ES2291739T3 - Dihidrofenantridinsulfonamidas sustituidas. - Google Patents

Dihidrofenantridinsulfonamidas sustituidas. Download PDF

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Abstract

Compuesto de fórmula (I) o (II) que tiene la estructura (Ver fórmula) en la que R1, R2, R3, R4, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R14, y R15 son cada uno independientemente hidrógeno, R17, mono-fluoroalquilo, monofluoroalquenilo, aril-R16-, heteroaril-R16-, hidroxialquilo, HO-R16-, R17-X-R16-, HS-R16-, R17-S( O)-, R17-S(O)2-, R17-SO3-, R17-S(O)2NR-, -N(R)2, -NR-C(NH2)=NR, ciano, nitro, halógeno, -OR, -SR, -SO3R, -S(O)2N(R)2, -C(O)R, -C(R)=N-OR, -C(NH2)=NR, -CO2R, -OC(O)R, o -C(O)N(R)2; o se toman conjuntamente con Rp+1 o Rp - 1 enlazados con un grupo -alquileno-, o -X-alquileno-; R5 es hidrógeno, R17, monofluoroalquilo, monofluoroalquenilo, aril-R16-, heteroaril-R16-, hidroxialquilo, HO-R16-, R17-X-R16-, HS-R16-, -CR(O), -CO2R, o -C(O)N(R)2; o R5 se puede tomar conjuntamente con R6 o R7 y enlazar con un grupo -alquileno- o -X-alquileno-; R6 es...

Description

Dihidrofenantridinsulfonamidas sustituidas.
Antecedentes de la invención
La presente invención se refiere a ligandos para el receptor de estrógenos (ER), y se refiere en particular a dihidrofenantridinsulfonamidas sustituidas útiles para el tratamiento del componente inflamatorio de enfermedades, y son particularmente útiles en el tratamiento de aterosclerosis, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad intestinal inflamatoria, artritis, diabetes tipo II, y enfermedades autoinmunitarias tales como esclerosis múltiple y artritis reumatoide.
La capacidad de los ligandos para el receptor de estrógenos de inhibir la expresión del gen inflamatorio, produciendo una reducción de citoquinas, quimioquinas, moléculas de adhesión y enzimas inflamatorias, ofrece un medio para tratar el componente inflamatorio de enfermedades tales como aterosclerosis, infarto de miocardio (IM), insuficiencia cardíaca congestiva (ICC), enfermedad intestinal inflamatoria y artritis. Otras indicaciones terapéuticas potenciales para este tipo de moléculas incluyen diabetes tipo II (Cefalu, J Womens Health & Gender-based Med., 2001, 10, 241, y Yuan et al., Science, 2001, 293, 1673), osteoartritis (Pelletier et al., Arthr. & Rheum., 2001, 44:1237, y Felson et al., Curr Opinion Rheum, 1998, 10, 269), asma (Chin-Chi Lin et. al., Immunol. Lett., 2000, 73, 57), enfermedad de Alzheimer (Roth, A. et. al.; J. Neurosci. Res., 1999, 57, 399) y enfermedades autoinmunitarias tales como esclerosis múltiple y artritis reumatoide.
Un componente habitual de estos estados inflamatorios crónicos es la infiltración de leucocitos polimorfonucleares y monocitos en el sitio de la lesión, a través de la expresión aumentada de citoquinas y moléculas de adhesión responsables de su reclutamiento. Se ha asociado la sobreproducción de la citoquina interleuquina (IL-6) con estados de inflamación crónica (Bauer M. A., Herrmann F., Ann. Hematol., 1991, 62, 203). La síntesis del gen de IL-6 está inducida por el factor de transcripción, el factor nuclear \BoxB (FN-\BoxB). La interferencia en esta etapa en el proceso inflamatorio puede regular eficazmente el proceso proliferativo incontrolado que ocurre en estos estados
crónicos.
En las células endoteliales, el 17\beta-estradiol (E2) inhibe la actividad del informador del NF-kB inducida por IL-1\beta, y la expresión de IL-6, de una forma dependiente del ER (Kurebayashi S. et. al., J. Steroid Biochem. Molec. Biol., 1997, 60, 11). Esto se correlaciona con la acción antiinflamatoria de E2 in vivo, según se confirma en diferentes modelos de animales de inflamación. En los modelos de aterosclerosis, se demostró que E2 protege la integridad y la función de las células endoteliales, y reduce la adhesión de los leucocitos y la acumulación en la íntima (Adams, M. R. et al., Arterio., 1990, 1051, Sullivan, T. R. et al. J. Clin. Invst., 1995, 96, 2482, Nathan, L. et. al., Circ. Res., 1999, 85, 377). También se han demostrado efectos similares del estrógeno sobre la pared vascular en modelos de animales de infarto de miocardio (Delyani, J. A. et al., J. Molec. Cell. Cardiol., 1996, 28, 1001) e insuficiencia cardíaca congestiva. Se ha demostrado clínicamente que la terapia de sustitución de estrógenos (TRE) reduce el riesgo de mortalidad en pacientes tanto con ICC (Reis et. al., J. Am. Coll. Cardio., 2000, 36, 529) como IM (Grodstein, F. et. al., Ann. Int. Med., 2000, 133, 933, Alexander et. al., J. Am. Coll. Cardio., 2001, 38, 1, y Grodstein F. et. al., Ann. Int. Med, 2001, 135,1). En la TRE, los estudios clínicos demostraron una influencia de E2 sobre la disminución en la producción de \beta-amiloide 1-42 (A\beta42), un péptido central para la formación de placas seniles en la enfermedad de Alzheimer (Schonknecht, P. et. al., Neurosci. Lett., 2001, 307, 122).
Sin embargo, el 17-\beta-estradiol también estimula fuertemente la expresión de creatina quinasa. De este modo, en la TRE se han demostrado algunos efectos secundarios indeseados potenciales, tales como un aumento del riesgo de sucesos cardiovasculares en el primer año de uso (Hulley, S. et. al., J. Am. Med. Assoc., 1998, 280, 605), así como efectos proliferativos sobre el tejido uterino y mamario.
La invención proporciona dihidrofenantridinsulfonamidas sustituidas representadas por las fórmulas generales (I) y (II), que son útiles para el tratamiento del componente inflamatorio de enfermedades, y son particularmente útiles en el tratamiento de aterosclerosis, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad intestinal inflamatoria, artritis, diabetes tipo II, y enfermedades autoinmunitarias tales como esclerosis múltiple y artritis
reumatoide.
\newpage
La presente invención proporciona nuevos compuestos de las fórmulas (I) y (II) que presentan la estructura
1
en las que
\vocalinvisible
\textoinvisible
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{7},R_{8}, R_{9}, R_{10}, R_{11}, R_{12}, R_{14}, y R_{15}, son cada uno, independientemente hidrógeno, R_{17}, monofluoroalquilo, monofluoroalquenilo, aril-R_{16}-, heteroaril-R_{16}-, hidroxialquilo, HO-R_{16}-, R_{17}-X-R_{16}-, HS-R_{16}-, R_{17}-S(O)-, R_{17}-S(O)_{2}-, R_{17}-SO_{3}-, R_{17}-S(O)_{2}NR-, -N(R)_{2}, -NR-C(NH_{2})=NR, ciano, nitro, halógeno, -OR, -SR, -SO_{3}R, -S(O)_{2}N(R)_{2}, -C(O)R, -C(R)=N-OR, -C(NH_{2})=NR, -CO_{2}R, -OC(O)R, o -C(O)N(R)_{2}; o se toman junto con R_{p+1} o R_{p-1} enlazados con un grupo -alquileno-, o -X-alquileno-;
R_{5}
es hidrógeno, R_{17}, monofluoroalquilo, monofluoroalquenilo, aril-R_{16}-, heteroaril-R_{16}-, hidroxialquilo, HO-R_{16}-, R_{17}-X-R_{16}-, HS-R_{16}-, -CR(O), -CO_{2}R, o -C(O)N(R)_{2}; o R_{5} se puede tomar junto con R_{6} o R_{7} y enlazar con un grupo -alquileno- o -X-alquileno-;
R_{6}
es hidrógeno, R_{17}, monofluoroalquilo, monofluoroalquenilo, aril-R_{16}-, heteroaril-R_{16}-, hidroxialquilo, HO-R_{16}-, R_{17}-X-R_{16}-, HS-R_{16}, -CR(O), -CO_{2}R, o -C(O)N(R)_{2}; o R_{6} se puede tomar junto con R_{5} o R_{7} y enlazar con un grupo -alquileno- o -X-alquileno-;
R_{13}
es R, R_{17}-X-R_{16}-, R_{17}-S(O), R_{17}-S(O)_{2}-, -SO_{3}R, -S(O)_{2}N(R)_{2}, o D-glucuronidato;
R_{16}
es -alquileno-, -cicloalquileno-, -alquileno-X-alquileno-, -alquileno-X-cicloalquileno-, -cicloalquileno-X- alquileno-, o -cicloalquileno-X-cicloalquileno-;
R_{17}
es alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, alquenil-X-alquileno-, cicloalquenil-X-alquileno-, o perfluoroalquilo;
R
es, independientemente, hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, monofluoroalquilo, perfluoroalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxi-alquilo (C_{2}-C_{6}), alcoxialquilo, alquiltioalquilo, formilo, acilo, alcoxicarbonilo, -C(O)NH_{2}, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilaminoalquilo, o dialquilaminoalquilo; o, cuando un átomo contiene dos grupos R, los grupos R se pueden tomar juntos enlazados con un grupo -alquileno-;
X
es O, -NR-, -S(O)_{m}-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NRC(O)-, o -C(O)NR-;
m
es 0, 1 ó 2;
p
es 2, 3, 6, 7, 8, 9, 12, 13 ó 14;
R_{21}, R_{22}, R_{23}, R_{24},R_{27}, R_{28}, R_{29}, R_{30}, R_{31}, R_{33}, R_{34}, y R_{35} son, independientemente, hidrógeno, R_{17}, monofluoroalquilo, monofluoroalquenilo, aril-R_{16}-, heteroaril-R_{16}-, hidroxialquilo, HO-R_{16}-, R_{17}-Y-R_{16}-, HS-R_{16}-, R_{17}-S(O)-, R_{17}-S(O)_{2}-, R_{17}-SO_{3}-, R_{17}-S(O)_{2}NR-, -N(R)_{2}, -NR-C(NH_{2})=NR, ciano, nitro, halógeno, -OR, -SR, -SO_{3}R, -S(O)_{2}N(R)_{2}. -C(O)R, -C(R)=N-OR, -C(NH_{2})=NR, -CO_{2}R, -OC(O)R, o -C(O)N(R)_{2}; o se toman juntos con R_{q+1} o R_{q-1} enlazados con un grupo -alquileno-, o -Y-alquileno-;
R_{25}
es hidrógeno, R_{17}, monofluoroalquilo, monofluoroalquenilo, aril-R_{16}-, heteroaril-R_{16}-, hidroxialquilo, HO-R_{16}-, R_{17}-Y-R_{16}-, HS-R_{16}-, -CR(O); -CO_{2}R, o -C(O)N(R)_{2}; o R_{25} se puede tomar junto con R_{26} o R_{27} y enlazar con un grupo -alquileno- o -Y-alquileno-;
R_{26}
es hidrógeno, R_{17}, monofluoroalquilo, monofluoroalquenilo, aril-R_{16}-, heteroaril-R_{16}-, hidroxialquilo, HO-R_{16}-, R_{17}-Y-R_{16}-, HS-R_{16}-, -CR(O), -CO_{2}R, o -C(O)N(R)_{2}; o R_{26} se puede tomar junto con R_{25} o R_{27} y se puede enlazar con un grupo -alquileno- o -Y-alquileno-;
R_{32}
es R, R_{17}-Y-R_{16}-, R_{17}-S(O)-, R_{17}-S(O)_{2}-, -SO_{3}R, -S(O)_{2}N(R)_{2}, o D-glucuronidato;
Y
es O, -NR-, -S(O)_{n}-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NRC(O)-, o -C(O)NR-;
n
es 0, 1 ó 2;
q
es 22, 23, 26, 27, 28, 29, 32, 33 ó 34;
o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
El término "alquilo", utilizado solo, se define en la presente memoria, a menos que se diga lo contrario, como un resto hidrocarbonado saturado monovalente de cadena lineal (de C_{1}-C_{20}) o de cadena ramificada (de C_{3}-C_{20}). Ejemplos de restos alquílicos hidrocarbonados saturados incluyen, pero no se limitan a, grupos químicos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, terc-butilo, isobutilo, sec-butilo; homólogos superiores tales como n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, y similares. Se prefiere que los restos alquílicos de cadena lineal tengan 1 a 6 átomos de carbono, y que los restos alquílicos ramificados tengan 3 a 8 átomos de carbono.
El término "alquenilo", utilizado solo, se define en la presente memoria, salvo que se diga lo contrario, como un resto hidrocarbonado monovalente de cadena lineal (de C_{2}-C_{20}) o de cadena ramificada (de C_{3}-C_{20}), que contiene al menos un enlace doble. Tales restos alquenílicos hidrocarbonados pueden estar mono- o poliinsaturados, y pueden existir en las configuraciones E o Z. Los compuestos de la presente invención incluyen todas las configuraciones E y Z posibles. Ejemplos de restos alquenílicos hidrocarbonados mono- o poliinsaturados incluyen, pero no se limitan a, grupos químicos tales como vinilo, 2-propenilo, isopropenilo, crotilo, 2-isopentenilo, butadienilo, 2-(butadienilo), 2,4-pentadienilo, 3-(1,4-pentadienilo), y homólogos superiores, isómeros y similares. Se prefiere que los restos alquenílicos de cadena lineal tengan 2 a 7 átomos de carbono, y que los restos alquenílicos ramificados tengan 3 a 8 átomos de carbono.
El término "alquinilo", utilizado solo, se define en la presente memoria, a menos que se indique lo contrario, como un resto hidrocarbonado monovalente de cadena lineal (de C_{2}-C_{20}) o de cadena ramificada (de C_{3}-C_{20}), que contiene al menos un enlace triple. Ejemplos de restos alquinílicos incluyen, pero no se limitan a, grupos químicos tales como etinilo, 1-propinilo, 1-(2-propinilo), 3-butinilo, y homólogos superiores, isómeros y similares. Se prefiere que los restos alquinílicos de cadena lineal tengan 2 a 7 átomos de carbono, y que los restos alquinílicos ramificados tengan 3 a 8 átomos de carbono.
El término "alquileno", utilizado solo o en combinación con otros términos, se define en la presente memoria, a menos que se indique lo contrario, como un resto hidrocarbonado bivalente de cadena lineal (de C_{1}-C_{20}) o de cadena ramificada (de C_{2}-C_{20}) derivado de un alcano; o un resto hidrocarbonado bivalente de cadena lineal o de cadena ramificada (de C_{2}-C_{20}) derivado de un alqueno. Tales restos alquilénicos hidrocarbonados pueden estar totalmente saturados, o mono- o poliinsaturados, y pueden existir en las configuraciones E o Z. Los compuestos de la presente invención incluyen todas la configuraciones E y Z posibles. Ejemplos de restos alquilénicos hidrocarbonados saturados e insaturados incluyen, pero no se limitan a, grupos químicos bivalentes tales como -CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, -CH=CH-, -CH=CHCH=CH-, vinilideno, y homólogos superiores, y isómeros y similares. Las cadenas de alquileno preferidas tienen 2 a 7 átomos de carbono.
El término "cicloalquilo", utilizado solo o en combinación con otros términos, se define en la presente memoria, a menos que se indique lo contrario, como un resto hidrocarbonado saturado monovalente monocíclico, bicíclico, tricíclico, condensado, en puente, o espiro, de 3 a 10 átomos de carbono, en el que los átomos de carbono están ubicados dentro o fuera del sistema anular. Cualquier posición del anillo adecuada del resto cicloalquílico se puede enlazar covalentemente a la estructura química definida. Ejemplos de restos cicloalquílicos incluyen, pero no se limitan a, grupos químicos tales como ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, ciclohexiletilo, cicloheptilo, norbornilo, adamantilo, espiro[4.5]decanilo, y homólogos, isómeros y similares.
El término "cicloalquenilo", utilizado solo o en combinación con otros términos, se define en la presente memoria, a menos que se indique lo contrario, como un resto hidrocarbonado insaturado monovalente monocíclico, bicíclico, tricíclico, condensado, en puente, o espiro, de 3 a 10 átomos de carbono, que contiene al menos un enlace doble, en el que los átomos de carbono están ubicados dentro o fuera del sistema del anillo. Cualquier posición del anillo adecuada del resto cicloalquenílico se puede enlazar covalentemente a la estructura química definida. Ejemplos de restos cicloalquenílicos incluyen, pero no se limitan a, grupos químicos tales como ciclopropenilo, ciclopropenilmetilo ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclohexenilmetilo, ciclohexeniletilo, cicloheptenilo, norbornenilo, y homólogos, isómeros, y similares.
El término "cicloalquileno", utilizado solo, se define en la presente memoria, a menos que se indique lo contrario, como un resto bivalente de 3 a 10 átomos de carbono, derivado de un hidrocarburo monocíclico bicíclico, tricíclico, condensado, en puente o espiro. Tales restos cicloalquilénicos hidrocarbonados pueden estar totalmente saturados, o mono- o poliinsaturados, y pueden existir en las configuraciones E o Z. Los compuestos de la presente invención incluyen todas las configuraciones E y Z posibles. Cualquier posición del anillo adecuada del resto cicloalquilénico se puede enlazar covalentemente a la estructura química definida. Ejemplos de restos cicloalquilénicos hidrocarbonados saturados e insaturados incluyen, pero no se limitan a, grupos químicos bivalentes tales como ciclopropileno, ciclopentileno, ciclohexileno, ciclohexenileno, trans-decahidronaftalenileno, espiro[3.3]heptenileno, y homólogos superiores, isómeros y similares.
Los términos "halo" o "halógeno", utilizados solos o en combinación con otros términos, se definen en la presente memoria, a menos que se indique lo contrario, como un átomo de flúor, cloro, bromo, o yodo.
El término "monofluoroalquilo", utilizado solo, se define en la presente memoria, a menos que se indique lo contrario, como un resto hidrocarbonado saturado monovalente de cadena lineal (de C_{1}-C_{10}) o de cadena ramificada (de C_{3}-C_{10}) que contiene solamente un átomo de flúor. Ejemplos de restos monofluoroalquílicos incluyen, pero no se limitan a, grupos químicos tales como as -CH_{2}F, -CH_{2}CH_{2}F, -CH(CH_{3})CH_{2}CH_{2}F, y homólogos superiores, isómeros y similares. Las longitudes de cadena preferidas son de 1 a 6 átomos de carbono para las cadenas lineales, y de 3 a 8 átomos de carbono para las cadenas ramificadas.
El término "monofluoroalquenilo", utilizado solo, se define en la presente memoria, a menos que se indique lo contrario, como un resto hidrocarbonado insaturado monovalente de cadena lineal (de C_{2}-C_{10}) o de cadena ramificada (de C_{3}-C_{10}) que contiene solamente un átomo de flúor y al menos un enlace doble. Ejemplos de restos monofluoroalquenílicos incluyen, pero no se limitan a, grupos químicos tales como -CH=CH_{2}F, -CH_{2}CH=CH_{2}F, -CH=CHCH_{2}F, -C(CH_{3})=CHF y homólogos superiores, isómeros y similares. Las longitudes de cadena preferidas son de 2 a 7 átomos de carbono para las cadenas lineales, y de 3 a 8 átomos de carbono para las cadenas ramificadas.
El término "perfluoroalquilo", utilizado solo o en combinación con otros términos, se define en la presente memoria, a menos que se indique lo contrario, como un resto hidrocarbonado saturado monovalente de cadena lineal (de C_{1}-C_{10}) o de cadena ramificada (de C_{3}-C_{10}), que contiene dos o más átomos de flúor. Ejemplos de restos perfluoroalquílicos incluyen, pero no se limitan a, grupos químicos tales como trifluorometilo, -CH_{2}CF_{3}, -CF_{2}CF_{3}, y -CH(CF_{3})_{2}, y homólogos, isómeros y similares. Las longitudes de cadena preferidas son de 1 a 7 átomos de carbono para cadenas lineales, y de 3 a 8 átomos de carbono para cadenas ramificadas.
El término "arilo", utilizado solo o en combinación con otros términos, se define en la presente memoria, a menos que se indique lo contrario, como un resto carbocíclico aromático de 5 a 20 átomos de carbono, que puede ser un solo anillo (monocíclico) o varios anillos (bicíclico, hasta tres anillos) condensados juntos o enlazados covalentemente. Cualquier posición del anillo adecuada del resto arílico puede estar enlazada covalentemente a la estructura química definida. Ejemplos de restos arílicos incluyen, pero no se limitan a, grupos químicos tales como fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, bifenilo, antrilo, fenantrilo, fluorenilo, indanilo, bifenilenilo, acenaftenilo, acenaftilenilo y similares. Se prefiere que el resto arilo contenga de 6 a 14 átomos de carbono.
El término "arilalquilo", utilizado solo o en combinación con otros términos, se define en la presente memoria, a menos que se indique lo contrario, como un resto arílico, definido anteriormente en la presente memoria, sustituido adecuadamente con un resto alquilo en cualquier posición abierta del anillo, en el que la cadena de alquilo es un resto hidrocarbonado saturado de cadena lineal (de C_{1}-C_{6}) o de cadena ramificada (de C_{2}-C_{7}). Ejemplos de restos arilalquílicos incluyen, pero no se limitan a, grupos químicos tales como bencilo, 1-feniletilo, 2-feniletilo, difenilmetilo, 3-fenilpropilo, 2-fenilpropilo, fluorenilmetilo, y homólogos, isómeros y similares.
El término "heteroarilo", utilizado solo o en combinación con otros términos, se define en la presente memoria, a menos que se indique lo contrario, como un sistema anular heterocíclico aromático de 5 a 20 átomos, que puede ser un solo anillo (monocíclico) o varios anillos (bicíclico, hasta tres anillos) condensados juntos o enlazados covalentemente. Los anillos pueden contener de uno a cuatro heteroátomos, seleccionados de nitrógeno (N), oxígeno (O) o azufre (S), en los que el átomo o átomos de nitrógeno o azufre están opcionalmente oxidados, o el átomo o átomos de nitrógeno están opcionalmente sustituidos o cuaternizados. Cualquier posición del anillo adecuada del resto heteroarílico se puede enlazar covalentemente a la estructura química definida. Ejemplos de restos heteroarílicos incluyen, pero no se limitan a, heterociclos tales como furano, tiofeno, pirrol, N-metilpirrol, pirazol, N-metilpirazol, imidazol, N-metilimidazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, 1H-tetrazol, 1-metiltetrazol, 1,3,4-oxadiazol, 1H-1,2,4-triazol, 1-metil-1,2,4-triazol, 1,3,4-triazol, 1-metil-1,3,4-triazol, piridina, pirimidina, pirazina, piridazina, benzoxazol, bencisoxazol, benzotiazol, benzofurano, benzotiofeno, tiantreno, dibenzo[b,d]furano, dibenzo[b,d]tiofeno, bencimidazol, N-metilbencimidazol, indol, indazol, quinolina, isoquinolina, quinazolina, quinoxalina, purina, pteridina, 9H-carbazol, \beta-carbolina y similares.
El término "heteroarilalquilo", utilizado solo o en combinación con otros términos, se define en la presente memoria, a menos que se indique lo contrario, como un grupo heteroarílico, definido anteriormente en la presente memoria, sustituido adecuadamente con un resto alquílico en cualquier posición abierta del anillo, en el que la cadena de alquilo es un resto hidrocarbonado saturado de cadena lineal (de C_{1}-C_{6}) o de cadena ramificada (de C_{2}-C_{7}). Ejemplos de restos heteroarilalquílicos incluyen, pero no se limitan a, grupos químicos tales como furanilmetilo, tieniletilo, indolilmetilo, y similares.
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Los grupos químicos heteroarílicos, como se definen anteriormente en la presente memoria, también incluyen anillos heterocíclicos saturados o parcialmente saturados. Ejemplos de restos heteroarílicos saturados o parcialmente saturados incluyen, pero no se limitan a, grupos químicos tales como azetidinilo, 1,4-dioxanilo, hexahidroazepinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, hidrobencimidazolilo, hidrobenzofuranilo, dihidrobenzotienilo, dihidrobezoxazolilo, dihidrofuranilo, dihidroimidazolilo, dihidroindolilo, dihidroisooxazolilo, dihidroisotiazolilo, dihidrooxadiazolilo, dihidrooxazolilo, dihidropirrazinilo, dihidropirazolilo, dihidropiridinilo, dihidropirimidinilo, dihidropirrolilo, dihidroquinolinilo, dihidrotetrazolilo, dihidrotiadiazolilo, dihidrotiazolilo, dihidrotienilo, dihidrotriazolilo, dihidroazetidinilo, dihidro-1,4-dioxanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, y similares.
El término "acilo", utilizado solo o en combinación con otros términos, se define en la presente memoria, a menos que se indique lo contrario, como un resto hidrocarbonado monovalente de cadena lineal (de C_{2}-C_{10}) o de cadena ramificada (de C_{4}-C_{11}), alquílico, arilalquílico, heteroarilalquílico; en el que el átomo de carbono, enlazado covalentemente a la estructura química definida, está oxidado en el estado de oxidación de carbonilo. Tales restos hidrocarbonados pueden estar mono- o poliinsaturados, y pueden existir en las configuraciones E o Z. Los compuestos de la presente invención incluyen todas las configuraciones E y Z posibles. Ejemplos de restos acilo incluyen, pero no se limitan a, grupos químicos tales como acetilo, propionilo, butirilo, 3,3-dimetilbutirilo, trifluoroacetilo, pivaloilo, hexanoilo, hexenoilo, decanoilo, benzoilo, nicotinilo, isonicotinilo, y homólogos, isómeros, y similares.
El término "hidroxialquilo", utilizado solo o en combinación con otros términos, se define en la presente memoria, a menos que se indique lo contrario, como un hidrocarburo de cadena lineal (de C_{1}-C_{10}), sustituido en el extremo con un grupo hidroxilo. Ejemplos de restos hidroxialquilo incluyen grupos químicos tales como -CH_{2}OH, -CH_{2}CH_{2}OH, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}OH, y homólogos superiores.
El término "alcoxi", utilizado solo o en combinación con otros términos, se define en la presente memoria, a menos que se indique lo contrario, como un hidrocarburo de cadena lineal (de C_{1}-C_{10}) o de cadena ramificada (de C_{3}-C_{10}), enlazado de forma covalente a un átomo de oxígeno. Ejemplos de grupos alcoxi incluyen, pero no se limitan a, grupos químicos tales como metoxi, etoxi, isopropoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, decanoxi, y homólogos, isómeros y
similares.
Los términos "ariloxi" o "heteroariloxi", utilizados solos o en combinación con otros términos, o a menos que se indique lo contrario, son grupos arilo o heteroarilo, como se definen anteriormente en la presente memoria, que además están enlazados covalentemente a un átomo de oxígeno. Ejemplos de restos ariloxi o heteroariloxi incluyen, pero no se limitan a, grupos químicos tales como C_{6}H_{5}O-, 4-piridilo-O-, y homólogos, isómeros y similares.
El término "carbonilo", utilizado solo o en combinación con otros términos, se define en la presente memoria, salvo que se indique lo contrario, como un resto de un carbono bivalente, que además está enlazado a un átomo de oxígeno con un enlace doble. Un ejemplo es
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2
El término "alcoxicarbonilo", utilizado solo o en combinación con otros términos, se define en la presente memoria, a menos que se indique lo contrario, como un grupo alcoxi, como se define en la presente memoria anteriormente, que además está enlazado a un grupo carbonilo para formar un grupo éster. Ejemplos de restos alcoxicarbonilo incluyen, pero no se limitan a, grupos químicos tales como metoxicarbonílo, etoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, decanoxicarbonilo, y homólogos, isómeros y similares.
El término "alquiltio", utilizado solo o en combinación con otros términos, se define en la presente memoria, a menos que se indique lo contrarío, como un resto hidrocarbonado de cadena lineal (de C_{1}-C_{10}) o de cadena ramificada (de C_{3}-C_{10}), enlazado de forma covalente a un átomo de azufre. Ejemplos de restos alquiltio incluyen, pero no se limitan a, grupos químicos tales como metiltio, etiltio, isopropiltio, sec-butiltio, terc-butiltio, decaniltio, y homólogos, isómeros y similares. Se prefiere que los restos alquiltio de cadena lineal tengan 1 a 6 átomos de carbono, y que los restos alquiltio ramificados tengan 3 a 8 átomos de carbono.
Los términos "ariltio" o "heteroariltio", utilizados solos o en combinación con otros términos, o a menos que se indique lo contrario, son grupos arilo o heteroarilo, como se definen en la presente memoria anteriormente, que además están enlazados de forma covalente a un átomo de azufre. Ejemplos de restos ariltio o heteroariltio incluyen, pero no se limitan a, grupos químicos tales como C_{6}H_{5}S-, 4-piridilo-S-, y homólogos, isómeros y similares.
Los términos "alcoxialquilo" o "alquiltioalquilo", utilizados solos o en combinación con otros términos, son un grupo alcoxi o alquiltio, como se definen en la presente memoria anteriormente, que además están enlazados de forma covalente a un hidrocarburo de cadena lineal (de C_{1}-C_{10}) no sustituido o de cadena ramificada (de C_{2}-C_{10}) no sustituido. Ejemplos de restos alcoxialquilo o alquiltioalquilo incluyen, pero no se limitan a, grupos químicos tales como metoximetilo, metiltioetilo, etiltioetilo, isopropiltiometilo, sec-butiltioetilo, -CH_{2}CH(CH_{3})OCH_{2}CH_{3}, y homólogos, isómeros y similares. Se prefiere que los restos alcoxialquilo o alquiltioalquilo de cadena lineal tengan 1 a 6 átomos de carbono, y que los restos alcoxialquilo o alquiltioalquilo de cadena ramificada tengan 3 a 8 átomos de carbono.
Los términos "ariloxialquilo", "heteroariloxialquilo", "ariltioalquilo" o "heteroariltioalquilo", utilizados solos o en combinación con otros términos, o a menos que se indique lo contrario, son grupos ariloxi, heteroariloxi, ariltio o heteroariltio, como se definen en la presente memoria anteriormente, que además están enlazados de forma covalente a un hidrocarburo de cadena lineal (de C_{1}-C_{10}) no sustituido o de cadena ramificada (de C_{2}-C_{10}) no sustituido. Ejemplos de restos ariloxialquilo, heteroariloxialquilo, ariltioalquilo, o heteroariltioalquilo incluyen, pero no se limitan a, grupos químicos tales como C_{6}H_{5}OCH_{2}-, C_{6}H_{5}OCH(CH_{3})-, 4-piridil-O-CH_{2}CH_{2}-, C_{6}H_{5}SCH_{2}-, C_{6}H_{5}SCH(CH_{3})-, 4-piridil-S-CH_{2}CH_{2}-, y homólogos, isómeros y similares. Se prefiere que los restos ariloxialquilo, heteroariloxialquilo, ariltioalquilo o heteroariltioalquilo tengan 1 a 6 átomos de carbono, y que los restos ariloxialquilo, heteroariloxialquilo, ariltioalquilo o heteroariltioalquilo tengan 3 a 8 átomos de carbono.
El término "alquilamino", utilizado solo o en combinación con otros términos, o a menos que se indique lo contrario, es un resto con un grupo alquilo, en el que el grupo alquilo es un grupo alquilo de cadena lineal (de C_{1}-C_{6}) no sustituido, definido en la presente memoria anteriormente, o un grupo cicloalquilo (de C_{3}-C_{8}) no sustituido, definido en la presente memoria anteriormente. Ejemplos de restos alquilamino incluyen, pero no se limitan a, grupos químicos tales como -NH(CH_{3}), -NH(CH_{2}CH_{3}), -NH-ciclopentilo, y homólogos y similares.
El término "dialquilamino", utilizado solo o en combinación con otros términos, o a menos que se indique lo contrario, es un resto con dos grupos alquilo independientes, en el que los grupos alquilo son grupos alquilo de cadena lineal (de C_{1}-C_{6}) no sustituidos, definidos en la presente memoria anteriormente, o grupos cicloalquilo (de C_{3}-C_{8}) no sustituidos, definidos en la presente memoria anteriormente. Dos grupos se pueden enlazar para formar un grupo
-alquileno- (de C_{1}-C_{6}) no sustituido. Ejemplos de grupos dialquilamino incluyen, pero no se limitan a, grupos químicos tales como -N(CH_{3})_{2}, -N(CH_{2}CH_{3})_{2}, -NCH_{3}(CH_{2}CH_{3}),
3
y homólogos, y similares.
El término "alquilaminoalquilo", utilizado solo o en combinación con otros términos, o a menos que se indique lo contrario, es un resto alquilamino, como se define en la presente memoria anteriormente, que además está enlazado de forma covalente a un grupo alquilo de cadena lineal de 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de restos alquilaminoalquilo incluyen, pero no se limitan a, grupos químicos tales como -CH_{2}NH(CH_{3}), -CH_{2}CH_{2}NH(CH_{2}CH_{3}), -CH_{2}CH_{2}CH_{2}NH(CH_{2}CH_{3}), y homólogos, y similares.
El término "dialquilaminoalquilo", utilizado solo o en combinación con otros términos, o a menos que se indique lo contrario, es un resto dialquilamino, como se define en la presente memoria anteriormente, que además está enlazado de forma covalente a un grupo alquilo de cadena lineal de 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de restos dialquilaminoalquilo incluyen, pero no se limitan a, grupos químicos tales como -CH_{2}N(CH_{3})_{2}, -CH_{2}CH_{2}N(CH_{2}CH_{3})_{2},
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}NCH_{3}(CH_{2}CH_{3}), y homólogos, y similares.
Los términos "alquilaminocarbonilo" o "dialquilaminocarbonilo", utilizados solos, o a menos que se indique lo contrario, son restos alquilamino o dialquilamino, como se definen en la presente memoria anteriormente, que además están enlazados de forma covalente a un grupo carbonilo. Ejemplos de restos alquilaminocarbonilo o dialquilaminocarbonilo incluyen, pero no se limitan a, grupos químicos tales como -C(O)NH(CH_{3}), -C(O)N(CH_{2}CH_{3})_{2}, -C(O)NCH_{3}(CH_{2}CH_{3}), y homólogos, y similares.
Cada uno de los términos precedentes (por ejemplo, alquilo, arilo, heteroarilo) incluye formas no sustituidas, monosustituidas y polisustituidas del radical o resto indicado. Los sustituyentes para cada tipo de resto se proporcionan a continuación.
Los sustituyentes para los restos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquileno, cicloalquileno, la porción alquílica de los anillos de arilalquilo y heteroarilalquilo, heterocíclico saturado o parcialmente saturado, y acilo o carbonilo, utilizados solos o en combinación con otros términos, se seleccionan del grupo formado por -R', OR', =O, =NR', =N-OR', -NR'R'', -SR', halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, -OC(O)R', -CO_{2}R', -C(O)NR'R'', -OC(O)NR'R'', -NR''C(O)R', -NR''CO_{2}R', -NR'C(O)NR'R'', -NH-C(NH_{2})=NH, -NR'C(NH_{2})=NH, -NH-C(NH_{2})=NR', -S(O)R', -S(O)_{2}R', -S(O)_{2}NR'R'', ciano, y nitro; en los que R' o R'' son cada uno, independientemente, hidrógeno, grupos alquilo (de C_{1}-C_{6}) no sustituido, cicloalquilo (de C_{3}-C_{7}) no sustituido, arilo, aril-alquilo (de C_{1}-C_{3}), ariloxi-alquilo (de C_{1}-C_{3}), ariltio-alquilo (de C_{1}-C_{3}), heteroarilo, heteroaril-alquilo (de C_{1}-C_{3}), heteroariloxi-alquilo (de C_{1}-C_{3}), o heteroariltio-alquilo (de C_{1}-C_{3}); o, si opcionalmente se toman juntos, se pueden enlazar como un grupo -alquileno- para formar un anillo.
Los restos arilo o heteroarilo, utilizados solos o en combinación con otros términos, pueden estar opcionalmente mono-, di- o trisustituidos con sustituyentes que se seleccionan del grupo formado por -R', -OR', -SR', -C(O)R',
-CO_{2}R', -alcoxialquilo, alcoxialquiloxi, ciano, halógeno, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, -NR'R'', alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, hidroxialquilo, -S(O)R', -S(O)_{2}R', -SO_{3}R', -S(O)_{2}NR'R'', -CO_{2}R', -C(O)NR'R'',
-OC(O)NR'R'', -NR''C(O)R', -NR''CO_{2}R', -NR'C(O)NR'R'', -NH-C(NH_{2})=NH, -NR'C(NH_{2})=NH, -NH-C(NH_{2})=
NR', -S(O)R', y -S(O)_{2}R'; en los que R' o R'' son cada uno, independientemente, hidrógeno, grupos alquilo (de C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (de C_{3}-C_{7}), arilo, aril-alquilo (de C_{1}-C_{3}), ariloxialquilo (de C_{1}-C_{3}), ariltio-alquilo (de C_{1}-C_{3}), heteroarilo, heteroaril-alquilo (de C_{1}-C_{3}), heteroariloxi-alquilo (de C_{1}-C_{3}), o heteroariltio-alquilo (de C_{1}-C_{3}); o, si se toman juntos, se pueden enlazar como un grupo -alquileno- para formar un anillo.
Un profármaco se define como un compuesto que se puede convertir, mediante metabolismo enzimático o no enzimático in vivo (por ejemplo, hidrólisis), en un compuesto de Fórmula (I) o de Fórmula (II); en las que R_{13} o R_{32}, respectivamente, es un átomo de hidrógeno.
Los compuestos de la presente invención pueden contener un átomo asimétrico, y algunos de los compuestos pueden contener uno o más átomos o centros asimétricos, que de este modo pueden dar lugar a isómeros ópticos (enantiómeros) y diastereómeros. Si bien se muestra independientemente de la estereoquímica en las Fórmulas (I) o (II), la presente invención incluye tales isómeros ópticos (enantiómeros) y diastereómeros (isómeros geométricos); así como estereoisómeros R y S racémicos y resueltos, enantioméricamente puros; así como otras mezclas de los estereoisómeros R y S y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los isómeros ópticos se pueden obtener en forma pura mediante procedimientos estándar conocidos por los expertos en la técnica, e incluyen, pero no se limitan a, la formación de sales diasteroméricas, la resolución cinética, y la síntesis asimétrica. Se entiende también que la presente invención comprende todos los posibles regioisómeros, y mezclas de los mismos, que se pueden obtener en forma pura mediante procedimientos de separación estándar conocidos por los expertos en la técnica, e incluyen, pero no se limitan a, cromatografía en columna, cromatografía de capa fina, y cromatografía de líquidos de altas prestaciones.
Los compuestos de la presente invención pueden contener isótopos de átomos con fines de diagnóstico, terapéuticos, o metabólicos. Tales isótopos pueden ser o no radioactivos.
Los compuestos de la presente invención incluyen racematos, enantiómeros, isómeros geométricos, o profármacos de los compuestos mostrados mediante las fórmulas (I) o (II).
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de Fórmula (I) y de Fórmula (II) con un resto ácido se pueden formar a partir de bases orgánicas e inorgánicas. Las sales adecuadas con bases son, por ejemplo, sales de metales, tales como sales de metales alcalinos o de metales alcalino-térreos, por ejemplo, sales de sodio, potasio o magnesio; o sales con amoníaco o una amina orgánica, tales como morfolina, tiomorfolina, piperidina, pirrolidina, una mono-, di- o trialquilamina inferior, por ejemplo, etil-terc-butil-, dietil-, diisopropil-, trietil-, tributil- o dimetilpropilamina, o una mono-, di- o trihidroxi-alquilamina inferior, por ejemplo mono-, di- o trietanolamina. Además se pueden formar sales internas. De forma similar, cuando un compuesto de la presente invención contiene un resto básico, las sales se pueden formar a partir de ácidos orgánicos e inorgánicos. Por ejemplo, se pueden formar sales a partir de ácidos acético, propiónico, láctico, cítrico, tartárico, succínico, fumárico, maleico, malónico, mandélico, málico, ftálico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, metanosulfónico, naftalenosulfónico, bencenosulfónico, toluenosulfónico, alcanforsulfónico, y ácidos farmacéuticamente aceptables similarmente
conocidos.
Como se utiliza según la presente invención, el término "proporcionar", con respecto a proporcionar un compuesto o una sustancia comprendeda por la presente invención, significa administrar directamente tal compuesto o sustancia, o administrar un profármaco, derivado o análogo que formará la cantidad eficaz del compuesto o sustancia dentro del cuerpo. La presente invención también comprende proporcionar los compuestos de la presente invención para tratar las enfermedades descritas en la presente memoria para las que los compuestos son útiles para su
tratamiento.
Los compuestos preferidos de la presente invención incluyen aquellos en los que:
(A). el compuesto tiene la fórmula (II),
en la que los sustituyentes restantes son como se definen antes.
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Los compuestos preferidos de la presente invención incluyen aquellos de (A) en los que:
(B). R_{32} es hidrógeno,
en los que los sustituyentes restantes son como se definen antes.
\newpage
Los compuestos preferidos de la presente invención incluyen aquellos de (B) en los que:
\quad
(C). R_{21}, R_{22}, R_{23}, R_{24}, R_{27}, R_{28}, R_{29}, R_{30}, R_{31}, R_{33}, R_{34}, y R_{35} son cada uno, independientemente, hidrógeno, R_{17}, aril-R_{16}-, R_{17}-Y-R_{16}-, hidroxialquilo, HO-R_{16}-, halógeno, -OR, -COR, o -CO_{2}R;
R_{25} y R_{26} son cada uno, independientemente, hidrógeno o R_{17};
R_{16} es -alquileno-;
R_{17} es alquilo, arilo, heteroarilo, o perfluoroalquilo;
R es hidrógeno o alquilo;
en los que los sustituyentes restantes son como se definen antes.
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Los compuestos más preferidos de la presente invención incluyen aquellos en los que:
(D). el compuesto tiene la fórmula (I),
en los que los sustituyentes restantes son tal como se han definido anteriormente.
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Los compuestos más preferidos de la presente invención incluyen aquellos de (D) en los que:
(E). R_{13} es hidrógeno,
en los que los sustituyentes restantes son como se definen antes.
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Los compuestos más preferidos de la presente invención incluyen aquellos de (E) en los que:
\quad
(F). R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{7}, R_{8}, R_{9}, R_{10}, R_{11}, R_{12}, R_{14}, y R_{15} son cada uno independientemente, hidrógeno, R_{17}, aril-R_{16}-, R_{17}-X-R_{16}-, hidroxialquilo, HO-R_{16}-, halógeno, -OR, -COR, o -CO_{2}R;
R_{5}, y R_{6}, son cada uno, independientemente, hidrógeno o R_{17};
R_{16} es -alquileno-;
R_{17} es alquilo, arilo, heteroarilo, o perfluoroalquilo;
R es hidrógeno o alquilo;
en los que los sustituyentes restantes son como se definen antes.
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Los compuestos de la presente invención se pueden preparar a partir de materiales de partida comercialmente disponibles, de compuestos conocidos en la bibliografía, o de intermedios fáciles de preparar, utilizando métodos sintéticos y procedimientos estándar conocidos por los expertos en la técnica. Los métodos sintéticos y procedimientos estándar para la preparación de moléculas orgánicas y transformaciones o manipulaciones de grupos funcionales se pueden obtener fácilmente a partir de la bibliografía científica pertinente, o a partir de textos estándar en el campo. Aunque no se limita a una cualquiera o varias fuentes, los textos clásicos tales como Smith, M. B.; March, J. March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5ª ed.; John Wiley & Sons: New York, 2001; y Greene, T. W.; Wuts, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis, 3ª ed.; John Wiley & Sons: New York, 1999, son textos de referencia útiles y reconocidos de la síntesis orgánica conocidos por los expertos en la técnica. Los siguientes esquemas sintéticos se diseñan para ilustrar, pero no limitar, los procedimientos generales para la preparación de compuestos de Fórmula (I) y de Fórmula (II). Un procedimiento general ejemplar para la preparación conveniente de tales dihidrofenantridinas polisustituidas se muestra en los siguientes esquemas:
\newpage
Esquema I
4
5
\quad
a. R_{5}Li, disolvente éter, -78ºC hasta temperatura ambiente; b. (3), a -78ºC hasta temperatura ambiente; c. (3), piridina, 80ºC; d. cuando R_{13} es metilo: BBr_{3}, ciclohexeno, cloruro de metileno, 2 - 24 horas; o cuando OR_{13} es carbonato: NaOH 1N, metanol (1:1), 75ºC, 12 horas.
En el esquema I, etapa a, se hace reaccionar una fenantridina adecuadamente sustituida (1), comercialmente disponible, conocida en la bibliografía, o preparada de acuerdo con métodos conocidos y consolidados para la preparación de dichas fenantridinas, incluyendo los esquemas que se describen a continuación, en la que R_{1} a R_{10} se definen en la presente memoria anteriormente, con un reactivo R_{5}-Li, comercialmente disponible, conocido en la bibliografía, o preparado de acuerdo con métodos conocidos y consolidados para la formación de reactivos de litio, en un disolvente adecuado, tal como éter dietílico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, o similares, a temperaturas entre -78ºC y la temperatura ambiente. La sal de amiduro de litio (2A) se hace reaccionar in situ con un cloruro de sulfonilo adecuadamente sustituido (3), comercialmente disponible, conocido en la bibliografía o preparado de acuerdo con métodos conocidos y consolidados para la preparación de dichos cloruros de sulfonilo, incluyendo los esquemas VII, VIII, IX, X y XI descritos a continuación, y ejemplificados en la sección experimental, a temperaturas entre -78ºC y la temperatura ambiente. Como alternativa, la dihidrofenantridina adecuadamente sustituida (2B) se puede aislar, y se puede hacer reaccionar en una etapa separada, con un cloruro de sulfonilo adecuado (3), como se ha descrito previamente, en un disolvente no reactivo, tal como éter dietílico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, cloroformo, 1,2-dicloroetano, o típicamente diclorometano, y similares, a temperaturas entre -78ºC y la temperatura ambiente.
Un éter metílico (4); en el que R_{13} es un grupo metilo, se puede desmetilar en la etapa d hasta el fenol correspondiente (5) poniendo en contacto (4) con tribromuro de boro en presencia de un exceso de olefina o cicloolefina, tal como ciclohexeno, que actúa como un depurador de bromo y de bromuro de hidrógeno, en un disolvente adecuadamente halogenado, tal como cloroformo, 1,2-dicloroetano, o diclorometano, y similares. Como alternativa, el éter de metilo (4) se puede desmetilar hasta el fenol (5) poniendo en contacto (4) con tricloruro de boro, en presencia de yoduros de amonio cuaternario, tales como yoduro de tetrabutilamonio, en un disolvente adecuadamente halogenado, tal como cloroformo, 1,2-dicloroetano, o diclorometano, y similares, a temperaturas entre -78ºC y la temperatura ambiente, durante dos hasta veinticuatro horas.
Si R_{13} es un grupo protector de bencilo o de difenilmetilo, la eliminación mediante técnicas de hidrogenólisis adecuadamente compatibles, conocidas en la bibliografía para efectuar tales transformaciones, tales como hidrógeno y catalizadores de paladio al 5% sobre carbón, darán el fenol deseado (5).
Si -OR_{13} es un resto carbonato, el tratamiento de (4) con una disolución de hidróxido de sodio 1N en metanol, típicamente a una temperatura de 40ºC hasta 75ºC, durante un período de tiempo, típicamente de doce horas, eliminará el grupo protector para dar el fenol deseado (5).
\newpage
Esquema II
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6
\quad
e. Pd(dppf)Cl_{2}, 5% en moles, THF, NaOH 5N, 23ºC-70ºC, 6-12 horas; f. R_{6}COCl o (R_{6}CO)_{2}O, CH_{2}Cl_{2}, 2-12 horas; g. POCl_{3}, acetonitrilo, 85ºC, 3 horas, o ácido polifosfórico, 120ºC, 24-48 horas; h. NaBH_{4} (8 equivalentes), ácido trifluoroacético (2 equivalentes), THF, reflujo, 8-16 horas; i. (3), trietilamina, CH_{2}Cl_{2}, 4-48 horas; o (3), piridina, 80ºC; d. Cuando R_{13} es metilo: BBr_{3}, ciclohexeno, diclorometano, 2-24 horas; o cuando OR_{13} es carbonato: NaOH 1N, metanol (1:1), 75ºC, 12 horas.
En el esquema II, etapa e, se hace reaccionar una haloanilina adecuadamente sustituida (6), en la que W es un átomo de cloro, bromo o yodo, o un resto de triflato (-OSO_{2}CF_{3}), comercialmente disponibles, conocidos en la bibliografía o preparados de acuerdo con métodos conocidos y consolidados para la preparación de dichas haloanilinas o triflatos, incluyendo procedimientos ejemplificados en la sección experimental de esta Solicitud, y en la que R_{1} a R_{4} se definen en la presente memoria anteriormente, con un ácido fenilborónico o éster adecuadamente sustituido (7), comercialmente disponible, conocido en la bibliografía o preparado de acuerdo con métodos conocidos y consolidados para la preparación de esos ácidos fenilborónicos, en el que R_{7} a R_{10} se definen en la presente memoria anteriormente, y R_{36} y R_{37} son independientemente hidrógeno o restos alquilo de cadena lineal inferior (de C_{1}-C_{4}) o de cadena ramificada (de C_{3}-C_{6}), tales como metilo, etilo e isopropilo, o en el que R_{36} y R_{37} se toman juntos, un resto de pinacol, en presencia de un catalizador de acoplamiento. La bifenilanilina (8) se hace reaccionar en la etapa f con un cloruro o anhídrido de ácido, en el que R_{6} se define en la presente memoria anteriormente, en un disolvente adecuado tal como cloroformo, 1,2-dicloroetano, o diclorometano, y similar, opcionalmente en presencia de un depurador de ácidos, tal como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, o carbonato de potasio, y similares, y opcionalmente además en presencia de un promotor o catalizador de acilación conocido, tal como 4-(N,N-dimetilamino)piridina, a -20ºC hasta la temperatura ambiente durante varias horas. En la etapa g, el tratamiento de la bifenilamina acilada (9) con oxicloruro de fósforo en acetonitrilo a 85ºC típicamente durante tres horas, o el tratamiento con ácido polifosfórico (puro) a 120ºC, típicamente durante 24-48 horas, dio la fenantridina (1). La fenantridina (1) se puede reducir en la etapa h a la dihidrofenantridina correspondiente (10) con diversos agentes reductores, tales como borohidruro de sodio en presencia de un promotor o catalizador de ácido tal como ácido acético, o ácido trifluoroacético, y similares, y en un disolvente adecuado, tal como tretrahidrofurano, a una temperatura elevada durante ocho a dieciséis horas. La dihidrofenantridina (10) puede ser conocida también en la bibliografía, o se puede preparar de acuerdo con métodos conocidos y consolidados para preparar dichas dihidrofenantridinas mencionadas. La dihidrofenantridina (10) se puede sulfonilar a la sulfonamida (11) poniendo en contacto (10) con un cloruro de sulfonilo (3) en presencia de un depurador de ácidos, tal como trietilamina, diisopropiletilamina, o piridina, y similares, en un disolvente adecuado, tal como cloroformo, 1,2-dicloroetano, o diclorometano, desde 4 hasta 48 horas a temperatura ambiente. Alternativamente, la dihidrofenantridina (10) y el cloruro de sulfonilo (3) se pueden calentar a 80ºC en piridina, durante varias horas, para dar la sulfonamida (11). El fenol protegido se puede desproteger al fenol (12) como se describió previamente en la etapa d.
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Esquema III
7
\quad
j. Bromo en exceso añadido durante 7 horas, ácido acético, 50ºC; e. Pd(dppf)Cl_{2}, 5% en moles, THF, NaOH 5N, 23ºC-70ºC, 6-12 horas; o k. tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), 15% en moles, R_{2}-B(OR_{36})(OR_{37}) (2 equivalentes) (15), Na_{2}CO_{3} 2M (3 equivalentes), 1,4-dioxano, 100ºC, 1-6 horas; d. BBr_{3}, ciclohexeno, diclorometano, -30ºC a temperatura ambiente, 2-24 horas.
En el esquema III, la sulfonamida (13) se puede bromar, en la etapa j, con bromo en exceso en ácido acético glacial a 50ºC, para dar (14), seguido de la reacción de Suzuki, en las etapas e o k, con (15), en el que R_{2} se define en la presente memoria anteriormente, en presencia de 1-10% de un catalizador de acoplamiento, tal como el complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1) en tetrahidrofurano con dos equivalentes de una disolución de hidróxido de sodio 5 N, a una temperatura desde la temperatura ambiente hasta 70ºC, durante 6-12 horas, para dar (4A). Alternativamente, (14) se puede hacer reaccionar con dos equivalentes de (15), en presencia de 1-15% de un catalizador de acoplamiento, tal como tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), y una disolución acuosa de carbonato de sodio 2 M en 1,4 dioxano a 100ºC durante 1-6 horas. El fenol protegido (4A) se puede desproteger al fenol (5) como se describió anteriormente en la etapa d.
Esquema IV
8
\quad
l. KBr (1,2 equivalente), (NH_{4})_{6}Mo_{7}O_{24}.4 H_{2}O (1% en moles), perborato de sodio (1,1 equivalente); e. Pd(dppf)Cl_{2}, 5% en moles, THF, NaOH 5N, 23ºC-70ºC, 6-12 horas, o k. tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), 15% en moles, R_{2}-B(OR_{36})(OR_{37}) (2 equivalentes) (15), Na_{2}CO_{3} 2M (3 equivalentes), 1,4-dioxano, 100ºC, 1-6 horas; f. R_{6}COCl o (R_{6}CO)_{2}O, CH_{2}Cl_{2}, 2-12 horas; g. POCl_{3}, acetonitrilo, 85ºC, 3 horas, o ácido polifosfórico, 120ºC, 24-48 horas; h. NaBH_{4} (8 equivalentes), ácido trifluoroacético (2 equivalentes), THF, reflujo, 8-16 horas; i. (3B) (Esquema VII), trietilamina, CH_{2}Cl_{2}, 4-48 horas; o (3B) (Esquema VII), piridina, 80ºC; d. BBr_{3}, ciclohexeno, diclorometano, 2-24 horas.
En el Esquema IV, etapa l, una anilina adecuadamente sustituida (16), en la que T es un átomo de yodo, o un resto triflato (-OSO_{2}CF_{3}), comercialmente disponibles, conocidos en la bibliografía o preparados de acuerdo con métodos conocidos y consolidados para la preparación de esas haloanilinas o triflatos, incluyendo los procedimientos ejemplificados en la sección experimental de esta Solicitud, y en la que R_{1}, R_{3} y R_{4} se definen en la presente memoria anteriormente, se hace reaccionar con bromuro de potasio, molibdato de amonio tetrahidratado y perborato de sodio en ácido acético glacial, a temperatura ambiente durante tres horas, para dar la 4-bromoanilina correspondiente (17). El acoplamiento de la haloanilina (17) con un ácido fenilborónico (7), como se define en la presente memoria anteriormente, según las etapas e, f, g, h, e i, descritas previamente, da la 2-bromo-dihidrofenantridinsulfonamida (18). Otro acoplamiento de (18) con el ácido borónico o éster (15), como se define en la presente memoria anteriormente, según las etapas e o k, descritas previamente, da la dihidrofenantridinsulfonamida sustituida con R_{2} (11A). Los fenoles protegidos (11A) o (18) se pueden desproteger a los fenoles (12) o (19) correspondientes, como se describió previamente para la etapa d.
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Esquema V
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9
\quad
l. KBr (1,2 equivalentes), (NH_{4})_{6}Mo_{7}O_{24}.4 H_{2}O (1% en moles), perborato de sodio (1,1 equivalente); f. R_{6}COCl o (R_{6}CO)_{2}O, CH_{2}Cl_{2}, 2-12 horas; g. POCl_{3}, acetonitrilo, 85ºC, 3 horas, o ácido polifosfórico, 120ºC, 24-48 horas; h. NaBH_{4} (8 equivalentes), ácido trifluoroacético (2 equivalentes), THF, reflujo, 8-16 horas; i. (3B), trietilamina, CH_{2}Cl_{2}, 4-48 horas; o (3B) (Esquema VII), piridina, 80ºC; d. BBr_{3}, ciclohexeno, diclorometano, 2-24 horas.
Como una alternativa al esquema IV, se puede emplear el esquema V, en el que la bifenilamina preformada (20) se broma según la etapa I descrita previamente, seguido de las etapas f, g, h, i descritas previamente, y opcionalmente d, para dar el fenol protegido (18) o el fenol desprotegido (19).
\newpage
Esquema VI
10
m. R_{13}-Z, base, solvente
Un profármaco es un compuesto de Fórmula (I) o Fórmula (II) que podría facilitar la absorción, inhibir o facilitar el metabolismo, afectar la distribución, o alterar la excreción del agente farmacéuticamente activo. Un profármaco se puede convertir en la especie farmacéutica activa mediante transformaciones hidrolíticas, enzimáticas o metabólicas. En el esquema VI, el fenol (5) deseado se puede proteger mediante alquilación o acilación del fenol (5), para preparar (4). Esto podría tener el propósito de una elaboración sintética adicional, o con motivo de preparar profármacos, metabolitos, o conjugados de (5). En consecuencia, R_{13}-Z, en el que R_{13} es como se define en la presente memoria anteriormente, y Z es un grupo saliente, tal como, pero sin limitarse a, un átomo de cloro, bromo o yodo, o un resto triflato (-OSO_{2}CF_{3}) o anhídrido, o un resto hidroxi (tal como en la química de Mitsunobu), se hace reaccionar en condiciones de alquilación o acilación con (5), opcionalmente en presencia de una base, tal como, pero sin limitarse a, trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, trifenilfosfina o carbonato de potasio, y similares, y opcionalmente además en presencia de un promotor o catalizador conocido, tal como 4-(N,N-dimetilamino)piridina, a una temperatura de -78ºC a 80ºC, durante varias horas, para dar el fenol protegido (4).
Esquema VII
11
\quad
n. a. NaOH, cloroformiato de etilo, agua, 12 horas, b. dimetilformamida, cloruro de tionilo, tolueno, 100ºC, 12 horas; o. ácido clorosulfónico (2 equivalentes), 0ºC hasta temperatura ambiente, 12 horas.
En el esquema VII, etapa n, un ácido sulfónico adecuadamente sustituido (22), comercialmente disponible, conocido en la bibliografía o preparado según métodos conocidos y consolidados para la preparación de dichos ácidos sulfónicos, incluyendo los procedimientos ejemplificados en la sección experimental de esta Solicitud, y en el que R_{11}, R_{12}, R_{14} y R_{15} son como se definen en la presente memoria anteriormente, se hace reaccionar con una base, tal como hidróxido de sodio o potasio y un cloroformato de alquilo en agua, durante un tiempo de hasta 12 horas, seguido de cloruro de tionilo en un hidrocarburo aromático, tal como tolueno, a una temperatura de hasta 100ºC durante un tiempo de hasta 12 horas, para dar el cloruro de sulfonilo correspondiente (3A). Alternativamente, en el esquema VI, etapa o, un anisol adecuadamente sustituido (23), disponible comercialmente, conocido en la bibliografía o preparado según métodos conocidos y consolidados para la preparación de dichos anisoles, incluyendo los procedimientos ejemplificados en la sección experimental de esta Solicitud, en el que R_{11}, R_{12}, R_{14} y R_{15} son como se definen en la presente memoria anteriormente, se hacen reaccionar con dos equivalentes de ácido clorosulfónico a 0ºC, y se dejan agitar a temperatura ambiente durante un tiempo de hasta 12 horas, para dar el cloruro de sulfonilo correspondiente (3B). Las estructuras (3A) y (3B) son realizaciones específicas de la estructura (3), y se pueden sustituir por el (3) más general en los esquemas, cuando corresponda.
Esquema VIII
12
\quad
p. H_{2}SO_{4}, 20% SO_{3}, 100ºC; q. PCl_{5} o dimetilformamida, cloruro de tionilo, tolueno, 100ºC.
De forma similar, en el esquema VIII, etapa p, el anisol (23) se hace reaccionar con un complejo de ácido sulfúrico concentrado y 20% de trióxido de azufre, a 100ºC, seguido de la etapa q mediante pentacloruro de fósforo o dime-
tilformamida y cloruro de tionilo en un hidrocarburo aromático, tal como tolueno, a 100ºC, para dar también (3B).
Esquema IX
13
\quad
r. R_{38}-CO_{2}H, anhídrido trifluoroacético, ácido trifluoroacético, 0ºC-5ºC; ácido sulfúrico fumante (18%-24%), anhídrido trifluoroacético (2 equivalentes), ácido trifluoroacético, 0ºC-5ºC, b. Na_{2}CO_{3}, agua (para la formación de sal); t. dimetilformamida, cloruro de tionilo, tolueno, 100ºC, 12 horas.
En el esquema IX, etapa r, un fenol adecuadamente sustituido (25), comercialmente disponible, conocido en la bibliografía o preparado según métodos conocidos y consolidados para la preparación de dichos fenoles, incluyendo los procedimientos ejemplificados en la sección experimental de esta Solicitud, en el que R_{11}, R_{12}, R_{13}, R_{14} y R_{15} son como se definen en la presente memoria anteriormente, se hace reaccionar con un ácido orgánico, R_{38}-CO_{2}H, en el que R_{38} es el R definido anteriormente o R_{17}-X-R_{18}-, y anhídrido trifluoroacético en ácido trifluoroacético, a una temperatura de 0ºC a 5ºC, para dar el (26) correspondiente. El tratamiento de (26) en la etapa s con óleo (18%-24%) y anhídrido trifluoroacético (2 equivalentes) en ácido trifluoroacético, a una temperatura de 0ºC a 5ºC, seguido opcionalmente de carbonato de sodio o potasio en agua, da el ácido sulfónico libre o su sal de sodio o potasio (27) correspondiente. El tratamiento de (27) en la etapa t con dimetilformamida y cloruro de tionilo en un disolvente de hidrocarburo aromático, tal como tolueno, a una temperatura de hasta 100ºC durante un tiempo de hasta 12 horas, da el cloruro de sulfonilo acilado (3C). El resto acilado (3C) es una realización específica de la estructura (3), y se puede sustituir por el (3) más general cuando sea apropiado, para formar fenoles protegidos y profármacos según la
Fórmula (I).
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Esquema X
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14
\quad
u. NaNO_{2}, HCl, -10ºC; v. dióxido de azufre, cloruro de cobre (I), ácido acético, HCl, -10ºC - +10ºC.
En el esquema X, etapa u, una para-anisidina adecuadamente sustituida (28), comercialmente disponible, conocida en la bibliografía o preparada según métodos conocidos y consolidados para la preparación de dichas para-anisidinas, incluyendo los procedimientos ejemplificados en la sección experimental de esta Solicitud, en la que R_{11}, R_{12}, R_{13}, R_{14} y R_{15} son como se definen en la presente memoria anteriormente, se hace reaccionar con nitrito de sodio y ácido clorhídrico a -10ºC, para formar la sal de diazonio (29) correspondiente. El tratamiento de (29) en la etapa v con dióxido de azufre y cloruro de cobre (I) en ácido acético y ácido clorhídrico, a una temperatura de -10ºC a +10ºC, da el cloruro de sulfonilo (3) correspondiente.
\newpage
Esquema XI
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15
\quad
u. NaNO_{2}, HCl, -10ºC; v. dióxido de azufre, cloruro de cobre (I), ácido acético, HCl, -10ºC a + 10ºC
De forma análoga, los compuestos de Fórmula (II) se pueden preparar siguiendo todos los esquemas anteriores con los materiales de partida y reactivos apropiadamente sustituidos. En particular, siguiendo nuevamente las etapas u y v en el esquema XI, una meta-anisidina adecuadamente sustituida (30), comercialmente disponible, conocida en la bibliografía o preparada según métodos conocidos y consolidados para la preparación de dichas meta-anisidinas, incluyendo los procedimientos ejemplificados en la sección experimental de esta Solicitud, en la que R_{31}, R_{32}, R_{33}, R_{34} y R_{35} son como se definen en la presente memoria anteriormente, se hace reaccionar con nitrito de sodio y ácido clorhídrico, a -10ºC, para formar la sal de diazonio (31) correspondiente. El tratamiento de (31) en la etapa v con dióxido de azufre y cloruro de cobre (I) en ácido acético y ácido clorhídrico, a una temperatura de -10ºC a +10ºC, da el cloruro de sulfonilo (32) correspondiente. El cloruro de sulfonilo (32) se puede sustituir por el cloruro de sulfonilo (3) en cualquier esquema, para dar los fenoles meta-sustituidos o fenoles protegidos correspondientes de
Fórmula (II).
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema XII
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16 
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\quad
aa. Pd(OAc)_{2}, K_{2}CO_{3}, bromuro de tetrabutilamonio, THF, 60ºC, 2-12 h; bb. NH_{4}OAc, MeOH, 60ºC; cc. Cuando R_{5} es hidrógeno, NaCNBH_{3}, MeOH, 60ºC, 12 h; dd. (R)-(+)-2-hidroxi-4-(2-metoxifenil)-5,5-dimetil-1,3,2-dioxafosforinano, 2-butanona; ee. (3) o (32), en los que R_{13} o R_{32} es metilo: trietilamina, CH_{2}Cl_{2}, 2-12 h; ff. K_{2}CO_{3}, DMF, 100ºC, 12 h; gg. Cuando R_{13} o R_{32} es metilo: BBr_{3}, ciclohexeno, diclorometano, 2-24 h.
\newpage
En el Esquema XII, etapa aa, un ácido arilboránico o éster adecuadamente sustituido (33), comercialmente disponible, conocido en la bibliografía o preparado según métodos conocidos y consolidados para la preparación de dichos ácidos arilborónicos o ésteres, incluyendo los procedimientos ejemplificados en la sección experimental de esta Solicitud, en el que L es un átomo de flúor o cloro, R_{1} a R_{4} y R_{36} y R_{37} son como se definen en la presente memoria anteriormente, en presencia de un catalizador de acoplamiento, se hace reaccionar con una alquilarilcetona adecuadamente sustituida (34), comercialmente disponible, conocida en la bibliografía o preparada según métodos conocidos y consolidados para la preparación de dichas alquilarilcetonas, incluyendo los procedimientos ejemplificados en la sección experimental de esta Solicitud, en la que W y R_{6} a R_{10} son como se definen en la presente memoria anteriormente. La bifenilcetona (35) se hace reaccionar en la etapa bb con una fuente de amonio, tal como cloruro de amonio o acetato de amonio, y similar, comercialmente disponible, o conocida en la bibliografía, en un disolvente adecuado, tal como metanol, tolueno, tetrahidrofurano, 1,2-dicloroetano, y similar, opcionalmente en presencia de un catalizador ácido, tal como ácido p-toluenosulfónico o p-toluensulfonato de piridinio, seguido de una segunda etapa cc mediante reducción de la imina intermedia con una fuente de hidruro aceptable, tal como cianoborohidruro de sodio, borohidruro de sodio, hidruro de litio y aluminio, o hidruro de diisobutilaluminio, o similar. La imina intermedia se puede aislar o no. La base conjugada de un R_{5} nucleofílico adecuado, tal como metil-litio, terc-butil-litio, y similar, se puede sustituir por la fuente de hidruro para dar una bifenilamina terciaria como el producto de la etapa cc. La bifenilamina (36) se puede separar en sus enantiómeros (36S) y (36R) respectivos, sometiendo (36) a una separación quiral analítica, una resolución enzimática o química, o una síntesis de novo enantioespecífica de (36S) o (36R), según métodos conocidos y consolidados en la bibliografía para la síntesis enantioespecífica de aminas bencílicas. La resolución química de la etapa dd se lleva a cabo utilizando un ácido quiral adecuado, comercialmente disponible o conocido en la bibliografía, según métodos conocidos y consolidados para la resolución de aminas bencílicas. La bifenilamina, ya sea como el racemato o enantioméricamente pura, se hace reaccionar después en la etapa ee con (3) o (32) o un anhídrido, en un disolvente adecuado, tal como acetonitrilo, 1,2-dicloroetano, o diclorometano, y similar, opcionalmente en presencia de un depurador de ácidos, tal como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, o carbonato de potasio, y similares, y opcionalmente además en presencia de un promotor o catalizador de acilación conocido, tal como 4-(N,N-dimetilamino)piridina, a -20ºC hasta la temperatura ambiente, durante varias horas. En la etapa ff, el tratamiento de la sulfonamida (37) con carbonato de potasio en N,N-dimetilformamida a 100ºC durante 24-48 horas da la fenantridina (4), u opcionalmente se puede calentar una disolución con irradiación de microondas, típicamente durante siete a diez minutos en disolventes adecuados que conducen a reacciones asistidas por microondas. El fenol protegido se puede desproteger en la etapa gg al fenol (5) como se describió
previamente.
Los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento del componente inflamatorio de enfermedades y, en consecuencia, son particularmente útiles en el tratamiento de aterosclerosis, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca congestiva, artritis, enfermedad intestinal inflamatoria, diabetes tipo II, osteoartritis, asma y cualquier otra enfermedad autoinmunitaria, en seres humanos u otros mamíferos, que comprende administrar a un ser humano u otro mamífero una cantidad antiinflamatoriamente eficaz de un compuesto de la presente invención.
Los compuestos representativos de la presente invención se evaluaron en los siguientes procedimientos de ensayo farmacológicos estándares, que demostraron la actividad antiinflamatoria para los compuestos de la presente invención. Los procedimientos de ensayo usados, y los resultados obtenidos, se describen brevemente a continuación.
Procedimientos de ensayo a) Células
Se lavaron matraces T-175 de células HAECT-1 100% confluyentes (células endoteliales aórticas humanas inmortalizadas) con 8 ml de HBSS (disolución salina tamponada con HEPES), y se infectaron durante cuatro horas con 6 ml de una dilución 1:10 del virus Ad5-wt-hER\alpha (un vector de transfección adenovírico que media la expresión de ER\alpha humano impulsada por el promotor de CMV) en un medio Basal de Células Endoteliales sin rojo de fenol (Clonetics, San Diego, California, nº de catálogo CC-3129) que contiene 0,25% de seroalbúmina bovina (EBM-BSA). Después de cuatro horas, las células se lavaron con EBM-BSA, y se incubaron toda la noche en el mismo medio. Después de la incubación durante toda la noche, las células se lavaron con EBM-BSA, y se infectaron durante 2 horas con 6 ml de una dilución 1:10 del virus Ad5-3x(NFKB).Luc (vector de expresión de luciferasa adenovírico impulsado por 3 repeticiones del sitio 5' del NFKB del MHC con respecto al promotor de timidina quinasa) en EBM-BSA. Después de dos horas, las células se lavaron y se incubaron a 34ºC durante 1 hora. Después, las células se lavaron, se tripsinizaron, se contaron y se resuspendieron en 95% de FBS/5% de dimetilsulfóxido, a una concentración de 4x10^{6} células/ml, se congelaron como alícuotas de 1 ml o 5 ml en crío-viales, y se almacenaron a -150ºC. Las células del control (sin infección con ER) se procesaron como anteriormente sin infección con el virus Ad5-wt-hER\alpha.
Procedimiento de ensayo de IL-6 y de creatina quinasa (CK)
Las células HAECT-1 infectadas con ER\alpha, o las células del control, se descongelaron, se diluyeron 42x en EBM-BSA caliente, se colocaron en placas de 96 pocillos, a 0,1 ml/pocillo, y se incubaron durante 4 horas a 34ºC. Los compuestos de ensayo se añadieron a las células como 2x lotes en EBM-BSA que contienen 2 ng/ml de IL-1\beta (R&D Systems), y las placas de 96 pocillos se devolvieron a la incubadora (34ºC). Después de 15-20 horas, se retiraron de las células alícuotas de 100 \mul de medio, y se ensayaron para determinar el contenido de IL-6 usando un kit de ELISA de IL-6 humana de BioSource. Las células se lavaron posteriormente con 300 \mul de disolución salina tamponada con fosfato de Dulbecco, y se lisaron en 50 \mul del Reactivo de Lisis de Cultivo de Células (Promega). Se determinó la luciferasa en un Luminómetro Wallac Victor^{2} (Gaithersburg, MD) usando 10 \mul de lisado, y mezclando con 100 \mul del reactivo de Ensayo de Luciferasa de Promega. La creatina quinasa se determinó a partir de la velocidad de aumento en A_{340} después de añadir 100 \mul del reactivo de ensayo de CC (Sigma, nº de cat. 47-10) al resto del lisado de
células.
Análisis de Datos
Para los cálculos de IC_{50} y EC_{50}, se ajustaron los valores de IL-6 media, luciferasa o CC frente al log_{10} de la concentración del compuesto a una ecuación logística de cuatro parámetros. El valor de IC_{50}/EC_{50}, "pendiente de Hill", límites superiores e inferiores de la curva, se estimaron en forma iterativa.
Ratones
Ratones C57BU6 sometidos a ovariectomía (16 g - 20 g) (Taconic) se separaron en grupos de ocho ratones cada uno. Después de 5-7 días de recuperación, se alimentó a los ratones con una dieta alimentaria o una dieta aterogénica (15,75% de grasa, 1,25% de colesterol y 0,5% de colato de sodio) (dieta Purina nº 21539). Se administró EE o el compuesto de ensayo una vez al día mediante sonda nasogástrica, en un vehículo de metilcelulosa/tween (0,1 ml por ratón), durante 5 semanas. Al final del período experimental, se recogió el hígado y se anotó el peso húmedo
uterino.
II. Análisis del ARN
Se preparó el ARN total del hígado usando el reactivo de Trizol (BRL). La regulación del estrógeno y del compuesto de genes diana de NF-KB se verificaron mediante reacción en cadena de transcriptasa-polimerasa inversa en tiempo real (RT-PCR), usando un Sistema de Detección de Secuencias ABI PRISM 7700, según el protocolo del fabricante (Applied Biosystems). Los datos se analizaron usando el software Sequence Detector v1.7 (Applied Biosystems), y se normalizaron a GAPDH usando el conjunto de cebadores de Applied Biosystems.
La siguiente tabla resume los resultados que se obtuvieron en los procedimientos de ensayo farmacológicos estándares descritos anteriormente.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 1 Efectos de los compuestos ensayados sobre la expresión de ER/NF-\kappaB, IL-6 y CC en células HAECT-1 infectadas con Ad5-wt-ER\alpha 
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19
E2 inhibe la expresión de NF-\kappaB e IL-6 en células HAECT-1 infectadas con Ad5-wt-ER, con un valor de IC_{50} de alrededor de 1 nM, e induce la expresión de creatina quinasa en las mismas células, con una potencia similar (5,8 nM) (Tabla 1). En cambio, los compuestos de la presente invención inhiben potente y eficazmente la expresión de NF-\kappaB e IL-6 en células HAECT-1 infectadas con Ad5-wt-ER, pero no inducen la expresión de CC (Tabla 1) de una manera dependiente de ER. La capacidad de los compuestos de la presente invención para inhibir la expresión de NF-\kappaB e IL-6 sin inducir la actividad de CC (Tabla 1) demuestra la actividad antiinflamatoria en la ausencia de actividad estrogénica clásica.
Basándose en los resultados obtenidos en los procedimientos de ensayo farmacológico estándares, los compuestos de la presente invención son compuestos antiinflamatorios selectivos que se describen en la presente memoria como útiles para el tratamiento y prevención de enfermedades inflamatorias crónicas, sin estimular la proliferación de células uterinas y mamarias, como se encuentra con los estrógenos clásicos.
En consecuencia, los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento o inhibición de la osteoporosis, y en la inhibición de la desmineralización ósea, que puede derivar de un desequilibrio en la formación de nuevos tejidos óseos de un individuo y la resorción de tejidos más viejos, que lleva a una pérdida ósea neta. Tal agotamiento óseo da como resultado un intervalo de individuos, particularmente en mujeres posmenopáusicas, mujeres que han sido sometidas a ovariectomía bilateral, aquellas que reciben o que han recibido terapias con corticosteroides prolongadas, aquellas que experimentan disgénesis gonádica, y aquellas que sufren síndrome de Cushing. Las necesidades especiales de reemplazo de huesos, que incluye huesos dentales y orales, también se pueden resolver usando estos compuestos en individuos con fracturas óseas, estructuras óseas defectuosas, y aquellos que reciben cirugías relacionadas con los huesos y/o implante de prótesis. Además de las afecciones descritas anteriormente, estos compuestos se pueden utilizar en el tratamiento o inhibición de osteoartritis, hipocalcemia, hipercalcemia, enfermedad de Piaget, osteomalacia, osteohalistéresis, mieloma múltiple y otras formas de cáncer que tienen efectos perjudiciales sobre los tejidos óseos.
Los compuestos de la presente invención son también activos en el cerebro, y en consecuencia son útiles para inhibir o tratar la enfermedad de Alzheimer, la decadencia cognitiva, la disminución de libido, la demencia senil, trastornos neurodegenerativos, depresión, ansiedad, insomnio, esquizofrenia, e infertilidad. Los compuestos de la presente invención también son útiles en el tratamiento o inhibición del crecimiento anormal de tejidos benignos o malignos, incluyendo glomeruloesclerosis, hipertrofia prostática, leiomiomas uterinos, cáncer de mama, escleroderma, fibromatosis, endometriosis, cáncer endometrial, poliquistosis ovárica, pólipos endometriales, enfermedad mamaria benigna, adenomiosis, cáncer ovárico, melanoma, cáncer de próstata, cánceres del colon, cánceres del SNC, tales como glioma o astioblastomia.
Los compuestos de la presente invención son cardioprotectores y son antioxidanates, y son útiles en la reducción de los niveles de colesterol, triglicéridos, Lipoproteína (a) (Lp(a)) y lipoproteína de baja densidad (LDL); en la inhibición o el tratamiento de hipercolesterolemia, hiperlipidemia, enfermedad cardiovascular, aterosclerosis, síndrome coronario agudo, insuficiencia venosa periférica, restenosis, y vasoespasmo, y en la inhibición de la lesión de las paredes vasculares producidas por sucesos celulares que producen lesión vascular mediada por el sistema inmunitario.
Los compuestos de la presente invención también son útiles en el tratamiento de trastornos asociados con inflamación o enfermedades autoinmunitarias, incluyendo enfermedad intestinal inflamatoria (enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, colitis indeterminada), artritis (artritis reumatoide, espondiloartropatías, osteoartritis, artritis soriásica, artritis juvenil), pleuresía, isquemia/lesión por reperfusión (por ejemplo, ataque, rechazo de trasplantes, infarto de miocardio, etc), asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, arteritis de células gigantes, prostatitis, uveítis, soriasis, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico y septicemia.
Los compuestos de la presente invención también son útiles en el tratamiento o inhibición de trastornos oculares, incluyendo cataratas, uveítis, y degeneración macular, y en el tratamiento de afecciones de la piel, tales como envejecimiento, alopecia, y acné.
Los compuestos de la presente invención también son útiles en el tratamiento o inhibición de trastornos metabólicos tales como trastornos del metabolismo de lípidos, apetito (por ejemplo anorexia nerviosa y bulimia), o diabetes tipo II.
Los compuestos de la presente invención también son útiles en el tratamiento o inhibición de trastornos hemorrágicos tales como telangiectasia hemorrágica hereditaria, metrorragia funcional, y choque hemorrágico agresivo.
Los compuestos de la presente invención son útiles en estados mórbidos en los cuales es ventajosa la amenorrea, tales como leucemia, ablaciones endometriales, enfermedad renal o hepática crónica, o enfermedades o trastornos de la coagulación.
Se entiende que la dosis eficaz de los compuestos activos de la presente invención puede variar según el compuesto particular que se utilice, la forma de administración, la afección, y su gravedad, la afección que se está tratando, así como los diferentes factores físicos relacionados con el individuo al que se está tratando. Se proyecta que los compuestos de la presente invención se administrarán a una dosis diaria oral de alrededor de 0,05 mg hasta alrededor de 30 mg por kilogramo de peso corporal, preferentemente se administrarán en dosis divididas, dos a seis veces por día, o en una forma de liberación sostenida. Para la mayor parte de los mamíferos grandes, la dosis diaria total es de alrededor de 3,5 mg hasta alrededor de 2100 mg, preferentemente de alrededor de 3,5 mg hasta alrededor de 5 mg. En el caso de un ser humano adulto de 70 kg, la dosis diaria total generalmente será de alrededor de 3,5 mg hasta alrededor de 2100 mg, y se puede ajustar para proporcionar el resultado terapéutico óptimo.
Los compuestos de la presente invención se pueden formular puros o con un vehículo farmacéutico para la administración, cuya proporción está determinada por la solubilidad y la naturaleza química del compuesto, la vía de administración elegida y la práctica farmacológica habitual. El vehículo farmacéutico puede ser sólido o líquido.
Un vehículo sólido puede incluir una o más sustancias, que también pueden actuar como agentes saborizantes, agentes edulcorantes, lubricantes, solubilizantes, agentes de suspensión, cargas, deslizantes, auxiliares para la compresión, ligantes, o agentes de desintegración de comprimidos; también puede ser un material encapsulante. En los polvos, el vehículo es un sólido finamente dividido que está mezclado con el ingrediente activo finamente
dividido.
Las formas de unitarias de dosificación sólidas o composiciones tales como comprimidos, trociscos, píldoras, cápsulas, polvos, y similares, pueden contener un ligante vehicular sólido, tal como goma de tragacanto, goma arábiga, almidón de maíz o gelatina; excipientes tales como fosfato dicálcico; un agente desintegrador, tal como almidón de maíz, almidón de patata, ácido algínico; un lubricante, tal como estearato de magnesio; y un agente edulcorante, tal como sacarosa, lactosa, o sacarina. Cuando una forma unitaria de dosificación es una cápsula, puede contener, además de materiales del tipo anterior, un vehículo líquido tal como un aceite graso. Otros materiales diferentes pueden estar presentes como recubrimientos, o para modificar la forma física de la dosis unitaria. Por ejemplo, los comprimidos se pueden recubrir con laca, azúcar o con ambos.
Los vehículos líquidos se usan en la preparación de formas de dosificación líquidas, tales como disoluciones, suspensiones, dispersiones, emulsiones, jarabes, elixires y composiciones presurizadas. El ingrediente activo se puede disolver o suspender en un vehículo líquido farmacéuticamente aceptable, tal como agua, un disolvente orgánico, una mezcla de ambos, o aceites o grasas farmacéuticamente aceptables. El vehículo líquido puede contener otros aditivos farmacéuticos adecuados, tales como agentes solubilizantes, emulsionantes, tampones, conservantes, edulcorantes, agentes saborizantes, agentes de suspensión, agentes espesantes, colorantes, reguladores de la viscosidad, estabilizantes u osmorreguladores. Ejemplos adecuados de vehículo líquidos para la administración oral y parenteral incluyen agua (que contiene parcialmente aditivos como antes, por ejemplo derivados de celulosa, preferentemente una disolución de carboximetilcelulosa de sodio); alcoholes, incluyendo alcoholes monohidroxilados, tales como etanol, y alcoholes polihidroxilados, tales como glicoles y sus derivados; lecitinas y aceites, tales como aceite de coco fraccionado y aceite de cacahuete. Para la administración parenteral, el vehículo líquido también puede ser un éster aceitoso, tal como oleato de etilo y miristato de isopropilo. Los vehículos líquidos estériles son útiles en composiciones en forma líquida estériles para la administración parenteral. El vehículo líquido para composiciones presurizadas puede ser un hidrocarburo halogenado u otro propelente farmacéuticamente aceptable.
Una composición farmacéutica líquida, tal como un jarabe o un elixir, puede contener, además de uno o más vehículos líquidos y los ingredientes activos, un agente edulcorante, tal como sacarosa, conservantes, tales como metil- y propilparabenos, un tinte o un agente colorante farmacéuticamente aceptable, o un agente saborizante, tal como un saborizante de cereza o naranja.
Las composiciones farmacéuticas líquidas que son disoluciones o suspensiones estériles se pueden administrar de forma intraocular o parenteral, por ejemplo, mediante inyección intramuscular, intraperitoneal o subcutánea. Las disoluciones estériles también se pueden administrar por vía intravenosa. Las formas farmacéuticas adecuadas para uso inyectable incluyen disoluciones o suspensiones acuosas estériles, y polvos estériles para la preparación extemporánea de disoluciones o dispersiones inyectable estériles. En todos los casos, la forma debe ser estéril y debe ser fluida de tal manera que exista una inyectabilidad fácil. Debe ser estable en las condiciones de fabricación y almacenamiento, y se debe de conservar contra la acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. El vehículo puede ser un disolvente o un medio de dispersión que contiene un vehículo líquido, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol, y polietilenglicol líquido), mezclas adecuadas de ellos, y aceites vegetales. El vehículo líquido se puede mezclar adecuadamente con un tensioactivo, tal como hidroxipropilcelulosa.
Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar por vía rectal o vaginal en forma de un supositorio convencional. Para la administración mediante inhalación o insuflación intranasal o intrabronquial, los compuestos de la presente invención se pueden formular en una disolución acuosa o parcialmente acuosa, que se puede usar entonces en forma de un aerosol. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en forma tópica, o también en forma transdérmica, usando un parche transdérmico que contiene el compuesto activo y un vehículo que es inerte al compuesto activo, que no es tóxico para la piel, y permite la administración del agente para absorción sistémica en el torrente sanguíneo a través de la piel. El vehículo puede tomar numerosas formas, tales como cremas y ungüentos, pastas, geles, y dispositivos oclusivos. Las cremas y ungüentos pueden ser emulsiones líquidas o semisólidas viscosas, del tipo de aceite en agua o de agua en aceite. También pueden ser adecuadas las pastas que comprenden polvos absorbentes dispersados en petróleo o petróleo hidrófilo que contiene el ingrediente activo. Se puede utilizar una variedad de dispositivos oclusivos para liberar el ingrediente activo en el torrente sanguíneo, tal como una membrana semipermeable que cubre un depósito que contiene el ingrediente activo, con o sin un vehículo, o una matriz que contiene el ingrediente activo. En la bibliografía se conocen otros dispositivos oclusivos.
A continuación se describe la preparación de compuestos representativos de la presente invención. Se determinó que los compuestos descritos como homogéneos lo eran con un 98% o más de un solo pico (exclusivo de los enantiómeros) mediante análisis cromatográfico de fase inversa analítica, con una detección de radiación UV de 254 nm. Los puntos de fusión se dan sin corregir, en grados centígrados. Los datos infrarrojos se dan como números de onda a la absorción máxima, \nu_{max}, en centímetros recíprocos, cm^{-1}. Los datos del espectro de masas se dan como la relación de masa a carga, m/z; y para los datos del espectro de masas de alta resolución, se dan las masas calculadas y halladas experimentalmente, [M+H]^{+}, para las fórmulas neutras M. Los datos de la resonancia magnética nuclear se dan como \delta en partes por millón (ppm), campo abajo del patrón, tetrametilsilano, junto con los parámetros del disolvente, núcleo y el potencia de campo. Las constantes de acoplamiento homonucleares espín-espín se dan como valores de J en hercios; y las multiplicidades se dan como: s, singlete; d, doblete; t, triplete; q, cuartete; q, quintete; o br, ancho. Los elementos o grupos escritos en cursiva son aquellos responsables de los desplazamientos químicos. Las asignaciones de desplazamientos químicos de RMN ^{13}C se hicieron mediante comparación razonable con una determinación de asignaciones de desplazamiento químico total para el Ejemplo 1, Etapa a. Los rendimientos que se dan a continuación tienen fines informativos, y pueden variar de acuerdo con condiciones experimentales o técnicas individuales.
Ejemplo 1
Etapa a)
5-[(4-Metoxifenil)sulfonil]-6-metil-5,6-dihidrofenantridina
Una disolución agitada de fenantridina (3,58 g, 20 mmoles) en éter dietílico anhidro (20 ml) se enfrió hasta -30ºC y se trató gota a gota en nitrógeno, vía una jeringa, con una disolución de metil-litio 1,4 M en éter dietílico (14,5 ml, 20,3 mmoles). La disolución amarilla se calentó hasta la temperatura ambiente, y se agitó durante 15 minutos. La mezcla se enfrió hasta -78ºC, y se trató con cloruro de 4-metoxibencenosulfonilo (4,12 g, 20 mmoles), como un sólido, en una sola alícuota. La mezcla de reacción se calentó lentamente hasta la temperatura ambiente durante una hora, se vertió en hidróxido de sodio acuoso 1 N, y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó secuencialmente con agua, con una disolución de ácido clorhídrico 1 N, y con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio. Después de secar sobre sulfato de sodio anhidro, la fase orgánica se filtró a través de una columna corta de gel de sílice, y el filtrado se evaporó a vacío para dar un aceite amarillo bruto (5,3 g, 73%). El aceite bruto se purificó mediante cromatografía preparativa en una columna Biotage® 40 Mi de gel de sílice preempaquetado (90 g), eluyendo con una mezcla de éter metil-terc-butílico-hexano (15:85), a un caudal de 40 ml/min., para dar, después de la evaporación del disolvente, un aceite incoloro. La cristalización del aceite incoloro, en una mezcla de éter dietílico-hexano, dio el compuesto del título (2,02 g, 5,6 mmoles, 28%) como un sólido cristalino, incoloro, homogéneo, p.f. 167-169ºC;
MS [(+ESI), m/z]: 366 [M+H]^{+};
IR (Sólido), \nu_{max}: 1595, 1585, 1495, 1430, 1330, 1260, 1160, 1080, 770, 720 cm^{-1};
RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 7,77 (dd, J = 7,6, 1,4 Hz, 1H, ArH-1), 7,62 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H, ArH-4), 7,43 (d, J = 7,6 Hz, 1H, ArH-10), 7,42 (td, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H, ArH-3), 7,38 (td, J = 7,5, 1,4 Hz, 1H, ArH-2), 7,23 (dd, J = 7,3, 1,1, Hz, 1H, ArH-7), 7,17 (td, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H, ArH-8), 7,12 (td, J = 7,5, 1,1 Hz, 1H, ArH-9), 6,94 (ddd, J = 8,9, 2,9, 2,0 Hz, 2H, ArH'-2',6'), 6,54 (ddd, J = 9,0, 2,9, 2,0 Hz, 2H, ArH'-3',5'), 5,42 (q, J = 6,9 Hz, 1H, H-6), 3,62 (s, 3H, -OCH_{3}-4'), 1,14 (d, J = 7,0 Hz, 3H, -CH_{3}-6);
RMN ^{13}C (125 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 162,2 (s, 1C, ArC'-4'), 136,3 (s, 1C, ArC-6a), 132,5 (s, 1C, ArC-4a), 129,3 (s, 1C, ArC-10b), 128,8 (s, 1C, ArC-4), 128,6 (s, 2C, ArC'-2',6'), 128,4 (s, 1C, ArC'-1'), 128,3 (s, 1C, ArC-10a), 128,2 (s, 1C, ArC-3), 128,1 (s, 1C, ArC-8), 127,5 (s, 1C, ArC-2), 127,4 (s, 1C, ArC-9), 126,0 (s, 1C, ArC-7), 123,7 (s, 1C, ArC-1), 123,1 (s, 1C, ArC-10), 113,4 (s, 2C, ArC'-3',5'), 55,5 (s, 1C, -OCH_{3}-4'), 53,9 (s, 11C, C-6), 21,7 (s, 1C, -CH_{3}-6);
Experimentos de RMN adicionales (NOE, COSY, HSQC, HMBC) confirmaron asignaciones estructurales y los desplazamientos químicos;
Anal. calculado para C_{21}H_{19}NO_{3}S: C, 69,02; H, 5,24; N, 3,83. Encontrado: C, 69,19; H, 5,24; N, 3,82.
Etapa b)
4-[(6-Metilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]fenol
Una suspensión agitada de 5-[(4-metoxifenil)sulfonil]-6-metil-5,6-dihidrofenantridina (0,73 g, 2,0 mmoles) y ciclohexeno (3,28 g, 40 mmoles) se trató a temperatura ambiente en nitrógeno con una disolución de tribromuro de boro 1,0 M en diclorometano (12 ml, 12 mmoles). Después agitar durante aproximadamente cuatro horas a temperatura ambiente, la reacción se paralizó con metanol (20 ml), y se diluyó con diclorometano. La mezcla se lavó secuencialmente con una disolución acuosa de carbonato de potasio, con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, y con agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró a través de una columna corta de gel de sílice, y se eluyó con acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se evaporó a vacío hasta un residuo bruto (1,0 g). El residuo bruto se purificó mediante cromatografía preparativa en una columna Biotage® 40 Mi de gel de sílice preempaquetado (90 g), con un gradiente de elución de entre 10% y 30% de éter metil-terc-butílico en hexano, a un caudal de 50 ml/min., y dio, después de la evaporación del disolvente, un aceite incoloro. La cristalización del aceite incoloro, en una mezcla de éter dietílico-hexano, dio el compuesto del título (0,525 g, 1,5 mmoles, 75%) como un sólido cristalino, incoloro, homogéneo, p.f. 196-198ºC.
MS [(-ESI), m/z]: 350 [M-H]^{-};
IR (Sólido), \nu_{max}: 3360, 1600, 1585, 1430, 1325, 1150, 1080, 830, 730 cm^{-1};
RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 10,17 (br s, 1H, -OH-4'), 7,77 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H, ArH-1), 7,62 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H, ArH-4), 7,47 (d, J = 7,4 Hz, 1H, ArH-10), 7,41 (td, J = 7,5, 1,5 Hz, 1H, ArH-3), 7,36 (td, J = 7,5, 1,4 Hz, 1H, ArH-2), 7,22 (dd, J = 7,3, 1,2, Hz, 1H, ArH-7), 7,18 (td, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H, ArH-8), 7,13 (td, J = 7,3, 1,5 Hz, 1H, ArH-9), 6,84 (ddd, J = 8,9, 2,9, 2,0 Hz, 2H, ArH'-2',6'), 6,33 (ddd, J = 8,9, 2,9, 2,0 Hz, 2H, ArH'-3',5'), 5,40 (q, J = 7,0, Hz, 1H, H-6), 1,12 (d, J = 7,0 Hz, 3H, -CH_{3}-6);
RMN ^{13}C (125 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 161,0 (s, 1C, ArC'-4'), 136,5 (s, 1C, ArC-6a), 132,6 (s, 1C, ArC-4a), 129,3 (s, 1C, ArC-10b), 128,8 (s, 1C, ArC-4), 128,7 (s, 2C, ArC'-2',6'), 128,3 (s, 1C, ArC'-1'), 128,2 (s, 1C, ArC-10a), 128,0 (s, 1C, ArC-3), 127,4 (s, 1C, ArC-8), 127,3 (s, 1C, ArC-2), 126,8 (s, 1C, ArC-9), 125,9 (s, 1C, ArC-7), 123,6 (s, 1C, ArC-1), 123,0 (s, 1C, ArC-10), 114,5 (s, 2C, ArC'-3',5'), 53,8 (s, 1C, C-6), 21,8 (s, 1C, -CH_{3}-6);
Anal. calculado para C_{20}H_{17}NO_{3}S: C, 68,36; H, 4,88; N, 3,99. Encontrado: C, 68,05; H, 4,84; N, 3,88.
Ejemplo 2
Etapa a)
(S)-5-[(4-Metoxifenil)sulfonil]-6-metil-5,6-dihidrofenantridina*
Los enantiómeros de 5-[(4-metoxifenil)sulfonil]-6-metil-5,6-dihidrofenantridina, preparados en el Ejemplo 1, se separaron mediante cromatografía quiral de fase normal preparativa, automatizada, en una columna Chiralpak AD® (25 cm x 5 cm), eluyendo con 2-propanol al 10% en hexano, a un caudal de 20 ml/min. Después de la evaporación del disolvente a vacío, se aisló el pico uno, con un tiempo de retención a 10,2 minutos, monitorizado a 254 nm, para dar (S)-5-[(4-metoxifenil)sulfonil]-6-metil-5,6-dihidrofenantridina* como un solo enantiómero, sólido, blanco, p.f. de 183-185ºC;
T_{R} = 10,2 minutos
[\alpha]_{D}^{25} = +242,9º (c = disolución al 1%, CHCl_{3});
MS [(+ESI), m/z]: 366 [M+H]^{+};
RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 7,77 (dd, J = 7,8, 1,1 Hz, 1H, ArH-1), 7,62 (dd, J = 7,8, 1,0 Hz, 1H, ArH-4), 7,44 - 7,36 (m, 3H, ArH-2,3,10), 7,23 (d, J = 7,4 Hz, 1H, ArH-7), 7,17 (t, J = 7,3 Hz, 1H, ArH-8), 7,12 (t, J = 7,3 Hz, 1H, ArH-9), 6,94 (d, J = 9,0 Hz, 2H, ArH'-2',6'), 6,54 (d, J = 8,9 Hz, 2H, ArH'-3',5'), 5,41 (q, J = 6,8 Hz, 1H, H-6), 3,62 (s, 3H, -OCH_{3}- 4'), 1,13 (d, J = 7,0 Hz, 3H, CH_{3}-6);
Anal. calculado para C_{21}H_{19}NO_{3}S: C, 69,02; H, 5,24; N, 3,83. Encontrado: C, 68,97; H, 5,26; N, 3,59.
*La configuración estereoquímica no es absoluta, y se asignó arbitrariamente.
Etapa b)
4-{[(S)-6-Metilfenantridin-5(6H)-il]sulfonil}fenol*
El compuesto del título se preparó a partir de (S)-5-[(4-metoxifenil)sulfonil]-6-metil-5,6-dihidrofenantridina (0,32 g, 1,02 mmoles), ciclohexeno (0,26 ml, 2,54 mmoles), y tribromuro de boro 1,0 M en diclorometano (6,1 ml, 6,1 mmoles), según el procedimiento y de la misma manera como se describió en el Ejemplo 1, Etapa b. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano, para dar 4-{[(S)-6-metilfenantridin-5(6H)-il]sulfonil}fenol* (0,25 g, 0,72 mmoles, 71%) como un solo enantiómero, sólido, blanco, p.f. 176-178ºC;
[\alpha]_{D}^{25} = +298º (c = disolución al 1%, CHCl_{3});
MS [(-ESI), m/z]: 350 [M-H]^{-};
RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 10,15 (s, 1H, OH-4'), 7,78 (d, J = 7,8 Hz, 1H, ArH-1), 7,61 (d, J = 7,8 Hz, 1H, ArH-4), 7,48 (d, J = 7,5 Hz, 1H, ArH-10), 7,42 - 7,35 (m, 2H, ArH-2,3), 7,23 - 7,12 (m, 3H, ArH-7,8,9), 6,84 (d, J = 8,7 Hz, 2H, ArH'-2',6'), 6,33 (d, J = 8,7 Hz, 2H, ArH'-3',5'), 5,40 (q, J = 7,0 Hz, 1H, H-6), 1,13 (d, J = 7,0 Hz, 3H, -CH_{3}-6);
Anal. calculado para C_{20}H_{17}NO_{3}S\cdot0,30 H_{2}O: C, 67,32; H, 4,97; N, 3,93. Encontrado: C, 67,09; H, 4,94; N, 3,70.
*La configuración estereoquímica no es absoluta, y se asignó arbitrariamente.
Ejemplo 3
Etapa a)
(R)-5-[(4-Metoxifenil)sulfonil]-6-metil-5,6-dihidrofenantridina*
Los enantiómeros de 5-[(4-metoxifenil)sulfonil]-6-metil-5,6-dihidrofenantridina, preparados en el Ejemplo 1, se separaron mediante cromatografía quiral de fase normal preparativa, automatizada, en una columna Chiralpak AD® (25 cm x 5 cm), eluyendo con 2-propanol al 10% en hexano, a un caudal de 20 ml/min. Después de la evaporación del disolvente a vacío, se aisló el pico dos, con un tiempo de retención a 12,5 minutos, monitorizado a 220 nm, para dar (R)-5-[(4-metoxifenil)sulfonil]-6-metil-5,6-dihidrofenantridina* como un solo enantiómero, sólido, blanco, p.f. 183-185ºC;
T_{R} = 12,5 minutos
[\alpha]_{D}^{25} = -239,02º (c = disolución al 1%, CHCl_{3});
MS [(+ESI), m/z]: 366 [M+H]^{+};
RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 7,77 (d, J = 7,6 Hz, 1H, ArH-1), 7,62 (d, J = 7,6 Hz, 1H, ArH-4), 7,44 - 7,36 (m, 3H, ArH-2,3,10), 7,23 (d, J = 7,3 Hz, 1H, ArH-7), 7,17 (t, J = 7,3 Hz, 1H, ArH-8), 7,12 (t, J = 7,4 Hz, 1H, ArH-9), 6,94 (dd, J = 11,4, 2,7 Hz, 2H, ArH'-2',6'), 6,54 (d, J = 8,9 Hz, 2H, ArH'-3',5'), 5,41 (q, J = 6,9 Hz, 1H, H-6), 3,62 (s, 3H, -OCH_{3}-4'), 1,13 (d, J = 7,0 Hz, 3H, -CH_{3}-6);
Anal. calculado para C_{21}H_{19}NO_{3}S: C, 69,02; H, 5,24; N, 3,83. Encontrado: C, 69,34; H, 5,51; N, 3,6.
*La configuración estereoquímica no es absoluta, y se asignó arbitrariamente.
4-{[(R)-6-Metilfenantridin-5(6H)-il]sulfonil}fenol*
El compuesto del título se preparó a partir de (R)-5-[(4-metoxifenil)sulfonil]-6-metil-5,6-dihidrofenantridina (0,38 g, 1,04 mmoles), ciclohexeno (0,27 ml, 2,61 mmoles), y tribromuro de boro 1,0 M en diclorometano (6,27 ml, 6,27 mmoles), según el procedimiento y de la misma manera como se describió en el Ejemplo 1, Etapa b. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano, para dar 4-{[(R)-6-metilfenantridin-5(6H)-il]sulfonil}fenol* (0,26 g, 0,74 mmoles, 71%) como un solo enantiómero, sólido, blanco, p.f. 181-183ºC;
[\alpha]_{D}^{25} = -287,07º (c = 4,33 mg/50 ml, CHCl_{3});
MS [(-ESI), m/z]: 350 [M-H]^{-};
MS [(+ESI), m/z]: 352 [M+H]^{+};
RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 10,17 (s, 1H, OH-4'), 7,78 (d, J = 7,8 Hz, 1H, ArH-1), 7,61 (d, J = 7,8 Hz, 1H, ArH-4), 7,48 (d, J = 7,5 Hz, 1H, ArH-10), 7,42 - 7,35 (m, 2H, ArH-2,3), 7,23 - 7,12 (m, 3H, ArH-7,8,9), 6,84 (d, J = 8,7 Hz, 2H, ArH'-2',6'), 6,33 (d, J = 8,7 Hz, 2H, ArH'-3',5'), 5,40 (q, J = 7,0 Hz, 1H, H-6), 1,13 (d, J = 7,0 Hz, 3H, -CH_{3}-6);
Anal. calculado para C_{20}H_{17}NO_{3}S\cdot0,50 H_{2}O: C, 66,65; H, 5,03; N, 3,89. Encontrado: C, 66,60; H, 4,77; N, 3,61.
*La configuración estereoquímica no es absoluta, y se asignó arbitrariamente.
Ejemplo 4
Etapa a)
2-Bromo-5-[(4-metoxifenil)sulfonil]-6-metil-5,6-dihidrofenantridina
Una suspensión agitada de 5-[(4-metoxifenil)sulfonil]-6-metil-5,6-dihidrofenantridina (0,73 g, 2,0 mmoles) se calentó a 50ºC en ácido acético glacial (20 ml), y se trató gota a gota, durante siete horas, con bromo en exceso (1,92 g, 12 mmoles). Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, y se filtró el precipitado. El filtrado de la fase orgánica se lavó secuencialmente con una disolución acuosa saturado de tiosulfato de sodio, con una disolución de ácido clorhídrico 1 N, y con agua. La fase orgánica se lavó además, secuencialmente, con una disolución acuosa de hidróxido de sodio 2,5 N hasta que se obtuvo un extracto básico, con agua, y con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró a través de una columna corta de gel de sílice, y el disolvente se eliminó a vacío para dar un sólido amarillo bruto (0,75 g, 1,7 mmoles, 85%). El sólido bruto se purificó mediante cromatografía preparativa en una columna Biotage® 40 Mi de gel de sílice preempaquetado (90 g), eluyendo con una mezcla de éter metil-terc-butílico-hexano (15:85), a un caudal de 40 ml/min, para dar, después de la evaporación del disolvente, un sólido. La cristalización del sólido, en una mezcla de éter dietílico-hexano, dio el compuesto del título (0,43 g, 0,97 mmoles, 48%) como un sólido cristalino, incoloro, homogéneo, p.f. 192-194ºC;
MS [(+ESI), m/z]: 444/446 [M+H]^{+}, contiene un átomo de bromo;
IR (Sólido), \nu_{max}: 1595, 1585, 1495, 1440, 1330, 1260, 1160, 1080 cm^{-1};
RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 7,99 (d, J = 2,3 Hz, 1H, ArH-1), 7,62 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H, ArH-3), 7,57 (d, J =8,6 Hz, 1H, ArH-4), 7,52 (d, J = 7,6 Hz, 1H, ArH-10), 7,26 (dd, J = 7,5, 1,1, Hz, 1H, ArH-7), 7,22 (td, J = 7,3, 1,1 Hz, 1H, ArH-8), 7,14 (td, J = 7,3, 1,1 Hz, 1H, ArH-9), 7,01 (ddd, J = 8,9, 2,9, 2,0 Hz, 2H, ArH'-2',6'), 6,58 (ddd, J = 8,9, 2,9, 2,0 Hz, 2H, ArH'-3',5'), 5,44 (q, J = 7,0 Hz, 1H, H-6), 3,64 (s, 3H, -OCH_{3}-4'), 1,15 (d, J = 7,0 Hz, 3H, -CH_{3}-6);
RMN ^{13}C (125 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 162,4 (s, 1C, ArC'-4'), 136,4 (s, 1C, ArC-6a), 131,8 (s, 1C, ArC-4a), 131,5 (s, 1C), 131,0 (s, 1C), 130,8 (s, 1C), 128,8 (s, 1C), 128,7 (s, 2C, ArH'-2',6'), 128,2 (s, 1C, ArC'-1'), 127,5 (s, 1C), 127,0 (s, 1C), 126,4 (s, 1C), 126,1 (s, 1C), 123,5 (s, 1C), 120,4 (s, 1C), 113,6 (s, 2C, ArC'-3',5'), 55,5 (s, 1C, -OCH_{3}-4'), 53,8 (s, 1C, C-6), 21,8 (s, 1C, -CH_{3}-6);
Anal. calculado para C_{21}H_{18}BrNO_{3}S: C, 56,76; H, 4,08; N, 3,15. Encontrado: C, 56,77; H, 4,04; N, 2,97.
Etapa b)
4-[(2-Bromo-6-metilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]fenol
Una suspensión agitada de 2-bromo-5-[(4-metoxifenil)sulfonil]-6-metil-5,6-dihidrofenantridina (333 mg, 0,75 mmoles) y ciclohexeno (1,64 g, 20 mmoles) se trató a temperatura ambiente en nitrógeno con una disolución de tribromuro de boro 1,0 M en diclorometano (5 ml, 5 mmoles). Después de agitar durante aproximadamente cuatro horas a temperatura ambiente, la reacción se paralizó con metanol (20 ml), y se diluyó con diclorometano. La mezcla se lavó secuencialmente con una disolución acuosa de carbonato de potasio, con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, y con agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró a través de una columna corta de gel de sílice, y se eluyó con acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se evaporó a vacío hasta un residuo naranja bruto (0,5 g). El residuo bruto se purificó mediante cromatografía preparativa en una columna Biotage® 40 Mi de gel de sílice preempaquetado (90 g), con un gradiente de elución de entre el 10% y el 30% de éter metil-terc-butílico en hexano, a un caudal de 50 ml/min., y dio, después de la evaporación del disolvente, un aceite incoloro. La cristalización del aceite incoloro en una mezcla de éter dietílico-hexano dio el compuesto del título (0,220 g, 0,51 mmoles, 68%) como un sólido cristalino blancuzco, homogéneo, p.f. 201-203ºC;
MS [(-ESI), m/z]: 428/430 [M-H]^{-},contiene un átomo de bromo;
IR (Sólido), \nu_{max}: 3390, 1600, 1585, 1495, 1430, 1325, 1150, 1130, 1080, 1070, 830 cm^{-1};
RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 10,21 (br s, 1H, -OH-4'), 7,97 (d, J = 2,1 Hz, 1H, ArH-1), 7,59 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H, ArH-3), 7,54 (d, J = 8,6 Hz, 2H, ArH-4,10), 7,24 (dd, J = 7,4, 1,6, Hz, 1H, ArH-7), 7,21 (td, J = 7,4, 1,0 Hz, 1H, ArH8), 7,14 (td, J = 7,3, 1,4 Hz, 1H, ArH-9), 6,89 (ddd, J = 8,8, 2,9, 2,0 Hz, 2H, ArH'-2',6'), 6,36 (ddd, J = 8,7, 2,9, 2,0 Hz, 2H, ArH'-3',5'), 5,41 (q, J = 7,0 Hz, 1H, H-6), 1,13 (d, J = 7,0 Hz, 3H, -CH_{3}-6);
RMN ^{13}C (125 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 161,2 (s, 1C, ArC'-4'), 136,6 (s, 1C, ArC-6a), 132,0 (s, 1C, ArC=4a), 131,4 (s, 1C), 130,9 (s, 1C), 130,7 (s, 1C), 128,8 (s, 1C), 128,7 (s, 2C, ArC'-2',6'), 127,5 (s, 1C), 127,1 (s, 1C), 126,6 (s, 1C), 126,3 (s, 1C), 126,0 (s, 1C), 123,4 (s, 1C), 120,2 (s, 1C), 114,7 (s, 2C, ArC'-3',5'), 53,7 (s, 1C, C-6), 21,8 (s, 1C,-CH_{3}-6);
Anal. calculado para C_{20}H_{16}BrNO_{3}S: C, 55,82; H, 3,75; N, 3,25. Encontrado: C, 55,85; H, 3,63; N, 3,15.
Ejemplo 5
Etapa a)
5-[(4-Metoxi-3-metilfenil)sulfonil]-6-metil-5,6-dihidrofenantridina
El compuesto del título se preparó a partir de fenantridina (1,79 g, 10 mmoles), metil-litio 1,4 M en éter dietílico (7,25 ml, 10,15 mmoles) y cloruro de 4-metoxi-3-metil-bencenosulfonilo (2,21 g, 10 mmoles), según el procedimiento y de la misma manera como se describió en el Ejemplo 1, Etapa a; y dio, después de la purificación cromatográfica y la cristalización en una mezcla de acetato de etilo-hexano, 5-[(4-metoxi-3-metilfenil)sulfonil]-6-metil-5,6-dihidrofenantridina (2,1 g, 5,5 mmoles, 55%) como un sólido cristalino, incoloro homogéneo, p.f. 171-173ºC;
MS [(+ESI), m/z]: 380 [M+H]^{+};
IR (Sólido), \nu_{max}: 1600, 1580, 1490, 1440, 1330, 1270, 1165, 1124, 1080, 910, 770, 725 cm^{-1};
RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 7,75 (dd, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H, ArH-1), 7,60 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H, ArH-4), 7,44 - 7,35 (m, 3'H, ArH-2,3,10), 7,22 (dd, J = 7,4, 1,5, Hz, 1H, ArH-7), 7,17 (td, J = 7,4, 1,2 Hz, 1H, ArH-8), 7,10 (td, J = 7,5, 1,5 Hz, 1H, ArH-9), 6,80 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H, ArH'-6'), 6,75 (dd, J = 2,3, 0,7 Hz, 1H, ArH'-2'), 6,53 (d, J = 8,7 Hz, 1H, ArH'-5'), 5,39 (q, J = 7,0 Hz, 1H, H-6), 3,65 (s, 3H, -OCH_{3}-4'), 1,77 (s, 3H, -CH_{3}-3'), 1,12
(d, J = 7,1 Hz, 3H, -CH_{3}-6);
RMN ^{13}C (125 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 160,4 (s, 1C, ArC'-4'), 136,3 (s, 1C, ArC-6a), 132,7 (s, 1C, ArC-4a), 129,5 (s, 1C, ArC-10b), 128,8 (s, 1C, ArC-4), 128,6 (s, 1C), 128,2 (s, 2C), 127,9 (s, 1C), 127,5 (s, 1C), 127,4 (s, 1C), 127,3 (s, 1C), 126,7 (s, 1C), 126,0 (s, 1C), 125,8 (s, 1C), 123,7 (s, 1C, ArC-1), 123,0 (s, 1C, ArC-10), 109,3 (s, 1C, ArC'-5'), 55,6 (s, 1C, -OCH_{3}-4'), 53,9 (s, 1C, C-6), 21,7 (s, 1C, -CH_{3}-6), 15,5 (s, 1C, CH_{3}-3');
Anal. calculado para C_{22}H_{21}NO_{3}S: C, 69,63; H, 5,58; N, 3,69. Encontrado: C, 69,72; H, 5,33; N, 3,57.
Etapa b)
2-Metil-4-[(6-metilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]fenol
El compuesto del título se preparó a partir de 5-[(4-metoxi-3-metilfenil)sulfonil]-6-metil-5,6-dihidrofenantridina (0,758 g, 2 mmoles), ciclohexeno (3,28 g, 40 mmoles) y tribromuro de boro 1,0 M en diclorometano (10 ml, 10 mmoles), según el procedimiento y de la misma manera como se describió en el Ejemplo 1, Etapa b; y dio, después de la purificación cromatográfica y la cristalización en una mezcla de éter dietílico-hexano, 2-metil-4-[(6-metilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]fenol (0,577 g, 1,58 mmoles, 79%) como un sólido cristalino, incoloro, homogéneo, p.f.
186-188ºC
MS [(+ESI), m/z]: 366 [M+H]^{+};
MS [(-ESI), m/z]: 364 [M-H]^{-};
IR (Sólido), \nu_{max}: 3410, 1590, 1500, 1325, 1310, 1160, 1120, 1080, 725 cm^{-1};
RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 10,06 (br s, 1H, -OH-4'), 7,75 (dd, J = 7,6, 1,4 Hz, 1H, ArH-1), 7,59 (dd, J = 7,9, 1,4 Hz, 1H, ArH-4), 7,44 (d, J = 7,6 Hz, 1H, ArH-10), 7,39 (td, J = 7,5, 1,5 Hz, 1H, ArH-3), 7,35 (td, J = 7,5, 1,4 Hz, 1H,ArH-2), 7,23 (dd, J = 7,3, 1, 1, Hz, 1H, ArH-7), 7,18 (td, J = 7,3, 1,1 Hz, 1H, ArH-8), 7,12 (td, J = 7,6, 1,4 Hz, 1H, ArH9), 6,71 (d, J = 2,0 Hz, 1H, ArH'-2'), 6,64 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 1H, ArH'-6'), 6,33 (d, J = 8,6 Hz, 1H, ArH'-5'), 5,38 (q, J = 6,9 Hz, 1H, H-6), 1,74 (s, 3H, -CH_{3}-3'), 1,12 (d, J = 7,0 Hz, 3H, -CH_{3}-6);
RMN ^{13}C (125 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 159,2 (s, 1C, ArC'-4'), 136,5 (s, 1C, ArC-6a), 132,8 (s, 1C, ArC-4a), 129,4 (s, 1C, ArC-10b), 129,3 (s, 1C), 128,7 (s, 1C, ArC-4), 128,3 (s, 1C), 128,1 (s, 1C), 127,8 (s, 1C), 127,3 (s, 1C), 127,2 (s, 1C),126,3 (s, 1C), 126,2 (s, 1C), 126,0 (s, 1C, ArC-7), 124,0 (s, 1C), 123,6 (s, 1C, ArC-1), 123,0 (s, 1C, ArC-10), 113,3 (s, 1C, ArC'-5'), 53,8 (s, 1C, C-6), 21,7 (s, 1C, -CH_{3}-6), 15,4 (s, 1C, -CH_{3}-3');
Anal. calculado para C_{21}H_{19}NO_{3}S: C, 69,02; H, 5,24; N, 3,83. Encontrado: C, 69,00; H, 5,20; N, 3,83.
Ejemplo 6
Etapa a)
2-Bromo-5-[(4-metoxi-3-metilfenil)sulfonil]-6-metil-5,6-dihidrofenantridina
El compuesto del título se preparó a partir de 5-[(4-metoxi-3-metilfenil)sulfonil]-6-metil-5,6-dihidrofenantridina (1,4 g, 3,7 mmoles) y bromo (4,0 g, 25,0 mmoles), según el procedimiento y de la misma manera como se describió en el Ejemplo 4, Etapa a; y dio, después de la purificación cromatográfica y la cristalización en una mezcla de acetato de etilo-hexano, 2-bromo-5-[(4-metoxi-metilfenil)sulfonil]-6-metil-5,6-dihidrofenantridina (1,0 g, 2,2 mmoles, 59%) como un sólido cristalino, incoloro, homogéneo, p.f. 219-221ºC;
MS [(+ESI), m/z]: 458/460 [M+H]^{+}, contiene un átomo de bromo;
IR (Sólido), \nu_{max}: 1590, 1580, 1490, 1480, 1440, 1330, 1260, 1170, 1130 cm^{-1};
RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 7,96 (d, J = 2,1 Hz, 1H, ArH-1), 7,60 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 1H, ArH-3), 7,53 (d, J = 8,6 Hz, 1H, ArH-4), 7,49 (d, J = 7,6 Hz, 1H, ArH-10), 7,25 (dd, J = 7,5, 1,1 Hz, 1H, ArH-7), 7,21 (td, J = 7,2, 1,0, Hz, 1H, ArH-8), 7,11 (td, J = 7,6, 1,4 Hz, 1H, ArH-9), 6,84 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 1H, ArH'-6'), 6,82 (d, J = 2,3 Hz, 1H, ArH'-2'), 6,59 (d, J = 8,6 Hz, 1H, ArH'-5'), 5,41 (q, J = 7,0 Hz, 1H, H-6), 3,66 (s, 3H, -OCH_{3}-4'), 1,79 (s, 3H, -CH_{3}-3'), 1,13 (d, J = 7,0 Hz, 3H, -CH_{3}-6);
RMN ^{13}C (125 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 160,5 (s, 1C, ArC'-4'), 136,5 (s, 1C, ArC-6a), 132,0 (s, 1C, ArC-4a), 131,6 (s, 1C, ArC-10b), 130,9 (s,1C), 130,8 (s, 1C), 128,6 (s, 2C), 127,5 (s, 1C), 127,4 (s, 1C), 127,0 (s, 1C), 126,7 (s, 1C), 126,3 (s, 1C), 126,1 (s, 1C), 126,0 (s, 1C), 123,4 (s, 1C, ArC-1), 120,4 (s, 1C, ArC-10), 109,4 (s, 1C, ArC'-5'), 55,7 (s, 1C, -OCH_{3}-4'), 53,8 (s, 1C, C-6), 21,7 (s, 1C, -CH_{3}-6), 15,6 (s, 1C, -CH_{3}-3');
Experimentos de RMN adicionales (NOE) confirmaron las asignaciones estructurales y los desplazamientos químicos de RMN ^{1}H;
Anal. calculado para C_{22}H_{20}BrNO_{3}S: C, 57,65; H, 4,40; N, 3,06. Encontrado: C, 57,67; H, 4,21; N, 2,94.
Etapa b)
4-[(2-Bromo-6-metilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]-2-metilfenol
El compuesto del título se preparó a partir de 2-bromo-5-[(4-metoxi-3-metilfenil)sulfonil]-6-metil-5,6-dihidrofenantridina (0,535 g, 1,17 mmoles), ciclohexeno (2,46 g, 30 mmoles) y tribromuro de boro 1,0 M en diclorometano (8 ml, 8,0 mmoles), según el procedimiento y de la misma manera como se describió en el Ejemplo 4, Etapa b; y dio, después de la purificación cromatográfica y la cristalización en una mezcla de éter dietilíco-hexano, 4-[(2-bromo-6-metilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]-2-metilfenol (0,348 g, 0,78 mmoles, 67%) como un sólido cristalino, incoloro, homogéneo, p.f. 193-195ºC;
MS [(+ESI), m/z]: 444/446 [M+H]^{+}, contiene un átomo de bromo;
MS [(-ESI), m/z]: 442/444 [M-H]^{-},contiene un átomo de bromo;
IR (Sólido), \nu_{max}: 3420, 1605, 1590, 1500, 1440, 1325, 1280, 1160, 1120 cm^{-1};
RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 10,13 (br s, 1H, -OH-4'), 7,96 (d, J = 2,3 Hz, 1H, ArH-1), 7,58 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 1H, ArH-3), 7,53 (d, J = 8,6 Hz, 1H, ArH-4), 7,51 (d, J = 7,5 Hz, 1H, ArH-10), 7,26 (dd, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H, ArH-7), 7,22 (td, J = 7,3, 0,9, Hz, 1H, ArH-8), 7,13 (td, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H, ArH-9), 6,77 (d, J = 2,3 Hz, 1H, ArH'-2'), 6,68 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 1H, ArH'-6'), 6,37 (d, J = 8,6 Hz, 1H, ArH'-5'), 5,40 (q, J = 7,0 Hz, 1H, H-6), 1,75 (s, 3H, -CH_{3}-3'), 1,12 (d, J = 7,0 Hz, 3H, -CH_{3}-6);
RMN ^{13}C (125 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 159,4 (s, 1C, ArC'-4'), 136,6 (s, 1C, ArC-6a), 132,1 (s, 1C, ArC-4a), 131,5 (s, 1C, ArC-10b), 130,9 (s, 1C), 130,7 (s, 1C), 129,3 (s, 1C), 128,5 (s, 1C), 127,5 (s, 1C), 127,0 (s, 1C), 126,3 (s, 1C), 126,2 (s, 1C), 126,1 (s, 1C), 126,0 (s, 1C), 124,2 (s, 1C), 123,4 (s, 1C, ArC-1), 120,2 (s, 1C, ArC-10), 113,4 (s, 1C, ArC'-5'), 53,8 (s, 1C, C-6), 21,8 (s, 1C, -CH_{3}-6), 15,4,(s, 1C, -CH_{3}-3');
Anal. calculado para C_{21}H_{18}BrNO_{3}S: C, 56,76; H, 4,08; N, 3,15. Encontrado: C, 56,62; H, 3,74; N, 3,02.
Ejemplo 7
Etapa a)
6-Butil-5-[(4-metoxifenil)sulfonil]-5,6-dihidrofenantridina
El compuesto del título se preparó a partir de fenantridina (3,58 g, 20 mmoles), n-butil-litio 1,6 M en hexanos (13,0 ml, 20,8 mmoles), y cloruro de 4-metoxibencenosulfonilo (4,12 g, 20 mmoles), según el procedimiento y de la misma manera como se describió en el Ejemplo 1, Etapa a; y dio, después de la purificación cromatográfica y la cristalización en una mezcla de éter dietílico-hexano, 6-butil-5-[(4-metoxifenil)sulfonil]-5,6-dihidrofenantridina (5,16 g, 12,6 mmoles, 63%) como un sólido cristalino, incoloro, homogéneo, p.f. 127-129ºC;
MS [(+ESI), m/z]: 408 [M+H]^{+};
IR (Sólido), \nu_{max}: 1595, 1580, 1495, 1330, 1270, 1170 cm^{-1};
RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 7,75 (dd, J = 7,6, 1,4 Hz, 1H, ArH-1), 7,62 (dd, J = 7,9, 1,2 Hz, 1H, ArH-4), 7,43 (d, J = 7,5 Hz, 1H, ArH-10), 7,41 (td, J = 7,6, 1,4 Hz, 1H, ArH-3), 7,36 (td, J = 7,5, 1,4Hz, 1H, ArH-2), 7,20-7,15 (m, 2H, ArH-7,8), 7,11 (td, J = 7,3, 1,8 Hz, 1H, ArH-9), 6,93 (ddd, J = 9,0, 2,9, 2,0 Hz, 2H, ArH'-2',6'), 6,52 (ddd, J = 8,9, 2,9, 2,0 Hz, 2H, ArH'-3',5'), 5,16 (dd, J = 9,5, 4,6 Hz, 1H, H-6), 3,61 (s, 3H, -OCH_{3}-4'), 1,38 -1,19 (m, 6H, -(CH_{2})_{3}CH_{3}), 0,80 J = 7,3 Hz, 3H, -(CH_{2})_{3}CH_{3});
RMN ^{13}C (125 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 162,2 (s, 1C, ArC'-4'), 135,5 (s, 1C, ArC-6a), 132,5 (s, 1C, ArC-4a), 129,6 (s, 1C, ArC-10b), 128,7 (s, 1C, ArC-4), 128,6 (s, 2C, ArC'-2',6'), 128,5 (s, 2C, ArC-10a, ArC'-1'), 128,2 (s, 1C, ArC-3), 127,9 (s, 1C, ArC-8), 127,5 (s, 1C, ArC-2), 127,4 (s, 1C, ArC-9), 126,4 (s, 1C, ArC-7), 123,7 (s, 1C, ArC-1), 123,1 (s, 1C, ArC-10), 113,4 (s, 2C, ArC'-3',5'), 58,0 (s, 1C, C-6), 55,5 (s, 1C, -OCH_{3}-4'), 33,8 (s, 1C, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}), 27,5 (s, 1C, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}), 21,4 (s, 1C, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}), 13,8 (s, 1C, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3});
Anal. calculado para C_{24}H_{25}NO_{3}S: C, 70,73; H, 6,18; N, 3,44. Encontrado: C, 70,65; H, 6,05; N, 3,28.
Etapa b)
4-[(6-Butilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]fenol
El compuesto del título se preparó a partir de 6-butil-5-[(4-metoxifenil)sulfonil]-5,6-dihidrofenantridina (0,815 g, 2 mmoles), ciclohexeno (3,70 g, 45 mmoles), y tribromuro de boro 1,0 M en diclorometano (14 ml, 14 mmoles), según el procedimiento y de la misma manera como se describió en el Ejemplo 1, Etapa b; y dio, después de la purificación cromatográfica y la cristalización en una mezcla de éter dietílico-hexano, 4-[(6-butilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]fenol (0,63 g, 1,6 mmoles, 80%) como un sólido cristalino, incoloro, homogéneo, p.f. 149-151ºC;
MS [(+ESI), m/z]: 394 [M+H]^{+};
MS [(-ESI), m/z]: 392 [M-H]^{-};
IR (Sólido), \nu_{max}: 3320, 1600, 1590, 1500, 1430, 1310, 1280, 1130, 825, 725 cm^{-1};
RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 10,13 (s, 1H, -OH-4'), 7,75 (dd, J = 7,6, 1,4 Hz, 1H, ArH-1), 7,60 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H, ArH-4), 7,46 (d, J = 7,3 Hz, 1H, ArH-10), 7,39 (td, J = 7,5, 1,4 Hz, 1H, ArH-3), 7,34 (td, J = 7,6, 1,4 Hz, 1H, ArH-2), 7,20 - 7,11 (m, 3H, ArH-7,8,9), 6,83 (ddd, J = 8,7, 2,9, 1,8 Hz, 2H, ArH'-2',6'), 6,32 (ddd, J = 8,8, 2,9, 2,0 Hz, 2H, ArH'- 3',5'), 5,14 (dd, J = 9,3, 4,6 Hz, 1H, H-6), 1,39 -1,16 (m, 6H, -(CH_{2})_{3}CH_{3}), 0,79 (t, J = 7,2 Hz, 3H, -(CH_{2})_{3}CH_{3});
RMN ^{13}C (125 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 160,9 (s, 1C, ArC'-4'), 135,7 (s, 1C, ArC-6a), 132,7 (s, 1C, ArC-4a), 129,6 (s, 1C, ArC-10b), 128,7 (s, 1C, ArC-4), 128,6 (s, 2C, ArC'-2',6'), 128,5 (s, 2C, ArC-10a, ArC'-1'), 128,1 (s, 1C), 127,8 (s, 1C), 127,4 (s, 1C), 127,3 (s, 1C), 127,1 (s, 1C), 126,3 (s, 1C, ArC-7), 123,6 (s, 1C, ArC-1), 123,0 (s, 1C, ArC-10), 114,5 (s, 2C, ArC'-3',5'), 57,9 (s, 1C, C-6), 33,9 (s, 1C, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}), 27,5 (s, 1C, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}), 21,3 (s, 1C, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}), 13,8 (s, 1C, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3});
Anal. calculado para C_{23}H_{23}NO_{3}S: C, 70,20; H, 5,89; N, 3,56. Encontrado: C, 70,09; H, 6,06; N, 3,53.
Ejemplo 8
Etapa a)
2-Bromo-6-butil-5-[(4-metoxifenil)sulfonil]-5,6-dihidrofenantridina
El compuesto del título se preparó a partir de 6-butil-5-[(4-metoxifenil)sulfonil]-5,6-dihidrofenantridina (1,22 g, 3,0 mmol) y bromo (0,96 g, 6,0 mmol), según el procedimiento y de la misma manera como se describió en el Ejemplo 4, Etapa a; y dio, después de la purificación cromatográfica y la cristalización en una mezcla de éter dietílico-hexano, 2-bromo-6-butil-5-[(4-metoxifenil)sulfonil]-5,6-dihidrofenantridina (0,72 g, 1,5 mmoles, 50%) como un sólido cristalino, incoloro, p.f. 108-111ºC;
MS [(+ESI), m/z]: 486/488 [M+H]^{+}, contiene un átomo de bromo;
IR (Sólido), \nu_{max}: 1590, 1580, 1490, 1450, 1330, 1260, 1160 cm^{-1};
RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 7,96 (d, J = 2,1 Hz, 1H, ArH-1), 7,60 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H, ArH-3), 7,55 (d, J = 8,6 Hz, 1H, ArH-4), 7,50 (d, J = 7,8 Hz, 1H, ArH-10), 7,23 - 7,19 (m, 2H, ArH-7,8), 7,13 (td, J = 7,6, 2,0 Hz, 1H, ArH-9), 6,98 (ddd, J = 8,9, 2,9, 1,8 Hz, 2H, ArH'-2',6'), 6,56 (ddd, J = 8,9, 2,9, 1,8 Hz, 2H, ArH'-3',5'), 5,17 (dd, J = 9,3, 4,4 Hz, 1H, H-6), 3,62 (s, 3H, -OCH_{3}-4'), 1,37 -1,20 (m, 6H, -(CH_{2})_{3}CH_{3}), 0,80 (t, J = 7,2 Hz, 3H, -(CH_{2})_{3}CH_{3});
RMN ^{13}C (125 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 162,3 (s, 1C, ArC'-4'), 135,7 (s, 1C, ArC-6a), 131,8 (s, 1C, ArC-4a), 131,7 (s, 1C), 131,0 (s, 2C), 130,6 (s, 1C), 128,6 (s, 2C, ArC'-2',6'), 128,5 (s, 1C), 127,5 (s, 1C), 127,3 (s, 1C), 126,5 (s, 1C), 126,4 (s, 1C), 123,5 (s, 1C, ArC-10), 120,4 (s, 1C), 113,5 (s, 2C, ArC'-3',5'), 57,9 (s, 1C, C-6), 55,5 (s, 1C, -OCH_{3}-4'), 33,9 (s, 1C, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}), 27,5 (s, 1C, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}), 21,3 (s, 1C, - CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}), 13,8 (s, 1C, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3});
Anal. calculado para C_{24}H_{24}BrNO_{3}S: C, 59,26; H, 4,97; N, 2,88. Encontrado: C, 59,00; H, 4,82; N, 2,75.
Etapa b)
4-[(2-Bromo-6-butilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]fenol
El compuesto del título se preparó a partir de 2-bromo-6-butil-5-[(4-metoxifenil)sulfonil]-5,6-dihidrofenantridina (0,565 g, 1,16 mmol), ciclohexeno (2,46 g, 30 mmol) y tribromuro de boro 1,0 M en diclorometano (8 ml, 8,0 mmoles), según el procedimiento y de la misma manera como se describió en el Ejemplo 4, Etapa b; y dio, después de la purificación cromatográfica y la cristalización en una mezcla de éter dietílico-hexano, 4-[(2-bromo-6-butilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]fenol (0,404 g, 0,85 mmoles, 74%) como un sólido cristalino, incoloro, homogéneo, p.f.
178-180ºC;
MS [(-ESI), m/z]: 470/472 [M-H]^{-},contiene un átomo de bromo;
IR (Sólido), \nu_{max}: 3320, 1600, 1580, 1500, 1430, 1310, 1280, 1130, 1080, 830 cm^{-1};
RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 10,21 (br s, 1H, -OH-4'), 7,96 (d, J = 2,0 Hz, 1H, ArH-1), 7,58 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H, ArH-3), 7,54 (d, J = 8,6 Hz, 1H, ArH-4), 7,53 (d, J = 7,8 Hz, 1H, ArH-10), 7,22-7,21 (m, 2H, ArH-7,8), 7,19-7,13 (m, 1H, ArH-9), 6,88 (d, J = 8,7 Hz, 2H, ArH'-2',6'), 6,35 (d, J = 8,9 Hz, 2H, ArH'-3',5'), 5,15 (dd, J = 9,2, 4,1 Hz, 1H, H-6), 1,38-1,17 (m, 6H, -(CH_{2})_{3}CH_{3}), 0,80 (t, J = 7,2 Hz, 3H, -(CH_{2})_{3}CH_{3});
RMN ^{13}C (125 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 161,1 (s, 1C, ArC'-4'), 135,9 (s, 1C, ArC-6a), 132,0 (s, 1C, ArC-4a), 131,7 (s, 1C), 130,9 (s, 1C), 130,6 (s, 1C), 128,7 (s, 1C), 128,6 (s, 2C, ArC'-2',6'), 127,5 (s, 1C), 127,3 (s, 1C), 126,8 (s, 1C), 126,5 (s, 1C), 126,3 (s, 1C), 123,5 (s, 1C, ArC-1), 120,2 (s, 1C, ArC-10), 114,7 (s, 2C, ArC'-3',5'), 57,9 (s, 1C, C-6), 33,9 (s, 1C, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}), 27,5 (s, 1C, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}), 21,3 (s, 1C, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}), 13,8 (s, 1C, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3});
Anal. calculado para C_{23}H_{22}BrNO_{3}S: C, 58,48; H, 4,69; N, 2,97. Encontrado: C, 58,65; H, 4,80; N, 2,99.
Ejemplo 9
Etapa a)
5-[(4-Metoxifenil)sulfonil]-6-fenil-5,6-dihidrofenantridina
El compuesto del título se preparó a partir de fenantridina (5,37 g, 30,0 mmoles), fenil-litio 1,8 M en ciclohexano-éter dietílico (70/30) (17,0 ml, 30,6 mmoles), y cloruro de 4-metoxibencenosulfonilo (6,20 g, 30,0 mmoles), según el procedimiento y de la misma manera como se describió en el Ejemplo 1, Etapa a; y dio, después de la purificación cromatográfica y la cristalización en una mezcla de éter dietílico-hexano, 5-[(4-metoxifenil)sulfonil]-6-fenil-5,6-dihidrofenantridina (8,73 g, 20,4 mmoles, 68%) como un sólido cristalino incoloro, p.f. 145-147ºC.
Etapa b)
4-[(6-Fenilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]fenol
El compuesto del título se preparó a partir de 5-[(4-metoxifenil)sulfonil]-6-fenil-5,6-dihidrofenantridina (1,07 g, 2,5 mmoles), ciclohexeno (4,10 g, 50 mmoles), y tribromuro de boro 1,0 M en diclorometano (15 ml, 15,0 mmoles), según el procedimiento y de la misma manera como se describió en el Ejemplo 1, Etapa b; y dio, después de la purificación cromatográfica y la cristalización en una mezcla de éter dietílico-hexano, 4-[(6-fenilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]fenol (0,89 g, 2,15 mmoles, 86%) como un sólido cristalino, incoloro, homogéneo, p.f. 217-220ºC;
MS [(-ESI), m/z]: 412 [M-H]^{-};
IR (Sólido), \nu_{max}: 3400, 1600, 1590, 1500, 1440, 1320, 1280, 1140, 1085 cm^{-1};
RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 10,23 (br s, 1H, -OH-4'), 7,74 (d, J = 7,0 Hz, 1H, ArH-1), 7,58 (d, J = 8,2 Hz, 1H, ArH-10), 7,56 (dd, J = 7,8, 0,8 Hz, 1H, ArH-4), 7,40 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H, ArH-7), 7,32-7,25 (m, 4H, ArH-2,3,8,9), 7,18 (dd, J = 7,6, 7,2 Hz, 2H, 6-ArH''-3'',5''), 7,12 (t, J = 7,2 Hz, 1H, 6-ArH''-4''), 7,01 (d, J = 7,6 Hz, 2H, 6-ArH''-2'',6''), 6,96 (d, J = 8,7 Hz, 2H, ArH'-2',6'), 6,49 (s, 1H, H-6), 6,39 (d, J = 8,7 Hz, 2H, ArH'-3',5');
RMN ^{13}C (125 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 161,2 (s, 1C, ArC'-4'), 139,2 (s, 1C, ArC-6a), 133,1 (s, 1C, ArC-4a), 132,8 (s, 1C), 129,6 (s, 2C), 128,9 (s, 2C), 128,5 (s, 1C), 128,2 (s, 4C), 128,1 (s, 2C), 127,9 (s, 1C), 127,4 (s, 1C), 127,2 (s, 1C), 126,9 (s, 2C), 123,7 (s, 1C, ArC-1), 123,4 (s, 1C, ArC- 10), 114,7 (s, 2C, ArC'-3',5'), 59,7 (s, 1C, C-6);
Anal. calculado para C_{25}H_{19}NO_{3}S: C, 72,62; H, 4,63; N, 3,39. Encontrado: C, 72,35; H, 4,78; N, 3,33.
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Ejemplo 10
Etapa a)
(R)-5-[(4-Metoxifenil)sulfonil]-6-fenil-5,6-dihidrofenantridina*
Los enantiómeros de 5-[(4-metoxifenil)sulfonil]-6-fenil-5,6-dihidrofenantridina (3,0 g, 7,02 mmoles) se separaron mediante cromatografía quiral de fase normal preparativa, automatizada, en una columna (S,S)Whelk-O® (25 cm x 2 cm), eluyendo con 2-propanol al 20% en hexano, a un caudal de 20 ml/min. Después de la evaporación del disolvente a vacío, se aisló el pico uno, con un tiempo de retención a 12,61 minutos, como un sólido incoloro. La cristalización del sólido incoloro en una mezcla de éter dietílico-hexano dio (R)-5-[(4-metoxifenil)sulfonil]-6-fenil-5,6-dihidrofenantridina* (1,40 g, 3,27 mmoles, 47%) como un solo enantiómero cristalino, incoloro, homogéneo*,
p.f. 145-147ºC;
T_{R} = 12,61 minutos
MS [(+ESI), m/z]: 428 [M+H]^{+};
IR (Sólido), \nu_{max}: 1595, 1580, 1495, 1440, 1340, 1260, 1155, 1095, 1025 cm^{-1};
[\alpha]_{D}^{25} = -123,4º (c = disolución al 1%, CHCl_{3});
RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 7,74 (dd, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H, ArH-1), 7,56 (dd, J = 7,2, 1,1 Hz, 1H, ArH-10), 7,54 (d, J = 6,0 Hz, 1H, ArH-4), 7,41 (dd, J =7,6, 0,8 Hz, 1H, ArH-7), 7,33 - 7,22 (m, 4H, ArH-2,3,8,9), 7,18 (t, J = 7,8 Hz, 2H, 6- ArH''-3'',5''), 7,13 (t, J = 7,2 Hz, 1H, 6-ArH''-4''), 7,06 (ddd, J = 9,0, 3,1, 2,9 Hz, 2H, ArH'-2',6'), 7,02 (d, J = 7,3 Hz, 2H, 6-ArH''-2'',6''), 6,59 (ddd, J = 9,0, 3,1, 2,9 Hz, 2H, ArH'-3',5'), 6,51 (s, 1H, H-6), 3,64 (s, 3H, -OCH_{3}-4');
RMN ^{13}C (100 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 162,4 (s, 1C, ArC'-4'), 139,0 (s, 1C, ArC-6a), 133,0 (s, 1C, ArC-4a), 132,6 (s, 1C), 129,7 (s, 1C), 129,6 (s, 1C), 128,7 (s, 2C, ArC'-2',6'), 128,6 (s, 1C), 128,5 (s, 1C), 128,3 (s, 1C), 128,2 (s, 2C), 128,1 (s, 2C), 127,9 (s, 1C), 127,4 (s, 2C), 126,9 (s, 2C), 123,7 (s, 1C, ArC-1), 123,4 (s, 1C, ArC-10), 113,5 (s, 2C, ArC'-3', 5'), 59,8 (s, 1C, C-6), 55,5 (s, 1C, -OCH_{3}-4');
Anal. calculado para C_{26}H_{21}NO_{3}S: C, 73,05; H, 4,95; N, 3,28. Encontrado: C, 72,90; H, 5,05; N, 3,19.
*La configuración estereoquímica no es absoluta, y se asignó arbitrariamente.
4-{[(R)-6-Fenilfenantridin-5(6H)-il]sulfonil}fenol*
El compuesto del título se preparó a partir de (R)-5-[(4-metoxifenil)sulfonil]-6-fenil-5,6-dihidrofenantridina* (1,35 g, 3,16 mmoles), ciclohexeno (6,16 g, 75 mmoles) y tribromuro de boro 1,0 M en diclorometano (20 ml, 20 mmoles), según el procedimiento y de la misma manera como se describió en el Ejemplo 1, Etapa b; y dio, después de la purificación cromatográfica y la cristalización en éter dietílico-hexano, 4-{[(R)-6-fenilfenantridin-5(6H)-il]sulfonil)fenol* (0,691 g, 1,67 mmoles, 53%) como un solo enantiómero*, cristalino, incoloro, homogéneo, p.f. 208-210ºC;
MS [(-ESI), m/z]: 412 [M-H]^{-};
IR (Sólido), \nu_{max}: 3410, 1600, 1590, 1500, 1440, 1330, 1280, 1155, 1095, 1020 cm^{-1};
[\alpha]_{D}^{25} = -141,0º (c = disolución al 1%, CHCl_{3});
RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 10,23 (br s, 1H, -OH-4'), 7,74 (d, J = 7,6 Hz, 1H, ArH-1), 7,58 (d, J = 8,7 Hz, 1H, ArH-10), 7,56 (dd, J = 7,8, 1,1 Hz, 1H, ArH-4), 7,41 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H, ArH-7), 7,32 - 7,24 (m, 4H, ArH-2,3,8,9), 7,17 (dd, J = 7,6, 7,2 Hz, 2H, 6-ArH''-3'',5''), 7,13 (t, J = 7,2 Hz, 1H, 6-ArH''-4''), 7,02 (d, J = 7,6 Hz, 2H, 6-ArH''-2'',6''), 6,97 (ddd, J = 8,9, 2,9, 1,8 Hz, 2H, ArH'-2',6'), 6,50 (s, 1H, H-6), 6,39 (ddd, J = 8,9, 2,9, 1,8 Hz, 2H, ArH'-3',5');
RMN ^{13}C (125 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 161,2 (s, 1C, ArC'-4'), 139,2 (s, 1C, ArC-6a), 133,1 (s, 1C, ArC-4a), 132,8 (s, 1C), 129,6 (s, 2C), 128,9 (s, 2C), 128,5 (s, 1C), 128,2 (s, 4C), 128,1 (s, 2C), 127,9 (s, 1C), 127,4 (s, 1C), 127,2 (s, 1C), 126,9 (s, 2C), 123,7 (s, 1C, ArC-1), 123,4 (s, 1C, ArC-10), 114,7 (s, 2C, ArC'-3',5'), 59,7 (s, 1C, C-6);
Anal. calculado para C_{25}H_{19}NO_{3}S: C, 72,62; H, 4,63; N, 3,39. Encontrado: C, 71,67; H, 4,80; N, 3,24.
*La configuración estereoquímica no es absoluta, y se asignó arbitrariamente.
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Ejemplo 11
Etapa a)
(S)-5-[(4-Metoxifenil)sulfonil]-6-fenil-5,6-dihidrofenantridina*
Los enantiómeros de 5-[(4-metoxifenil)sulfonil]-6-fenil-5,6-dihidrofenantridina (3,0 g, 7,02 mmoles) se separaron mediante cromatografía quiral de fase normal preparativa, automatizada, en una columna (S,S)Whelk-O® (25 cm x 2 cm), eluyendo con 2-propanol al 20% en hexano, a un caudal de 20 ml/min. Después de la evaporación del disolvente a vacío, se aisló el pico dos, con un tiempo de retención a 14,15 minutos, como un sólido incoloro. La cristalización del sólido incoloro, en una mezcla de éter dietílico-hexano, dio (S)-5-[(4-metoxifenil)sulfonil]-6-fenil-5,6-dihidrofenantridina* como un solo enantiómero*, cristalino, incoloro, homogéneo (1,40 g, 3,27 mmoles, 47%),
p.f. 145-147ºC;
T_{R} = 14,15 minutos
MS [(+ESI), m/z]: 428 [M+H]^{+};
IR (Sólido), \nu_{max}: 1595, 1580, 1495, 1440, 1340, 1260, 1155, 1095, 1025 cm^{-1};
[\alpha]_{D}^{25} = +128,2º (c = disolución al 1%, CHCl_{3});
RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 7,73 (dd, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H, ArH-1), 7,56 (dd, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H, ArH-10), 7,54 (d, J = 6,3 Hz, 1H, ArH-4), 7,40 (dd, J = 7,5, 1,1 Hz, 1H, ArH-7), 7,33 - 7,22 (m, 4H, ArH-2,3,8,9), 7,18 (t, J = 7,6 Hz, 2H, 6-ArH''-3'',5''), 7,13 (t, J = 7,3 Hz, 1H, 6-ArH''-4''), 7,06 (ddd, J = 8,9, 2,9, 2,7 Hz, 2H, ArH'-2',6'), 7,02 (d, J = 7,3 Hz, 2H, 6-ArH''-2'',6''), 6,59 (ddd, J = 8,9, 2,9, 2,7 Hz, 2H, ArH'-3',5'), 6,51 (s, 1H, H-6), 3,64 (s, 3H, -OCH_{3}-4');
RMN ^{13}C (125 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 162,4 (s, 1C, ArC'-4'), 139,0 (s, 1C, ArC-6a), 133,0 (s, 1C, ArC-4a), 132,6 (s, 1C), 129,7 (s, 1C), 129,6 (s, 1C), 128,7 (s, 2C, ArC'-2',6'), 128,6 (s, 1C), 128,5 (s, 1C), 128,3 (s, 1C), 128,2 (s, 2C), 128,1 (s, 2C), 127,9 (s, 1C), 127,4 (s, 2C), 127,0 (s, 2C), 123,7 (s, 1C, ArC-1), 123,4 (s, 1C, ArC-10), 113,5 (s, 2C, ArC'-3', 5'), 59,8 (s, 1C, C-6), 55,6 (s, 1C, -OCH_{3}-4');
Anal. calculado para C_{26}H_{21}NO_{3}S: C, 73,05; H, 4,95; N, 3,28. Encontrado: C, 72,66; H, 4,89; N, 3,26.
*La configuración estereoquímica no es absoluta, y se asignó arbitrariamente.
4-{[(S)-6-Fenilfenantridin-5(6H)-il]sulfonil}fenol*
El compuesto del título se preparó a partir de (S)-5-[(4-metoxifenil)sulfonil]-6-fenil-5,6-dihidrofenantridina* (1,35 g, 3,16 mmoles), ciclohexeno (6,16 g, 75 mmoles), y tribromuro de boro 1,0 M en diclorometano (20 ml, 20 mmoles), según el procedimiento y de la misma manera como se describió en el Ejemplo 1, Etapa b; y dio, después de la purificación cromatográfica y la cristalización en éter dietílico-hexano, 4-{[(S)-6-fenilfenantridin-5(6H)-il]sulfonil)fenol* (0,627 g, 1,52 mmoles, 48%) como un solo enantiómero*, cristalino, incoloro, homogéneo, p.f. 210-212ºC;
MS [(-ESI), m/z]: 412 [M-H]^{-};
IR (Sólido), \nu_{max}: 3410, 1600, 1590, 1500, 1440, 1330, 1280, 1155, 1095, 1020 cm^{-1};
[\alpha]_{D}^{25} = +153,3º (c = disolución al 1%, CHCl_{3});
RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 10,22 (br s, 1H, -OH-4'), 7,74 (dd, J = 7,6, 1,4 Hz, 1H, ArH-1), 7,58 (dd, J = 8,7, 1,8 Hz, 1H, ArH-10), 7,56 (dd, J = 7,9, 0,9 Hz, 1H, ArH-4), 7,41 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1H, ArH-7), 7,32 - 7,24 (m, 4H, ArH-2,3,8,9), 7,18 (dd, J = 7,6, 7,0 Hz, 2H, 6-ArH''-3'',5''), 7,12 (t, J = 7,0 Hz, 1H, 6-ArH''-4''), 7,02 (d, J = 7,6 Hz, 2H, 6-ArH''-2'',6''), 6,97 (ddd, J = 8,7, 2,9, 2,7 Hz, 2H, ArH'-2',6'), 6,49 (s, 1H, H-6), 6,39 (ddd, J = 8,9, 2,9, 2,7 Hz, 2H, ArH'-3',5');
RMN ^{13}C (125 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 161,1 (s, 1C, ArC'-4'), 139,2 (s, 1C, ArC-6a), 133,1 (s, 1C, ArC-4a), 132,8 (s, 1C), 129,6 (s, 2C), 128,9 (s, 2C), 128,5 (s, 1C), 128,2 (s, 4C), 128,1 (s, 2C), 127,9 (s, 1C), 127,3 (s, 1C), 127,2 (s, 1C), 126,9 (s, 2C), 123,7 (s, 1C, ArC-1), 123,4 (s, 1C, ArC-10), 114,7 (s, 2C, ArC'-3',5'), 59,7 (s, 1C, C-6);
Anal. calculado para C_{25}H_{19}NO_{3}S: C, 72,62; H, 4,63; N, 3,39. Encontrado: C, 72,43; H, 4,67; N, 3,28.
*La configuración estereoquímica no es absoluta, y se asignó arbitrariamente
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Ejemplo 12
Etapa a)
2-Bromo-5-[(4-metoxifenil)sulfonil]-6-fenil-5,6-dihidrofenantridina
Una suspensión agitada de 5-[(4-metoxifenil)sulfonil]-6-fenil-5,6-dihidrofenantridina (4,27 g, 10 mmoles) se calentó hasta 50ºC en ácido acético glacial (20 ml), y se trató gota a gota, durante tres horas, con bromo en exceso (8,0 g, 50 mmoles). Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, y el precipitado se filtró. El filtrado de la fase orgánica se lavó secuencialmente con una disolución acuosa saturada de tiosulfato de sodio, con una disolución de ácido clorhídrico 1 N, y con agua. La fase orgánica se lavó además, secuencialmente, con una disolución acuosa de hidróxido de sodio 2,5 N hasta que se obtuvo un extracto básico, con agua y con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró a través de una columna corta de gel de sílice, y el disolvente se eliminó a vacío para dar un sólido amarillo bruto (4,0 g, 7,9 mmoles, 79%). El sólido bruto se purificó mediante cromatografía preparativa repetitiva en una columna Biotage® 40 Mi de gel de sílice preempaquetado (90 g), eluyendo con diclorometano a un caudal de 25 ml/min, para dar, después de la evaporación de las fracciones apropiadas, un compuesto monobromado y un compuesto dibromado, ambos como sólidos. La cristalización del compuesto monobromado, en una mezcla de diclorometano-éter dietílico-hexano, dio el compuesto del título (1,4 g, 2,76 mmoles, 28%) como un sólido cristalino, incoloro, homogéneo, p.f. 209-211ºC;
MS [(+ESI), m/z]: 506/508 [M+H]^{+}, contiene un átomo de bromo;
IR (Sólido), \nu_{max}: 1590, 1580, 1500, 1490, 1440, 1330, 1270, 1170, 1020 cm^{-1};
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 7,94 (d, J = 1,2 Hz, 1H, ArH-1), 7,62 (dd, J = 7,6, 0,9 Hz, 1H, ArH-10), 7,49 (s, 2H, ArH-3,4), 7,43 (dd, J = 7,4, 1,3 Hz, 1H, ArH-7), 7,30 (td, J = 7,4, 1,3 Hz, 1H, ArH-8), 7,24 (td, J = 7,6, 1,4 Hz, 1H, ArH9), 7,22 - 7,15 (m, 3H, 6-ArH''-3'',4'',5''), 7,11 (ddd, J = 8,9, 3,0, 2,1 Hz, 2H, ArH'-2',6'), 6,99 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 2H, 6- ArH''-2'',6''), 6,62 (ddd, J = 9,0, 3,0, 2,1 Hz, 2H, ArH'-3',5'), 6,54 (s, 1H, H-6), 3,65 (s, 3H, -OCH_{3}-4');
RMN ^{13}C (75 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 162,5 (s, 1C, ArC'-4'), 138,7 (s, 1C, ArC-6a), 132,7 (s, 1C, ArC-4a), 132,3 (s, 1C), 131,8 (s, 1C), 131,1 (s, 1C), 130,6 (s, 1C), 128,8 (s, 2C, ArC'-2',6'), 128,7 (s, 1C), 128,4 (s, 2C), 128,3 (s, 2C), 128,2 (s, 2C), 127,5 (s, 1C), 126,9 (s, 2C), 126,4 (s, 1C), 123,9 (s, 1C, ArC-10), 120,4 (s, 1C), 113,7 (s, 2C, ArC'-3',5'), 59,6 (s, 1C, C-6), 55,6 (s, 1C, -OCH_{3}-4');
Anal. calculado para C_{26}H_{20}BrNO_{3}S: C, 61,67; H, 3,98; N, 2,77. Encontrado: C, 61,56; H, 4,06; N, 2,72.
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Etapa b)
4-[(2-Bromo-6-fenilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]fenol
Una suspension agitada de 2-bromo-5-[(4-metoxifenil)sulfonil]-6-fenil-5,6-dihidrofenantridina (1,01 g, 2,0 mmoles) y ciclohexeno (3,70 g, 45 mmoles) se trató a temperatura ambiente en nitrógeno con una disolución de tribromuro de boro 1,0 M en diclorometano (12 ml, 12 mmoles). Después de agitar durante aproximadamente dos horas a la temperatura ambiente, la reacción se paralizó con metanol (20 ml), y se diluyó con diclorometano. La mezcla se lavó secuencialmente con una disolución acuosa de carbonato de potasio, con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, y con agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró a través de una columna corta de gel de sílice, y se eluyó con acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se evaporó a vacío hasta un residuo naranja bruto (1,10 g). El residuo bruto se purificó mediante cromatografía preparativa en una columna Biotage® 40 Mi de gel de sílice preempaquetado (90 g), con un gradiente de elución de entre 10% y 30% de éter metil-terc-butílico en hexano, a un caudal de 50 ml/min.; y dio, después de la evaporación del disolvente, un aceite incoloro. La cristalización del aceite incoloro en una mezcla de acetato de etilo-éter dietílico-hexano dio el compuesto del título (0,845 g, 1,72 mmoles, 86%) como un sólido cristalino, incoloro, homogéneo, p.f. 262-265ºC;
MS [(-ESI), m/z]: 490/492 [M-H]^{-},contiene un átomo de bromo;
IR (Sólido), \nu_{max}: 3400, 1600, 1590, 1500, 1490, 1440, 1430, 1330, 1145, 830, 760 cm^{-1};
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 10,29 (s, 1H, -OH-4'), 7,95 (d, J = 1,0 Hz, 1H, ArH-1), 7,65 (d, J = 7,8 Hz, 1H, ArH-10), 7,49 (s, 2H, ArH-3,4), 7,43 (d, J = 7,2 Hz, 1H, ArH-7), 7,33 - 7,24 (m, 2H, ArH-8,9), 7,22 - 7,13 (m, 3H, 6-ArH''-3'',4'',5''), 7,02 - 6,99 (m, 4H, ArH'-2',6', 6-ArH''-2'',6''), 6,52 (s, 1H, H-6), 6,42 (ddd, J = 8,9, 2,1, 1,9 Hz, 2H, ArH'-3',5'); 3',5');
RMN ^{13}C (75 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 161,4 (s, 1C, ArC'-4'), 138,9 (s, 1C, ArC-6a), 132,9 (s, 1C, ArC-4a), 132,4 (s, 1C), 131,7 (s, 1C), 131,0 (s, 1C), 130,5 (s, 1C), 128,9 (s, 2C), 128,6 (s, 1C), 128,4 (s, 1C), 128,3 (s, 3C), 128,2 (s, 1C), 127,5 (s, 1C), 126,9 (s, 2C), 126,7 (s, 1C), 126,3 (s,1C), 123,8 (s, 1C, ArC-10), 120,2 (s, 1C), 114,9 (s, 2C, ArC'-3',5'), 59,6 (s, 1C, C-6);
Anal. calculado para C_{25}H_{18}BrNO_{3}S: C, 60,98; H, 3,68; N, 2,84. Encontrado: C, 60,69; H, 3,63; N, 2,72.
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Ejemplo 13
Etapa a)
2-Bromo-5-[(3-bromo-4-metoxifenil)sulfonil]-6-fenil-5,6-dihidrofenantridina
Una suspensión agitada de 5-[(4-metoxifenil)sulfonil]-6-fenil-5,6-dihidrofenantridina (4,27 g, 10 mmoles) se calentó hasta 50ºC en ácido acético glacial (20 ml), y se trató gota a gota, durante tres horas, con exceso de bromo (8,0 g, 50 mmoles). Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, y el precipitado se filtró. El filtrado de la fase orgánica se lavó secuencialmente con una disolución acuosa saturada de tiosulfato de sodio, con una disolución de ácido clorhídrico 1 N, y con agua. La fase orgánica se lavó además secuencialmente con una disolución acuosa de hidróxido de sodio 2,5 N hasta que se obtuvo un extracto básico, con agua y con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró a través de una columna corta de gel de sílice, y el disolvente se eliminó a vacío para dar un sólido amarillo bruto (4,0 g, 7,9 mmoles, 79%). El sólido bruto se purificó mediante cromatografía preparativa repetitiva en una columna Biotage® 40 Mi de gel de sílice preempaquetado (90 g), eluyendo con diclorometano a un caudal de 25 ml/min., para dar un compuesto monobromado y un compuesto dibromado, ambos como sólidos. La cristalización del compuesto dibromado en una mezcla de acetato de etilo-hexano dio el compuesto del título (0,663 g, 1,13 mmoles, 11%) como un sólido cristalino, incoloro, homogéneo, p.f. 205-207ºC;
MS [(+ESI), m/z]: 584/586/588 [M+H]^{+}, contiene dos átomos de bromo;
IR (Sólido), \nu_{max}: 1580, 1480, 1440, 1330, 1270, 1170 cm^{-1};
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 7,96 (d, J = 2,1 Hz, 1H, ArH-1), 7,60 (d, J = 7,6 Hz, 1H, ArH-10), 7,52 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H, ArH-3), 7,47 (d, J = 8,5 Hz, 1H, ArH-4), 7,47 (d, J = 8,5 Hz, 1H, ArH-7), 7,32 (td, J = 7,4, 1,2 Hz, 1H, ArH-8), 7,28 (d, J = 2,3 Hz, 1H, ArH'-2'), 7,24 (td, J = 7,6, 1,3 Hz, 1H, ArH-9), 7,20 (td, J = 7,4, 1,7 Hz, 2H, 6-ArH''-3'',5''), 7,15 (tt, J = 7,0, 1,3 Hz, 1H, 6-ArH''-4''), 7,07 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H, ArH'-6'), 6,99 (dd, J = 7,1, 0,9 Hz, 2H, 6-ArH''-2'',6''), 6,80 (d, J = 8,8 Hz, 1H, ArH'-5'), 6,57 (s, 1H, H-6), 3,75 (s, 3H, -OCH_{3}-4');
Anal. calculado para C_{26}H_{19}Br_{2}NO_{3}S: C, 53,35; H, 3,27; N, 2,39. Encontrado: C, 53,18; H, 3,24; N, 2,34.
\newpage
Etapa b)
2-Bromo-4-[(2-bromo-6-fenilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]fenol
Una suspensión agitada de 2-bromo-5-[(3-bromo-4-metoxifenil)sulfonil]-6-fenil-5,6-dihidrofenantridina (0,527 g, 0,9 mmoles) y ciclohexeno (2,05 g, 25 mmoles) se trató a temperatura ambiente en nitrógeno con una disolución de tribromuro de boro 1,0 M en diclorometano (6 ml, 6 mmoles). Después de agitar durante aproximadamente dos horas a la temperatura ambiente, la reacción se paralizó con metanol (10 ml), y se diluyó con diclorometano. La mezcla se lavó secuencialmente con una disolución acuosa de carbonato de potasio, con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y con agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró a través de una columna corta de gel de sílice, y se eluyó con acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se evaporó a vacío hasta un residuo naranja bruto (0,5 g). El residuo bruto se purificó mediante cromatografía preparativa en una columna Biotage® 40 Mi de gel de sílice preempaquetado (90 g), con un gradiente de elución de entre 10% y 30% de éter metil-t-butílico en hexano, a un caudal de 50 ml/min.; y dio después de la evaporación del disolvente, un aceite incoloro. La cristalización del acite incoloro, en una mezcla de acetato de etilo-éter dietílico-hexano, dio el compuesto del título (0,322 g, 0,56 mmoles, 63%) como un sólido cristalino, incoloro, homogéneo, p.f. 237-239ºC;
MS [(-ESI), m/z]: 568/570/572 [M-H]^{-},contiene dos átomos de bromo;
IR (Sólido), \nu_{max}: 3480, 1575, 1480, 1440, 1360, 1330, 1175 cm^{-1};
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 11,18 (s, 1H, -OH-4'), 7,97 (d, J = 2,2 Hz, 1H, ArH-1), 7,64 (dd, J = 7,6, 0,9 Hz, 1H, ArH-10), 7,50 (dd, J = 8,6, 2,2 Hz, 1H, ArH-3), 7,47 -7,45 (m, 2H, ArH-4,7), 7,33 (td, J = 7,4, 1,2 Hz, 1H, ArH-8), 7,26 (td, J = 7,6, 1,4 Hz, 1H, ArH-9), 7,23 (d, J = 2,3 Hz, 1H, ArH'-2'), 7,20 (td, J = 7,4, 1,7 Hz, 2H, 6-ArH''-3'',5''), 7,16 (t, J = 7,0 Hz, 1H, 6-ArH''-4''), 6,99 (dd, J = 7,6, 1,4 Hz, 2H, 6-ArH''-2'',6''), 6,92 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1H, ArH'-6'), 6,58 (d, J = 8,7 Hz, 1H, ArH'-5'), 6,54 (s, 1H, H-6);
RMN ^{13}C(75M Hz, DMSO-d_{6}) \delta: 158,2 (s, 1C, ArC'-4'), 138,6 (s, 1C, ArC-6a), 132,6 (s, 1C, ArC-4a), 132,1 (s, 1C), 131,9 (s, 1C), 131,7 (s, 1C), 131,1 (s, 1C), 130,7 (s, 1C), 128,8 (s, 1C), 128,3 (s, 2C), 128,2 (s, 4C), 127,6 (s, 2C), 127,0 (s, 2C), 126,4 (s, 1C), 123,8 (s, 1C, ArC-10), 120,6 (s, 1C), 115,3 (s, 1C, ArC'-5'), 109,1 (s, 1C, ArC'-3'), 59,6 (s, 1C, C-6);
Experimentos de RMN adicionales (NOE) confirmaron las asignaciones estructurales y los desplazamientos químicos de RMN ^{1}H;
Anal. calculado para C_{25}H_{17}Br_{2}NO_{3}S: C, 52,56; H, 3,00; N, 2,45. Encontrado: C, 52,63; H, 3,08; N, 2,30.
Ejemplo 14
Etapa a)
6-terc-Butil-5-[(4-metoxifenil)sulfonil]-5,6-dihidrofenantridina
Una disolución agitada de fenantridina (7,16 g, 40 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (20 ml) se enfrió hasta -30ºC, y se trató gota a gota, en nitrógeno, vía una jeringa, con una disolución de terc-butil-litio 1,7 M en pentano (24 ml, 40,8 mmoles). La disolución amarilla se calentó hasta la temperatura ambiente, y se agitó durante 15 minutos. La mezcla se enfrió a -78ºC, y se trató con cloruro de 4-metoxibencenosulfonilo (8,27 g, 40 mmoles) como un sólido en una sola alícuota. La mezcla de reacción se calentó lentamente hasta la temperatura ambiente durante una hora, se vertió en hidróxido de sodio acuoso 1 N, y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó secuencialmente con agua, con una disolución de ácido clorhídrico 1 N, y con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio. Después de secar sobre sulfato de sodio anhidro, la fase orgánica se filtró a través de una columna corta de gel de sílice, y el filtrado se evaporó a vacío para dar un aceite amarillo bruto (16,2 g, 99%). El aceite bruto se purificó mediante cromatografía preparativa en una columna Biotage® 40 Mi de gel de sílice preempaquetado (90 g), eluyendo con una mezcla de éter metil-terc-butílico-hexano (15:85), a un caudal de 40 ml/min., para dar, después de la evaporación del disolvente, un aceite incoloro. La cristalización del aceite incoloro en una mezcla de éter dietílico-hexano dio el compuesto del título (3,7 g, 9,1 mmoles, 23%) como un sólido cristalino, incoloro, homogéneo, p.f. 156-158ºC.
Etapa b)
4-[(6-terc-Butilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]fenol
El compuesto del título se preparó a partir de 6-terc-butil-5-[(4-metoxifenil)sulfonil]-5,6-dihidrofenantridina (0,815 g, 2 mmoles), ciclohexeno (3,28 g, 40 mmoles) y tribromuro de boro 1,0 M en diclorometano (12 ml, 12 mmoles), según el procedimiento y de la misma manera como se describió en el Ejemplo 1, Etapa b; y dio, después de la purificación cromatográfica y la cristalización en una mezcla de éter dietílico-hexano, 4-[(6-terc-butilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]fenol (0,598 g, 1,52 mmoles, 76%) como un sólido cristalino, blancuzco, homogéneo, p.f. 192 -194ºC;
MS [(-ESI), m/z]: 392 [M-H]^{-};
IR (Sólido), \nu_{max}: 3420, 1600, 1580, 1500, 1480, 1430, 1420, 1320, 1280, 1140, 1130, 1090, 1060, 840, 750 cm^{-1};
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 10,14 (s, 1H, -OH-4'), 7,73 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H, ArH-1), 7,64 (dd, J = 7,9, 1,2 Hz, 1H, ArH-4), 7,50 (dd, J = 7,8, 2,1 Hz, 1H, ArH-10), 7,38 (td, J = 7,4, 1,6 Hz, 1H, ArH-3), 7,31 (td, J = 7,6, 1,4 Hz, 1H, ArH-2), 7,19 - 7,16 (m, 3H, ArH-7,8,9), 6,84 (ddd, J = 8,9, 2,1, 1,9 Hz, 2H, ArH'-2'-6'), 6,31 (ddd, J = 8,7, 2,1, 1,9 Hz, 2H, ArH'-3',5'), 4,94 (s, 1H, H-6), 0,70 (s, 9H, terc-butilo);
RMN ^{13}C (75 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 160,9 (s, 1C, ArC'-4'), 134,9 (s, 1C, ArC-6a), 131,7 (s, 1C, ArC-4a), 130,4 (s, 1C, ArC-10b), 130,3 (s, 1C, ArC-4), 129,1 (s, 1C, ArC-10a), 128,6 (s, 2C, ArC'-2',6'), 128,2 (s, 1C, ArC'-1'), 128,0 (s, 1C, ArC-3), 127,5 (s, 1C, ArC-8), 127,0 (s, 3C, ArC-2,7,9), 123,5 (s, 1C, ArC-1), 122,8 (s, 1C, ArC-10), 114,5 (s, 2C, ArC'-3',5'), 65,4 (s, 1C, C-6), 36,8 (s, 1C, -C(CH_{3})_{3}-6), 26,5 (s, 3C, -C(CH_{3})_{3}-6);
Anal. calculado para C_{23}H_{23}NO_{3}S: C, 70,20; H, 5,89; N, 3,56. Encontrado: C, 69,89; H, 6,02; N, 3,54.
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Ejemplo 15
Etapa a)
(R)-6-terc-Butil-5-[(4-metoxifenil)sulfonil]-5,6-dihidrofenantridina*
Los enantiómeros de 6-terc-butil-5-[(4-metoxifenil)sulfonil]-5,6-dihidrofenantridina (4,26 g, 10,45 mmoles) se separaron mediante cromatografía quiral de fase normal preparativa, automatizada, en una columna (S,S)Whelk-O® (25 cm x 2 cm), eluyendo con 2-propanol al 10% en hexano, a un caudal de 20 ml/min. Después de la evaporación del disolvente a vacío, se aisló el pico uno, con un tiempo de retención a 11,88 minutos, como un sólido incoloro. La cristalización del sólido incoloro, en una mezcla de acetato de etilo-éter dietílico-hexano, dio (R)-6-terc-butil-5-[(4-metoxifenil)sulfonil]-5,6-dihidrofenantridina* (1,47 g, 3,61 mmoles, 35%) como un solo enantiómero*, cristalino (agujas), incoloro, transparente, homogéneo, p.f. 157-158ºC;
T_{R} = 11,88 minutos
MS [(+ESI), m/z]: 408 [M+H]^{+};
IR (Sólido), \nu_{max}: 1595, 1580, 1495, 1480, 1340, 1260, 1160, 1020, 830, 740 cm-^{1};
[\alpha]_{D}^{25} = -275,16º (c = 5,257 mg/0,526 ml, CHCl_{3});
Pureza enantiomérica: 9,7% mediante HPLC quiral;
RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 7,72 (d, J = 7,6 Hz, 1H, ArH-1), 7,65 (d, J = 7,9 Hz, 1H, ArH-4), 7,46 (dd,
J = 5,7, 2,4 Hz, 1H, ArH-10), 7,40 (td, J = 7,3, 0,9 Hz, 1H, ArH-3), 7,33 (t, J = 7,6 Hz, 1H, ArH-2), 7,16-7,13 (m, 3H, ArH-7,8,9), 6,95 (ddd, J = 8,7, 2,9, 2,7 Hz, 2H, ArH'-2'-6'), 6,52 (ddd, J = 8,7, 2,9, 2,7 Hz, 2H, ArH'-3',5'), 4,95 (s, 1H, H-6), 3,61 (s, 3H, -OCH_{3}-4'), 0,7,1 (s, 9H, terc-butilo);
RMN ^{13}C (125 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 162,1 (s, 1C, ArC'-4'), 134,8 (s, 1C, ArC-6a), 131,5 (s, 1C, ArC-4a), 130,5 (s, 1C,), 130,3 (s, 1C), 129,2 (s, 1C), 128,6 (s, 1C), 128,5 (s, 2C, ArC'-2',6'), 128,3 (s, 1C), 128,1 (s, 1C), 127,5 (s, 1C), 127,2 (s, 1C), 127,1 (s, 1C), 123,5 (s, 1C, ArC-10), 122,8 (s, 1C), 113,3 (s, 2C, ArC'-3',5'), 65,5 (s, 1C, C-6), 55,5 (s, 1C, -OCH_{3}-4'), 36,8 (s, 1C, -C(CH_{3})_{3}-6), 26,5 (s, 3C, -C(CH_{3})_{3}-6);
Anal. calculado para C_{24}H_{25}NO_{3}S: C, 70,73; H, 6,18; N, 3,44. Encontrado: C, 70,48; H, 6,32; N, 3,24.
*La configuración absoluta se determinó mediante un experimento de difracción de rayos X de un solo cristal.
Etapa b)
4-{[(R)-6-terc-Butilfenantridin-5(6H)-il]sulfonil}fenol*
El compuesto del título se preparó a partir de (R)-6-terc-butil-5-[(4-metoxifenil)sulfonil]-5,6-dihidrofenantridina (1,35 g, 3,31 mmoles), ciclohexeno (6,16 g, 75 mmoles), y tribromuro de boro 1,0 M en diclorometano (20 ml, 20 mmoles), según el procedimiento y de la misma manera como se describió en el Ejemplo 12, Etapa b; y dio, después de la purificación cromatográfíca y la cristalización en una mezcla de éter dietílico-hexano, 4-{[(R-6-terc-butilfenantridin-5(6H)-il]sulfonil}fenol* (1,1 g, 2,8 mmo, 84%) como un solo enantiómero* cristalino, incoloro, homogéneo, p.f. 187-189ºC;
MS [(-ESI), m/z]: 392 [M-H]^{-};
MS [(+ESI), m/z]: 394 [M+H]^{+};
IR (Sólido), \nu_{max}: 3400, 1600, 1580, 1500, 1480, 1430, 1330, 1280, 1210, 1150, 1090, 1060, 830, 740 cm^{-1};
[\alpha]_{D}^{25} = -305,4º (c = disolución al 1%, CHCl_{3});
Pureza enantiomérica: 99,9% mediante HPLC quiral;
RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 10,13 (s, 1H, -OH-4'), 7,73 (d, J = 7,8 Hz, 1H, ArH-1), 7,64 (d, J = 7,9 Hz, 1H, ArH-4), 7,50 (dd, J = 3,8, 3,2 Hz, 1H, ArH-10), 7,38 (td, J = 7,5, 1,4 Hz, 1H, ArH-3), 7,31 (t, J = 7,5 Hz, 1H, ArH-2), 7,19 - 7,16 (m, 3H, ArH-7,8,9), 6,85 (d, J = 8,7 Hz, 2H, ArH'-2'-6'), 6,32 (d, J = 8,7 Hz, 2H, ArH'-3',5'), 4,94 (s, 1H, H-6), 0,70 (s, 9H, terc-butilo);
RMN ^{13}C (125 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 160,9 (s, 1C, ArC'-4'), 134,9 (s, 1C, ArC-6a), 131,7 (s, 1C, ArC-4a), 130,4 (s, 1C, ArC-10b), 130,3 (s, 1C, ArC-4), 129,1 (s, 1C, ArC-10a), 128,6 (s, 2C, ArC'-2',6'), 128,2 (s, 1C, ArC'-1'), 128,0 (s, 1C, ArC-3), 127,5 (s, 1C, ArC-8), 127,1 (s, 1C, ArC-2), 127,0 (s, 2C, ArC-7,9), 123,5 (s, 1C, ArC-1), 122,7 (s, 1C, ArC-10), 114,5 (s, 2C, ArC'-3',5'), 65,4 (s, 1C, C-6), 36,8 (s, 1C, -C(CH_{3})_{3}-6), 26,5 (s, 3C, - C(CH_{3})_{3}-6);
Anal. calculado para C_{23}H_{23}NO_{3}S: C, 70,20; H, 5,89; N, 3,56. Encontrado: C, 70,17; H, 5,91; N, 3,42.
*La configuración absoluta se asignó mediante comparación de las propiedades físicas y ópticas de los materiales de partida y otros enantiómeros ópticos, y los resultados de los experimentos de difracción de rayos X de un solo cristal en (R)-6-terc-butil-5-[(4-metoxifenil)sulfonil]-5,6-dihidrofenantridina y 4-{[(S)-6-terc-butilfenantridin-5(6H)-il]sulfonil}fenol.
Ejemplo 16
Etapa a)
(S)-6-terc-Butil-5-[(4-metoxifenil)sulfonil]-5,6-dihidrofenantridina*
Los enantiómeros de 6-terc-butil-5-[(4-metoxifenil)sulfonil]-5,6-dihidrofenantridina (4,26 g, 10,45 mmoles) se separaron mediante cromatografía quiral de fase normal preparativa, automatizada, en una columna (S,S)Whelk-O® (25 cm x 2 cm), eluyendo con 2-propanol al 10% en hexano, a un caudal de 20 ml/min. Después de la evaporación del disolvente a vacío, se aisló el pico dos, con un tiempo de retención a 14,25 minutos, como un sólido incoloro. La cristalización del sólido incoloro, en una mezcla de acetato de etilo-éter dietílico-hexano, dio (S)-6-terc-butil-5-[(4-metoxifenil)sulfonil]-5,6-dihidrofenantridina* (1,47 g, 3,61 mmoles, 35%) como un solo enantiómero* cristalino (agujas), incoloro, homogéneo, p.f. 156-158ºC;
T_{R} = 14,25 minutos
MS [(+ESI), m/z]: 408 [M+H]^{+};
IR (Sólido), \nu_{max}: 1595, 1580, 1495, 1480, 1340, 1260, 1160, 1020, 830, 740 cm^{-1};
[\alpha]_{D}^{25} = +272,81º (c = 5,364 mg/0,536 ml, CHCl_{3});
Pureza enantiomérica: 99,5% mediante HPLC quiral;
RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 7,73 (dd, J = 7,8, 1,1 Hz, 1H, ArH-1), 7,65 (dd, J = 8,1, 1,1 Hz, 1H, ArH-4), 7,46 (dd, J = 5,5, 2,9 Hz, 1H, ArH-10), 7,40 (td, J = 7,5, 1,4 Hz, 1H, ArH-3), 7,33 (td, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H, ArH-2), 7,17 - 7,13 (m, 3H, ArH-7,8,9), 6,95 (d, J = 9,0 Hz, 2H, ArH'-2'-6'), 6,51 (d, J = 9,0 Hz, 2H, ArH'-3',5'), 4,95 (s, 1H, H-6), 3,61 (s, 3H, -OCH_{3}-4'), 0,71 (s, 9H, terc-butilo);
RMN ^{13}C (125 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 162,1 (s, 1C, ArC'-4'), 134,8 (s, 1C, ArC-6a), 131,5 (s, 1C, ArC-4a), 130,5 (s, 1C), 130,3 (s, 1C), 129,2 (s, 1C), 128,6 (s, 1C), 128,5 (s, 2C, ArC'-2',6'), 128,3 (s, 1C), 128,1 (s, 1C), 127,5 (s, 1C), 127,2 (s, 1C), 127,1 (s, 1C), 123,5 (s, 1C, ArC-10), 122,8 (s, 1C), 113,3 (s, 2C, ArC'-3',5'), 65,5 (s, 1C, C-6), 55,5 (s, 1C, -OCH_{3}-4'), 36,8 (s, 1C, -C(CH_{3})_{3}-6), 26,5 (s, 3C, -C(CH_{3})_{3}-6);
Anal. calculado para C_{24}H_{25}NO_{3}S: C, 70,73; H, 6,18; N, 3,44. Encontrado: C, 70,69; H, 6,04; N, 3,27.
*La configuración absoluta se determinó mediante un experimento de difracción de rayos X de un solo cristal.
Etapa b)
4-{[(S)-6-terc-Butilfenantridin-5(6H)-il]sulfonil}fenol*
El compuesto del título se preparó a partir de (S)-6-terc-butil-5-[(4-metoxifenil)sulfonil]-5,6-dihidrofenantridina (1,35 g, 3,31 mmoles), ciclohexeno (6,16 g, 75 mmoles), y tribromuro de boro 1,0 M en diclorometano (20 ml, 20 mmoles), según el procedimiento y de la misma manera como se describió en el Ejemplo 12, Etapa b; y dio, después de la purificación cromatográfica y la cristalización en una mezcla de éter dietílico-hexano, 4-{[(S)-6-terc-butilfenantridin-5(6H)-il]sulfonil}fenol* (0,975 g, 2,49 mmoles, 75%) como un solo enantiómero*, cristalino (prismas), incoloro, homogéneo, p.f. 187-189ºC;
MS [(-ESI), m/z]: 392 [M-H]^{-};
MS [(+ESI), m/z]: 394 [M+H]^{+};
IR (Sólido), \nu_{max}: 3470, 3400, 1600, 1580, 1500, 1480, 1430, 1320, 1280, 1160, 1150, 1090, 1060, 830, 740 cm^{-1};
[\alpha]_{D}^{25} = +310,5º (c = disolución al 1%, CHCl_{3});
Pureza enantiomérica: 100,0% mediante HPLC quiral;
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 10,09 (s, 1H, -OH-4'), 7,69 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H, ArH-1), 7,60 (dd, J = 8,0,1,3 Hz, 1H, ArH-4), 7,46 (dd, J = 5,3, 2,0 Hz, 1H, ArH-10), 7,34 (td, J = 7,5, 1,4 Hz, 1H, ArH-3), 7,27 (td, J = 7,5, 1,3 Hz, 1H, ArH-2), 7,15 - 7,12 (m, 3H, ArH-7,8,9), 6,81 (ddd, J = 8,8, 2,9, 2,0 Hz, 2H, ArH'-2'-6'), 6,28 (ddd, J = 8,8, 2,9, 2,0 Hz, 2H, ArH'-3',5'), 4,90 (s, 1H, H-6), 0,67 (s, 9H, terc-butilo);
RMN ^{13}C (100 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 161,6 (s, 1C, ArC'-4'), 135,6 (s, 1C, ArC-6a), 132,4 (s, 1C, ArC-4a), 131,1 (s, 1C, ArC-10b), 131,0 (s, 1C, ArC-4), 129,8 (s, 1C, ArC-10a), 129,3 (s, 2C, ArC'-2',6'), 128,8 (s, 1C, ArC'-1'), 128,7 (s, 1C, ArC-3), 128,2 (s, 1C, ArC-8), 127,7 (s, 3C, ArC-2,7,9), 124,1 (s, 1C, ArC-1), 123,4 (s, 1C, ArC-10), 115,2 (s, 2C, ArC'- 3',5'), 66,1 (s, 1C, C-6), 37,4 (s, 1C, -C(CH_{3})_{3}-6), 27,2 (s, 3C, -C(CH_{3})_{3}-6);
Anal. calculado para C_{23}H_{23}NO_{3}S: C, 70,20; H, 5,89; N, 3,56. Encontrado: C, 70,17; H, 5,93; N, 3,46.
*La configuración absoluta se determinó mediante un experimento de difracción de rayos X de un solo cristal.
Ejemplo 17
Etapa a)
2-Bromo-6-terc-butil-5-[(4-metoxifenil)sulfonil]-5,6-dihidrofenantridina
El compuesto del título se preparó a partir de 6-terc-butil-5-[(4-metoxifenil)sulfonil]-5,6-dihidrofenantridina (1,43 g, 3,5 mmoles) y bromo (4,0 g, 25,0 mmoles), según el procedimiento y de la misma manera como se describió en el Ejemplo 4, Etapa a; y dio, después de la purificación cromatográfica y la cristalización en una mezcla de acetato de etilo-éter dietílico-hexano, 2-bromo-6-terc-butil-5-[(4-metoxifenil)sulfonil]-5,6-dihidrofenantridina (1,13 g, 2,32 mmoles, 66%) como un sólido cristalino, incoloro, p.f. 195-198ºC;
MS [(+ESI), m/z]: 486/488 [M+H]^{+}, contiene un átomo de bromo;
IR (Sólido), \nu_{max}: 1595, 1580, 1500, 1480, 1440, 1330, 1270, 1160 cm^{-1};
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 7,94 (s, 1H, ArH-1), 7,58 (m, 2H, ArH-3,4), 7,19 (d, J = 7,4 Hz, 1H, ArH-10), 7,20 - 7,14 (m, 3H, ArH-7,8,9), 6,99 (ddd, J = 8,9, 2,9, 1,9 Hz, 2H, ArH'-2'-6'), 6,55 (ddd, J = 8,9, 2,9, 1,9 Hz, 2H, ArH'-3',5'),), 4,97 (s, 1H, H-6), 3,62 (s, 3H, -OCH_{3}-4'), 0,71 (s, 9H, terc-butilo);
RMN ^{13}C (75 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 162,3 (s, 1C, ArC'-4'), 134,1 (s, 1C, ArC-6a), 132,6 (s, 1C, ArC-4a), 131,6 (s, 1C, ArC-10b), 131,0 (s, 1C, ArC-4), 130,1 (s, 1C, ArC-10a), 129,3 (s,1C, ArC'-1'), 129,0 (s, 1C, ArC-3), 128,5 (s, 2C, ArC'-2',6'), 128,4 (s, 1C, ArC-8), 127,8 (s, 1C, ArC-2), 127,7 (s, 1C, ArC-9), 126,1 (s, 1C, ArC-7), 123,2 (s, 1C, ArC-10), 120,1 (s, 1C, ArC-1), 113,5 (s, 2C, ArC'-3',5'), 65,4 (s, 1C, C-6), 55,5 (s, 1C, -OCH_{3}-4'), 36,9 (s, 1C, -C(CH_{3})_{3}-6), 26,5 (s, 3C, -C(CH_{3})_{3}-6);
Anal. calculado para C_{24}H_{24}BrNO_{3}S: C, 59,26; H, 4,97; N, 2,88. Encontrado: C, 59,07; H, 5,03; N, 2,67.
Etapa b)
4-[(2-Bromo-6-terc-butilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]fenol
El compuesto del título se preparó a partir de 2-bromo-6-terc-butil-5-[(4-metoxifenil)sulfonil]-5,6-dihidrofenantridina (0,610 g, 1,25 mmoles), ciclohexeno (3,28 g, 40 mmoles) y tribromuro de boro 1,0 M en diclorometano (10 ml, 10 mmoles), según el procedimiento y de la misma manera como se describió en el Ejemplo 4, Etapa b, y dio, después de la purificación cromatográfica y la cristalización en una mezcla de éter dietílico-hexano, 4-[(2-bromo-6-terc-butilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]fenol (0,440 g, 0,93 mmoles, 75%) como un sólido cristalino, incoloro, homogéneo, p.f. 245-247ºC;
MS [(-ESI), m/z]: 470/472 [M-H]^{-},contiene un átomo de bromo;
MS [(+ESI), m/z]: 472/474 [M+H]^{+}, contiene un átomo de bromo;
IR (Sólido), \nu_{max}: 3400, 1600, 1580, 1495, 1480, 1440, 1320, 1150, 1145, 1080, 1060, 840 cm^{-1};
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 10,20 (s, 1H, -OH-4'), 7,94 (s, 1H, ArH-1), 7,58 - 7,55 (m, 3H, ArH-3,4,10), 7,21 - 7,16 (m, 3H, ArH-7,8,9), 6,89 (ddd, J = 8,9, 2,9, 1,9 Hz, 2H, ArH'-2'-6'), 6,35 (ddd, J = 8,9, 2,9, 1,9 Hz, 2H, ArH'-3',5'),),4,95 (s, 1H, H-6), 0,71 (s, 9H, terc-butilo);
RMN ^{13}C (75 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 161,1 (s, 1C, ArC'-4'), 134,3 (s, 1C, ArC-6a), 132,5 (s, 1C, ArC-4a), 131,7 (s, 1C, ArC-10b), 130,9 (s, 1C, ArC-4), 130,0 (s, 1C, ArC-10a), 129,2 (s,1C, ArC'-1'), 129,0 (s, 1C, ArC-3), 128,7 (s, 2C, ArC'-2',6'), 127,7 (s, 2C, ArC-2,8), 126,8 (s, 1C, ArC-9), 126,1 (s, 1C, ArC-7), 123,1 (s, 1C, ArC-10), 119,9 (s, 1C, ArC-1), 114,7 (s, 2C, ArC'-3',5'), 65,4 (s, 1C, C-6), 36,9 (s, 1C, -C(CH_{3})_{3}-6), 26,5 (s, 3C, -C(CH_{3})_{3}-6);
Anal. calculado para C_{23}H_{22}BrNO_{3}S: C, 58,48; H, 4,69; N, 2,96. Encontrado: C, 58,42; H, 4,70; N, 2,81.
Ejemplo 18
Etapa a)
6-Etil-5-[(4-metoxifenil)sulfonil]-5,6-dihidrofenantridina
Una disolución agitada de fenantridina (25 g, 139 mmoles) en éter dietílico anhidro (100 ml) se enfrió a -78ºC y se trató gota a gota, en nitrógeno, vía una jeringa, con una disolución de etil-litio^{1} 0,62 M en éter dietílico (225 ml, 139 mmoles). La disolución amarilla se calentó hasta la temperatura ambiente, y se agitó durante tres a cuatro horas. La reacción se enfrió a -78ºC, y se paralizó con agua. Después de calentar hasta la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se extrajo con éter dietílico, y la fase orgánica se lavó secuencialmente con agua y con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el disolvente se evaporó a vacío para dar 6-etil-5,5-dihidrofenantridina como un sólido bruto (26 g, 124 mmoles, 89%).
Una disolución de 6-etil-5,6-dihidrofenantridina (14 g, 69,2 mmoles) y cloruro de 4-metoxibencenosulfonilo (17,2 g, 83 mmoles) en piridina (100 ml) se calentó a 80ºC toda la noche. El disolvente se evaporó a vacío, y el producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna preparativa sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente y una mezcla de diclorometano-hexano (50:50 a 100:0). Después de la evaporación del disolvente, el residuo se cristalizó en éter dietílico, dando el compuesto del título (22,8 g, 60,1 mmoles, 87%) como un sólido cristalino, incoloro, que se caracterizó por LCMS (ES+, FA, CV = 5) y RMN ^{1}H.
Nota 1: El etil-litio se preparó según el procedimiento descrito en Org. Synth., Coll. Vol. VII, 293.
Etapa b)
4-[(6-Etilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]fenol
Una disolución agitada y enfriada de 6-etil-5-[(4-metoxifenil)sulfonil]-5,6-dihidrofenantridina (38 mg, 100 \mumoles) en diclorometano (2 ml) se trató gota a gota en nitrógeno, a -30ºC, con una disolución de tribromuro de boro 1,0 M en diclorometano (500 \mul, 500 \mumoles). Después de que la adición estuvo terminada, la mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente, y se agitó durante cuatro horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta -30ºC, y se paralizó con metanol (600 \mul). El disolvente se eliminó a vacío para dar el compuesto del título (36,5 mg, 100 \mumoles, 100%), que se confirmó mediante LCMS (ES-, FA, CV = 20 ó 5);
LCMS [(+ESI), m/z]: 366 [M+H]^{+};
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,80 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H, ArH-1), 7,58 (dd, J = 7,8, 2,1 Hz, 1H, ArH-4), 7,37 (td, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H, ArH-3), 7,30 (td, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H, ArH-2), 7,28 (d, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H, ArH-10), 7,20 - 7,04 (m, 3H, ArH-7,8,9), 6,92 (d, J = 9,0 Hz, 2H, ArH'-2',6'), 6,30 (d, J = 9,0'Hz, 2H, ArH'-3',5'), 5,08 (t, J = 7,8 Hz, 1H, H-6), 4,96 (s, 1H, -OH), 1,48 (quintete, J = 7,2 Hz, 2H, -CH_{2}CH_{3}), 1,00 (t, J = 7,2 Hz, 3H, -CH_{2}CH_{3});
Ejemplo 19
Etapa a)
2-Bromo-6-etil-5-[(4-metoxifenil)sulfonil]-5,6-dihidrofenantridina
Una disolución agitada de 6-etil-5-[(4-metoxifenil)sulfonil]-5,6-dihidrofenantridina (6,0 g, 15,8 mmoles) en diclorometano (800 ml) se trató gota a gota con exceso de bromo (2,1 ml, 41 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo, y se añadió bromo adicional (1,0 ml, 10 mmoles). La reacción se enfrió y se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se lavó secuencialmente con una disolución acuosa saturada de tiosulfato de sodio, con agua y con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró a través de una columna corta de gel de sílice, y el disolvente se eliminó a vacío para dar un sólido amarillo bruto. El sólido bruto se cristalizó en una mezcla de acetato de etilo-hexano (1:1), y dio el compuesto del título (6,3 g, 13,8 mmoles, 87%) como un sólido cristalino, incoloro;
LCMS [(+ESI), m/z]: 458/460 [M+H]^{+}, contiene un átomo de bromo.
Etapa b)
4-[(2-Bromo-6-etilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]fenol
El compuesto del título se preparó a partir de 2-bromo-6-etil-5-[(4-metoxifenil)sulfonil]-5,6-dihidrofenantridina (45,8 mg, 100 \mumoles) y tribromuro de boro 1,0 M en diclorometano (500 \mul, 500 \mumoles), según el procedimiento y de la misma manera como se describió en el Ejemplo 18, Etapa b, y dio, después de la evaporación del disolvente a vacío, 4-[(2-bromo-6-etilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]fenol (44,4 mg, 100 \mumoles, 100%), que se confirmó mediante LCMS (ES-, FA, CV = 20 ó 5);
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,71 (d, J = 2,1 Hz, 1H, ArH-1), 7,68 (d, J = 8,7 Hz, 1H, ArH-4), 7,48 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1H, ArH-3), 7,26 (dd, 1H, ArH-10), 7,24 - 7,10 (m, 2H, ArH-8-9), 7,16 (dd, J = 7,5, 2,1 Hz, 1H, ArH-7), 6,95 (d, J = 9,0 Hz, 2H, ArH'-2',6'), 6,33 (d, J = 9,0 Hz, 2H, ArH'-3',5'), 5,07 (t, 1H, H-6), 4,83 (s, 1H, -OH-4'), 1,45 (quintete, J = 7,5 Hz, 2H, -CH_{2}CH_{3}), 0,99 (t, J = 7,5 Hz, 3H, -CH_{2}CH_{3}).
Ejemplo 20
Etapa a)
6-Etil-5-[(4-metoxi-3-metilfenil)sulfonil]-5,6-dihidrofenantridina
El compuesto del título se preparó a partir de fenantridina, etil-litio 0,62 M en éter dietílico, y cloruro de 4-metoxi-3-metilbencenosulfonilo, según el procedimiento y de la misma manera como se describió en el Ejemplo 18, Etapa a, y dio, después de la purificación cromatográfica y la cristalización en éter dietílico, 6-etil-5-[(4-metoxi-3-metilfenil)sulfonil]-5,6-dihidrofenantridina como un sólido cristalino, incoloro, que se caracterizó mediante LCMS (ES+, FA, CV=5) y RMN ^{1}H.
Etapa b)
4-[(6-Etilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]-2-metilfenol
El compuesto del título se preparó a partir de 6-etil-5-[(4-metoxi-3-metilfenil)sulfonil]-5,6-dihidrofenantridina (39,3 mg, 100 \mumoles) y tribromuro de boro 1,0 M en diclorometano (500 \mul, 500 \mumoles), según el procedimiento y de la misma manera como se describió en el Ejemplo 18, Etapa b, y dio, después de la evaporación del disolvente a vacío, 4-[(etilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]-2-metilfenol (37,9 mg, 100 \mumoles, 100%), que se confirmó mediante LCMS (ES-, FA, CV = 20);
LCMS [(-ESI), m/z]: 378 [M-H]^{-};
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,78 (dd, J = 7,5, 0,9 Hz, 1H, ArH-1), 7,58 (dd, J = 7,5, 2,1 Hz, 1H, ArH-4), 7,40-7,03 (m, 6H, ArH-2,3,7,8,9,10), 6,80 (d, 1H, ArH'-2'), 6,75 (dd, 1H, ArH'-6'), 6,20 (d, 1H, ArH'-5') 5,07 (t, J = 7,2 Hz, 1H, H-6), 4,83 (s, 1H, -OH-4'), 1,85 (s, 3H, -CH_{3}-3'),1,44 (quintete, 2H, -CH_{2}CH_{3}), 1,00 (t, J = 7,5 Hz, 3H, -CH_{2}CH_{3}).
Ejemplo 21
Etapa a)
2-Bromo-6-etil-5-[(4-metoxi-3-metilfenil)sulfonil]-5,6-dihidrofenantridina
El compuesto del título se preparó a partir de 6-etil-5-[(4-metoxi-3-metilfenil)sulfonil]-5,6-dihidrofenantridina y bromo en exceso, según el procedimiento y de la misma manera como se describió en el Ejemplo 19, Etapa a, y dio, después de la cristalización en una mezcla de acetato de etilo-hexano, 2-bromo-6-etil-5-[(4-metoxi-3-metilfenil)sulfonil]-5,6-dihidrofenantridina como un sólido cristalino, incoloro, que se caracterizó mediante LCMS (ES+, FA, CV=5) y RMN ^{1}H.
Etapa b)
4-[(2-Bromo-6-etilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]-2-metilfenol
El compuesto del título se preparó a partir de 2-bromo-6-etil-5-[(4-metoxi-3-metilfenil)sulfonil]-5,6-dihidrofenantridina (47,2 mg, 100 \mumoles) y tribromuro de boro 1,0 M en diclorometano (500 \mul, 500 \mumoles), según el procedimiento y de la misma manera como se describió en el Ejemplo 18, Etapa b, y dio, después de la evaporación del disolvente a vacío, 4-[(2-bromo-6-etilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]-2-metilfenol (45,8 mg, 100 \mumoles, 100%), que se confirmó mediante LCMS (ES-, FA, CV = 20 ó 5);
LCMS [(+ESI), m/z]: 458/460 [M+H]^{+}, contiene un átomo de bromo.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,71 (d, J = 2,1 Hz, 1H, ArH-1), 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 1H, ArH-4), 7,48 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H, ArH-3), 7,24 (dd, 1H, ArH-10), 7,19 (td, J = 7,2, 1,2 Hz, 1H, ArH-8), 7,16 (td, J = 7,2, 1,2 Hz, 1H, ArH-9), 7,08 (dd, J = 9,0, 1,8 Hz, 1H, ArH-7), 6,83 (d, J = 2,4 Hz, 1H, ArH'-2'), 6,78 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H, ArH'-6'), 6,28 (d, J = 8,1 Hz, 1H, ArH'-5'), 5,07 (t, 1H, H-6), 4,90 (s, 1H, -OH-4'), 1,87 (s, 3H, -CH_{3}-3'), 1,44 (p, J = 7,5 Hz, 2H, -CH_{2}CH_{3}), 1,00 (t, J = 6,9 Hz, 3H, -CH_{2}CH_{3}).
Ejemplo 22
Etapa a)
5-[(4-Metoxifenil)sulfonil]-{(S*)-6-[(R*)-1-metilpropil]}-5,6-dihidrofenantridina
Una disolución agitada de fenantridina (3,58 g, 20 mmoles) en éter dietílico anhidro (20 ml) se enfrió a -30ºC y se trató gota a gota, en nitrógeno, vía una jeringa, con una disolución de sec-butil-litio 1,3 M en ciclohexano (15,5 ml, 20,15 mmoles). La disolución amarilla se calentó hasta la temperatura ambiente, y se agitó durante 15 minutos. La mezcla se enfrió hasta -78ºC, y se trató con cloruro de 4-metoxibencenosulfonilo (4,12 g, 20 mmoles) como un sólido en una sola alícuota. La mezcla de reacción se calentó lentamente hasta la temperatura ambiente durante una hora, se diluyó con éter dietílico (80 ml), y el precipitado blanco (primer diastereómero A) (4,0 g, 10,17 mmoles, 51%) se filtró^{1,3}. El filtrado se vertió en hidróxido de sodio acuoso 1 N, y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó secuencialmente con agua, con una disolución de ácido clorhídrico 1 N, y con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio. Después de secar sobre sulfato de sodio anhidro, la fase orgánica se filtró a través de una columna corta de gel de sílice, y el filtrado se evaporó a vacío para dar un aceite amarillo bruto (3,87 g, 9,84 mmoles, 49%). El aceite
bruto se cristalizó en éter dietílico para dar el compuesto del título, enriquecido en el segundo diastereómero B^{2,3}.
Notas:
\quad
1. El precipitado blanco comprendía dos diastereómeros en una relación de \sim88(A):12(B), y se etiquetó primer diastereómero A, (S*)(R*).
\quad
2. El sólido cristalizado comprendía dos diastereómeros en una relación de \sim27(A):73(B), y se etiquetó segundo diastereómero B, (R*)(R*).
\quad
3. La relación diastereomérica se determinó mediante cromatografía de fase inversa analítica en una columna Chromolith® RP-C-18 (4,6 mm x 100 mm), eluyendo isocráticamente con metanol al 70% en agua con 0,1% de ácido trifluoroacético. Diastereómero A, tiempo de retención a 2,36 minutos. Diastereómero B, tiempo de retención a 2,51 minutos. También se utilizó RMN ^{1}H para estimar la relación diastereomérica.
Etapa b)
4-{[(S*)-6-[(R*)-1-Metilpropil]fenantridin-5(6H)-il]sulfonil}fenol
El compuesto del título se preparó a partir de 5-[(4-metoxifenil)sulfonil]-{(S*)-6-[(R*)-1-metilpropil])-5,6-dihidrofenantridina (primer diastereómero A, 0,814 g, 2 mmoles), cíclohexeno (3,69 g, 45 mmoles) y tribromuro de boro 1,0 M en diclorometano (12 ml, 12 mmoles), según el procedimiento y de la misma manera como se describió en el Ejemplo 1, Etapa b, y dio, después de la purificación cromatográfica y la cristalización en una mezcla de éter dietílico-hexano, 4-([(S*)-6-[(R*)-1-metilpropil]fenantridin-5(6H)-il]sulfonil}fenol (0,425 g, 1,08 mmoles, 54%) como un sólido cristalino, incoloro, p.f. 115-118ºC;
MS [(-ESI), m/z]: 392 [M-H]^{-};
IR (Sólido), \nu_{max}: 3430, 1595, 1580, 1500, 1480, 1440, 1320, 1130, 1090, 1075, 830, 725 cm^{-1};
RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 10,13 (s, 1H, -OH-4'), 7,76 (dd, J = 7,6, 1,4 Hz, 1H, ArH-1), 7,63 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H, ArH-4), 7,46 (dd, J = 7,6, 2,0 Hz, 1H, ArH-10), 7,39 (td, J = 7,5, 1,4 Hz, 1H, ArH-3), 7,34 (td, J = 7,5, 1,4 Hz, 1H, ArH-2), 7,19 - 7,14 (m, 3H, ArH-7,8,9), 6,82 (ddd, J = 8,7, 2,9, 2,0 Hz, 2H, ArH'-2',6'), 6,31 (ddd, J = 8,8, 2,9, 2,0 Hz, 2H, ArH'-3',5'), 4,79 (d, J = 9,2 Hz, 1H, H-6), 1,26-1,21 (m, 1H, - CH(CH_{3})CH_{2}CH_{3}), 1,14-1,05 (m, 2H, -CH(CH_{3})CH_{2}CH_{3}), 0,86 (d, J = 6,3 Hz, 3H, -CH(CH_{3})CH_{2}CH_{3}), 0,69 (t, J = 7,2 Hz, 3H, -CH(CH_{3})CH_{2}CH_{3});
RMN ^{13}C (125 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 160,9 (s, 1C, ArC'-4'), 133,9 (s, 1C, ArC-6a), 133,3 (s, 1C, ArC-4a), 129,9 (s, 1C, ArC-10b), 129,1 (s, 1C, ArC-4), 128,6 (s, 2C, ArC'-2',6'), 128,2 (s, 1C, ArC'-1'), 128,1 (s, 1C, ArC-10a), 128,0 (s, 1C, ArC-3), 127,5 (s, 1C, ArC-2), 127,3 (s, 1C, ArH-8), 127,2 (s, 2C, ArC-7,9), 123,7 (s, 1C, ArC-1), 123,2 (s, 1C, ArC-10), 114,5 (s, 2C, ArC'-3',5'), 62,5 (s, 1C, C-6), 37,3 (s, 1C, -CH(CH_{3})CH_{2}CH_{3}), 24,7 (s, 1C, -CH(CH_{3})CH_{2}CH_{3}), 15,2 (s, 1C, -CH(CH_{3})CH_{2}CH_{3}), 11,0 (s, 1C, -CH(CH_{3})CH_{2}CH_{3});
Los experimentos de RMN adicionales (NOE, TOCSY) confirmaron las asignaciones estructurales y los desplazamientos químicos de RMN ^{1}H;
Anal. calculado para C_{23}H_{23}NO_{3}S: C, 70,20; H, 5,89; N, 3,56. Encontrado: C, 70,22; H, 5,93; N, 3,43.
Ejemplo 23
Etapa a)
5-[(3,4-Dimetoxifenil)sulfonil]-6-metil-5,6-dihidrofenantridina
Una disolución agitada de fenantridina (3,58 g, 20 mmoles) en éter dietílico anhidro (20 ml) se enfrió a -30ºC y se trató gota a gota, en nitrógeno, vía una jeringa, con una disolución de metil-litio 1,4 M en éter dietílico (14,5 ml, 20,3 mmoles). La disolución amarilla se calentó hasta la temperatura ambiente, y se agitó durante 15 minutos. La mezcla se enfrió a -78ºC, y se trató con cloruro de 3,4-dimetoxibencenosulfonilo (4,73 g, 20 mmoles) como un sólido en una sola alícuota. La mezcla de reacción se calentó lentamente hasta la temperatura ambiente durante una hora, se vertió en una disolución acuosa de hidróxido de sodio 1 N, y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó secuencialmente con agua, con ácido clorhídrico 1 N, y con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio. Después de secar sobre sulfato de sodio anhidro, la fase orgánica se filtró a través de una columna corta de gel de sílice, y el filtrado se evaporó a vacío para dar un sólido amarillo bruto (5,3 g, 67%). La cristalización del sólido, en una mezcla de éter dietílico-hexano, dio el compuesto del título (2,93 g) y una segunda cosecha (0,8 g) (total: 3,73 g, 9,43 mmoles, 47%) como un sólido cristalino, blancuzco, homogéneo, p.f. 131 -133ºC;
MS [(+ESI), m/z]: 396 [M+H]^{+};
IR (Sólido); \nu_{max}: 1590, 1505, 1440, 1330, 1275, 1230, 1160, 1130, 1080, 1020, 770, 730 cm^{-1};
RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 7,77 (dd, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H, ArH-1), 7,63 (dd, J = 7,9, 1,1 Hz, 1H, ArH-4), 7,45 -7,41 (m, 2H, ArH-3,10), 7,38 (td, J = 7,5, 1,1 Hz, 1H, ArH-2), 7,24 (d, J = 7,3 Hz, 1H, ArH-7), 7,16 (t, J = 7,3 Hz, 1H, ArH-8), 7,11 (td, J = 7,5, 1,1 Hz, 1H, ArH-9), 6,60 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H, ArH'-6'), 6,56 (d, J = 8,6 Hz, 1H, ArH'-5'), 6,38 (d, J = 2,0 Hz, 1H, ArH'-2'), 5,44 (q, J = 6,9 Hz, 1H, H-6), 3,61 (s, 3H, -OCH_{3}-4'), 3,38 (s, 3H, -OCH_{3}-3'), 1,14 (d, J = 7,0 Hz, 3H, -CH_{3}-6);
RMN ^{13}C (125 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 152,0 (s, 1C, ArC'-4'), 147,6 (s, 1C, ArC'-3'), 136,3 (s, 1C, ArC-6a), 132,6 (s, 1C, ArC-4a), 129,5 (s, 1C, ArC-10b), 128,8 (s, 1C, ArC-4), 128,3 (s, 1C, ArC'-1'), 128,2 (s, 1C, ArC-10a), 128,0 (s, 2C, ArC-3,8), 127,5 (s, 1C, ArC-2), 127,4 (s, 1C, ArC-9), 126,0 (s, 1C, ArC-7), 123,6 (s, 1C, ArC-1), 123,0 (s, 1C, ArC-10), 120,6 (s, 1C, ArC'-6'), 110,4 (s, 1C, ArC'-2'), 108,9 (s, 1C, ArC'-5'), 55,7 (s, 1C, -OCH_{3}-4'), 55,0 (s, 1C, -OCH_{3}-3'), 53,9 (s, 1C, C-6), 21,8 (s, 1C, -CH_{3}-6);
Anal. calculado para C_{22}H_{21}NO_{4}S: C, 66,82; H, 5,35; N, 3,54. Encontrado: C, 66,82; H, 5,27; N, 3,22.
Etapa b)
4-[(6-Metilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]benceno-1,2-diol
Una suspensión agitada de 5-[(3,4-dimetoxifenil)sulfonil]-6-metil-5,6-dihidrofenantridina (988 mg, 2,5 mmoles) y ciclohexeno (4,11 g, 50 mmoles) se trató, a temperatura ambiente en nitrógeno, con una disolución de tribromuro de boro 1,0 M en diclorometano (15 ml, 15 mmoles). Después de agitar durante aproximadamente dos horas a temperatura ambiente, la reacción se paralizó con metanol (20 ml), y se diluyó con diclorometano. La mezcla se lavó secuencialmente con una disolución acuosa de carbonato de potasio, con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y con agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró a través de una columna corta de gel de sílice, y se eluyó con acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se evaporó a vacío hasta un residuo bruto (1,0 g). El residuo bruto se purificó mediante cromatografía preparativa en una columna Biotage® 40 Mi de gel de sílice preempaquetado (90 g), con un gradiente de elución de entre 10% y 70% de éter metil-terc-butílico en hexano, a un caudal de 50 ml/min; y dio, después de la evaporación del disolvente, un sólido incoloro. La cristalización del sólido incoloro en una mezcla de acetato de etilo-éter dietílico-hexano dio el compuesto del título (0,523 g, 1,42 mmoles, 57%) como un sólido amorfo, incoloro,
p.f. 163-165ºC;
MS [(-ESI), m/z]: 366 [M-H]^{-};
IR (Sólido), \nu_{max}: 3400, 1610, 1595, 1520, 1480, 1430, 1340, 1290, 1150, 1075, 775, 730 cm^{-1};
RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 9,59 (br s, 1H, -OH-4'), 9,18 (bs, 1H, -OH-3'), 7,79 (d, J = 7,6 Hz, 1H, ArH-1), 7,59 (d, J = 7,8 Hz, 1H, ArH-4), 7,52 (d, J = 7,3 Hz, 1H, ArH-10), 7,40 (t, J = 7,3 Hz, 1H, ArH-3), 7,35 (t, J = 7,5 Hz, 1H, ArH-2), 7,19 - 7,12 (m, 3H, ArH-7,8,9), 6,46 (d, J = 2,1 Hz, 1H, ArH'-2'), 6,41 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H, ArH'-6'), 6,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H, ArH'-5'), 5,35 (q, J = 6,9 Hz, 1H, H-6), 1,12 (d, J = 6,9 Hz, 3H, -CH_{3}-6);
RMN ^{13}C (125 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 149,5 (s, 1C, ArC'-4'), 144,5 (s, 1C, ArC'-3'), 136,6 (s, 1C, ArC-6a), 132,8 (s, 1C, ArC-4a), 129,2 (s, 1C, ArC-10b), 128,4 (s, 1C, ArC-4), 128,3 (s, 1C, ArC'-1'), 128,1 (s, 1C, ArC-10a), 127,9 (s, 1C, ArC-3), 127,4 (s, 1C, ArC-8), 127,1 (s, 2C, ArC-2,9), 125,9 (s, 1C, ArC-7), 123,7 (s, 1C, ArC-1), 123,0 (s, 1C, ArC-10), 119,1 (s, 1C, ArC'-6'), 114,4 (s, 1C, ArC'-2'), 113,8 (s, 1C, ArC'-5'), 53,8 (s, 1C, C-6), 21,8 (s, 1C, -CH_{3}-6);
Anal. calculado para C_{20}H_{17}NO_{4}S: C, 65,38; H, 4,66; N, 3,81. Encontrado: C, 65,02; H, 4,65; N, 3,70.
Ejemplo 24 Ácido 2-hidroxi-5-[(6-metilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]benzoico
Una disolución agitada de fenantridina (7,16 g, 40 mmoles) en éter dietílico anhidro (40 ml) se enfrió hasta -30ºC y se trató gota a gota, en nitrógeno, vía una jeringa, con una disolución de metil-litio a 1,4 M en éter dietílico (30 ml, 42 mmoles). La disolución amarilla se calentó hasta la temperatura ambiente, y se agitó durante 15 minutos. La mezcla se enfrió a -78ºC, y se trató con ácido 5-(clorosulfonil)-2-hidroxibenzoico (9,47 g, 40 mmoles) como un sólido en una sola alícuota. La mezcla de reacción se diluyó con tetrahidrofurano anhidro (40 ml), se calentó hasta la temperatura ambiente, y se añadió una disolución de N,N-diisopropiletilamina (25,85 g, 200 mmoles) en dimetilformamida anhidra (40 ml). Después de agitar a temperatura ambiente toda la noche, la mezcla de reacción se vertió en una disolución de ácido clorhídrico 1 N, y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó secuencialmente con una disolución acuosa de ácido clorhídrico 1 N, con agua y con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio. Después de secar sobre sulfato de sodio anhidro, la fase orgánica se filtró, y el disolvente se evaporó a vacío para dar un sólido amarillo bruto (3,4 g, 21%). El sólido bruto (1,0 g) se purificó mediante cromatografía preparativa de fase inversa en una columna Primesphere® 10 C-18 (25 cm x 5 cm), eluyendo con acetonitrilo al 56% en agua con 0,1% de ácido trifluoroacétíco, a un caudal de 90 ml/min. Después de la evaporación del disolvente acetonitrilo, la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó secuencialmente con agua y con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se evaporó a vacío hasta un sólido incoloro. La cristalización del sólido incoloro en una mezcla de éter dietílico-hexano dio el compuesto del título (0,46 g, 1,16 mmoles) como un sólido cristalino, incoloro, homogéneo, p.f. 225-230ºC
MS [(-ESI), m/z]: 394 [M-H]^{-};
IR (Sólido), \nu_{max}: 3300 (br), 1670, 1605, 1580, 1480, 1440, 1250, 1175, 1080, 775, 730 cm^{-1};
RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 7,77 (dd, J = 7,6, 0,9 Hz, 1H, ArH-1), 7,61 (dd, J = 7,8, 0,9 Hz, 1H, ArH-4), 7,45 (td, J = 7,5, 1,4 Hz, 1H, ArH-3), 7,41 - 7,39 (m, 3H, ArH-2,10, ArH'-2'), 7,24 (dd, J = 7,8, 0,9 Hz, 1H, ArH-7), 7,13 (td, J = 7,3, 0,9 Hz, 1H, ArH-8), 7,10 (td, J = 7,3, 1,4 Hz, 1H, ArH-9), 6,93 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H, ArH'-6'), 6,51 (d, J = 8,9 Hz, 1H, ArH'-5'), 5,41 (q, J = 7,0 Hz, 1H, H-6), 1,13 (d, J = 7,0 Hz, 3H, -CH_{3}-6);
RMN ^{13}C (125 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 170,2 (s, 1C, -C=O-4'), 163,8 (s, 1C, ArC'-4'), 136,0 (s, 1C, ArC-6a), 132,8 (s, 1C, ArC'-6'), 132,3 (s, 1C, ArC-4a), 130,0 (s, 1C, ArC'-2'), 129,6 (s, 1C, ArC-10b), 129,1 (s, 1C, ArC-10a), 128,4 (s, 1C, ArC'-1'), 128,2 (s, 1C, ArC-3), 128,1 (s, 1C, ArC-8), 127,9 (s, 1C, ArC-2), 127,3 (s, 1C, ArC-9), 126,5 (s, 1C, ArC-4), 126,1 (s, 1C, ArC-7), 123,8 (s, 1C, ArC-1), 123,1 (s, 1C, ArC-10), 116,9 (s, 1C, ArC'-3'), 112,5 (s, 1C, ArC'-5'), 54,1 (s, 1C, C-6), 21,6 (s, 1C, -CH_{3}-6);
Anal. calculado para C_{21}H_{17}NO_{5}S: C, 63,79; H, 4,33; N, 3,54. Encontrado: C, 63,40; H, 4,29; N, 3,39.
Ejemplo 25 2-Etoxi-5-[(6-metilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]benzoato de etilo
Una suspensión agitada de ácido 2-hidroxi-5-[(6-metilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]-benzoico (0,5 g, 1,26 mmoles) y carbonato de potasio anhidro (0,36 g, 2,6 mmoles) en N,N-dimetilformamida anhidra (5 ml) se trató gota a gota a temperatura ambiente, en nitrógeno, con una disolución de yodoetano (0,405 g, 2,6 mmoles) en N,N-dimetilformamida anhidra (1 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La reacción se diluyó con éter dietílico y agua. La fase orgánica se separó, y se lavó secuencialmente con una disolución de ácido clorhídrico 1 N y con agua. Después de secar sobre sulfato de sodio anhidro, la fase orgánica se filtró a través de una columna corta de gel de sílice, y el filtrado se evaporó a vacío para dar un producto bruto (0,5 g). El producto bruto se purificó mediante cromatografía preparativa en una columna Biotage® 40 Mi de gel de sílice preempaquetado (90 g), eluyendo con una mezcla de éter metil-terc-butílico-hexano (15:85), a un caudal de 40 ml/min., para dar, después de la evaporación del disolvente, un sólido incoloro. La cristalización del sólido incoloro en una mezcla de éter dietílico-hexano dio el compuesto del título (0,239 g, 0,53 mmoles, 42%) como un polvo blanco homogéneo, p.f. 113-115ºC
MS [(+ESI), m/z]: 452 [M+H]^{+};
IR (Sólido), \nu_{max}: 1710, 1600, 1480, 1440, 1330, 1175, 1150, 1100, 1080, 770, 725 cm^{-1};
\newpage
RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 7,72 (dd'' J = 7,5, 1,6 Hz, 1H, ArH-1), 7,58 (dd, J = 7,9, 1,4 Hz, 1H, ArH-4), 7,41 (td, J = 7,5, 1,6 Hz, 1H, ArH-3), 7,38 - 7,34 (m, 2H, ArH-2,10), 7,18 (dd, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H, ArH-7), 7,12 (d, J = 2,6 Hz, 1H, ArH'-2'), 7,10 - 7,05 (m, 2H, ArH-8,9), 7,02 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H, ArH'-6'), 6,69 (d, J = 8,9 Hz, 1H, ArH'-5'), 5,37 (q, J = 7,0 Hz, 1H, H-6), 4,11 (q, J = 7,1 Hz, 2H, -C(O)CH_{2}CH_{3}-3'), 3,92 (dq, J = 14,0, 7,1 Hz, 2H, -OCH_{2}CH_{3}-4') 1,21 (t, J = 7,1 Hz, 3H, -C(O)CH_{2}CH_{3}-3'), 1,20 (t, J = 7,0 Hz, 3H, -OCH_{2}CH_{3}-4'), 1,10 (d, J = 7,0 Hz, 3H, -CH_{3}-6);
RMN ^{13}C (125 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 163,5 (s, 1C, -C=O), 160,5 (s, 1C, ArC'-4'), 135,9 (s, 1C, ArC-6a), 132,3, (s, 1C, ArC-4a), 131,7 (s, 1C, ArC'-6'), 129,7 (s, 1C, ArC'-2'), 129,5 (s, 1C, ArC-10b), 128,9 (s, 1C, ArC-10a o ArC'-1'), 128,4 (s, 1C, ArC-3), 128,1 (s, 1C, ArC-8), 127,8 (s, 1C, ArC-2), 127,5 (s, 1C, ArC-9), 127,3 (s, 1C, ArC-4), 126,0 (s, 1C, ArC-7), 123,8 (s, 1C, ArC-1), 123,0 (s, 1C, ArC-10), 119,5 (s, 2C, ArC'-3'), 112,9 (s, 1C, ArC'-5'), 64,6 (s, 1C, -C(O)CH_{2}CH_{3}-3'),60,5 (s, 1C, -OCH_{2}CH_{3}-4'), 54,1 (s, 1C, C-6), 21,6 (s, 1C, -CH_{3}-6), 14,1 (s, 1C, -C(O)CH_{2}CH_{3}-3'), 14,0 (s, 1C, -OCH_{2}CH_{3}-4');
Anal. calculado para C_{25}H_{25}NO_{5}S: C, 66,50; H, 5,58; N, 3,10. Encontrado: C, 66,70; H, 5,62; N, 2,84.
Ejemplo 26 2-(Hidroximetil)-4-[(6-metilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]fenol
Una disolución agitada de ácido 2-hidroxi-5-[(6-metilfenantridin-5(6H)il)sulfonil]benzoico (1,75 g, 4,43 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (20 ml) se trató gota a gota a temperatura ambiente, en nitrógeno, vía una jeringa, con un complejo 10 M de borano-sulfuro de metilo (1,5 ml, 15 mmoles). Después de agitar durante cuatro horas a temperatura ambiente, la reacción se paralizó con metanol (20 ml), se concentró a vacío, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó secuencialmente con una disolución acuosa de carbonato de potasio, con agua, con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, con una disolución de ácido clorhídrico 1 N, y con agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró a través de una columna corta de gel de sílice, y se eluyó con acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se evaporó a vacío hasta un aceite bruto (1,2 g). El aceite bruto se purificó mediante cromatografía preparativa en una columna Biotage® 40 Mi de gel de sílice preempaquetado (90 g), con un gradiente de elución de entre 10% y 55% de éter metil-terc-butílico en hexano, a un caudal de 50 ml/min.; y dio, después de la evaporación del disolvente, un aceite incoloro (0,687 g, 1,8 mmoles). La cristalización del aceite incoloro en éter dietílico dio el compuesto del título (0,6 g, 1,57 mmoles, 35%) como un sólido cristalino, incoloro, homogéneo, p.f. 182-184ºC;
MS [(+ESI), m/z]: 382 [M+H]^{+};
MS [(-ESI), m/z]: 380 [M-H]^{-};
IR (Sólido), \nu_{max}: 3520, 3400, 1600, 1590, 1500, 1480, 1440, 1305, 1280, 1155, 1120, 1075, 1010, 730 cm^{-1};
RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 10,14 (br s, 1H, -OH-4'), 7,76 (dd, J = 7,6, 0,9 Hz, 1H, ArH-1), 7,58 (dd, J = 7,8, 1,1 Hz, 1H, ArH-4), 7,45 (d, J = 7,5 Hz, 1H, ArH-10), 7,40 (td, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H, ArH-3), 7,35 (td, J = 7,5, 1,4 Hz, 1H, ArH-2), 7,18 - 7,09 (m, 4H, ArH-7,8,9, ArH'-2'), 6,71 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H, ArH'-6'), 6,34 (d, J = 8,5 Hz, 1H, ArH'-5'), 5,35 (q, J = 6,9 Hz, 1H, H-6), 4,87 (br s; 1H, -CH_{2}OH-3'), 4,16 (d, J = 14,5 Hz, 1H, -CH_{2}OH-3') 4,07 (d, J = 14,5 Hz, 1H, -CH_{2}OH-3'), 1,12 (d, J = 7,0 Hz, 3H, -CH_{3}-6);
RMN ^{13}C (125 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 157,7 (s, 1C, ArC'-4'), 136,5 (s, 1C, ArC-6a), 132,8, (s, 1C, ArC-4a), 129,3 (s, 1C, ArC-10b), 128,7 (s, 1C, ArC-4), 128,6 (s, 1C, ArC'-1'), 128,3 (s, 1C, ArC-10a) 128,1 (s, 1C, ArC-3), 127,8 (s, 1C, ArC-8), 127,3 (s, 1C, ArC-2), 127,2 (s, 1C, ArC-9), 126,7 (s, 1C, ArC'-6'), 126,6 (s, 1C, ArC'-2'), 126,4 (s, 1C, ArC'-3'), 126,0 (s, 1C, ArC-7), 123,6 (s, 1C, ArC-1), 123,0 (s, 1C, ArC-10), 113,5 (s, 1C, ArC'-5'), 57,2 (s, 1C, -CH_{2}OH-3'), 53,8 (s, 1C, C-6), 21,7 (s, 1C, -CH_{3}-6);
Anal. calculado para C_{21}H_{19}NO_{4}S: C, 66,12; H, 5,02; N, 3,67. Encontrado: C, 65,84; H, 5,11; N, 3,45.
Ejemplo 27 2-Hidroxi-5-[(6-metilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]benzaldehído
Se suspendieron en ácido trifluoroacético (5 ml) 4-[(6-metilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]fenol (0,5 g, 1,42 mmoles), preparado según el procedimiento del Ejemplo 1, y hexametilentetramina (0,6 g, 4,28 mmoles), y se pusieron a reflujo en argón durante dos horas. El sólido se disolvió gradualmente. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se paralizó con agua. El ácido trifluoroacético se eliminó a vacío, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó secuencialmente con agua, con una disolución acuosa saturada de carbonato de sodio, y con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio. Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro, la fase orgánica se evaporó a vacío para dar un aceite naranja rojizo. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo-hexano (1:3), para dar el compuesto del título (0,17 g, 0,45 mmoles, 31%) como un sólido blanco, p.f. 143-145ºC;
MS [(-ESI), m/z]: 378 [M-H]^{-};
RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 11,41 (s, 1H, CHO), 9,94 (s, 1H, -OH-4'), 7,76 (d, J = 7,6 Hz, 1H, ArH-1), 7,61 (d, J = 7,8 Hz, 1H, ArH-4), 7,46 - 7,38 (m, 3H, ArH-2,3,10), 7,24 (d, J = 2,5 Hz, 1H, ArH'-2'), 7,20 (d, J = 7,8 Hz, 1H, ArH-7), 7,13 - 7,08 (m, 2H, ArH-8,9), 6,97 (dd, J = 8,7, 2,6 Hz, 1H, ArH'-6'), 6,55 (d, J = 8,7 Hz, 1H, ArH'-5'), 5,39 (q, J = 7,0 Hz, 1H, H-6), 1,14 (d, J = 7,0 Hz, 3H, -CH_{3}-6);
Anal. calculado para C_{21}H_{17}NO_{4}S\cdot0,14 H_{2}O: C, 66,04; H, 4,56; N, 3,67. Encontrado: C, 66,05; H, 4,53; N, 3,54.
Ejemplo 28
Etapa a)
4-[(2-Bromo-6-etilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]fenol
Una disolución agitada y enfriada de 2-bromo-6-etil-5-[(4-metoxifenil)sulfonil]-5,6-dihidrofenantridina (1,13 g, 2,46 mmoles) y ciclohexeno (2,5 ml, 24,6 mmoles) en diclorometano (5 ml) se trató gota a gota en nitrógeno, a -30ºC, con tribromuro de boro (2,5 ml, 24,6 mmoles). Después de que la adición estuvo terminada, la mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente, y se agitó durante cuatro horas. La reacción se enfrió hasta -30ºC, y se paralizó con metanol (1 ml). El disolvente se eliminó a vacío para dar el compuesto del título como un polvo gris (0,982 g, 2,21 mmoles, 90%), que se confirmó mediante LCMS (ES-, FA, CV=20 ó 5).
Etapa b)
4-[(6-Etil-2-tien-3-ilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]fenol
Una disolución de 4-[(2-bromo-6-etilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]fenol (0,982 g, 2,21 mmoles) y ácido 3-tiofenoborónico (0,565 g, 4,42 mmoles) en 1,4-dioxano se trató con una disolución recientemente preparada, y purgada con nitrógeno, de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,127 g, 0,110 mmoles, 5% en moles) en 1,4-dioxano, y con una disolución acuosa de carbonato de sodio 2 M (3,31 ml, 6,63 mmoles). La mezcla se purgó con argón durante 30 minutos, y se calentó hasta 100ºC durante un tiempo de hasta seis horas. El progreso de la reacción se monitorizó mediante cromatografía de líquidos de alta presión. Al terminar, la reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se diluyó con diclorometano (3 ml) y una disolución acuosa de hidróxido de sodio 0,5 M (2 ml). Después de agitar durante 30 minutos, la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró hasta un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice, con un gradiente de elución de entre 10% y 20% de acetato de etilo en hexano, para dar el compuesto del título (0,643 g, 1,44 mmoles, 65%) como un producto purificado, que se caracterizó mediante LCMS (ES-, FA, CV=20 ó 5), p.f. 174-176ºC;
MS [(-ESI), m/z]: 446 [M-H]^{-};
HRMS [(+ESI), m/z]: 448,10296 [M+H]^{+}. Calculado para C_{25}H_{22}NO_{3}S_{2}: 448,10356;
IR (Sólido), \nu_{max}: 3410, 1600; 1590, 1495, 1490, 1450, 1325, 1150, 1080, 825 cm^{-1};
RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 10,14 (s, 1H, -OH-4'), 8,09 (d, J = 1,8 Hz, 1H, ArH-1), 8,04 (dd, J = 2,8, 1,4 Hz, 1H, 2-tiofeno), 7,76 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H, ArH-3), 7,71 - 7,64 (m, 4H, ArH-4,10, 4,5-tiofeno), 7,24 - 7,16 (m, 3H, ArH-7,8,9), 6,90 (d, J = 8,7 Hz, 2H, ArH'-2',6'), 6,35 (d, J = 8,7 Hz, 2H, ArH'-3',5'), 5,08 (dd, J = 9,8, 5,5 Hz, 1H, H-6), 1,42 (d quintete, J = 13,4, 7,2 Hz, 1H, -CH_{2}CH_{3}-6), 1,30 (ddq, J = 13,4, 9,8, 7,2 Hz, 1H, -CH_{2}CH_{3}-6), 0,91 (t, J = 7,2 Hz, 3H, -CH_{2}CH_{3}-6).
Ejemplo 29 4-{[6-Etil-2-(3-metoxifenil)fenantridin-5(6H)-il]sulfonil}fenol
Una disolución de 4-[(2-bromo-6-etilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]fenol (1,25 g, 2,70 mmoles) y ácido 3-metoxifenilborónico (0,822 g, 5,41 mmoles) en 1,4-dioxano se trató con una disolución de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,156 g, 0,135 mmoles, 5% en moles) en 1,4-dioxano, y con una disolución acuosa de carbonato de sodio 2 M (4,0 ml, 8,0 mmoles), según el procedimiento y de la misma manera como se describió en el Ejemplo 28, Etapa b; y dio, después de la purificación cromatográfica, 4-{[6-etil-2-(3-metoxifenil)fenantridin-5(6H)sulfonil}fenol (1,05 g, 2,23 mmoles, 83%) como un producto purificado, que se caracterizó mediante LCMS (ES+, FA, CV=20 ó 5);
MS [(-ESI), m/z]: 470 [M-H]^{-};
RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 10,19 (s, 1H, -OH-4'), 8,03 (s, 1H, ArH-1), 7,71 (m, 3H), 7,31 - 7,19 (m, 6H), 6,94 (d, 2H, ArH'-2',6'), 6,94 (d, 1H, ArH''-4''), 6,36 (d, 2H, ArH'-3',5'), 5,05 (dd, 1H, H-6), 3,84 (s, 3H, -OCH_{3}-3''), 1,60 -1,20 (m, 2H, -CH_{2}CH_{3}-6), 0,91 (t, J = 7,2 Hz, 3H, -CH_{2}CH_{3}-6).
Ejemplo 30 3-{6-Etil-5-[(4-hidroxifenil)sulfonil]-5,6-dihidrofenantridin-2-il}fenol
Una disolución agitada y enfriada de 4-{[etil-2-(3-metoxifenil)fenantridin-5(6H)-il]sulfonil}fenol (0,645 g, 1,36 mmoles) y ciclohexeno (1,1 ml, 10,9 mmoles) en diclorometano (5 ml) se trató gota a gota en nitrógeno, a -30ºC, con tribromuro de boro (1,03 ml, 10,9 mmoles). Después de que la adición estuvo terminada, la mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente, y se agitó durante cuatro horas. La reacción se enfrió hasta -30ºC, y se paralizó con metanol (1 ml). El disolvente se eliminó a vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo-hexano (1:3), para dar el compuesto del título (0,473 g, 1,03 mmoles, 76%) que se caracterizó mediante LCMS (ES+, FA, CV=20 ó 5), p.f. 105ºC;
MS [(+ESI), m/z]: 458 [M+H]^{+};
MS [(-ESI), m/z]: 456 [M-H]^{-};
HRMS [(+ESI), m/z]: 458,14179 [M+H]^{+}. Calculado para C_{27}H_{23}NO_{4}S: 458,14206;
RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 10,15 (s, 1H, -OH-4'), 9,53 (s, 1H, -OH-3''), 7,95 (d, J = 1,7 Hz, 1H, ArH-1), 7,72 - 7,63 (m, 3H), 7,29 - 7,15 (m, 5H), 7,12 (s, 1H, ArH''-2''), 6,93 (d, J = 8,7 Hz, 2H, ArH'-2',6'), 6,79 (dd, J = 7,9, 2,1 Hz, 1H, ArH''-4''), 6,36 (d, J = 8,7 Hz, 2H, ArH'-3',5'), 5,08 (dd, J = 9,6, 5,5 Hz, 1H, H-6), 1,47-1,39 (d quintete, J = 13,6, 7,2 Hz, 1H, -CH_{2}CH_{3}-6), 1,34 - 1,25 (ddq, J = 13,6, 9,6, 7,2 Hz, 1H, =CH_{2}CH_{3}-6), 0,91 (t, J = 7,2 Hz, 3H, -CH_{2}CH_{3}-6).
Ejemplo 31
Etapa a)
2-(Dibenzo[b,d]furan-4-il)-6-etil-5-[(4-metoxifenil)sulfonil]-5,6-dihidrofenantridina
Una disolución de 2-bromo-6-etil-5-[(4-metoxifenil)sulfonil]-5,6-dihidrofenantridina (1,5 g, 3,1 mmoles) y ácido dibenzo[b,d]furan-4-ilborónico (1,34 g, 6,3 mmoles) en 1,4-dioxano se trató con una disolución de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,182 g, 0,15 mmoles, 5% en moles) en 1,4-dioxano, y con una disolución acuosa de carbonato de sodio 2 M (4,74 ml, 9,4 mmoles), según el procedimiento y de la misma manera como se describió en el Ejemplo 28, Etapa b; y dio, después de la purificación cromatográfica sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo en hexano (1:9), 2-(dibenzo[b,d]furan-4-il)-5-etil-5-[(4-metoxifenil)sulfonil]-5,6-dihidrofenantridina (0,855 g, 1,56 mmoles, 51%) como un producto purificado, que se caracterizó mediante LCMS (ES+, FA, CV = 20 ó 5);
Etapa b)
4-[(2-Dibenzo[b,d]furan-4-il-6-etilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]fenol
Una disolución agitada y enfriada de 2-(dibenzo[b,d]furan-4-il)-6-etil-5-[(4-metoxifenil)sulfonil]-5,6-dihidrofenantridina (0,855 g, 1,56 mmoles) y ciclohexeno (1,26 ml, 12,5 mmoles) en diclorometano (5 ml) se trató gota a gota en nitrógeno, a -30ºC, con tribromuro de boro (1,18 ml, 12,5 mmoles). Después de que la adición estuvo terminada, la mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente, y se agitó durante cuatro horas. La reacción se enfrió hasta -30ºC, y se paralizó con metanol (1 ml). El disolvente se eliminó a vacío,y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice, para dar el compuesto del título (0,756 g, 1,42 mmoles, 91%), que se caracterizó mediante LCMS (ES+, FA, CV = 20 ó 5), p.f. 218-220ºC;
MS [(+ESI), m/z]: 532 [M+H]^{+};
MS [(-ESI), m/z]: 530 [M-H]^{-};
HRMS [(+ESI), m/z]: 532,15748 [M+H]^{+}. Calculado para C_{33}H_{25}NO_{4}S: 532,15771;
IR (Sólido), \nu_{max}: 3400, 1600, 1580, 1500, 1490, 1450, 1190, 1170, 1080, 830, 755 cm^{-1};
RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 10,18 (s, 1H, -OH-4'), 8,28 (d, J = 1,8 Hz, 1H, ArH-1), 8,22 (dd, J = 7,6, 0,6 Hz, 1H, ArH''-9''), 8,19, (d, J = 7,6 Hz, 1H, ArH''-1''), 8,02 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H, ArH-3), 7,85 (d, J = 7,6 Hz, 1H, ArH''-3''), 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H, ArH-4), 7,80 (d, J = 8,1 Hz, 1H, ArH''-6''), 7,68 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H, ArH-10), 7,55 (td, J = 8,3, 0,9 Hz, 1H, ArH''-7''), 7,53 (t, J = 7,6 Hz, 1H, ArH''-2''), 7,44 (t, J = 7,5 Hz, 1H, ArH''-8''), 7,26 - 7,18 (m, 3H, ArH-7,8,9), 7,00 (dd, J = 8,7, 2,8 Hz, 2H, ArH'-2',6'), 6,40 (dd, J = 8,7, 2,8 Hz, 2H, ArH'-3',5'), 5,13 (dd, J = 9,8, 5,5 Hz, 1H, H-6), 1,48 (d quintete, J = 13,4, 7,2 Hz, 1H, -CH_{2}CH_{3}-6), 1,36 (ddq, J = 13,4, 9,8, 7,2 Hz, 1H, -CH_{2}CH_{3}-6), 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H, -CH_{2}CH_{3}-6).
Ejemplo 32
Método A
Etapa a)
N-(4'-Fluorobifenil-2-il)acetamida
Una disolución agitada de 2-yodoanilina (32,6 g, 149 mmoles) y ácido 4-fluorofenilborónico (20,8 g, 149 mmoles) en tetrahidrofurano (1,5 l) se trató en nitrógeno con un complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (2,20 g, 2,69 mmoles), y con una disolución de hidróxido de sodio 5 N (60 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante doce horas, se enfrió hasta la temperatura ambiente, y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo (250 ml), y se extrajo con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio (100 ml). La fase acuosa se extrajo nuevamente con acetato de etilo (2 x 50 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a vacío hasta un aceite marrón. El aceite marrón se filtró a través de una columna corta de gel de sílice, y se eluyó con una mezcla de acetato de etilo-hexano (1:4). Después de la evaporación del disolvente a vacío, una disolución de 4'-fluoro-bifenil-2-ilamina bruta en diclorometano (75 ml) se trató con piridina (27,7 ml, 343 mmoles), anhídrido acético (15,5 ml, 164 mmoles) y 4-(N,N-dimetilamino)piridina (0,55 g, 4,5 mmoles). Después de agitar durante doce horas a temperatura ambiente, la reacción se paralizó con una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio (250 ml). La fase acuosa separada se extrajo con diclorometano (3 x 75 ml), y la fase orgánica combinada se lavó secuencialmente con una disolución de ácido clorhídrico 0,1 N (2 x 50 ml), y con una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (50 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a vacío hasta un segundo aceite marrón. Después de que se añadió tolueno y se eliminó a vacío (3x), el sólido marrón resultante se cristalizó en acetato de etilo-hexano, para dar una primera cosecha del producto deseado (19,0 g). El licor madre se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo-hexano (1:4), para obtener una segunda cosecha (5,0 g). Las cosechas combi-
nadas dieron el compuesto del título como un sólido cristalino, incoloro, homogéneo (24,0 g, 70%), p.f. 123-124ºC;
MS [(+ESI), m/z]: 230 [M+H]^{+};
RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 9,24 (s, 1H), 7,44 - 7,23 (m, 8H), 1,87 (s, 3H);
Anal. calculado para C_{14}H_{12}FNO: C, 73,35; H, 5,28; N, 6,11. Encontrado: C, 73,09; H, 5,20; N, 5,89.
Etapa b)
8-Fluoro-6-metilfenantridina
Se mezcló N-(4'-fluorobifenil-2-il)acetamida (18,5 g, 80,7 mmoles) con ácido polifosfórico (250 g), y se calentó a 120ºC con agitación vigorosa durante 48 horas. La mezcla de reacción caliente se vertió sobre hielo y se agitó vigorosamente hasta que fue homogénea. Se añadió hidróxido de amonio (28%-30%, acuoso) hasta que el pH fue mayor que a ocho. Se filtró un precipitado blanco, se disolvió en acetato de etilo (250 ml), y se filtró nuevamente. El filtrado combinado se lavó con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se evaporó a vacío hasta un sólido marrón. El sólido marrón se purificó mediante cristalización en una mezcla de acetato de etilo-hexano, para dar el compuesto del título como un sólido cristalino, blanco (15,9 g, 94%), p.f. 92-93ºC;
MS [(+ESI), m/z]: 212 [M+H]^{+};
RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,63 (dd, J = 9,0, 5,4 Hz, 1H), 8,49 (dd, J = 8,2, 1,0 Hz, 1H), 8,10 (dd, J = 8,1, 1,1 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 9,6, 2,6 Hz, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,65 - 7,57 (m, 2H), 3,01 (s, 3H);
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 8,89 (dd, J = 9,1, 5,6 Hz, 1H), 8,70 (dd, J = 8,1, 1,3 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 10, 1, 2,5 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 8,1, 1,3 Hz, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,63 (m, 1H), 3,01 (s, 3H);
Anal. calculado para C_{14}H_{10}FN\cdot0,10 H_{2}O: C, 78,93; H, 4,83; N, 6,57. Encontrado: C, 78,90; H, 4,57; N, 6,58.
Etapa c)
Carbonato de 4-(clorosulfonil)fenilo y etilo
Una disolución de 4-hidroxibencenosulfonato de sodio dihidratado (50,0 g, 215 mmoles) en hidróxido de sodio acuoso 1,25 N (170 ml, 213 mmoles) se trató gota a gota con cloroformiato de etilo (20,6 ml, 215 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante doce horas a temperatura ambiente. Después de enfriar la mezcla hasta 0ºC, se filtró un precipitado blanco, que se formó en las condiciones de la reacción. El sólido se secó a vacío a 70ºC. El sólido blanco (40,0 g) se suspendió en tolueno (350 ml), y se trató con N,N-dimetilformamida (6,0 ml) y cloruro de tionilo (22,0 ml, 298 mmoles), y la mezcla resultante se calentó a 100ºC durante doce horas. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró a través de tierra de diatomeas. El filtrado se concentró a vacío, y el aceite resultante se solidificó al dejarlo reposar. El aceite solidificado se disolvió en acetato de etilo-hexano (1:4), se filtró a través de una columna corta de gel de sílice, y el disolvente se eliminó a vacío para dar el cloruro de sulfonilo como un sólido blanco (34,8 g, 61%), p.f. 74-76ºC;
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 7,60 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,23 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,26 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Etapa d)
Carbonato de 4-[(8-fluoro-6-metilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]fenilo y etilo
Uuna disolución agitada de 8-fluoro-6-metilfenantridina (8,00 g, 37,9 mmoles) en tetrahidrofurano (152 ml) se trató con borohidruro de sodio recientemente triturado (7,16 g, 189 mmoles). Se añadió ácido trifluoroacético (11,7 ml, 152 mmoles), gota a gota, a una velocidad adecuada para controlar el desprendimiento de gas y las condiciones de la reacción exotérmica. Después de que la adición de ácido trifluoroacético estuvo terminada, la mezcla de reacción heterogénea se agitó hasta que la reacción volvió a la temperatura ambiente; luego se recalentó a reflujo durante 14 horas. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, se añadió lentamente una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (250 ml). La mezcla se filtró a través de un tapón de lana de vidrio, y se extrajo con éter dietílico (4 x 75 ml). El extracto orgánico combinado se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a vacío para dar la dihidrofenantridina como una pasta de color marrón claro. Se trató una disolución de la dihidrofenantridina bruta en diclorometano (38 ml) con trietilamina (31,7 ml, 227 mmoles) y con carbonato de 4-(clorosulfonil)fenilo y etilo (12,0 g, 45,3 mmoles), y se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. La reacción se paralizó con una disolución de hidróxido de sodio 0,1 N (150 ml), y se extrajo con diclorometano (6 x 50 ml). El extracto orgánico combinado se lavó con una disolución de ácido clorhídrico 2 N (2 x 40 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró a vacío hasta un aceite marrón viscoso. El aceite marrón se trituró con hexano (25 ml) para dar un sólido de color marrón claro. El sólido de color marrón claro se purificó mediante cristalización, en una mezcla de acetato de etilo-hexano, para dar una primera cosecha del producto deseado. El licor madre se concentró a vacío, y se purificó mediante filtración a través de un tapón de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo-hexano (1:4), para obtener una segunda cosecha. Las cosechas combinadas dieron el compuesto del título como un sólido cristalino, blanco (15,2 g, 91%), p.f. 136-138ºC;
MS [(+ESI), m/z]: 442 [M+H]^{+};
RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 7,77 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,48 - 7,39 (m, 3H), 7,19 (dd, J = 9,0, 2,6 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,93 (td, J = 8,7, 2,6 Hz, 1H), 5,48 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 4,21 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,25 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,15 (t, J = 7,0 Hz, 3H);
Anal. calculado para C_{23}H_{20}FNO_{5}S: C, 62,57; H, 4,57; N, 3,17. Encontrado: C, 62,51; H, 4,47; N, 2,96.
Etapa e)
4-[(8-Fluoro-6-metilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]fenol
Una disolución de carbonato de 4-[(8-fluoro-6-metilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]fenilo y etilo (0,45 g, 1,02 mmoles) en metanol (5,0 ml) se trató con una disolución de hidróxido de sodio 1 N (5,1 ml), y se calentó a 75ºC durante 14 horas. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, el metanol se evaporó a vacío. La mezcla acuosa resultante se acidificó con una disolución de ácido clorhídrico 1 N, se diluyó con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio (100 ml), y se extrajo con diclorometano (5 x 15 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró a vacío para dar un sólido blanco. El sólido se purificó mediante filtración a través de una columna corta de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo, para dar el compuesto del título como un sólido cristalino, blanco, homogéneo (0,34 g, 89%), p.f. 188ºC;
MS [(-ESI), m/z]: 368 [M-H]^{-};
RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 10,24 (br s, 1H), 7,76 (dd, J = 7,6 Hz, 1,5, 1H), 7,60 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,7, 5,0 Hz, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,17 (dd, J = 9,2, 2,7 Hz, 1H), 6,96 (td, J = 8,7, 2,7 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,38 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 5,41 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 1,13 (d, J = 7,0 Hz, 3H);
Anal. calculado para C_{20}H_{16}FNO_{3}S: C, 65,03; H, 4,37; N, 3,79. Encontrado: C, 64,77; H, 4,31; N, 3,76.
Método B
Etapa a)
8-Fluoro-5-(4-metoxifenilsulfonil)-6-metil-5,6-dihidrofenantridina
El compuesto del título se preparó a partir de 8-fluoro-6-metilfenantridina (5,27 g, 25,0 mmoles), borohidruro de sodio (4,72 g, 125 mmoles) y ácido trifluoroacético (8 ml, 100 mmoles) en tetrahidrofurano (100 ml), seguido de trietilamina (20 ml, 150 mmoles) y cloruro de 4-metoxibencenosulfonilo (5,67 g, 27,5 mmoles) en diclorometano (20 ml), según el procedimiento y de la misma manera como se describió en el Ejemplo 32, Método A, Etapa d, para dar el producto bruto como un sólido marrón. El producto bruto se purificó mediante recristalización en una mezcla de diclorometano-hexano, para dar 8-fluoro-5-(4-metoxifenilsulfonil)-6-metil-5,6-dihidrofenantridina como un sólido cristalino, blanco, homogéneo (8,31 g, 87%), p.f. 132-138ºC;
MS [(+ESI), m/z]: 384 [M+H]^{+};
RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 7,75 (dd, J = 7,7, 1,1 Hz, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,48 (dd, J = 8,6, 5,4 Hz, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,16 (dd, J = 9,2, 2,8 Hz, 1H), 6,98 - 6,92 (m, 3H), 6,59 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,43 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 3,64 (s, 3H), 1,13 (d, J = 7,0 Hz, 3H);
Anal. calculado para C_{21}H_{18}FNO_{3}S: C, 65,78; H, 4,;, 3,65. Encontrado: C, 65,64; H, 4,90; N, 3,51.
Etapa b)
4-[(8-Fluoro-6-metilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]fenol
Una suspensión agitada de 8-fluoro-5-(4-metoxifenilsulfonil)-6-metil-5,6-dihidrofenantridina (1,26 g, 3,29 mmoles) y ciclohexeno (6,0 ml, 59 mmoles) se trató gota a gota con una disolución de tribromuro de boro 1 M (20 ml, 20 mmoles) en diclorometano a temperatura ambiente en nitrógeno. Después de agitar durante 20 horas a temperatura ambiente, se añadió gota a gota una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (300 ml), y la mezcla resultante se extrajo con diclorometano (6 x 20 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró a vacío. El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo-hexano (gradiente de 1:19 hasta 1:4), seguido de la recristalización en una mezcla de diclorometano-hexano, para dar el compuesto del título como un sólido cristalino, blanco, homogéneo (1,1 g, 90%). El p.f., el espectro de masas y el espectro de RMN de este producto fueron idénticos al material auténtico preparado en el Ejemplo 32, Método A, Etapa e.
Ejemplo 33
Método A
Etapa a)
Carbonato de etilo y 4-{[(S)-8-fluoro-6-metilfenantridin-5(6H)-il]sulfonil}fenilo*
Los enantiómeros del carbonato de etilo y 4-[(8-fluoro-6-metilfenantridin-5(6H)-il]sulfonil]fenilo (Ejemplo 32, Método A, Etapa d) se separaron mediante cromatografía de líquidos de alto rendimiento de fase estacionaria quiral (columna Chiralcel® 0J-25 x 5 cm), en un Rainin Auto-Prep System®, eluyendo con etanol a un caudal de 10 ml/min. El primer pico, con un tiempo de retención a 8,5 minutos, fue el compuesto del título;
T_{R} 8,5 min;
p.f. 159ºC;
[\alpha]_{D}^{25} = +212,2º (c = disolución al 1%, CHCl_{3});
MS [(+ESI), m/z]: 442 [M+H]^{+};
RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 7,77 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,48 - 7,39 (m, 3H), 7,19 (dd, J = 9,0 Hz, 2,6, 1H), 7,09 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,93 (td, J = 8,7 Hz, 2,6, 1H), 5,48 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 4,21 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,25 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,15 (t, J = 7,0 Hz, 3H);
Anal. calculado para C_{23}H_{20}FNO_{5}S: C, 62,57; H, 4,57; N, 3,17. Encontrado: C, 62,44; H, 4,58; N, 3,03.
*La configuración absoluta se asignó mediante conversión en 4-{[(S)-8-fluoro-6-metilfenantridin-5(6H)-il]sulfonil}fenol.
Etapa b)
4-{[(S)-8-Fluoro-6-metilfenantridin-5(6H)-il]sulfonil}fenol*
El compuesto del título se preparó a partir de carbonato de etilo y 4-{[(S)-8-fluoro-6-metilfenantridin-5(6H)-il]sulfonil}fenilo (0,05 g, 0,11 mmoles), hidróxido de sodio acuoso 2,5 N (2 ml, 5 mmoles) y metanol (2 ml), según el procedimiento y de la misma manera como se describió en el Ejemplo 32, Método A, Etapa e, para dar 4-{[(S)-8-fluoro-6-metilfenantridin-5(6H)-il]sulfonil}fenol como un sólido (0,04 g, 100%), p.f. 193ºC;
[\alpha]_{D}^{25} = +267,2º (c = disolución al 1%, CHCl_{3});
MS [(-ESI), m/z]: 368 [M-H]^{-};
RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 10,24 (br s; 1H), 7,76 (dd, J = 7,6 Hz, 1,5, 1H), 7,60 (dd, J = 7,8 Hz, 1,4, 1H), 7,52 (dd, J = 8,7 Hz, 5,0, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,17 (dd, J = 9,2, 2,7 Hz, 1H), 6,96 (td, J = 8,7, 2,7 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,38 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 5,41 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 1,13 (d, J = 7,0 Hz, 3H);
Anal. calculado para C_{20}H_{16}FNO_{3}S: C, 65,03; H, 4,37; N, 3,79. Encontrado: C, 64,82; H, 4,47; N, 3,71.
*La configuración absoluta se asignó mediante analogía con (S)-8-fluoro-5-[(4-metoxifenil)sulfonil]-6-metil-5,6-dihidrofenantridina. La configuración absoluta de la (S)-8-fluoro-5-[(4-metoxifenil)sulfonil]-6-metil-5,6-dihidrofenantridina anterior se determinó mediante un experimento de difracción de rayos X de un solo cristal.
Método B
Etapa a)
(S)-8-Fluoro-5-[(4-metoxifenil)sulfonil]-6-metil-5,6-dihidrofenantridina*
Los enantiómeros de 8-fluoro-5-[(4-metoxifenil)sulfonil]-6-metil5,6-dihidrofenantridina (Ejemplo 32, Método B, Etapa a) se separaron mediante cromatografía de líquidos de alto rendimiento de fase estacionaria quiral (columna de 25 x 5 cm Chiralpak® AD), sobre un Rainin Auto-Prep System®, eluyendo con una mezcla de 2-propanol-hexano (1:9), a un caudal de 15 ml/min. El primer pico, con un tiempo de retención a 10,0 minutos, fue el compuesto del título;
T_{R} 10,0 minutos;
p.f. 181-182ºC;
[\alpha]_{D}^{25} = +239,3º (c = disolución al 1%, CHCl_{3});
MS [(+ESI), m/z]: 384 [M+H]^{+};
RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 7,75 (dd, J = 7,7, 1,1 Hz, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,48 (dd, J = 8,6, 5,4 Hz, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,16 (dd, J = 9,2, 2,8 Hz, 1H), 6,98 - 6,92 (m, 3H), 6,59 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,43 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 3,64 (s, 3H), 1,13 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
*La configuración absoluta de la (S)-8-fluoro-5-[(4-metoxifenil)sulfonil]-6-metil-5,6-dihidrofenantridina se determinó mediante un experimento de difracción de rayos X de un solo cristal.
Etapa b)
4-{[(S)-8-Fluoro-6-metilfenantridin-5(6H)-il]sulfonil}fenol*
El compuesto del título se preparó a partir de (S)-8-fluoro-5-[(4-metoxifenil)sulfonil]-6-metil-5,6-dihidrofenantridina (0,75 g, 1,95 mmoles), ciclohexeno (7,1 ml, 70,1 mmoles) y tribromuro de boro 1 M en diclorometano (23 ml, 23 mmoles), según el procedimiento y de la misma manera como se describió en el Ejemplo 32, Método B, Etapa b. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo-hexano (gradiente de 1:9 hasta 1:4), para dar 4-{[(S)-8-fluoro-6-metilfenantridin-5(6H)-il]sulfonil)fenol* como un sólido homogéneo (0,59 g, 82%), p.f. 193ºC.
*El espectro de masas y el espectro de RMN de este material fueron idénticos al espectro de masas y al espectro de RMN del material auténtico que se preparó en el Ejemplo 33, Método A, Etapa b;
[\alpha]_{D}^{25} = +263º (disolución al 1%, CHCl_{3}),
Método C
Etapa a)
1-(2',4-Difluoro-1,1'-bifenil-2-il)etanona
Una disolución agitada de 2-bromo-5-fluoroacetofenona (11,72 g, 54 mmoles) y ácido 2-fluorofenilborónico (7,55 g, 54 mmoles) en tetrahidrofurano (600 ml) se trató en nitrógeno con complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) con diclorometano (2,20 g, 2,69 mmoles, 5% en moles), y con una disolución de hidróxido de sodio 5 N (21,6 ml, 108 mmoles). La reacción se calentó a 60ºC durante doce horas, se enfrió hasta la temperatura ambiente, y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se disolvió en éter dietílico, se filtró a través de una columna corta de gel de sílice, y el disolvente se evaporó a vacío hasta un aceite bruto de color marrón (11,72 g). El aceite bruto se purificó mediante cromatografía de líquidos preparativa, repetitiva, en una columna Biotage® 40 Mi de gel de sílice preempaquetado (90 g), eluyendo con un gradiente de entre 3% y 10% de éter metil-terc-butílico en hexano, a un caudal de 50 ml/min, para dar, después de la evaporación del disolvente, el compuesto del título como un aceite incoloro purificado (10,2 g, 43,9 mmoles, 81%).
Etapa b)
1-(2',4-Difluoro-1,1'-bifenil-2-il)etilamina
Una disolución agitada de 1-(2',4-difluoro-1,1'-bifenil-2-il)etanona (9,10 g, 39,0 mmoles) en metanol anhidro (800 ml) se trató con acetato de amonio seco (154,1 g, 2,0 moles) y cianoborohidruro de sodio (5,00 g, 80 mmoles). La reacción se calentó en nitrógeno a 60ºC durante quince horas, se enfrió hasta la temperatura ambiente, y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se trató con una disolución acuosa saturada de amoníaco, y se extrajo con éter dietílico (2x). La fase orgánica combinada se lavó secuencialmente con agua, y ocho veces (o hasta que la amina ya no estuvo presente en la capa orgánica) con una disolución acuosa de ácido clorhídrico 2 N. La capa acuosa ácida combinada se filtró para dar un dímero dialquilado, hidrocloruro de N,N-bis[1-(2',4-difluoro-1,1'-bifenil-2-il)etil]amina (1:1) (0,68 g, 1,40 mmoles, 7,2%), como un sólido incoloro, p.f. 190-193ºC. El filtrado acuoso se extrajo con éter dietílico (1x), y se neutralizó hasta pH 10 con una disolución acuosa de hidróxido de sodio 2,5 N. La fase acuosa se extrajo con éter dietílico (3x). La fase orgánica combinada se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el disolvente se eliminó a vacío por debajo de la temperatura ambiente, para dar el compuesto del título como un aceite incoloro, transparente, homogéneo (5,5 g, 23,6 mmoles, 60%), que solidificó en el congelador, p.f. 38-40ºC;
MS [(+ESI), m/z]: 234 [M+H]^{+};
IR (Película), \nu_{max}: 2967, 1606, 1476, 1447, 1370, 1257, 1199, 1107, 871, 813, 757 cm^{-1};
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 1,08 (broad d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,82 (s ancho, 2H), 3,82 (q, J = 6,3 Hz, 1H), 7,10 (td, J = 8,3, 2,7 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,27 - 7,35 (m, 3H), 7,44 (m, 1H), 7,54 (d, J = 10,4 Hz, 1H);
Anal. calculado para C_{14}H_{13}F_{2}N: C, 72,09; H, 5,62; N, 6:00. Encontrado: C, 71,51; H, 5,72; N, 6,08.
Etapa c)
2-Óxido de (4R)-4-(2-metoxifenil)-5,5-dimetil-1,3,2-dioxafosfinan-2-olato de (1S)-1-(2',4-difluoro-1,1'-bifenil-2-il)etanaminio
Se añadió una disolución de 1-(2',4-difluoro-1,1'-bifenil-2-il)etilamina (2,78, 11,9 mmoles) en 2-butanona (15 ml) a una suspensión agitada de (R)-(+)-2-hidroxi-4-(2-metoxifenil)-5,5-dimetil-1,3,2-dioxafosforinano (3,27 g, 12 mmoles) en 2-butanona (100 ml). La mezcla se calentó a reflujo hasta que se obtuvo una disolución homogénea. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, el matraz se cubrió y se dejó en reposo sin perturbar durante 64 horas. El precipitado blanco (2,74 g, 90,9% basado en la resolución del 50% teórica) se recogió mediante filtración. La pureza quiral del precipitado blanco se determinó mediante LC quiral (98,4% (+)::1,6% (-)), después el sólido se resuspendió en 2-butanona (100 ml) y se calentó vigorosamente. La mezcla heterogénea se filtró mientras estaba caliente, el sólido se enjuagó con 2-butanona caliente adicional, y se secó hasta un peso constante (2,66 g, 97%), p.f. 269,9-272ºC;
MS [(+ESI), m/z]: 234 [M+H]^{+};
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 0,54 (s, 3H), 0,83-(s, 3H), 1,41 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 3,41 (dd, J = 23,1, 10,7 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,97 (m, 2H), 5,50 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 14,4, 7,7 Hz, 2H), 7,25 (m, 2H), 7,33 (m, 5H), 7,50 (m, 1H), 7,78 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 8,74 (s, 3H);
Anal. calculado para C_{14}H_{13}F_{2}N\cdotC_{12}H_{17}O_{5}P: C, 61,78; H, 5,98; N, 2,77. Encontrado: C, 61,75; H, 5,70; N, 2,60.
Etapa d)
Parte 1)
N-[(1S)-1-(2',4-Difluoro-1,1'-bifenil-2-il)etil]-4-metoxibencenosulfonamida
Una suspensión agitada de 2-óxido de (4R)-4-(2-metoxifenil)-5,5-dimetil-1,3,2-dioxafosfinan-2-olato de (1S)-1-(2',4-difluoro-1,1'-bifenil-2-il)etanaminio (2,53 g, 5,0 mmoles) en acetonitrilo (50 ml) se trató secuencialmente con trietilamina (1,39 ml, 10 mmoles) y con cloruro de 4-metoxibencenosulfonilo (1,04 g, 5,05 mmoles). El progreso de la reacción se monitorizó mediante LCMS. Después de ocho horas, aún estaba presente aproximadamente un 5% de la amina inicial. Se añadió una alícuota adicional de cloruro de 4-metoxibencenosulfonilo (52 mg, 0,25 mmoles, 5% en moles), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante otras 16 horas. La monitorización mediante LCMS indicó la formación completa de un solo producto. El disolvente se eliminó a vacío. El residuo se disolvió en diclorometano, y se lavó con una disolución acuosa de bicarbonato de sodio al 5%. La fase acuosa se extrajo con diclorometano. La fase orgánica combinada se lavó con una disolución de ácido clorhídrico 2 N. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró a vacío hasta un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía de líquidos preparativa, en una columna Biotage® 40 Mi de gel de sílice preempaquetado (90 g), eluyendo con un gradiente de 30%-50% de éter metil-terc-butílico en hexano, para dar N-[(1S)-1-(2',4-difluoro-1,1'-bifenil-2-il)etil]-4-metoxibencenosulfonamida (1,8 g, 89%, 99,2% ee), p.f. 133-135ºC;
[\alpha]_{D}^{25} = -17º (c = 10,1 mg/ml en CHCl_{3});
Pureza quiral mediante LC: 99,2% ee;
HRMS [(+ESI), m/z]: 404,11224 [M+H]^{+}. Calculado para C_{21}H_{19}F_{2}NO_{3}S: 404,11265;
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 1,13 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 3,79 (s, 3H), 4,05 (m, 1H), 6,92 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,05 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 7,11 (m, 1H), 7,20 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,29 (m, 2H), 7,40 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,48 (m, 1H), 8,10 (d, J = 7,0 Hz, 1H).
Etapa d)
Parte 2a)
N-[1-(2',4-Difluoro-1,1'-bifenil-2-il)etil]-4-metoxibencenosufonamida
Una disolución agitada de 1-(2',4-difluoro-1,1'-bifenil-2-il)etilamina (0,26 g, 1,12 mmoles) en diclorometano (10 ml) se trató con cloruro de 4-metoxibencenosulfonilo (0,23 g, 1,12 mmoles) y piridina (0,09 g, 1,12 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante doce horas, se diluyó con diclorometano, se lavó secuencialmente con una disolución de ácido clorhídrico 1 N (2x), y con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró a través de una columna corta de gel de sílice, y se evaporó hasta un residuo que, después de la cristalización en acetato de etilo-hexano, dio el compuesto del título (0,22 g, 0,53 mmoles, 48%) como un sólido cristalino, incoloro, homogéneo, racémico, p.f. 182-184ºC;
MS [(+ESI), m/z]: 404 [M+H]^{+};
MS [(-ESI), m/z]: 402 [M-H]^{-};
IR (Sólido), \nu_{max}: 3241, 1594, 1480, 1325, 1263, 1154, 1083, 1026, 917, 835, 768, 671 cm^{-1};
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 1,13 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 3,79 (s, 3H), 4,05 (d, J = 7,1 Hz, 1H, rotámero principal), 4,10 (s ancho, 1H, rotámero secundario), 6,92 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,11 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,27 (t, J = 8 9 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,45 - 7,50 (m, 1H), 8,05 (s ancho, 1H, rotámero secundario), 8,09 (s ancho, 1H, rotámero principal), existe como una relación de rotámeros de aproximadamente 2:1;
Anal. calculado para C_{21}H_{19}F_{2}NO_{3}S: C, 62,52; H, 4,75; N, 3,47. Encontrado: C, 62,54; H, 4,84; N, 3,24.
Etapa d)
Parte 2b)
N-[(1R)-1-(2',4-Difluoro-1,1'-bifenil-2-il)etil]-4-metoxibencenosulfonamida*
Los enantiómeros de N-[1-(2',4-difluoro-1,1'-bifenil-2-il)etil]-4-metoxibencenosulfonamida se separaron mediante cromatografía quiral de fase normal preparativa, automatizada, en una columna Chiralpak AD-H® (2 x 25 cm), eluyendo con una mezcla de etanol al 50% en hexano, a un caudal de 15 ml/min. Después de la evaporación del disolvente a vacío, el pico uno, con un tiempo de retención a 5,4 minutos y monitorizado mediante detección con radiación ultravioleta, dio N-[(1R)-1-(2',4-difluoro-1,1'-bifenil-2-il)etil]-4-metoxibencenosulfonamída* (0,05 g, 0,13 mmoles, 50%) como un sólido amorfo, incoloro, homogéneo, p.f. 133-135ºC;
T_{R} = 5,4 minutos;
[\alpha]_{D}^{25} = +14,9º (c = 10,0 mg/ml en CHCl_{3});
HRMS [(+ESI), m/z]: 404,11216 [M+H]^{+}. Calculado para C_{21}H_{19}F_{2}NO_{3}S: 404,11265;
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 1,13 (d, J = 6,7 Hz, 3H, rotámero principal), 3,79 (s, 3H), 4,05 (q ancho, 1H, rotámero principal), 4,10 (q ancho, 1H, rotámero secundario), 6,92 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,11 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,27 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,45 - 7,50 (m, 1H), 8,05 (d, J = 7,0 Hz, 1H, rotámero secundario), 8,10 (d, J = 7,0 Hz, 1H, rotámero principal), existe como una relación de rotámeros de aproximadamente 2:1.
*La configuración estereoquímica es absoluta, y se asignó mediante conversión en (6R)-8-fluoro-5-[(4-metoxifenil)sulfonil]-6-metil-5,6-dihidrofenantridina. La configuración absoluta se determinó mediante analogía con (6S)-8-fluoro-5-[(4-metoxifenil)sulfonil]-6-metil-5,6-dihidrofenantridina, la cual se determinó mediante un experimento de difracción de rayos X de un solo cristal.
Etapa d)
Parte 2c)
N-[(1S)-1-(2',4-Difluoro-1,1'-bifenil-2-il)etil]-4-metoxibencenosulfonamida*
Los enantiómeros de N-[1-(2',4-difluoro-1,1'-bifenil-2-il)etil]-4-metoxibencenosulfonamida se separaron mediante cromatografía quiral de fase normal preparativa, automatizada, en una columna Chiralpak AD-H® (2 x 25 cm), eluyendo con una mezcla de etanol al 50% en hexano, a un caudal de 15 ml/min. Después de la evaporación del disolvente a vacío, el pico dos, con un tiempo de retención a 6,7 minutos y monitorizado mediante detección con radiación ultravioleta, dio N-[(1S)-1-(2',4-difluoro-1,1'-bifenil-2-il)etil]-4-metoxibencenosulfonamida* (0,05 g, 0,13 mmoles, 50%) como un sólido amorfo, incoloro, homogéneo, p.f. 133-135ºC;
T_{R} = 6,7 minutos;
[\alpha]_{D}^{25} = -15,8º (c = 10,0 mg/ml en CHCl_{3});
HRMS [(+ESI), m/z]: 404,11224 [M+H]^{+}. Calculado para C_{21}H_{19}F_{2}NO_{3}S: 404,11265;
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 1,08 (d, J = 7,0 Hz, 3H, rotámero secundario), 1,13 (d, J = 6,7 Hz, 3H, rotámero principal), 3,79 (s, 3H), 4,05 (s ancho, 1H, rotámero principal), 4,10 (s ancho, 1H, rotámero secundario), 6,92 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,11 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,27 (t, J = 8 9 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,45 - 7,50 (m, 1H), 8,05 (s ancho, 1H, rotámero secundario), 8,09 (s ancho, 1H, rotámero principal), existe como una relación de rotámeros de aproximadamente 2:1.
*La configuración estereoquímica es absoluta, y se asignó mediante conversión en (6S)-8-fluoro-5-[(4-metoxifenil)sulfonil]-6-metil-5,6-dihidrofenantridina. La configuración absoluta se asignó mediante comparación con la muestra auténtica de (6S)-8-fluoro-5-[(4-metoxifenil)sulfonil]-6-metil-5,6-dihidrofenantridina, y se determinó mediante un experimento de difracción de rayos X de un solo cristal.
Etapa e)
(6S)-8-Fluoro-5-[(4-metoxifenil)sulfonil]-6-metil-5,6-dihidrofenantridina*
Una suspensión agitada de N-[(1S)-1-(2',4-difluoro-1,1'-bifenil-2-il)etil]-4-metoxibencenosulfonamida (1,7 g, 4,2 mmoles) y carbonato de potasio (1,16 g, 8,4 mmoles) en N,N-dimetilformamida (25 ml) se calentó a 100ºC, y el progreso de la reacción se monitorizó mediante LCMS. Después de 96 horas, se añadió agua (300 ml) con agitación. Se filtró un precipitado, y se lavó con cantidades copiosas de agua. El producto se purificó mediante cromatografía de líquidos preparativa, en una columna Biotage® 40 Mi de gel de sílice preempaquetado (90 g), eluyendo con un gradiente de 30% - 50% de éter metil-terc-butílico en hexano, para dar un sólido purificado. La recristalización del sólido dio (6S)-8-fluoro-5-[(4-metoxifenil)sulfonil]-6-metil-5,6-dihidrofenantridina* (1,4 g, 87%, >99,9% ee), p.f. 196,8-198ºC;
[\alpha]_{D}^{25} = +209º (c = 11,0 mg/ml en CHCl_{3});
Pureza quiral mediante LC: >99,9% ee;
MS [(+ESI), m/z]: 384 [M+H]^{+};
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta: 1,14 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 3,65 (s, 3H), 5,44 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 6,61 (m, 2H), 6,97 (m, 3H), 7,18 (dd, J = 9,2, 2,7 Hz, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,50 (dd, J = 8,8, 5,5 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 7,9, 1,4 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 7,4, 2,0 Hz, 1H);
Anal. calculado para C_{21}H_{18}FNO_{3}S: C, 65,78; H, 4,73; N, 3,65. Encontrado: C, 65,65; H, 4,65; N, 3,65,
*La configuración estereoquímica es absoluta, y se asignó mediante comparación con una muestra auténtica de (6S)-8-fluoro-5-[(4-metoxifenil)sulfonil]-6-metil-5,6-dihidrofenantridina sintetizada en el Ejemplo 33, Método B, Etapa a. La configuración absoluta de la (6S)-8-fluoro-5-[(4-metoxifenil)sulfonil]-6-metil-5,6-dihidrofenantridina anterior se determinó mediante un experimento de difracción de rayos X de un solo cristal.
4-{[(6S)-8-Fluoro-6-metilfenantridin-5(6H)-il]sulfonil}fenol
El compuesto del título se puede obtener a partir de N-[(1S)-1-(2',4-difluoro-1,1'-bifenil-2-il)etil]-4-metoxibencenosulfonamida (Ejemplo 33, Método C, Etapa d, Partes 1 ó 2c) siguiendo primero el procedimiento descrito en el Ejemplo 33, Método C, Etapa e, seguido del procedimiento de desmetilación descrito en el Ejemplo 33, Método B, Etapa b.
Ejemplo 34
Método A
Etapa a)
Carbonato de etilo y 4-{[(R)-8-fluoro-6-metilfenantridin-5(6H)-il]sulfonil}fenilo*
Los enantiómeros de carbonato de etilo y 4-{[(R)-8-fluoro-6-metilfenantridin-5(6H)-il]sulfonil}fenilo (Ejemplo 32, Método A, Etapa d) se separaron mediante cromatografía de líquidos de alto rendimiento de fase estacionaria quiral (columna de 25 x 5 cm Chiralcel® OJ), en un Rainin Auto-Prep System®, eluyendo con etanol a un caudal de 10 ml/min. El segundo pico, con un tiempo de retención a 12,6 minutos, fue el compuesto del título;
T_{R} 12,6 minutos;
p.f. 159ºC;
[\alpha]_{D}^{25} = -217,0º (c = disolución al 1%, CHCl_{3});
MS [(+ESI), m/z]: 442 [M+H]^{+};
RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 7,77 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,48 - 7,39 (m, 3H), 7,19 (dd, J = 9,0, 2,6 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,93 (td, J = 8,7, 2,6 Hz, 1H), 5,48 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 4,21 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,25 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,15 (t, J = 7,0 Hz, 3H);
Anal. calculado para C_{23}H_{20}FNO_{5}S: C, 62,57; H, 4,57; N, 3,17. Encontrado: C, 62,50; H, 4,59; N, 3,06,
*La configuración absoluta se asignó mediante conversión en 4-{[(R)-8-fluoro-6-metilfenantridin-5(6H)-il]sulfonil}fenol.
Etapa b)
4-{[(R)-8-Fluoro-6-metilfenantridin-5(6H)-il]sulfonil}fenol*
El compuesto del título se preparó a partir de carbonato de etilo y 4-{[(R)-8-fluoro-6-metilfenantridin-5(6H)-il]sulfonil)fenilo (0,05 g, 0,11 mmoles), una disolución acuosa de hidróxido de sodio 2,5 N (2 ml, 5 mmoles) y metanol (2 ml), según el procedimiento y de la misma manera como se describió en el Ejemplo 32, Método A, Etapa e, para dar 4-{[(R)-8-fluoro-6-metilfenantridin-5(6H)-il]sulfonil}fenol* como un sólido (0,04 g, 100%), p.f. 193ºC;
[\alpha]_{D}^{25} = -263,0º (c = disolución al 1%, CHCl_{3});
MS [(-ESI), m/z]: 368 [M-H]^{-};
RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 10,24 (br s, 1H), 7,76 (dd, J = 7,6 Hz, 1,5, 1H), 7,60 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,7, 5,0 Hz, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,17 (dd, J = 9,2, 2,7 Hz, 1H), 6,96 (td, J = 8,7, 2,7 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,38 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 5,41 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 1,13 (d, J = 7,0 Hz, 3H);
Anal. calculado para C_{20}H_{16}FNO_{3}S\cdot0,30 H_{2}O: C, 64,09; H, 4,46; N, 3,74. Encontrado: C, 63,88; H, 4,31; N, 3,59,
*La configuración absoluta se asignó mediante analogía con (S)-8-fluoro-5-[(4-metoxifenil)sulfonil]-6-metil-5,6-dihidrofenantridina. La configuración absoluta de la (S)-8-fluoro-5-[(4-metoxifenil)sulfonil]-6-metil-5,6-dihidrofenantridina anterior se determinó mediante un experimento de difracción de rayos X de un solo cristal.
Método B
Etapa a)
(R)-8-Fluoro-5-[(4-metoxifenil)sulfonil]-6-metil-5,6-dihidrofenantridina*
Los enantiómeros de 8-fluoro-5-[(4-metoxifenil)sulfonil]-6-metil-5,6-dihidrofenantridina (Ejemplo 32, Método B, Etapa a) se separaron mediante cromatografía de líquidos de alto rendimiento de fase estacionaria quiral (columna de 25 x 5 cm Chiralpak® AD), en un Rainin Auto-Prep System®, eluyendo con una mezcla de 2-propanol-hexano (1:9), a un caudal de 15 ml/min. El segundo pico, con un tiempo de retención a 12,8 minutos, fue el compuesto del título;
T_{R} 12,8 minutos;
p.f. 181-182ºC;
[\alpha]_{D}^{25} = -251,0º (disolución al 1%, CHCl_{3});
MS [(+ESI), m/z]: 384 [M+H]^{+};
RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 7,75 (dd, J = 7,7, 1,1 Hz, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,48 (dd, J = 8,6, 5,4 Hz, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,16 (dd, J = 9,2, 2,8 Hz, 1H), 6,98 - 6,92 (m, 3H), 6,59 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,43 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 3,64 (s, 3H), 1,13 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
*La configuración absoluta se asignó mediante analogía con (S)-8-fluoro-5-[(4-metoxifenil)sulfonil]^{-}6-metil-5,6-dihidrofenantridina.
Etapa b)
4-{[(R)-8-Fluoro-6-metilfenantridin-5(6H)-il]sulfonil}fenol*
El compuesto del título se preparó a partir de (R)-8-fluoro-5-[(4-metoxifenil)sulfonil]-6-metil-5,6-dihidrofenantridina (0,74 g, 1,93 mmoles), ciclohexeno (7,0 ml, 70,0 mmoles) y tribromuro de boro 1 M en diclorometano (23 ml, 23 mmoles), según el procedimiento y de la misma manera como se describió en el Ejemplo 32, Método B, Etapa b. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo-hexano (gradiente de 1:9 hasta 1:4), seguido de la trituración con hexano caliente, para dar 4-{[(R)-8-fluoro-6-metilfenantridin-5(6H)-il]sulfonil)fenol* como un sólido (0,52 g, 73%), p.f. 193ºC.
* Los espectros de masas y de RMN de este material fueron idénticos a los espectros de masas y de RMN del material auténtico preparado en el Ejemplo 34, Método A, Etapa b;
[\alpha]_{D}^{25} = -261º (disolución al 1%, CHCl_{3}),
Ejemplo 35
Etapa a)
8-Fluoro-5-[(4-metoxi-3-metilfenil)sulfonil]-6-metil-5,6-dihidrofenantridina
El compuesto intermedio dihidrofenantridina se preparó a partir de 8-fluoro-6-metilfenantridina, (Ejemplo 32, Método A, Etapa b, 0,7 g, 3,3 mmoles), mediante tratamiento con borohidruro de sodio (0,5 g, 13,2 mmoles) y ácido trifluoroacético (0,5 ml, 6,6 mmoles) en tetrahidrofurano (35 ml). En una segunda etapa separada, la dihidrofenantridina se trató con trietilamina (1,0 ml, 7,4 mmoles) y cloruro de 4-metoxi-3-metilbencenosulfonilo (0,82 g, 3,7 mmoles, 2 equivalentes) en diclorometano (10 ml), según el procedimiento y de la misma manera como se describió en el Ejemplo 32, Método A, Etapa d. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo-hexano (gradiente de 1:9 hasta 1:4), para dar 8-fluoro-5-[(4-metoxi-3-metilfenil)sulfonil]-6-metil-5,6-dihidrofenantridina como un sólido blanco, homogéneo (0,36 g, 49% a partir de la dihidrofenantridina);
MS [(+ESI), m/z]: 420 [M+Na]^{+};
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,75 (dd, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,36 (td, 1H), 7,30 (td, 1H), 7,21 (m, 1H), 6,87 (m, 1H), 6,76 - 6,71 (m, 3H), 6,30 (d, 1H), 5,32 (q, 1H), 3,67 (s, 3H), 1,82 (s, 3H), 1,22 (d, 3H).
Etapa b)
4-[(8-Fluoro-6-metilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]-2-metilfenol
Una mezcla de 8-fluoro-5-[(4-metoxi-3-metilfenil)sulfonil]-6-metil-5,6-dihidrofenantridina (0,30 g, 0,75 mmoles) y yoduro de tetrabutilamonio (0,69 g, 1,9 mmoles) se trató con tricloruro de boro 1 M en diclorometano (1,9 ml, 1,9 mmoles) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 24 horas a temperatura ambiente, la mezcla se trató secuencialmente con agua (20 ml), con una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (50 ml) y con éter (20 ml). La fase acuosa separada se extrajo con éter dietílico (3 x 25 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró a vacío hasta un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo-hexano (gradiente de 1:4 hasta 3:7), para dar el compuesto del título como un sólido homogéneo (0,21 g, 73%), p.f. 196ºC;
MS [(+ESI), m/z]: 384 [M+H]^{+};
RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,78 (dd, 1H), 7,53 (dd, 1H), 7,39 (td, 1H), 7,33 (td, 1H), 7,23 (m, 1H), 6,82 - 6,75 (m, 3H), 6,28 (d, 2H), 5,36 (q, 1H), 4,88 (s, 1H), 1,90 (s, 3H), 1,25 (d, 3H);
Anal. calculado para C_{21}H_{18}FNO_{3}S: C, 65,78; H, 4,73; N, 3,65. Encontrado: C, 65,66; H, 4,81; N, 3,50.
Ejemplo 36
Etapa a)
N-(3'-Metoxi-1,1'-bifenil-2-il)acetamida
Se preparó 3'-metoxi-1,1'-bifenil-2-ilamina a partir de 2-yodoanilina (3,64 g, 16,7 mmoles), ácido 3-metoxifenilborónico (2,54 g, 16,7 mmoles), complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) con diclorometano (0,41 g, 0,50 mmoles) y una disolución de hidróxido de sodio acuoso 5 N (6,7 ml, 33,5 mmoles), según el procedimiento y de la misma manera como se describió en el Ejemplo 32, Método A, Etapa a, para dar la bifenilamina intermedia como un aceite (2,79 g, 84%). El compuesto del título se preparó a partir de la bifenilamina intermedia anterior (0,75 g, 3,8 mmoles), anhídrido acético (1,4 ml, 15 mmoles), 4-(N,N-dimetilamino)piridina (0,05 g, 0,4 mmoles) y piridina (1,2 ml, 15 mmoles), según el mismo procedimiento como se describió en el Ejemplo 32, Método A, Etapa a, para dar N-(3'-metoxi-1,1'-bifenil-2-il)acetamida como un sólido (0,60 g, 66%), p.f. 105-107ºC;
MS [(+ESI), m/z]: 242 [M+H]^{+};
RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,29 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,40 - 7,35 (m, 2H), 7,24 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,16 (m, 2H), 6,95 (m, 2H), 6,90 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 2,03 (s, 3H);
Anal. calculado para C_{15}H_{15}NO_{2}: C, 74,67; H, 6,27; N, 5,80. Encontrado: C, 74,35; H, 6,25; N, 5,63.
Etapa b)
7-Metoxi-6-metilfenantridina y 9-Metoxi-6-metilfenantridina
Una disolución agitada de N-(3'-metoxi-1,1'-bifenil-2-il)acetamida (2,04 g, 10,2 mmoles) en acetonitrilo (205 ml) se trató con oxicloruro de fósforo (4,8 ml, 51 mmoles), y se calentó a reflujo durante 14 horas. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la reacción se diluyó con una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio (500 ml), hidróxido de amonio (hasta pH >10), y acetato de etilo (200 ml). La fase acuosa separada se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a vacío hasta un producto bruto. El análisis del producto bruto mediante cromatografía de líquidos con un detector de espectro de masas indicó una mezcla 2:1 de regioisómeros. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo-hexano (gradiente de 0:1 hasta 3:7), para dar los regioisómeros separados, ambos como sólidos homogéneos: el regioisómero A 7-metoxi (0,61 g, 24%) y el regioisómero B 9-metoxi (1,19 g, 52%);
Regioisómero A: 7-Metoxi-6-metilfenantridina,
p.f. 85ºC;
MS [(+ESI), m/z]: 224 [M+H]^{+};
RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,48 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 8,3, 0,8 Hz, 1H), 7,73 (t, J = 8,2, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,09 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,18 (s, 3H);
Anal. calculado para C_{15}H_{13}NO\cdot0,60 H_{2}O: C, 76,97; H, 6,11; N, 5,98. Encontrado: C, 76,98; H, 6,15; N, 5,80.
Regioisómero B: 9-Metoxi-6-metilfenantridina,
p.f. 85ºC;
MS [(+ESI), m/z]: 224 [M+H]^{+};
RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,46 (m, 1H), 8,15 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,07 (dd, J = 8, 1, 1,1 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,29 (dd, J = 8,9 Hz, 2,5, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,00 (s, 3H);
Anal. calculado para C_{15}H_{13}NO: C, 80,69; H, 5,87; N, 6,27. Encontrado: C, 80,71; H, 5,83; N, 6,20.
\newpage
Etapa c)
9-Metoxi-5-[(4-metoxifenil)sulfonil]-6-metil-5,6-dihidrofenantridina
La dihidrofenantridina intermedia se preparó a partir de 9-metoxi-6-metilfenantridina (0,7 g, 3,1 mmoles) mediante tratamiento con borohidruro de sodio (0,48 g, 12,6 mmoles) y ácido trifluoroacético (0,5 ml, 6,3 mmoles) en tetrahidrofurano (35 ml). En una segunda etapa separada, la dihidrofenantridina se trató con trietilamina (1,0 ml, 7,5 mmoles) y cloruro de 4-metoxibencenosulfonilo (0,77 g, 3,7 mmoles, 2 equivalentes) en diclorometano (10 ml), según el procedimiento y de la misma manera como se describió en el Ejemplo 32, Método A, Etapa d. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo-hexano (gradiente de 1:9 hasta 1:4), para dar 9-metoxi-5-[(4-metoxifenil)sulfonil]-6-metil-5,6-dihidrofenantridina como un sólido blanco, homogéneo (0,45 g, 61% a partir de la dihidrofenantridina), p.f. 129-130ºC;
MS [(+ESI), m/z]: 396 [M+H]^{+};
RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,79 (dd, J = 8,0 Hz, 1,4, 1H), 7,53 (dd, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,33 (m, 1H), 6,95 (m, 3H), 6,75 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,71 (dd, J = 8,2, 2,4 Hz, 1H), 6,37 (m, 2H), 5,37 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 1,22 (d, J 7,0 Hz, 3H);
Anal. calculado para C_{22}H_{21}NO_{4}S: C, 66,82; H, 5,35; N, 3,54. Encontrado: C, 66,79; H, 5,33; N, 3,44.
5-[(4-Hidroxifenil)sulfonil]-6-metil-5,6-dihidrofenantridin-9-ol
El compuesto del título se preparó a partir de 9-metoxi-5-[(4-metoxifenil)sulfonil]-6-metil-5,6-dihidrofenantridina (0,35 g, 0,89 mmoles), yoduro de tetrabutilamonio (0,82 g, 2,2 mmoles) y tricloruro de boro 1 M en diclorometano (4,44 ml, 4,44 mmoles), según el procedimiento y de la misma manera como se describió en el Ejemplo 35, Etapa b. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo-hexano (gradiente de 3:7 hasta 1:1), para dar 5-[(4-hídroxifenil)sulfonil]-6-metil-5,6- dihidrofenantridin-9-ol como un sólido (0,18 g, 56%), p.f. 212ºC;
MS [(+ESI), m/z]: 368 [M+H]^{+};
RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,80 (dd, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,40 (td, 1H), 7,33 (td, 1H), 6,95 - 6,91 (m, 3H), 6,77 (d, 1H), 6,65 (dd, 1H), 6,36 (d, 2H), 5,37 (q, 1H), 5,05 (br s, 1H), 4,66 (br s, 1H), 1,23 (d, 3H);
Anal. calculado para C_{20}H_{17}NO_{4}S: C, 65,38; H, 4,66; N, 3,81. Encontrado: C, 65,02; H, 4,88; N, 3,56.
Ejemplo 37
Etapa a)
9-Metoxi-5-[(4-metoxi-3-metilfenil)sulfonil]-6-metil-5,6-dihidrofenantridina
La dihidrofenantridina intermedia se preparó a partir de 9-metoxi-6-metilfenantrídina (Ejemplo 36, Etapa b, 0,7 g, 3,1 mmoles) mediante tratamiento con borohidruro de sodio (0,48 g, 12,6 mmoles) y ácido trifluoroacético (0,5 ml, 6,3 mmoles) en tetrahidrofurano (35 ml). En una segunda etapa separada, la dihidrofenantridina se trató con trietilamina (1,1 ml, 7,9 mmoles) y cloruro de 4-metoxi-3-metilbencenosulfonilo (0,87 g, 3,9 mmoles, 2 equivalentes) en diclorometano (10 ml), según el procedimiento y de la misma manera como se describió en el Ejemplo 32, Método A, Etapa d. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo-hexano (gradiente de 1:9 hasta 3:7), para dar 9-metoxi-5-[(4-metoxi-3-metilfenil)sulfonil]-6-metil-5,6-dihidrofenantridina como un sólido blanco, homogéneo (0,27 g, 33% a partir de la dihidrofenantridina);
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,75 (dd, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,37 (td, 1H), 7,29 (td, 1H), 6,94 (m, 1H), 6,82 (dd, 1H), 6,70 - 6,66 (m, 3H), 6,26 (d, 1H), 5,33 (q, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 1,80 (s, 3H), 1,20 (d, 3H).
Etapa b)
5-[(4-Hidroxi-3-metilfenil)sulfonil]-6-metil-5,6-dihidrofenantridin-9-ol
El compuesto del título se preparó a partir de 9-metoxi-5-[(4-metoxi-3-metilfenil)sulfonil]-6-metil-5,6-dihidrofenantridina (0,27 g, 0,66 mmoles), yoduro de tetrabutilamonio (0,61 g, 1,7 mmoles) y tricloruro de boro 1 M en diclorometano (3,3 ml, 3,3 mmoles), según el procedimiento y de la misma manera como se describió en el Ejemplo 35, Etapa b. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo-hexano (gradiente de 3:7 hasta 1:1), seguido de la recristalización en una mezcla de diclorometano-hexano, para dar 5-[(4-hidroxi-3-metilfenil)sulfonil]-6-metil-5,6-dihidrofenantridin-9-ol como un sólido homogéneo (0,10 g, 40%);
MS [(-ESI), m/z]: 380 [M-H]^{-};
RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 10,07 (s, 1H), 9,31 (s, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,37 (t, 1H), 7,32 (t, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,37 (d, 1H), 5,30 (q, 1H), 1,78 (s, 3H), 1,07 (d, 3H);
Anal. calculado para C_{21}H_{19}NO_{4}S\cdot0,20 H_{2}O: C, 65,51; H, 5,08; N, 3,64. Encontrado: C, 65,49; H, 4,84; N, 3,51.
Ejemplo 38
Etapa a)
7-Metoxi-5-[(4-metoxi-3-metilfenil)sulfonil]-6-metil-5,6-dihidrofenantridina
La dihidrofenantridina intermedia se preparó a partir de 7-metoxi-6-metilfenantridina (Ejemplo 36, Etapa b, 0,61 g, 2,7 mmoles) mediante tratamiento con borohidruro de sodio (0,62 g, 16 mmoles) y ácido trifluoroacético (0,84 ml, 10,8 mmoles) en tetrahidrofurano (12 ml). En una segunda etapa separada, la dihidrofenantridina se trató con trietilamina (0,85 ml, 6,1 mmoles) y cloruro de 4-metoxi-3-metilbencenosulfonilo (0,67 g, 3,0 mmoles, 2 equivalentes) en diclorometano (3 ml), según el procedimiento y de la misma manera como se describió en el Ejemplo 32, Método A, Etapa d. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo-hexano (gradiente de 1:9 hasta 1:4), para dar 7-metoxi-5-[(4-metoxi-3-metilfenil)sulfonil]-6-metil-5,6-dihidrofenantridina como un sólido blanco, homogéneo (0,21 g, 34% a partir de dihidrofenantridina);
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 7,70 (dd, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,40 - 7,31 (m, 2H), 7,02 (m, 2H), 6,80 (dd, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,53 (d, 1H), 5,58 (q, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 1,76 (s, 3H), 1,03 (d, 3H).
Etapa b)
5-[(4-Hidroxi-3-metilfenil)sulfonil]-6-metil-5,6-dihidrofenantridin-7-ol
El compuesto del título se preparó a partir de 7-metoxi-5-[(4-metoxi-3-metilfenil)sulfonil]-6-metil-5,6-dihidrofenantridina (0,21 g, 0,51 mmoles), yoduro de tetrabutilamonio (0,47 g, 1,3 mmoles) y tricloruro de boro 1 M en diclorometano (3,1 ml, 3,1 mmoles), según el procedimiento y de la misma manera como se describió en el Ejemplo 35, Etapa b. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo-hexano (gradiente de 3:7 hasta 3:2), seguido de la trituración con diclorometano, para dar 5-[(4-hidroxi-3-metilfenil)sulfonil]-6-metil-5,6-dihidrofenantridin-7-ol como un sólido homogéneo (0,10 g, 53%), p.f. 258ºC;
MS [(-ESI), m/z]: 380 [M-H]^{-};
RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 10,03 (s, 1H), 9,75 (s, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,37 (t, 1H), 7,31 (t, 1H), 6,91 (m, 2H), 6,78 (s, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,34 (d, 1H), 5,64 (q, 1H), 1:77 (s, 3H), 1,07 (d, 3H);
Anal. calculado para C_{21}H_{19}NO_{4}S\cdot0,5 H_{2}O: C, 64,60; H, 5,16; N, 3,59. Encontrado: C, 64,64; H, 4,93; N, 3,55.
Ejemplo 39
Etapa a)
7-Metoxi-5-[(4-metoxifenil)sulfonil]-6-metil-5,6-dihidrofenantridina
La dihidrofenantridina intermedia se preparó a partir 7-metoxi-6-metilfenantridina (Ejemplo 36, Etapa b, 0,61 g, 2,7 mmoles) mediante tratamiento con borohidruro de sodio (0,62 g, 16 mmoles) y ácido trifluoroacético (0,84 ml, 10,8 mmoles) en tetrahidrofurano (12 ml). En una segunda etapa separada, la dihidrofenantridina se trató con trietilamina (0,77 ml, 5,5 mmoles) y cloruro de 4-metoxibencenosulfonilo (0,57 g, 2,8 mmoles, 2 equivalentes) en diclorometano (3 ml), según el procedimiento y de la misma manera como se describió en el Ejemplo 32, Método A, Etapa d. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo-hexano (gradiente de 1:9 hasta 1:4), para dar 7-metoxi-5-[(4-metoxifenil)sulfonil]-6-metil-5,6-dihidrofenantridina como un sólido blanco (0,17 g, 33% a partir de dihidrofenantridina);
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 7,71 (dd, 1H), 7,56 (dd, 1H), 7,40 - 7,31 (m, 2H), 7,04 (m, 2H), 6,89 (m, 2H), 6,79 (dd, 1H), 6,53 (m, 2H), 5,59 (q, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 1,03 (d, 3H).
Etapa b)
5-[(4-Hidroxifenil)sulfonil]-6-metil-5,6-dihidrofenantridin-7-ol
El compuesto del título se preparó a partir de 7-metoxi-5-[(4-metoxifenil)sulfonil]-6-metil-5,6-dihidrofenantridina (0,17 g, 0,43 mmoles), yoduro de tetrabutilamonio (0,39 g, 1,1 mmoles) y tricloruro de boro 1 M en diclorometano (2,6 ml, 2,6 mmoles), según el procedimiento y de la misma manera como se describió en el Ejemplo 35, Etapa b. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo-hexano (1:1), seguido de la trituración con diclorometano, para dar 5-[4-hidroxifenil)sulfonil]-6-metil-5,6-dihidrofenantridin-7-ol como un sólido homogéneo (0,096 g, 61%);
MS [(-ESI), m/z]: 366 [M-H]^{-};
RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 10,15 (br s, 1H), 9,72 (br s, 1H), 7,70 (dd, 1H), 7,59 (dd, 1H), 7,37 (td,- 1H), 7,33 (td, 1H), 6,92 (m, 2H), 6,86 (d, 2H), 6,67 (dd, 1H), 6,35 (d, 2H), 5,64 (q, 1H), 1,07 (d, 3H);
Anal. calculado para C_{20}H_{17}NO_{4}S\cdot0,20 H_{2}O: C, 64,74; H, 4,73; N, 3,78. Encontrado: C, 64,79; H, 4,64; N, 3,69.
Ejemplo 40
Etapa a)
N-(4'-Fluoro-1,1'-bifenil-2-il)propanamida
La 1,1'-bifenilamina intermedia se preparó a partir de 2-yodoanilina (16,5 g, 75,3 mmoles), ácido 4-fluorofenilborónico (10,5 g, 75,3 mmoles), complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) con diclorometano (0,60 g, 0,73 mmoles) y una disolución acuosa de hidróxido de sodio 5 N (30 ml, 150 mmoles). En una segunda etapa separada, la 1,1'-bifenilamina se trató con anhídrido propiónico (10,6 ml, 82,8 mmoles), 4-(N,N-dimetilamino)piridina (0,46 g, 3,8 mmoles) y piridina (24,0 ml, 301 mmoles) en diclorometano, según el procedimiento y de la misma manera como se describió en el Ejemplo 32, Método A, Etapa a, para dar N-(4'-fluoro-1,1'-bifenil-2-il)propanamida como un sólido (10,6 g, 58%), p.f. 101ºC;
MS [(+ESI), m/z]: 244 [M+H]^{+};
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 9,12 (s, 1H), 7,40 - 7,18 (m, 8H), 2,10 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3H);
Anal. calculado para C_{15}H_{14}FNO: C, 74,06; H, 5,80; N, 5,76. Encontrado: C, 73,91; H, 5,83; N, 5,63.
Etapa b)
6-Etil-8-fluorofenantridina
El compuesto del título se preparó a partir de N-(4'-fluoro-1,1'-bifenil-2-il)propanamida (5,00 g, 20,6 mmoles) y oxicloruro de fósforo (9,6 ml, 103 mmoles), según el procedimiento y de la misma manera como se describió en el Ejemplo 36, Etapa b, para dar, después de la purificación mediante recristalización en una mezcla de acetato de etilo-hexano, 6-etil-8-fluorofenantridina como un sólido blanco (1,43 g, 31%), p.f. 105-106ºC;
MS [(+ESI), m/z]: 226 [M+H]^{+};
RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 8,93 (dd, J = 9,1, 5,6 Hz, 1H), 8,74 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,13 (dd, J = 10,3, 2,6 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 8,1, 0,8 Hz, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,68 (m, 1H), 3,34 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,40 (t,
J = 7,5 Hz, 3H);
Anal. calculado para C_{15}H_{12}FN: C, 79,98; H, 5,37; N, 6,22. Encontrado: C, 79,71; H, 5,20; N, 6,09.
Etapa c)
6-Etil-8-fluoro-5-[(4-metoxifenil)sulfonil]-5,6-dihidrofenantridina
La dihidrofenantridina intermedia se preparó a partir de 6-etil-8-fluorofenantridina (1,10 g, 4,88 mmoles) mediante el tratamiento con borohidruro de sodio (1,11 g, 29,3 mmoles) y ácido trifluoroacético (1,50 ml, 19,5 mmoles) en tetrahidrofurano (18 ml). En una segunda etapa separada, la dihidrofenantridina se trató con trietilamina (4,1 ml, 29,3 mmoles) y cloruro de 4-metoxibencenosulfonilo (1,11 g, 5,37 mmoles) en diclorometano (5 ml), según el procedimiento y de la misma manera como se describió en el Ejemplo 32, Método A, Etapa d. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo-hexano (gradiente de 1:9 hasta 3:7), para dar 6-etil-8-fluoro-5-[(4-metoxifenil)sulfonil]-5,6-dihidrofenantridina como un sólido cristalino, blanco, homogéneo (1,67 g, 87%), p.f. 153-156ºC
MS [(+ESI), m/z]: 398 [M+H]^{+};
RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 7,74 (m, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,49 (dd, 1H), 7,43 - 7,35 (m, 2H), 7,16 (dd, 1H), 6,98 (d, 2H), 6,96 (m, 1H), 6,60 (d, 2H), 5,12 (dd, 1H), 3,64 (s, 3H), 1,42 (m, 1H), 1,22 (m, 1H), 0,90 (t, 3H);
Anal. calculado para C_{22}H_{20}FNO_{3}S: C, 66,48; H, 5,07; N, 3,52. Encontrado: C, 66,25; H, 4,96; N, 3,45.
Etapa d)
4-[(6-Etil-8-fluorofenantridin-5(6H)-il)sulfonil]fenol
El compuesto del título se preparó a partir de 6-etil-8-fluoro-5-[(4-metoxifenil)sulfonil]-5,6-dihidrofenantridina (0,51 g, 1,3 mmoles), yoduro de tetrabutilamonio (1,2 g, 3,2 mmoles) y tricloruro de boro 1 M en diclorometano (9,0 ml, 9,0 mmoles), según el procedimiento y de la misma manera como se describió en el Ejemplo 35, Etapa b. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo-hexano (gradiente de 1:9 hasta 2:3), seguido de la recristalización en una mezcla de diclorometano-hexano, para dar 4-[(6-etil-8-fluorofenantridin-5(6H)sulfonil]fenol como un sólido (0,36 g, 94%), p.f. 151ºC;
MS [(+ESI), m/z]: 384 [M+H]^{+};
RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 10,21 (s, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,41 - 7,34 (m, 2H), 7,16 (dd, 1H), 6,96 (td, 1H), 6,87 (d, 2H), 6,37 (d, 2H), 5,09 (dd, 1H), 1,42 (m, 1H), 1,23 (m, 1H), 0,89 (t, 3H);
Anal. calculado para C_{21}H_{18}FNO_{3}S: C, 65,78; H, 4,73; N, 3,65. Encontrado: C, 65,55; H, 4,64; N, 3,56.
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Ejemplo 41
Etapa a)
6-Etil-8-fluoro-5-[(4-metoxi-3-metilfenil)sulfonil]-5,6-dihidrofenantridina
La dihidrofenantridina intermedia se preparó a partir de 6-etil-8-fluoro-fenantridina (Ejemplo 40, Etapa b, 0,79 g, 3,48 mmoles) mediante tratamiento con borohidruro de sodio (0,79 g, 21 mmoles) y ácido trifluoroacético (1,1 ml, 14 mmoles) en tetrahidrofurano (18 ml). En una segunda etapa separada, la dihidrofenantridina se trató con trietilamina (0,8 ml, 6 mmoles) y cloruro de 4-metoxi-3-metilbencenosulfonilo (0,66 g, 3,0 mmoles, 2 equivalentes) en diclorometano (5 ml), según el procedimiento y de la misma manera como se describió en el Ejemplo 32, Método A, Etapa d. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo-hexano (gradiente de 1:19 hasta 3:7), para dar 6-etil-8-fluoro-5-[(4-metoxi-3-metilfenil)sulfonil]-5,6-dihidrofenantridina como un sólido blanco homogéneo (0,57 g, 92% a partir de la dihidrofenantridina), p.f. 140ºC;
MS [(+ESI), m/z]: 434 [M+Na]^{+};
RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 7,72 (m, 1H), 7,59 (dd, 1H), 7,46 (dd, 1H), 7,42 - 7,35 (m, 2H), 7,16 (dd, 1H), 6,93 (td, 1H), 6,82 (m, 2H), 6,59 (d, 1H), 5,09 (dd, 1H), 3,67 (s, 3H), 1,82 (s, 3H), 1,42 (m, 1H), 1,22 (m, 1H), 0,90 (t, 3H).
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Etapa b)
4-[(6-Etil-8-fluorofenantridin-5(6H)-il)sulfonil]-2-metilfenol
El compuesto del título se preparó a partir de 6-etil-8-fluoro-5-[(4-metoxi-3-metilfenil)sulfonil]-5,6-dihidrofenantridina (0,53 g, 1,3 mmoles), yoduro de tetrabutilamonio (1,2 g, 3,2 mmoles) y tricloruro de boro 1 M en diclorometano (8,9 ml, 8,9 mmoles), según el procedimiento y de la misma manera como se describió en el Ejemplo 35, Etapa b. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo-hexano (gradiente de 1:9 hasta 1:1), seguido de la recristalización en una mezcla de diclorometano-hexano, para dar 4-[(6-etil-8-fluorofenantridin-5(6H)-il)sulfonil]-2-metilfenol como un sólido homogéneo (0,25 g, 50%), p.f. 181ºC;
MS [(-ESI), m/z] 396 [M-H]^{-};
RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 10,11 (s, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,49 - 7,33 (m, 2H), 7,17 (dd, 1H), 6,95 (td, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,66 (dd, 1H), 6,37 (d, 1H), 5,09 (dd, 1H), 1,78 (s, 3H), 1,56 (m, 1H), 1,22 (m, 1H), 0,89 (t, 3H);
Anal. calculado para C_{22}H_{2}OFNO_{3}S\cdot0,50 H_{2}O: C, 65,01; H, 5,21; N, 3,45. Encontrado: C, 65,23; H, 4,97; N, 3,40.
\newpage
Ejemplo 42
Etapa a)
N-(3'-Metil-1,1'-bifenil-2-il)propanamida
Se preparó 3'-metil-1,1'-bifenil-2-ilamina a partir de 2-yodoanilina (2,97 g, 13,5 mmoles), ácido 3-metilfenilborónico (1,84 g, 13,5 mmoles), complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) con diclorometano (0,33 g, 0,41 mmoles) y una disolución acuosa de hidróxido de sodio 5 N (5,4 ml, 27 mmoles), según el procedimiento y de la misma manera como se describió en el Ejemplo 32, Método A, Etapa a, para dar la bifenilamina intermedia como un aceite (2,05 g, 83%). El compuesto del título se preparó a partir de la bifenilamina intermedia anterior (1,89 g, 10,3 mmoles), anhídrido propiónico (2,64 ml, 20,6 mmoles), ácido 4-(N,N-dimetilamino)piridina (0,12 g, 1,0 mmoles) y piridina (3,3 ml, 41 mmoles), según el mismo procedimiento, para dar N-(3'-metil-1,1'-bifenil-2-il)propanamida como un sólido (2,4 g, 99%), p.f. 83ºC;
MS [(-ESI), m/z]: 238 [M-H]^{-};
RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 9,08 (s, 1H), 7,44 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,34 - 7,24 (m, 4H), 7,13 (t, J = 8,4 Hz, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,14 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 0,98 (t, J = 7,4 Hz, 3H);
Anal. calculado para C_{16}H_{17}NO: C, 80,30; H, 7,16; N, 5,85. Encontrado: C, 80,47; H, 7,12; N, 5,78.
6-Etil-7-metilfenantridina y 6-etil-9-metilfenantridina
Los compuestos del título se prepararon a partir de N-(3'-metil-1,1'-bifenil-2-il)propanamida (2,35 g, 9,82 mmoles) y oxicloruro de fósforo (4,6 ml, 49 mmoles), según el procedimiento y de la misma manera como se describió en el Ejemplo 36, Etapa b. Los regioisómeros se purificaron mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo-hexano (1:9), para dar los regioisómeros separados como sólidos blancos: regiosiómero A 7-metílico (0,25 g, 12%) y regioisómero B 9-metílico (1,59 g, 73%);
Regioisómero A: 6-Etil-7-metilfenantridina,
MS [(+ESI), m/z]: 222 [M+H]^{+};
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,53 (dd, J = 8,2, 0,5 Hz, 1H), 8,49 (m, 1H), 8,04 (dd, J = 8,2 Hz, 1,0, 1H), 7,67 - 7,62 (m, 1H), 7,57 - 7,49 (m, 2H), 7,47 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,50 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 2,98 (s, 3H), 1,41 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Regioisómero B: 6-Etil-9-metilfenantridina,
MS [(+ESI), m/z]: 222 [M+H]^{+};
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,50 (dd, J = 8,2, 1,3 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,12 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,07 (dd,
J = 8,2, 1,2 Hz, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,48 (dd, J = 8,4, 1,5 Hz, 1H), 3,36 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,62 (s, 3H), 1,47 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Etapa c)
6-Etil-5-[(4-metoxifenil)sulfonil]-7-metil-5,6-dihidrofenantridina
La dihidrofenantridina intermedia se preparó a partir de 6-etil-7-metilfenantridina (0,25 g, 1,1 mmoles) mediante tratamiento con borohidruro de sodio (0,26 g, 6,8 mmoles) y ácido trifluoroacético (0,35 ml, 4,6 mmoles) en tetrahidrofurano (6 ml). En una segunda etapa separada, la dihidrofenantridina se trató con trietilamina (1,0 ml, 6,8 mmoles) y cloruro de 4-metoxibencenosulfonilo (0,47 g, 2,3 mmoles) en diclorometano (4 ml), según el procedimiento y de la misma manera como se describió en el Ejemplo 32, Método A, Etapa d. El producto bruto se utilizó sin purificación adicional.
MS [(+ESI), m/z]: 416 [M+Na]^{+};
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 7,71 (dd, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,40 - 7,31 (m, 2H), 7,24 (m, 1H), 6,98 (m, 2H), 6,88 (m, 2H), 6,50 (m, 2H), 5,10 (dd, 1H), 3,58 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,40 (m, 1H), 1,08 (m, 1H), 0,90 (t, 3H).
Etapa d)
4-[(6-Etil-7-metilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]fenol
El compuesto del título se preparó a partir de 6-etil-5-[(4-metoxifenil)sulfonil]-7-metil-5,6-dihidrofenantridina (0,45 g, 1,1 mmoles), yoduro de tetrabutilamonio (1,00 g, 2,71 mmoles) y tricloruro de boro 1 M en diclorometano (8,0 ml, 8,0 mmoles), según el procedimiento y de la misma manera como se describió en el Ejemplo 35, Etapa b. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo-hexano (gradiente de 3:7 hasta 1:1), seguido de la recristalización en una mezcla de acetato de etilo-hexano, para dar 4-[(6-etil-7-metilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]fenol como un sólido homogéneo (0,11 g, 25%), p.f. 167-169ºC;
MS [(-ESI), m/z]: 378 [M-H]^{-};
RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 10,17 (br s, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,41 - 7,31 (m, 3H), 7,05 - 7,01 (m, 2H), 6,82 (d, 2H), 6,33 (d, 2H), 5,13 (dd, 1H), 2,30 (s, 3H), 1,43 (m, 1H), 1,12 (m, 1H), 0,93 (t, 3H);
Anal. calculado para C_{22}H_{21}NO_{3}S: C, 69,63; H, 5,58; N, 3,69. Encontrado: C, 69,35; H, 5,67; N, 3,63.
Ejemplo 43
Etapa a)
6-Etil-5-[(4-metoxifenil)sulfonil]-9-metil-5,6-dihidrofenantridina
La dihidrofenantridina intermedia se preparó a partir de 6-etil-9-metilfenantridina (Ejemplo 42, Etapa b, 0,50 g, 2,3 mmoles) mediante tratamiento con borohidruro de sodio (0,51 g, 13,5 mmoles) y ácido trifluoroacético (0,7 ml, 9 mmoles) en tetrahidrofurano (11 ml). En una segunda etapa separada, la dihidrofenantridina se trató con trietilamina (1,9 ml, 14 mmoles) y cloruro de 4-metoxibencenosulfonilo (0,93 g, 4,50 mmoles) en diclorometano (11 ml), según el procedimiento y de la misma manera como se describió en el Ejemplo 32, Método A, Etapa d. El producto bruto se purificó mediante recristalización en una mezcla de acetato de etilo-hexano, para dar 6-etil-5-[(4-metoxifenil)sulfonil]-9-metil-5,6-dihidrofenantridina como un sólido cristalino, blanco, homogéneo, p.f. 133ºC;
MS [(+ESI), m/z]: 394 [M+H]^{+};
RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 7,72 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,41 - 7,33 (m, 2H), 7,22 (s, 1H), 7,07 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,53 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 5,02 (dd, J = 9,5, 5,7 Hz, 1H), 3,63 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 1,36 (m, 1H), 1,23 (m, 1H), 0,88 (t, J = 7,2 Hz, 3H);
Anal. calculado para C_{23}H_{23}NO_{3}S\cdot0,10 H_{2}O\cdot0,26 C_{6}H_{15}N: C, 69,97; H, 6,48; N, 4,19.
Encontrado: C, 69,79; H, 5,97; N, 3,57.
Etapa b)
4-[(6-Etil-9-metilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]fenol
El compuesto del título se preparó a partir de 6-etil-5-[(4-metoxifenil)sulfonil]-9-metil-5,6-dihidrofenantridina (0,67 g, 1,7 mmoles), yoduro de tetrabutilamonio (1,5 g, 4,1 mmoles) y tricloruro de boro 1 M en diclorometano (11,9 ml, 11,9 mmoles), según el procedimiento y de la misma manera como se describió en el Ejemplo 35, Etapa b. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo-hexano (gradiente de 3:7 hasta 1:1), seguido de trituración con una mezcla de acetato de etilo-hexano, para dar 4-[(6-etil-9-metilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]fenol como un sólido homogéneo (0,23 g, 36%), p.f. 167-170ºC;
MS [(+ESI), m/z]: 380 [M+H]^{+};
RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 10,17 (br s, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,39 - 7,32 (m, 2H), 7,27 (s, 1H), 7,08 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 6,81 (d, 2H), 6,33 (d, 2H), 5,01 (dd, 1H), 2,23 (s, 3H), 1,36 (m, 1H), 1,23 (m, 1H), 0,87 (t, 3H);
Anal. calculado para C_{22}H_{21}NO_{3}S: C, 69,63; H, 5,58; N, 3,69. Encontrado: C, 69,59; H, 5,47; N, 3,58.
Ejemplo 44
Etapa a)
N-(5-Bromo-4'-fluoro-1,1'-bifenil-2-il)propanamida
Una suspensión agitada vigorosamente de 2-yodoanilina (10,0 g, 45,7 mmoles), bromuro de potasio (6,52 g, 54,8 mmoles) y molibdato de amonio tetrahidratado (0,57 g, 0,46 mmoles), en ácido acético (54 ml), se enfrió a 0ºC, se trató con perborato de sodio (7,74 g, 50,3 mmoles), y se agitó durante dos horas a medida que la reacción se calentaba hasta la temperatura ambiente. Después de añadir agua y de agitar otra hora, la mezcla de reacción se vertió en agua helada, y se filtró. El sólido filtrado se lavó con agua, se disolvió en acetato de etilo (250 ml), y se lavó con una disolución acuosa saturada de carbonato de potasio (2 x 75 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró a vacío para dar el compuesto intermedio, 4-bromo-2-yodoanilina, como un sólido rojo (12,56 g, 92%).
La 5-bromo-4'-fluoro-1,1'-bifenil-2-ilamina se preparó a partir del compuesto intermedio precedente, 4-bromo-2-yodoanilina (12,6 g, 42,2 mmoles), ácido 4-fluorofenilborónico (5,9 g, 42 mmoles), un complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) con diclorometano (0,69 g, 0,84 mmoles), y una disolución acuosa de hidróxido de sodio 5 N (85 ml, 425 mmoles), según el procedimiento y de la misma manera como se describió en el Ejemplo 32, Método A, Etapa a.
Según el mismo procedimiento, el compuesto del título se preparó a partir de la 5-bromo-4'-fluoro-1,1'-bifenil-2-ilamina anterior (10,1 g, 37,8 mmoles), anhídrido propiónico (5,33 ml, 41,6 mmoles), 4-(N,N-dimetilamino)piridina (0,46 g, 3,8 mmoles) y piridina (12,3 ml, 151 mmoles), para dar N-(5-bromo-4'-fluoro-1,1'-bifenil-2-il)propanamida como un sólido (7,74 g, 64% a partir de 4-bromo-2-yodoanilina), p.f. 133ºC;
MS [(-ESI), m/z]: 320 [M-H]^{-};
RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 9,21 (s, 1H), 7,52 (dd, J = 2,4, 8,5 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,43 - 7,38 (m, 3H), 7,28 - 7,23 (m, 2H), 2,13 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 0,95 (t, J = 7,5 Hz, 3H);
Anal. calculado para C_{15}H_{13}BrFNO: C, 55,92; H, 4,07; N, 4,35. Encontrado: C, 55,79; H, 4,08; N, 4,31.
Etapa b)
2-Bromo-6-etil-8-fluorofenantridina
El compuesto del título se preparó a partir de N-(5-bromo-4'-fluoro-1,1'-bifenil-2-il)propanamida (3,94 g, 12,2 mmoles) y ácido polifosfórico (74 g), según el procedimiento y de la misma manera como se describió en el Ejemplo 32, Método A, Etapa b, para dar, después de la recristalización en una mezcla de acetato de etilo-hexano, 2-bromo-6-etil-8-fluorofenantridina como un sólido blanco (3,32 g, 89%), p.f. 111ºC;
MS [(+ESI), m/z]: 304 [M+H]^{+};
RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 8,99 (m, 2H), 8,15 (dd, J = 10,2, 2,4 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,87 - 7,81 (m, 2H), 3,33 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 1,39 (t, J = 7,4 Hz, 3H);
Anal. calculado para C_{15}H_{11}BrFN: C, 59,23; H, 3,65; N, 4,60.
Encontrado: C, 59,00; H, 3,52; N, 4,44.
Etapa c)
2-Bromo-6-etil-8-fluoro-5-[(4-metoxifenil)sulfonil]-5,6-dihidrofenantridina
La dihidrofenantridina intermedia se preparó a partir de 2-bromo-6-etil-8-fluorofenantridina (3,27 g, 10,8 mmoles) mediante tratamiento con borohidruro de sodio (2,03 g, 53,8 mmoles) y ácido trifluoroacético (3,31 ml, 43,0 mmoles) en tetrahidrofurano (43 ml). En una segunda etapa separada, la dihidrofenantridina se trató con trietilamina (9,0 ml, 65 mmoles) y cloruro de 4-metoxibencenosulfonilo (2,44 g, 11,8 mmoles) en diclorometano (11 ml), según el procedimiento y de la misma manera como se describió en el Ejemplo 32, Método A, Etapa d. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo-hexano (gradiente de 1:9 hasta 1:4), para dar 2-bromo-6-etil-8-fluoro-5-[(4-metoxifenil)sulfonil]-5,6-dihidrofenantridina como un sólido cristalino, amarillo, homogéneo, p.f. 133-136ºC; MS [(+ESI), m/z]: 498/500 [M+Na]^{+}, contiene un átomo de bromo;
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 7,94 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,65 - 7,47 (m, 3H), 7,15 (m, 1H), 7,00 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,93 (td, J = 8,8, 2,8 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 5,10 (dd, J = 10,0, 5,5 Hz, 1H), 3,61 (s, 3H), 1,36 (m, 1H), 1,16 (m, 1H), 0,86 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Etapa d)
4-[(2-Bromo-6-etil-8-fluorofenantridin-5(6H)-il)sulfonil]fenol
El compuesto del título se preparó a partir de 2-bromo-6-etil-8-fluoro-5-[(4-metoxifenil)sulfonil]-5,6-dihidrofenantridina (0,61 g, 1,3 mmoles), yoduro de tetrabutilamonio (1,1 g, 3,1 mmoles) y tricloruro de boro 1 M en diclorometano (9,0 ml, 9,0 mmoles), según el procedimiento y de la misma manera como se describió en el Ejemplo 35, Etapa b. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo-hexano (gradiente de 3:7 hasta 1:1), seguido de la trituración con una mezcla de acetato de etilo-hexano, para dar 4-[(2-bromo-6-etil-8-fluorofenantridin-5(6H)-il)sulfonil]fenol como un sólido homogéneo (0,23 g, 38%), p.f. 220-221ºC;
MS [(-ESI), m/z]: 460 [M-H]^{-};
RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 10,27 (br s, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,62 - 7,58 (m, 2H), 7,54 (d, 1H), 7,19 (dd, 1H), 6,97 (td, 1H); 6,92 (d, 2H), 6,41 (d, 2H), 5,11 (dd, 1H), 1,43 (m, 1H), 1,21 (m, 1H), 0,89 (t, 3H);
Anal. calculado para C_{21}H_{17}BrFNO_{3}S: C, 54,56; H, 3,71; N, 3,03. Encontrado: C, 54,33; H, 3,77; N, 2,97.
Ejemplo 45 4-[(2-Bromo-8-fluoro-6-metilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]fenol
La 8-fluoro-5-(4-metoxifenilsulfonil)-6-metil-5,6-dihidrofenantridina (0,64 g, 1,7 mmoles) se trató con tribromuro de boro 1 M en diclorometano (6,6 ml, 6,6 mmoles), y se agitó a temperatura ambiente durante doce horas. Se añadió lentamente a la reacción una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (50 ml), seguido de la extracción de la mezcla con diclorometano (6 x 20 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró a vacío hasta un material bruto. El material bruto se filtró a través de una columna corta de gel de sílice, se eluyó con una mezcla de acetato de etilo-hexano (1:4), y el filtrado se concentró a vacío hasta un sólido. Después de la trituración con diclorometano, y de la filtración, se obtuvo el compuesto del título como un sólido homogéneo (0,23 g, 37%), p.f. 237-239ºC;
MS [(-ESI), m/z]: 446 [M-H]^{-};
RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 10,30 (br s, 1H), 7,97 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,61 - 7,57 (m, 2H), 7,51 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 9,2, 2,7 Hz, 1H), 6,95 (td, J = 8,8 Hz, 2,7, 1H), 6,90 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,40 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 5,41 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 1,11 (d, J = 7,0 Hz, 3H);
Anal. calculado para C_{20}H_{15}BrFNO_{3}S: C, 53,58; H, 3,37; N, 3,12. Encontrado: C, 53,29; H, 3,17; N, 2,97.
Ejemplo 46
Etapa a)
Cloruro de 3-cloro-4-metoxibencenosulfonilo
Una disolución agitada de 2-cloroanisol (8,90 ml, 70,1 mmoles) en cloroformo (100 ml) se enfrió hasta 0ºC y se trató gota a gota con ácido clorosulfónico (9,3 ml, 140 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 14 horas, la mezcla de reacción se vertió en agua helada (250 ml), y la fase acuosa separada se extrajo con cloroformo (2 x 50 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró a vacío hasta un aceite viscoso que cristalizó al dejar reposar (8,58 g, 52%), p.f. 78ºC;
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 7,50 - 7,45 (m, 2H), 7,04 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H).
Etapa b)
6-Etil-8-fluoro-5-[(3-cloro-4-metoxifenil)sulfonil]-5,6-dihidrofenantridina
La dihidrofenantridina intermedia se preparó a partir de 6-etil-8-fluorofenantridina (Ejemplo 40, Etapa b, 0,40 g, 1,8 mmoles) mediante tratamiento con borohidruro de sodio (0,40 g, 10,6 mmoles) y ácido trifluoroacético (0,55 ml, 7,1 mmoles) en tetrahidrofurano (7 ml). En una segunda etapa separada, la dihidrofenantridina se trató con trietilamina (0,9 ml, 6,4 mmoles) y cloruro de 3-cloro-4-metoxibencenosulfonilo (0,51 g, 2,1 mmoles, 2,1 equivalentes) en diclorometano (5 ml), según el procedimiento y de la misma manera como se describió en el Ejemplo 32, Método A, Etapa d, para dar 6-etil-8-fluoro-5-[(3-cloro-4-metoxifenil)sulfonil]-5,6-dihidrofenantridina como un producto bruto, que se utilizó sin purificación adicional.
MS [(+ESI), m/z]: 454 [M+Na]^{+};
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 7,72 (dd, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,48 - 7,35 (m, 3H), 7,18 (dd, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,95 - 6,87 (m, 2H), 6,79 (d, 1H), 5,11 (dd, 1H), 3,71 (s, 3H), 1,38 (m, 1H), 1,19 (m, 1H), 0,87 (t, 3H).
Etapa c)
2-Cloro-4-[(6-etil-8-fluorofenantridin-5(6H)-il)sulfonil]fenol
El compuesto del título se preparó a partir de 6-etil-8-fluoro-5-[(3-cloro-4-metoxifenil)sulfonil]-5,6-dihidrofenantridina (0,41 g, 0,96 mmoles), yoduro de tetrabutilamonio (0,85 g, 2,3 mmoles) y tricloruro de boro 1 M en diclorometano (6,7 ml, 6,7 mmoles), según el procedimiento y de la misma manera como se describió en el Ejemplo 35, Etapa b. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo-hexano (gradiente de 20:80 hasta 35:65), seguido de la recristalización en una mezcla de acetato de etilo-hexano, para dar 2-cloro-4-[(6-etil-8-fluorofenantridin-5(6H)-il)sulfonil]fenol como un sólido homogéneo (0,16 g, 41%), p.f. 174-177ºC;
MS [(-ESI), m/z]: 416 [M-H]^{-};
RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 11,09 (s, 1H), 7,76 (dd, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,45 - 7,37 (m, 2H), 7,22 (dd, 1H), 7,00 - 6,92 (m, 2H), 6,77 (m, 1H), 6,56 (d, 1H), 5,12 (dd, 1H), 1,42 (m, 1H), 1,20 (m, 1H), 0,90 (t, 3H);
Anal. calculado para C_{21}H_{17}CIFNO_{3}S: C, 60,36; H, 4,10; N, 3,35. Encontrado: C, 60,00; H, 4,09; N, 3,24.
Ejemplo 47
Etapa a)
6-Etil-8-fluoro-5-[(4-metoxifenil)sulfonil]-2-fenil-5,6-dihidrofenantridina
Una disolución agitada de 2-bromo-6-etil-8-fluoro-5-[(4-metoxifenil)sulfonil]-5,6-dihidrofenantridina (Ejemplo 44, Etapa c, 0,25 g, 0,52 mmoles) y ácido fenilborónico (0,06 g, 0,52 mmoles) en tetrahidrofurano (5 ml) se trató en nitrógeno con complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) con diclorometano (0,01 g, 0,02 mmoles) y una disolución acuosa de hidróxido de sodio 5 N (0,2 ml, 1 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante doce horas, se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se paralizó con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio (10 ml) y éter dietílico (50 ml). La fase orgánica separada se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y se concentró a vacío hasta un producto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo-hexano (1:4) para dar el compuesto del título como un sólido (0,13 g, 50%);
MS [(+ESI), m/z]: 474 [M+H]^{+};
RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 8,02 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,81 (m, 2H), 7,72 (m, 3H), 7,49 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 7,39 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 9,2, 2,6 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,98 (td, J = 8,7, 2,6 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 5,14 (dd, J = 10,0, 5,4 Hz, 1H), 3,64 (s, 3H), 1,46 (m, 1H), 1,28 (m, 1H), 0,93 (t, J = 7,3 Hz, 3H);
Anal. calculado para C_{28}H_{24}FNO_{3}S: C, 71,02; H, 5,11: N, 2,96. Encontrado: C, 70,84; H, 5,24; N, 2,80.
Etapa b)
4-[(6-Etil-8-fluoro-2-fenilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]fenol
Una suspensión agitada de 6-etil-8-fluoro-5-[(4-metoxifenil)sulfonil]-2-fenil-5,6-dihidrofenantridina (0,13 g, 0,26 mmoles) y ciclohexeno (0,48 ml, 4,8 mmoles) se trató gota a gota, a temperatura ambiente en nitrógeno, con una disolución de tribromuro de boro 1 M en diclorometano (1,6 ml, 1,6 mmoles). Después de agitar durante 20 horas a temperatura ambiente, la reacción se paralizó añadiendo gota a gota una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (300 ml), seguido de la extracción con diclorometano (6 x 20 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró a vacío hasta un producto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo-hexano (gradiente de 1:4 hasta 3:7), seguido de la recristalización en una mezcla de acetato de etilo-hexano, para dar 4-[(6-etil-8-fluoro-2-fenilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]fenol como un sólido homogéneo (0,09 g, 71%), p.f.
207ºC;
MS [(-ESI), m/z]: 458 [M-H]^{-};
RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 10,22 (br s, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,81 (m, 2H), 7,77 - 7,68 (m, 3H), 7,48 (t, 2H), 7,39 (t, 1H), 7,18 (dd, 1H), 7,01 - 6,96 (m, 3H), 6,41 (d, 2H), 5,13 (dd, 1H), 1,46 (m, 1H), 1,29 (m, 1H), 0,92 (t, 3H);
Anal. calculado para C_{27}H_{22}FNO_{3}S: C, 70,57; H, 4,83; N, 3,05. Encontrado: C, 70,27; H, 4,69; N, 2,94.
Ejemplo 48
Etapa a)
8-Fluoro-5-[(3-metoxifenil)sulfonil]-6-metil-5,6-dihidrofenantridina
La dihidrofenantridina intermedia se preparó a partir de 8-fluoro-6-metilfenantridina (Ejemplo 32, Método A, Etapa b, 2,00 g, 9,45 mmoles) mediante tratamiento con borohidruro de sodio (1,79 g, 47,4 mmoles) y ácido trifluoroacético (2,9 ml, 37,9 mmoles) en tetrahidrofurano (38 ml). En una segunda etapa separada, la dihidrofenantridina se trató con trietilamina (2,9 ml, 21 mmoles) y cloruro de 3-metoxibencenosulfonilo (0,78 g, 3,8 mmoles, 1,1 equivalentes) en diclorometano (5 ml), según el procedimiento y de la misma manera como se describió en el Ejemplo 32, Método A, Etapa d. El producto bruto se purificó mediante recristalización en una mezcla de acetato de etilo-hexano, para dar 8-fluoro-5-[(3-metoxifenil)sulfonil]-6-metil-5,6-dihidrofenantridina como un sólido homogéneo (1,02 g, 78% a partir de dihidrofenantridina), p.f. 130-131ºC;
MS [(+ESI), m/z]: 384 [M+H]^{+};
RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,81 (dd, J = 8,0, 1,3 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 6,86 (m, 1H), 6,80 - 6,74 (m, 2H), 6,71 - 6,67 (m, 2H), 6,52 (m, 1H), 5,38 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 3,48 (s, 3H), 1,27 (d, J = 7,0 Hz, 3H);
Anal. calculado para C_{21}H_{18}FNO_{3}S\cdot0,15 C6H15N\cdot0,50 H_{2}O: C, 64,53; H, 5,25; N, 3,95. Encontrado: C, 64,87; H, 5,05; N, 3,92.
Etapa b)
3-[(8-Fluoro-6-metilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]fenol
El compuesto del título se preparó a partir de 8-fluoro-5-[(3-metoxifenil)sulfonil]-6-metil-5,6-dihidrofenantridina (0,50 g, 1,3 mmoles), ciclohexeno (2,4 ml, 24 mmoles) y tribromuro de boro 1 M en diclorometano (7,8 ml, 7,8 mmoles), según el procedimiento y de la misma manera como se describió en el Ejemplo 47, Etapa b. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo-hexano (1:4), seguido de la trituración con hexano, para dar 3-[(8-fluoro-6-metilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]fenol como un sólido homogéneo (0,37 g, 71%), p.f. 161ºC;
MS [(-ESI), m/z]: 368 [M-H]^{-};
RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 9,73 (br s, 1H); 7,78 (d, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,53 (dd, 1H), 7,43 - 7,37 (m, 2H), 7,15 (dd, 1H), 6,95 (td, 1H), 6,89 (t, 1H), 6,65 (dd, 1H), 6,51 (d, 1H), 6,48 (s, 1H), 5,42 (q, 1H), 1,14 (d, 3H);
Anal. calculado para C_{20}H_{16}FNO_{3}S\cdot0,10 C_{4}H_{8}O_{2}\cdot0,10 H_{2}O: C, 64,48; H, 4,51; N, 3,69. Encontrado: C, 64,47; H, 4,29; N, 3,48.
Ejemplo 49
Etapa a)
Cloruro de 3-fluoro-4-metoxibencenosulfonilo
Una disolución agitada de 2-fluoroanisol (33,7 ml, 301 mmoles) en cloroformo (250 ml) se enfrió hasta 0ºC y se trató gota a gota con ácido clorosulfónico (50,0 ml, 752 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 14 horas, la mezcla de reacción se vertió en agua helada (700 ml), y la fase acuosa separada se extrajo con cloroformo (2 x 200 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró a vacío para dar cloruro de 3-fluoro-4-metoxibencenosulfonilo como un sólido blanco fino (58,6 g, 87%), p.f. 80ºC;
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 7,32 (m, 1H), 7,25 (dd, J =11,5, 2,0 Hz, 1H), 7,05 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 3,78, (s, 3H).
Etapa b)
8-Fluoro-5-[(3-fluoro-4-metoxifenil)sulfonil]-6-metil-5,6-dihidrofenantridina
La dihidrofenantridina intermedia se preparó a partir de 8-fluoro-6-metilfenantridina (Ejemplo 32, Método A, Etapa b, 2,00 g, 9,45 mmoles) mediante tratamiento con borohidruro de sodio (1,79 g, 47,7 mmoles) y ácido trifluoroacético (2,9 ml, 37,9 mmoles) en tetrahidrofurano (38 ml). En una segunda etapa separada, la dihidrofenantridina se trató con trietilamina (2,7 ml, 19 mmoles) y cloruro de 3-fluoro-4-metoxibencenosulfonilo (0,78 g, 3,5 mmoles, 1,1 equivalentes) en diclorometano (5 ml), según el procedimiento y de la misma manera como se describió en el Ejemplo 32, Método A, Etapa d. El producto bruto se purificó mediante recristalización en una mezcla de acetato de etilo-hexano para dar 8-fluoro-5-[(3-fluoro-4-metoxifenil)sulfonil]-6-metil-5,6-dihidrofenantridina como un sólido homogéneo (1,08 g, 84% a partir de dihidrofenantridina), p.f. 146-147ºC;
MS [(-ESI), m/z]: 460 [M+AcO^{-}]^{-};
RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,77 (m, 1H), 7,56 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,31 (dd, J =8,1, 5,4 Hz, 1H), 6,89 (dt, J = 8,7, 1,1 Hz, 1H), 6,82 (td, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 8,4, 2,6 Hz, 1H), 6,70 (dd, J = 10,7, 2,2 Hz, 1H), 6,51 (m, 1H), 5,35 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 1,26 (d, J = 7,0 Hz, 3H);
Anal. calculado para C_{21}H_{17}F_{2}NO_{3}S: C, 62,83; H, 4,27; N, 3,49. Encontrado: C, 62,59; H, 4,46; N, 3,49.
\newpage
Etapa c)
2-Fluoro-4-[(8-fluoro-6-metilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]fenol
El compuesto del título se preparó a partir de 8-fluoro-5-[(3-fluoro-4-metoxifenil)sulfonil]-6-metil-5,6-dihidrofenantridina (0,50 g, 1,3 mmoles), ciclohexeno (2,3 ml, 22 mmoles) y tribromuro de boro 1 M en diclorometano (7,5 ml, 7,5 mmoles), según el procedimiento y de la misma manera como se describió en el Ejemplo 47, Etapa b. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo-hexano (1:4), seguido de la trituración con hexano, para dar, 2-fluoro-4-[(8-fluoro-6-metilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]fenol como un sólido homogéneo (0,40 g, 82%), p.f. 191ºC;
MS [(-ESI), m/z]: 386 [M-H]^{-};
RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 10,79 (br s, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,59 (dd, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,45 - 7,38 (m, 2H), 7,21 (dd, 1H), 6,98 (td, 1H), 6,74 (dd, 1H), 6,67 (dd, 1H), 6,58 (t, 1H), 5,44 (q, 1H), 1,44 (d, 3H);
Anal. calculado para C_{20}H_{15}F_{2}NO_{3}S: C, 62,01; H, 3,90; N, 3,62. Encontrado: C, 61,75; H, 3,80; N, 3,41.
Ejemplo 50
Etapa a)
5-[(3,4-Dimetoxifenil)sulfonil]-8-fluoro-6-metil-5,6-dihidrofenantridina
La dihidrofenantridina intermedia se preparó a partir de 8-fluoro-6-metilfenantridina (Ejemplo 32, Método A, Etapa b, 2,00 g, 9,45 mmoles) mediante tratamiento con borohidruro de sodio (1,79 g, 47,4 mmoles) y ácido trifluoroacético (2,9 ml, 37,9 mmoles) en tetrahidrofurano (38 ml). En una segunda etapa separada, la dihidrofenantridina se trató con trietilamina (3,0 ml, 22 mmoles) y cloruro de 3,4-dimetoxibencenosulfonilo (0,94 g, 3,97 mmoles, 1,1 equivalentes) en diclorometano (5 ml), según el procedimiento y de la misma manera como se describió en el Ejemplo 32, Método A, Etapa d. El producto bruto se purificó mediante recristalización en una mezcla de acetato de etilo-hexano, para dar 5-[(3,4-dimetoxifenil)sulfonil]-8-fluoro-6-metil-5,6-dihidrofenantridina como un sólido homogéneo (1,03 g, 69% a partir de dihidrofenantridina), p.f. 152-153ºC;
MS [(+ESI), m/z]: 414 [M+H]^{+};
RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,82 (dd, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,27 (m, 1H), 6,81 - 6,75 (m, 3H), 6,41 (d, 1H), 6,36 (d, 1H), 5,38 (q, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 1,26 (d, 3H);
Anal. calculado para C_{22}H_{20}FNO_{4}S: C, 63,91; H, 4,88; N, 3,39. Encontrado: C, 63,54; H, 4,97; N, 3,30.
Etapa b)
4-[(8-Fluoro-6-metilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]benceno-1,2-diol
El compuesto del título se preparó a partir de 5-[(3,4-dimetoxifenil)sulfonil]-8-fluoro-6-metil-5,6-dihidrofenantridina (0,50 g, 1,2 mmoles), ciclohexeno (4,4 ml, 44 mmoles) y tribromuro de boro 1 M en diclorometano (14,5 ml, 14,5 mmoles), según el procedimiento y de la misma manera como se describió en el Ejemplo 47, Etapa b. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo-hexano (gradiente de 1:1 hasta 7:3), seguido de la recristalización en una mezcla de diclorometano-hexano (2x), para dar 4-[(8-fluoro-6-metilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]benceno-1,2-diol como un sólido homogéneo (0,23 g, 50%), p.f. 165-170ºC;
MS [(-ESI), m/z]: 384 [M-H]^{-};
RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 9,64 (br s, 1H), 9,22 (br s, 1H), 7,77 (dd, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,41 - 7,32 (m, 2H), 7,31 (dd, 1H), 6,95 (td, 1H), 6,44 - 6,41 (m, 2H), 6,36 (d, 1H), 5,37 (q, 1H), 1,13 (d, 3H);
Anal. calculado para C_{20}H_{16}FNO_{4}S\cdot0,50 CH_{2}Cl_{2}: C, 57,55; H, 4,00; N, 3,27. Encontrado: C, 57,18; H, 4,14; N, 3,21.
Ejemplo 51
Etapa a)
6-Etil-8-fluoro-5-[(4-metoxifenil)sulfonil]-2-metil-5,6-dihidrofenantridina
Una disolución agitada de 2-bromo-6-etil-8-fluoro-5-[(4-metoxifenil)sulfonil]-5,6-dihidrofenantridina (Ejemplo 44, Etapa c, 0,30 g, 0,63 mmoles) en tetrahidrofurano (7 ml) se enfrió hasta -78ºC y se trató gota a gota, en nitrógeno, con una disolución de n-butil-litio 1,4 M en hexano (0,9 ml, 1,26 mmoles). Después de agitar durante 10 minutos, se añadió yodometano (0,08 ml, 1,26 mmoles), y la reacción se agitó hasta que alcanzó la temperatura ambiente. La reacción se paralizó con una disolución de ácido clorhídrico 0,1 N (15 ml, 1,5 mmoles) y una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio (150 ml). La fase acuosa separada se extrajo con éter dietílico (3 x 20 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró a vacío hasta un producto bruto, que se usó sin purificación adicional;
MS [(+ESI), m/z]: 434 [M+Na]^{+};
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 7,51 (s, 1H), 7,47 - 7,41 (m, 2H), 7,18 (dd, 1H), 7,10 (dd, 1H), 6,97 - 6,89 (m, 3H), 6,56 (d, 2H), 5,04 (dd, 1H), 3,60 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,37 (m, 1H), 1,19 (m, 1H), 0,85 (t, 3H).
Etapa b)
4-[(6-Etil-8-fluoro-2-metilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]fenol
El compuesto del título se preparó a partir de 6-etil-8-fluoro-5-[(4-metoxifenil)sulfonil]-2-metil-5,6-dihidrofenantridina (0,24 g, 0,58 mmoles), ciclohexeno (2,1 ml, 21 mmoles) y tribromuro de boro 1 M en diclorometano (7,0 ml, 7,0 mmoles), según el procedimiento y de la misma manera como se describió en el Ejemplo 47, Etapa b. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo-hexano (1:4), seguido de la recristalización en una mezcla de acetato de etilo-hexano (2x), para dar 4-[(6-etil-8-fluoro-2-metilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]fenol como un sólido homomgéneo (0,14 g, 59%), p.f. 197-200ºC;
MS [(-ESI), m/z]: 396 [M-H]^{-};
RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 10,18 (br s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,51 - 7,47,(m, 2H), 7,21 (d, 1H), 7,14 (dd, 1H), 6,95 (td, 1H), 6,88 (d, 2H), 6,38 (d, 2H), 5,07 (dd, 1H), 2,35 (s, 3H), 1,40 (m, 1H), 1,21 (m, 1H), 0,88 (t, 3H);
Anal. calculado para C_{22}H_{20}FNO_{3}S\cdot0,50 H_{2}O: C, 65,01; H, 5,21; N, 3,45. Encontrado: C, 64,98; H, 5,08; N, 3,26.
Ejemplo 52
Etapa a)
6-Etil-8-fluoro-5-[(4-metoxifenil)sulfonil]-2-tien-3-il-5,6-dihidrofenantridina
El compuesto del título se preparó a partir de 2-bromo-6-etil-8-fluoro-5-[(4-metoxifenil)sulfonil]-5,6-dihidrofenantridina (Ejemplo 44, Etapa c, 0,35 g, 0,73 mmoles), ácido 3-tiofenoborónico (0,09 g, 0,73 mmoles), un complejo [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) con diclorometano (0,02 g, 0,02 mmoles) y una disolución acuosa de hidróxido de sodio 5 N (0,3 ml, 1,5 mmoles), según el procedimiento y de la misma manera como se describió en el Ejemplo 47, Etapa a. El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo-hexano (1:4), para dar 6-etil-8-fluoro-5-[(4-metoxifenil)sulfonil]-2-tien-3-il-5,6-dihidrofenantridina como un sólido (0,18 g, 51%);
MS [(+ESI), m/z]: 480 [M+H]^{+};
RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 8,06 (m, 2H), 7,78 (dd, 1H), 7,72 (m, 2H), 7,68 (m, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,04 (d, 2H), 6,99 (td, 1H), 6,62 (d, 2H), 5,13 (dd, 1H), 3,64 (s, 3H), 1,45 (m, 1H), 1,27 (m, 1H), 0,93 (t, 3H);
Anal. calculado para C_{26}H_{22}FNO_{3}S_{2}\cdot0,10 C_{6}H_{14}: C, 65,44; H, 4,83; N, 2,87. Encontrado: C, 65,74; H, 5,05; N, 2,73.
Etapa b)
4-[(6-Etil-8-fluoro-2-tien-3-ilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]fenol
El compuesto del título se preparó a partir de 6-etil-8-fluoro-5-[(4-metoxifenil)sulfonil]-2-tien-3-il-5,6-dihidrofenantridina (0,28 g, 0,58 mmoles), ciclohexeno (13 ml, 10,5 mmoles) y tribromuro de boro 1 M en diclorometano (3,5 ml, 3,5 mmoles), según el procedimiento y de la misma manera como se describió en el Ejemplo 47, Etapa b. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo-hexano (1:4), para dar 4-[(6-etil-8-fluoro-2-tien-3-ilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]fenol como un sólido homogéneo (0,17 g, 63%);
MS [(-ESI), m/z]: 464 [M-H]^{-};
RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 10,20 (br s, 1H), 8,06 (m, 2H), 7,78 - 7,66 (m, 4H), 7,63 (d, 1H), 7,17 (dd, 1H), 7,00 (td, 1H), 6,94 (d, 2H), 6,40 (d, 2H), 5,11 (dd, 1H), 1,44 (m, 1H), 1,26 (m, 1H), 0,91 (t, 3H).
Ejemplo 53 3,3-Dimetilbutanoato de 4-[(6-etil-8-fluorofenantridin-5(6H)-il)sulfonil]fenilo
Una disolución agitada de 4-[(6-etil-8-fluorofenantridin-5(6H)-il)sulfonil]fenol (Ejemplo 40, Etapa d, 0,05 g, 0,13 mmoles) en diclorometano (2 ml) se trató secuencialmente con piridina (0,04 ml, 0,52 mmoles) y con cloruro de t-butilacetilo (0,04 ml, 0,26 mmoles). Después de agitar durante doce horas a temperatura ambiente, la reacción se paralizó con una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (50 ml). La fase acuosa separada se extrajo con diclorometano (3 x 10 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró a vacío hasta un producto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo-hexano (gradiente de 1:9 hasta 1:4), para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,05 g, 71%), p.f. 128ºC;
MS [(+ESI), m/z]: 482 [M+H]^{+};
RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 7,75 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,48 - 7,39 (m, 3H), 7,17 (dd, 1H), 7,11 (d, 2H), 6,89 (m, 1H), 6,85 (d, 2H), 5,14 (dd, 1H), 2,29 (s, 2H), 1,44 (m, 1H), 1,23 (m, 1H), 1,02 (s, 9H), 0,91 (t, 3H);
Anal. calculado para C_{27}H_{28}FNO_{4}S\cdot0,15 C_{6}H_{14}\cdot0,30 H_{2}O: C, 67,03; H, 6,19; N, 2,80. Encontrado: C, 67,15; H, 6,40; N, 2,40.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 54 Propionato de 4-[(6-etil-8-fluorofenantridin-5(6H)-il)sulfonil]fenilo
Una disolución agitada de 4-[(6-etil-8-fluorofenantridin-5(6H)-il)sulfonil]fenol (Ejemplo 40, Etapa d, 0,06 g, 0,16 mmoles) en diclorometano (2 ml) se trató secuencialmente con piridina (0,05 ml, 0,63 mmoles) y con cloruro de propionilo (0,03 ml, 0,3 mmoles). Después de agitar durante doce horas a temperatura ambiente, la reacción se paralizó con una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (50 ml). La fase acuosa separada se extrajo con diclorometano (3 x 10 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró a vacío hasta un producto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo-hexano (gradiente de 1:9 hasta 1:4), para dar el compuesto del título (0,05, 77%), p.f. 111-112ºC;
MS [(+ESI), m/z]: 440 [M+H]^{+};
RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 7,76 (d, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,48 (dd, 1H), 7,45 - 7,37 (m, 2H), 7,19 (dd, 1H), 7,09 (d, 2H), 6,93 (m, 1H), 6,86 (d, 2H), 5,16 (dd, 1H), 2,54 (q, 2H), 1,44 (m, 1H), 1,24 (m, 1H), 1,07 (t, 3H), 0,91 (t, 3H);
Anal. calculado para C_{24}H_{22}FNO_{4}S: C, 65,59; H, 5,05; N, 3,19. Encontrado: C, 65,20; H, 4,98; N, 3,00.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 55 Benzoato de 4-[(6-etil-8-fluorofenantridin-5(6H)-il)sulfonil]fenilo
Una disolución agitada de 4-[(6-etil-8-fluorofenantridin-5(6H-il)sulfonil]fenol (Ejemplo 40, Etapa d, 0,05 g, 0,13 mmoles) en diclorometano (2 ml) se trató secuencialmente con piridina (0,04 ml, 0,52 mmoles) y con cloruro de benzoilo (0,03 ml, 0,26 mmoles). Después de agitar durante doce horas a temperatura ambiente, la reacción se paralizó con una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (50 ml). La fase acuosa separada se extrajo con diclorometano (3 x 10 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró a vacío hasta un producto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo-hexano (gradiente de 1:9 hasta 1:4), seguido de la recristalización en una mezcla de acetato de etilo-hexano, para dar el compuesto del título como un sólido blanco
(0,04 g, 59%);
MS [(+ESI), m/z]: 488 [M+H]^{+};
RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 8,06 (m, 2H), 7,78 (d, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,59 (t, 2H), 7,53 (dd, 1H), 7,46 - 7,39 (m, 2H), 7,22 (dd, 1H), 7,15 (d, 2H), 7,06 (d, 2H), 6,97 (td, 1H), 5,20 (dd, 1H), 1,46 (m, 1H), 1,25 (m, 1H), 0,93 (t, 3H);
Anal. calculado para C_{28}H_{22}FNO_{4}S\cdot0,10 H_{2}O: C, 68,73; H, 4,57; N, 2:86. Encontrado: C, 68,56; H, 4,30; N, 2,71.
\newpage
Ejemplo 56
Etapa a)
5-[(3-Fluoro-4-metoxifenil)sulfonil]-6-metil-5,6-dihidrofenantridina
El compuesto del título se preparó a partir de fenantridina (7,17 g, 40 mmoles), metil-litio 1,4 M en éter dietílico (29 ml, 40,6 mmoles) y cloruro de 3-fluoro-4-metoxibencenosulfonilo (8,99 g, 40 mmoles), según el procedimiento y de la misma manera como se describió en el Ejemplo 1, Etapa a. El producto bruto se purificó mediante recristalización en una mezcla de acetato de etilo-ciclohexano, para dar 5-[(3-fluoro-4-metoxifenil)sulfonil]-6-metil-5,6-dihidrofenantridina (6,79 g, 17,7 mmoles, 44%) como un sólido blancuzco;
MS [(EI), m/z]: 383 [M]^{+};
RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 7,79 (dd, J = 7,5, 1,5 Hz, 1H, ArH-1), 7,60 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H, ArH-4), 7,39 - 7,47 (m, 3H, ArH-2,3,10), 7,26 (d, J = 6,6 Hz, 1H, ArH-7), 7,12 - 7,21 (m, 2H, ArH-8,9), 6,73 - 6,82 (m, 3H, ArH'), 5,42 (q, J = 7 Hz, 1H, H-6), 3,71 (s, 3H, -OCH_{3}-4'), 1,11 (d, J = 7 Hz, 3H, -CH_{3}-6);
Anal. calculado para C_{21}H_{18}FNO_{3}S: C, 65,78; H, 4,73; N, 3,65. Encontrado: C, 65,84; H, 4,69; N, 3,57.
Etapa b)
2-Fluoro-4-[(6-metilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]fenol
El compuesto del título se preparó a partir de 5-[(3-fluoro-4-metoxifenil)sulfonil]-6-metil-5,6-dihidrofenantridina (0,5 g, 1,3 mmoles), ciclohexeno (0,33 ml, 3,25 mmoles) y tribromuro de boro 1,0 M en diclorometano (7,8 ml, 7,8 mmoles), según el procedimiento y de la misma manera como se describió en el Ejemplo 1, Etapa b. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo secuencialmente con diclorometano y con acetato de etilo, para dar 2-fluoro-4-[(6-metilfenantridin-5-(6H)-il)sulfonil]fenol (0,35 g, 0,96 mmoles, 74%) como un sólido amarillo claro, p.f. 172-174ºC;
MS [(-ESI) m/z]: 368 [M-H]^{-};
RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 10,71 (s, 1H, -OH-4'), 7,79 (dd, J = 7,5, 1,7 Hz, 1H, ArH-1), 7,60 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H, ArH-4), 7,48 (d, J = 7,3 Hz, 1H, ArH-10), 7,37 - 7,45 (m, 2H, ArH-2,3), 7,25 (d, J = 7,5, 1,4 Hz, 1H, ArH-7), 7,13 - 7,21 (m, 2H, ArH-8,9), 6,68 (dd, J = 10,7, 2,1 Hz, 1H, ArH'-2'), 6,63 (dd, J = 8,9, 2,1 Hz, 1H, ArH-6'), 6,53 (dd, J = 10,7, 8,9 Hz, 1H, ArH'-5'), 5,41 (q, J = 7,0 Hz, 1H, H-6), 1,11 (d, J = 7,0 Hz, 3H, -CH_{3}-6);
Anal. calculado para C_{20}H_{16}FNO_{3}S\cdot0,15 H_{2}O: C, 64,56; H, 4,42; N, 3,76. Encontrado: C, 64,31; H, 4,17; N, 3,56.
Ejemplo 57
Etapa a)
2-Bromo-5-[(3-fluoro-4-metoxifenil)sulfonil]-6-metil-5,6-dihidrofenantridina
El compuesto del título se preparó a partir de 5-[(3-fluoro-4-metoxifenil)sulfonil]-6-metil-5,6-dihidrofenantridina (1,15 g, 3,0 mmoles), bromo (0,61 ml, 12,0 mmoles) y ácido acético (30 ml), según el procedimiento y de la misma manera como se describió en el Ejemplo 4, Etapa a. El producto bruto se purificó mediante recristalización en acetato de etilo, para dar 2-bromo-5-[(3-fluoro-4-metoxifenil)sulfonil]-6-metil-5,6-dihidrofenantridina (1,03 g, 2,22 mmoles, 74%);
MS [(+ESI), m/z]: 461 [M+H]^{+};
RMN ^{1}H (500 MHz; DMSO-d_{6}) \delta: 8,00 (d, J = 2,3 Hz, 1H, ArH-1), 7,63 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 1H, ArH-3), 7,53 - 7,55 (m,2H, ArH-4,10), 7,28 (d, J = 7,5 Hz, 1H, ArH-7), 7,22 (t, J = 7,5 Hz, 1H, ArH-8), 7,15 (t, J = Hz, 1H, ArH-9), 6,80 - 6,87 (m, 3H, ArH'-2',5',6'), 5,44 (q, J = 7,0 Hz, 1H, H-6), 3,72 (s, 3H, -OCH_{3}-4'), 1,14 (d, J = 7,0 Hz, 3H, -CH_{3}-6);
Etapa b)
4-[(2-Bromo-6-metilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]-2-fluorofenol
El compuesto del título se preparó a partir de 2-bromo-5-[(3-fluoro-4-metoxifenil)sulfonil]-6-metil-5,6-dihidrofenantridina (0,5 g, 1,08 mmoles), ciclohexeno (0,27 ml, 3,58 mmoles) y tribromuro de boro 1,0 M en diclorometano (6,49 ml, 6,49 mmoles), según el procedimiento y de la misma manera como se describió en el Ejemplo 4, Etapa b. El producto bruto se purificó mediante recristalización en diclorometano, para dar 4-[(2-bromo-6-metilfenantridin-5(6H)-il)]sulfonil]-2-fluorofenol (0,15 g, 0,34 mmoles, 31%) como un sólido blancuzco, p.f. 203-206ºC;
MS [(-ESI), m/z]: 446 [M-H]^{-};
RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 10,77 (s, 1H, -OH-4'), 8,01 (d, J = 2,2 Hz, 1H, ArH-1), 7,62 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 1H, ArH-4), 7,52 - 7,57 (m, 2H, ArH-3,10), 7,28 (d, J = 7,3 Hz, 1H, ArH-7), 7,23 (t, J = 7,3 Hz, 1H, ArH-8), 7,16 (t, J = 7,3 Hz, 1H, ArH-9), 6,79 (dd, J = 10,7, 2,1 Hz, 1H, ArH'-2'), 6,67 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H, ArH'-6'), 6,57 (t,
J = 8,6 Hz, 1H, ArH'-5'), 5,43 (q, J = 7,0 Hz, 1H, H-6), 1,14 (d, J = 7,0 Hz, 3H, -CH_{3}-6);
Anal. calculado para C_{20}H_{15}BrFNO_{3}S\cdot0,35 H_{2}O: C, 52,84; H, 3,48; N, 3,08. Encontrado: C, 52,76; H, 3,33; N, 2,98.
Ejemplo 58
Etapa a)
1-Metoxi-2-(trifluorometil)benceno
Una disolución agitada de 2-hidroxibenzotrifluoruro (23,0 g, 142 mmoles) en 2-butanona (107 ml) se trató con carbonato de potasio (25,51 g, 185 mmoles) y yodometano (13,3 ml, 213 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo toda la noche en argón, hasta que la cromatografía de capa fina mostró que la reacción estaba terminada. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se filtró a través de tierra de diatomeas. El sólido filtrado se lavó con acetona, y el filtrado se concentró cuidadosamente a vacío sin calentamiento. El líquido bruto resultante se purificó mediante destilación a vacío para dar el compuesto del título (21,79 g, 0,124 moles, 74%) como un líquido incoloro.
7,56 (m, 2H, ArH-4,5), 7,20 (m, 1H, ArH-6), 7,03 (m; 1H, ArH-3), 3,83 (s, 3H, -OCH_{3}-1);
Cloruro de 4-metoxi-3-(trifluorometil)bencenosulfonilo
Una disolución de 1-metoxi-2-(trifluorometil)benceno (10,0 g, 56,8 mmoles) en cloroformo seco (76 ml) se enfrió hasta 0ºC y se trató con ácido clorosulfónico (7,55 ml, 113,5 mmoles), gota a gota, en argón. Después de que la adición estuvo terminada, la mezcla de reacción se calentó gradualmente hasta la temperatura ambiente, y se agitó toda la noche. La reacción se paralizó vertiendo la mezcla lentamente en hielo. La fase acuosa separada se extrajo con cloroformo (3x). La fase orgánica combinada se lavó secuencialmente con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio (2x), y con agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a vacío para dar el compuesto del título (8,77 g, 31,9 mmoles, 56%) como un sólido gris;
MS [(+ESI), m/z]: 274 [M+H]^{+};
RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 7,81 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H, ArH-6), 7,75 (d, 1H, J = 2,1 Hz, ArH-2), 7,20 (d, 1H, J = 8,7 Hz, ArH-5), 3,89 (s, 3H, -OCH_{3}-4);
Anal. calculado para C_{8}H_{6}ClF_{3}O_{3}S: C, 34,99; H, 2,2. Encontrado: C, 34,98, H, 2,1.
Etapa c)
5-{[4-Metoxi-3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-6-metil-5,6-dihidrofenantridina
El compuesto del título se preparó a partir de fenantridina (5,38 g, 30 mmoles), metil-litio 1,4 M en éter dietílico (21,8 ml, 30,5 mmoles), y cloruro de 4-metoxi-3-(trifluorometil)bencenosulfonilo (8,24 g, 30 mmoles), según el procedimiento y de la misma manera como se describió en el Ejemplo 1, Etapa a. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo-hexano (1:8), para dar 5-{[4-metoxi-3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-6-metil-5,6-dihidrofenantridina (5,75 g, 13,27 mmoles, 44%) como un sólido blanco;
MS [(+ESI), m/z]: 434 [M+H]^{+};
RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 7,77 (d, J = 7,8 Hz, 1H, ArH-1), 7,63 (d, J = 7,7 Hz, 1H, ArH-4), 7,49 - 7,36 (m, 3H, ArH-2,3,10), 7,25 (d, J = 7,3 Hz, 1H, ArH-7), 7,18 - 7,09 (m, 3H, ArH-8,9, ArH'-6'), 6,98 (d, J = 2,1 Hz, 1H, ArH'-2'), 6,88 (d, J = 9,0 Hz, 1H, ArH'-5'), 5,43 (q, J = 7,0 Hz, 1H, H-6), 3,77 (s, 3H, -OCH_{3}-4'), 1,14 (d, J = 7,0 Hz, 3H, -CH_{3}-6);
Anal. calculado para C_{22}H_{18}F_{3}NO_{3}S: C, 60,96; H, 4,19; N, 3,23. Encontrado: C, 60,88; H, 4,1; N, 3,03.
Etapa d)
4-[(6-Metilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]-2-(trifluorometil)fenol
El compuesto del título se preparó a partir de 5-{[4-metoxi-3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-6-metil-5,6-dihidrofenantridina (0,5 g, 1,15 mmoles), ciclohexeno (0,29 ml, 2,88 mmoles) y tribromuro de boro 1,0 M en diclorometano (6,92 ml, 6,92 mmoles), según el procedimiento y de la misma manera como se describió en el Ejemplo 1, Etapa b. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano, para dar 4-[(6-metilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]-2-(trifluorometil)fenol (0,044 g, 0,104 mmoles, 9%) como un sólido blancuzco,
p.f. 213-215ºC;
MS [(-ESI) m/z]: 418 [M-H]^{-};
RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 11,44 (s, 1H, OH-4'), 7,78 (d, J = 7,5 Hz, 1H, ArH-1), 7,62 (d, J = 7,6 Hz, 1H, ArH-4), 7,47 - 7,40 (m, 3H, ArH-2,3,10), 7,24 (d, J = 7,3 Hz, 1H, ArH-7), 7,18 - 7,10 (m, 2H, ArH-8,9), 6,99 (dd,
J = 8,7, 2,0 Hz, 1H, ArH'-6'), 6,94 (s, 1H, ArH'-2'), 6,56 (d, J = 8,7 Hz, 1H, ArH'-5'), 5,41 (q, J = 6,9 Hz, 1H, H-6), 1,14 (d, J = 7,0 Hz, 3H, -CH_{3}-6);
Anal. calculado para C_{21}H_{16}F_{3}NO_{3}S\cdot0,20 CH_{2}Cl_{2}\cdot0,20 H_{2}O: C, 57,87; H, 3,85; N, 3,18. Encontrado: C, 57,75; H, 3,91; N, 3,05.
Ejemplo 59
Etapa a)
Cloruro de 4-metoxi-3,5-dimetilbencenosulfonilo
El compuesto del título se preparó a partir de 2-metoxi-1,3-dimetilbenceno (6,81 g, 50 mmoles) y ácido clorosulfónico (6,65 ml, 100 mmoles), según el procedimiento y de la misma manera como se describió en el Ejemplo 58, Etapa b, para dar cloruro de 4-metoxi-3,5-dimetilbencenosulfonilo (7,43 g, 31,3 mmoles, 63%) como un sólido blanco;
MS [(+ESI), m/z]: 234 [M+H]^{+};
RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 7,24 (s, 2H, ArH-2,6), 3,62 (s, 3H, -OCH_{3}-4), 2,19 (s, 6H, -CH_{3}-3,5);
Anal. calculado para C_{9}H_{11}ClO_{3}S\cdot0,3 H_{2}O: C, 45,02; H, 4,87. Encontrado: C, 44,92; H, 4,78.
Etapa b)
5-[(4-Metoxi-3,5-dimetilfenil)sulfonil]-6-metil-5,6-dihidrofenantridina
El compuesto del título se preparó a partir de fenantridina (3,58 g, 20 mmoles), metil-litio 1,4 M en éter dietílico (14,5 ml, 20,3 mmoles) y cloruro de 4-metoxi-3,5-dimetilbencenosulfonilo (4,69 g, 20 mmoles), según el procedimiento y de la misma manera como se describió en el Ejemplo 1, Etapa a. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo-hexano (1:8), para dar 5-[(4-metoxi-3,5-dimetilfenil)sulfonil]-6-metil-5,6-dihidrofenantridina (4,86 g, 12,6 mmoles, 62%) como un sólido blanco;
MS [(+ESI), m/z]: 394 [M+H]^{+};
RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 7,78 (d, J = 7,5 Hz, 1H, ArH-1), 7,59 (d, J = 7,8 Hz, 1H, ArH-4), 7,45 - 7,38 (m, 3H, ArH-2,3,10), 7,21 - 7,16 (m, 2H, ArH-7,8), 7,10 (t, J = 7,3 Hz, 1H, ArH-9), 6,60 (s, 2H, ArH'-2',6'), 5,35 (q, J = 7,1 Hz, 1H, H-6), 3,48 (s, 3H, -OCH_{3}-4'), 1,85 (s, 6H, -CH_{3}-3',5'), 1,13 (d, J = 7,1 Hz, 3H, -CH_{3}-6);
Anal. calculado para C_{23}H_{23}NO_{3}S: C, 70,20; H, 5,89; N, 3,56. Encontrado: C, 80,08; H, 5,84; N, 3,45.
Etapa c)
2,6-Dimetil-4-[(6-metilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]fenol
El compuesto del título se preparó a partir de 5-[(4-metoxi-3,5-dimetilfenil)sulfonil]-6-metil-5,6-dihidrofenantridina (1,0 g, 2,54 mmoles), ciclohexeno (0,64 ml, 6,36 mmoles) y tribromuro de boro 1,0 M en diclorometano (15,3 ml, 15,3 mmoles), según el procedimiento y de la misma manera como se describió en el Ejemplo 1, Etapa b. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano, para dar 2,6-dimetil-4-[(6-metilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]fenol (0,79 g, 2,0 mmoles, 82%) como un sólido blanco, p.f. 211-213ºC;
MS [(+ESI), m/z]: 380 [M+H]^{+};
RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 8,93 (s, 1H, -OH-4'), 7,76 (d, J = 7,5 Hz, 1H, ArH-1), 7,58 (d, J = 7,8 Hz, 1H, ArH-4), 7,44 - 7,34 (m, 3H, ArH-2,3,10), 7,22 - 7,17 (m, 2H, ArH-7,8), 7,11 (t, J = 7,2 Hz, 1H, ArH-9), 6,52 (s, 2H, ArH'-2',6'), 5,36 (q, J = 7,0 Hz, 1H, H-6), 1,79 (s, 6H, -CH_{3}-3',5'), 1,12 (d, J = 7,0 Hz, 3H, -CH_{3}-6);
Anal. calculado para C_{22}H_{21}NO_{3}S\cdot0,65 H_{2}O: C, 67,55; H, 5,75; N, 3,58. Encontrado: C, 67,43; H, 5,55; N, 3,44.
Ejemplo 60
Etapa a)
4'-Metil-1,1'-bifenil-2-amina
Una disolución agitada de 2-yodoanilina (5,0 g, 22,8 mmoles) y ácido 4-metilfenilborónico (3,1 g, 22,8 mmoles) en tetrahidrofurano se trató en argón con un complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) con diclorometano (1:1) (0,37 g, 0,46 mmoles), y con una disolución de hidróxido de sodio 5,0 N (9,1 ml, 45,7 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 24 horas, se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se lavó con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio. La fase acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (3x). La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se evaporó a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo-hexano (1:12), para dar el compuesto del título (3,26 g, 17,8 mmoles, 78%) como un aceite
naranja;
MS [(+ESI), m/z]: 184 [M+H]^{+};
RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 7,29 (d, J = 7,9 Hz, 2H, ArH'-2',6'), 7,24 (d, J = 7,9 Hz, 2H, ArH'-3',5'), 7,02 (t, 1H, ArH-5), 6,95 (d, J = 7,6, 1H, ArH-6), 6,74 (d, J = 7,9 Hz, 1H, ArH-3), 6,61 (t, J = 7,4 Hz, 1H, ArH-4), 4,69 (s, 2H, -NH_{2}-2), 2,33 (s, 3H, -CH_{3}-4');
Anal. calculado para C_{13}H_{13}N: C, 85,21; H, 7,15; N, 7,64. Encontrado: C, 85,0, H, 7,15; N, 7,55.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa b)
N-(4'-Metil-1,1'-bifenil-2-il)acetamida
Una disolución agitada de 4'-metil-1,1'-bifenil-2-amina (3,09 g, 16,87 mmoles) en diclorometano se trató con anhídrido acético (1,75 ml, 18,6 mmoles), piridina (3,14 ml, 38,8 mmoles) y 4-(N,N-dimetilamino)piridina (0,062 g, 0,506 mmoles). Después de agitar en argón durante 16 horas, se añadió a la mezcla de reacción una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio (5 ml), y la agitación se continuó otros 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió en una disolución de ácido clorhídrico 0,1 N. La fase acuosa separada se extrajo adicionalmente con diclorometano (3x). La fase orgánica combinada se lavó secuencialmente con una disolución de ácido clorhídrico 0,1 N, y con una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Después de secar sobre sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se eliminó a vacío. El producto bruto se purificó mediante recristalización en una mezcla de acetato de etilo-hexano, para dar el compuesto del título (3,17 g, 14,1 mmoles, 83%) como un sólido cristalino blanco;
MS [(+ESI), m/z]: 226 [M+H]^{+};
RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 9,16 (s, 1H, NH), 7,45 - 7,22 (m, 8H, ArH), 2,34 (s, 3H, CH_{3}-3',5'),1,88 (s, 3H, -C(O)CH_{3});
Anal. calculado para C_{15}H_{15}NO: C, 79,97; H, 6,71; N, 6,22. Encontrado: C, 80,13; H, 6,76; N, 6,11.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa c)
6,8-Dimetilfenantridina
El compuesto del título se preparó a partir de N-(4'-metil-1,1'-bifenil-2-il)acetamida (3,05 g, 13,5 mmoles) y ácido polifosfórico (40 g), según el procedimiento y de la misma manera como se describió en el Ejemplo 32, Método A, Etapa b. El producto bruto se purificó mediante recristalización en una mezcla de acetato de etilo-hexano, para dar 6,8-dimetilfenantridina (2,04 g, 9,82 mmoles, 73%) como un sólido amarillo claro;
MS [(+ESI), m/z]: 208 [M+H]^{+};
RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 8,72 (d, J = 8,4 Hz, 1H, ArH-1), 8,69 (d, J = 8,1 Hz, 1H, ArH-4), 8,11 (s, 1H, ArH-7), 7,97 (d, J = 8, 1, 1H, ArH-10), 7,77 (d, J = 8,4 Hz, 1H, ArH-9), 7,71 - 7,67 (t, J = 8,0 Hz, 1H, ArH-2), 7,63 (t, J = 8,1 Hz, 1H, ArH-3), 2,94 (s, 3H, -CH_{3}-6), 2,58 (s, 3H, -CH_{3}-8);
Anal. calculado para C_{15}H_{13}N: C, 86,92; H, 6,32; N, 6,76. Encontrado: C, 86,65; H, 6,35; N, 6,62.
\newpage
Etapa d)
5-[(4-Metoxifenil)sulfonil]-6,8-dimetil-5,6-dihidrofenantridina
Una disolución agitada de 6,8-dimetilfenantridina (1,95 g, 9,41 mmoles) en tetrahidrofurano (90 ml) se trató con borohidruro de sodio (1,42 g, 37,6 mmoles) y ácido trifluoroacético (0,72 ml, 9,41 mmoles). Después de agitar toda la noche en argón, se añadió otro equivalente de borohidruro de sodio, y la mezcla se calentó a reflujo durante cinco horas. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la reacción se paralizó con una mezcla de una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio. La fase acuosa se extrajo con éter dietílico (3x). La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y se evaporó a vacío hasta una dihidrofenantridina bruta. Una disolución de dihidrofenantridina bruta en diclorometano (25 ml) se trató con trietilamina (5,25 ml, 37,63 mmoles) y con cloruro de 4-metoxibencenosulfonilo (2,14 g, 10,3 mmoles). Después de agitar durante 18 horas en argón a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se paralizó con una disolución de hidróxido de sodio 1 N, y se extrajo con diclorometano (2x). La fase orgánica combinada se lavó con una disolución de ácido clorhídrico 2 N, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporó a vacío hasta un sólido naranja. El sólido naranja se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo-hexano (1:8), para dar el compuesto del título (1,61 g, 4,24 mmoles, 45%) como un sólido blanco;
MS [(+ESI), m/z]: 380 [M+H]^{+};
RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 7,72 (d, J = 7,5 Hz, 1H, ArH-1), 7,58 (d, J = 7,9 Hz, 1H, ArH-4), 7,39 - 7,31 (m, 3H, ArH-2,3,10), 7,00 (s, 1H, ArH-7), 6,95 (d, J = 8,9 Hz, 2H, ArH'-2',6'), 6,93 (d, J = 8,1 Hz, 1H, ArH-9), 6,55 (d, J = 8,9 Hz, 2H, ArH'-3',5'), 5,31 (q, J = 6,9 Hz, 1H, H-6), 3,63 (s, 3H, -OCH_{3}-4'), 2,25 (s, 3H, -CH_{3}-8), 1,12 (d, J = 7,0 Hz, 3H, -CH_{3}-6);
Anal. calculado para C_{22}H_{21}NO_{3}S: C, 69,63; H, 5,58; N, 3,69. Encontrado: C, 69,31; H, 5,42; N, 3,57.
Etapa e)
4-[(6,8-Dimetilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]fenol
El compuesto del título se preparó a partir de 5-[(4-metoxifenil)sulfonil]-6,8-dimetil-5,6-dihidrofenantridina (0,6 g, 1,58 mmoles), ciclohexeno (0,4 ml, 3,95 mmoles) y tribromuro de boro 1,0 M en diclorometano (9,5 ml, 9,49 mmoles), según el procedimiento y de la misma manera como se describió en el Ejemplo 1, Etapa b. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano, para dar 4-[(6,8-dimetilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]fenol (0,31 g, 0,85 mmoles, 54%) como un sólido blanco, p.f. 111-113ºC;
MS [(-ESI), m/z]: 364 [M-H]^{-};
RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 10,20 (s, 1H, OH-4'), 7,73 (d, J = 7,5 Hz, 1H, ArH-1), 7,57 (d, J = 7,5 Hz, 1H, ArH-4), 7,38 - 7,31 (m, 3H, ArH-2,3,10), 7,01 (s, 1H, ArH-7), 6,95 (d, J = 7,9 Hz, 1H, ArH-9), 6,84 (d, J = 8,8 Hz, 2H, ArH'-2',6'), 6,34 (d, J = 8,7 Hz, 2H, ArH'-3',5'), 5,31 (q, J = 6,9 Hz, 1H, H-6), 2,25 (s, 3H, -CH_{3}-8), 1,11 (d,
J = 6,9 Hz, 3H, -CH_{3}-6);
Anal. calculado para C_{21}H_{19}NO_{3}S\cdot0,40 H_{2}O: C, 67,68; H, 5,36; N, 3,76. Encontrado: C, 67,45; H, 5,16; N, 3,64.
Ejemplo 61
Etapa a)
4'-Cloro-1,1'-bifenil-2-amina
El compuesto del título se preparó a partir de 2-yodoanilina (5,0 g, 22,83 mmoles), ácido 4-clorofenilborónico (3,57 g, 22,8 mmoles), un complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) con diclorometano (0,373 g, 0,46 mmoles), y una disolución de hidróxido de sodio 5,0 M (9,1 ml, 45,65 mmoles), según el procedimiento y de la misma manera como se describió en el Ejemplo 60, Etapa a. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo-hexano (1:12), para dar 4'-cloro-1,1'-bifenil-2-amina (3,67 g, 18,0 mmoles, 79%) como un aceite naranja;
MS [(+ESI), m/z]: 204 [M+H]^{+};
RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 2H, ArH'-3',5'), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 2H, ArH'-2',6'), 7,04 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H, ArH-5), 6,96 (d, J = 7,5 Hz, 1H, ArH-6), 6,75 (d, J = 8,1 Hz, 1H, ArH-3), 6,62 (t, J = 7,5 Hz, 1H, ArH-4), 4,80 (s, 2H, NH_{2}-2);
Anal. calculado para C_{12}H_{10}ClN\cdot0,05 H_{2}O: C, 70,46; H, 4,98; N, 6,85. Encontrado: C, 70,3; H, 4,88; N, 6,86.
Etapa b)
N-(4'-Cloro-1,1'-bifenil-2-il)acetamida
El compuesto del título se preparó a partir de 4'-cloro-1,1'-bifenil-2-amina (3,5 g, 17,19 mmoles), anhídrido acético (1,79 ml, 18,9 mmoles), piridina (3,2 ml, 39,5 mmoles) y 4-(N,N-dimetilamino)piridina (0,06 g, 0,52 mmoles), según el procedimiento y de la misma manera como se describió en el Ejemplo 60, Etapa b. El producto se purificó mediante recristalización en una mezcla de acetato de etilo-hexano, para dar N-(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)acetamida (2,16 g, 8,78 mmoles, 51%) como un sólido blanco;
MS [(-ESI,) m/z]: 244 [M-H]^{-};
RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 9,28 (s, 1H, -NH), 7,49 - 7,26 (m, 8H, ArH), 1,87 (s, 3H, -C(O)CH_{3});
Anal. calculado para C_{14}H_{12}ClNO: C, 68,44; H, 4,92; N, 5,7. Encontrado: C, 68,39; H, 4,92; N, 5,62.
Etapa c)
8-Cloro-6-metilfenantridina
El compuesto del título se preparó a partir de N-(4'-cloro-1,1'-bifenil-2-il)acetamida (2,1 g, 8,55 mmoles) y ácido polifosfórico (25,3 g), según el procedimiento y de la misma manera como se describió en el Ejemplo 32, Método A, Etapa b. El producto bruto se recristalizó en una mezcla de hexano-acetato de etilo, para dar 8-cloro-6-metilfenantridina (1,66 g, 7,28 mmoles, 85%) como un sólido blancuzco;
MS [(+ESI), m/z]: 228 [M+H]^{+};
RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 8,87 (d, J = 8,9 Hz, 1H, ArH-1), 8,74 (d, J = 8,3 Hz, 1H, ArH-4), 8,35 (d, J = 2,0 Hz, 1H, ArH-7), 8,01 (d, J = 8,1 Hz, 1H, ArH-10), 7,95 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H, ArH-9), 7,76 (d, J = 8,1 Hz, 1H, ArH-2), 7,68 (d, J = 8,1 Hz, 1H, ArH-3), 2,96 (s, 3H, -CH_{3}-6);
Anal. calculado para C_{14}H_{10}ClN: C, 73,85; H, 4,43; N, 6,15. Encontrado: C, 73,53; H, 4,37; N, 6,05.
Etapa d)
8-Cloro-5-[(4-metoxifenil)sulfonil]-6-metil-5,6-dihidrofenantridina
Una disolución agitada de 8-cloro-6-metilfenantridina (1,6 g, 7,03 mmoles) en tetrahidrofurano (67 ml) se trató con borohidruro de sodio (2,13 g, 56,2 mmoles) y ácido trifluoroacético (1,08 ml, 3,51 mmoles), y se calentó a reflujo durante 5,5 horas. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la reacción se paralizó con una mezcla de una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio. La fase acuosa se extrajo con éter dietílico (3x). La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y se evaporó a vacío hasta una dihidrofenantridina bruta. Una disolución de la dihidrofenantridina en diclorometano (19 ml) se trató con trietilamina (3,9 ml, 28,1 mmoles) y cloruro de 4-metoxibencenosulfonilo (1,60 g, 7,73 mmoles). Después de agitar durante 18 horas en argón a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se paralizó con una disolución acuosa de hidróxido de sodio 1 N, y se extrajo con diclorometano (2x). La fase orgánica combinada se lavó con una disolución de ácido clorhídrico 2 N, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se evaporó a vacío hasta un sólido naranja. El sólido naranja se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo-hexano (1:8), para dar el compuesto del título (1,65 g, 4,11 mmoles, 59%) como un sólido blanco;
MS[(+ESI), m/z]:400 [M+H]^{+};
RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 7,78 (d, J = 7,6 Hz, 1H, ArH-1), 7,61 (d, J = 8,0 Hz, 1H, ArH-4), 7,48 - 7,36 (m, 4H, ArH-2,3,7,10), 7,16 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1H, ArH-9), 6,99 (dd, J = 11,7, 2,9 Hz, 2H, ArH'-2',6'), 6,60 (dd,
J = 11,6, 2,8 Hz, 2H, ArH'3',5'), 5,41 (q, J = 7,0 Hz, 1H, H-6), 3,66 (s, 3H, -OCH_{3}-4'), 1,13 (d, J = 7,0 Hz, 3H, -CH_{3}-6);
Anal. calculado para C_{21}H_{18}ClNO_{3}S: C, 63,07; H, 4,54; N, 3,5. Encontrado: C, 62,96; H, 4,67; N, 3,34.
Etapa e)
4-[(8-Cloro-6-metilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]fenol
El compuesto del título se preparó a partir de 8-cloro-5-[(4-metoxifenil)sulfonil]-6-metil-5,6-dihidrofenantridina (0,6 g, 1,50 mmoles), ciclohexeno (0,304 ml, 3,75 mmoles) y tribromuro de boro 1,0 M en diclorometano (9,0 ml, 9,0 mmoles), según el procedimiento y de la misma manera como se describió en el Ejemplo 1, Etapa b. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano, para dar 4-[(8-cloro-6-metilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]fenol (0,24 g, 0,63 mmoles, 42%) como un sólido blanco, p.f. 176-178ºC;
MS [(-ESI), m/z]: 384 [M-H]^{-};
RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 10,23 (s, 1H, -OH-4'), 7,78 (dd, J = 7,7, 1,6 Hz, 1H, ArH-1), 7,60 (dd, J = 7,9, 1,2 Hz, 1H, ArH-4), 7,49 (d, J = 8,5 Hz, 1H, ArH-10), 7,46 - 7,36 (m, 3H, ArH-2,3,7), 7,17 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H, ArH-9), 6,87 (d, J = 8,9 Hz, 2H, ArH'-2',6'), 6,38 (d, J = 8,9 Hz, 2H, ArH'-3',5'), 5,41 (q, J = 7,0 Hz, 1H, H-6), 1,12 (d, J = 7,0 Hz, 3H, -CH_{3}-6);
Anal. calculado para C_{20}H_{16}ClNO_{3}S\cdot0,45 H_{2}O: C, 60,97; H, 4,32; N, 3,56. Encontrado: C, 60,95; H, 4,01; N, 3,43.
Ejemplo 62
Etapa a)
2-Bromo-8-cloro-5-[(4-metoxifenil)sulfonil]-6-metil-5,6-dihidrofenantridina
El compuesto del título se preparó a partir de 8-cloro-5-[(4-metoxifenil)sulfonil]-6-metil-5,6-dihidrofenantridina (0,95 g, 2,38 mmoles), bromo (0,12 ml, 9,50 mmoles) y ácido acético glacial (24 ml), según el procedimiento y de la misma manera como se describió en el Ejemplo 4, Etapa a. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo-hexano (gradiente de 1:3 hasta 1:1), para dar 2-bromo-8-cloro-5-[(4-metoxifenil)sulfonil]-6-metil-5,6-dihidrofenantridina (0,70 g, 1,46 mmoles, 61%) como un sólido blanco;
MS [(+ESI), m/z]: 478 [M+H]^{+};
RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 8,01 (d, J = 2,1 Hz, 1H, ArH-1), 7,64 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H, ArH-4), 7,56 - 7,53 (m, 2H, ArH-3,10), 7,38 (d, J = 2,1 Hz, 1H, ArH-7), 7,16 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H, ArH-9), 7,05 (d, J = 9,0 Hz, 2H, ArH'-2', 6'), 6,63 (d, J = 8,9 Hz, 2H, ArH'-3',5'), 5,43 (q, J = 7,0 Hz, 1H, H-6), 3,67 (s, 3H, -OCH_{3}-4'),1,14 (d, J = 7,0 Hz, 3H, -CH_{3}-6);
Anal. calculado para C_{21}H_{17}BrClNO_{3}S: C, 52,68; H, 3,58; N, 2,93. Encontrado: C, 52,98; H, 3,71; N, 2,9.
Etapa b)
4-[(2-Bromo-8-cloro-6-metilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]fenol
El compuesto del título se preparó a partir de 2-bromo-8-cloro-5-[(4-metoxifenil)sulfonil]-6-metil-5,6-dihidrofenantridina (0,6 g, 1,25 mmoles), ciclohexeno (0,32 ml, 3,13 mmoles) y tribromuro de boro 1,0 M en diclorometano (7,52 ml, 7,52 mmoles), según el procedimiento y de la misma manera como se describió en el Ejemplo 1, Etapa b. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano, para dar 4-[(2-bromo-8-cloro-6-metilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]fenol (0,33 g, 0,71 mmoles, 56%) como un sólido amarillo claro, p.f. 213-215ºC;
MS [(-ESI) m/z]: 462 [M-H]^{-};
RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 10,29 (s, 1H, -OH-4'), 8,01 (d, J = 2,0 Hz, 1H, ArH-1), 7,63 - 7,52 (m, 3H, ArH-3,4,10), 7,41 (d, J = 1,9 Hz, 1H, ArH-7), 7,18 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H, ArH-9), 6,92 (d, J = 8,7 Hz, 2H, ArH'-2',6'), 6,41 (d, J = 8,7 Hz, 2H, ArH'-3',5'), 5,43 (q, J = 6,9 Hz, 1H, H-6), 1,13 (d, J = 6,9 Hz, 3H, -CH_{3}-6);
Anal. calculado para C_{20}H_{15}BrClNO_{3}S: C, 51,69; H, 3,25; N, 3,01. Encontrado: C, 51,53; H, 3,26; N, 2,93.
Los ejemplos 63 a 98 se sintetizaron como un conjunto dirigido automatizado, de manera combinatoria, según el Procedimiento General A que se describe a continuación.
Procedimiento general A
Etapa a)
Se mezclaron juntas, en un vial de 7,393 ml, una disolución 0,25 M de 2-bromo-6-etil-5-[(4-metoxifenil)sulfonil]-5,6-dihidrofenantridina (400 \mul, 45,8 mg, 100 \mumoles) en 1,4-dioxano y una disolución del ácido aril (o alquil) borónico 0,25 M (800 \mul, 200 \mumoles) en 1,4-dioxano, y se trataron con una disolución 0,05 M recientemente preparada de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (300 \mul, 5,78 mg, 15 \mumoles) y una disolución acuosa de carbonato de sodio 2 M (150 \mul, 41,5 mg, 300 \mumoles). La mezcla se purgó con argón durante 30 minutos, y se calentó hasta 100ºC durante un tiempo de hasta seis horas. El progreso de la reacción se monitorizó mediante cromatografía de líquidos de altas prestaciones. Al terminar, la reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se diluyó con diclorometano (3 ml) y una disolución acuosa de hidróxido de sodio 0,5 M (2 ml). Después de agitar durante 30 minutos, y de centrifugar, la fase orgánica se separó y se concentró hasta un residuo en un vial limpio, y el producto se confirmó mediante MS (APCI+).
Etapa b)
Se trató en argón, en una urna de manipulación con guantes, a -30ºC, una disolución agitada del producto del acoplamiento de Suzuki del Procedimiento General A, Etapa a, y ciclohexeno (100 \mul, 1,0 mmoles) en diclorometano (600 \mul), con una disolución de tribromuro de boro 1,0 M en diclorometano (800 \mul, 800 \mumoles). Después de que la adición estuvo terminada, la mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente durante cinco horas. La reacción se enfrió hasta -30ºC, y se paralizó con metanol (200 \mul) a un caudal de 1 ml/min. La mezcla se diluyó con diclorometano (2 ml) y agua (2 ml), se agitó, y la fase orgánica se separó y se concentró mediante centrifugación hasta un residuo. El residuo se diluyó con dimetilsulfóxido (800 \mul), y se purificó mediante técnicas de purificación de alto rendimiento, para dar el compuesto purificado, que se confirmó mediante LCMS (ES-, FA, CV=20
ó 5).
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Ejemplo 63 2-{6-Etil-5-[(4-hidroxifenil)sulfonil]-5,6-dihidrofenantridin-2-il}fenol
HRMS [(+ESI), m/z]: 458,14151 [M+H]^{+}. Calculado para C_{27}H_{23}NO_{4}S: 458,14206.
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Ejemplo 64 4-{[6-Etil-2-[4-(metiltio)fenil]fenantridin-5(6H)-il]sulfonil}fenol
HRMS [(+ESI), m/z]: 488,13407 [M+H]^{+}. Calculado para C_{28}H_{25}NO_{3}S_{2}: 488,13487.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 65 4-{[6-Etil-2-[(E)-2-feniletenil]fenantridin-5(6H)-il]sulfonil}fenol
HRMS [(+ESI), m/z]: 468,16250 [M+H]^{+}. Calculado para C_{29}H_{25}NO_{3}S: 468,16279.
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Ejemplo 66 4-{[2-(1,1'-Bifenil-4-il)-6-etilfenantridin-5(6H)-il]sulfonil}fenol
HRMS [(+ESI), m/z]: 518,17747 [M+H]^{+}. Calculado para C_{33}H_{27}NO_{3}S: 518,17844.
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Ejemplo 67 4-{[2-(3-Clorofenil)-6-etilfenantridin-5(6H)-il]sulfonil}fenol
HRMS [(+ESI), m/z]: 476,10774 [M+H]^{+}. Calculado para C_{27}H_{22}ClNO_{3}S: 476,10817.
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Ejemplo 68 4-[(6-Etil-2-quinolin-8-ilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]fenol
HRMS [(+ESI), m/z]: 493,15815 [M+H]^{+}. Calculado para C_{30}H_{24}N_{2}O_{3}S: 493,15804.
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Ejemplo 69 4-[(6-Etil-2-fenilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]fenol
HRMS [(+ESI), m/z]: 442,14691 [M^{+}H]^{+}. Calculado para C_{27}H_{23}NO_{3}S: 442,14714.
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Ejemplo 70 4-{[6-Etil-2-(2-metilfenil)fenantridin-5(6H)-il]sulfonil}fenol
HRMS [(+ESI), m/z]: 456,16263 [M+H]^{+}. Calculado para C_{28}H_{25}NO_{3}S: 456,16279.
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Ejemplo 71 4-[(6-Etil-2-tiantren-1-ilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]fenol
HRMS [(+ESI), m/z]: 580,10708 [M+H]^{+}. Calculado para C_{33}H_{25}NO_{3}S_{3}: 580,10694.
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Ejemplo 72 4-{[2-(1-Benzofuran-2-il)-6-etilfenantridin-5(6H)-il]sulfonil}fenol
HRMS [(+ESI), m/z]: 482,14186 [M+H]^{+}. Calculado para C_{29}H_{23}NO_{4}S: 482,14206.
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Ejemplo 73 4-{[6-Etil-2-(4-hidroxifenil)fenantridin-5(6H)-il]sulfonil}fenol
HRMS [(+ESI), m/z]: 458,14136 [M+H]^{+}. Calculado para C_{27}H_{23}NO_{4}S: 458,14206.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 74 4-{[2-(2-Clorofenil)-6-etilfenantridin-5(6H)-il]sulfonil}fenol
HRMS [(+ESI), m/z]: 476,10818 [M+H]^{+}. Calculado para C_{27}H_{22}ClNO_{3}S: 476,10817.
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Ejemplo 75 4-{[6-Etil-2-(4-etilfenil)fenantridin-5(6H)-il]sulfonil}fenol
HRMS [(+ESI), m/z]: 470,17797 [M+H]^{+}. Calculado para C_{29}H_{27}NO_{3}S: 470,17844.
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Ejemplo 76 1-(5-{6-Etil-5-[(4-hidroxifenil)sulfonil]-5,6-dihidrofenantridin-2-il}tien-2-il)etanona
HRMS [(+ESI), m/z]: 490,11440 [M+H]^{+}. Calculado para C_{27}H_{23}NO_{4}S_{2}: 490,11413.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 77 5-{6-Etil-5-[(4-hidroxifenil)sulfonil]-5,6-dihidrofenantridin-2-il}pirimidin-2,4-diol
HRMS [(+ESI), m/z]: 476,12804 [M+H]^{+}. Calculado para C_{25}H_{21}N_{3}O_{5}S: 476,12747.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 78 4-{[6-Etil-2-(2-hidroxifenil)fenantridin-5(6H)-il]sulfonil}-2-metilfenol
HRMS [(+ESI), m/z]: 472,15783 [M+H]^{+}. Calculado para C_{28}H_{25}NO_{4}S: 472,15771.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 79 4-[(6-Etil-2-tien-3-ilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]-2-metilfenol
HRMS [(+ESI), m/z]: 462,11896 [M+H]^{+}. Calculado para C_{26}H_{23}NO_{3}S_{2}: 462,11921.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 80 4-{[6-Etil-2-[4-(metiltio)fenil]fenantridin-5(6H)-il]sulfonil}-2-metilfenol
HRMS [(+ESI), m/z]: 502,15006 [M+H]^{+}. Calculado para C_{29}H_{27}NO_{3}S_{2}: 502,15052.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 81 4-{[6-Etil-2-[(E)-2-feniletenil]fenantridin-5(6H)-il]sulfonil}-2-metilfenol
HRMS [(+ESI), m/z]: 482,17829 [M+H]^{+}. Calculado para C_{30}H_{27}NO_{3}S: 482,17844.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 82 4-{6-Etil-5-[(4-hidroxi-3-metilfenil)sulfonil]-5,6-dihidrofenantridin-2-il}benceno-1,2-diol
HRMS [(+ESI), m/z]: 488,15249 [M+H]^{+}. Calculado para C_{28}H_{25}NO_{5}S: 488,15262.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 83 4-{[2-(1,1'-Bifenil-4-il)-6-etilfenantridin-5(6H)-il]sulfonil}-2-metilfenol
HRMS [(+ESI), m/z]: 532,19391 [M+H]^{+}. Calculado para C_{34}H_{29}NO_{3}S: 532,19409.
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Ejemplo 84 4-{[6-Etil-2-(3-hidroxifenil)fenantridin-5(6H)-il]sulfonil}-2-metilfenol
HRMS [(+ESI), m/z]: 472,15779 [M+H]^{+}. Calculado para C_{28}H_{25}NO_{4}S: 472,15771.
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Ejemplo 85 4-{[2-(3-Clorofenil)-6-etilfenantridin-5(6H)-il]sulfonil}-2-metilfenol
HRMS [(+ESI), m/z]: 490,12370 [M+H]^{+}. Calculado para C_{28}H_{24}ClNO_{3}S : 490,12382.
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Ejemplo 86 4-{[6-Etil-2-[(E)-hept-1-enil]fenantridin-5(6H)-il]sulfonil}-2-metilfenol
HRMS [(+ESI), m/z]: 476,22567 [M+H]^{+}. Calculado para C_{29}H_{33}NO_{3}S: 476,22539.
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Ejemplo 87 4-[(6-Etil-2-piridin-4-ilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]-2-metilfenol
HRMS [(+ESI), m/z]: 457,15770 [M+H]^{+}. Calculado para C_{27}H_{24}N_{2}O_{3}S: 457,15804.
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Ejemplo 88 4-[(6-Etil-2-quinolin-8-ilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]-2-metilfenol
HRMS [(+ESI), m/z]: 507,17306 [M+H]^{+}. Calculado para C_{31}H_{26}N_{2}O_{3}S: 507,17369.
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Ejemplo 89 4-{[6-Etil-2-(2-metilfenil)fenantridin-5(6H)-il]sulfonil}-2-metilfenol
HRMS [(+ESI), m/z]: 470,17835 [M+H]^{+}. Calculado para C_{29}H_{27}NO_{3}S: 470,17844.
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Ejemplo 90 4-{[2-(1-Benzotien-2-il)-6-etilfenantridin-5(6H)-il]sulfonil}-2-metilfenol
HRMS [(+ESI), m/z]: 512,13482 [M+H]^{+}. Calculado para C_{30}H_{25}NO_{3}S_{2}: 512,13487.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 91 4-{[2-(1-Benzotien-3-il)-6-etilfenantridin-5(6H)-il]sulfonil}-2-metilfenol
HRMS [(+ESI), m/z]: 512,13470 [M+H]^{+}. Calculado para C_{30}H_{25}NO_{3}S_{2}: 512,13487.
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Ejemplo 92 4-[(2-Dibenzo[b,d]furan-4-il-6-etilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]-2-metilfenol
HRMS [(+ESI), m/z]: 546,17342 [M+H]^{+}. Calculado para C_{34}H_{27}NO_{4}S: 546,17336.
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Ejemplo 93 4-{[2-(1-Benzofuran-2-il)-6-etilfenantridin-5(6H)-il]sulfonil}-2-metilfenol
HRMS [(+ESI), m/z]: 496,15765 [M+H]^{+}. Calculado para C_{30}H_{25}NO_{4}S: 496,15771.
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Ejemplo 94 4-{[6-Etil-2-(4-hidroxifenil)fenantridin-5(6H)-il]sulfonil}-2-metilfenol
HRMS [(+ESI), m/z]: 472,15758 [M+H]^{+}. Calculado para C_{28}H_{25}NO_{4}S: 472,15771.
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Ejemplo 95 4-{[2-(2-Clorofenil)-6-etilfenantridin-5(6H)-il]sulfonil}-2-metilfenol
HRMS [(+ESI), m/z]: 490,12405 [M+H]^{+}. Calculado para C_{28}H_{24}ClNO_{3}S: 490,12382.
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Ejemplo 96 4-{[6-Etil-2-(4-etilfenil)fenantridin-5(6H)-il]sulfonil}-2-metilfenol
HRMS [(+ESI), m/z]: 484,19412 [M+H]^{+}. Calculado para C_{30}H_{29}NO_{3}S: 484,19409.
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Ejemplo 97 1-(5-{6-Etil-5-[(4-hidroxi-3-metilfenil)sulfonil]-5,6-dihidrofenantridin-2-il}tien-2-il)etanona
HRMS [(+ESI), m/z]: 504,12969 [M+H]^{+}. Calculado para C_{28}H_{25}NO_{4}S_{2}: 504,12978.
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Ejemplo 98 5-{6-Etil-5-[(4-hidroxi-3-metilfenil)sulfonil]-5,6-dihidrofenantridin-2-il}pirimidin-2,4-diol
HRMS [(+ESI), m/z]: 490,14349 [M+H]^{+}. Calculado para C_{26}H_{23}N_{3O5}S: 490,14312.
\newpage
Ejemplo 99
Etapa a)
1-(2',4,4'-Trifluoro-1,1'-bifenil-2-il)etanona
Una disolución agitada de 2-bromo-5-fluoroacetofenona (11,72 g, 54 mmoles) y ácido 2,4-difluorofenilborónico (8,53 g, 54 mmoles) en tetrahidrofurano (600 ml) se trató en nitrógeno con un complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) con diclorometano (2,20 g, 2,69 mmoles, 5% en moles), y una disolución de hidróxido de sodio 5 N (21,6 ml, 108 mmoles). La reacción se calentó a 60ºC durante doce horas, se enfrió hasta la temperatura ambiente, y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se disolvió en éter dietílico, se filtró a través de una columna corta de gel de sílice, y el disolvente se evaporó a vacío hasta un aceite bruto marrón (11,72 g). El aceite bruto se purificó mediante cromatografía de líquidos preparativa, en una columna Biotage® 40 Mi de gel de sílice preempaquetado (90 g), eluyendo con un gradiente de entre 3% y 10% de éter metil-terc-butílico en hexano, a un caudal de 50 ml/min., para dar, después de la evaporación del disolvente, el compuesto del título como un aceite incoloro purificado (7,11 g, 28,4 mmoles, 52%);
HRMS [(+ESI), m/z]: 251,06705 [M+H]^{+}. Calculado para C_{14}H_{9}F_{3}O: 251,06783;
IR (Película), \nu_{max}: 2918, 1695, 1604, 1481, 1424, 1267, 1186, 1139, 1100, 962, 850, 814 cm^{-1};
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 2,44 (s, 3H), 7,16 (tdd, J = 8,5, 2,5, 0,9 Hz, 1 H), 7,28 (ddd, J = 10,5, 9,4, 2,6 Hz, 1 H), 7,37 - 7, 45 (m, 2H), 7,50 (td, J = 8,5, 2,7 Hz, 1 H), 7,75 (dd, J = 9,4, 2,7 Hz, 1 H);
Anal. calculado para C_{14}H_{9}F_{3}O: C, 67,20; H, 3,63; N, 0,00. Encontrado: C, 67,37; H, 3,46; N, 0,00.
Etapa b)
1-(2',4,4'-Trifluoro-1,1'-bifenil-2-il)etilamina
Una disolución agitada de 1-(2',4,4'-trifluoro-1,1'-bifenil-2-il)etanona (6,80 g, 27,2 mmoles) en metanol anhidro (560 ml) se trató con acetato de amonio seco (108 g, 1,4 moles) y cianoborohidruro de sodio (3,64 g, 56 mmoles). La reacción se calentó en nitrógeno a 60ºC durante quince horas, se enfrió hasta la temperatura ambiente, y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se trató con una disolución acuosa saturada de amoníaco, y se extrajo dos veces con éter dietílico. La fase orgánica combinada se lavó secuencialmente con agua, y ocho veces (o hasta que la amina ya no estuvo presente en la capa orgánica), con una disolución de ácido clorhídrico acuoso 2N. La capa acuosa ácida combinada se filtró para dar un dímero dialquilado, hidrocloruro de N,N-bis[1-2',4,4'trifluoro-1,1'-bifenil-2-il)etilamina (1:1) (0,86 g, 1,77 mmoles, 13%), como un sólido incoloro, p.f. 285ºC. El filtrado acuoso se extrajo con éter dietílico (1x), y se neutralizó hasta pH 10 con una disolución acuosa de hidróxido de sodio 2,5 N. La fase acuosa se extrajo con éter dietílico (3x). La fase orgánica combinada se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el disolvente se eliminó a vacío por debajo de la temperatura ambiente para dar el compuesto del título, como un aceite incoloro, transparente, homogéneo (4,30 g, 17,1 mmoles, 61%);
HRMS [(+ESI), m/z]: 252,09935 [M+H]^{+}. Calculado para C_{14}H_{12}F_{3}N: 52,09946;
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 1,07 (s ancho, 3H), 2,01 (s ancho, 2H), 3,77 (q, J = 6,2 Hz, 1 H), 7,07 - 7,18 (m, 3H), 7,32 - 7,46 (m, 2H), 7,53 (d, J = 10,5 Hz, 1 H).
Etapa c)
4-Metoxi-N-[1-(2',4,4'-trifluoro-1,1'-bifenil-2-il)etil]bencenosulfonamida
Una disolución agitada de 1-(2',4,4'-trifluoro-1,1'-bifenil-2-il)etilamina (0,71 g, 2,84 mmoles) en diclorometano (5 ml) se trató con cloruro de 4-metoxibencenosulfonilo (0,62 g, 3,0 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina (0,77 g, 6,0 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante doce horas, y el disolvente se evaporó a vacío hasta un aceite bruto. El aceite bruto se purificó mediante cromatografía de líquidos preparativa, en una columna Biotage® 40 Mi de gel de sílice preempaquetado (90 g), eluyendo con un gradiente de entre 5% y 50% de éter metil-terc-butílico en hexano, a un caudal de 40 ml/min., para dar, después de la evaporación del disolvente, un aceite incoloro. La cristalización del aceite incoloro en éter dietílico-hexano dio el compuesto del título (0,80 g, 1,90 mmoles, 67%) como un sólido cristalino, incoloro, homogéneo, p.f. 178-180ºC;
MS [(+ESI), m/z]: 422 [M+H]^{+};
MS [(-ESI), m/z]: 420 [M-H]^{-};
IR (Sólido), \nu_{max}: 3241, 1594, 1481, 1425, 1325, 1264, 1145, 1024, 835, 670 cm^{-1};
\newpage
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 1,16 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 3,79 (s, 3H), 4,04 (m, 1 H), 6,93 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,05 - 7,38 (m, 6H), 7,42 (ddd, J = 8,9, 2,8, 2,2 Hz, 2H), 8,06 (d, J = 5,4 Hz, 1 H, rotámero principal), 8,11 (d, J = 4,9 Hz, 1 H, rotámero secundario), existe como una relación de rotámeros de aproximadamente 2:1;
Anal. calculado para C_{21}H_{18}F_{3}NO_{3}S: C, 59,85; H, 4,31; N, 3,32. Encontrado: C, 59,93; H, 4,33 N, 3,34.
Etapa d)
3,8-Difluoro-5-[(4-metoxifenil)sulfonil]-6-metil-5,6-dihidrofenantridina
Una suspensión agitada de 4-metoxi-N-[1-(2',4,4'-trifluoro-1,1'-bifenil-2-il)etil]bencenosulfonamida (0,74 g, 1,74 mmoles) y carbonato de potasio (0,48 g, 3,50 mmoles) en N,N-dimetilformamida (5 ml) se calentó durante doce horas a 100ºC. La mezcla de reacción se enfrió, y se vertió en agua destilada. Después de agitar toda la noche a temperatura ambiente, se filtró un precipitado, y se secó a alto vacío. El precipitado se purificó mediante cromatografía de líquidos preparativa, en una columna Biotage® 40 Mi de gel de sílice preempaquetado (90 g), eluyendo con una mezcla de éter metil-terc-butílico al 15% en hexano, a un caudal de 50 ml/min., para dar, después la evaporación del disolvente, un sólido incoloro. La cristalización en éter dietílico-hexano dio el compuesto del título (0,67 g, 1,65 mmoles, 95%) como un sólido cristalino, incoloro, homogéneo, p.f. 141-143ºC;
MS [(+ESI), m/z]: 402 [M+H]^{+};
IR (Sólido), \nu_{max}: 1593, 1479, 1340,1240, 1150, 1071, 960, 811, 699 cm^{-1};
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 1,16 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 3,66 (s, 3H), 5,46 (q, J = 6,9 Hz, 1 H), 6,64 (ddd, J = 9,1, 3, 1, 2,1 Hz, 2H), 6,97 (td, J = 8,8, 2,6 Hz, 1 H), 7,06 (ddd, J = 9,1, 3,1, 2,1 Hz, 2H), 7,19 (dd, J = 9,2, 2,7 Hz, 1 H), 7,27 (td, J = 8,6, 2,7 Hz, 1 H), 7,41 (dd, J = 10,0, 2,7 Hz, 1 H), 7,50 (dd, J = 8,8, 5,4 Hz, 1 H), 7,84 (dd, J = 8,8, 6,2 Hz, 1 H);
Anal. calculado para C_{21}H_{17}F_{2}NO_{3}S: C, 62,83; H, 4,27; N, 3,49. Encontrado: C, 63,07; H, 4,22; N, 3,39.
Etapa e)
4-{[(6R)-3,8-Difluoro-6-metilfenantridin-5(6H)-il]sulfonil}fenol*
Una suspensión agitada de 3,8-difluoro-5-[(4-metoxifenil)sulfonil]-6-metil-5,6-dihidrofenantridina (0,73 g, 1,74 mmoles) y ciclohexeno (4,10 g, 50,0 mmoles) se trató a temperatura ambiente, en nitrógeno, con una disolución de tribromuro de boro 1,0 M en diclorometano (15 ml, 15,0 mmoles). Después de agitar durante aproximadamente cuatro horas a temperatura ambiente, la reacción se enfrió hasta -20ºC, y se paralizó con metanol (5 ml). El disolvente se evaporó a vacío hasta un aceite oscuro. El aceite oscuro se purificó mediante cromatografía de líquidos preparativa, en una columna Biotage® 40 Mi de gel de sílice preempaquetado (90 g), eluyendo con un gradiente de entre 5% y 30% de éter metil-terc-butílico en hexano, a un caudal de 50 ml/min., para dar, después de la evaporación del disolvente a vacío, y de la trituración con hexano, 4-[(3,8-difluoro-6-metilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]fenol como un sólido racémico incoloro (0,44 g, 1,13 mmoles, 65%).
Los enantiómeros de 4-[(3,8-difluoro-6-metilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]fenol se separaron mediante cromatografía quiral de fase normal, preparativa, automatizada, en una columna Chiralpak AD-H® (2 x 25 cm), eluyendo con una mezcla de 2-propanol al 10% en hexano, a un caudal de 20 ml/min. Después de la evaporación del disolvente a vacío, el pico uno, con un tiempo de retención a 13,2 minutos, y monitorizado mediante detección con radiación ultravioleta, dio, después de la trituración con 2-propanol-hexano, 4-{[(6R)-3,8-difluoro-6-metilfenantridin-5(6H)-il]sulfonil)fenol* (0,15 g, 0,40 mmoles, 23%) como un sólido amorfo, incoloro, homogéneo, p.f. 194-195ºC;
T_{R} = 13,2 minutos;
[\alpha]_{D}^{25} = -225º (c = 11,7 mg/ml en MeOH);
MS [(+ESI), m/z]: 388 [M+H]^{+};
MS [(-ESI), m/z]: 386 [M-H]^{-};
IR (Sólido), \nu_{max}: 3397, 3320, 1586, 1482, 1440, 1241, 1147, 952, 812, 70 cm^{-1};
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 1,15 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 5,45 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 6,43 (ddd, J = 8,8, 2,8, 2,1 Hz, 2H), 6,95 (ddd, J = 6,7, 2,8, 2,1 Hz, 2H), 6,98 (td, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 9,2, 2,7 Hz, 1H), 7,26 (td, J = 8,7, 2,8 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 10,0, 2,7 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 8,8, 5,4 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 8,8, 6,2 Hz, 1H), 10,29 (s, 1 H);
Anal. calculado para C_{20}H_{15}F_{2}NO_{3}S: C, 62,01; H, 3,90; N, 3,62. Encontrado: C, 61,67; H, 3,72; N, 3,59.
*La configuración estereoquímica no es absoluta, y se asignó arbitrariamente.
Ejemplo 100 4-{[(6S)-3,8-Difluoro-6-metilfenantridin-5(6H)-il]sulfonil}fenol*
Los enantiómeros de 4-[(3,8-difluoro-6-metilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]fenol se separaron mediante cromatografía quiral de fase normal preparativa, automatizada, en una columna Chiralpak AD-H® (2 x 25 cm), eluyendo con una mezcla de 2-propanol al 10% en hexano, a un caudal de 20 ml/min. Después de la evaporación del disolvente a vacío, el pico dos, con un tiempo de retención a 17,6 minutos, y monitorizado mediante detección con radiación ultravioleta, dio, después de la trituración con 2-propanol-hexano, 4-{[(6S)-3,8-difluoro-6-metilfenantridin-5(6H)-il]sulfonil}fenol* (0,15 g, 0,39 mmoles, 22%) como un sólido amorfo, incoloro, homogéneo, p.f. 194-196ºC;
T_{R} = 17,6 minutos;
[\alpha]_{D}^{25} = +233º (c = 11,0 mg/ml en MeOH);
MS [(+ESI), m/z]: 388 [M+H]^{+};
MS [(-ESI), m/z]: 386 [M-H]^{-};
IR (Sólido), \nu_{max}: 3396, 3329, 1586, 1481, 1439, 1327, 1241, 1147, 951, 812, 701 cm^{-1};
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 1,15 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 5,45 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 6,43 (ddd, J = 8,8, 2,8, 1,8 Hz, 2H), 6,96 (ddd, J = 8,8, 2,8, 2,1 Hz, 2H), 6,98 (td, J = 8,8, 2,8 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 9,2, 2,7 Hz, 1H), 7,26 (td, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 10,0, 2,7 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 8,5, 5,4 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 8,8, 6,2 Hz, 1H), 10,29 (s, 1H);
Anal. calculado para C_{20}H_{15}F_{2}NO_{3}S: C, 62,01; H, 3,90; N, 3,62. Encontrado: C, 60,94; H, 3,52; N, 3,50.
*La configuración estereoquímica no es absoluta, y se asignó arbitrariamente.
Ejemplo 101
Etapa a)
3-Metoxi-N-[1-(2',4,4'-trifluoro-1,1'-bifenil-2-il)etil]bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de 1-(2',4,4'-trifluoro-1,1'-bifenil-2-il)etilamina (0,71 g, 2,84 mmoles), cloruro de 3-metoxibencenosulfonilo (0,62 g, 3,0 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina (0,77 g, 6,0 mmoles) en diclorometano (5 ml), según el procedimiento y de la misma manera como se describió en el Ejemplo 99, Etapa c. El producto bruto se purificó mediante cromatografía de líquidos preparativa, en una columna Biotage® 40 Mi de gel de sílice preempaquetado (90 g), eluyendo con un gradiente de entre 5% y 50% de éter metil-terc-butílico en hexano, a un caudal de 40 ml/min., para dar, después de la evaporación del disolvente, un aceite incoloro. La cristalización del aceite incoloro en acetato de etilo-hexano dio el compuesto del título (0,96 g, 2,28 mmoles, 80%) como un sólido cristalino, incoloro, homogéneo, p.f. 129-130ºC;
MS [(+ESI), m/z]: 422 [M+H]^{+};
MS [(-ESI), m/z]: 420 [M-H]^{-};
IR (Sólido), \nu_{max}: 3260, 1594, 1479, 1426, 1325, 1248, 1153, 1079, 917, 866, 681 cm^{-1};
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 1,18 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 3,71, (s, 3H, rotámero secundario), 3,74 (s, 3H, rotámero principal), 4,04 - 4,11 (m, 1H), 6,98 - 7,38 (m, 10H), 8,25 (s ancho, 1H, rotámero secundario), 8,28 (s ancho, 1H, rotámero principal), existe como una mezcla de rotámeros de aproximadamente 2:1;
Anal. calculado para C_{21}H_{18}F_{3}NO_{3}S: C, 59,85; H, 4,31; N, 3,32. Encontrado: C, 59,67; H, 4,11; N, 3,17.
Etapa b)
3,8-Difluoro-5-[(3-metoxifenil)sulfonil]-6-metil-5,6-dihidrofenantridina
Una suspensión agitada de 3-metoxi-N-[1-(2',4,4'-trifluoro-1,1'-bifenil-2-il)etil]bencenosulfonamida (0,88 g, 2,1 mmoles) y carbonato de potasio (0,58 g, 4,2 mmoles) en N,N-dimetilformamida (5 ml) se calentó durante doce horas a 100ºC. La mezcla de reacción se enfrió y se vertió en agua destilada. Después de agitar toda la noche a temperatura ambiente, se filtró un precipitado, y se secó a alto vacío. El compuesto del título (0,81 g, 2,0 mmoles, 96%) se obtuvo como un polvo cristalino, fino, incoloro, p.f. 147-149ºC;
MS [(+ESI), m/z]: 402 [M+H]^{+};
IR (Sólido), \nu_{max}: 1597, 1477, 1342, 1241, 1160, 1046, 955, 815, 705 cm^{-1};
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 1,17 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 3,6 (s, 3H), 5,53 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 6,65 (dd, J = 3,8, 1,4 Hz, 1H), 6,67 (dt, J = 7,8, 1,2 Hz, 1H), 6,88 (ddd, J = 8,3, 2,5, 0,8 Hz, 1H), 6,95 (td, J = 8,8, 2,8 Hz, 1H), 7,04 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 9,2, 2,7 Hz, 1H), 7,30 (td, J = 8,7, 2,8 Hz, 1H), 7,44 (dd, J =10,0, 2,7 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 8,8, 5,4 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 8,8, 6,2 Hz, 1H);
Anal. calculado para C_{21}H_{17}F_{2}NO_{3}S: C, 62,83; H, 4,27; N, 3,49. Encontrado: C, 62,65; H, 3,92; N, 3,44.
Etapa c)
3-{[(6R)-3,8-Difluoro-6-metilfenantridin-5(6H)-il]sulfonil}fenol*
Una suspensión agitada de 3,8-difluoro-5-[(3-metoxifenil)sulfonil]-6-metil-5,6-dihidrofenantridina (0,90 g, 2,24 mmoles) y ciclohexeno (4,10 g, 50,0 mmoles) se trató a temperatura ambiente en nitrógeno con una disolución de tribromuro de boro 1,0 M en diclorometano (15 ml, 15,0 mmoles). Después de agitar durante aproximadamente cuatro horas a temperatura ambiente, la reacción se enfrió hasta -20ºC, y se paralizó con metanol (5 ml). El disolvente se evaporó a vacío hasta un aceite oscuro. El aceite oscuro se purificó mediante cromatografía de líquidos preparativa, en una columna Biotage® 40 Mi de gel de sílice preempaquetado (90 g), eluyendo con un gradiente de entre 5% y 30% de éter metil-terc-butílico en hexano, a un caudal de 50 ml/min., para dar, después de la evaporación del disolvente a vacío, y de la trituración con hexano, 4-[(3,8-difluoro-6-metilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]fenol como un sólido racémico incoloro (0,55 g, 1,42 mmoles, 63%).
Los enantiómeros de 4-[(3,8-difluoro-6-metilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]fenol se separaron mediante cromatografía quiral de fase normal preparativa, automatizada, en una columna Chiralpak AS-H® (2 x 25 cm), eluyendo con una mezcla de 2-propanol al 15% en hexano, a un caudal de 20 ml/min. Después de la evaporación del disolvente a vacío, el pico uno, con un tiempo de retención de 18,1 minutos, y monitoreado mediante detección con radiación ultravioleta, dio, después de la trituración con éter dietílico-hexano, 3-{[(6R)-3,8-difluoro-6-metilfenantridin-5(6H)-il]sulfonil}fenol* (0,08 g, 0,20 mmoles, 8,9%) como un sólido amorfo, incoloro, homogéneo, p.f. 181-183ºC;
T_{R} = 18,1 minutos;
[\alpha]_{D}^{25} = -218º (c = 10,5 mg/ml en MeOH);
MS [(+ESI), m/z]: 388 [M+H]^{+};
MS [(-ESI), m/z]: 386 [M-H]^{-};
IR (Sólido), \nu_{max}: 3404, 1605, 1478, 1446, 1305, 1239, 1158, 1067, 959, 822, 709 cm^{-1};
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 1,17 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 5,46 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 6,53 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 6,59 (ddd, J = 7,8, 1,6, 0,9 Hz, 1H), 6,68 (ddd, J = 8,1, 2,5, 0,8 Hz, 1H), 6,93 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,93 (td, J = 8,7, 2,8 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 9,2, 2,7 Hz, 1H), 7,28 (td, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 10,1, 2,6 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 8,8, 5,4 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 8,8, 6,2 Hz, 1H), 9,8 (s, 1H);
Anal. calculado para C_{20}H_{15}F_{2}NO_{3}S: C, 62,01; H, 3,90; N, 3,62. Encontrado: C, 61,60; H, 3,76; N, 3,31.
*La configuración estereoquímica no es absoluta, y se asignó arbitrariamente.
Ejemplo 102 3-{[(6S)-3,8-Difluoro-6-metilfenantridin-5(6H)-il]sulfonil}fenol*
Los enantiómeros de 3-[(3,8-difluoro-6-metilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]fenol se separaron mediante cromatografía quiral de fase normal preparativa, automatizada, en una columna Chiralpak AS-H® (2 x 25 cm), eluyendo con una mezcla de 2-propanol al 15% en hexano, a un caudal de 20 ml/min. Después de la evaporación del disolvente a vacío, el pico dos, con un tiempo de retención a 19,6 minutos, y monitoreado mediante detección con radiación ultravioleta, dio, después de la trituración con éter dietílico-hexano, 3-{[(6S)-3,8-difluoro-6-metilfenantridin-5(6H)-il]sulfonil}fenol* (0,08 g, 0,20 mmoles, 8,9%) como un sólido amorfo, incoloro, homogéneo, p.f. 181-182ºC;
T_{R} = 19,6 minutos;
[\alpha]_{D}^{25} = +241 º (c = 10,0 mg/ml en CHCl_{3});
MS [(-ESI), m/z]: 386 [M-H]^{-};
IR (Sólido), \nu_{max}: 3406, 1606, 1479, 1446, 1259, 1160, 1068, 823, 711 cm^{-1};
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 1,17 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 5,46 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 6,53 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 6,59 (ddd, J = 7,8, 1,6, 0,9 Hz, 1H), 6,68 (ddd, J = 8,1, 2,5, 0,8 Hz, 1H), 6,93 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,93 (td, J = 8,7, 2,8 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 9,2, 2,7 Hz, 1H), 7,28 (td, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 10, 1, 2,6 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 8,8, 5,4 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 8,8, 6,2 Hz, 1H), 9,8 (s, 1H);
Anal. calculado para C_{20}H_{15}F_{2}NO_{3}S: C, 62,01; H, 3,90; N, 3,62. Encontrado: C, 61,83; H, 3,87; N, 3,51.
*La configuración estereoquímica no es absoluta, y se asignó arbitrariamente.
Ejemplo 103
Etapa a)
2,4-Dimetoxi-N-[1-(2',4,4'-trifluoro-1,1'-bifenil-2-il)etil]bencenosulfonamida
Una disolución agitada de 1-(2',4,4'-trifluoro-1,1'-bifenil-2-il)etilamina (0,71 g, 2,84 mmoles) en diclorometano (5 ml) se trató con cloruro de 2,4-dimetoxibencenosulfonilo (0,71 g, 3,0 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina (0,77 g, 6,0 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante doce horas, y el disolvente se evaporó a vacío hasta un aceite bruto. El aceite bruto se purificó mediante cromatografía de líquidos preparativa, en una columna Biotage® 40 Mi de gel de sílice preempaquetado (90 g), eluyendo con un gradiente de entre 5% y 50% de éter metil-terc-butílico en hexano, a un caudal de 40 ml/min., para dar, después de la evaporación del disolvente, un aceite incoloro. La cristalización del aceite incoloro en acetato de etilo-hexano dio el compuesto del título (0,93 g, 2,07 mmoles, 73%) como un sólido cristalino, incoloro, homogéneo, p.f. 192-194ºC;
MS [(+ESI), m/z]: 452 [M+H]^{+};
MS [(-ESI), m/z]: 450 [M-H]^{-};
IR (Sólido), \nu_{max}: 3281, 1592, 1470, 1421, 1319, 1136, 1022, 817, 681 cm^{-1};
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 1,18 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 3,79 (s, 6H), 4,05 (m, 1H), 6,36 - 6,56 (m, 2H), 6,98 -
7,14 (m, 3H), 7,22 (broad t, 1H), 7,26 - 7,42 (m, 3H), 7,81 (broad d, J = 8,0 Hz, 1H), existe como una mezcla de rotámeros de aproximadamente 1:1;
Anal. calculado para C_{22}H_{20}F_{3}NO_{4}S: C, 58,53; H, 4,47; N, 3,10. Encontrado: C, 58,52; H, 4,45 N, 3,13.
Etapa b)
5-[(2,4-Dimetoxifenil)sulfonil]-3,8-difluoro-6-metil-5,6-dihidrofenantridina
Una suspensión agitada de 2,4-dimetoxi-N-[1-(2',4,4'-trifluoro-1,1'-bifenil-2-il)etil]bencenosulfonamida (0,86 g, 1,91 mmoles) y carbonato de potasio (0,53 g, 3,82 mmoles) en N,N-dimetilformamida (5 ml) se trató durante doce horas a 100ºC. La mezcla de reacción se enfrió y se vertió en agua destilada. Después de agitar a temperatura ambiente toda la noche, se filtró un precipitado, y se secó a alto vacío. El compuesto del título (0,75 g, 1,74 mmoles, 91%) se obtuvo como un polvo cristalino, fino, incoloro, p.f. 112-115ºC;
MS [(+ESI), m/z]: 432 [M+H]^{+};
IR (Sólido), \nu_{max}: 1596, 1480, 1345, 1163, 1067, 965, 811, 699 cm^{-1};
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 1,19 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 3,15 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 5,35 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 6,20 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,47 (dd, J = 9,1, 2,3 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 9,3, 2,6 Hz, 1H), 7,08 (td, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 7,16 (td, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 10,6, 2,6 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 8,5, 5,4 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 8,8, 6,2 Hz, 1H);
Anal. calculado para C_{22}H_{19}F_{2}NO_{4}S: C, 61,24; H, 4,44; N, 3,25. Encontrado: C, 61,20; H, 4,42; N, 3,24.
Etapa c)
4-{[(6S)-3,8-Difluoro-6-metilfenantridin-5(6H)-il]sulfonil}benceno-1,3-diol*
Una suspensión agitada de 5-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-3,8-difluoro-6-metil-5,6-dihidrofenantridina (0,69 g, 1,60 mmoles) y ciclohexeno (4,10 g, 50,0 mmoles) se trató a temperatura ambiente en nitrógeno con una disolución de tribromuro de boro 1,0 M en diclorometano (15 ml, 15 mmoles). Después de agitar durante aproximadamente cuatro horas a temperatura ambiente, la reacción se enfrió hasta -20ºC, y se paralizó con metanol (5 ml). El disolvente se evaporó a vacío hasta un aceite oscuro. El aceite oscuro se purificó mediante cromatografía de líquidos preparativa, en una columna Biotage® 40 Mi de gel de sílice preempaquetado (90 g), eluyendo con un gradiente de entre 5% y 30% de éter metil-terc-butílico en hexano, a un caudal de 50 ml/min., para dar, después de la evaporación del disolvente a vacío, y de la trituración con hexano, 4-[(3,8-difluoro-6-metilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]benceno-1,3-diol como un sólido racémico incoloro (0,55 g, 1,42 mmoles, 63%).
Los enantiómeros de 4-[(3,8-difluoro-6-metilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]benceno-1,3-diol se separaron mediante cromatografía quiral de fase normal preparativa, automatizada, en una columna Chiralpak AS-H® (2 x 25 cm), eluyendo con una mezcla de hexano-2-propanol-etanol en una relación de 72/18/10%, a un caudal de 20 ml/min. Después de la evaporación del disolvente a vacío, el pico uno, con un tiempo de retención a 11,2 minutos, y monitorizado mediante detección con radiación ultravioleta, dio, después de la trituración con hexano, 4-{[(6S)-3,8-difluoro-6-metilfenantridin-5(6H)-il)sulfonilibenceno-1,3-diol* (0,07 g, 0,17 mmoles, 10,8%) como un sólido amorfo, incoloro, homogéneo, p.f. 163-165ºC;
T_{R} = 11,2 minutos;
[\alpha]_{D}^{25} = +197º (c = 10,4 mg/ml en CHCl_{3});
HRMS [(+ESI), m/z]: 404,07690 [M+H]^{+}. Calculado para C_{20}H_{15}F_{2}NO_{4}S: 404,07627;
IR (Sólido), \nu_{max}: 3394, 1596, 1475, 1404, 1337, 1255, 1145, 1061, 957, 811, 715 cm^{-1};
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 1,15 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 5,40 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 6,05 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,13 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 7,06 - 7,15 (m, 3H), 7,28 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 10,7, 2,7 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 8,5, 5,4 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 8,8, 6,5 Hz, 1H), 10,13 (s, 1H), 10,20 (s, 1H).
*La configuración estereoquímica no es absoluta, y se asignó arbitrariamente.
Ejemplo 104 4-{[(6R)-3,8-Difluoro-6-metilfenantridin-5(6H)-il]sulfonil}benceno-1,3-diol*
Los enantiómeros de 4-[(3,8-difluoro-6-metilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]benceno-1,3-diol se separaron mediante cromatografía quiral de fase normal preparativa, automatizada, en una columna Chiralpak AS-H® (2 x 25 cm), eluyendo con una mezcla de hexano-2-propanol-etanol en una relación de 72/18/10%, a un caudal de 20 ml/min. Después de la evaporación del disolvente a vacío, el pico dos, con un tiempo de retención a 15,7 minutos, y monitorizado mediante la detección con radiación ultravioleta, dio, después de la trituración con éter dietílico-hexano, 4-{[(6R)-3,8-difluoro-6-metilfenantridin-5(6H)-il]sulfonil)benceno-1,3-diol* (0,07 g, 0,17 mmoles, 10,8%) como un sólido amorfo incoloro, homogéneo, p.f. 153-156ºC;
T_{R} = 15,7 minutos;
[\alpha]_{D}^{25} = -199º (c = 10,1 mg/ml en CHCl_{3});
MS [(+ESI), m/z]: 404 [M+H]^{+};
MS [(-ESI), m/z]: 402 [M-H]^{-};
IR (Sólido), \nu_{max}: 3393, 1596, 1475, 1337, 1239, 1145, 1061, 957, 840 cm^{-1};
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 1,15 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 5,40 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 6,05 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,13 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 6,05-7,15 (m, 3H), 7,28 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 7,37 (dd, J = 10,7, 2,7 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 8,8, 5,4 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 8,8, 6,5 Hz, 1H), 10,13 (s, 1H), 10,20 (s, 1H);
Anal. calculado para C_{20}H_{15}F_{2}NO_{4}S: C, 59,55; H, 3,75; N, 3,47. Encontrado: C, 58,82; H, 3,54; N, 2,34.
*La configuración estereoquímica no es absoluta, y se asignó arbitrariamente.
Ejemplo 105
Etapa a)
1-(2',4'-Difluoro-1,1'-bifenil-2-il)etanona
Se añadieron a un matraz ácido 2,4-difluorofenilborónico (9,47 g, 60 mmoles), bromuro de tetrabutilamonio (16,1 g, 50 mmoles) y carbonato de potasio (20,7 g, 150 mmoles), seguido de agua (50 ml). Los contenidos se mezclaron hasta que la mayor parte de los sólidos solubles se disolvieron. A la suspensión restante se añadió 2'-bromoacetofenona (9,95 g, 50 mmoles) y acetato de paladio (1,12 g, 5 mmoles). Los contenidos agitados se calentaron hasta 70ºC en una atmósfera de nitrógeno, durante 12 horas. El análisis de cromatografía de capa fina indicó la formación de un solo producto. La reacción se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. Se añadió acetato de etilo (500 ml), y la fase orgánica se extrajo con agua (3 x 100 ml). La fase acuosa combinada se extrajo una vez con acetato de etilo adicional, y las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron para proporcionar un aceite bruto. El producto se purificó mediante cromatografía de líquidos preparativa, en una columna Biotage® 40 Mi de gel de sílice preempaquetado (90 g), eluyendo con un gradiente de 5%-20% de éter metil-terc-butílico en hexano, para dar el compuesto del título (5,7 g, 59%) como un aceite amarillo;
MS [(+ESI), m/z]: 233 [M+H]^{+};
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 2,42 (s, 3H), 7,16 (m, J = 8,5, 8,5, 2,6, 1,0 Hz, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,56 (td, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 7,64 (td, J = 7,5, 1,4 Hz, 1H), 7,86 (m, J = 7,6, 0,7, 0,7, 0,4 Hz, 1H);
Etapa b)
1-(2',4'-Difluoro-1,1'-bifenil-2-il)etilamina
A una disolución agitada de 1-(2',4'-difluoro-1,1'-bifenil-2-il)etanona (3,67 g, 15,8 mmoles) en metanol anhidro (200 ml) se añadió acetato de amonio sólido (12,2 g, 158 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 60ºC durante una hora, seguido de la adición de una disolución metanólica de cianoborohidruro de sodio (5 ml, 1,99 g, 31,6 mmoles). Después de 16 horas, el metanol se eliminó a vacío, y se añadió hidróxido de amonio acuoso. La fase acuosa se extrajo con éter dietílico (3 x 200 ml), hasta que la amina ya no estuvo presente en la fase acuosa. La fase orgánica combinada se lavó con ácido clorhídrico acuoso 2 N (3 x 100 ml), y las fases acuosas se combinaron. Se determinó que el sólido que se formó durante el lavado con ácido era la amina dialquilada, y se segregó desde la fase acuosa. Se añadió hidróxido de sodio acuoso a la fase acuosa ácida, hasta que la disolución se neutralizó hasta pH 8 a 9. La fase acuosa básica se extrajo con éter etílico hasta que la amina primaria ya no se detectó en la fase acuosa. La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró para dar un aceite transparente que se utilizó sin purificación adicional;
MS [(+ESI), m/z]: 217 [M+H-17]^{+}, catión bencílico como resultado de la pérdida de NH_{3};
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 1,10 (d, J = 25,6 Hz, 3H) 3,80 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,17 (m, 1H), 7,27 (td, J = 7,5,1,3 Hz, 1H), 7,34 (td, J = 9,7, 2,6 Hz, 2H), 7,43 (td, J = 7,6, 1,0 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 6,1, 2,7 Hz, 1H);
Etapa c)
N-[1-(2',4'-Difluoro-1,1-bifenil-2-il)etil]-4-metoxibencenosulfonamida
Se añadió cloruro de 4-metoxibencenosulfonilo (341 mg, 1,7 mmoles) a una disolución de 1-(2',4'-difluoro-bifenil-2-il)etilamina (350 mg, 1,5 mmoles) y trietilamina (418 \mul, 3 mmoles) en acetonitrilo. El progreso de la reacción se monitorizó mediante LCMS, y después de 2 horas la reacción pareció que estaba terminada. Se añadió agua, y el sólido resultante se recogió por filtración. El sólido se disolvió en diclorometano, y se purificó mediante cromatografía de líquidos preparativa, en una columna Biotage® 40 Mi de gel de sílice preempaquetado (90 g), eluyendo con un gradiente de 30%-50% de éter metil-terc-butílico en hexano (35 min.), para dar el compuesto del título (473 mg, 78%) como un sólido blanco, p.f. 154-155ºC;
MS [(El), m/z]: 403,11 (M+,);
MS [(+ESI), m/z]: 404 [M+H]^{+});
MS [(-ESI), m/z]: 402 [M-H]^{-};
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 1,12 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,99 (m, 1H), 6,91 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 7,07 (m, 1H), 7,23 (m, 4H), 7,32 (m, 1H), 7,42 (d, J = 8,8 Hz, 3H), 8,06 (d, J = 6,7 Hz, 1H);
Anal. calculado para C_{21}H_{19}F_{2}NO_{3}S: C, 62,52; H, 4,75; N, 3,47. Encontrado: C, 62,37; H, 4,80; N, 3,25.
Etapa d)
3-Fluoro-5-[(4-metoxifenil)sulfonil]-6-metil-5,6-dihidrofenantridina
Se disolvió N-[1-(2',4'-difluoro-1,1'-bifenil-2-il)etil]-4-metoxibencenosulfonamida (347 mg, 0,86 mmoles) en N,N-dimetilformamida anhidra (2 ml), y se añadió carbonato de potasio (238 mg, 1,72 mmoles) como un sólido, en una porción. La mezcla se calentó a 100ºC con agitación, hasta que se hubo formado un solo producto que se midió mediante LCMS (5-6 horas). Se añadió agua (10 ml), y precipitó un sólido blanco a partir de la disolución turbia. La mezcla se dejó reposar hasta que la disolución fue transparente, y el sólido que precipitó se filtró y se lavó con agua adicional para dar el compuesto deseado (324 mg, 98%) como un sólido blanco, p.f. 137,5-139ºC;
MS [(EI), m/z]: 383,1 (M+);
MS [(+ESI), m/z]: 384 [M+H]^{+};
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta: 1,16 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 3,64 (s, 3H), 5,44 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 6,58 (m, 2H), 7,03 (m, 2H), 7,16 (m, J = 19,6, 7,3, 7,3, 1,4 Hz, 2H), 7,26 (m, 2H), 7,42 (dd, J = 10,1, 2,9 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 8,8, 6,2 Hz, 1H);
Anal. calculado para C_{21}H_{18}FNO_{3}S: C, 65,78; H, 4,73; N, 3,65. Encontrado: C, 65,67; H, 4,68; N, 3,52.
Etapa e)
4-[(3-Fluoro-6-metilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]fenol
A una suspensión agitada de 3-fluoro-5-[(4-metoxifenil)sulfonil]-6-metil-5,6-dihidrofenantridina (262 mg, 0,68 mmoles) en ciclohexeno (1,38 ml, 14 mmoles) en una atmósfera inerte de nitrógeno se añadió una disolución de tribromuro de boro 1 M en diclorometano (4,1 ml). El progreso de la reacción se monitorizó mediante cromatografía de capa fina, y después de 2,5 horas la reacción se consideró terminada. Los contenidos de la reacción se enfriaron hasta 0ºC, y se añadió metanol lentamente. Los componentes volátiles se eliminaron a vacío, y el residuo bruto se purificó mediante cromatografía de líquidos preparativa, en una columna Biotage® 40 Mi de gel de sílice preempaquetado (90 g), eluyendo con un gradiente de 30%-50% de éter metil-terc-butílico en hexano, para dar el compuesto del título (77 mg, 30%) como un sólido, p.f. 162-165ºC;
MS [(+ESI), m/z]: 370 [M+H]^{+};
MS [(-ESI), m/z]: 368 [M-H]^{-};
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 1,15 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 5,43 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 6,38 (ddd, J = 9,4, 2,9, 2,5 Hz, 2H), 6,93 (m, 2H), 7,17 (ddd, J = 8,6, 7,2, 1,6 Hz, 2H), 7,24 (m, 2H), 7,41 (dd, J = 10, 1, 2,9 Hz, 1H), 7,48 (dd,
J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 8,8, 6,2 Hz, 1H), 10,23 (s, 1H). Pequeñas impurezas.
Ejemplo 106
Etapa a)
N-[1-(2',4-Difluoro-1,1'-bifenil-2-il)etil]-3-metoxibencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de cloruro de 3-metoxibencenosulfonilo (341 mg, 1,7 mmoles), 1-(2',4'-difluorobifenil-2-il)etilamina (350 mg, 1,5 mmoles) y trietilamina (418 \mul, 3 mmoles), según el procedimiento y de la misma manera como se describió en el Ejemplo 105, Etapa c. El sólido se purificó mediante cromatografía de líquidos preparativa, en una columna Biotage® 40 Mi de gel de sílice preempaquetado (90 g), eluyendo con un gradiente de 30%-50% de éter metil-terc-butílico en hexano (35 min.), y el producto (473 mg, 78%) se aisló como un sólido blanco, p.f. 127,5-129ºC;
MS [(+ESI), m/z]: 404 [M+H]^{+};
MS [(-ESI), m/z]: 402 [M-H]^{-});
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 1,15 (br d, J = 7,0 Hz, 3H), 3,71 (m, J = 13,5 Hz, 3H), 4,05 (m, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,07 (m, 3H), 7,15 (br m, 1H), 7,23 (t, J = 7,4 Hz, 2H) 7,31 (br m, 3H), 7,47 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,24 (br d, J = 6,7 Hz, 1H);
Anal. calculado para C_{21}H_{19}F_{2}NO_{3}S: C, 62,52; H, 4,75; N, 3,47. Encontrado: C, 62,34; H, 4,75; N, 3,23.
Etapa b)
3-Fluoro-5-[(3-metoxifenil)sulfonil]-6-metil-5,6-dihidrofenantridina
El compuesto del título se preparó a partir de N-[1-(2',4'-difluoro-1,1'-bifenil-2-il)etil]-3-metoxibencenosulfonamida (454 mg, 1,12 mmoles), N,N-dimetilformamida anhidra (2 ml) y carbonato de potasio (311 mg, 2,25 mmoles), según el procedimiento y de la misma manera como se describió en el Ejemplo 105, Etapa d, y el producto (426 mg, 99%) se aisló como un sólido blanco, p.f. 115-117ºC;
MS [(+ESI), m/z]: 384 [M+H]^{+};
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 1,17 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 3,51 (s, 3H), 5,49 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 6,59 (dd, J = 2,6, 1,8 Hz, 1H), 6,67 (ddd, J = 7,7, 1,8, 0,9 Hz, 1H), 6,84 (ddd, J = 8,4, 2,6, 0,9 Hz, 1H), 7,00 (m, 1H), 7,15 (m, 2H), 7,27 (dt, J = 5,8, 1,7 Hz, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,45 (ddd, J = 7,2, 5,0, 2,2 Hz, 2H), 7,88 (dd, J = 8,8, 6,2 Hz, 1H);
Anal. calculado para C_{21}H_{18}FNO_{3}S: C, 65,78; H, 4,73; N, 3,65. Encontrado: C, 65,54; H, 4,83; N, 3,52.
Etapa c)
3-[(3-Fluoro-6-metilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]fenol
El compuesto del título se preparó a partir de 3-fluoro-5-[(3-metoxifenil)sulfonil]-6-metil-5,6-dihidrofenantridina (350 mg, 0,91 mmoles), ciclohexeno (1,85 ml, 18 mmoles) y una disolución de tribromuro de boro 1,0 M en diclorometano (5,5 ml), según el procedimiento y de la misma manera como se describió en el Ejemplo 105, Etapa e. Los componentes volátiles se eliminaron a vacío, y el residuo bruto se purificó mediante cromatografía de líquidos preparativa, en una columna Biotage® 40 Mi de gel de sílice preempaquetado (90 g), eluyendo con un gradiente de 30%-50% de éter metil-terc-butílico en hexano, para dar el compuesto deseado (77 mg, 30%) como un sólido, p.f. 164-167ºC;
MS [(+ESI), m/z]: 370 [M+H]^{+};
MS [(-ESI), m/z]: 368 [M-H]^{-};
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 1,17 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 5,43 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 6,53 (m, 1H), 6,57 (m, 1H), 6,65 (ddd, J = 8,2, 2,5, 0,9 Hz, 1H), 6,88 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,19 (m, 3H), 7,27 (m, 1H), 7,42 (dd, J = 10, 1, 2,9 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 7,2, 1,6 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 8,8, 6,2 Hz, 1H), 9,73 (s, 1H);
Anal. calculado para C_{20}H_{16}FNO_{3}S: C, 65,03; H, 4,37; N, 3,79. Encontrado: C, 64,85; H, 4,35; N, 3,51.
Ejemplo 107 3-{[(6R)-3-Fluoro-6-metilfenantridin-5(6H)-il]sulfonil}fenol
Los enantiómeros de 3-[(3-fluoro-6-metilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]fenol (200 mg, 0,54 mmoles) se separaron mediante cromatografía quiral de fase normal preparativa, automatizada, en una columna Chiralpak AS (20 mm x 250 mm), eluyendo con una mezcla de hexano-2-propanol-etanol (85:10:5), a un caudal de 20 ml/min. Las fracciones se combinaron y se evaporaron a vacío, y se aisló un pico (99,8%) con un tiempo de retención de 9,18 minutos como un sólido blanco (55 mg, 55% basado en un relación de enantiómeros de 1:1, con una cantidad máxima teórica de 100 mg);
[\alpha]_{D}^{25} = -233º (c = 10,0 mg/ml, CHCl_{3});
MS [(+ESI) m/z]: 370 [M+H]^{+};
MS [(-ESI), m/z]: 368 [M-H]^{-};
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 1,17 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 5,43 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 6,53 (m, 1H), 6,57 (ddd, J = 7,8, 1,8, 1,0 Hz, 1H), 6,65 (ddd, J = 8,2, 2,5, 0,8 Hz, 1H), 6,88 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,18 (m, 3H), 7,27 (td, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 10, 1, 2,6 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 7,5, 1,6 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 8,8, 6,2 Hz, 1H), 9,73 (s, 1H);
Anal. calculado para C_{20}H_{16}FNO_{3}S: C, 65,03; H, 4,37; N, 3,79. Encontrado: C, 65,35; H, 4,77; N, 3,47.
Ejemplo 108
3-{[(6S)-3-Fluoro-6-metilfenantridin-5(6H)-il]sulfonil}fenol
Los enantiómeros de 3-[(3-fluoro-6-metilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]fenol (200 mg, 0,54 mmoles) se separaron mediante cromatografía quiral de fase normal preparativa, automatizada, en una columna Chiralpak AS (20 mm x 250 mm), eluyendo con una mezcla de hexano-2-propanol-etanol (85:15:10), a un caudal de 20 ml/min. Las fracciones se combinaron y se evaporaron a vacío, y se aisló un pico (99,9%) con un tiempo de retención de 11,154 minutos como un sólido blanco (60 mg, 60% basado en una relación de enantiómeros de 1:1, con una cantidad máxima teórica de 100 mg);
[\alpha]_{D}^{25} = +218º (c = 10,0 mg/ml, CHCl_{3});
MS [(+ESI), m/z]: 370 [M+H]^{+};
MS [(-ESI), m/z]: 368 [M-H]^{-};
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 1,17 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 5,43 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 6,53 (m, 1H), 6,57 (ddd, J = 7,8, 1,7, 0,9 Hz, 1H), 6,65 (ddd, J = 8,2, 2,5, 0,8 Hz, 1H), 6,88 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,18 (m, 3H), 7,27 (td, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 7,42 (dd, J =10,1, 2,6 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 7,4, 1,7 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 8,8, 6,2 Hz, -1H), 9,73 (s, 1H).
[\alpha]_{D}^{25} = +249º (c = 10,0 mg/ml, CHCl_{3});
MS [(+ESI), m/z]: 370 [M+H]^{+};
MS [(-ESI), m/z]: 368 [M-H]^{-};
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 1,17 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 5,43 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 6,53 (m, 1H), 6,57 (ddd, J = 7,8, 1,7, 0,9 Hz, 1H), 6,65 (ddd, J = 8,2, 2,5, 0,8 Hz, 1H), 6,88 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,18 (m, 3H), 7,27 (td, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 10, 1, 2,6 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 7,4, 1,7 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 8,8, 6,2 Hz, 1H), 9,73 (s, 1H).
Ejemplo 109
Etapa a)
N-[1-(2',4'-Difluoro-1,1'-bifenil-2-il)etil]-2,4-dimetoxibencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de cloruro de 2,4-dimetoxibencenosulfonilo (473 mg, 2,0 mmoles), 1-(2',4'-difluoro-1,1'-bifenil-2-il)etilamina (466 mg, 2,0 mmoles) y trietilamina (334 \mul, 2,2 mmoles), según el procedimiento y de la misma manera como se describió en el Ejemplo 105, Etapa c. El producto se purificó mediante cromatografía de líquidos preparativa, en una columna Biotage® 40 Mi de gel de sílice preempaquetado (90 g), eluyendo con un gradiente de 30%-50% de éter metil-terc-butílico en hexano (35 min.), para dar el compuesto deseado (600 mg, 69%) como un sólido blanco;
MS [(+ESI), m/z]: 434 [M+H]^{+};
MS [(-ESI), m/z]: 432 [M-H]^{-};
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 1,16 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 4,05 (m, 1H), 6,49 (m, 2H), 6,96 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,05 (m, 2H), 7,20 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,34 (m, 2H), 7,60 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 7,8 Hz, 1H);
Anal. calculado para C_{22}H_{21}F_{2}NO_{4}S: C, 60,96; H, 4,88; N, 3,23. Encontrado: C, 60,7,4; H, 4,82; N, 3,05.
Etapa b)
3-Fluoro-5-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-6-metil-5,6-dihidrofenantridina
El compuesto del título se preparó a partir de N-[1-(2',4'-difluoro-1,1'-bifenil-2-il)etil]-2,4-dimetoxibencenosulfonamida (550 mg, 1,27 mmoles), N,N-dimetilformamida anhidra (1 ml), y carbonato de potasio (351 mg, 2,5 mmoles), según el procedimiento y de la misma manera como se describió en el Ejemplo 105, Etapa d, y el producto (525 mg, 99%) se aisló como un sólido blanco;
MS [(+ESI), m/z]: 414 [M+H]^{+};
MS [(-ESI), m/z]: 412 [M-H]^{-};
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 1,19 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 3,11 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 5,32 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 6,18 (d, J =2,3 Hz, 1H), 6,46 (dd, J = 9,0, 2,5 Hz, 1H), 7,15 (m, 3H), 7,26 (td, J = 7,5, 1,4 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 10,7, 2,6 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 8,8, 6,2 Hz, 1H).
Etapa c)
4-[3-Fluoro-6-metilfenantridin-5(6H)-il]sulfonil]benceno-1,3-diol
El compuesto del título se preparó a partir de 3-fluoro-5-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-6-metil-5,6-dihidrofenantridina (490 mg, 1,2 mmoles), ciclohexeno (1,08 ml, 10,7 mmoles), y una disolución de tribromuro de boro 1,0 M en diclorometano (8,3 ml), según el procedimiento y de la misma manera como se describió en el Ejemplo 105, Etapa e. Los componentes volátiles se eliminaron a vacío, y el residuo bruto se purificó mediante cromatografía de líquidos preparativa, en una columna Biotage® 40 Mi de gel de sílice preempaquetado (90 g), eluyendo con un gradiente de 30%-50% de éter metil-terc-butílico en hexano, para dar el producto (252 mg, 55%) como un sólido;
MS [(+ESI), m/z]: 386 [M+H]^{+};
MS [(-ESI), m/z]: 384 [M-H]^{-}.
Ejemplo 110 4-{[(6R)-3-Fluoro-6-metilfenantridin-5(6H)-il]sulfonil}benceno-1,3-diol
Los enantiómeros de 4-[3-fluoro-6-metilfenantridin-5(6H)-il]sulfonil]benceno-1,3-diol (252 mg, 0,65 mmoles) se separaron mediante cromatografía quiral de fase normal preparativa, automatizada, en una columna Chiralpak AS (20 mm x 250 mm), eluyendo con 30% de etanol en hexano, a un caudal de 20 ml/min. Las fracciones se combinaron y se evaporaron a vacío, y se aisló un pico (99,8%), con un tiempo de retención de 6,00 minutos con una rotación óptica negativa, como un sólido blanco (78 mg, 61% basado en una relación de enantiómeros de 1:1, con una cantidad máxima teórica de 126 mg), p.f. 150-152ºC;
[\alpha]_{D}^{25} = -221 º (c = 10,7 mg/ml, CHCl_{3});
MS [(+ESI), m/z]: 386 [M+H]^{+};
MS [(-ESI), m/z]: 384 [M-H]^{-};
HRMS [(+ESI_FT), m/z]: 386,08530 [M+H]^{+}. Calculado para C_{20}H_{16}FNO_{4}S: 386,08569;
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 1,13 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 5,36 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 6,07 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,15 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 7,11 (td, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 7,24 (m, 3H), 7,36 (m, 2H), 7,72 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 8,8, 6,5 Hz, 1H), 10,13 (s, 1H), 10,23 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 111 4-{[(6S)-3-Fluoro-6-metilfenantridin-5(6H)-il]sulfonil}benceno-1,3-diol
Los enantiómeros de 4-[3-fluoro-6-metilfenatridin-5(6H)-il]sulfonil}benceno-1,3-diol (252 mg, 0,65 mmoles) se separaron mediante cromatografía quiral de fase normal preparativa, en una columna Chiralpak AS (20 mm x 250 mm), eluyendo con 30% de etanol en hexano a un caudal de 20 ml/min. Las fracciones se combinaron y se evaporaron a vacío, y se aisló un pico (99,5%), con un tiempo de retención de 6,80 minutos con una rotación óptica positiva, como un sólido blanco (76 mg, 60% basado en una relación de de enantiómeros de 1:1, con una cantidad máxima teórica de 126 mg), p.f. 151-153ºC;
[\alpha]_{D}^{25} = +247º (c = 11,1 mg/ml, CHCl_{3});
MS [(+ESI), m/z]: 386 [M+H]^{+};
MS [(-ESI), m/z]: 384 [M-H]^{-};
HRMS [(+ESI_FT), m/z]: 386,08511 [M+H]^{+}. Calculado para C_{20}H_{16}FNO_{4}S: 386,08569;
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 1,13 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 5,36 (m, 1H), 6,07 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,15 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 7,11 (td, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 7,24 (m, 3H), 7,34 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 10,9, 2,6 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 8,8, 6,5 Hz, 1H), 10,13 (s, 1H), 10,23 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 112
Etapa a)
1-(2',5'-Difluoro-1,1'-bifenil-2-il)etanona
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 2,5-difluorofenilborónico (1,74 g, 11 mmoles), bromuro de tetrabutilamonio (3,22 g, 10 mmoles), carbonato de potasio (4,15 g, 30 mmoles), 2'-bromoacetofenona (1,99 g, 10 mmoles), y acetato de paladio (224 mg, 1,0 mmoles), según el procedimiento y de la misma manera como se describió en el Ejemplo 99, Etapa a. El producto se purificó mediante cromatografía de líquidos preparativa, en una columna Biotage® 40 Mi de gel de sílice preempaquetado (90 g), eluyendo con un gradiente de 10% - 30% de éter metil-terc-butílico en hexano, para dar el compuesto deseado (2,31 g, 99%) como un aceite amarillo;
MS [(EI), m/z]: 232,07 (M+);
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 2,46 (s, 3H), 7,25 (m, 3H), 7,41 (dd, J = 7,4, 1,3 Hz, 1H), 7,58 (td, J = 7,6, 1,3 Hz, 1H), 7,65 (td, J = 7,5, 1,4 Hz, 1H), 7,89 (dt, J = 7,7, 0,8 Hz, 1H).
\newpage
Etapa b)
1-(2',5'-Difluoro-1,1'-bifenil-2-il)etilamina
El compuesto del título se preparó a partir de 1-(2',5'-difluoro-1,1'-bifenil-2-il)etanona (2,0 g, 8,6 mmoles), metanol anhidro (100 ml), acetato de amonio (13,3 g, 172 mmoles), y cianoborohidruro de sodio (1,08 g, 17,2 mmoles), según el procedimiento y de la misma manera como se describió en el Ejemplo 105, Etapa b;
MS [(+ESI), m/z]: 234 [M+H]^{+};
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 1,10 (d, J = 19,1 Hz, 3H), 1,81 (s, 2H), 3,83 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 7,5, 1,3 Hz, 1H), 7,30 (m, 4H), 7,44 (td, J = 7,6, 1,3 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 5,7 Hz, 1H).
Etapa c)
N-[1-(2',5'-Difluoro-1,1'-bifenil-2-il)etil]-4-metoxibencenosulfonamida
Se añadió cloruro de 4-metoxibencenosulfonilo (326 mg, 1,6 mmoles) a una disolución de 1-(2',5'-difluoro-1,1'-bifenil-2-il)etilamina (350 mg, 1,5 mmoles) y trietilamina (418 \mul, 3 mmoles) en acetonitrilo. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, después de lo cual se añadió diclorometano, y la reacción se lavó con agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, se concentró, y se purificó mediante cromatografía de líquidos preparativa, en una columna Biotage® 40 Mi de gel de sílice preempaquetado (90 g), eluyendo con un gradiente de 30%-50% de éter metil-terc-butílico en hexano (35 min.), para dar el producto (540 mg, 89%) como un sólido blanco, p.f. 143-144ºC;
MS [(-ESI), m/z]: 402 [M-H]^{-};
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 1,12 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 3,8 (s, 3H), 3,98 (m, 1H), 6,88 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 7,50 Hz, 1H), 7,26 (m, 5H), 7,35 (m, 2H), 7,45 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 6,5 Hz, 1H), existe como una mezcla de rotámeros;
Anal. calculado para C_{21}H_{19}F_{2}NO_{3}S: C, 62,52; H, 4,75; N, 3,47. Encontrado: C, 62,44; H, 4,61; N, 3,45.
Etapa d)
2-Fluoro-5-[(4-metoxifenil)sulfonil]-6-metil-5,6-dihidrofenantridina
El compuesto del título se preparó a partir de N-[1-(2,5'-difluoro-1,1'-bifenil-2-il)etil]-4-metoxibencenosulfonamida (450 mg, 1,1 mmoles), N,N-dimetilformamida anhidra (2 ml), y carbonato de potasio (304 mg, 2,2 mmoles), según el procedimiento y de la misma manera como se describió en el Ejemplo 105, Etapa d. El producto se purificó mediante cromatografía en columna preparativa, en una columna Biotage® 40 Mi de gel de sílice preempaquetado (90 g), eluyendo con un gradiente de 30%-50% de éter metil-terc-butílico en hexano (35 min.), para dar el compuesto deseado (280 mg, 65%) como un sólido blanco, p.f. 167-168ºC;
MS [(+ESI), m/z]: 384 [M+H]^{+};
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 1,11 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 3,60 (s, 3H), 5,39 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 6,52 (m, 2H), 6,91 (m, 2H), 7,09 (td, J = 7,5, 1,6 Hz, 1H), 7,22 (m, 3H), 7,43 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,62 (m, 2H).
Etapa e)
4-[(2-Fluoro-6-metilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]fenol
El compuesto del título se preparó a partir de 2-fluoro-5-[(4-metoxifenil)sulfonil]-6-metil-5,6-dihidrofenantridina (220 mg, 0,57 mmoles), ciclohexeno (1,2 ml, 11,5 mmoles), y una disolución de tribromuro de boro 1,0 M en diclorometano (3,4 ml), según el procedimiento y de la misma manera como se describió en el Ejemplo 105, Etapa e. Los componentes volátiles se eliminaron a vacío, y el residuo bruto se purificó mediante cromatografía de líquidos preparativa, en una columna Biotage® 40 Mi de gel de sílice preempaquetado (90 g), eluyendo con un gradiente de 5%-30% de éter metil-terc-butílico en hexano, para dar el producto (164 mg, 77%) como un sólido, p.f. 216-218ºC;
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 1,11 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 5,38 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 6,31 (m, 2H), 6,81 (ddd, J = 9,4, 2,9, 2,5 Hz, 2H), 7,11 (td, J = 7,3, 1,7 Hz, 1H), 7,21 (m, 3H), 7,46 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 8,0, 4,7 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 9,3, 2,1 Hz, 1H), 10,15 (s, 1H);
Anal. calculado para C_{20}H_{16}FNO_{3}S: C, 65,03; H, 4,37; N, 3,79. Encontrado: C, 65,01; H, 4,19; N, 3,53.
Ejemplo 113
Etapa a)
N-[1-(2',5'-Difluoro-1,1'-bifenil-2-il)etil]-3-metoxibencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de cloruro de 3-metoxibencenosulfonilo (326 mg, 1,6 mmoles), 1-(2',5'-difluoro-bifenil-2-il)etilamina (350 mg, 1,5 mmoles) y trietilamina (418 \mul, 3 mmoles), según el procedimiento y de la misma manera como se describió en el Ejemplo 112, Etapa c. El producto se purificó mediante cromatografía de líquidos preparativa, en una columna Biotage® 40 Mi de gel de sílice preempaquetado (90 g), eluyendo con un gradiente de 30%-50% de éter metil-terc-butílico en hexano (35 min.), para dar el compuesto deseado (570 mg, 94%) como un vidrio transparente;
MS [(+ESI), m/z]: 404 [M+H]^{+};
MS [(-ESI), m/z]: 402 [M-H]^{-};
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 1,15 (br d, J = 6,7 Hz, 3H), 3,67 (br s, 3H), 4,04 (m, J = 3,1 Hz, 1H), 6,80 (m, 1H), 6,95 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,03 (m, 3H), 7,21 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,27 (m, 4H), 7,46 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H),
Etapa b)
2-Fluoro-5-[(3-metoxifenil)sulfonil]-6-metil-5,6-dihidrofenantridina
El compuesto del título se preparó a partir de N-[1-(2',5'-difluoro-1,1'-bifenil-2-il)etil]-3-metoxibencenosulfonamida (440 mg, 1,1 mmoles), N,N-dimetilformamida anhidra (2 ml), y carbonato de potasio (301 mg, 2,2 mmoles), según el procedimiento y de la misma manera como se describió en el Ejemplo 105, Etapa d. El producto se purificó mediante cromatografía de líquidos preparativa, en una columna Biotage® 40 Mi de gel de sílice preempaquetado (90 g), eluyendo con un gradiente de 30%-50% de éter metil-terc-butílico en hexano (35 min.), para dar el compuesto deseado (100 mg, 24%) como un sólido blanco;
MS [(+ESI), m/z]: 384 [M+H]^{+};
MS [(-ESI), m/z]: 382 [M-H]^{-}.
Etapa c)
3-[(2-Fluoro-6-metilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]fenol
El compuesto del título se preparó a partir de 2-fluoro-5-[(3-metoxifenil)sulfonil]-6-metil-5,6-dihidrofenantridina (100 mg, 0,26 mmoles), ciclohexeno (528 \mul, 5,2 mmoles), y una disolución de tribromuro de boro 1,0 M en diclorometano (1,6 ml), según el procedimiento y de la misma manera como se describió en el Ejemplo 105, Etapa e. Los componentes volátiles se eliminaron a vacío, y el residuo bruto se purificó mediante cromatografía de líquidos preparativa, en una columna Biotage® 40 Mi de gel de sílice preempaquetado (90 g), eluyendo con un gradiente de 5%-30% de éter metil-terc-butílico en hexano, para dar el compuesto deseado (86 mg, 89%) como un sólido, p.f. 195-196ºC;
MS [(+ESI), m/z]: 370 [M+H]^{+};
MS [(-ESI), m/z]: 368 [M-H]^{-};
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 1,12 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 5,37 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 6,41 (m, 1H), 6,45 (m, 1H), 6,59 (ddd, J = 8,2, 2,5, 0,9 Hz, 1H), 6,82 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,09 (ddd, J = 7,8, 6,6, 2,2 Hz, 1H), 7,18 (ddd, J = 14,4, 7,8, 1,7 Hz, 2H), 7,25 (td, J = 8,7, 2,9 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 8,8, 5,4 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 10,1, 2,9 Hz, 1H), 9,66 (s, 1H).
Ejemplo 114
Etapa a)
1-(2',4',5-Trifluoro-1,1'-bifenil-2-il)etanona
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 2,4-difluorofenilborónico (2,0 g, 12,7 mmoles), bromuro de tetrabutilamonio (3,71 g, 11,5 mmoles), carbonato de potasio (4,78 g, 34,6 mmoles), 2'-bromo-4'-fluoroacetofenona (2,5 g, 11,5 mmoles), y acetato de paladio (259 mg, 1,15 mmoles), según el procedimiento y de la misma manera como se describió en el Ejemplo 105, Etapa a. El producto se purificó mediante cromatografía de líquidos preparativa, en una columna Biotage® 40 Mi de gel de sílice preempaquetado (90 g), eluyendo con un gradiente de 10%-30% de éter metil-terc-butílico en hexano, para dar el compuesto deseado (850 mg, 30%) como un aceite amarillo transparente;
MS [(El), m/z]: 250,1 (M+);
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 2,42 (s, 3H), 7,17 (m, J = 8,5, 8,5, 2,6, 0,9 Hz, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,43 (m, 2H), 7,97 (dd, J = 8,7, 5,8 Hz, 1H).
Etapa b)
1-(2',4',5-Trifluoro-1,1'-bifenil-2-il)etilamina
El compuesto del título se preparó a partir de 1-(2',4',5'-trifluoro-1,1'-bifenil-2-il)etanona (720 mg, 2,9 mmoles), metanol anhidro (10 ml), acetato de amonio (4,44 g, 58 mmoles) y cianoborohidruro de sodio (362 g, 5,8 mmoles), según el procedimiento y de la misma manera como se describió en el Ejemplo 105, Etapa b. La amina bruta se usó inmediatamente sin purificación adicional en el Ejemplo 114, Etapa c;
MS [(+ESI), m/z]: 252 [M+H]^{+}, 235 [M+H-17]^{+}, catión bencílico como resultado de la pérdida de NH_{3}.
Etapa c)
N-[1-(2',4',5-Trifluoro-1,1'-bifenil-2-il)etil]-4-metoxibencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de cloruro de 4-metoxibencenosulfonilo (146 mg, 0,7 mmoles), 1-(2',4',5-trifluoro-1,1'-bifenil-2-il)etilamina (169 mg, 0,67 mmoles), y trietilamina (187 \mul, 1,3 mmoles), según el procedimiento y de la misma manera como se describió en el Ejemplo 105, Etapa c. El producto se purificó mediante cromatografía de líquidos preparativa, en una columna Biotage® 40 Mi de gel de sílice preempaquetado (90 g), eluyendo con un gradiente de 30%-50% de éter metil-terc-butílico en hexano (35 min.), para dar el compuesto deseado (197 mg, 70%) como un sólido blanco;
MS [(+ESI), m/z]: 422 [M+H]^{+};
MS [(-ESI), m/z]: 420 [M-H]^{-}.
Etapa d)
3,9-Difluoro-5-[(4-metoxifenil)sulfonil]-6-metil-5,6-dihidrofenantridina
El compuesto del título se preparó a partir de N-[1-(2',4',5-trifluoro-1,1'-bifenil-2-il)etil]-4-metoxibencenosulfonamida (161 mg, 0,38 mmoles), N,N-dimetilformamida anhidra (1 ml), y carbonato de potasio (106 mg, 0,76 mmoles), según el procedimiento y de la misma manera como se describió en el Ejemplo 105, Etapa d, dando como resultado el aislamiento de 143 mg (93%) de un sólido blanco. Este material se usó sin purificación adicional en el Ejemplo 114, Etapa e;
MS [(+ESI), m/z]: 402 [M+H]^{+};
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 1,14 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 3,66 (s, 3H), 5,48 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 6,63 (m, 2H), 7,03 (m, 2H), 7,30 (m, 2H), 7,43 (dd, J = 10,0, 2,7 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 8,8, 6,2 Hz, 1H).
Etapa e)
4-[(3,9-Difluoro-6-metilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]fenol
El compuesto del título se preparó a partir de 3,9-difluoro-5-[(4-metoxifenil)sulfonil]-6-metil-5,6-dihidrofenantridina (130 mg, 0,32 mmoles), ciclohexeno (656 \mul, 6,5 mmoles), y una disolución de tribromuro de boro 1,0 M en diclorometano (1,94 ml), según el procedimiento y de la misma manera como se describió en el Ejemplo 105, Etapa e. Los componentes volátiles se eliminaron a vacío, y el residuo bruto se purificó mediante cromatografía de líquidos preparativa, en una columna Biotage® 40 Mi de gel de sílice preempaquetado (90 g), eluyendo con un gradiente de 5%-50% de éter metil-terc-butílico en hexano, para dar el producto (98 mg, 78%) como un sólido, p.f.
178,5-186ºC;
MS [(+ESI), m/z]: 388 [M+H]^{+};
MS [(-ESI), m/z]: 386 [M-H]^{-};
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 1,14 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 5,46 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 6,42 (m, 2H), 6,93 (m, 2H), 7,03 (td, J = 8,7, 2,6 Hz, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,36 (dd, J = 10,4, 2,6 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 10,1, 2,9 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 8,8, 6,2 Hz, 1H), 10,30 (s, 1H).
\newpage
Ejemplo 115
Etapa a)
N-[1-(2',4',5-Trifluoro-1,1'-bifenil-2-il)etil]-3-metoxibencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de cloruro de 3-metoxibencensulfonilo (146 mg, 0,7 mmoles), 1-(2',4',5-trifluoro-1,1'-bifenil-2-il)etilamina (169 mg, 0,67 mmoles), y trietilamina (187 \mul, 1,3 mmoles), según el procedimiento y de la misma manera como se describió en el Ejemplo 105, Etapa c. El producto se purificó mediante cromatografía de líquidos preparativa, en una columna Biotage® 40 Mi de gel de sílice preempaquetado (90 g), eluyendo con un gradiente de 30%-50% de éter metil-terc-butílico en hexano (35 min.), para dar el compuesto deseado (235 mg, 83%) como un sólido blanco;
MS[(+ESI), m/z]: 422 [M+H]^{+};
MS (-ESI), m/z]: 420 [M-H]^{-}.
Etapa b)
3,9-Difluoro-5-[(3-metoxifenil)sulfonil]-6-metil-5,6-dihidrofenantridina
El compuesto del título se preparó a partir de N-[1-(2',4',5-trifluoro-1,1'-bifenil-2-il)etil]-3-metoxibencenosulfonamida (234 mg, 0,55 mmoles), N,N-dimetilformamida anhidra (1 ml), y carbonato de potasio (154 mg, 1,1 mmoles), según el procedimiento y de la misma manera como se describió en el Ejemplo 105, Etapa d, dando como resultado el aislamiento de 211 mg (95%) de un sólido blanco. Este material se utilizó sin purificación adicional en el Ejemplo 115, Etapa c;
MS [(+ESI), m/z]: 402 [M+H]^{+};
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 1,16 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 3,55 (s, 3H), 5,53 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 6,60 (dd, J = 2,3, 1,8 Hz, 1H), 6,66 (ddd, J = 7,7, 1,8, 0,9 Hz, 1H), 6,91 (ddd, J = 8,4, 2,6, 0,9 Hz, 1H), 7,02 (m, 2H), 7,32 (m, 3H), 7,46 (dd, J = 10,0, 2,7 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 8,8, 6,2 Hz, 1H).
Etapa c)
3-[(3,9-Difluoro-6-metilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]fenol
El compuesto del título se preparó a partir de 3,9-difluoro-5-[(3-metoxifenil)sulfonil]-6-metil-5,6-dihidrofenantridina (150 mg, 0,37 mmoles), ciclohexeno (757 \mul, 7,5 mmoles), y una disolución de tribromuro de boro 1,0 M en diclorometano (2,24 ml), según el procedimiento y de la misma manera como se describió en el Ejemplo 105, Etapa e. Los componentes volátiles se eliminaron a vacío, y el residuo bruto se purificó mediante cromatografía de líquidos preparativa, en una columna Biotage® 40 Mi de gel de sílice preempaquetado (90 g), eluyendo con un gradiente de 5%-50% de éter metil-terc-butílico en hexano, para dar el producto (98 mg, 78%) como un sólido, p.f.
167,2-173ºC;
MS [(+ESI), m/z]: 388 [M+H]^{+};
MS [(-ESI), m/z]: 386 [M-H]^{-};
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 1,15 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 5,46 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 6,50 (m, 1H), 6,57 (ddd, J = 7,8, 1,8, 1,0 Hz, 1H), 6,70 (ddd, J = 8,2, 2,5, 0,9 Hz, 1H), 6,93 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,00 (td, J = 8,7, 2,6 Hz, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,36 (dd, J = 10,4, 2,6 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 10, 1, 2,6 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 8,8, 6,2 Hz, 1H), 9,78 (s, 1H).
Ejemplo 116
Etapa a)
1-(2',5',5-Trifluoro-1,1'-bifenil-2-il)etanona
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 2,5-difluorofenilborónico (2,0 g, 12,7 mmoles), bromuro de tetrabutilamonio (3,71 g, 11,5 mmoles), carbonato de potasio (4,78 g, 34,6 mmoles), 2'-bromo-4'-fluoroacetofenona (2,5 g, 11,5 mmoles), y acetato de paladio (259 mg, 1,15 mmoles), según el procedimiento y de la misma manera como se describió en el Ejemplo 105, Etapa a. El producto se purificó mediante cromatografía de líquidos preparativa, en una columna Biotage® 40 Mi de gel de sílice preempaquetado (90 g), eluyendo con un gradiente de 10%-30% de éter metil-terc-butílico en hexano, para dar el compuesto deseado (784 mg, 27%) como un aceite amarillo
transparente.
\newpage
Etapa b)
1-(2',5',5-Trifluoro-1,1'-bifenil-2-il)etilamina
El compuesto del título se preparó a partir de 1-(2',5',5-trifluoro-1,1'-bifenil-2-il)etanona (650 mg, 2,6 mmoles), metanol anhidro (10 ml), acetato de amonio (4,0 g, 52 mmoles), y cianoborohidruro de sodio (326 g, 5,2 mmoles), según el procedimiento y de la misma manera como se describió en el Ejemplo 105, Etapa b. La amina bruta se utilizó inmediatamente sin purificación adicional en el Ejemplo 116, Etapa c;
MS [(+ESI), m/z]: 252 [M+H]^{+}, 235 [M+H-17]^{+}, catión bencílico como resultado de la pérdida de NH_{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa c)
N-[1-(2',5',5-Trifluoro-1,1'-bifenil-2-il)etil]-4-metoxibencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de cloruro de 4-metoxibencenosulfonilo (153 mg, 0,74 mmoles), 1-(2',5',5-trifluoro-1,1'-bifenil-2-il)etilamina (177 mg, 0,70 mmoles), y trietilamina (147 \mul, 1,1 mmoles), según el procedimiento y de la misma manera como se describió en el Ejemplo 105, Etapa c. El producto se purificó mediante cromatografía de líquidos preparativa, en una columna Biotage® 40 Mi de gel de sílice preempaquetado (90 g), eluyendo con un gradiente de 30%-50% de éter metil-terc-butílico en hexano (35 min.), para dar el compuesto deseado (259 mg, 91%) como un sólido blanco;
MS [(+ESI), m/z]: 422 [M+H]^{+};
MS [(-ESI), m/z]: 420 [M-H]^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa d)
2,9-Difluoro-5-[(4-metoxifenil)sulfonil]-6-metil-5,6-dihidrofenantridina
El compuesto del título se preparó a partir de N-[1-(2',4',5-trifluoro-1,1'-bifenil-2-il)etil]-4-metoxibencenosulfonamida (210 mg, 0,50 mmoles), N,N-dimetilformamida anhidra (1 ml), y carbonato de potasio (138 mg, 1,0 mmoles), según el procedimiento y de la misma manera como se describió en el Ejemplo 105, Etapa d, dando como resultado el aislamiento de 200 mg (99%) de un sólido blanco. Este material se utilizó sin purificación adicional en el Ejemplo 116, Etapa e;
MS [(+ESI), m/z]: 402 [M+H]^{+};
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 1,13 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 3,66 (s, 3H), 5,46 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 6,61 (m, 2H), 6,94 (m, 2H), 7,06 (td, J = 8,7, 2,6 Hz, 1H), 7,34 (m, 3H), 7,65 (dd, J = 9,1, 5,4 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 10,0, 3,0 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa e)
4-[(2,9-Difluoro-6-metilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]fenol
El compuesto del título se preparó a partir de 2,9-difluoro-5-[(4-metoxifenil)sulfonil]-6-metil-5,6-dihidrofenantridina (150 mg, 0,37 mmoles), ciclohexeno (757 \mul, 7,5 mmoles), y una disolución de tribromuro de boro 1,0 M en diclorometano (2,24 ml), según el procedimiento y de la misma manera como se describió en el Ejemplo 105, Etapa e. Los componentes volátiles se eliminaron a vacío, y el residuo bruto se purificó en una columna Biotage® 40 Mi de gel de sílice preempaquetado (90 g), eluyendo con un gradiente de 5%-50% de éter metil-terc-butílico en hexano, para dar el compuesto deseado (117 mg, 81%) como un sólido blanco, p.f. 194-196ºC;
MS [(+ESI), m/z]: 388 [M+H]^{+};
MS [(-ESI), m/z]: 386 [M-H]^{-};
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 1,13 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 5,45 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 6,40 (m, 2H), 6,85 (ddd,
J = 9,4, 2,9, 2,5 Hz, 2H), 7,06 (td, J = 8,7, 2,6 Hz, 1H), 7,31 (qd, J = 5,7, 2,9 Hz, 2H), 7,40 (dd, J =10,4, 2,6 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 8,9, 5,3 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 9,8, 2,9 Hz, 1H), 10,27 (s, 1H).
\newpage
Ejemplo 117
Etapa a)
N-[1-(2',5',5-Trifluoro-1,1'-bifenil-2-il)etil]-3-metoxibencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de cloruro de 3-metoxibencenosulfonilo (153 mg, 0,74 mmoles), 1-(2',5',5-trifluoro-1,1'-bifenil-2-il)etilamina (177 mg, 0,70 mmoles), y trietilamina (147 \mul, 1,1 mmoles), según el procedimiento y de la misma manera como se describió en el Ejemplo 105, Etapa c. El producto se purificó mediante cromatografía de líquidos preparativa, en una columna Biotage® 40 Mi de gel de sílice preempaquetado (90 g), eluyendo con un gradiente de 30%-50% de éter metil-terc-butílico en hexano (35 min.), para dar el compuesto deseado (295 mg, 100%) como un sólido blanco;
MS [(+ESI), m/z]: 422 [M+H]^{+};
MS [(-ESI), m/z]: 420 [M-H]^{-},
Etapa b)
2,9-Difluoro-5-[(3-metoxifenil)sulfonil]-6-metil-5,6-dihidrofenantridina
El compuesto del título se preparó a partir de N-[1-(2',4',5-trifluoro-1,1'-bifenil-2-11)etil]-3-metoxibencenosulfonamida (221 mg, 0,52 mmoles), N,N-dimetilformamida anhidra (1 ml), y carbonato de potasio (138 mg, 1,0 mmoles), según el procedimiento y de la misma manera como se describió en el Ejemplo 105, Etapa d, dando como resultado el aislamiento de 208 mg (99%) de un sólido blanco. Este material se utilizó sin purificación adicional en el Ejemplo 117, Etapa c;
MS [(+ESI), m/z]: 402 [M+H]^{+};
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 1,15 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 3,55 (s, 3H), 5,52 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 6,54 (m, 1H), 6,57 (ddd, J = 7,6, 1,7, 1,0 Hz, 1H), 6,89 (ddd, J = 8,4, 2,6, 0,9 Hz, 1H), 7,04 (m, 2H), 7,35 (m, 3H), 7,67 (dd, J = 8,8, 5,4 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 9,8, 2,9 Hz, 1H).
Etapa c)
3-[(2,9-Difluoro-6-metilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]fenol
El compuesto del título se preparó a partir de 2,9-difluoro-5-[(3-metoxifenil)sulfonil]-6-metil-5,6-dihidrofenantridina (156 mg, 0,39 mmoles), ciclohexeno (760 \mul, 7,7 mmoles), y una disolución de tribromuro de boro 1,0 M en diclorometano (2,33 ml), según el procedimiento y de la misma manera como se describió en el Ejemplo 105, Etapa e. Los componentes volátiles se eliminaron a vacío, y el residuo bruto se purificó mediante cromatografía de líquidos preparativa, en una columna Biotage® 40 Mi de gel de sílice preempaquetado (90 g), eluyendo con un gradiente de 5%-50% de éter metil-terc-butílico en hexano, para dar el producto deseado (139 mg, 92%) como un sólido blanco, p.f. 165,5-171ºC;
MS [(+ESI), m/z]: 388 [M+H]^{+};
MS [(-ESI), m/z]: 386 [M-H]^{-};
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 1,14 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 5,44 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 6,42 (m, 1H), 6,49 (ddd, J = 7,8, 1,8, 1,0 Hz, 1H), 6,68 (ddd, J = 8,2, 2,5, 0,8 Hz, 1H), 6,90 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,04 (td, J = 8,7, 2,6 Hz, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,39 (dd, J = 10,4, 2,6 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 9,1, 5,4 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 9,8, 2,9 Hz, 1H), 9,65 (br s, 1H).
Ejemplo 118
Método A
Etapa a)
4-Cloro-1,1'-bifenil-2-ilamina
Una disolución agitada de 2-bromo-5-cloronitrobenceno (5,00 g, 21,2 mmoles) y ácido fenilborónico (2,58 g, 21,2 mmoles) en tetrahidrofurano (85 ml) se trató en nitrógeno con un complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) con diclorometano (0,52 g, 0,63 mmoles, 3% en moles), y una disolución de hidróxido de sodio 5 N (8,5 ml, 42,5 mmoles). La reacción se calentó a 60ºC durante doce horas, se enfrió hasta la temperatura ambiente, y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se trató con acetato de etilo (200 ml), y con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio (100 ml). Las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y el disolvente se concentró a vacío. El aceite marrón resultante se filtró a través de un tapón de gel de sílice (20:80 de acetato de etilo:hexano). Después de la concentración del disolvente a vacío, el 4-cloro-2-nitro-bifenilo puro resultante (4,66 g, 19,0 mmoles, 94%) se disolvió en ácido acético (13,2 ml), y etanol (13,2 ml). Se añadieron gránulos de hierro (15,6 g, 278 mmoles), y la mezcla se agitó con una barra de agitación mecánica durante 12 horas. La mezcla se diluyó con etanol, y luego se filtró a través de un auxiliar de filtro Celite®. La disolución resultante se concentró a vacío, se diluyó con tolueno, y se concentró a vacío (x3) para dar un aceite viscoso. El aceite viscoso se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo-hexano (1:4), para dar el compuesto del título como un aceite homogéneo (3,46 g, 85%);
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 7,45 - 7,30 (m, 5H), 6,94 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,61 (dd, J = 8,0, 2,1 Hz, 1H), 5,07 (s, 2H).
Etapa b)
N-(4-Cloro-1,1'-bifenil-2-il)acetamida
Una disolución agitada de 4-cloro-1,1'-bifenil-2-ilamina (3,46 g, 17,0 mmoles) en diclorometano (8,5 ml) se trató con piridina (3,2 ml, 39 mmoles), anhídrido acético (1,77 ml, 18,7 mmoles), y 4-(dimetilamino)piridina (0,62 g, 0,51 mmoles), y se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Se añadió una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio (150 ml), y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 75 ml). La fase orgánica combinada se lavó secuencialmente con una disolución de ácido clorhídrico 0,1 N (2 x 50 ml) y con una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (50 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el disolvente se evaporó a vacío para dar un aceite marrón. Se añadió tolueno, y se eliminó a vacío (x3), para dar un sólido marrón que, al triturar con acetato de etilo/hexano, dio el compuesto del título como un sólido cristalino, incoloro, homogéneo (2,28 g, 93%), p.f. 125-127ºC;
MS [(-ESI), m/z]: 244 [M-H]^{-};
RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 9,27 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,43 - 7,28 (m, 7H), 1,86 (s, 3H);
Anal. calculado para C_{14}H_{12}ClNO: C, 68,44; H, 4,92; N, 5,70. Encontrado: C, 68,25; H, 4,73; N, 5,37,
Etapa c)
3-Cloro-6-metilfenantridina
La N-(4-cloro-1,1'-bifenil-2-il)acetamida (2,65 g, 10,8 mmoles) se mezcló con ácido polifosfórico (50 g), y se calentó hasta 120ºC agitando vigorosamente durante 12 horas. La mezcla de reacción caliente se vertió en un vaso de precipitados que contenía hielo, y se agitó vigorosamente hasta homogeneización. La disolución se neutralizó hasta un pH >8 con amoníaco acuoso concentrado. Se formó un precipitado blanco, y se filtró. El sólido blanco se disolvió en acetato de etilo (250 ml), y se refiltró. El filtrado se lavó con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el disolvente se concentró a vacío hasta un sólido marrón. El sólido marrón se purificó mediante trituración con acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del título como cristales blancos (2,28 g, 93%), p.f. 129-131ºC;
MS [(+ESI), m/z]: 228 [M+H]^{+};
RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 8,78 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,73 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,30 (dd, J = 8,2, 0,6 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,64 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 2,93 (s, 3H);
Anal. calculado para C_{14}H_{10}ClN: C, 73,85; H, 4,43; N, 6,15. Encontrado: C, 73,53; H, 4,10; N, 5,83.
Etapa d)
3-Cloro-5-[(3-metoxifenil)sulfonil]-6-metil-5,6-dihidrofenantridina
Una disolución agitada de 3-cloro-6-metilfenantridina (0,40 g, 1,76 mmoles) en tetrahidrofurano (7 ml) se trató con borohidruro de sodio recientemente triturado (0,33 g, 8,8 mmoles). Se añadió gota a gota ácido trifluoroacético (0,54 ml, 7,0 mmoles) a una velocidad para mantener la reacción exotérmica y el desprendimiento de gas bajo control. Después de que la adición estuvo terminada, la mezcla de reacción heterogénea se agitó hasta que la temperatura volvió a 23ºC. Después, la mezcla se calentó a reflujo durante 14 horas. La reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se neutralizó con una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (150 ml). La mezcla se filtró a través de un tapón de lana de vidrio en un embudo separador, y se extrajo con éter dietílico (4 x 50 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró a vacío hasta una pasta marrón claro. La 3-cloro-6-metil-5,6-dihidrofenantridina bruta se disolvió en piridina (12 ml), se trató con cloruro de 3-metoxibencenosulfonilo (0,55 g, 2,64 mmoles) y con 4-(dimetilamino)piridina (0,01 g, 0,08 mmoles), y se agitó a 80ºC durante 14 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se trató con una disolución acuosa de hidróxido de sodio 0,1 N (100 ml, 10 mmoles), y se extrajo con diclorometano (6 x 50 ml). La fase orgánica combinada se lavó con una disolución de ácido clorhídrico 2 N (2 x 40 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró a vacío hasta un sólido marrón. El sólido marrón se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo:hexano (1:4), seguido de la cristalización en acetato de etilo-hexano, para dar el compuesto del título como un sólido cristalino, blanco, homogéneo (0,38 g, 54%), p.f. 117-118ºC;
MS [(-ESI), m/z]: 398 [M-H]^{-};
RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 7,85 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,27 (dd, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,13 (td, J = 7,6, 1,4 Hz, 1H), 6,99 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,83 (m, 1H), 6,64 (m, 1H), 6,58 (m, 1H), 5,49 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 3,51 (s, 3H), 1,17 (d, J = 7,0 Hz, 3H);
Anal. calculado para C_{21}H_{18}ClNO_{3}S\cdot0,20 H_{2}O: C, 62,51; H, 4,60; N, 3,47. Encontrado: C, 62,19; H, 4,46; N, 3,28.
Etapa e)
3-[(3-Cloro-6-metilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]fenol
Una suspensión agitada de 3-cloro-5-[(3-metoxifenil)sulfonil]-6-metil-5,6-dihidrofenantridina (0,38 g, 0,95 mmoles) y ciclohexeno (1,73 ml, 17,1 mmoles) se trató gota a gota, a temperatura ambiente en nitrógeno, con una disolución de tribromuro de boro 1,0 M (5,7 ml, 5,7 mmoles) en diclorometano. Después de agitar durante 20 horas a temperatura ambiente, la reacción se paralizó con una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (50 ml), y se extrajo con diclorometano (6 x 20 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró a vacío hasta un residuo bruto. El residuo bruto se trituró con hexano, y se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo-hexano (30:70), para dar el compuesto del título como un sólido cristalino, blanco, homogéneo (0,17 g, 73%), p.f. 215ºC;
MS [(-ESI), m/z]: 384 [M-H]^{-};
RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 9,73 (s, 1H), 7,87 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 7,23 - 7,12 (m, 3H), 6,87 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,64 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,55 (m, 1H), 6,50 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 5,41 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 1,16 (d, J = 6,9 Hz, 3H);
Anal. calculado para C_{20}H_{16}ClNO_{3}S: C, 62,25; H, 4,18; N, 3,63. Encontrado: C, 61,88; H, 4,31; N, 3,49.
Método B
Etapa a)
1-(4'-Cloro-2'-fluoro-1,1'-bifenil-2-il)etanona
Se disolvió en una mezcla de tolueno/etanol (6:1, 175 ml) ácido 2-acetilfenilborónico (5 g, 30,5 mmoles) y 4-cloro-2-fluoroyodobenceno (8,6 g, 33,5 mmoles). Se agregaron a la disolución una disolución acuosa de carbonato de potasio (2 M, 60 ml) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (1,06 g, 0,91 mmoles), y toda la mezcla se desgasificó usando vacío y agitando con una purga de nitrógeno intermitente. La mezcla se calentó a 85ºC con agitación durante 14 horas. La mezcla se dejó enfriar, y después se añadió agua. La fase orgánica se separó de la fase acuosa, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, y se concentraron hasta un aceite bruto. El aceite bruto se purificó mediante cromatografía de líquidos preparativa, en una columna Biotage® 40 Mi de gel de sílice preempaquetado (90 g), eluyendo con un gradiente de 5%-20% de éter metil-terc-butílico en hexano, para dar el producto deseado (4,07 g, 54%) como un aceite amarillo;
MS [(EI), m/z]: 248,0/250,0 [M^{+}], contiene un patrón de átomo de cloro;
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 2,45 (s, 3H), 7,37 (m, 3H), 7,44 (m, 1H), 7,57 (td, J = 7,6, 1,3 Hz, 1H), 7,65 (td, J = 7,6, 1,4 Hz, 1H), 7,90 (ddd, J = 7,6, 1,4, 0,5 Hz, 1H).
Etapa b)
1-(4'-Cloro-2'-fluoro-1,1'-bifenil-2-il)etilamina
A una disolución agitada de 1-(4'-cloro-2'-fluoro-1,1'-bifenil-2-il)etanona (3,2 g, 12,9 mmoles) en metanol anhidro (200 ml) se añadió acetato de amonio sólido (19,8 g, 257 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 60ºC durante una hora, seguido de la adición de una disolución metanólica de cianoborohidruro de sodio (1,62 g, 25,8 mmoles). Después de 16 horas, el metanol se eliminó a vacío, y se añadió hidróxido de amonio acuoso. La fase acuosa se extrajo con éter dietílico (3 x 200 ml) hasta que la amina ya no estuvo presente en la fase acuosa. La fase orgánica se lavó entonces con ácido clorhídrico acuoso 2 N (3 x 100 ml), y las fases acuosas se combinaron. Se determinó que el sólido que se formó durante el lavado con ácido era la amina dialquilada, y se segregó de la fase acuosa. Se añadió hidróxido de sodio acuoso a la fase acuosa ácida, hasta que la disolución se neutralizó hasta pH 8 a 9. La fase acuosa básica se extrajo con éter dietílico hasta que la amina primaria ya no se detectó en la fase acuosa. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, y se concentraron para dar un aceite transparente que se utilizó sin purificación adicional;
MS [(+ESI), m/z]: 233 [M+H-17]^{+}, catión bencílico como resultado de la pérdida de NH_{3};
Etapa c)
N-[1-(4'-Cloro-2'-fluoro-1,1'-bifenil-2-il)etil]-3-metoxibencenosulfonamida
Se añadió cloruro de 3-metoxibencenosulfonilo (331 mg, 1,6 mmoles) a una disolución de 1-(4'-cloro-2'-fluoro-1,1'-bifenil-2-il)etilamina (400 mg, 1,6 mmoles) y trietilamina (246 \mul, 1,7 mmoles) en acetonitrilo. La reacción se mezcló a temperatura ambiente durante 24 horas, después de lo cual el acetonitrilo se eliminó a vacío. El sólido que queda se disolvió en diclorometano, y se purificó mediante cromatografía de líquidos preparativa, en una columna Biotage® 40 Mi de gel de sílice preempaquetado (90 g), eluyendo con un gradiente de 5%-50% de éter metil-terc-butílico en hexano (35 min.), para dar el producto deseado (694 mg, 99%) como un sólido blanco;
MS [(+ESI), m/z]: 420/422 [M+H]^{+}, contiene un patrón de átomo de cloro;
MS [(-ESI), m/z]: 418/420 [M-H]^{-},contiene un patrón de átomo de cloro;
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 1,16 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 3,72 (m, J = 13,5 Hz, 3H), 4,03 (m, 1H), 6,97 (dd,
J = 2,5, 1,7 Hz, 1H), 7,09 (m, 3H), 7,24 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 7,36 (m, 3H), 7,50 (m, 2H), 8,25 (d, J = 7,0 Hz, 1H).
Etapa d)
3-Cloro-5-[(3-metoxifenil)sulfonil]-6-metil-5,6-dihidrofenantridina
El compuesto del título se preparó a partir de N-[1-(4'-cloro-2'-fluoro-1,1'-bifenil-2-il)etil]-3-metoxibencenosulfonamida (686 mg, 1,6 mmoles), N,N-dimetilformamida anhidra (2 ml), y carbonato de potasio (442 mg, 3,2 mmoles), según el procedimiento y de la misma manera como se describió en el Ejemplo 105, Etapa d, dando como resultado el aislamiento de 547 mg (84%) de un sólido blanco que se utilizó sin purificación adicional;
MS [(+ESI), m/z]:400/402 [M+H]^{+}, contiene un patrón de átomo de cloro;
MS [(-ESI), m/z]: 398/400 [M-H]^{-},contiene un patrón de átomo de cloro.
Etapa e)
3-[(3-Cloro-6-metilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]fenol
El compuesto del título se preparó a partir de 3-cloro-5-[(3-metoxifenil)sulfonil]-6-metil-5,6-dihidrofenantridina, según el procedimiento y de la misma manera como se describió en el Ejemplo 118, Método A, Etapa e. El producto racémico resultante se resolvió ópticamente en los Ejemplos 119 y 120.
Ejemplo 119 3-{[(6R)-3-Cloro-6-metilfenantridin-5(6H)-il]sulfonil}fenol
Los enantiómeros de 3-[(3-cloro-6-metilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]fenol (280 mg, 0,73 mmoles) se separaron mediante cromatografía quiral de fase normal, preparativa, automatizada en una columna Chiralpak® AS (20 mm x 250 mm), eluyendo con 2-propanol al 20% en hexano, a un caudal de 20 ml/min. Después de combinar las fracciones y evaporar el disolvente a vacío, se aisló un pico (99,8%), con un tiempo de retención de 6,94 minutos, como un sólido blanco (122 mg, 44% basado en una relación de los enantiómeros de 1:1, con una cantidad máxima teórica de 140 mg), p.f. 220,9-223ºC;
[\alpha]_{D}^{25} = -100,6º (c = 10,0 mg/ml, CHCl_{3});
MS [(+ESI), m/z]: 386/388 [M+H]^{+}, contiene un patrón de átomo de cloro;
MS [(-ESI), m/z]: 384/386 [M-H]^{-},contiene un patrón de átomo de cloro;
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 1,17 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 5,42 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 6,51 (m, 1H), 6,57 (m, 1H), 6,65 (ddd, J = 8,2, 2,4, 1,0 Hz, 1H), 6,89 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,47 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 7,6, 0,9 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 9,74 (s, 1H);
Anal. calculado para C_{20}H_{16}ClNO_{3}S: C, 62,25; H, 4,18; N, 3,63. Encontrado: C, 61,86; H, 4,28; N, 3,44.
Ejemplo 120 3-{[(6S)-3-Cloro-6-metilfenantridin-5(6H)-il]sulfonil}fenol
Los enantiómeros de 3-[(3-cloro-6-metilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]fenol (280 mg, 0,73 mmoles) se separaron mediante cromatografía quiral de fase normal, preparativa, automatizada, en una columna Chiralpak® AS (20 mm x 250 mm), eluyendo con 2-propanol al 20% en hexano, a un caudal de 20 ml/min. Después de combinar las fracciones y evaporar el solvente a vacío, se aisló un pico (99,9%), con un tiempo de retención de 9,38 minutos, como un sólido blanco (120 mg, 43% basado en una relación de los enantiómeros de 1:1, con una cantidad máxima teórica de 140 mg), p.f. 219-223ºC;
[\alpha]_{D}^{25} = +91,6º (c = 10,0 mg/ml, CHCl_{3});
MS [(+ESI), m/z]: 386/388 [M+H]^{+}, contiene un patrón de átomo de cloro;
MS [(-ESI), m/z]: 384/386 [M-H]^{-},contiene un patrón de átomo de cloro;
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 1,17 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 5,42 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 6,51 (m, 1H), 6,57 (ddd, J = 7,8, 1,8, 1,0 Hz, 1H), 6,65 (ddd, J = 8,3, 2,5, 0,9 Hz, 1H), 6,89 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 7,0, 1,8 Hz, 1H), 7,17 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,47 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 7,5, 1,0 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 9,74 (s, 1H);
Anal. calculado para C_{20}H_{16}ClNO_{3}S: C, 62,25; H, 4,18; N, 3,63. Encontrado: C, 62,14; H, 4,45; N, 3,54.
Ejemplo 121
Método A
4-[(3-Cloro-6-metilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]fenol
Una disolución agitada de 3-cloro-6-metilfenantridina (0,40 g, 1,76 mmoles) en tetrahidrofurano (7 ml) se trató con borohidruro de sodio recientemente triturado (0,33 g, 8,8 mmoles). Se añadió gota a gota ácido trifluoroacético (0,54 ml, 7,0 mmoles) a una velocidad para mantener la reacción exotérmica y el desprendimiento de gas bajo control. Después de que la adición estuvo terminada, la mezcla de reacción heterogénea se agitó hasta que la temperatura volvió hasta 23ºC. Después, la mezcla se calentó a reflujo durante 14 horas. La reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se neutralizó con una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (150 ml). La mezcla se filtró a través de un tapón de lana de vidrio en un embudo separador, y se extrajo con éter dietílico (4 x 50 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró a vacío hasta una pasta marrón claro. La 3-cloro-6-metil-5,6-dihidrofenantridina se disolvió en piridina (12 ml), se trató con éster etílico y éster 4-clorosulfonil-fenílico del ácido carbónico (0,599 g, 2,64 mmoles), y con 4-(dimetilamino)piridina (0,01 g, 0,08 mmoles), y se agitó a 80ºC durante 14 horas. La reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se trató con una disolución acuosa de hidróxido de sodio 0,1 N (100 ml, 10 mmoles), y se extrajo con diclorometano (6 x 50 ml). La fase orgánica combinada se lavó con una disolución de ácido clorhídrico 2 N (2 x 40 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró a vacío hasta un aceite marrón viscoso. El aceite viscoso se purificó mediante filtración a través de un tapón de gel de sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo-hexano (1:4). La concentración del filtrado a vacío, seguida de la filtración con acetato de etilo-hexano, dio el compuesto del título como un sólido cristalino, blanco, homogéneo (0,25 g, 37%), p.f. 204ºC;
MS [(-ESI), m/z]: 384 [M-H]^{-};
RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 10,25 (br s, 1H), 7,83 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,50 (d,
J = 7,5 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 8,6, 2,2 Hz, 1H), 7,25 - 7,13 (m, 3H), 6,91 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,37 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 5,41 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 1,14 (d, J = 7,0 Hz, 3H);
Anal. calculado para C_{20}H_{16}ClNO_{3}S: C, 62,25; H, 4,18; N, 3,63. Encontrado: C, 62,03; H, 4,06; N, 3,42.
Método B
Etapa a)
N-[1-(4'-Cloro-2'-fluoro-1,1'-bifenil-2-il)etil]-4-metoxibencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de cloruro de 4-metoxibencenosulfonilo (331 mg, 1,6 mmoles), 1-(4'-cloro-2'-fluoro-1,1'-bifenil-2-il)etilamina (400 mg, 1,6 mmoles) y trietilamina (246 \mul, 1,7 mmoles), según el procedimiento y de la misma manera como se describió en el Ejemplo 105, Etapa c, dando como resultado el aislamiento de 644 mg (96%) de un sólido blanco;
MS [(+ESI), m/z]: 420/422 [M+H]^{+}, contiene un patrón de átomo de cloro;
MS [(-ESI), m/z]: 418/420 [M-H]^{-},contiene un patrón de átomo de cloro;
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 1,14 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,96 (m, 1H), 6,91 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,09 (m, 1H), 7,21 (m, 3H), 7,33 (m, 1H), 7,41 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,51 (m, 2H), 8,06 (d, J = 6,5 Hz, 1H).
Etapa b)
3-Cloro-5-[(4-metoxifenil)sulfonil]-6-metil-5,6-dihidrofenantridina
El compuesto del título se preparó a partir de N-[1-(4'-cloro-2'-fluoro-1,1'-bifenil-2-il)etil]-4-metoxibencenosulfonamida (617 mg, 1,5 mmoles), N,N-dimetilformamida anhidra (2 ml), y carbonato de potasio (414 mg, 3,0 mmoles), según el procedimiento y de la misma manera como se describió en el Ejemplo 105, Etapa d, dando como resultado el aislamiento de 607 mg (93%) de un sólido blanco que se utilizó sin purificación adicional;
MS [(+ESI), m/z]: 400/402 [M+H]^{+}, contiene un patrón de átomo de cloro;
MS [(-ESI), m/z]: 398/400 [M-H]^{-},contiene un patrón de átomo de cloro.
Etapa c)
4-[(3-Cloro-6-metilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]fenol
El compuesto del título se preparó a partir de 3-cloro-5-[(4-metoxifenil)sulfonil]-6-metil-5,6-dihidrofenantridina, según el procedimiento y de la misma manera como se describió en el Ejemplo 118, Método A, Etapa e. El producto racémico resultante se resolvió ópticamente en los Ejemplos 122 y 123.
Ejemplo 122 4-{[(6R)-3-Cloro-6-metilfenantridin-5(6H)-il]sulfonil}fenol
Los enantiómeros de 4-[(3-cloro-6-metilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]fenol (400 mg, 1,0 mmoles) se separaron mediante cromatografía quiral de fase normal preparativa, automatizada, en una columna Chiralpak® AS (20 mm x 250 mm), eluyendo con 2-propanol al 15% en hexano, a un caudal de 20 ml/min. Después de combinar las fracciones y evaporar el disolvente a vacío, se aisló un pico (99,9%), con un tiempo de retención de 10,25 minutos, como un sólido blanco (151 mg, 43% basado en una relación de enantiómeros de 1:1, con una cantidad máxima teórica de 200 mg), p.f. 217,5-221ºC;
[\alpha]_{D}^{25} = -103,6º (c = 10,0 mg/ml, CHCl_{3});
MS [(+ESI), m/z]: 386/388 [M+H]^{+}, contiene un patrón de átomo de cloro;
MS [(-ESI), m/z]: 384/386 [M-H]^{-},contiene un patrón de átomo de cloro;
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 1,15 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 5,42 (m, 1H), 6,38 (m, 2H), 6,92 (m, 2H), 7,17 (ddd, J = 14,1, 6,6, 1,6 Hz, 1H), 7,24 (ddd, J = 12,7, 7,3, 1,4 Hz, 2H), 7,45 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 10,23 (s, 1H).
Ejemplo 123 4-{[(6S)-3-Cloro-6-metilfenantridin-5(6H)-il]sulfonil}fenol
Los enantiómeros de 4-[(3-cloro-6-metilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]fenol (400 mg, 1,0 mmoles) se separaron mediante cromatografía quiral de fase normal preparativa, automatizada, en una columna Chiralpak® AS (20 mm x 250 mmoles), eluyendo con 2-propanol al 15% en hexano, a un caudal de 20 ml/min. Después de combinar las fracciones y evaporar el disolvente a vacío, se aisló un pico (98,9%), con un tiempo de retención de 13,90 minutos, como un sólido blanco (151 mg, 43% basado en una relación de enantiómeros de 1:1, con una cantidad máxima teórica de 200 mg), p.f. 213,5-220ºC;
[\alpha]_{D}^{25} = +96,4º (c = 10,0 mg/ml, CHCl_{3});
MS [(+ESI), m/z]: 386/388 [M+H]^{+}, contiene un patrón de átomo de cloro;
MS [(-ESI), m/z]: 384/386 [M-H]^{-},contiene un patrón de átomo de cloro;
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 1,15 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 5,42 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 6,38 (ddd, J = 9,4, 2,9, 2,5 Hz, 2H), 6,92 (m, 2H), 7,17 (ddd, J =14,1, 6,5, 1,7 Hz, 1H), 7,24 (ddd, J = 12,7, 7,3, 1,4 Hz, 2H), 7,45 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 7,6, 0,9 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 10,24 (s, 1H).
Ejemplo 124
Etapa a)
N-[1-(4'-Cloro-2'-fluoro-1,1'-bifenil-2-il)etil]-2,4-dimetoxibencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó a partir de cloruro de 2,4-dimetoxibencenosulfonilo (379 mg, 1,6 mmoles), 1-(4'-cloro-2'-fluoro-1,1'-bifenil-2-il)etilamina (400 mg, 1,6 mmoles), y trietilamina (246 \mul, 1,7 mmoles), según el procedimiento y de la misma manera como se describió en el Ejemplo 105, Etapa c, dando como resultado el aislamiento de 480 mg (67%) como un sólido blanco;
MS [(+ESI), m/z]: 450/452 [M+H]^{+}, contiene un patrón de átomo de cloro;
MS [(-ESI), m/z]: 448/450 [M-H]^{-},contiene un patrón de átomo de cloro;
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 1,17 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 3,75 (br s, 3H), 3,79 (br s, 3H), 4,02 (m, 1H), 6,47 (m, 2H), 7,01 (m, 2H), 7,20 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,47 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,60 (d,
J = 7,8 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 7,5 Hz, 1H).
Etapa b)
3-Cloro-5-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-6-metil-5,6-dihidrofenantridina
El compuesto del título se preparó a partir de N-[1-(4'-cloro-2'-fluoro-1,1'-bifenil-2-il)etil]-2,4-dimetoxibencenosulfonamida (470 mg, 1,04 mmoles), N,N-dimetilformamida anhidra (2 ml), y carbonato de potasio (287 mg, 2,0 mmoles), según el procedimiento y de la misma manera como se describió en el Ejemplo 105, Etapa d, dando como resultado el aislamiento de 447 mg (100%) de un sólido blanco que se utilizó sin purificación adicional;
MS [(+ESI), m/z]: 430/432 [M+H]^{+}, contiene un patrón de átomo de cloro.
Etapa c)
4-{[-3-Cloro-6-metilfenantridin-5(6H)-il]sulfonil}benceno-1,3-diol
El compuesto del título se preparó a partir de 3-cloro-5-[(2,4-dimetoxifenil)sulfonil]-6-metil-5,6-dihidrofenantridina (429 mg, 1,0 mmoles), ciclohexeno (3,0 ml, 30 mmoles), y una disolución de tribromuro de boro 1,0 M en diclorometano (6,0 ml), según el procedimiento y de la misma manera como se describió en el Ejemplo 105, Etapa e. Los componentes volátiles se eliminaron a vacío, y el residuo bruto se purificó mediante cromatografía de líquidos preparativa, en una columna Biotage® 40 Mi de gel de sílice preempaquetado (90 g), eluyendo con un gradiente de 30%-50% de éter metil-terc-butílico en hexano, para dar el compuesto deseado (400 mg, 99%) como un sólido;
MS [(-ESI), m/z]: 400/402 [M-H]^{-},contiene un patrón de átomo de cloro.
Etapa d)
4-{[(6R)-3-Cloro-6-metilfenantridin-5(6H)-il]sulfonil}benceno-1,3-diol
Los enantiómeros de 4-{[3-cloro-6-metilfenantridin-5(6H)-il]sulfonil}benceno-1,3-diol (340 mg, 0,85 mmoles) se separaron mediante cromatografía quiral de fase normal preparativa, automatizada, en una columna Chiralpak AS (20 mm x 250 mm), eluyendo con una mezcla de etanol y hexano (1:1), a un caudal de 14 ml/min. Después de combinar las fracciones y evaporar el disolvente a vacío, se aisló un pico (99,9%), con un tiempo de retención de 4,36 minutos, como un sólido blanco (103 mg, 30% basado en una relación de enantiómeros de 1:1, con una cantidad máxima teórica de 170 mg), p.f. 178,2-182ºC;
[\alpha]_{D}^{25} = -72,01º(c = 10,0 mg/ml, CHCl_{3});
MS [(+ESI), m/z]: 402/404 [M+H]^{+}, contiene un patrón de átomo de cloro;
MS [(-ESI), m/z]: 400/402 [M-H]^{-},contiene un patrón de átomo de cloro;
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 1,13 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 5,32 (m, 1H), 6,07 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,15 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,27 (m, 1H), 7,32 (td, J = 5,7, 3,1 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 7,8, 1,0 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 10,13 (s, 1H), 10,24 (s, 1H);
Anal. calculado para C_{20}H_{16}ClNO_{4}S: C, 59,78; H, 4,01; N, 3,49. Encontrado: C, 59,99; H, 3,86; N, 3,24.
Ejemplo 125 4-{[(6S)-3-Cloro-6-metilfenantridin-5(6H)-il]sulfonil}benceno-1,3-diol
Los enantiómeros de 4-{[3-cloro-6-metilfenantridin-5(6H)-il]sulfonil)benceno-1,3-diol (340 mg, 0,85 mmoles) se separaron mediante cromatografía quiral de fase normal preparativa, automatizada, en una columna Chiralpak® AS (20 mm x 250 mm), eluyendo con una mezcla de etanol y hexano (1:1), a un caudal de 14 ml/min. Después de combinar las fracciones y evaporar el disolvente a vacío, se aisló un pico (99,7%), con un tiempo de retención de 5,42 minutos, como un sólido blanco (100 mg, 29% basado en una relación de los enantiómeros de 1:1, con una cantidad máxima teórica de 170 mg), p.f. 180,2-183,1ºC;
[\alpha]_{D}^{25} = +66,7º (c = 10,0 mg/ml, CHCl_{3});
MS [(+ESI), m/z]: 402/404 [M+H]^{+}, contiene un patrón de átomo de cloro;
MS [(-ESI), m/z]: 400/402 [M-H]^{-},contiene un patrón de átomo de cloro;
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 1,13 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 5,32 (m, 1H), 6,07 (d, J =2,3 Hz, 1H), 6,15 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 7,21 (ddd, J = 13,4, 7,2, 1,4 Hz, 2H), 7,27 (m, 1H), 7,32 (td, J = 5,6, 2,6 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 7,8, 1,0 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 10,13 (s, 1H), 10,24 (s, 1H).
Ejemplo 126 Sulfamato de 4-{[(6S)-8-fluoro-6-metilfenantridin-5(6H)-il]sulfonil}fenilo
Se añadió cloruro de sulfamoilo (1,39 g, 12,0 mmoles) a una disolución agitada de 4-{[(6S)-8-fluoro-6-metilfenantridin-5(6H)-il]sulfonil}fenol (1,11 g, 3,0 mmoles) en dimetilacetamida (10 ml), enfriada hasta 0ºC. La mezcla se dejó calentar hasta la temperatura ambiente, y se continuó agitando durante 16 horas. Se añadió agua (100 ml), y se depositó un precipitado blanco en el interior de la vasija de la reacción. El agua se eliminó, y el matraz se lavó con agua adicional. El sólido blanco se disolvió en diclorometano, y se purificó mediante cromatografía de líquidos preparativa, en una columna Biotage® 40 Mi de gel de sílice preempaquetado (90 g), eluyendo con un gradiente de 30%-50% de éter metil-terc-butílico en hexano, para dar el compuesto del título (1,16 g, 87%) como un sólido blanco, p.f. 166,5-167ºC;
MS [(+ESI), m/z]: 449 [M+H]^{+};
MS [(-ESI), m/z]: 447 [M-H]^{-};
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 1,16 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 5,49 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 6,97 (m, 3H), 7,14 (ddd, J = 9,2, 2,9, 2,5 Hz, 2H), 7,20 (dd, J = 9,2, 2,7 Hz, 1H), 7,45 (m, 3H), 7,63 (dd, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 8,13 (s, 2H);
Anal. calculado para C_{20}H_{17}FN_{2}O_{5}S_{2}: C, 53,56; H, 3,82; N, 6,25. Encontrado: C, 53,47; H, 3,82; N, 6,10.
p.f. 165,5-167,3ºC;
[\alpha]_{D}^{25} = +211º (c = 10,0 g/ml, CHCl_{3});
MS [(+ESI), m/z]: 449 [M+H]^{+};
MS [(-ESI), m/z]: 447 [M-H]^{-};
HRMS [(+ESI), m/z]: 449,06289 [M+H]^{+}. Calculado para C_{20}H_{17}FN_{2}O_{5}S_{2}: 449,06357;
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: CONSISTENTE;
Anal. calculado para C_{20}H_{17}FN_{2}O_{5}S_{2}: C, 53,56; H, 3,82; N, 6,25. Encontrado: C, 52,70; H, 3,55; N, 6,14.
p.f. 148-150ºC;
[\alpha]_{D}^{25} =+188º (c = 10,0 mg/ml, CHCl_{3});
MS [(+ESI), m/z]: 449 [M+H]^{+};
MS [(-ESI), m/z]: 447 [M-H]^{-};
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: CONSISTENTE;
Anal. calculado para C_{20}H_{17}FN_{2}O_{5}S_{2}: C, 53,56; H, 3,82; N, 6,25. Encontrado: C, 53,27; H, 3,58; N, 6,15.
p.f. 148-150ºC;
[\alpha]_{D}^{25} = +154º (c = 10,0 mg/ml, CHCl_{3});
MS [(+ESI), m/z]: 449 [M+H]^{+};
MS [(-ESI), m/z]: 447 [M-H]^{-};
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: CONSISTENTE;
Anal. calculado para C_{20}H_{17}FN_{2}O_{5}S_{2}: C, 53,56; H, 3,82; N, 6,25. Encontrado: C, 53,42; H, 3,58; N, 6,23.
p.f. 151ºC;
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: CONSISTENTE; las impurezas en trazas pueden incluir acetato de etilo, pero bastante por debajo del mínimo cuantificable de 0,1 equivalentes en moles.
Ejemplo 127
Etapa a)
6-Etil-8-fluoro-5-[(4-metoxifenil)sulfonil]-2-piridin-3-il-5,6-dihidrofenantridina
Una disolución agitada de 2-bromo-6-etil-8-fluoro-5-[(4-metoxifenil)sulfonil]-5,6-dihidrofenantridina (0,35 g, 0,73 mmoles) y ácido 3-piridinborónico (0,09 g, 0,73 mmoles) en tetrahidrofurano (8,0 ml) se trató en nitrógeno con un complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) con diclorometano (18,0 mg, 0,02 mmoles), y con una disolución de hidróxido de sodio 5 N (0,29 ml, 1,46 mmoles). La mezcla de rección se calentó a reflujo durante doce horas, se enfrió hasta la temperatura ambiente, y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo (25 ml), y se extrajo con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio (10 ml). La fase acuosa se extrajo además con acetato de etilo (2 x 25 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y se concentró a vacío hasta un aceite marrón. El aceite marrón se purificó mediante cromatografía de líquidos preparativa, en una columna Biotage® 40 Mi de gel de sílice preempaquetado (90 g), eluyendo con un gradiente de 20%-75% de acetato de etilo en hexano, para dar el compuesto del título (0,26 g, 75%) como un sólido blanco homogéneo;
MS [(+ESI), m/z]: 475 [M+H]^{+};
RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 0,89 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,13 -1,27 (m, 1H), 1,39 - 1,45 (m, 1H), 3,61 (s, 3H), 5,12 (dd, J = 10,0, 5,5 Hz, 1H), 6,60 (ddd, J = 8,9, 3,0, 2,1 Hz, 2H), 6,95 (td, J = 8,9, 3,1 Hz, 1H), 7,05 (ddd, J = 8,9, 3,0, 2,0 Hz, 2H), 7,14 (dd, J = 9,3, 2,8 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 7,2, 4,8 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,73 (dd,
J = 8,6, 5,6 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,19 (ddd, J = 8,1, 2,4, 1,5 Hz, 1H), 8,55 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H), 9,00 (d, J = 1,9 Hz, 1H);
Anal. calculado para C_{27}H_{23}FN_{2}O_{3}S: C, 68,34; H, 4,89; N, 5,90. Encontrado: C, 68,05; H, 5,01; N, 5,63.
Etapa b)
4-[(6-Etil-8-fluoro-2-piridin-3-ilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]fenol
Una suspension agitada de 6-etil-8-fluoro-5-[(4-metoxifenil)sulfonil]-2-piridin-3-il-5,6-dihidrofenantridina (0,24 g, 0,51 mmoles) y ciclohexeno (11,4 ml, 9,22 mmoles) se trató, a temperatura ambiente en nitrógeno, con una disolución de tribromuro de boro 1,0 en diclorometano (3,1 ml, 3,1 mmoles). Después de agitar durante 20 horas a temperatura ambiente, la reacción se paralizó con una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (100 ml), y se extrajo con diclorometano (6 x 20 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y el disolvente se concentró a vacío. El residuo bruto se trituró con hexano, se filtró, y se recristalizó en diclorometano-metanol para dar el compuesto del título como un sólido cristalino, blanco, homogéneo (0,17 g, 73%), p.f. 195-200ºC;
MS [(+ESI), m/z]: 461 [M+H]^{+};
RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 10,22 (br s, 1H), 9,27 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,78 (m, 2H), 8,22 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 8,1, 5,5 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 8,8, 5,5 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 9,2, 2,7 Hz, 1H), 7,01 (td, J = 8,8, 2,7 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,39 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 5,13 (dd, J = 9,9, 5,4, Hz, 1H), 1,43 (m, 1H), 1,23 (m, 1H), 0,88 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

Claims (19)

1. Compuesto de fórmula (I) o (II) que tiene la estructura
\vskip1.000000\baselineskip
20 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
\quad
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{7}, R_{8}, R_{9}, R_{10}, R_{11}, R_{12}, R_{14}, y R_{15} son cada uno independientemente hidrógeno, R_{17}, monofluoroalquilo, monofluoroalquenilo, aril-R_{16}-, heteroaril-R_{16}-, hidroxialquilo, HO-R_{16}-, R_{17}-X-R_{16}-, HS-R_{16}-, R_{17}-S(O)-, R_{17}-S(O)_{2}-, R_{17}-SO_{3}-, R_{17}-S(O)_{2}NR-, -N(R)_{2}, -NR-C(NH_{2})=NR, ciano, nitro, halógeno, -OR, -SR, -SO_{3}R, -S(O)_{2}N(R)_{2}, -C(O)R, -C(R)=N-OR, -C(NH_{2})=NR, -CO_{2}R, -OC(O)R, o -C(O)N(R)_{2}; o se toman conjuntamente con R_{p+1} o R_{p-1} enlazados con un grupo -alquileno-, o -X-alquileno-;
\quad
R_{5} es hidrógeno, R_{17}, monofluoroalquilo, monofluoroalquenilo, aril-R_{16}-, heteroaril-R_{16}-, hidroxialquilo, HO-R_{16}-, R_{17}-X-R_{16}-, HS-R_{16}-, -CR(O), -CO_{2}R, o -C(O)N(R)_{2}; o R_{5} se puede tomar conjuntamente con R_{6} o R_{7} y enlazar con un grupo -alquileno- o -X-alquileno-;
\quad
R_{6} es hidrógeno, R_{17}, monofluoroalquilo, monofluoroalquenilo, aril-R_{16}-, heteroaril-R_{16}-, hidroxialquilo, HO-R_{16}-, R_{17}-X-R_{16}-, HS-R_{16}, -CR(O), -CO_{2}R, o -C(O)N(R)_{2}; o R_{6} se puede tomar junto con R_{5} o R_{7} y enlazar con un grupo -alquileno- o -X-alquileno-;
\quad
R_{13} es R, R_{17}-X-R_{16}-, R_{17}-S(O), R_{17}-S(O)_{2}-, -SO_{3}R, -S(O)_{2}N(R)_{2}, o D-glucuronidato;
\quad
R_{16} es -alquileno-, -cicloalquileno-, -alquileno-X-alquileno-, -alquileno-X-cicloalquileno-, -cicloalquileno-X- alquileno-, o -cicloalquileno-X-cicloalquileno-;
\quad
R_{17} es alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, alquenil-X-alquileno-, cicloalquenil-X-alquileno-, o perfluoroalquilo;
\quad
R es, independientemente, hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, monofluoroalquilo, perfluoroalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxi-alquilo (C_{2}-C_{6}), alcoxialquilo, alquiltioalquilo, formilo, acilo, alcoxicarbonilo, -C(O)NH_{2}, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilaminoalquilo, o dialquilaminoalquilo; o, cuando un átomo contiene dos grupos R, los grupos R se pueden tomar conjuntamente enlazados con un grupo -alquileno-;
\quad
X es O, -NR-, -S(O)_{m}-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NRC(O)-, o -C(O)NR-;
\quad
m es 0, 1 ó 2;
\quad
p es 2, 3, 6, 7, 8, 9, 12, 13 ó 14;
\quad
R_{21}, R_{22}, R_{23}, R_{24}, R_{27}, R_{28}, R_{29}, R_{30}, R_{31}, R_{33}, R_{34}, y R_{35} son, independientemente, hidrógeno, R_{17}, monofluoroalquilo, monofluoroalquenilo, aril-R_{16}-, heteroaril-R_{16}-, hidroxialquilo, HO-R_{16}-, R_{17}-Y-R_{16}-, HS-R_{16}-, R_{17}-S(O)-, R_{17}-S(O)_{2}-, R_{17}-SO_{3}-, R_{17}-S(O)_{2}NR-, -N(R)_{2}, -NR-C(NH_{2})=NR, ciano, nitro, halógeno, -OR, -SR, -SO_{3}R, -S(O)_{2} N(R)_{2}. -C(O)R, -C(R)=N-OR, -C(NH_{2})=NR, -CO_{2}R, -OC(O)R, o -C(O)N(R)_{2}; o se toman juntos con R_{q+1} o R_{q-1} enlazados con un grupo -alquileno-, o -Y-alquileno-;
\quad
R_{25} es hidrógeno, R_{17}, monofluoroalquilo, monofluoroalquenilo, aril-R_{16}-, heteroaril-R_{16}-, hidroxialquilo, HO-R_{16}-, R_{17}-Y-R_{16}-, HS-R_{16}-, -CR(O); -CO_{2}R, o -C(O)N(R)_{2}; o R_{25} se puede tomar junto con R_{26} o R_{27} y enlazar con un grupo -alquileno- o -Y-alquileno-;
\quad
R_{26} es hidrógeno, R_{17}, monofluoroalquilo, monofluoroalquenilo, aril-R_{16}-, heteroaril-R_{16}-, hidroxialquilo, HO-R_{16}-, R_{17}-Y-R_{16}-, HS-R_{16}-, -CR(O), -CO_{2}R, o -C(O)N(R)_{2}; o R_{26} se puede tomar junto con R_{25} o R_{27} y se puede enlazar con un grupo -alquileno- o -Y-alquileno-;
\quad
R_{32} es R, R_{17}-Y-R_{16}-, R_{17}-S(O)-, R_{17}-S(O)_{2}-, -SO_{3}R, -S(O)_{2}N(R)_{2}, o D-glucuronidato;
\quad
Y es O, -NR-, -S(O)_{n}-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NRC(O)-, o -C(O)NR-;
\quad
n es 0, 1 ó 2;
\quad
q es 22, 23, 26, 27, 28, 29, 32, 33 ó 34;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto tiene la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. Compuesto según la reivindicación 2, en el que R_{13} es hidrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. Compuesto según la reivindicación 3, en el que
\quad
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{7}, R_{8}, R_{9}, R_{10}, R_{11}, R_{12}, R_{14}, y R_{15} son, cada uno independientemente, hidrógeno, R_{17}, aril-R_{16}-, R_{17}-X-R_{16}-, hidroxialquilo, HO-R_{16}-, halógeno, -OR, -COR, o -CO_{2}R;
\quad
R_{5}, y R_{6} son cada uno, independientemente, hidrógeno o R_{17};
\quad
R_{16} es -alquileno-;
\quad
R_{17} es alquilo, arilo, heteroarilo, o perfluoroalquilo;
\quad
R es hidrógeno o alquilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. Compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto tiene la fórmula (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. Compuesto según la reivindicación 5, en el que R_{32} es hidrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. Compuesto según la reivindicación 6, en el que
\quad
R_{21}, R_{22}, R_{23}, R_{24}, R_{27}, R_{28}, R_{29}, R_{30}, R_{31}, R_{33}, R_{34}, y R_{35} son cada uno, independientemente, hidrógeno, R_{17}, aril-R_{16}-, R_{17}-Y-R_{16}-, hidroxialquilo, HO-R_{16}-, halógeno, -OR, -COR, o -CO_{2}R;
\quad
R_{25} y R_{26} son cada uno, independientemente, hidrógeno o R_{17};
\quad
R_{16} es -alquileno-;
\quad
R_{17} es alquilo, arilo, heteroarilo, o perfluoroalquilo;
\quad
R es hidrógeno o alquilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Compuesto según la reivindicación 1, que es uno de los siguientes:
4-[(6-metilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]fenol;
4-{[(S)-6-metilfenantridin-5(6H)-il]sulfonil}fenol;
4-{[(R)-6-metilfenantridin-5(6H)-il]sulfonil}fenol;
4-[(2-bromo-6-metilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]fenol;
2-metil-4-[(6-metilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]fenol;
4-[(2-bromo-6-metilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]-2-metilfenol;
4-[(6-butilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]fenol;
4-[(2-bromo-6-butilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]fenol;
4-[(6-fenilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]fenol;
4-{[(S)-6-fenilfenantridin-5(6H)-il]sulfonil}fenol;
4-{[(R)-6-fenilfenantridin-5(6H)-il]sulfonil}fenol;
4-[(2-bromo-6-fenilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]fenol;
2-bromo-4-[(2-bromo-6-fenilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]fenol;
4-[(6-terc-butilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]fenol;
4-{[(R)-6-terc-butilfenantridin-5(6H)-il]sulfonil}fenol;
4-{[(S)-6-terc-butilfenantridin-5(6H)-il]sulfonil}fenol;
4-[(2-bromo-6-terc-butilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]fenol;
4-[(6-etilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]fenol;
4-[(2-bromo-6-etilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]fenol;
4-[(6-etilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]-2-metilfenol;
4-[(2-bromo-6-etilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]-2-metilfenol;
4-{[(S*)-6-[(R*)-1-metilpropil]fenantridin-5(6H)-il]sulfonil}fenol;
4-[(6-metilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]bencen-1,2-diol;
Ácido 2-hidroxi-5-[(6-metilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]benzoico;
2-etoxi-5-[(6-metilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]benzoato de etilo;
2-(hidroximetil)-4-[(6-metilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]fenol;
2-hidroxi-5-[(6-metilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]benzaldehído;
4-[(6-etil-2-tien-3-ilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]fenol;
4-{[6-etil-2-(3-metoxifenil)fenantridin-5(6H)-il]sulfonil}fenol;
3-{6-etil-5-[(4-hidroxifenil)sulfonil]-5,6-dihidrofenantridin-2-il}fenol;
4-[(2-dibenzo[b,d]furan-4-il-6-etilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]fenol;
4-[(8-fluoro-6-metilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]fenol;
4-{[(S)-8-fluoro-6-metilfenantridin-5(6H)-il]sulfonil}fenol;
4-{[(R)-8-fluoro-6-metilfenantridin-5(6H)-il]sulfonil}fenol;
4-[(8-fluoro-6-metilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]-2-metilfenol;
5-[(4-hidroxifenil)sulfonil]-6-metil-5,6-dihidrofenantridin-9-ol;
5-[(4-hidroxi-3-metilfenil)sulfonil]-6-metil-5,6-dihidrofenantridin-9-ol;
5-[(4-hidroxi-3-metilfenil)sulfonil]-6-metil-5,6-dihidrofenantridin-7-ol;
5-[(4-hidroxifenil)sulfonil]-6-metil-5,6-dihidrofenantridin-7-ol;
4-[(6-etil-8-fluorofenantridin-5(6H)-il)sulfonil]fenol;
4-[(6-etil-8-fluorofenantridin-5(6H)-il)sulfonil]-2-metilfenol;
4-[(6-etil-7-metilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]fenol;
4-[(6-etil-9-metilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]fenol;
4-[(2-bromo-6-etil-8-fluorofenantridin-5(6H)-il)sulfonil]fenol;
4-[(2-bromo-8-fluoro-6-metilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]fenol;
2-cloro-4-[(6-etil-8-fluorofenantridin-5(6H)-il)sulfonil]fenol;
4-[(6-etil-8-fluoro-2-fenilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]fenol;
3-[(8-fluoro-6-metilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]fenol;
2-fluoro-4-[(8-fluoro-6-metilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]fenol;
4-[(8-fluoro-6-metilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]bencen-1,2-diol;
4-[(6-etil-8-fluoro-2-metilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]fenol;
4-[(6-etil-8-fluoro-2-tien-3-ilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]fenol;
4-[(6-etil-8-fluorofenantridin-5(6H)-il)sulfonil]fenil3,3-dimetilbutanoato;
4-[(6-etil-8-fluorofenantridin-5(6H)-il)sulfonil]fenilpropionato;
4-[(6-etil-8-fluorofenantridin-5(6H)-il)sulfonil]fenilbenzoato;
2-fluoro-4-[(6-metilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]fenol;
4-[(2-bromo-6-metilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]-2-fluorofenol;
4-[(6-metilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]-2-(trifluorometil)fenol;
2,6-dimetil-4-[(6-metilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]fenol;
4-[(6,8-dimetilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]fenol;
4-[(8-cloro-6-metilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]fenol;
4-[(2-bromo-8-cloro-6-metilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]fenol;
2-{6-etil-5-[(4-hidroxifenil)sulfonil]-5,6-dihidrofenantridin-2-il}fenol;
4-{[6-etil-2-[4-(metiltio)fenil]fenantridin-5(6H)-il]sulfonil}fenol;
4-{[6-etil-2-[(E)-2-feniletenil]fenantridin-5(6H)-il]sulfonil}fenol;
4-{[2-(1,1'-bifenil-4-il)-6-etilfenantridin-5(6H)-il]sulfonil}fenol;
4-{[2-(3-clorofenil)-6-etilfenantridin-5(6H)-il]sulfonil}fenol;
4-[(6-etil-2-quinolin-8-ilfenantridin-5(6H-il)sulfonil]fenol;
4-[(6-etil-2-fenilfenantridin-5(6H-il)sulfonil]fenol;
4-{[6-etil-2-(2-metilfenil)fenantridin-5(6H)-il]sulfonil}fenol;
4-[(6-etil-2-tiantren-1-ilfenantridin-5(6H-il)sulfonil]fenol;
4-{[2-(1-benzofuran-2-il)-6-etilfenantridin-5(6H)-il]sulfonil}fenol;
4-{[6-etil-2-(4-hidroxifenil)fenantridin-5(6H)-il]sulfonil}fenol;
4-{[2-(2-clorofenil)-6-etilfenantridin-5(6H)-il]sulfonil}fenol;
4-{[6-etil-2-(4-etilfenil)fenantridin-5(6H)-il]sulfonil}fenol;
1-(5-{6-etil-5-[(4-hidroxifenil)sulfonil]-5,6-dihidrofenantridin-2-il}tien-2-il)etanona;
5-{6-etil-5-[(4-hidroxifenil)sulfonil]-5,6-dihidrofenantridin-2-il}pirimidin-2,4-diol;
4-{[6-etil-2-(2-hidroxifenil)fenantridin-5(6H)-il]sulfonil}-2-metilfenol;
4-[(6-etil-2-tien-3-ilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]-2-metilfenol;
4-{[6-etil-2-[4-(metiltio)fenil]fenantridin-5(6H)-il]sulfonil}-2-metilfenol;
4-{[6-etil-2-[(E)-2-feniletenil]fenantridin-5(6H)-il]sulfonil}-2-metilfenol;
4-{6-etil-5-[(4-hidroxi-3-metilfenil)sulfonil]-5,6-dihidrofenantridin-2-il}bencen-1,2-diol;
4-{[2-(1,1'-bifenil-4-il)-6-etilfenantridin-5(6H)-il]sulfonil}-2-metilfenol;
4-{[6-etil-2-(3-hidroxifenil)fenantridin-5(6H)-il]sulfonil}-2-metilfenol;
4-{[2-(3-clorofenil)-6-etilfenantridin-5(6H)-il]sulfonil}-2-metilfenol;
4-{[6-etil-2-[(E)-hept-1-enil]fenantridin-5(6H)-il]sulfonil}-2-metilfenol;
4-[(6-etil-2-piridin-4-ilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]-2-metilfenol;
4-[(6-etil-2-quinolin-8-ilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]-2-metilfenol;
4-{[6-etil-2-(2-metilfenil)fenantridin-5(6H)-il]sulfonil}-2-metilfenol;
4-{[2-(1-benzotien-2-il)-6-etilfenantridin-5(6H)-il]sulfonil}-2-metilfenol;
4-{[2-(1-benzotien-3-il)-6-etilfenantridin-5(6H)-il]sulfonil}-2-metilfenol;
4-[(2-dibenzo[b,d]furan-4-il-6-etilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]-2-metilfenol;
4-{[2-(1-benzofuran-2-il)-6-etilfenantridin-5(6H)-il]sulfonil}-2-metilfenol;
4-{[6-etil-2-(4-hidroxifenil)fenantridin-5(6H)-il]sulfonil}-2-metilfenol;
4-{[2-(2-clorofenil)-6-etilfenantridin-5(6H)-il]sulfonil}-2-metilfenol;
4-{[6-etil-2-(4-etilfenil)fenantridin-5(6H)-il]sulfonil}-2-metilfenol;
1-(5-{6-etil-5-[(4-hidroxi-3-metilfenil)sulfonil]-5,6-dihidrofenantridin-2-il}tien-2-il)etanona;
5-{6-etil-5-[(4-hidroxi-3-metilfenil)sulfonil]-5,6-dihidrofenantridin-2-il}pirimidin-2,4-diol;
4-{[(6R)-3,8-difluoro-6-metilfenantridin-5(6H)-il]sulfonil}fenol;
4-{[(6S)-3,8-difluoro-6-metilfenantridin-5(6H)-il]sulfonil}fenol;
3-{[(6R)-3,8-difluoro-6-metilfenantridin-5(6H)-il]sulfonil}fenol;
3-{[(6S)-3,8-difluoro-6-metilfenantridin-5(6H)-il]sulfonil}fenol;
4-{[(6S)-3,8-difluoro-6-metilfenantridin-5(6H)-il]sulfonil}bencen-1,3-diol;
4-{[(6R)-3,8-difluoro-6-metilfenantridin-5(6H)-il]sutfonil}bencen-1,3-diol;
4-[(3-fluoro-6-metilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]fenol;
3-[(3-fluoro-6-metilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]fenol;
3-{[(6R)-3-fluoro-6-metilfenantridin-5(6H)-il]sulfonil}fenol;
3-{[(6S)-3-fluoro-6-metilfenantridin-5(6H)-il]sulfonil}fenol;
4-[3-fluoro-6-metilfenantridin-5(6H)-il]sulfonil]bencen-1,3-diol;
4-{[(6R)-3-fluoro-6-metilfenantridin-5(6H)-il]sulfonil}bencen-1,3-diol;
4-{[(6S)-3-fluoro-6-metilfenantridin-5(6H)-il]sulfonil}bencen-1,3-diol;
4-[(2-fluoro-6-metilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]fenol;
3-[(2-fluoro-6-metilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]fenol;
4-[(3,9-difluoro-6-metilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]fenol;
3-[(3,9-difluoro-6-metilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]fenol;
4-[(2,9-difluoro-6-metilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]fenol;
3-[(2,9-difluoro-6-metilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]fenol;
3-[(3-cloro-6-metilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]fenol;
3-{[(6R)-3-cloro-6-metilfenantridin-5(6H)-il]sulfonil}fenol;
3-{[(6S)-3-cloro-6-metilfenantridin-5(6H)-il]sulfonil}fenol;
4-[(3-cloro-6-metilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]fenol;
4-{[(6R)-3-cloro-6-metilfenantridin-5(6H)-il]sulfonil}fenol;
4-{[(6S)-3-cloro-6-metilfenantridin-5(6H)-il]sulfonil}fenol;
4-{[(6R)-3-cloro-6-metilfenantridin-5(6H)-il]sulfonil}bencen-1,3-diol;
4-{[(6S)-3-cloro-6-metilfenantridin-5(6H)-il]sulfonil}bencen-1,3-diol;
4-{[(6S)-8-fluoro-6-metilfenantridin-5(6H)-il]sulfonil}fenilsulfamato y
4-[(6-etil-8-fluoro-2-piridin-3-ilfenantridin-5(6H)-il)sulfonil]fenol;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. Composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o (II) que tiene la estructura
21 
\vskip1.000000\baselineskip
en las que
\quad
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{7}, R_{8}, R_{9}, R_{10}, R_{11}, R_{12}, R_{14}, y R_{15} son cada uno, independientemente hidrógeno, R_{17}, monofluoroalquilo, monofluoroalquenilo, aril-R_{16}-, heteroaril-R_{16}-, hidroxialquilo, HO-R_{16}-, R_{17}-X-R_{16}-, HS-R_{16}-, R_{17}-S(O)-, R_{17}-S(O)_{2}-, R_{17}-SO_{3}-, R_{17}-S(O)_{2}NR-, -N(R)_{2}, -NR-C(NH_{2})=NR, ciano, nitro, halógeno, -OR, -SR, -SO_{3}R, -S(O)_{2}N(R)_{2}, -C(O)R, -C(R)=N-OR, -C(NH_{2})=NR, -CO_{2}R, -OC(O)R, o -C(O)N(R)_{2}; o se toman conjuntamente con R_{p+1} o R_{p-1} enlazados con un grupo -alquileno-, o -X-alquileno-;
\quad
R_{5} es hidrógeno, R_{17}, monofluoroalquilo, monofluoroalquenilo, aril-R_{16}-, heteroaril-R_{16}-, hidroxialquilo, HO-R_{16}-, R_{17}-X-R_{16}-, HS-R_{16}-, -CR(O), -CO_{2}R, o -C(O)N(R)_{2}; o R_{5} se puede tomar conjuntamente con R_{6} o R_{7} y enlazar con un grupo -alquileno- o -X-alquileno-;
\quad
R_{6} es hidrógeno, R_{17}, monofluoroalquilo, monofluoroalquenilo, aril-R_{16}-, heteroaril-R_{16}-, hidroxialquilo, HO-R_{16}-, R_{17}-X-R_{16}-, HS-R_{16}, -CR(O), -CO_{2}R, o -C(O)N(R)_{2}; o R_{6} se puede tomar junto con R_{5} o R_{7} y enlazar con un grupo -alquileno- o -X-alquileno-;
\quad
R_{13} es R, R_{17}-X-R_{16}-, R_{17}-S(O), R_{17}-S(O)_{2}-, -SO_{3}R, -S(O)_{2}N(R)_{2}, o D-glucuronidato;
\quad
R_{16} es -alquileno-, -cicloalquileno-, -alquileno-X-alquileno-, -alquileno-X-cicloalquileno-, -cicloalquileno-X- alquileno-, o -cicloalquileno-X-cicloalquileno-;
\quad
R_{17} es alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, alquenil-X-alquileno-, cicloalquenil-X-alquileno-, o perfluoroalquilo;
\quad
R es, independientemente, hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, monofluoroalquilo, perfluoroalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxi-alquilo (C_{2}-C_{6}), alcoxialquilo, alquiltioalquilo, formilo, acilo, alcoxicarbonilo, -C(O)NH_{2}, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilaminoalquilo, o dialquilaminoalquilo; o, cuando un átomo contiene dos grupos R, los grupos R se pueden tomar juntos enlazados con un grupo -alquileno-;
\quad
X es O, -NR-, -S(O)_{m}-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NRC(O)-, o -C(O)NR-;
\quad
m es 0, 1 ó 2;
\quad
p es 2, 3, 6, 7, 8, 9, 12, 13 ó 14;
\quad
R_{21}, R_{22}, R_{23}, R_{24}, R_{27}, R_{28}, R_{29}, R_{30}, R_{31}, R_{33}, R_{34}, y R_{35} son, independientemente, hidrógeno, R_{17}, monofluoroalquilo, monofluoroalquenilo, aril-R_{16}-, heteroaril-R_{16}-, hidroxialquilo, HO-R_{16}-, R_{17}-Y-R_{16}-, HS-R_{16}-, R_{17}-S(O)-, R_{17}-S(O)_{2}-, R_{17}-SO_{3}-, R_{17}-S(O)_{2}NR-, -N(R)_{2}, -NR-C(NH_{2})=NR, ciano, nitro, halógeno, -OR, -SR, -SO_{3}R, -S(O)_{2} N(R)_{2}. -C(O)R, -C(R)=N-OR, -C(NH_{2})=NR, -CO_{2}R, -OC(O)R, o -C(O)N(R)_{2}; o se toman juntos con R_{q+1} o R_{q-1} enlazados con un grupo -alquileno-, o -Y-alquileno-;
\quad
R_{25} es hidrógeno, R_{17}, monofluoroalquilo, monofluoroalquenilo, aril-R_{16}-, heteroaril-R_{16}-, hidroxialquilo, HO-R_{16}-, R_{17}-Y-R_{16}-, HS-R_{16}-, -CR(O); -CO_{2}R, o -C(O)N(R)_{2}; o R_{25} se puede tomar junto con R_{26} o R_{27} y enlazar con un grupo -alquileno- o -Y-alquileno-;
\quad
R_{26} es hidrógeno, R_{17}, monofluoroalquilo, monofluoroalquenilo, aril-R_{16}-, heteroaril-R_{16}-, hidroxialquilo, HO-R_{16}-, R_{17}-Y-R_{16}-, HS-R_{16}-, -CR(O), -CO_{2}R, o -C(O)N(R)_{2}; o R_{26} se puede tomar junto con R_{25} o R_{27} y se puede enlazar con un grupo -alquileno- o -Y-alquileno-;
\quad
R_{32} es R, R_{17}-Y-R_{16}-, R_{17}-S(O)-, R_{17}-S(O)_{2}-, -SO_{3}R, -S(O)_{2}N(R)_{2}, o D-glucuronidato;
\quad
Y es O, -NR-, -S(O)_{n}-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NRC(O)-, o -C(O)NR-;
\quad
n es 0, 1 ó 2;
\quad
q es 22, 23, 26, 27, 28, 29, 32, 33 ó 34;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
10. Uso de una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 en la preparación de un medicamento para tratar o inhibir la enfermedad inflamatoria crónica en un mamífero.
11. Uso de una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 en la preparación de un medicamento para tratar o inhibir artritis reumatoide, espondiloartropatías, osteoartritis, artritis soriásica, o artritis juvenil, en un mamífero.
12. Uso de una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 en la preparación de un medicamento para tratar o inhibir la enfermedad intestinal inflamatoria, la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa, o la colitis indeterminada, en un mamífero.
13. Uso de una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 en la preparación de un medicamento para tratar o inhibir soriasis, en un mamífero.
14. Uso de una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 en la preparación de un medicamento para tratar o inhibir asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica, en un mamífero.
15. Uso de una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 en la preparación de un medicamento para tratar o inhibir ataque, isquemia o lesión por reperfusión, en un mamífero.
16. Uso de una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 en la preparación de un medicamento para reducir los niveles de colesterol, triglicéridos, Lp(a) y LDL; para inhibir o tratar hipercolesterolemia, hiperlipidemia, enfermedad cardiovascular, aterosclerosis, síndrome coronario agudo, insuficiencia venosa periférica, restenosis, o vasoespasmo, en un mamífero.
17. Uso de una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 en la preparación de un medicamento para tratar o inhibir la enfermedad de Alzheimer, la decadencia cognitiva, o la demencia senil, en un mamífero.
18. Uso de una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 en la preparación de un medicamento para tratar o inhibir la diabetes de tipo II, en un mamífero.
19. Uso de una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 en la preparación de un medicamento para tratar o inhibir la septicemia, en un mamífero.
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