potasio en presencia de yoduro cuproso y 1,10-fenantrolina en un disolvente tal como tolueno. Si es necesario o si se desea, el producto de la reacción de ciclación se puede hacer reaccionar más para introducir el grupo R^{30}.
Si se desea el grupo protector R^{29} se pude sustituir por un grupo protector diferente, usando técnicas de desprotección y protección estándar, p. ej., para facilitar la reacción adicional de un compuesto (x). Así, por ejemplo, en los compuestos de fórmula (XI) R^{29} es convenientemente bencilo, pero en etapas posteriores se prefiere un grupo acilo tal como pivaloilo.
Un compuesto de fórmula (XI) en la que x = 1 e y = 0, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XII):
\vskip1.000000\baselineskip
20
en la que R^{1}, R^{2}, R^{30} y m son como se han definido para la fórmula (XI) con una solución de yodo, en presencia de una base tal como hidróxido sódico en un disolvente tal como etanol, para formar el compuesto sustituido con yodo. Después, este se puede hacer reaccionar con un compuesto de fórmula (XIII):
21
en condiciones básicas, p. ej. usando carbonato de cesio en un disolvente tal como N,N-dimetilformamida.
Se observará que la configuración del resto:
\vskip1.000000\baselineskip
22 
\vskip1.000000\baselineskip
en la fórmula (XI) y finalmente en el compuesto de fórmula (I) respecto al átomo de carbono asimétrico en el anillo de benzodioxano dependerá de la configuración del compuesto de fórmula (XIII) usado. En una realización, el compuesto de fórmula (XIII) puede ser por ejemplo, el (S)-(+)-bencil-glicidil-éter.
Un compuesto de fórmula (XI) en la que x = 0 e y = 1, se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula (XIV):
\vskip1.000000\baselineskip
23 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{2}, R^{30} y n son como se han definido en lo que antecede, para compuestos (XI);
por escisión del anillo de 1,3-dioxano, usando, por ejemplo un agente de reducción de tipo hidruro que actúe como un ácido de Lewis tal como hidruro de diisobutialuminio, o un ácido orgánico tal como ácido trifluoroacético en presencia de un agente de reducción, tal como trietilsilano.
Un compuesto de fórmula (XIV) se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XII) como se ha definido en lo que antecede, con una solución de yodo en presencia de una base para formar el compuesto sustituido con yodo, como se ha descrito en lo que antecede, seguido de reacción con un compuesto de fórmula (XV):
\vskip1.000000\baselineskip
24 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que L^{1} es un grupo saliente, p. ej. un sulfonato tal como metanosulfonato.
Los compuestos de fórmula (XV) se pueden preparar por procedimientos estándar a partir de precursores disponibles en el comercio.
Los compuestos de fórmula (XII) y (XIII) están disponibles en el comercio o se pueden preparar por procedimientos estándar.
\newpage
Un compuesto de fórmula (IV) también se puede preparar por reacción de un compuesto de fórmula (XVI):
25
o una sal o solvato del mismo, en la que Ar^{1} es como se ha definido para el compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (XVII):
\vskip1.000000\baselineskip
26
en la que \underbar{- - - -} R^{1}, R^{2}, R^{1a}, R^{2a}, m, n y p son como se han definido para el compuesto de fórmula (II) y L es un grupo saliente como se ha definido para la fórmula (IX).
El acoplamiento de un compuesto de fórmula (XIV) con un compuesto de fórmula (XVII) se puede realizar en presencia de una base, tal como un hidruro metálico, por ejemplo, hidruro sódico, o una base inorgánica tal como carbonato de cesio, en un disolvente aprótico, por ejemplo, N,N-dimetilformamida o tetrahidrofurano.
Los compuestos de fórmula (XVI) se pueden preparar como se describe en el documento WO 02/066422.
Un compuesto de fórmula (XVII) se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (IX) como se ha definido en lo que antecede, con un compuesto de fórmula (VI) como se ha definido en lo que antecede, por ejemplo usando condiciones descritas en lo que antecede para la reacción de un compuesto (V) con un compuesto (VI).
En un aspecto adicional (b) un compuesto de fórmula (I), (II) o (III) se puede preparar por alquilación de una amina de fórmula
27
en la que Ar^{1a}, R^{23} y R^{24} son como se han definido para la fórmula (II), con un compuesto de fórmula (XVII):
28
como se ha definido antes
seguido de eliminación de cualquier grupo protector presente, por procedimientos convencionales descritos antes para la desprotección de compuestos de fórmula (II) y (III).
La reacción de los compuestos (VIII) y (XVII) se lleva a cabo opcionalmente en presencia de una base orgánica tal como trialquilamina y en un disolvente adecuado, por ejemplo, N,N-dimetilformamida o acetonitrilo.
Se observará que en cualquiera de las rutas (a) o (b) descritas antes, el orden exacto de las etapas sintéticas mediante las cuales se introducen los diferentes grupos y restos en la molécula, puede variar. Estará en manos del experto en la materia asegurarse que los grupos o restos introducidos en una etapa del procedimiento no se verán afectados por las posteriores transformaciones y reacciones, y por consiguiente seleccionar el orden de las etapas sintéticas.
\global\parskip0.930000\baselineskip
Los compuestos enantiómeros de la invención se pueden obtener (i) por separación de los componentes de la correspondiente mezcla racémica, por ejemplo, mediante una columna de cromatografía quiral, procedimientos de resolución enzimática, o por preparación y separación de diastereoisómeros adecuados, o (ii) por síntesis directa a partir de productos intermedios quirales apropiados, por los procedimientos descritos antes.
Las conversiones opcionales de un compuesto de fórmula (I) en una sal correspondiente se pueden realizar de forma conveniente por reacción con el ácido o base adecuados. La conversión opcional de un compuesto de fórmula (I) en un solvato correspondiente se puede realizar por procedimientos conocidos para los expertos en la materia.
De acuerdo con un aspecto adicional, la presente invención proporciona productos intermedios nuevos para preparar los compuestos de fórmula (I), por ejemplo:
los compuestos de fórmula (II), (III) y (IV) como se han definido antes, o un isómero óptico, una sal o un derivado del mismo protegido.
Para entender mejor la invención, se dan los siguientes ejemplos a modo de ilustración.
Ejemplos sintéticos
En los ejemplos se usan las siguientes abreviaturas:
CL-EM: Cromatografía líquida - Espectrometría de masas
EM: espectro de masas
TSP+vo: espectro de masas por termopulverización en modo positivo
HPLC: cromatografía líquida de alta presión
RT: tiempo de retención
THF: tetrahidrofurano
DCM: diclorometano
DMF: N,N-dimetilformamida
EtOAc: acetato de etilo
Et_{2}O: éter dietílico
EtOH: etanol
MeOH: metanol
MeCN: acetonitrilo
AcOH: ácido acético glacial
PE: éter de petróleo
p.e.: punto de ebulición
aprox.: aproximadamente
h: hora(s)
min: minuto(s)
Todas las temperaturas se dan en grados centígrados.
La gel de sílice se refiere a gel de sílice de Merck 60 Art número 7734.
La gel de sílice ultrarrápida se refiere a gel de sílice Merck 60 Art número 9385.
Biotage se refiere a cartuchos de gel de sílice preempaquetados que contienen KP-Sil, llevado a cabo en un módulo de cromatografía ultrarrápida 12i.
\global\parskip1.000000\baselineskip
SPE Bond Elut son cartuchos preempaquetados usados en purificaciones en paralelo, normalmente a vacío. Estos están disponibles en el comercio en Varian.
La CL-EM se llevó a cabo en una columna Supelcosil LCABZ+PLUS (3,3 cm x 4,6 mm DI) eluyendo con HCO_{2}H al 0,1% y acetato amónico 0,01 M en agua (disolvente A), y HCO_{2}H al 0,05%, agua al 5% en acetonitrilo (disolvente B), usando el siguiente gradiente de elución 0-0,7 min 0% de B, 0,7-4,2 min 100% de B, 4,2-5,3 min 0% de B, 5,3-5,5 min 0% de B con un caudal de 3 ml/min. Los espectros de masas se registraron en un espectrofotómetro Fisons VG Ptatform usando electropulverización en modo positivo y negativo (ES+vo y ES-vo).
La HPLC se llevó a cabo en una columna LCABZ+PLUS (3,3 cm x 4,6 mm DI) eluyendo con ácido fórmico al 0,1% y acetato amónico 0,01 M en agua (disolvente A), y ácido fórmico al 0,05%, agua al 5% en acetonitrilo (disolvente B) usando el siguiente gradiente de elución: 0-1 min 0% de B, 1-10 min 100% de B, 10-13 min 100% de B, 13-15 min 0% de B con un caudal de 1 ml/min.
La HPLC preparativa de masa dirigida se llevó a cabo en un sistema Waters FractionLynx que comprende una bomba Waters 600 con cabezas de bomba extendidas, autoinyector de muestra Waters 2700, matriz de diodos Waters 996 y colector de fracciones Gilson 202 en una columna ABZ+ de 10 cm X 2,54 cm DI, eluyendo con ácido fórmico al 0,1% en agua (disolvente A) y ácido fórmico al 0,1% en acetonitrilo (disolvente B), usando el siguiente gradiente de elución: 0,0-1,0 min 15% de B, 1,0-10,0 min 55% de B, 10,0-14,5 min de 99% de B, 14,5-14,9 min 99% de B, 14,9-15,0 min 15% de B con un caudal de 20 ml/min y detección a 200-320 nm a temperatura ambiente. Los espectros de masas se registraron en un espectrómetro de masas Micromass ZMD usando electropulverización en modo positivo y negativo, con barridos alternos. El software usado era MassLynx 3.5 con opciones OpenLynx y FractionLynx.
Ejemplo 1 4-((1R)-2-{[2-((3R)-3-{[(2,6-Diclorobencil)oxi]metil}-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)etil]amino}-1-hidroxietil)-2-(hidroximetil)fenol con ácido (2E)-but-2-enodioico (1:2) 
\vskip1.000000\baselineskip
i) 4-(2-Hidroxietil)-2-yodofenol
Una solución de yodo (100 g) en EtOH (900 ml) se añadió lentamente a lo largo de 2 h a una solución agitada de alcohol de 4-hidroxifenetilo (54,8 g) en solución de NaOH 2 M (900 ml) a temperatura ambiente. La solución se concentró (aprox. 50% en volumen), se acidificó con HCl al 50% y se extrajo con EtOAc. Los extractos se lavaron con solución acuosa de sulfito sódico (300 ml), agua y se secaron (Na_{2}SO_{4}). El disolvente se evaporó a sequedad y el residuo se recristalizó en PE-EtOAc (2:1, 700 ml) para dar el compuesto requerido (34,7 g). Las aguas madre se evaporaron sobre sílice y se purificaron por cromatografía en columna en sílice (500 g) eluyendo con DCM-isopropanol (95:5). Las fracciones adecuadas se combinaron con el primer lote y se recristalizaron en PE-EtOAc (2:1, 500 ml) para dar el compuesto del título (27,6 g). CL-EM TR = 2,75 min. La concentración de las aguas madres dio una segunda cosecha (24,3 g).
\vskip1.000000\baselineskip
ii) (2R)-1-(Benciloxi)-3-[4-(2-hidroxietil)-2-yodofenoxilpropan-2-ol
Una mezcla agitada de 4-(2-hidroxietil)-2-yodofenol (36 g), (S)-(+)-bencil-glicidil-éter (25g) y carbonato de cesio (53 g) en DMF (600 ml) se calentó a 90ºC durante 18 h. La mezcla se enfrió, se vertió en HCl 2 M y se extrajo en EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con NaOH 2 M, agua, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron. El residuo sólido se trituró con éter dietílico para dar el compuesto del título (44 g). CL-EM TR = 3,35 min.
\vskip1.000000\baselineskip
iii) 2-{(3R)-3-[(Benciloxi)metil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il}etanol
Una mezcla agitada de (2R)-1-(benciloxi)-3-[4-(2-hidroxietil)-2-yodofenoxi]propan-2-ol (44 g), carbonato de cesio (66 g), yoduro cuproso (1,9 g) y 1,10-fenantrolina (1,9 g) en tolueno (400 ml) se calentó a 110ºC durante 18 h. La mezcla se enfrió, se filtró a través de celita y el filtrado se evaporó con gel de sílice (200 g). El residuo se purificó por cromatografía en columna en sílice (600 g) eluyendo con éter dietílico para dar el compuesto del título (25 g). CL-EM TR = 3,37 min.
\vskip1.000000\baselineskip
iv) Metanosulfonato de 2-{(3R)-3-[(benciloxi)metil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il}etilo
Se añadió cloruro de metanosulfonilo (8,8 ml) a una solución agitada y enfriada (baño de hielo) de 2-{(3R)-3-[(benciloxi)metil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il}etanol (19 g) en piridina (120 ml). La solución después se agitó durante 1,5 h a temperatura ambiente. La solución se vertió en HCl 5 M (600 ml) y se extrajo en DCM. Los extractos se lavaron con solución saturada de NaHCO_{3}, agua y se secaron (Na_{2}SO_{4}). El disolvente se evaporó y el aceite residual se purificó por cromatografía en columna en sílice eluyendo con éter dietílico - ciclohexano (4:1). Se evaporaron las fracciones adecuadas para dar el compuesto del título (19 g). CL-EM TR = 3,44 min.
\vskip1.000000\baselineskip
v) Metanosulfonato de 2-[(3R)-3-(hidroximetil)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il]etilo
Una solución de metanosulfonato de 2-{(3R)-3-[(benciloxi)metil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il}etilo (19 g) en EtOH (400 ml) y EtOAc (400 ml) se hidrogenó con paladio sobre carbono al 10% (3 g) e hidróxido de paladio sobre carbono al 20% (pasta al 60% en agua, 7 g) durante 24 h a temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de celita y el filtrado se evaporó a sequedad para dar el compuesto del título (15 g). CL-EM TR = 2,42 min.
\vskip1.000000\baselineskip
vi) Pivalato de ((2S)-7-{2-[(metilsulfonil)oxi]etil}-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il)metilo
Se añadió cloruro de pivaloilo (15,6 ml) a una solución agitada y enfriada (baño de hielo) de metanosulfonato de 2-[(3R)-3-(hidroximetil)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il]etilo (15 g) en piridina (120 ml). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se vertió en HCl 5 M (500 ml) y se extrajo en DCM. Los extractos se lavaron con solución saturada de NaHCO_{3}, agua, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron para dar el compuesto del título (19 g) CL-EM TR = 3,3 min.
\vskip1.000000\baselineskip
vii) Pivalato de [(2S)-7-(2-yodoetil)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il]metilo
Una solución de pivalato de ((2S)-7-{2-[(metilsulfonil)oxi]etil}-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il)metilo (13 g) y yoduro de tetrabutilamonio (52 g) en MeCN (200 ml) se calentó a 70º durante 4 h. El disolvente se concentró casi hasta sequedad, se diluyó con agua (800 ml) y se extrajo con éter dietílico (500 ml). El extracto orgánico se lavó con agua, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó para dar el compuesto del título(13,5 g). CL-EM TR = 3,88 min.
\vskip1.000000\baselineskip
viii) Pivalato de [(2S)-7-(2{[(2R)-2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-hidroxietil]amino}etil)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il]metilo
Una mezcla de pivalato de [(2S)-7-(2-yodoetil)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il]metilo (4,4 g) y (1R)-2-amino-1-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)etanol (documento WO 0266422 A1) (4,8 g) en DMF (15 ml) se agitó durante 20 h a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en agua y se extrajo en éter dietílico. Los extractos combinados se lavaron con agua, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron a sequedad. El aceite residual se purificó en un cartucho de sílice Biotage^{TM} (90 g) eluyendo con DCM-EtOH-amoniaco 0,88 (200:8:1) para dar el compuesto del título(1,7 g). CL-EM TR = 2,66 min.
\vskip1.000000\baselineskip
ix) Pivalato de ((2S)-7-{2-[(5R)-5-(2,2-Dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-13-oxazolidin-3-il]etil}-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il)metilo
Se añadió 1,1-carbonildiimidazol (1,6 g) a una solución agitada de pivalato de [(2S)-7-(2-{[(2R)-2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-hidroxietil]amino}etil)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il]metilo (3,3 g) en THF seco(50 ml). Después de 18 h la solución se evaporó a sequedad, se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con éter dietílico. Los extractos se secaron (Na_{2}SO_{4}), se evaporaron y el aceite residual se purificó en un cartucho de sílice Biotage^{TM} (90 g) usando éter dietílico como eluyente. Las fracciones se evaporaron para dar el compuesto del título (2,9 g). CL-EM TR = 3,64 min.
\vskip1.000000\baselineskip
x) (5R)-5-(2,2-Dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-3-{2-[(3R)-3-(hidroximetil)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il]etil}-1,3-oxazolidin-2-ona
Una solución de pivalato de ((2S)-7-{2-[(5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]etil}-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il)metilo (2,9 g) y trimetilsilanolato de potasio (2,8 g) en THF (50 ml) se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La solución se vertió en agua y se extrajo en DCM. Los extractos se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron para dar el compuesto del título(1,7 g). CL-EM TR = 2,91 min.
\vskip1.000000\baselineskip
xi) (5R)-3-[2-((3R)-3-{[(2,6-Diclorobencil)oxi]metil}-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)etil]-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3-oxazolidin-2-ona
Se añadió hidruro sódico (dispersión en aceite al 60%, 0,02 g) a una solución de (5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzo-dioxin-6-il)-3-{2-[(3R)-3-(hidroximetil)-2,3-dlihidro-1,4-benzodioxin-5-il]etil}-1,3-oxazolidin-2-ona (0,121 g) en DMF (4 ml) a temperatura ambiente. Después de 15 min se añadió bromuro de 2,6-diclorobencilo (0,1 g) y la mezcla se agitó durante 1 h. Después, la mezcla se vertió en solución acuosa de cloruro amónico y se extrajo en EtOAc. Los extractos se lavaron con agua, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron. El aceite residual se purificó en un cartucho Biotage^{TM} (8 g) eluyendo con éter dietílico. Las fracciones adecuadas se evaporaron para dar el compuesto del título(0,108 g).CL-EM TR = 3,87 min.
\vskip1.000000\baselineskip
xii) (1R)-2-{[2-((3R)-3-{[(2,6-Diclorobencil)oxi]metil-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il}etil]amino}-1-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)etanol
Una solución agitada de (5R)-3-[2-((3R)-3-{[(2,6-diclorobencil)oxi]metil}-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)etil]-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodtoxin-6-il)-1,3-oxazotidin-2-ona (0,108 g) y trimetilsilanolato de potasio (0,248 g) en THF (5 ml) se calentó a 80ºC durante 1 h. La mezcla se vertió en solución de tampón de fosfato (pH 5) y se extrajo en EtOAc. Los extractos se lavaron con agua, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron. El aceite residual se purificó en un cartucho de sílice biotage^{TM} (4 g) eluyendo con DCM-EtOH-amoniaco 0,88. Las fracciones adecuadas se evaporaron para dar el compuesto del título(0,058 g)CL-EM TR = 3,00 min.
\vskip1.000000\baselineskip
xiii) Acetato de 4-((1R)-2-{[2-((3R)-3-{[(2,6-diclorobencil)oxi]metil}-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)etil]amino}-1-hidroxietil)-2-(hidroximetil)fenol
Una solución agitada de (1R)-2-{[2-((3R)-3-{[(2,6-diclorobencil)oxi]metil}-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)etil]amino}-1-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)etanol (0,05 g) en AcOH glacial (5 ml) y agua (0,3 ml) se calentó a 80º durante 1 h. El disolvente se evaporó para dar el compuesto del título. RMN^{1}H CD_{3}OD = 7,41 (d, 8 Hz, 2H), 7,34-7,30 (m, 2H), 7,15 (dd, 8, 2 Hz, 1H), 6,81-6,77 (m, 3H), 6,72 (dd, 8, 2 Hz, 1H), 4,85 (m, ocultado por el H_{2}O) 4,65 (s, 2H), 4,31 (m, 1H), 4,28 (m, 1H), 4,03 (dd, 11, 7 Hz, 1H), 3,81 (dd, 10,5, 5 Hz,1H), 3,77 (dd, 10,5, 5 Hz, 1H), 3,21 (t, 8 Hz, 2H), 3,13 (m, 1H), 3,11 (m, 1H), 2,89 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
xiv) 4-((1R)-2-{[2-((3R)-3-{[(2,6-Diclorobencil)oxi]metil}-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)etil]amino}-1-hidroxietil)-2-(hidroximetil)fenol con ácido (2E)-but-2-enodioico (1:2)
El acetato de 4-((1R)-2-{[2-((3R)-3-{[(2,6-diclorobencil)oxi]metil}-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)etil]amino}-1-hidroxietil)-2-(hidroximetil)fenol se purificó en un cartucho de sílice biotage^{TM} (4 g) eluyendo con DCM-EtOH-amoniaco 0,88 (25:8:1). Las fracciones adecuadas se evaporaron y el aceite residual se disolvió en MeOH (5 ml) y se trató con 0,5 equivalentes de ácido fumárico. Se separó el disolvente para dar el compuesto del título(0,25 g). CL-EM TR = 2,66 min; ES+vo 537 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2 Acetato de 4-{(1R)-2-[(2-{(3R)-3-[(benciloxi)metil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il}etil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol 
\vskip1.000000\baselineskip
i) (1R)-2-[(2-{(3R)-3-[(Benciloxi)metil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il}etil)amino]-1-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)etanol
Se preparó usando procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo 1 viii) usando (1R)-2-amino-1-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)etanol (documento WO 0266422 A1) y alcohol de bencilo. CL-EM TR = 2,72 min.
\vskip1.000000\baselineskip
ii) Acetato de 4-{(1R)-2-[(2-{(3R)-3-[(benciloxi)metil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il}etil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol
Se preparó usando procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo 1 xiii) CL-EM TR = 2,60 min; ES+vo 466 (MH)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3 Acetato de 4-{(1R)-2-[(2-{(3S)-3-[(benciloxi)metil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il}etil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol 
\vskip1.000000\baselineskip
i) 4-(2-{[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}etil)-2-yodofenol
Se añadió cloruro de terc-butildimetilsililo (1,21 g) a una solución agitada de 4-(2-hidroxietil)-2-yodofenol (2,0 g) e imidazol (0,54 g) en DMF (15 ml). Después de 1 h la solución se vertió en agua y se extrajo en éter dietílico. Los extractos se secaron (Na_{2}SO_{4}), se evaporaron y el aceite residual se purificó en un cartucho de sílice biotage^{TM} (40 g) usando hexano-éter dietílico (7:3) como eluyente. Las fracciones se evaporaron para dar el compuesto del título(2,2 g). CL-EM TR = 4,07 min.
\vskip1.000000\baselineskip
ii) (2S)-1-(Benciloxi)-3-[4-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil)-2-yodofenoxi]propan-2-ol
Una mezcla agitada de 4-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil)-2-yodofenol (0,5 g), (R)-(-)-bencil-glicidil-éter (0,26 g) y carbonato de potasio (0,219 g) en DMF (1 ml) se calentó a 90ºC durante 1 h. La mezcla se enfrió, se diluyó con DCM (20 ml) y se filtró a través de celita. El filtrado se evaporó y el aceite residual se purificó en un cartucho de sílice biotage^{TM} (8 g) usando hexano-éter dietílico (4:1) como eluyente. Las fracciones se evaporaron para dar el compuesto del título en forma de un aceite transparente (0,306 g). CL-EM TR = 4,31 min.
\vskip1.000000\baselineskip
iii) (2-{(3S)-3-[(Benciloxi)metil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il}etoxi)(terc-butil)dimetilsilano
Se preparó usando procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo 1 iii) CL-EM TR = 4,31 min.
\vskip1.000000\baselineskip
iv) 2-{(3S)-3-[(Benciloxi)meti]l1-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il}etanol
Una solución de (2-[(3S)-3-[(benciloxi)metil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il}etoxi)(terc-butil)dimetilsilano (0,15 g) y fluoruro de tetrabutilamonio sobre sílice (1,6 g) en THF (10 ml) se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de celita y el filtrado se evaporó a sequedad. El aceite residual se purificó en un cartucho de sílice biotage^{TM} (4 g) eluyendo con hexano-éter dietílico (3:2). Las fracciones se evaporaron para dar el compuesto del título(0,07 g). CL-EM TR = 3,11 min.
\vskip1.000000\baselineskip
v) 4-Metilbencenosulfonato de 2-{(3S)-3-[(Benciloxi)metil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il}etilo
Se preparó usando procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo 1 iv) usando cloruro de 4-metilbencenosulfilo. CL-EM TR = 3,87 min.
\vskip1.000000\baselineskip
vi) (1R)-2-[(2-{(3S)-3[(Benciloxi)metil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il}etil)amino]-1-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)etanol
Se preparó usando procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo 1 viii). CL-EM TR = 2,86 min.
\vskip1.000000\baselineskip
vii) Acetato de 4-{(1R)-2-[(2-{(3S)-3-[(benciloxi)metil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il}etil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol
Se preparó usando procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo 1 xiii). CL-EM TR = 2,50 min; ES+vo 466 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4 Acetato de 2-(hidroximetil)-4-{(1R)-1-hidroxi-2-[(2-{(3R)-3-[(piridin-3-ilmetoxi)metil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il}etil)amino]etil)fenol 
\vskip1.000000\baselineskip
i) (5R)-5-(2,2-Dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-3-(2-{(3R)-3-[(piridin-3-ilmetoxi)metil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-8-il}etil)-1,3-oxazolidin-2-ona
Se preparó usando procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo 1 xi). CL-EM TR = 3,00 min.
\vskip1.000000\baselineskip
ii) (1R)-1-(2,2-Dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-[(2-{(3R)-3-[(piridin-3-ilmetoxi)metil]-2,3-dihidro-1,4-benzo-dioxin-6-il}etil)amino]etanol
Se preparó usando procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo 1 xii) CL-EM TR = 2,30 min.
\vskip1.000000\baselineskip
iii) Acetato de 2-(Hidroximetil)-4-{(1R)-1-hidroxi-2-[(2-[(23R)-3-[(piridin-3-ilmetoxi)metil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)etil)amino]etil}fenol
Se preparó usando procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo 1 xiii) CL-EM TR = 1,93 min ES+vo 467 (MH)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5 Acetato de 4-((1R)-2-{2-((3R)-3-{[(6-Cloropiridin-3-il)metoxi]metil}-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)etil]amino}-1-hidroxietil)-2-(hidroximetil)fenol 
\vskip1.000000\baselineskip
i) (5R)-3-[2-((3R)-3-{[(6-Cloropiridin-3-il)metiloxi]metil)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)etil]-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3-oxazolidin-2-ona
Se preparó usando procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo 1 xi) CL-EM TR = 3,52 min.
\vskip1.000000\baselineskip
ii) (1R)-2-{[2-((3R)-3-{[(6-Cloropiridin-3-il)metoxi]metil}-2-3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)etil]amino}-1-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)etanol
Se preparó usando procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo 1 xii) CL-EM TR = 2,70 min.
\vskip1.000000\baselineskip
iii) Acetato de 4-((1R)-2-{[2-((3R)-3-{[(6-cloropiridin-3-il)metoxi]metil}-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)etil]amino}-hidroxietil)-2-(hidroximetil)fenol
Se preparó usando procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo 1 xiii) CL-EM TR = 2,36 min ES+vo 500 (MH)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 6 Acetato de 4-((1R)-2-{[2-((3R)-3-{[(2,6-Dicloropiridin-3-il)metoxi]metil}-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)etil]amino}-1-hidroxietil)-2-(hidroximetil)fenol 
\vskip1.000000\baselineskip
i) (5R)-3-[2-((3R)-3-{[(2,6-Dicloropiridin-3-il)metoxi]metil}-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)etil]-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3-oxazolidin-2-ona
Se añadió dispersión de hidruro sódico (60%) en aceite (0,04 g) a una solución agitada de (5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-3-{2-[(3R)-3-(hidroximetil)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il]etil}-1,3-oxazolidin-2-ona (Ejemplo 1x) (0,15 g) en DMF (3 ml) a temperatura ambiente. Después de 10 min se añadió clorhidrato de 2,6-dicloro-3-(clorometil)piridina (0,2 g) (Helvetica Chimica Acta 1976,59, 179-90) y la solución se agitó durante 1 h. La mezcla se vertió en una solución tampón de fosfato (pH 5, 30 ml) y se extrajo con DCM (3x25 ml). Los extractos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron a sequedad. El aceite residual se purificó en un cartucho de sílice biotage^{TM} (8 g) eluyendo con éter dietílico. Se evaporaron las fracciones adecuadas para dar el compuesto del título (0,076 g) CL-EM TR = 3,71 min.
\vskip1.000000\baselineskip
ii) (1R)-2-{[2-((3R)-3-{[(2,6-Diclorpiridin-3-il)metoxi]metil}-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)etil]amino}-1-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)etanol
Se preparó usando procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo 1xii. CL-EM TR =2,86 min.
\vskip1.000000\baselineskip
iii) Acetato de 4-((1R)-2-{[2-((3R)-3-{[(2,6-dicloropiridin-3-il)metoxi]metil}-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)etil]amino-1-hidroxietil)-2-(hidroximetil)fenol
Se preparó usando procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo 1xiii.
CL-EM TR =2,86 min; ES +vo 535 (MH+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 7 Acetato de 4-{(1R)-2-[(2-{2-[(benciloxi)metil)]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il}etil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidro- ximetil)fenol 
\vskip1.000000\baselineskip
i) Metanosulfonato de 2-fenil-1,3-dioxan-5-ilo
Se añadió gota a gota cloruro de metaosulfonilo (2,3 ml) a una solución de 1,3-O-bencilidenglicerol (1,8 g) (Fluka) en DCM (50 ml) y trietilamina (2,1 ml) a ~-5º, en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La reacción se inactivó con HCl 2 N y se separó la capa orgánica. La capa orgánica se lavó con solución saturada de NaHCO_{3}, salmuera y se secó (MgSO_{4}). El disolvente se evaporó a vacío, y el residuo se purificó en sílice por SPE Bond Elut, eluyendo con mezclas de EtOAc-ciclohexano para dar el compuesto del título (0,47 g). CL-EM RT=2,84 min
\vskip1.000000\baselineskip
ii) 2-{3-Yodo-4-[(2-fenil-1,3-dioxan-5-il)oxi]fenil}etanol
Una mezcla agitada de 4-(2-hidroxietil)-2-yodofenol (0,7 g) (Ejemplo 1i), metanosulfonato de 2-fenil-1,3-dioxan-5-ilo (0,47 g) y carbonato de cesio (0,65 g) en DMF (6 ml) se calentó a 80º en atmósfera de nitrógeno, durante 66 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se trató con carbonato sódico 2 M y se extrajo con EtOAc. Los extractos de EtOAc se combinaron, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a vacío para dar un residuo que se purificó en sílice por SPE Bond Elut, eluyendo con mezclas de EtOAc-ciclohexano para dar el compuesto del título (0,26 g) CL-EM RT=3,28 min
\vskip1.000000\baselineskip
iii) terc-Butil-(2-{3-yodo-4-[(2-fenil-1,3-dioxan-5-il)oxi]fenil}etoxi)-dimetilsilano
Una solución de 2-{3-yodo-4-[(2-fenil-1,3-dioxan-5-il)oxi]fenil}etanol (0,26 g), imidazol (0,08 g), cloruro de terc-butildimetilsililo (0,169 g) en DMF (2 ml), se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 18 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos se combinaron, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a vacío. El residuo se purificó en sílice por SPE Bond Elut, eluyendo con mezclas de EtOAc-ciclohexano para dar el compuesto del título (0,26 g) CL-EM RT= 4,33 min
\vskip1.000000\baselineskip
iv) 3-(Benciloxi)-2-[4-(2-hidroxietil)-2-yodofenoxi]propan-1-ol
Se añadió hidruro de diisobutilaluminio en tolueno (1 M, 0,7 ml) a una solución de terc-butil(2-{3-yodo-4-[(2-fenil-1,3-dioxan-5-il)oxi]fenil}etoxi)-dimetilsilano (0,25 g) en DCM seco (5 ml), a 5º en atmósfera de nitrógeno. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se inactivó con solución saturada de NaHCO_{3} y se extrajo con EtOAc. Los extractos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a vacío. El residuo se purificó en sílice por SPE Bond Elut, eluyendo con mezclas de EtOAc-ciclohexano para dar el compuesto del título (0,167 g) CL-EM RT=3,14 min
\vskip1.000000\baselineskip
v) 2-{2-[(Benciloxi)metil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il}etanol
Una mezcla de 3-(benciloxi)-2-[4-(2-hidroxietil)-2-yodofenoxi]propan-1-ol (0,167 g), carbonato de cesio (0,254 g), yoduro cuproso (8 mg) y 1,10-fenantralina (8 mg), en tolueno (5 ml) se calentó a 115º, en atmósfera de nitrógeno durante 18 h. La reacción se inactivó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a vacío. El residuo se purificó en sílice por SPE Bond Elut, eluyendo con mezclas de EtOAc-ciclohexano para dar el compuesto del título (52 mg) CL-EM RT=3,23 min
\vskip1.000000\baselineskip
vi) 2-[(Benciloxi)metil]-6-(2-bromoetil)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxina
Una mezcla de 2-{(benciloxi)metil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il}etanol (52 mg), PPh_{3} (81 mg) y tetrabromuro de carbono (103 mg) en DCM (5 ml) se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno, durante 18 h. Se añadió agua y la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a vacío. El residuo se purificó en sílice por SPE Bond Elut, eluyendo con mezclas de EtOAc-ciclohexano para dar el compuesto del título (53 mg) CL-EM RT=3,83 min
\vskip1.000000\baselineskip
vii) (1R)-2-[(2-{2-[(Benciloxi)metil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)etil)amino]-1-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)etanol
Se preparó usando procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo 1 viii) CL-EM RT=2,76 min
\vskip1.000000\baselineskip
viii) Acetato de 4-{(1R)-2-[(2-{2-[(benciloxi)metil]-2,3-dihidro-1,4-benzodixoin-6-il}etil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol
Se preparó usando procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo 1 xiii) CL-EM TR = 2,46 min, ES+vo 466 (MH)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 8 Acetato de 4-((1R)-2-{[2-((3R)-3-{[(5-bromopiridin-3-il)metoxi]metil}-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)etil]amino}-1-hidroxietil)-2-(hidroximetil)fenol 
\vskip1.000000\baselineskip
i) (5R)-3-[2-((3R)-3-{[(5-Bromopiridin-3-il)metoxi]metil}-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)etil]-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3-oxazolidin-2-ona
Se preparó usando procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo 1xi) usando clorhidrato de 3-bromo-5-clorometilpiridina (Nucleosides & Nucleotides (1994), 13 (10), 2345-66). CL-EM TR = 3,41 min.
\vskip1.000000\baselineskip
ii) (1R)-2-{[2-((3R)-3-{[(5-Bromopiridin-3-il)metoxi]metil}-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)etil]amino}-1-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)etanol
Se preparó usando procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo 1xii. CL-EM TR = 2,72 min.
\vskip1.000000\baselineskip
iii) Acetato de 4-((1R)-2-{[2-((3R)-3-{[(5-bromopiridin-3-il)metoxi]metil}-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)etil]amino}-1-hidroxietil)-2-(hidroximetil)fenol
Se preparó usando procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo 1xiii. CL-EM TR = 2,32 min; ES+vo 547 (MH)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 9 Acetato de 3-[({(2R)-7-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)etil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il}metoxi)metil]benzonitrilo 
\vskip1.000000\baselineskip
i) 3-{[((2R)-7-{2-[(5R)-5-(2,2-Dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]etil}-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il)metoxi]metil}benzonitrilo
Una solución de (5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-ii)-3-{2-[(3R)-3-(hidroximetil)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il]etil}-1,3-oxazolidin-2-ona (Ejemplo 1x) (184,4 mg) en DMF (5 ml) en atmósfera de nitrógeno se trató con hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral, 20 mg) y se agitó a 20º durante 15 min. Se añadió una solución de 3-(bromometil)benzonitrilo (90,0 mg) en DMF (3 ml) y la mezcla se agitó a 20º durante 18 horas. La mezcla se inactivó con tampón de fosfato (pH 6,5, 10 ml) y agua (10 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (2x15 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (5 ml), salmuera (2 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se filtraron. El disolvente se evaporó a vacío y el residuo se cromatografió en sílice (Cromatografía en columna Flashmaster^{TM}, 10 g), eluyendo con EtOAc-PE (1:3) para dar el compuesto del título (154 mg). CL-EM TR = 3,65 min
\vskip1.000000\baselineskip
ii) 3-({[(2R)-7-(2-{[(2R)-2-(2,2-Dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-hidroximetil]amino}etil)-2,3-dihidro-1,3-benzodioxin-2-il]metoxi}metil)benzonitrilo
Una solución de 3-{[((2R)-7-{2-[(5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]etil}-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il)metoxi]metil}benzonitrilo (154 mg) en THF (5 ml) en atmósfera de nitrógeno se trató con trimetilsilanolato de potasio (180 mg) y se calentó a 70ºC durante 4 h. La mezcla se enfrió a 20ºC y se inactivó con tampón de fosfato (pH 6,5 ml, 15 ml) y agua (15 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (30 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (10 ml), salmuera (2 ml) y se secaron (Na_{2}SO_{4}). Esta se evaporó a vacío para dar una mezcla 1:1 del compuesto del título y el compuesto 10ii. La mezcla se purificó por cromatografía en sílice (Cromatografía en columna Flashmaster^{TM}, 10 g) eluyendo con DCM-EtOH-amoniaco (150:8:1, y después 100:8:1) para dar el compuesto del título (61,6 mg). CL-EM RT=2,68 min
\vskip1.000000\baselineskip
iii) Acetato de 3-[({(2R)-7-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)etil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il}metoxi)metil]benzonitrilo
Se disolvió el 3-({[(2R)-7-(2-{[(2R)-2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-hidroxietil]amino)etil)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il]metoxi}metil)benzonitrilo, (61,6 mg) en AcOH glacial (5 ml) y agua (5 ml) y la solución se calentó a 70º durante 0,5 h. La mezcla se enfrió a 20º y se evaporó el disolvente a vacío para dar un aceite amarillo. Este se purificó por HPLC autopreparativa de masa dirigida, se añadió ácido acético y el disolvente se separó para dar el compuesto del título (40,9 mg). CL-EM RT 2,39 min, ES+vo 491 (MH^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 10 Acetato de 3-[({(2R)-7-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)etil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il]metoxi}metil)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
i) 3-({[(2R)-7-(2-{[(2R)-2-(2,2-Dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-hidroxietil]amino}etil)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il]metoxi}metil)benzamida
Una solución de 3-{[((2R)-7-{2-[(5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]etil}-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il)metoxi]metil}benzonitrilo (Ejemplo 9i.) (154 mg) en THF (5 ml) en atmósfera de nitrógeno se trató con trimetilsilanolato de potasio (180 mg) y se calentó a 70º durante 4 h. La mezcla se enfrió a 20º y se inactivó con tampón de fosfato (pH 6,5, 15 ml) y agua (15 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (30 ml) y los extractos combinados se lavaron con agua (10 ml), salmuera (2 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se filtraron a vacío. El disolvente se evaporó a vacío para dar una mezcla 1:1 del compuesto del título y el compuesto (9ii). La mezcla se purificó por cromatografía en sílice (Cromatografía en columna Flashmaster^{TM}, 10 g) eluyendo con DCM-EtOH-amoniaco (150:8:1, y después 100:8:1) para dar el compuesto del título (37,8 mg). CL-EM TR = 2,44 min
\vskip1.000000\baselineskip
ii) Acetato de 3-[({(2R)-7-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)etil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il}metoxi) metil]benzamida
Se preparó usando procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo 1 (xiii) para dar el compuesto del título (23,9 mg). CL-EM RT 2,23 min, ES+vo 509 (MH^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 11 Acetato de 4-[(1R)-2-({2-[(3R)-3-({[3-(Ciclopentiltio)bencil]oxi}metil)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il]etil}amino)-1-hidroxietil]-2-(hidroximetil)fenol 
\vskip1.000000\baselineskip
i) 1-(Bromometil)-3-(ciclopentiltio)benceno
Una solución de 1-(hidroximetil)-3-(ciclopentiltio)benceno (documento WO 0324439 A1, 4,6 g) en DCM seco (100 ml) se trató con PPh_{3} (14,5 g) y con tetrabromuro de carbono en porciones (18,4 g). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h antes de repartir entre EtOAc y agua. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía (SPE Bond Elut) usando un gradiente de EtOAc en ciclohexano (0-50%) para dar el compuesto del título. (1,1 g) CL-EM RT= 3,98 min.
\vskip1.000000\baselineskip
ii) (5R)-3-{2-[(3R)-3-({[3-(Ciclopentiltio)bencil]oxi}metil)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il]etil}-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benozdioxin-6-il)-1,3-oxazolidin-2-ona
Una solución de (5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-3-{2-[(3R)-3-(hidroximetil)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il]etil}-1,3-oxazolidin-2-ona (Ejemplo 1x.) (340 mg) en DMF (10 ml) en atmósfera de nitrógeno se trató con hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral, 46,21 mg) y se agitó a 20º durante 15 min. Se añadió una solución de 1-(bromometil)-3-(ciclopentiltio)benceno (230 mg) en DMF (3 ml) y la mezcla se agitó a 20º durante 18 horas. La mezcla se inactivó con tampón de fosfato (pH 6,5, 10 ml) y agua y la mezcla se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se filtraron. El disolvente se evaporó a vacío para dar un aceite amarillo, que se cromatografió en sílice (Cromatografía en columna Flashmaster^{TM}, 70 g) eluyendo con EtOAc-ciclohexano (1:1) para dar el compuesto del título (361,4 mg). CL-EM RT 4,09 min
\vskip1.000000\baselineskip
iii) (1R)-2-({2-[(3R)-3-({[3-(Ciclopentiltio)bencil]oxi}metil)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il]etil}amino)-1-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)etanol
Se preparó usando procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo 9 (ii) para dar el compuesto del título (38,7 mg). CL-EM RT 3,15 min
\vskip1.000000\baselineskip
iv) Acetato de 4-[(1R)-2-({2-[(3R)-3-({[3-(ciclopentiltio)bencil]oxi}metil)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il]etil}amino)-1-hidroxietil]-2-(hidroximetil)fenol
Se preparó usando procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo 9 (iii) para dar el compuesto del título (33,3 mg). CL-EM RT 2,96 min, ES+vo 566 (MH^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 12 Acetato de 4-[(1R)-2-({2-[(3R)-3-({[3-(ciclopentilsulfonil)bencil]-oxi}metil)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il]etil} amino)-1-hidroxietil]-2-(hidroximetil)fenol 
\vskip1.000000\baselineskip
i) (5R)-3-{2-[(3R)-3-({[3-(Ciclopentilsulfonil)bencil]oxi}metil)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il]etil}-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3-oxazolidin-2-ona
Una solución enfriada de (5R)-3-{2-[(3R)-3-({[3-(ciclopentiltio)bencil]oxi}metil)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il]etil}-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3-oxazolidin-2-ona (Ejemplo 11ii) (296,4 mg) en DCM seco (20 ml) se trató con ácido 3-cloroperoxibenzoico (57-86%, 320 mg). La solución se diluyó con DCM (30 ml) y se lavó con sulfito sódico acuoso. Los extractos se lavaron con agua (50 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron a sequedad a vacío para dar el compuesto del título (330,2 mg). CL-EM RT 3,57 min
\vskip1.000000\baselineskip
ii) (1R)-2-({2-[(3R)-3-({[3-(Ciclopentilsulfonil)bencil]oxi}metil)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il]etil}amino)-1-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)etanol
Se preparó usando procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo 9 (ii) y se cromatografió en sílice (Biotage^{TM}, 8 g) eluyendo con DCM-MeOH-amoniaco (250:8:1) para dar el compuesto del título (114,9 mg). CL-EM RT 2,85 min
\vskip1.000000\baselineskip
iii) Acetato de 4-[(1R)-2-((2-[(3R)-3-({[3-(ciclopentilsulfonil)bencil]oxi} metil)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il]etil}amino)-1-hidroxietil]-2-(hidroximetil)fenol
Se preparó usando procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo 9 (iii) para dar el compuesto del título (102,7 mg). CL-EM RT 2,48 min, ES+vo 598 (MH^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13 Acetato de 2-(hidroximetil)-4-{(1R)-1-hidroxi-2-[(2-{(3R)-3-[({5-[4-(metilsulfinil)fenil]piridin-3-il}metoxi)metil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il}etil)amino]etil}fenol 
\vskip1.000000\baselineskip
i) (5R)-5-(2,2-Dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-3-(2-{(3R)-3-[({5-[4-(metilsulfinil)fenil]piridin-3-il}metoxi)metil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il} etil)-1,3-oxazolidin-2-ona
Una solución de (5R)-3-[2-((3R)-3-{[(5-bromopiridin-3-il)metoxi]metil}-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-etil]-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3-oxazolidin-2-ona (Ejemplo 8i.) (0,072 g), ácido 4-(metilsulfinil)fenilborónico (0,045 g) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,02 g) en dimetoxietano (4 ml) y solución de carbonato de sodio 2 N (3 ml) se calentó a 85º durante 20 min. La mezcla se vertió en solución de carbonato de sodio 2 N (30 ml) y se extrajo en DCM (3x20 ml). Los extractos se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron. El aceite residual se purificó en un cartucho de sílice Biotage^{TM} (4 g) usando MeOH-EtOAc al 10% como eluyente. Las fracciones adecuadas se evaporaron para dar el compuesto del título (0,067 g) CL-EM TR = 3,09 min.
\vskip1.000000\baselineskip
ii) (1R)-1-(2,2-Dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-[(2-{(3R)-3-[({5-[4-(metilsulfinil)fenil]piridin-3-il}metoxi)metil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il} etil)amino]etanol
Se preparó usando procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo 1xii.
CL-EM TR = 2,48 min.
\vskip1.000000\baselineskip
iii) Acetato de 2-(hidroximetil)-4-{(1R)-1-hidroxi-2-[(2-{(3R)-3-[({5-[4-(metilsulfinil)fenil]piridin-3-il}metoxi)metil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il}etil)amino]etil}fenol
Se preparó usando procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo 1xiii. CL-EM TR = 2,17 min: ES+ vo 605 (MH^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 14 Formiato de N-{3-[{(2R)-7-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)etil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il}metoxi)metil]fenil}urea 
\vskip1.000000\baselineskip
i) N-[3-(Hidroximetil)fenil]urea
Se suspendió ácido 3-[(aminocarbonil)amino]benzoico (500 mg) en THF seco (25 ml) y la mezcla se enfrió a 0º en atmósfera de nitrógeno. Se añadió lentamente complejo de borano-THF (1 M, 8,3 ml) a lo largo de 20 min y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se enfrió otra vez a 0ºC y se añadió agua con cuidado, seguido de HCl (2 N). La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc y las capas orgánicas se lavaron con salmuera y se secaron (Na_{2}SO_{4}). El disolvente se separó por evaporación, se añadió MeOH y la mezcla se filtró para dar un sólido blanco. El sólido se purificó usando una columna de aminopropilo de SPE isolute^{TM}. Esto dio el compuesto del título (65 mg). CL-EM RT=1,5 min
\vskip1.000000\baselineskip
ii) N-[3-(Bromometil)fenil]urea
Se suspendió N-[3-(hidroximetil)fenil]urea (25 mg) en DCM seco (1 ml) en atmósfera de nitrógeno. Se añadió tribromuro de fósforo (18 \mul) y la mezcla se agitó durante 2 h a 20º. La solución se usó sin purificación. CL-EM RT=2,5 min
\vskip1.000000\baselineskip
iii) N-(3-{[((2R)-7-{2-[(5R)-5-(2,2-Dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]etil}-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il)metoxi]metil}fenil) urea
Se añadieron (5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-3-{2-[(3R)-3-(hidroximetil)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il]etil}-1,3-oxazolidin-2-ona (Ejemplo 1x.) (3 mg) e hidrógenosulfato de tetrabutilamonio (3 mg) a una solución de NaOH (250 mg) en agua (0,5 ml). Se añadió N-[3-(bromometil) fenil]urea en solución en DCM (1 ml) a la mezcla agitada y la mezcla de reacción se calentó a 45ºC durante 16 h. Se añadió agua (0,5 ml) y se separó la capa orgánica. Se separó el disolvente para dar el compuesto del título que se usó sin purificación en el Ejemplo 14iv. CL-EM RT=3,23 min
\vskip1.000000\baselineskip
iv) N-[3-({[(2R)-7-(2-{[(2R)-2-(2,2-Dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-hidroxietil]amino}etil)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il]metoxi}metil)fenil]urea
A una solución de N-(3-{[((2R)-7-{2-[(5R)-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]etil}-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il)metoxi]metil}fenil)urea (Ejemplo 14iv) en THF seco (1 ml) se añadió trimetilsilanolato de potasio (80 mg) y la mezcla de reacción se calentó a 65º durante 2 h. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con DCM. Se separó el disolvente dando el compuesto del título. CL-EM RT=2,5 min
\vskip1.000000\baselineskip
v) Formiato de N-{3-[({(2R)-7-[2-({(2R)-2-Hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)etil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il}metoxi) metil]fenil}urea
Una solución de N-[3-({[(2R)-7-(2-{[(2R)-2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-hidroxietil]amino}etil)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il] metoxi}metil)fenil]urea en AcOH glacial (1 ml) y agua (0,5 ml) se calentó a 70º durante 1 h. Se separó el disolvente y el residuo se purificó por HPLC autopreparativa de masa dirigida para dar el compuesto del título (1,4 mg). CL-EM RT=2,23 min ES+vo 524 (MH)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 15 4-((1R)-2-{[2-((3R)-3-{[(4-Clorobencil)oxi]metil}-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)etil]amino}-1-hidroxietil)-2-(hidroximetil)fenol 
\vskip1.000000\baselineskip
i) (5R)-3-[2-((3R)3-{[4-(Clorobencil)oxi]metil}-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)etil]-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3-oxazolidin-2-ona
Se preparó usando procedimientos similares a los usados en el Ejemplo 14 iii) usando 1-(bromometil)-4 clorobenceno. CL-EM RT=3,8 min
\vskip1.000000\baselineskip
ii) (1R)-2-{[2-((3R)-3-{[(4-Clorbencil)oxi]metil}-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)etil]amino}-1-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)etanol
Se preparó usando procedimientos similares a los usados en el Ejemplo 14 iv). CL-EM RT=2,8 min
\vskip1.000000\baselineskip
iii) 4-((1R)-2-{[2-((3R)-3-{[(4-Clorobencil)oxi]metil}-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)etil]amino}-1-hidroxietil)-2-(hidroximetil)fenol
Se preparó usando procedimientos similares a los usados en el Ejemplo 14 v). El producto bruto se purificó usando HPLC autopreparativa de masa dirigida seguido de cromatografía en una columna de SPE Bond Elut usando DCM-MeOH-amoniaco acuoso (94:6:1). Esto dio el compuesto del título (4,3 mg). CL-EM RT=2,6 min ES+vo 500,502 (MH)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 16 Formiato de 4-((1R)-2-{[2-((3R)-3-{[(4-fluorobencil)oxi]metil}-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)etil]amino}-1-hidroxietil)-2-(hidroximetil)fenol 
\vskip1.000000\baselineskip
i) (5R)-5-(2,2-Dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-3-[2-((3R)-3-{[(4-fluorobencil)oxi]metil}-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)etil-1,3-oxazolidin-2-ona
Se preparó usando procedimientos similares a los usados en el Ejemplo 14 iii) usando 1-(bromometil)-4-fluorobenceno. CL-EM RT=3,7 min
\vskip1.000000\baselineskip
ii) (1R)-1-(2,2-Dimetil-4H-1,3-benzodioin-6-il)-2-{[2-((3R)-3-{[(4-fluorobencil)oxi]metil}-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)etil]amino}etanol
Se preparó usando procedimientos similares a los usados en el Ejemplo 14iv). CL-EM RT=2,7 min
\vskip1.000000\baselineskip
iii) Formiato de 4-((1R)-2-{[2-((3R)-3-{[(4-fluorobencil)oxi]metil}-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)etil]amino}-1-hidroxietil)-2-(hidroximetil)fenol
Se preparó usando procedimientos similares a los usados en el Ejemplo 14 v). CL-EM RT=2,5 min ES+vo 484 (MH)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 17 Formiato de 4-((1R)-2-{[2-((3R)-3-{[(3,5-dimetilbencil)oxi]metil}-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)etil]amino}-1-hidroxietil)-2-(hidroximetil)fenol 
\vskip1.000000\baselineskip
i) (5R)-5-(2,2-Dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-3-[2-((3R)-3-{[(3,5-dimetilbencil)oxi]metil}-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)etil]-1,3-oxazolidin-2-ona
Se preparó usando procedimientos similares a los usados en el Ejemplo 14 iii) usando 1-(bromometil)-3,5-dimetilbenceno. CL-EM RT=3,9 min
\vskip1.000000\baselineskip
ii) (1R)-1-(2,2-Dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-{[2-((3R)-3-{[(3,5-dimetilbencil)ox]metil}-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)etil]amino}etanol
Se preparó usando procedimientos similares a los usados en el Ejemplo 14 iv). CL-EM RT=2,8 min
\vskip1.000000\baselineskip
iii) Formiato de 4-((1R)-2-{[2-((3R)-3-{[(3,5-dimetilbencil)oxi]metil}-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)etil]amino}-1-hidroxietil)-2-(hidroximetil)fenol
Se preparó usando procedimientos similares a los usados en el Ejemplo 14 v). CL-EM RT=2,6 min ES+vo 494 (MH)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 18 Formiato de 2-(hidroximetil)-4-{(1R)-1-hidroxi-2-[(2-{(3R)-3-[(1-feniletoxi)metil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il}etil)amino]etil}fenol 
\vskip1.000000\baselineskip
i) (5R)-5-(2,2-Dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-3-(2-{(3R)-3-[(1-feniletoxi)metil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il}etil)-1,3-oxazolidin-2-ona
Se preparó usando procedimientos similares a los usados en el Ejemplo 14 iii) usando (1-bromoetil)benceno. CL-EM RT=3,8 min
\vskip1.000000\baselineskip
ii) (1R)-1-(2,2-Dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-[(2-{(3R)-3-[(1-feniletoxi)metil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il}etil)amino]etanol
Se preparó usando procedimientos similares a los usados en el Ejemplo 14 iv). CL-EM RT=2,7 min
\vskip1.000000\baselineskip
iii) Formiato de 2-(hidroximetil)-4-{(1R)-1-hidroxi-2-[(2-{(3R)-3-[(1-feniletoxi)metil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il}etil)amino]etil}fenol
Se preparó usando procedimientos similares a los usados en el Ejemplo 14 v) CL-EM RT=2,5 min ES+vo 480 (MH)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 19 Formiato de 2-(hidroximetil)-4-[(1R)-1-hidroxi-2-({2-[(3R)-3-({[3-(metilsulfonil)bencil]oxi}metil)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il]etil}amino)etil]fenol 
\vskip1.000000\baselineskip
i) (5R)-5-(2,2-Dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-3-{2-[(3R)-3-({[3-(metilsulfonil)bencil]oxi}metil)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il]etil}-1,3-oxazolidin-2-ona
Se preparó usando procedimientos similares a los usados en el Ejemplo 14 iii) usando 1-(bromometil)-3-(metilsulfonil)benceno (documento WO 9910316 A1). CL-EM RT=3,4 min
\vskip1.000000\baselineskip
ii) (1R)-1-(2,2-Dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-({2-[(3R)-3-({[3-(metilsulfonil)bencil]oxi}metil)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il]etil}amino)etanol
Se preparó usando procedimientos similares a los usados en el Ejemplo 14 iv). CL-EM RT=2,5 min
\vskip1.000000\baselineskip
iii) Formiato de 2-(Hidroximetil)-4-[(1R)-1-hidroxi-2-({2-[(3R)-3-({[3-(metilsulfonil)bencil]oxi}metil)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il]etil}amino)etil] fenol
Se preparó usando procedimientos similares a los usados en el Ejemplo 14 v). CL-EM RT=2,3 min ES+vo 544 (MH)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 20 Formiato de 4-((1R)-2-{[2-((3R)-3-{[3-(2,6-diclorofenil)propoxi]metil}-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)etil]amino}-1-hidroxietil)-2-(hidroximetil)fenol 
\vskip1.000000\baselineskip
i) (5R)-3-[2-((3R)-3-{[3-(2,6-Diclorofenil)propoxi]metil}-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)etil]-5-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-1,3-oxazolidin-2-ona
Se preparó usando procedimientos similares a los usados en el Ejemplo 14 iii) usando 2-(3-bromopropil)-1,3-diclorobenceno. (Journal of Medicinal Chemistry 1967, 10, 391-400). CL-EM RT=4,1 min
\vskip1.000000\baselineskip
ii) (1R)-2-{[2-((3R)-3-{[3-(2,6-Diclorofenil)propoxi]metil}-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)etil]amino}-1-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)etanol
Se preparó usando procedimientos similares a los usados en el Ejemplo 14 iv). CL-EM RT=3,3 min
\vskip1.000000\baselineskip
iii) Formiato de 4-((1R)-2-{[2-((3R)-3-{[3-(2,6-diclorofenil)propoxi]metil}-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)etil]amino}-1-hidroxietil)-2-(hidroximetil)fenol
Se preparó usando procedimientos similares a los usados en el Ejemplo 14 v). CL-EM RT=2,9 min ES+vo 562, 564 (MH)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 21 Formiato de 3-[({(2R)-7-[2-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)etil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il}metoxi)metil]bencenosulfonamida 
\vskip1.000000\baselineskip
i) 3-(Bromometil)-N,N-bis{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil} bencenosulfonamida
Se añadió bromuro de cinc (690 mg) a una solución de 3-(hidroximetil)-N,N-bis{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}bencenosulfonamida (documento WO 0324439 A1) (910 mg) y PPh_{3} (1,1 g) en tolueno (20 ml). Se añadió gota a gota azodicarboxilato de diisopropilo (0,8 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 16 h. Se separó el disolvente y el residuo se purificó en sílice por SPE Bond Elut usando ciclohexano-EtOAc (8:1) como eluyente. Esto dio el compuesto del título (200 mg). CL-EM TR = 4,29 min
\vskip1.000000\baselineskip
ii) 3-{[((2R)-7-{2-[(5R)-5-(2,2-Dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]etil}-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il)metoxi]metil}-N,N-bis {[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}bencenosulfonamida
Se preparó usando procedimientos similares a los usados en el Ejemplo 14 iii) usando 3-(bromometil)-N,N-bis{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}bencenosulfonamida. CL-EM RT=4,4 min
\vskip1.000000\baselineskip
iii) 3-({[(2R)-7-(2-{[(2R)-2-(2,2-Dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-hidroxietil]amino}etil)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il]metoxi}metil)-N,N-bis{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}bencenosulfonamida)
Se preparó usando procedimientos similares a los usados en el Ejemplo 14 iv). CL-EM RT=3,5 min
\vskip1.000000\baselineskip
iv) Formiato de 3-[({(2R)-7-[2-({(2R)-2-Hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)etil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il}metoxi)metil]bencenosulfonamida
Una solución de 3-({[(2R)-7-(2-{[(2R)-2-(2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-2-hidroxietil]amino}etil)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il]metoxi}metil)-N,N-bis{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}bencenosulfonamida (132 mg) en AcOH glacial (5 ml) y agua (2,5 ml) se calentó a 70ºC durante 24 h. Se separó el disolvente para dar un residuo, que se purificó usando HPLC autopreparativa de masa dirigida. Esto dio el compuesto del título (21 mg). CL-EM RT=2,18 min ES+vo 545 (MH)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 22 6-{2-[(2-{(3R)-3-[(Benciloxi)metil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il}etil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)piridin-3-ol 
\vskip1.000000\baselineskip
i) (2R)-2-[(Benciloxi)metil]-7-(2-yodoetil)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxina
Una solución agitada de metanosulfonato de 2-{(2R)-2-[(benciloxi)metil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il}etilo (Ejemplo 1iv.) (11 g) y yoduro de tetrabutilamonio (34 g) en MeCN (150 ml) se calentó a 70º durante 3 h. La mezcla se concentró a vacío y el residuo se repartió entre éter dietílico y agua. Los extractos orgánicos se lavaron con solución acuosa de metabisulfito sódico, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron para dar el compuesto del título (8,6 g). CL-EM TR = 3,84 min.
\vskip1.000000\baselineskip
ii) 2-[(2-[(3R)-3-[(Benciloxi)metil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il}etil)amino]-1-(2-fenil-4H-[1,3]dioxino[5,4-b]piridin-6-il)etanol
Se añadió (2R)-2-[(benciloxi)metil]-7-(2-yodoetil)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxina (71 mg) a una solución de 2-amino-1-(2-fenil-4H-[1,3]dioxino [5,4-b]piridin-6-il)etanol (54 mg) (documento EP220054A2) y N,N-diisopropiletilamina (0,084 ml) en DMF (2 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 72 h. Se arrastró la DMF a 40ºC con nitrógeno y el residuo se purificó en sílice por SPE Bond Elut con mezclas de MeOH-DCM para dar el compuesto del título (48 mg) CL-EM TR = 2,9 min
\vskip1.000000\baselineskip
iii) 6-{2-[(2-{(3R)-3-[(Benciloxi)metil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-iletil)amino]-1-hidroxi}etil]-2-(hidroxime- til)piridin-3-ol
Se disolvió 2-[(2-{(3R)-3-[(benciloxi)metil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il}etil)amino]-1-(2-fenil-4H-[1,3]dioxino[5,4-b]piridin-6-il)etanol (48 mg) en AcOH glacial (2 ml) y agua (1 ml). La solución se calentó durante 30 min a 80º. Se separó el disolvente, y el residuo se purificó en sílice por Se Bond Elut, eluyendo con mezclas de MeOH-DCM, para dar el compuesto del título (31 mg). CL-EM TR = 2,4 min, ES+vo 467 (MH)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 23 Metanosulfonamida de N-(5-{(1R)-2-[(2-{(3R)-3-[(benciloxi)metil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il}etil)amino]-1-hidroxietil}-2-hidroxifenilo) 
\vskip1.000000\baselineskip
i) N-[2-(Benciloxi)-5-((1R)-1-hidroxi-2-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}etil)fenil]metanosulfonamida
Una solución de N-[2-(benciloxi)-5-(bromoacetil)fenil]-metanosulfonamida (Journal of Medicinal Chemistry (1980), 23 (7), 738-44) (1,15 g) en DMF seca (30 ml) se trató con diisopropiletilamina (1,06 ml) y (S)-fenilglicinol (474 mg) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se volvió a suspender en MeOH (50 ml). La mezcla de reacción se enfrió a 0º y se trató con CaCl_{2} (1,27 g). La mezcla de reacción se agitó a 0º durante 30 min antes de la adición en porciones de NaBH_{4} (218 mg) asegurándose que la temperatura no subiera por encima de 10º. Después de completar la adición la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 74 h más. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se repartió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se secó y concentró a vacío. La cromatografía en sílice (SPE, gradiente de DCM a DCM-MeOH-NH_{3} (ac.) 100:10:1) dio el compuesto del título (85 mg). CL-EM RT= 2. 48 min
\vskip1.000000\baselineskip
ii) N-{5-[(1R)-2-Amino-1-hidroxieti]-2-hidroxifenil}metanosulfonamida
Se lavó por barrido con nitrógeno hidróxido de paladio (40 mg, al 50% en agua) y se trató con una solución de N-[2-(benciloxi)-5-((1R)-1-hidroxi-2-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}etil)fenil]metanosulfonamida (400 mg) en MeOH (80 ml) y AcOH glacial (0,5 ml). La mezcla de reacción se agitó en hidrógeno durante 16 h antes de lavar por barrido con nitrógeno la mezcla de reacción y filtrar para separar el catalizador y concentrar a vacío. El residuo se purificó por cromatografía (cartucho OASIS, eluido con agua, MeOH al 5% en agua, MeOH al 50% en agua y MeOH) para dar el compuesto del título (182 mg). \delta_{H} (400 MHz, CD_{3}OD) 7,38 (1H, d, J 2 Hz), 7,12 (1H, dd, J 2, 8 Hz), 6,90 (1H, d, J 8 Hz), 4,78 (1H, dd, J 2, 10 Hz), 3,08 (1 H, dd, J 2, 15 Hz), 2,98 (1 H, d ancho, J 10 Hz), 2,93 (3H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
iii) N-(5-{(1R)-2-[(2-{(3R)-3-[(Benciloxi)metil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il}etil)amino]-1-hidroxietil}-2-hidroxifenil)metanosulfonamida
Se preparó usando procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo 22ii. CL-EM TR = 2,6 min ES+vo 529 (MH)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 24 4-{(1R)-2-[(2-{(3R)-3-[(Benciloxi)metil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il}etil)amino]-1-hidroxietil}-2-fluorofenol 
\vskip1.000000\baselineskip
i) 2-Azido-1-[4-(benciloxi)-3-fluorofenil]etanona
Una solución de 2-bromo-1-[4-(benciloxi)-3-fluorofenil]etanona (J. Med. Chem. 1980, 23, 738-744) (1 g) en DMF seca (2,5 ml) se enfrió a 15º y se trató en porciones con azida sódica (220 mg). Después de completarse la adición la mezcla de reacción se agitó durante 1 h más. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó con agua y las capas acuosas combinadas se volvieron a extraer con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada de NaHCO_{3(ac)} tres veces y los lavados combinados se volvieron a extraer con EtOac. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna en sílice, eluyendo con hexano-EtOAc (4:1 y 2:1) para dar el compuesto del título (810 mg). CL-EM RT= 3,61 min.
\vskip1.000000\baselineskip
ii) (1R)-2-Azido-1-[4-(benciloxi)-3-fluorofenil]etanol
Se añadió solución de borano-sulfuro de dimetilo en THF (2 M, 0,03 ml) a una solución de (R)-2-metil-CBS-oxazaborolidina en tolueno (1 M, 0,06 ml) a 0º con agitación. La mezcla de reacción se agitó durante 15 min antes de añadir gota a gota una solución de 2-azido-1-[4-(benciloxi)-3-fluorofenil]etanona (100 mg) en THF. Se añadió gota a gota más borano-sulfuro de dimetilo en THF (2M, 0,03 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 0º durante 2 h. Se añadió gota a gota HCl (ac) 2 M (2 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 10 min antes de repartir la mezcla de reacción entre éter dietílico y agua. La capa orgánica se lavó dos veces con HCl_{(ac.)} 2 M, tres veces con solución saturada de NaHCO_{3(ac.)}, agua y salmuera. La capa orgánica se secó y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice, eluyendo con DCM para dar el compuesto del título (470 mg). CL-EM RT= 3,36 min.
\vskip1.000000\baselineskip
iii) (1R)-2-Amino-1-[4-(benciloxi)-3-fluorofenil]etanol
Una solución de (1R)-2-azido-1-[4-(benciloxi)-3-fluorofenil]etanol (410 mg) en THF (8 ml) y agua (2 ml) se trató con PPh_{3} (410 mg) y se agitó durante 1 h antes de añadir más PPh_{3} (220 mg). Después de agitar durante 4 h más la mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se repartió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó tres veces con solución de NaHCO_{3(ac.)} al 5%, se secó y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con DCM, MeOH al 1% en DCM, MeoH al 2% en DCM, MeOH al 5% que contiene Et_{3}N al 0,5% en DCM, y finalmente MeOH al 20% que contiene Et_{3}N al 1% en DCM, para dar el compuesto del título (260 mg). CL-EM RT= 2,16 min.
\vskip1.000000\baselineskip
iv) 4-[(1R)-2-Amino-1-hidroxietil]-2-fluorofenol
Se lavó por barrido con nitrógeno paladio sobre carbono (10% de Pd en peso, húmedo, 50 mg) y se trató con una solución de (1R)-2-amino-1-[4-(benciloxi)-3-fluorofenil]etanol (500 mg) en EtOH (25 ml), EtOAc (25 ml) y AcOH glacial (10 ml). La mezcla de reacción se agitó en atmósfera de hidrógeno durante 5 h antes de lavar la mezcla de reacción por barrido con nitrógeno y filtrar para separar el catalizar y concentrar a vacío. El residuo se purificó por cromatografía (cartucho de SCX Bond Elut) eluyendo con DCM, MeOH y DCM-MeOH-NH_{3} (ac.) 100:10:1) para dar el compuesto del título (308 mg). RMN ^{1}H (CD_{3}OD) = 7,05 (1H, dd, J 2, 12 Hz), 6,94 (1H, dd, J 2, 9 Hz), 6,86 (1H, t, J 9 Hz), 4,54 (1H, dd, J 5, 8 Hz), 2,78 (1H, d, J 5 Hz), 2,77 (1H, d, J 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
v) 4-{(1R)-2-[(2-{(3R)-3-[(Benciloxi)metil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il}etil)amino]-1-hidroxietil)-2-fluorofenol
Se preparó usando procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo 22ii). CL-EM TR = 2,6 min; ES+vo 454 (MH)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 25 4-{(1R)-2-[(2-{(3R)-3-{(Benciloxi)metil}-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il}etil)amino]-1-hidroxietil}-3-metilfenol 
\vskip1.000000\baselineskip
i) 1-{2-Metil-4-[(fenilmetil)oxi]fenil}etanona
Se añadió bromuro de bencilo (20 ml, 28,76 g, 168,2 mmol) a una mezcla agitada de (1-(4-hidroxi-2-metilfenil)etanona (25,57 g, 168,3 mmol) y carbonato de potasio (34,7 g, 251,07 mmol) en 2-butanona (250 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 17 h y después se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El precipitado se lavó con 2-butanona y el filtrado y los lavados combinados se concentraron a vacío. El residuo se suspendió en ciclohexano y se enfrió a 0º. La filtración del precipitado dio el compuesto del título. (35,3 g). CL-EM TR = 3,46 min
\vskip1.000000\baselineskip
ii) 1-[4-(Benciloxi)-2-metilfenil]-2-bromoetanona
Se añadió bromuro de feniltrimetilamonio (7,8 g) en porciones a una solución agitada de 1-[4-(benciloxi)-2-metilfenil]etanona (5,7 g) en THF seco (50 ml) asegurándose de que la temperatura no excediera 10º. Se añadió otra porción de bromuro de feniltrimetilamonio (1,2 g). Se añadió agua a la mezcla de reacción y el precipitado se recogió por filtración. El precipitado se purificó por cromatografía en columna en sílice usando ciclohexano-DCM (1:1) para dar el compuesto del título (5,2 g). CL-EM TR = 3,60 min
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.930000\baselineskip
iii) (1R)-1-[4-(Benciloxi)-2-metilfenil]-2-{[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]amino}etanol
Se preparó usando procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo 23i. CL-EM TR = 2,64 min
\vskip1.000000\baselineskip
iv) 4-[(1R)-2-Amino-1-hidroximetil]-3-metilfenol
Se preparó usando procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo 23ii.
CL-EM TR = 1,91 min
\vskip1.000000\baselineskip
v) 4-{(1R)-2-[(2-{(3R)-3-[(Benciloxi)metil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il}etil)amino]-1-hidroxietil}-3-metilfenol
Se preparó usando procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo 22ii. CL-EM TR = 2. 6 min; ES+vo 450 (MH)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 26 (1R)-1-(4-Amino-3,5-diclorofenil)-2-[(2-{(3R)-3-[(benciloxi)metil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il}etil)amino]etanol
i) Se preparó usando procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo 22ii usando (1R)-2-amino-1-(4-amino-3,5-diclorofenil)etanol (documento EP 460924 A1). CL-EM RT= 2,8 min; ES+vo 503 (MH)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 27 5-{(1R)-2-[(2-{(3R)-3-{(Benciloxi)metil}-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il}etil)amino]-1-hidroxietil}-2-hidroxifenilformamida 
\vskip1.000000\baselineskip
i) {5-{(1R)-2-[Bis(fenilmetil)amino]-1-hidroxietil}-2-[(fenilmetil)oxi]-fenil}formamida
Una mezcla de {5-[(2R)-2-oxiranil]-2-[(fenilmetil)oxi]fenil}formamida (documento WO 0276933) (200 mg) y dibencilamina (0,75 ml) se calentó en un horno microondas a 150º durante 30 min. La mezcla se dejó enfriar a 20º y se purificó en un cartucho de sílice de SPE Bond Elut (10 g) usando un gradiente de EtOAc en ciclohexano de 0% a 50% (Gradmaste^{TM}). Las fracciones adecuadas se evaporaron a vacío y el residuo se purificó más por HPLC autopreparativa de masa dirigida para dar el compuesto del título (123 mg). CL-EM TR = 2,75 min.
\vskip1.000000\baselineskip
ii) (5-{(1R)-2-[Bis(fenilmetil)amino]-1-hidroxietil}-2-hidroxifenil)-formamida
Una solución de {5-{(1R)-2-[bis(fenilmetil)amino]-1-hidroxietil}-2-[(fenilmetil)oxi]fenil}formamida (1,40 g) en EtOAc (15 ml) y EtOH (15 ml) se hidrogenó con paladio sobre carbono al 10% (140 mg). Cuando cesó la absorción de hidrógeno la mezcla se filtró a través de celita, el disolvente se evaporó a vacío y el residuo se purificó en un cartucho de sílice de SPE Bond Elut (70 g) usando un gradiente de MeOH en DCM de 0% a 5% (Gradmaster^{TM}). Las fracciones adecuadas se evaporaron a vacío para dar el compuesto del título (380 mg). CL-EM TR = 2,17 min.
\vskip1.000000\baselineskip
iii) {5-{(1R)-2-[Bis(fenilmetil)amino]-1-hidroxietil}-2-[({[2-(trimetilsilil)etil]oxi}metil)oxi]fenil)formamida
Una solución de (5-{(1R)-2-[bis(fenilmetil)amino]-1-hidroxietil}-2-hidroxifenil)formamida (354 mg) en DMF (10 ml) en atmósfera de nitrógeno se trató con hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral, 38 mg) y la mezcla se agitó a 20º durante 10 min. Se añadió cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo (0,17 ml) y la mezcla se agitó a 20º durante 3 h. Se añadieron solución de tampón de fosfato (pH 6,5) y agua y la mezcla se extrajo con EtOAc. El extracto se lavó con agua y se secó (Na_{2}SO_{4}). La evaporación del disolvente a vacío dio un residuo que se purificó en un cartucho de sílice de SPE Bond Elut (20 g) usando un gradiente de MeOH en DCM de 0% a 2% (Gradmaster^{TM}). Se evaporaron las fracciones adecuadas a vacío para dar el compuesto del título (286 mg). CL-EM TR = 3,08 min.
\vskip1.000000\baselineskip
iv) {5-[(1R)-2-Amino-1-hidroxietil-2-[({[2-(trimetilsilil)etil]oxi}metil)-oxi]fenil}formamida
Una solución de {5-{(1R)-2-[bis(fenilmetil)amino]-1-hidroxietil}-2-[({[2-(trimetilsilil)etil]oxi}metil)oxi]fenil}formamida (90 mg) en EtOAc (8 ml) y EtOH (8 ml) se hidrogenó con paladio sobre carbono al 10% (40 mg) e hidróxido de paladio sobre carbono al 20% (20 mg). Cuando cesó la absorción de hidrógeno la mezcla se filtró a través de celita y se evaporó el disolvente a vacío para dar el compuesto del título (52 mg). CL-EM TR = 2,31 min.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip1.000000\baselineskip
v) (2R)-2-[(Benciloxi)metil]-7-(2-bromoetil)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxina
Se añadió bromuro de tetrabutilamonio (148 mg) a una solución de metanosulfonato de 2-{(3R)-3-[(benciloxi)metil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il}etilo (Ejemplo 1iv.) (58 mg) en MeCN (1 ml) y la solución resultante se calentó a 70º durante 2 h. La mezcla se repartió entre DCM y agua y el extracto orgánico se concentró a vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía en un cartucho de sílice de SPE Bond Elut eluyendo con mezclas de ciclohexano-EtOAc para dar el compuesto del título (37 mg). CL-EM TR = 3,8 min
\vskip1.000000\baselineskip
vi) 5-{(1R)-2-[(2-{(3R)-3-[(Benciloxi)metil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il}etil)amino]-1-hidroxietil}-2-{[2-(trimetilsilil)etoxil]metoxi}fenilformamida
Una solución de (2R)-2-[(benciloxi)metil]-7-(2-bromoetil)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxina (28 mg), {5-[(1R)-2-amino-1-hidroxietil]-2-[({[2-(trimetilsilil)etil]oxi}metil)oxi]fenil}formamida (25 mg) y N,N-diisopropiletilamina (28 \mul) en DMF (0,5 ml) se calentó a 70º durante 72 h. La mezcla de reacción se repartió entre solución acuosa de NaHCO_{3} y EtOAc y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron (Na_{2}SO_{4}). El disolvente se separó a vacío para dar el compuesto del título (55 mg) CL-EM TR = 3,1 min
\vskip1.000000\baselineskip
vii) 5-{(1R)-2-[(2-{(3R)-3-[(Benciloxi)metil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il}etil)amino]-1-hidroxietil}-2-hidroxifenilformamida
Se disolvió la 5-{(1R)-2-[(2-{(3R)-3-[(benciloxi)metil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il}etil)amino]-1-hidroxietil}-2-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metoxi}-fenilformamida (55 mg) en AcOH glacial (2 ml) y agua (1 ml) y la solución se calentó a 70º durante 7 h. Se separó el disolvente y el residuo se separó formando el azeótropo con MeOH para dar el compuesto del título. CL-EM TR = 2,4 min ES+vo 479 (MH)^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Actividad biológica Mediciones in vitro de la potencia del compuesto y de la actividad intrínseca en los receptores beta 1, 2 y 3 humanos
Procedimiento 1
Las potencias de los compuestos de los ejemplos 1-4 se determinaron usando melanóforos de rana transfectados con el receptor adrenérgico beta 2 humano. Las células se incubaron con melatonina para inducir la agregación de pigmento. La dispersión de pigmento se indujo mediante compuestos que actúan sobre el receptor adrenérgico beta 2 humano. La actividad de agonista de beta 2 de los compuestos de ensayo se evaluó por su capacidad para inducir un cambio de la transmitancia de la luz a través de una monocapa de melanóforos (una consecuencia de la dispersión de pigmento). En el receptor adrenérgico beta 2 humano, los compuestos de dichos ejemplos tienen valores de CI_{50} inferiores a 1 \muM.
Procedimiento 2
La potencia de los compuestos de la invención en los receptores humanos beta 2, 1 y 3 también se determinó usando células de ovario de hámster chino que coexpresaban el receptor humano con un gen indicador. Los estudios se llevaron a cabo usando células enteras o membranas derivadas de esas células.
Los tres receptores beta se acoplan mediante proteína-G Gs para producir una estimulación de la adenilato-ciclasa que da como resultado mayores niveles de AMPc en la célula. Para la medición directa del AMPc se han usado membranas o células con el kit de complementación de fragmento enzimático HitHunter (DiscoveRx) o el kit de polarización de fluorescencia FP^{2} (Perkin Elmer) para cuantificar los niveles de AMPc presentes. Estos ensayos proporcionan una medición de la potencia agonista y la actividad intrínseca de los compuestos en los diferentes receptores.
El gen indicador en las células también se ha usado para cuantificar la potencia en los receptores beta 1 y 3. Este es un indicador de los niveles de AMPc que usa el elemento de respuesta de AMPc secuencia arriba de un gen de luciferasa de luciérnaga. Después de estimular el receptor con un agonista, se mide un aumento del nivel de luciferasa como cuantificación del nivel de AMPc en la célula.
En este ensayo la potencia de los compuestos en el receptor beta-2 humano se expresa como un valor de pCE_{50}. Los compuestos de los ejemplos 1-15, 17-19 y 22-26 tienen una pCE_{50} > 6.
La solicitud de la que esta descripción y reivindicaciones forman parte, se puede usar como base para prioridad con respecto a cualquier solicitud posterior. Las reivindicaciones de dicha solicitud posterior pueden dirigirse a cualquier característica o combinación de características descritas en el presente documento. Pueden tener la forma de reivindicaciones producto, composición, procedimiento o de uso y pueden incluir, a modo de ejemplo y sin limitación, las siguientes reivindicaciones.

Claims (15)

1. Un compuesto de fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
29 
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal o solvato del mismo, en la que:
Ar^{1} es un grupo seleccionado de
30 
\vskip1.000000\baselineskip
107 
\vskip1.000000\baselineskip
en los que R^{4} representa hidrógeno, halógeno, -(CH_{2})_{q}OR^{7}, -NR^{7}C(O)R^{8}, -NR^{7}SO_{2}R^{8}, -SO_{2}NR^{7}R^{8}-NR^{7}R^{8}, -OC(O)R^{9} o OC(O)NR^{7}R^{8}, y R^{3} representa hidrógeno, halógeno o alquilo C_{1-4};
o R^{4} representa -NHR^{10} y R^{3} y -NHR^{10} juntos forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros;
R^{5} representa hidrógeno, halógeno, -OR^{7} o -NR^{7}R^{8};
R^{6} representa hidrógeno, halógeno, halógenoalquilo C_{1-4}, -OR^{7}, -NR^{7}R^{8}, -OC(O)R^{9}
R^{7} y R^{8} representa cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-4}, o en los grupos -NR^{7}R^{8}, -SO_{2}NR^{7}R^{8} y -OC(O)NR^{7}R^{8}; R^{7} y R^{8} representan independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-4} o junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo que contiene nitrógeno de 5, 6 ó 7 miembros,
R^{9} representa un grupo arilo (p. ej., fenilo o naftilo) que puede no estar sustituido o estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo C_{1-4}, hidroxi, alcoxi C_{1-4} o halógenoalquilo C_{1-4}; y
q es cero o un número entero de 1 a 4;
Ar^{2} es un grupo:
31 
\vskip1.000000\baselineskip
en los que
R^{11} se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, hidroxi, alcoxi C_{1-6}, ciano, nitro, halógeno, halógenoalquilo C_{1-6}, XCO_{2}R^{16}, -XC(O)NR^{15}R^{16}, -XNR^{14}C(O)R^{15}, -XNR^{14}C(O)NR^{15}R^{16}, -XNR^{14}C(O)NC(O)NR^{15}R^{16}, -XNR^{14}SO_{2}R^{15},
-XSO_{2}NR^{17}R^{18}, XSR^{14}, XSOR^{14}, XSO_{2}R^{14}, -XNR^{15}R^{16}, -XNR^{14}C(O)OR^{15} o XNR^{14}SO_{2}NR^{15}R^{16},
o R^{11} se selecciona de -X-arilo, -X-hetarilo o -X-(ariloxi), cada uno opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados independientemente de hidroxi, alcoxi C_{1-6}, halógeno, alquilo C_{1-6}, halógenoalquilo C_{1-6}, ciano, nitro, CONR^{15}R^{16}, -NR^{14}C(O)R^{15}, SR^{14}, SOR^{14}, -SO_{2}R^{14}, -SO_{2}NR^{17}R^{18}, -CO_{2}R^{16},-NR^{15}R^{16} o hetarilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados independientemente de hidroxi, alcoxi C_{1-6}, halógeno, alquilo C_{1-6} o halógenoalquilo C_{1-6};
X es -(CH_{2})_{r} - o alquenileno C_{2-6};
r es un número entero de 0 a 6, preferiblemente de 0 a 4;
R^{14} y R^{15} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, arilo, hetarilo, hetaril-(alquilo C_{1-6})- y aril-(alquilo C_{1-6})-, y R^{14} y R^{15} está cada uno opcionalmente sustituido independientemente con 1 ó 2 grupos independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, alcoxi C_{1-6}, halógenoalquilo C_{1-6}, -NHC(O)(alquilo C_{1-6}), -SO_{2}(alquilo C_{1-6}), -SO_{2}(arilo), -CO_{2}H y -CO_{2}(alquilo C_{1-4}), -NH_{2}, -NH-(alquilo C_{1-6}), aril-(alquilo C_{1-6})-, aril-(alquenilo C_{2-6})-, aril-(alquinilo C_{2-6})-, hetaril-(alquilo C_{1-6})-, -NHSO_{2}arilo, -NH(hetaril-(alquilo C_{1-6})), -NHSO_{2}hetarilo, -NHSO_{2}(alquilo C_{1-6}), -NHC(O)arilo o -NHC(O)hetarilo:
o R^{14} y R^{15}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo que contiene nitrógeno de 5, 6 ó 7 miembros;
o en los que R^{11} es -XNR^{14}C(O)NR^{15}R^{16}, R^{14} y R^{15} junto con la parte -NC(O)N- del grupo R^{1} al que están unidos, pueden formar un anillo saturado o insaturado, preferiblemente un anillo de 5, 6 ó 7 miembros, por ejemplo, un anillo de imidazolidina, tal como imidazolidin-2,4-diona;
o en los que R^{11} es -XNR^{14}C(O)OR^{15}, R^{14} y R^{15} junto con la parte -NC(O)O- del grupo R^{11} al que están unidos, pueden formar un anillo saturado o insaturado, preferiblemente un anillo de 5, 6 ó 7 miembros, por ejemplo un anillo de oxazolidina, tal como oxazolidin-2,4-diona;
R^{16} se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1-6} y cicloalquilo C_{3-7};
o en los que R^{11} es -XC(O)NR^{15}R^{16} o -XNR^{14}C(O)NR^{15}R^{16}, R^{15} y R^{16} junto con el nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo que contiene nitrógeno de 5, 6 ó 7 miembros;
R^{17} y R^{18} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, arilo, hetarilo, hetaril-(alquilo C_{1-6})- y aril(alquilo C_{1-6})-, o R^{17} y R^{18}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo que contiene nitrógeno de 5, 6 ó 7 miembros;
y R^{17} y R^{18} está cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C_{1-6} y cicloalquilo C_{3-7}, halógenoalquilo C_{1-6};
R^{12} se selecciona de hidrógeno, hidroxi, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halógeno, arilo, aril-(alquilo C_{1-6})-, halógenoalcoxi C_{1-6}, y halógenoalquilo C_{1-6};
R^{13} se selecciona de hidrógeno, hidroxi, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, halógeno, arilo, aril(alquilo C_{1-6})-, halógenoalcoxi C_{1-6}, y halógenoalquilo C_{1-6};
R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C_{1-4} con la condición de que el número total de átomos de carbono en R^{1} y R^{2} no sea más de 4;
uno de R^{1a} y R^{2a} se selecciona de hidrógeno y alquilo C_{1-4}, y el otro de R^{1a} y R^{2a} representa hidrógeno o alquilo C_{1-4};
m es un número entero de 1 a 3;
n es un número entero de 1 a 4; y
p es cero o un número entero de 1 a 3;
y \underbar{- - - -} representa un enlace sencillo o doble.
2. Un compuesto de fórmula (I) como se ha definido en la reivindicación 1, o una sal o solvato del mismo, en la que R^{1a} y R^{2a} representa cada uno hidrógeno;
y en el grupo Ar^{1}:
R^{4} representa halógeno, -(CH_{2})_{q}OR^{7}, -NR^{7}C(O)R^{8}, -NR^{7}SO_{2}R^{8}, -SO_{2}NR^{7}R^{8}, -NR^{7}R^{8}, -OC(O)R^{9} o OC(O)NR^{7}R^{8}, y R^{3} representa hidrógeno o alquilo C_{1-4}.
3. Un compuesto de fórmula (I) como se ha definido en la reivindicación 1, o una sal o solvato del mismo, en la que R^{1a} y R^{2a} representa cada uno hidrógeno;
y en el grupo Ar^{1}:
R^{4} representa -NHR^{10}, y R^{3} y -NHR^{10} juntos forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros.
4. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que Ar^{1} se selecciona de los grupos (a) y (b) como se ha definido en la reivindicación 1.
5. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que en el grupo Ar^{2}, R^{11} se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1-4}, hidroxi, halógeno, -NR^{14}C(O)NR^{15}R^{16}, -NR^{14}SO_{2}R^{15} y XSO_{2}NR^{17}R^{18}, en los que R^{14} y R^{18} son como se definen en la reivindicación 1.
6. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que en el grupo Ar^{2}, R^{11} se selecciona de ciano, -CONR^{15}R^{16}, SR^{14}, SOR^{14} y SO_{2}R^{14}, en los que R^{14}, R^{15} y R^{16} son como se han definido en la reivindicación 1.
7. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que R^{12} y R^{13} representa cada uno hidrógeno.
8. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que R^{11} representa hidrógeno, y R^{12} y R^{13} representan cada uno halógeno o alquilo C_{1-6}.
9. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que R^{1} y R^{2} son ambos hidrógeno.
10. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la que cada m y n es independientemente 1 ó 2, y p es 0 ó 1.
11. Un compuesto de fórmula (I) seleccionado de:
4-((1R)-2-{[2-((3R)-3-{[(2,6-Diclorobencil)oxi]metil}-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)etil]amino}-1-hidroxietil)-2-(hidroximetil)fenol;
4-{(1R)-2-[(2-{(3R)-3-[(Benciloxi)metil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il}etil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol;
4-{(1R)-2-[(2-{(3S)-3-[(Benciloxi)metil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il}etil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol;
2-(Hidroximetil)-4-{(1R)-1-hidroxi-2-[(2-{(3R)-3-[(piridin-3-ilmetoxi)metil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il}etil)amino]etil}fenol;
4-((1R)-2-{[2-((3R)-3-{[(6-Cloropiridin-3-il)metoxi]metil}-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)etil]amino}-1-hidroxietil)-2-(hidroximetil)fenol;
4-((1R)-2-{[2-((3R)-3-{[(2,6-Dicloropiridin-3-il)metoxi]metil}-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)etil]amino}-1-hidroxietil)-2-(hidroximetil)fenol;
4-{(1R)-2-[(2-[(Benciloxi)metil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il}etil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)fenol;
4-((1R)-2-{[2-((3R)-3-{[(5-Bromopiridin-3-il)metoxi]metil}-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)etilamino}-1-hidroxietil)-2-(hidroximetil)fenol;
3-[({(2R)-7-[2-({(2R)-2-Hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}-amino)etil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il}metoxi)metil]benzonitrilo;
3-[({(2R)-7-[2-({(2R)-2-Hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}-amino)etil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il}metoxi)metil]benzamida;
4-[(1R)-2-({2-[(3R)-3-({[3-(Ciclopentiltio)bencil]oxi}metil)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il]etil}amino)-1-hidroxietil]-2-(hidroximetil)fenol;
4-[(1R)-2-({2-[(3R)-3-({[3-(Ciclopentilsulfonil)bencil]oxi}metil)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il]etil}amino)-1-hidroxietil]-2-(hidroximetil)fenol;
2-(Hidroximetil)-4-{(1R)-1-hidroxi-2-[(2-{(3R)-3-[({5-[4-(metilsulfinil)fenil]piridin-3-il}metoxi)metil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il}etil)amino]etil}fenol;
N-{3-[({(2R)-7-[2-({(2R)-2-Hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}-amino)etil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il}metoxi)metil]fenil}urea;
4-((1R)-2-{[2-((3R)-3-{[(4-Clorobencil)oxi]metil}-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)etil]amino}-1-hidroxietil)-2-(hidroximetil)fenol;
4-((1R)-2-{[2-((3R)-3-{[(4-Fluorbencil)oxi]metil}-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)etil]amino}-1-hidroxietil)-2-(hidroximetil)fenol;
4-((1R)-2-{[2-((3R)-3-{[(3,5-Dimetilbencil)oxi]metil}-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)etil]amino}-1-hidroxil)-2-(hidroximetil)fenol;
2-(Hidroximetil)-4-{(1R)-1-hidroxi-2-[(2-{(3R)-3-[(1-feniletoxi)metil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il}etil)amino]etil}fenol;
2-(Hidroximetil)-4-[(1R)-1-hidroxi-2-({2-[(3R)-3-({[3-(metilsulfonil)-bencil]oxi}metil)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il]etil}amino)etil]fenol;
4-((1R)-2-{[2-((3R)-3-{[3-(2,6-Diclorofenil)propoxi]metil}-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)etil]amino}-1-hidroximetil)-2-(hidroximetil)fenol;
3-[({(2R)-7-[2-({(2R)-2-Hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}-amino)etil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il}metoxi)metil]-bencenosulfonamida;
6-{2-[(2-{(3R)-3-[(Benciloxi)metil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il}etil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroximetil)piridin-3-ol;
N-(5-{(1R)-2-[(2-{(3R)-3-[(Benciloxi)metil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il}etil)amino]-1-hidroxietil}-2-hidroxifenil)metanosulfonamida;
4-{(1R)-2-[(2-{(3R)-3-[(Benciloxi)metil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il}etil)amino]-1-hidroxietil}-2-fluorofenol;
4-{(1R)-2-[(2-{(3R)-3-[(Benciloxi)metil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il}etil)amino]-1-hidroxietil}-3-metilfenol;
(1R)-1-(4-Amino-3,5-diclorofenil)-2-[(2-{(3R)-3-[(benciloxi)metil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il}etil)amino]etanol;
5-{(1R)-2-[(2-{(3R)-3-[(Benciloxi)metil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il}etil)amino]-1-hidroxietil}-2-hioroxifenilformamida;
o una sal o solvato de los mismos.
12. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable, para usar en terapia médica.
13. Una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable o derivado del mismo fisiológicamente funcional, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente uno o más ingredientes terapéuticos.
14. El uso de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable o derivado del mismo fisiológicamente funcional, en la fabricación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de una afección clínica para la que está indicada un agonista selectivo del receptor adrenérgico \beta_{2}.
15. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal o solvato o derivado del mismo fisiológicamente funcional, que comprende:
(a) desprotección de un producto intermedio protegido, por ejemplo de fórmula (II)
32
o una sal o solvato del mismo, en la que R^{1}, R^{2}, R^{1a}, R^{2a}, m, n, p y \underbar{- - - -} son como se han definido para el compuesto de fórmula (I), Ar^{1a} representa una forma opcionalmente protegida de Ar^{1}; Ar^{2a} representa una forma opcionalmente protegida de Ar^{2}, y R^{23} y R^{24} son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo protector, con la condición de que el compuesto de fórmula (II) contenga al menos un grupo protector;
(b) alquilación de una amina de fórmula
33
en la que Ar^{1a}, R^{23} y R^{24} son como se han definido para la fórmula (II) con un compuesto de fórmula (XV):
34
en la que \underbar{- - - -} Ar^{2}, R^{1}, R^{2}, R^{1a}, R^{2a}, m, n y p son como se han definido para el compuesto de fórmula (II) y L es un grupo saliente como se ha definido para la fórmula (IX);
seguido de las siguientes etapas en cualquier orden:
(i) eliminación opcional de cualesquiera grupos protectores;
(ii) separación opcional de un enantiómero de una mezcla de enantiómeros;
(iii) conversión opcional del producto en una sal, solvato o derivado fisiológicamente funcional correspondiente del mismo.
ES03795793T 2002-10-22 2003-10-20 Compuestos de ariletanolamina medicinales. Expired - Lifetime ES2291733T3 (es)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0224494A GB0224494D0 (en) 2002-10-22 2002-10-22 Medicinal compounds
GB0224498 2002-10-22
GB0224494 2002-10-22
GB0224498A GB0224498D0 (en) 2002-10-22 2002-10-22 Medicinal compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2291733T3 true ES2291733T3 (es) 2008-03-01

Family

ID=32178872

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES03795793T Expired - Lifetime ES2291733T3 (es) 2002-10-22 2003-10-20 Compuestos de ariletanolamina medicinales.

Country Status (8)

Country Link
US (1) US20060205790A1 (es)
EP (1) EP1554264B1 (es)
JP (1) JP2006506373A (es)
AT (1) ATE369353T1 (es)
AU (1) AU2003298094A1 (es)
DE (1) DE60315492T2 (es)
ES (1) ES2291733T3 (es)
WO (1) WO2004037807A2 (es)

Families Citing this family (100)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8337816B2 (en) 2001-09-17 2012-12-25 Glaxo Group Limited Dry powder medicament formulations
EP1556342B1 (en) 2002-10-28 2008-03-26 Glaxo Group Limited Phenethanolamine derivative for the treatment of respiratory diseases
GB0316290D0 (en) 2003-07-11 2003-08-13 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0401334D0 (en) 2004-01-21 2004-02-25 Novartis Ag Organic compounds
GB0411056D0 (en) 2004-05-18 2004-06-23 Novartis Ag Organic compounds
PE20060272A1 (es) 2004-05-24 2006-05-22 Glaxo Group Ltd (2r,3r,4s,5r,2'r,3'r,4's,5's)-2,2'-{trans-1,4-ciclohexanodiilbis-[imino(2-{[2-(1-metil-1h-imidazol-4-il)etil]amino}-9h-purin-6,9-diil)]}bis[5-(2-etil-2h-tetrazol-5-il)tetrahidro-3,4-furanodiol] como agonista a2a
GB0418045D0 (en) 2004-08-12 2004-09-15 Glaxo Group Ltd Compounds
GT200500281A (es) 2004-10-22 2006-04-24 Novartis Ag Compuestos organicos.
GB0424284D0 (en) 2004-11-02 2004-12-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0426164D0 (en) 2004-11-29 2004-12-29 Novartis Ag Organic compounds
EP1841780B1 (en) 2005-01-10 2011-07-27 Glaxo Group Limited Androstane 17-alpha-carbonate derivatives for use in the treatment of allergic and inflammatory conditions
MY145343A (en) 2005-03-25 2012-01-31 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0507577D0 (en) 2005-04-14 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
GB0514809D0 (en) 2005-07-19 2005-08-24 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0516313D0 (en) 2005-08-08 2005-09-14 Argenta Discovery Ltd Azole derivatives and their uses
JP2009504624A (ja) 2005-08-08 2009-02-05 アージェンタ ディスカバリー リミテッド ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イルアミン誘導体およびその使用
WO2007045477A2 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Novartis Ag Human antibodies against il-13 and therapeutic uses
PE20071068A1 (es) 2005-12-20 2007-12-13 Glaxo Group Ltd Acido 3-(4-{[4-(4-{[3-(3,3-dimetil-1-piperidinil)propil]oxi}fenil)-1-piperidinil]carbonil}-1-naftalenil)propanoico o propenoico, sales de los mismos, como antagonistas de los receptores h1 y h3
GB0601951D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Novartis Ag Organic compounds
MX2008013411A (es) 2006-04-20 2008-11-04 Glaxo Group Ltd Nuevos compuestos.
PT2322525E (pt) 2006-04-21 2013-12-26 Novartis Ag Derivados de purina para utilização como agonistas do recetor de adenosina a2a
GB0611587D0 (en) 2006-06-12 2006-07-19 Glaxo Group Ltd Novel compounds
CL2007001829A1 (es) 2006-06-23 2008-01-25 Smithkline Beecham Corp P-toluensulfonato de n-[4-cloro-2-hidroxi-3-(piperazina-1-sulfonil)fenil]-n-(2-cloro-3-fluorofenil)urea;procedimiento de preparacion;composicion farmaceutica;combinacion farmaceutica;y uso en el tratamiento de una enfermedad mediada por la quiimioquina il-8, tales como asma y epoc.
PL2046787T3 (pl) 2006-08-01 2011-10-31 Glaxo Group Ltd Związki pirazolo[3,4-b]pirydynowe i ich zastosowanie jako inhibitory PDE4
RS51644B (sr) 2007-01-10 2011-10-31 Irm Llc. Jedinjenja i preparati kao inhibitori kanal aktivirajuće proteaze
MX2009008531A (es) * 2007-02-16 2009-08-26 Amgen Inc Cetonas de heterociclilo que contienen nitrogeno y su uso como inhibidores de c-met.
PE20081889A1 (es) 2007-03-23 2009-03-05 Smithkline Beecham Corp Indol carboxamidas como inhibidores de ikk2
CN101687851B (zh) 2007-05-07 2013-02-27 诺瓦提斯公司 有机化合物
CL2008003651A1 (es) 2007-12-10 2009-06-19 Novartis Ag Compuestos derivados de 3,5-diamino-6-cloropirazinamida sustituida; composicion farmaceutica; combinacion farmaceutica; y uso en el tratamiento de una condición inflamatoria o alergica, en particular una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vias respiratorias.
AU2009203693B2 (en) 2008-01-11 2012-06-07 Novartis Ag Pyrimidines as kinase inhibitors
MX2010012814A (es) 2008-05-23 2010-12-20 Amira Pharmaceuticals Inc Inhibidor de proteina activadora de 5-lipoxigenasa.
US8163743B2 (en) 2008-06-05 2012-04-24 GlaxoGroupLimited 4-carboxamide indazole derivatives useful as inhibitors of PI3-kinases
CA2727196A1 (en) 2008-06-10 2009-12-17 Novartis Ag Organic compounds
US8236786B2 (en) 2008-08-07 2012-08-07 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited Respiratory disease treatment
MX2011007036A (es) 2008-12-30 2011-07-20 Pulmagen Therapeutics Inflammation Ltd Compuestos de sulfonamida para el tratamiento de trastornos respiratorios.
WO2010094643A1 (en) 2009-02-17 2010-08-26 Glaxo Group Limited Quinoline derivatives and their uses for rhinitis and urticaria
JP5656880B2 (ja) 2009-03-09 2015-01-21 グラクソ グループ リミテッドＧｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｐｉ３キナーゼの阻害剤としての４−オキサジアゾール−２−イル−インダゾール
WO2010102968A1 (en) 2009-03-10 2010-09-16 Glaxo Group Limited Indole derivatives as ikk2 inhibitors
EP2408769A1 (en) 2009-03-17 2012-01-25 Glaxo Group Limited Pyrimidine derivatives used as itk inhibitors
JP2012520684A (ja) 2009-03-19 2012-09-10 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）を用いたＢＴＢａｎｄＣＮＣＨｏｍｏｌｏｇｙ１（塩基性ロイシンジッパー転写因子１）（Ｂａｃｈ１）遺伝子発現のＲＮＡ干渉媒介性阻害
EP2408458A1 (en) 2009-03-19 2012-01-25 Merck Sharp&Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF SIGNAL TRANSDUCER AND ACTIVATOR OF TRANSCRIPTION 6 (STAT6) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
US20120029054A1 (en) 2009-03-19 2012-02-02 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA Interference Mediated Inhibition of GATA Binding Protein 3 (GATA3) Gene Expression Using Short Intefering Nucleic Acid (siNA)
EP2408916A2 (en) 2009-03-19 2012-01-25 Merck Sharp&Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF CONNECTIVE TISSUE GROWTH FACTOR (CTGF) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
EP2411018A2 (en) 2009-03-27 2012-02-01 Merck Sharp&Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF THE NERVE GROWTH FACTOR BETA CHAIN (NGFß) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (SINA)
WO2010111497A2 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF THE INTERCELLULAR ADHESION MOLECULE 1 (ICAM-1)GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
WO2010111471A2 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF SIGNAL TRANSDUCER AND ACTIVATOR OF TRANSCRIPTION 1 (STAT1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
EP2411520A2 (en) 2009-03-27 2012-02-01 Merck Sharp&Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF THE THYMIC STROMAL LYMPHOPOIETIN (TSLP) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
JP2012521760A (ja) 2009-03-27 2012-09-20 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）を用いたアポトーシスシグナル調節キナーゼ１（ＡＳＫ１）遺伝子発現のＲＮＡ干渉媒介性阻害
AR076373A1 (es) 2009-04-24 2011-06-08 Glaxo Group Ltd N-pirazolil carboxamidas como inhibidores de canales de calcio
EP2421834A1 (en) 2009-04-24 2012-02-29 Glaxo Group Limited Pyrazole and triazole carboxamides as crac channel inhibitors
LT2899191T (lt) 2009-04-30 2017-10-25 Glaxo Group Limited Oksazolo pakeistieji indazolai kaip pi3-kinazės inhibitoriai
WO2010150014A1 (en) 2009-06-24 2010-12-29 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited 5r- 5 -deuterated glitazones for respiratory disease treatment
US20110098311A1 (en) 2009-10-22 2011-04-28 Vertex Pharmaceuticals Incorported Compositions for treatment of cystic fibrosis and other chronic diseases
GB0918923D0 (en) 2009-10-28 2009-12-16 Vantia Ltd Aminothiazole derivatives
GB0918924D0 (en) 2009-10-28 2009-12-16 Vantia Ltd Azaindole derivatives
GB0918922D0 (en) 2009-10-28 2009-12-16 Vantia Ltd Aminopyridine derivatives
WO2011067365A1 (en) 2009-12-03 2011-06-09 Glaxo Group Limited Benzpyrazole derivatives as inhibitors of p13 kinases
JP2013512880A (ja) 2009-12-03 2013-04-18 グラクソ グループ リミテッド Ｐｉ３−キナーゼ阻害剤としてのインダゾール誘導体
WO2011067364A1 (en) 2009-12-03 2011-06-09 Glaxo Group Limited Novel compounds
EP3020393B1 (en) 2009-12-16 2020-10-07 3M Innovative Properties Company Formulations and methods for controlling mdi particle size delivery
WO2011098746A1 (en) 2010-02-09 2011-08-18 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited Crystalline acid addition salts of ( 5r) -enanti0mer of pioglitazone
GB201002243D0 (en) 2010-02-10 2010-03-31 Argenta Therapeutics Ltd Respiratory disease treatment
GB201002224D0 (en) 2010-02-10 2010-03-31 Argenta Therapeutics Ltd Respiratory disease treatment
WO2011110575A1 (en) 2010-03-11 2011-09-15 Glaxo Group Limited Derivatives of 2-[2-(benzo- or pyrido-) thiazolylamino]-6-aminopyridine, useful in the treatment of respiratoric, allergic or inflammatory diseases
US8247436B2 (en) 2010-03-19 2012-08-21 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF
GB201007203D0 (en) 2010-04-29 2010-06-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds
RS54286B1 (sr) 2010-09-08 2016-02-29 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Polimorfi i soli n-[5-[4-(5-{[(2r,6s)-2,6-dimetil-4-morfolinil]metil}-1,3-oksazol-2-il)-1h-indazol-6-il]-2(metiloksi)-3-piridinil]-metansulfonamida
WO2012034095A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
UY33597A (es) 2010-09-09 2012-04-30 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de la trk
US8372845B2 (en) 2010-09-17 2013-02-12 Novartis Ag Pyrazine derivatives as enac blockers
WO2012035055A1 (en) 2010-09-17 2012-03-22 Glaxo Group Limited Novel compounds
EP2630127A1 (en) 2010-10-21 2013-08-28 Glaxo Group Limited Pyrazole compounds acting against allergic, inflammatory and immune disorders
US9156791B2 (en) 2010-10-21 2015-10-13 Glaxo Group Limited Pyrazole compounds acting against allergic, immune and inflammatory conditions
GB201018124D0 (en) 2010-10-27 2010-12-08 Glaxo Group Ltd Polymorphs and salts
MA34969B1 (fr) 2011-02-25 2014-03-01 Irm Llc Composes et compositions en tant qu inibiteurs de trk
GB201104153D0 (en) 2011-03-11 2011-04-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP2683716A1 (en) 2011-03-11 2014-01-15 Glaxo Group Limited Pyrido[3,4-b]pyrazine derivatives as syk inhibitors
US8883819B2 (en) 2011-09-01 2014-11-11 Irm Llc Bicyclic heterocycle derivatives for the treatment of pulmonary arterial hypertension
WO2013038378A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
WO2013038386A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Heterocyclic compounds for the treatment of cystic fibrosis
ES2882807T3 (es) 2011-09-16 2021-12-02 Novartis Ag Heterociclil carboxamidas N-sustituidas
WO2013038373A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
WO2013038381A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine/pyrazine amide derivatives
US8809340B2 (en) 2012-03-19 2014-08-19 Novartis Ag Crystalline form
US9073921B2 (en) 2013-03-01 2015-07-07 Novartis Ag Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives
RU2016112268A (ru) 2013-10-17 2017-11-22 Глаксосмитклайн Интеллекчуал Проперти Дивелопмент Лимитед Ингибитор PI3K для лечения респираторного заболевания
WO2015055691A1 (en) 2013-10-17 2015-04-23 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Pi3k inhibitor for treatment of respiratory disease
CA2945212A1 (en) 2014-04-24 2015-10-29 Novartis Ag Amino pyrazine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
BR112016024484A2 (pt) 2014-04-24 2017-08-15 Novartis Ag derivados de aminopiridina como inibidores de fosfatidilinositol 3-quinase
US9862711B2 (en) 2014-04-24 2018-01-09 Novartis Ag Pyrazine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
US20170100385A1 (en) 2014-05-12 2017-04-13 Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited Pharmaceutical compositions comprising danirixin for treating infectious diseases
TWI773657B (zh) 2015-12-18 2022-08-11 美商亞德利克斯公司 作爲非全身ｔｇｒ５促效劑之經取代之4-苯基吡啶化合物
US12084472B2 (en) 2015-12-18 2024-09-10 Ardelyx, Inc. Substituted 4-phenyl pyridine compounds as non-systemic TGR5 agonists
GB201602527D0 (en) 2016-02-12 2016-03-30 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
US20190161480A1 (en) 2016-08-08 2019-05-30 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Chemical Compounds
GB201706102D0 (en) 2017-04-18 2017-05-31 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
GB201712081D0 (en) 2017-07-27 2017-09-13 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
AU2020290094B2 (en) 2019-06-10 2024-01-18 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF, COPD, and bronchiectasis
AU2020338971B2 (en) 2019-08-28 2023-11-23 Novartis Ag Substituted 1,3-phenyl heteroaryl derivatives and their use in the treatment of disease
WO2023097697A1 (zh) * 2021-12-03 2023-06-08 广东莱佛士制药技术有限公司 一种合成(1r)-1-(2,2-二甲基-4h-1,3-苯并二噁英-6-基)噁唑啉-2-酮的方法

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2918408A (en) * 1957-04-08 1959-12-22 Lakeside Lab Inc Anti-spasmodic compositions specific for treating spasm of the colon
JPS55124742A (en) * 1979-03-20 1980-09-26 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd Novel aminoalcohol derivative
US4206125A (en) * 1979-05-04 1980-06-03 Richardson-Merrell Inc. 5-[2-[(2,3-Dihydro-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)amino]-1-hydroxyethyl]-2-hydroxybenzoic acid derivatives
US4778054A (en) * 1982-10-08 1988-10-18 Glaxo Group Limited Pack for administering medicaments to patients
GB8310477D0 (en) * 1983-04-18 1983-05-25 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB8409909D0 (en) * 1984-04-17 1984-05-31 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
AU591152B2 (en) * 1985-07-30 1989-11-30 Glaxo Group Limited Devices for administering medicaments to patients
GB9004781D0 (en) * 1990-03-02 1990-04-25 Glaxo Group Ltd Device
US5552438A (en) * 1992-04-02 1996-09-03 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful for treating allergic and inflammatory diseases
US5998428A (en) * 1995-05-31 1999-12-07 Smithkline Beecham Corporation Compounds and methods for treating PDE IV-related diseases
JPH10152460A (ja) * 1996-11-21 1998-06-09 Kissei Pharmaceut Co Ltd ２−アミノ−１−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）プロパノール誘導体
EP0948494A1 (en) * 1996-12-30 1999-10-13 American Home Products Corporation Substituted benzo 1,4]dioxanes as antiobesity agents
GB9700226D0 (en) * 1997-01-08 1997-02-26 Glaxo Group Ltd Inhalation device
US7144908B2 (en) * 2001-03-08 2006-12-05 Glaxo Group Limited Agonists of beta-adrenoceptors

Also Published As

Publication number Publication date
JP2006506373A (ja) 2006-02-23
WO2004037807A9 (en) 2004-08-19
WO2004037807A2 (en) 2004-05-06
EP1554264B1 (en) 2007-08-08
DE60315492D1 (de) 2007-09-20
AU2003298094A1 (en) 2004-05-13
EP1554264A2 (en) 2005-07-20
AU2003298094A8 (en) 2004-05-13
WO2004037807A3 (en) 2004-06-24
US20060205790A1 (en) 2006-09-14
DE60315492T2 (de) 2008-04-24
ATE369353T1 (de) 2007-08-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2291733T3 (es) Compuestos de ariletanolamina medicinales.
ES2302956T3 (es) Derivado de fenetanolamina para el tratamiento de enfermedades respiratorias.
ES2298511T3 (es) Derivados de fenetanolamina.
ES2288543T3 (es) Agonistas de beta-adrenorreceptores.
ES2309571T3 (es) Derivados de fenetanolamina para el tratamiento de enfermedades respiratorias.
US7538127B2 (en) Medicinal compounds
US7402598B2 (en) Arylethanolamine β2-adrenoreceptor agonist compounds
ES2296923T3 (es) Derivados formanilidas como agonistas del adrenorreceptor beta2.
ES2438985T3 (es) Formulación de inhalación que comprende derivados de fenetanolamina para el tratamiento de enfermedades respiratorias
EP1556340A1 (en) Phenylethanolamine derivatives for the treatment of respiratory diseases
US20070135490A1 (en) Phenetanolamine derivatives
WO2004037768A2 (en) Phenethanolamine derivatives
WO2004022547A1 (en) Phenethanolamine derivatives and their use in the treatment of respiratory diseases
US7294650B2 (en) Benzothiophen and thiochrone containing phenethanolamine derivatives for the treatment of respiratory disorders
WO2005058299A1 (en) Phenethanolamine derivatives for treatment of respiratory diseases
BRPI0216127B1 (pt) Phenethanolamine derivative composition, pharmaceutical formulation, pharmaceutical combination, use of a compound, process for preparing a compound, and, intermediate
HK1081173B (en) Phenethanolamine derivative for the treatment of respiratory diseases