ES2292171T3 - Composicion, dispositivo y metodo par administrar un agente por electrotransporte. - Google Patents

Abstract

SE FACILITA UNA COMPOSICION QUE CONTIENE UN MEDICAMENTO A UTILIZAR POR ELECTROTRANSPORTE. LA COMPOSICION INCLUYE UN MEDICAMENTO A ENVIAR A TRAVES DE UNA SUPERFICIE CORPORAL (P.E. LA PIEL) DEL PACIENTE, Y UN MEJORADOR DE LA PERMEABILIDAD QUE ES SOLIDO O SEMISOLIDO A TEMPERATURAS NORMALES DURANTE EL ALMACENAMIENTO DE MEDICAMENTOS (P.E. TEMPERATURAS DEL MENOS 25 C). LA COMPOSICION DE LA INVENCION PUEDE APLICARSE DESDE UN DISPOSITIVO (10) APROPIADO PARA EL SUMINISTRO POR ELECTROTRANSPORTE. METODO PARA AUMENTAR LA TASA DE SUMINISTRO DEL AGENTE POR ELECTROTRANSPORTE Y REDUCIR LA RESISTENCIA DE LA SUPERFICIE CORPORAL QUE DESCANSA EN LA APLICACION DE LA COMPOSICION DE LA INVENCION EN LA SUPERFICIE CORPORAL, Y EN LA APLICACION DE CORRIENTE ELECTRICA EN LA COMPOSICION Y SUPERFICIE CORPORAL.

Description

Composición, dispositivo y método para administrar un agente por electrotransporte.

Antecedentes de la invención Campo industrial

Esta invención se refiere en general a potenciadores de permeación para administración de agentes por electrotransporte a través de una superficie corporal. Más en particular, esta invención se refiere a una composición que utiliza un potenciador de permeación que es sólido a las temperaturas que se encuentran durante la manufactura y/o almacenamiento de la composición, siendo la composición útil en dispositivos de administración con electrotransporte.

Antecedentes en la técnica

En el campo de la administración de fármacos, se han dedicado cada vez más esfuerzos al desarrollo de dispositivos y métodos con reducción de la incomodidad para los pacientes. Algunos de estos esfuerzos han sido enfocados hacia métodos de administración de fármacos continua y controlada, para proporcionar al organismo concentraciones de fármaco más uniformes a lo largo de un tiempo. La administración transdérmica de fármacos ofrece mejoras sustanciales sobre los métodos de administración tradicionales. La administración transdérmica de un agente, tal como se utiliza aquí, es, en sentido amplio, la administración de un agente a través de una superficie corporal, tal como la piel, mucosa o uñas.

Un tipo de administración transdérmica de agente es el electrotransporte, es decir, la administración transdérmica auxiliada eléctricamente. "Electrotransporte" se refiere en general al paso de una substancia a través de un substrato corporal, tal como la piel, membranas mucosas o uñas, inducida, al menos parcialmente, por el paso de una corriente eléctrica. Por ejemplo, se puede introducir un agente terapéutico en el cuerpo humano por electrotransporte. Un procedimiento de electrotransporte ampliamente utilizado, la iontoforesis, supone el transporte inducido eléctricamente de iones cargados. La electroósmosis, otro tipo de electrotransporte, supone el movimiento de un líquido a través de una membrana biológica (por ejemplo la piel) bajo la influencia de un campo eléctrico. Otro tipo de electrotransporte, la electroporación, supone el transporte de un agente a través de poros que existen transitoriamente formados en una membrana biológica bajo la influencia de un campo eléctrico. En cualquier proceso de electrotransporte dado, sin embargo, más de uno de estos procesos puede tener lugar simultáneamente en una cierta medida. Según esto, el término "electrotransporte" se utiliza aquí en su interpretación más amplia posible incluyendo el transporte potenciado o inducido eléctricamente de un agente que puede estar cargado o no cargado, o una mezcla de ellos, independientemente del (de los) mecanismo(s) específico(s) de transporte.

Una meta común del diseño de dispositivos de administración transdérmica y de la selección de composiciones de administración es el incremento del suministro de un agente al organismo. La piel funciona como una barrera primaria a la penetración de sustancias externas al cuerpo y representa una gran resistencia al transporte transdérmico de fármacos a la circulación sistémica. De aquí que se hayan hecho serios esfuerzos enfocados hacia la reducción de esta resistencia o al potenciamiento de la permeabilidad de la piel para el suministro de agentes terapéuticos.

En la técnica se han descubierto varios métodos para el incremento de la velocidad de suministro transdérnico por difusión de fármaco. Por ejemplo, se han empleado capas de respaldo impermeables al fármaco, hechas de metal, plástico u otros materiales, en parches para la piel, con el fin de limitar la difusión del fármaco fuera de la piel y, por tanto, incrementar la difusión del fármaco a la piel. Se ha logrado además una velocidad de absorción incrementada de un agente a la piel por ajuste de la temperatura y humedad relativa de la atmósfera adyacente. Se han utilizado promotores de absorción químicos o potenciadores de permeación, ya sea como componentes integrales de una composición terapéutica transdérmica o aplicada a la piel antes del agente terapéutico. Por ejemplo, en la patente WO 90/08547 se describe una composición para administración pasiva de ácido salicílico, que comprende dialcoholes alifáticos, un éster de un alcohol mono o polihidroxílico, y un ácido graso saturado. En la patente WO 89/00853 se describe otra composición que contiene un 1,2-dialcohol alifático tal como propano- o butano-diol, y un aceite graso, tal como triglicérido y sus derivados de ácido graso. Además, las Patentes estadounidenses 4.605.670 y 5.128.376 describen la administración percutánea pasiva de un agente activo en una composición que contiene una mezcla de

1)

un éster de ácido alifático de C_{7}-C_{18} y un alcohol, un monoalcohol alifático de C_{8}-C_{26} o mezclas de ellos,

2)

amidas cíclicas de C_{4}-C_{6} tales como pirrolidonas, y

3)

dialcoholes, trialcoholes o mezclas de ellos.

De los últimos compuestos se dice que incrementan la velocidad de absorción percutánea del agente. Estos métodos pasivos, sin embargo, han mostrado en general una eficacia limitada para incrementar significativamente la cantidad de agente suministrado, en particular en el caso de agentes ionizables.

Con el fin de resolver la limitación de los flujos de fármaco transdérmicos inherentes al transporte transdérmico pasivo (es decir de difusión), se ha utilizado el transporte de fármacos transdérmico auxiliado eléctricamente. Los dispositivos de electrotransporte requieren típicamente al menos dos electrodos, estando ambos en contacto eléctrico con alguna porción de la piel, uñas, membranas mucosas, u otras superficies de membrana corporal. Un electrodo, citado comúnmente como electrodo "donador" o electrodo "activo", es el electrodo desde el que se suministra el agente, fármaco o precursor de fármaco al cuerpo. El otro electrodo, llamado típicamente contra-electrodo, electrodo "contrario" o de "retorno", sirve para cerrar el circuito eléctrico a través del cuerpo. Por ejemplo, si el agente que se administra está cargado positivamente, es decir, es un catión, entonces el ánodo será el electrodo activo o electrodo donador, mientras que el cátodo servirá de para completar el circuito. Alternativamente, si el agente está cargado negativamente, es decir, es un anión, entonces será el cátodo el electrodo donador. Además, se pueden utilizar ambos, ánodo y cátodo, para administrar fármacos, si los fármacos que se administran están sin cargar/son neutros o si se van a administrar ambos: fármaco aniónico y catiónico. Según esto, se forma un circuito eléctrico completo por contacto eléctrico de la fuente de energía al electrodo donador, el electrodo donador al cuerpo, el cuerpo al contra-electrodo, y el contra-electrodo a la fuente de energía. Además, el sistema de administración de electrotransporte requiere generalmente al menos un depósito o fuente del agente o fármaco que se suministra al cuerpo. Entre los ejemplos de tales depósitos del agente se incluyen bolsas o cavidades, una esponja o apósito porosos, y un cuerpo de gel preformado. Estos depósitos de agente están conectados eléctricamente al ánodo o cátodo de un dispositivo de electrotransporte para proporcionar una fuente fija o renovable de uno o más agentes o fármacos. Además, los sistemas de administración de electrotransporte tienen, típicamente, una fuente de energía eléctrica independiente, por ejemplo una o más pilas, y muchos tienen un controlador eléctrico diseñado para regular el flujo de la corriente eléctrica a través de los electrodos y, por tanto, la velocidad de suministro del fármaco. Los electrodos donador y contra-electrodo se conectan a polos opuestos de la fuente de energía. Alternativamente, se puede suministrar la energía necesaria, al menos en parte, por un par galvánico formado por contacto de dos electrodos hechos de materiales distintos.

Los potenciadores de permeación de la piel han sido utilizados en la administración transdérmica de fármacos por electrotransporte. Véase, por ejemplo Sanderson y col, Patente estadounidense número 4.422.726 y Francoeur y col. Patente estadounidense 5.023.085. La Patente europea 0552879 describe la administración transdérmica iontoforética de agentes con la ayuda de un grupo ampliamente descrito de "modificadores de lípidos". Los modificadores se describen en general como compuestos de fracciones y cadenas alifáticas de C_{5}-C_{28} tales como hemiacetales, amidas, acetales, alcoholes, ácidos carboxílicos, ésteres, y otros, pero no contienen más de 50-60 átomos de carbono. Como ejemplos se pueden citar varios dioxolanos, un carbonato alifático y pirrolidona.

La utilidad práctica de los potenciadores de permeación por electrotransporte queda limitada generalmente por la aparición de interacciones adversas entre el potenciador y el fármaco, entre el potenciador y la superficie corporal, o entre el potenciador y los componentes del dispositivo, (véase "Potenciadores de la permeación compatibles con los sistemas de administración transdérmica de fármacos: Parte II: Consideraciones del diseño del sistema"; Pharm. Tech. páginas 54-60 (Octubre 1990). La utilización de un potenciador de permeación líquido en un dispositivo de electrotransporte, destinado a tener una vida en depósito de varios meses o más, puede presentar problemas potenciales. Por ejemplo, la complejidad del proceso de manufactura aumenta cuando deben incorporarse líquidos desde el principio al dispositivo de administración. Además, algunos potenciadores orgánicos líquidos, tales como etanol u otros, pueden disolverse, o reaccionar con componentes adhesivos utilizados en la estructura del dispositivo de administración. Los potenciadores líquidos pueden reducir también la vida en depósito de un dispositivo como resultado de interacciones inherentes al mismo en un contacto a largo plazo con los polímeros presentes en los depósitos o con los materiales utilizados en sus porciones aislantes. Además, los líquidos tienden a promover la corrosión de componentes metálicos (por ejemplo, componentes eléctricos, huellas de circuitos, los electrodos, etc.) en dispositivos de electrotransporte.

Por tanto, existe aún la necesidad de potenciadores de permeación sólidos, especialmente los que pueden proporcionarse en un estado sólido, seco, a dispositivos de administración por electrotransporte.

Las composiciones descritas en EP-A-0242643 describe composiciones para la administración nasal de fármacos que comprenden al menos un fármaco, polisorbato-80 y un agente tensioactivo no-iónico que potencia la absorción del fármaco.

La Patente DE-A-3714486 describe un agente de desinfección para empapar toallas o para uso en pulverizaciones que incluye al menos un alcohol de C_{2}-C_{4}, aceite de lavanda y nonoxinol-9.

Descripción de la invención

Esta invención se refiere a un dispositivo que puede suministrar un agente beneficioso a través de una superficie corporal de un paciente por electrotransporte como se define en la reivindicación 1. Se refiere también a ciertas nuevas composiciones de electrotransporte que son adecuadas para uso en tales dispositivos como se define en la reivindicación 13.

La composición utilizada en la invención incrementa el flujo por electrotransporte de un agente a través de una superficie corporal sin que tenga un impacto adverso substancial sobre los componentes del dispositivo utilizado. La composición se proporciona preferiblemente en forma seca, hidratable, y, por tanto, evita ciertas complicaciones en la producción de dispositivos de electrotransporte, así como cualquier daño a adhesivos, componentes metálicos, componentes eléctricos, componentes poliméricos y otras partes de los dispositivos, que presentan por lo general problemas con potenciadores de permeación líquidos. Una composición comprende un agente destinado a ser suministrado a través de una superficie corporal, tal como un fármaco, profármaco, o similar, y un potenciador de permeación que es sólido o semisólido a las temperaturas encontradas normalmente durante la manufactura y/o almacenamiento de compuestos farmacéuticos (por ejemplo, el potenciador está en estado sólido o semisólido a temperatura de hasta aproximadamente 25ºC, preferiblemente aproximadamente 35ºC, y más preferiblemente hasta aproximadamente 50ºC). Preferiblemente, el agente y el potenciador de permeación están contenidos en un depósito de donador de un dispositivo de electrotransporte. Más preferiblemente, el depósito está substancialmente no-hidratado hasta el momento del uso.

El potenciador utilizado en la presente invención es capaz de incrementar la velocidad del suministro por electrotransporte del agente a través de la superficie. Los potenciadores de permeación preferidos incluyen dodecanol y dodecano dioles. De ellos, el más preferido es el 1,2-dodecano diol. Otra clase de potenciadores de permeación preferida incluye sales de dodecil piridinio, N-dimetildodecilamina, sales de octil-N,N-dimetildodecilamino, y dodecanoato de 1-metil-4-imidazolin-2-ona-3-propileno.

Otra clase de potenciadores de permeación preferidos tiene la fórmula química:

100

donde

n es un entero de 2 a 100;

R_{1} es un alquilo lineal o cíclico, saturado o insaturado de C_{4}-C_{18}; y

R_{2} es H o CH_{3}-

Otra clase de potenciadores de permeación preferidos tiene la fórmula química:

101

donde

n es un entero de 2 a 100, y preferiblemente un entero de 10 a 100.

R_{1} es un alquilo lineal o cíclico, saturado o insaturado de C_{4}-C_{18}; y preferiblemente un alquilo lineal o cíclico, saturado o insaturado de C_{8}-C_{14}; y

R_{2} es H o CH_{3}-.

Otra clase de potenciadores de permeación preferidos tiene la fórmula química:

\vskip1.000000\baselineskip

102

donde

R_{3} es un hidrocarburo acíclico, saturado de C_{8}-C_{9};

n1 es un entero de 1 a 50; y

R_{2} es H o CH_{3}-

La presente invención es particularmente adecuada para incrementar la velocidad de administración de un agente por electrotransporte a través de una superficie corporal. Esto se consigue por colocación de un depósito que contiene el agente y un potenciador de permeación tal como aquí se describe, depósito que está hidratado al menos inmediatamente antes del uso, en una relación de transmisión de agente y potenciador con una superficie corporal (por ejemplo la piel) y aplicando de una corriente eléctrica a través del depósito y la superficie del cuerpo.

Breve descripción de los dibujos

La Figura 1 muestra una vista en sección de un modo de realización de un depósito de electrotransporte según la presente invención.

La Figura 2 muestra una vista en sección de una celdilla de dos compartimentos utilizada para ensayo in vitro del flujo de fármaco por electrotransporte en la presencia de varios potenciadores de permeación.

Modos de llevar a cabo la invención

Esta invención proporciona un dispositivo para suministrar por electrotransporte un agente beneficioso electrotransportable a través de una superficie corporal de un paciente, dispositivo que contiene una composición que incluye un agente terapéutico beneficioso y un potenciador de permeación. Según un modo de realización de la invención, el potenciador de permeación es sólido o semisólido a las temperaturas normalmente encontradas durante la manufactura y/o almacenamiento de productos farmacéuticos, por ejemplo, a una temperatura de hasta aproximadamente 25ºC, más preferiblemente a temperaturas de hasta al menos aproximadamente 35ºC, y lo más preferiblemente a temperaturas de hasta al menos aproximadamente 50ºC, lo que permite que permanezcan en forma sólida en el caso en que la temperatura de la composición, o el dispositivo de electrotransporte que contiene la composición, alcance altas temperaturas durante la manufactura, distribución, manejo y/o almacenamiento. La composición está contenida en un depósito de donador de un dispositivo de electrotransporte. El depósito puede tener la forma de matriz polimérica que contiene la composición. Más preferiblemente, el depósito es una matriz substancialmente no-hidratada que se hidrata inmediatamente antes del uso. De esta manera se combinan las ventajas del transporte inducido eléctricamente con el potenciamiento del flujo de un potenciador de permeación, en una composición y dispositivo con el resultado de una prolongada vida en depósito, mientras que se eliminan las características perjudiciales (por ejemplo, corrosión incrementada y/o interacciones adversas con otros componentes (por ejemplo adhesivos) con la esperada reducción de vida en depósito) de los potenciadores de permeación líquidos y dispositivos de electrotransporte que los contienen.

El término "semisólido" se utiliza aquí incluyendo los potenciadores de permeación que son cerosos a los intervalos de temperatura especificados. Los potenciadores de permeación sólidos/semisólidos utilizados en este modo de realización de la presente invención tienen la ventaja adicional de que son más fáciles de añadir a la matriz de depósito de un dispositivo de administración por electrodepósito (por ejemplo por una operación de mezclado en seco) durante la manufactura de tales dispositivos comparados con los potenciadores de permeación líquidos. La mayor parte de los problemas y costes relacionados con el contenido, medida y reactividad de potenciadores líquidos de permeación se reducen o eliminan por utilización de los presentes potenciadores de permeación sólidos/semisólidos. La incorporación de potenciadores de permeación sólidos/semisólidos como sustitutos para potenciadores líquidos reduce o elimina la mayoría de los problemas que aparecen como consecuencia de su contacto prolongado con adhesivos tales como los adhesivos de silicona, y otros componentes de los dispositivos de electrotransporte. Preferiblemente, los potenciadores de permeación utilizados en la invención son al menos parcialmente solubles en soluciones acuosas a las temperaturas de funcionamiento del dispositivo, es decir, aproximadamente 20º a 40ºC. La solubilidad deseada dependerá de las características de los potenciadores específicos siendo la solubilidad en agua preferida del potenciador de permeación superior a aproximadamente 1 mM (1 milimolar) a aproximadamente 20ºC. En algunos casos, sin embargo, pueden ser suficientes solubilidades substancialmente inferiores a éstas para proporcionar suficiente concentración del potenciador para alcanzar el deseado pootenciamiento del flujo.

Un grupo de potenciadores de permeación de electrotransporte sólidos preferidos comprende dodecano dioles y, más preferiblemente, 1,2-dodecano dioles. El punto de fusión de 1,2-dodecanodiol es aproximadamente 59-60ºC. mientras que su solubilidad en agua a aproximadamente 20ºC es superior a aproximadamente 25 mM.

Otro grupo de potenciadores de permeación de electrotransporte preferidos comprende sales de dodecil piridinio (DDPD), N,N-dimetildodecilamina (DMDDA), sales de octil-N,N'dimetildodecilamino, y dodecanoato de 1-metil-4-imidazolin-2-ona-3-propileno (A3).

Los potenciadores de permeación utilizados en la presente invención son incorporados a la matriz hidratable del depósito de donador y, opcionalmente, depósitos del contrario de tales dispositivos en forma sólida a temperatura ambiente. Esto permite el mantenimiento de la matriz en un estado substancialmente libre de líquido durante el almacenamiento y manejo. Alternativamente, el potenciador de permeación se puede incorporar, al líquido hidratante que se añade al depósito en estado seco, inmediatamente antes de usar el dispositivo. en forma líquida. En cualquier caso, el potenciador de permeación en forma líquida no está en contacto con componentes del dispositivo tales como electrodos metálicos y adhesivos de silicona hasta inmediatamente antes del uso del dispositivo.

Según otro modo de realización, el potenciador es un compuesto seleccionado de los siguientes grupos de compuestos, algunos de los cuales son líquidos a temperaturas de 25º a 50ºC. Un grupo de potenciadores de permeación preferidos tiene la fórmula química:

103

donde

n es un entero de 2 a 100 y preferiblemente un entero de 10 a 100;

R_{1} es un hidrocarburo cíclico o lineal, saturado o insaturado de C_{4}-C_{16} y preferiblemente un alquilo cíclico o lineal, saturado o insaturado de C_{8}-C_{14}; y

R_{2} es H o CH_{3}-.

Algunos de los potenciadores de permeación de este grupo son líquidos y otros son sólidos. Sin embargo, todos son adecuados para utilizarlos aquí. Ejemplos de estos potenciadores de permeación incluyen Laureth-4, o Brij-30 (ICI Americas, Inc. Wilmington, DE) y Oleth-2 o Brij-92 (ICI Americas, Inc. Wilmington, DE) y PPG-4-Laureth-2- (Huls America, Piscataway, NJ), entre otros.

Otro grupo preferido de potenciadores de permeación tiene la fórmula química:

104

donde

n1 es un entero de 1 a 50, y más preferiblemente un entero de 10 a 60; la suma de (n1 + n2) es un entero de 2 a 200 y más preferiblemente un entero de 15 a 100;

R_{1} es un hidrocarburo saturado o insaturado de C_{4}-C_{18} y, más preferiblemente un hidrocarburo de C_{8}-C_{14}; y

R_{2} es H o CH_{3}.

Entre los ejemplos de estos potenciadores de permeación se incluyen PPG4=Laureth 5, Marlox MO 154 (Huls America, Piscataway, NJ), entre otros.

Otro grupo de potenciadores de permeación preferidos tiene la fórmula química

105

donde

R_{3} es un hidrocarburo acíclico, saturado de C_{8}-C_{9};

n1 es un entero de 1 a 50; y

R_{2} es H o CH_{3}.

Entre los ejemplos de estos potenciadores de permeación se incluyen Nonoxinol-9 y Tergitol NP-9 (Union Carbide, Tarreytown, NY) entre otros.

La concentración preferida de potenciador de permeación en un depósito completamente hidratado de un dispositivo de electrotransporte dependerá del agente específico que se administra, el tamaño de la superficie del dispositivo de transmisión del agente, y la cantidad de corriente eléctrica aplicada por el dispositivo, entre otras cosas. Por lo general, la concentración de potenciador de permeación en el dispositivo de donador hidratado es preferiblemente inferior a aproximadamente 100 milimolar (mM). Más preferiblemente, la concentración es de aproximadamente 50 mM.

En el modo de realización preferido, se logra un incremento en la velocidad de suministro de agente y una reducción de la resistencia eléctrica de de la superficie corporal por aplicación de un potencial a través de la superficie corporal al mismo tiempo que se pone en contacto la superficie corporal con el agente que se suministra y que potencia la permeación de la composición. La superficie corporal, sin embargo, puede pre-tratarse con la composición de potenciación de la permeación. Alternativamente, la administración por electrotransporte del agente a través de la superficie del cuerpo puede iniciarse antes del contacto de la superficie del cuerpo con la composición que potencia la permeación.

La invención encuentra aplicación en la administración con electrotransporte de fármacos y profármacos dentro de una amplia clase de compuestos suministrables a través de superficies y membranas del cuerpo, incluyendo la piel, mucosa y uñas. Tal como aquí se utilizan, las expresiones "agente beneficioso", "agente terapéutico" y "fármaco" se utilizan intercambiablemente y han de entenderse en un sentido más amplio que una substancia terapéuticamente activa que se suministra a un organismo vivo para producir el deseado efecto benéfico. "Profármacos" son, en el presente contexto, moléculas que se convierten en fármacos o agentes útiles in vivo. En general, estos incluyen agentes terapéuticos de todas las principales áreas terapéuticas que incluyen, sin que quede limitado solo a ellas, agentes anti-infecciosos tales como antibióticos y antivirales; analgésicos tales como fentanil, sufentanil y buprenorfina; y combinaciones analgésicas; anestésicos, anoréxicos, antiartríticos; agentes antiasmáticos, tales como terbutalina; anticonvulsivantes, antidepresivos; agentes antidiabéticos; antidiarreicos; antihistaminas; agentes anti-inflamatorios; preparaciones anti-migrañas; preparaciones anti-mareo con el movimiento tales como escopolamina y ondansetron; fármacos anti-náuseas; antineoplásicos; fármacos antiparkinsonismo; antipruríticos; antipsicóticos; antipiréticos; antiespasmódicos que incluyen gastrointestinales y urinarios; anticolinérgicos; simpatomiiméticos; derivados de xantina; preparaciones cardiovasculares que incluyen bloqueantes del canal del calcio tales como ipina; beta-agonistas tales como dobutamina y ritodrina; beta bloqueantes; anti-arrítmicos; antihipertensivos tales como atenolol; inhibidores ACE tales como ranitidina; diuréticos; vasodilatadores que incluyen los de tipo general, coronario, periférico y cerebral; estimulantes del sistema nervioso central; preparaciones para la tos y resfriados; descongestionantes; diagnósticos; hormonas tales como hormonas paratiroides; hipnóticos; inmunosupresores; relajantes musculares; parasimpatolíticos; para - -simpatomiméticos; prostaglandinas; proteínas; péptidos; psicoestimulantes; sedantes y tranquilizantes.

Más específicamente, esta invención es útil en la administración por electrotransporte de baclofen, beclometasona, betametasona, buspirona, cromolin sodio, diltiazem, doxazosina, droperidol, encainido, fentanil, hidrocortisona, indometacina, cetoprofen, lidocaina, metotrexato, metoclopramida, miconazol, midazolam, nicardipina, piroxicam, prazosin, escopolamina, sufentanil, terbutalina, testosterona, tetracaina y verapamil.

La invención es particularmente útil en la administración por electrotransporte de péptidos, polipéptidos, proteínas u otras macromoléculas. Estas substancias macromoleculares tienen típicamente un peso molecular de al menos aproximadamente 300 daltons, y más típicamente, un peso molecular en el intervalo de aproximadamente 300 a 40.000 daltons. Entre los ejemplos de péptidos y proteinas que se pueden administrar utilizando el dispositivo de la presente invención se incluyen, sin que quede limitado solo a ellos, LHRH, análogos de LHRH tales como buserelina, gonadorelina, nafrelina, y leuprolida, GHRH; GHRF, insulina, insulinotropina, heparina, calcitonina, octreotide, endorfina, TRH, N-36 (nombre químico: N-[[(s)-4-ox-2-azetidinil]carbonil]-L-histidil-L-prolinamida], liprecina, hormonas de la pituitaria (por ejemplo HGH, HMG, HCG, acetato de desmopresina), luteoides de folículos, \alpha-ANF, factor relajante de factor de crecimiento (GFRF), \beta-MSH, somatostatina, bradiquinina, somatotropina, factor de crecimiento derivado de plaquetas, asparaginasa, sulfato de bleomicina, quimopapaina, colecistoquinina, gonadotropina coriónica, corticotropina (ACTH), eritropoyetina, epoprostenol (inhibidor de agregación de plaquetas), glucagon, hirulog, hialuronidasa, interferon, interleucina-2, menotropinas (urofollitropina (FSH y LH), oxitocina, estreptocinasa, activador de palasminógeno de tejidos, urocinasa, vasopresina, desmopresina, análogos de ACTH, ANP, inhibidores de ausencia de ANP, antagonistas de angiotensina, agonistas de hormona antidiurética, antagonistas de hormona antidiurética, antagonistas de bradiquinina, CD4, ceredasa, CSFs, encefalinas, fragmentos de FAB, supresores de péptido IgE, IGF-1, factores neurotróficos, factores estimulantes de colonias, hormona paratiroides y agonistas, antagonistas de hormona paratiroides, antagonistas de prostaglandina, pentigetido, proteína C, proteína S, inhibidores de renina, alfa-1 timosin, trombolíticos, vacunas de TNF, análogos de antagonistas de vasopresina, alfa-1 antitripsina (recombinante), y TGF-beta.

La utilización de un potenciador de permeación sólido o semisólido es especialmente ventajosa en dispositivos de electrotransporte que se manufacturan, distribuyen y almacenan en estado "seco". Durante su uso, los depósitos de donador y contrario de un dispositivo de electrotransporte contienen soluciones o suspensiones líquidas de fármaco (depósito de donador) y/o electrolito (depósito de contrario). El disolvente líquido preferido para el fármaco y el electrolito es agua debido a su excelente biocompatibilidad. Los dispositivos de electrotransporte tienen depósitos de donador y de contrario que están substancialmente no hidratados hasta inmediatamente antes del uso. Según esto, el término "estado seco", cuando se emplea en conexión con el dispositivo de electrotransporte, se refiere lo más preferiblemente a un dispositivo de electrotransporte que tiene agua en cantidad insignificante (por ejemplo, menos de 10% en peso de agua en el depósito) presente en los depósitos de donador y de contrario después de montado el dispositivo, pero antes de la hidratación del depósito. La adición de agua para activar un dispositivo de electrotransporte puede tener lugar justo antes de la aplicación del dispositivo a una superficie corporal. Los sistemas de electrotransporte en estado seco que contienen un potenciador de permeación sólido o semisólido evitan problemas de interacciones en el procesado, en la vida en depósito e interacciones con el adhesivo que tienen lugar cuando un potenciador de permeación líquido se incorpora al (a los) depósito(s) de un dispositivo de electrotransporte en el momento de la manufactura. Entre los ejemplos de dispositivos de electrotransporte están los descritos en WO 92/07618 publicada el 14 de mayo de 1992; Haak y col., Patente estadounidense 5.158.537; Gyory y col., Patente estadounidense 5.310.404; Mathieson y col., Patente estadounidense 5.087.241 y Petelenz, Patente estadounidense 5.087.242, cuyas descripciones se incorporan aquí como referencia. El dispositivo de Haak tiene un electrodo provisto de una matriz no hidratada y un mecanismo para su hidratación. El dispositivo de Gyory tiene depósitos secos de donador y electrolito, cerrados herméticamente, bolsas que contienen el líquido para ambos electrodos y un mecanismo para rasgar las bolsas e hidratar los contenidos de los depósitos. En un modo de realización. las bolsas se rasgan con una lengüeta al sacar el dispositivo de su envase, y en otro, las bolsas se mueven a través de una zona de compresión para romperlas y liberar su contenido en los depósitos. El electrodo de Mathiesen tiene una almohadilla absorbente y ranuras orientadas radialmente para inyectar una solución. El electrodo de Petelenz incluye un material absorbente hidratable formado por una matriz de soporte y un polímero hidratable. El polímero se puede hidratar con la solución o suspensión líquida deseada (por ejemplo una solución o suspensión que contiene el fármaco en el caso de un depósito de donador o una solución de sal en el caso de un depósito del contrario) por adición de la solución o suspensión al mismo.

Un ejemplo de un dispositivo de suministro de un agente por electrotransporte que se puede utilizar para la práctica de la presente invención es el ilustrado en la Figura 1. El dispositivo 10 tiene dos miembros conductores de corriente, citados aquí como electrodo donador 12 y contra-electrodo 14. Los electrodos 12 y 14 pueden constar de un material conductor eléctrico tal como un metal. Por ejemplo, los electrodos 12 y 14 pueden consistir en una hoja metálica, un tamiz metálico, un metal depositado aplicado como una pintura sobre un substrato adecuado, tal como por calandrado, o por evaporación que forma película, o por mezclado de un polvo metálico en una matriz de adhesivo. Entre los ejemplos de metales adecuados se incluyen plata, zinc, cloruro de plata, aluminio, platino, acero inoxidable, oro, y titanio. Preferiblemente, el electrodo anódico está formado por plata, mientras que el electrodo catódico está formado por cloruro de plata. Se prefiere la plata sobre otros metales debido a que los iones plata producidos por la oxidación del ánodo de plata (Ag \rightarrow Ag^{+} + e^{-}), tienen relativamente baja toxicidad para los seres humanos. Como cátodo se prefiere el cloruro de plata, debido a que la reducción de cloruro de plata produce iones cloruro (AgCl + e^{-} \rightarrow Ag + Cl^{-}) que son endógenos al cuerpo humano. Alternativamente, los electrodos 12 y 14 pueden estar formados de una matriz de polímero que contiene una carga conductora tal como un polvo metálico, grafito en polvo, fibras de carbono, u otro material de carga eléctricamente conductor. Los electrodos basados en polímero se pueden producir por mezcla de la carga conductora, por ejemplo plata o cloruro de plata, en una matriz de polímero.

Los electrodos donador y contrario 12 y 14 están en posición adyacente al depósito de donador 16 y al depósito de contrario 18, respectivamente. El depósito de donador 16 y el depósito de contrario 18 opcional pueden comprender cualquier material adaptado para absorber y mantener una cantidad suficiente de líquido en él con objeto de permitir el transporte de agente a través de electrotransporte. Se pueden utilizar, por ejemplo, gasas, parches o esponjas de algodón u otro tejido absorbente, tanto natural como sintético. Más preferiblemente, las matrices de los depósitos 16 y 18 están compuestas, al menos en parte de material polímero hidrófilo. Se prefiere típicamente polímero hidrófilo porque el agua es el medio de transporte iónico preferido y los polímeros hidrófilos admiten un contenido de agua relativamente alto. Más preferiblemente, las matrices de los depósitos 16 y 18 son matrices de polímero sólidas compuestas, al menos en parte, de polímero hidrófilo insoluble. Las matrices de polímero hidrófilo insoluble son preferidas sobre las de polímero hidrófilo soluble por razones estructurales.

Las matrices pueden estar reticuladas con los componentes del agente en lugar de una matriz silástica, o los polímeros pueden estar prefabricados e ir absorbidos a ellos los componentes de soluciones como en el caso de celulosa, almohadillas de fibras tejidas y esponjas. Los depósitos de agente 16 y 18 pueden consistir, alternativamente, en una estructura de matriz de gel, formada de manera similar a la estructura de matriz polimérica, donde el gel está formado por un polímero hidrófilo que es hinchable o soluble en agua. Estos polímeros se pueden mezclar con los componentes en cualquier relación, pero preferiblemente representan desde un pequeño porcentaje hasta aproximadamente 50 por ciento en peso del depósito. Los polímeros pueden ser lineales o reticulados. Entre los polímeros hidrófilos adecuados se incluyen co-poliésteres tales como HYTREL® (DuPont de Nemours & Company, Wilmington, DE), polivinilpirrolidonas, alcohol polivinílico, óxidos de polietileno tales como POLYOX (Union Carbide Corp.), CARBOPOL® (BF Goodrich de Akron Ohio), mezclas de polioxietilen o polietilen glicoles con ácido poliacrílico tal como POLYOX® mezclado con CARBOPOL ®, poliacrilamida, KLUCEL®, dextrano reticulado tal como SEPHADEX® (Pharmacia Fine Chemicals, AB, Upsala, Suecia), WATERLOCK® (Grain Processing Corp., Muscaina, Iowa) que es un polímero poli(acrilato sódico-co-acrilamida)-de injerto-almidón,derivados de celulosa, tales como hidroxietil celulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, y Na-carboximetilcelulosa reticulada tal como Ac-Si-Sol® (FMC Corp, Filadelfia, PA), hidrogeles tales como metacrilato de polihidroxietilo (National Patent Development Corp.), gomas naturales, quitosano, pectina, almidón, goma guar, goma garrofin, y similares, junto con mezclas de las mismas. De estas, se prefieren las polivinilpirrolidonas. Esta lista es meramente ilustrativa de los materiales adecuados para utilizarlos en esta invención. Otros polímeros hidrófilos adecuados se pueden encontrar en J. R. Scott & W.J.Roff, Handbook of Common Polymers (CRC Press, 1971), que se incorpora aquí como referencia.

Las matrices de los depósitos 16 y 18 pueden contener también, opcionalmente, un polímero hidrófilo para potenciar la rigidez estructural. Preferiblemente el polímero hidrófilo se funde con el calor, para que sea mejor la estratificación de los depósitos 16 y 18 para los componentes adyacentes, tales como el aislante 20 mostrado en la Figura 1. Polímeros hidrófobos adecuados para utilizar en las matrices de depósito incluyen, sin que quede limitado solo a ellos, poliisobutilenos, polietileno, polipropileno, poliisoprenos y polialquenos, cauchos, copolímeros tales como KRATON®, poli acetato de vinilo, copolímeros de eileno-acetato de vinilo, poliamidas tales como nylons, poliuretano, poli cloruro de vinilo, resinas acrílicas o metacrílicas tales como polímeros de ésteres de ácido acrílico o metacrílico con alcoholes tales como n-butanol, 1-metil pentanol, 2-metil pentanol, 3-metil pentanol, 2-etil butanol, isooctanol, n-decanol, solos o copolimerizados con monómeros etilénicamente insaturados tales como ácido acrílico, ácido metacrílico, acrilamida, metacrilamida, N-alcoximetil acrilamidas, N-alcoximetil metacrilamidas, N-terc-butilacrilamida, ácido itacónico, ácidos alquil maleámicos N-ramificados donde el grupo alquilo tiene 10-24 átomos de carbono diacrilatos de glicol, y mezclas de ellos. La mayoría de los polímeros hidrófobos antes mencionados se funden con el calor, De ellos. los preferidos son los poliisobutilenos.

Las matrices del depósito pueden consistir en una estructura de matriz polimérica formada por mezcla del deseado agente, fármaco, electrolito, potenciador de permeación, u otro(s) componente(s), con un polímero inerte por procesos tales como mezclado en fundido, conformado en disolvente, o extrusión. Típicamente, el depósito de donador 16 contiene un fármaco para ser administrado, mientras que el depósito de contrario 18 contiene un electrolito, por ejemplo, una sal biocompatible soluble en agua. Además del fármaco y el electrolito, los depósitos 16 y 18 pueden contener también otros materiales convencionales tales como tintes, pigmentos, cargas inertes, y similares. El depósito de contrario 18 puede contener una o más sales electrolíticas biocompatibles, tales como cloruro de sodio.

Un miembro aislante, 20, separa el electrodo donador 12 y el depósito de donador 16 del contra-electrodo y del depósito de contrario 18. El aislante 20 evita el transporte directo de iones, es decir, un corta-circuito, entre el depósito de donador 16 o el electrodo donador 12 y el contra-electrodo 14 o depósito de contrario 18. El aislante 20 está hecho de material impermeable al paso de agua, iones, y electrones. Preferiblemente, el material aislante es un material capaz de unirse fuertemente con los polímeros de los depósitos, proporcionando con ello más integridad estructural global al dispositivo. Entre los materiales aislantes preferibles se incluyen polisobutilenos y acetatos etilen vinílicos.

El dispositivo 10 tiene también una capa de respaldo 22 compuesta por un material impermeable al agua y preferiblemente material aislante eléctrico. Además, la capa de respaldo 22 puede proporcionar integridad estructural adicional al dispositivo.

La energía eléctrica se suministra a los electrodos 12 y 14 por un circuito generador de energía, mostrado esquemáticamente en la Figura 1 como capa 24. La capa de circuito 24 puede incluir una o más pilas, y opcionalmente incluye un circuiteado de control de corriente. El circuito 24 está en contacto eléctrico con los electrodos 12 y 14 de manera que cada electrodo está en contacto eléctrico con el polo opuesto de la fuente de energía del circuito 24. Aunque parte de la energía puede ser proporcionada por un par galvánico entre los electrodos, un medio preferido de suministro de energía al dispositivo de electrotransporte es una fuente independiente de energía eléctrica en el circuito 24. El circuito 24 puede incluir una o más pilas conectadas en serie o en paralelo y situadas entre el contra-electrodo 14 y el electrodo donador 12. Son adecuadas una o más pilas de botón de 3 voltios, tales como PANASONIC® modelo CR 2025 para dispositivos de electrotransporte de energía.

El circuito 24 puede incluir circuiteado electrónico para controlar la operación del dispositivo de electrotransporte, por ejemplo, circuiteado que permite al paciente encender y apagar el sistema manualmente, tal como lo demande el régimen de medicación, o encender y apagar el sistema con la periodicidad deseada, por ejemplo, para adecuar los modelos naturales o circadianos del cuerpo. Un controlador relativamente sencillo o microprocesador puede controlar la corriente como función del tiempo o puede generar formas de ondas de corriente complejas tales como impulsos u ondas sinusoidales. El circuiteado de control puede incluir también un biosensor y algún tipo de sistema de retroalimentación que haga seguimiento de las bioseñales, proporcione una comprobación de la terapia y ajuste el suministro de fármaco de acuerdo con ello. Un ejemplo típico es el seguimiento del nivel de azúcar en sangre para la administración controlada de insulina.

El dispositivo 10 se adhiere a la superficie corporal 100 por medio de una capa adhesiva periférica 28. Se pueden utilizar también otros medios convencionales para mantener el dispositivo 10 en contacto con la superficie corporal 100 (por ejemplo, tirantes, sobrecapas de adhesivo, adhesivos en-línea, etc.).

Una membrana de control pasivo de flujo, opcional, va colocada entre el depósito de donador 16 y la superficie del cuerpo 100 para controlar el suministro pasivo de agente (es decir, el flujo sin aplicar potencial eléctrico).

El dispositivo 10 de la Figura 1 es simplemente un ejemplo de un dispositivo de administración de agente por electrotransporte, útil según la presente invención. Además, el sistema puede tener otros accesorios, por ejemplo un forrro protector renovable (no mostrado) sobre la cara del dispositivo en contacto con la piel. Ciertos componentes del dispositivo 10 son innecesarios u opcionales. El depósito de contrario 18 es un ejemplo de un componente opcional. Además, si los electrodos 12 y 14 se seleccionan de manera que haya un par galvánico, un componente opcional puede ser una fuente de energía independiente (por ejemplo una pila) en el circuito 24. Además, la composición potenciadora de la permeación es útil también en dispositivos multicomponente. Por ejemplo, pueden unirse a lugares separados de la superficie corporal y conectarse a través de un conductor externo. Existen numerosos otras configuraciones de sistemas o dispositivos de electrotransporte en la técnica y que se contemplan como útiles para la presente invención.

Habiendo descrito la invención en términos generales, los ejemplos siguientes ilustrarán la forma en que variaciones de los parámetros antes descritos proporcionan sistemas terapéuticamente eficaces de electrotransporte.

Ejemplos Preparación de muestras de piel de cadáver humano

Se prepararon muestras de piel de cadáver humano tomando primero muestras de piel de 1 mm de grueso en forma de tiras. Las tiras de piel se colocaron en bolsas de polietileno, que se cerraron y colocaron en un frigorífico a aproximadamente 4ºC para almacenamiento temporal. Antes de utilizarlas en la célula de electrotransporte, las tiras de piel se colocaron en vasos de precipitados de un litro que contenían agua a 60ºC durante aproximadamente 90 segundos con una suave agitación. Se sacaron luego las tiras y se colocaron sobre el lado absorbente de una pieza de tejido BENCHKOTE^{TM} con la parte de la dermis hacia abajo. Utilizando unas pinzas de punta plana para retener la dermis, se separó la epidermis de cada tira con una espátula de punta redonda, Cada epidermis, stratum corneum de encima, se pasó a una bandeja de vidrio PYREX^{TM} llena de agua. Cada tira de epidermis flotante se estiró para que quedase esencialmente plana. Después de sacarlas del agua, se troquelaron discos de cada tira de epidermis de 2,22 cm de diámetro de las áreas que no tenían daño perceptible en la superficie. Los discos se almacenaron a 4ºC en un recipiente cerrado con unas gotitas de agua para mantener su humedad.

Disposición de la celdilla de electrotransporte y composición

Los discos de epidermis de cadáver humano se montaron entre los compartimentos 44 y 46 de la celdilla de permeación de electrotransporte mostrada en la figura 2. La celdilla comprendía una estructura de soporte de policarbonato, 52, incluyendo cierres 54 en anillo en O, y la estructura se sujetaba con tornillo y tuerca de acero inoxidable 56. El disco de piel humana 42 separaba el compartimento anódico 44 y el compartimento anódico 46. Se colocó un ánodo de plata 48 adyacente al compartimento anódico 44, y se colocó un cátodo de cloruro de plata 50 adyacente al compartimento catódico 46. El área del disco de piel humana 42 expuesta durante el transporte era de aproximadamente 1,26 cm^{2} y el volumen de cada uno de los compartimentos 44 y 46 era de aproximadamente 2 ml. Los electrodos 48, 50 se conectaron eléctricamente a un galvanostato (no mostrado en la Figura 2) que puede fijarse para aplicar la tensión necesaria para conseguir un nivel predeterminado constante de corriente eléctrica. El galvanostato se fijó para aplicar una corriente de 126 \muA, es decir, 100 \muA/cm^{2} a través de los electrodos 48, 50 a lo largo de cada ensayo.

Ejemplo 1

Se colocaron sucesivamente una solución de cetoprofen sodio, inicialmente a una concentración de aproximadamente 100 mg/ml, y cada potenciador de permeación seleccionado en el compartimento de donador catódico 46. Se colocó solución salina tamponada con fosfato de Dulbecco (NaCl aproximadamente 0,15M con cantidades menores de otros iones, pH 7,0) en el compartimento de receptor anódico 44. La resistencia de la piel se calculó a partir de las tensiones aplicadas por el galvanostato aplicando la ley de Ohm, es decir R_{piel} = \DeltaV/i donde \DeltaV es el potencial aplicado por el galvanostato, e i es la corriente aplicada, 126 microamperios. El flujo de cetoprofen se determinó por muestreo periódico de la solución en el compartimento de receptor 44.

El sistema se mantuvo a aproximadamente 32ºC por un bloque de calefacción/baño de agua Haake Modelo D1. La tensión de la célula se siguió a lo largo de todo el procedimiento, y después se halló la media. Se calculó la resistencia de la piel aplicando la ley de Ohm como se ha descrito antes utilizando la \DeltaV medida.

Las muestras se tomaron automáticamente desde el compartimento receptor cada una a dos horas, excepto durante la experimentación de toda la noche, con un tomador de muestras automático Isco Modelo 2230 y una bomba con medidor. Se tomaron las muestras del receptor y se determinaron las concentraciones de cetoprofen por cromatografía de líquidos de alto rendimiento utilizando un cromatógrafo Shimadzu Modelo SCL-6B, al mismo tiempo que se tomaban medidas de la tensión para determinar la resistencia de la piel. Cada marcha se llevó a cabo por triplicado, incluyendo la hecha con el control, para hacer mínimo el error. En todas las celdillas se colocó tejido del mismo cadáver. El potenciador de permeación seleccionado se colocó en el compartimento de donador, mientras que el compartimento de donador de la celdilla de control no contenía potenciador.

Generalmente, el flujo y la tensión permanecieron en estado estacionario después de 4 horas. Los valores de flujo en estado estacionario obtenidos y las resistencias de la piel calculadas se muestran en la Tabla 1 dada a continuación en forma normalizada, es decir, todos los valores se dividieron por el valor del control apropiado obtenido en la ausencia de potenciador. De esta forma, se asignó a cada control de flujo y control de conductividad de la piel un valor de 1, y los valores de flujo/conductividad obtenidos después de la adición de cada potenciador de permeación a la solución de donador se normalizan respecto al control. Según esto, un valor de flujo de 1,99 significa que el flujo de cetoprofen era 1,99 veces el flujo medido en el control. De manera similar, una conductividad de la piel (la conductividad de la piel es el valor inverso de la resistencia de la piel ó 1/R_{piel} = i/\DeltaV) de 5,69 significa una conductividad eléctrica del disco de piel 5,69 veces la del disco de piel en el control.

Los potenciadores de permeación utilizados en estos ensayos incluían dodecano/etanol; 1,2-dodecano diol, 1,2-dodecanodiol/etanol, acetato de octil-N,N-dimetil-dodecilamino (ODAA)/etanol, 1-metil-4-imidazolin-2-ona-3-propilen-dodecanoato(A3)etanol, N,N-dimetildodecilamina (DMDDA) y cloruro de dodecilpiridinio (DDPDCl). La relación en peso de potenciador de permeación a cetoprofen en la composición del depósito era de aproximadamente 1 a 10. Dado que el flujo de cetoprofen depende del pH, con un óptimo de aproximadamente 6, el pH de la solución de DMDDA se ajustó a 7,20 desde 9,20 por adición de 140 ml de HCl 0,5 M. Los valores de la conductividad de la piel y flujo de cetoprofen obtenidos se muestran en la Tabla 1 normalizados con respecto al control, es decir, los valores de flujo y conductividad obtenidos en ausencia de potenciador.

TABLA 1 Potenciamiento del electrotransporte de cetoprofen por potenciadores de permeación

1

La Tabla 1 anterior ilustra la eficacia de varios potenciadores del electrotransporte para incrementar las velocidades de suministro por electrotransporte y la conductividad eléctrica de la piel, es decir reducción de la resistividad de la piel. El mayor potenciamiento se encontró con dodecanol. Se observó que el 1,2-dodecanol era eficaz para potenciar tanto el flujo como la conductividad de la piel en la presencia y en la ausencia de etanol. La presencia de etanol, como disolvente para 1,2-dodecanodiol, no afecta al flujo de cetoprofen, sino a la conductividad de la piel incrementada en aproximadamente 20%. El potenciamiento de la conductividad de la piel por 1,2-dodecanodiol solo, sin etanol, era más del doble que el de otros potenciadores de permeación. El flujo de cetoprofen era potenciado por adición de 1,2-dodecano diol a aproximadamente el doble del valor de control. Otros potenciadores de permeación, sin etanol, conducían a incrementos en el flujo de cetoprofen del 6% y del 37%. El flujo de cetoprofen se potenciaba por la adición de dodecanol y etanol a casi 5 veces el valor del control. Otros potenciadores de permeación, con etanol, conducían a incrementos en flujo de cetoprofen de 56%, 76% y 95%.

Habiendo descrito así en términos generales la invención y ciertos modos de realización preferidos de la misma, quedará claro que se podrán hacer varias modificaciones a la invención, por los especialistas en la técnica, sin separarse del alcance de la invención que está limitado solamente por las siguientes reivindicaciones.

Claims (22)

1. Un dispositivo (10) para administrar un agente beneficioso a través de una superficie del cuerpo (100) de un paciente por electrotransporte, teniendo el dispositivo un depósito (16) para contener el agente beneficioso, estando el depósito (16) substancialmente no hidratado hasta que el dispositivo (10) se pone en funcionamiento, caracterizado porque el depósito (16) contiene un potenciador de permeación que es sólido o semi-sólido a temperaturas de hasta al menos 25ºC;

donde el potenciador de permeación comprende una sal de octil-N,N-dimetildodecilamino, dodecanoato de 1-metil-4-imidazolin-2-ona-3-propileno, N,N-dimetildodecilamina, una sal de dodecilpiridinio. dodecanol, dodecanodiol, 1,2-dodecanodiol, o una mezcla de ellos, o etoxilato de nonoxinol-9 o nonilfenol; o donde el potenciador de permeación comprende:

i) un compuesto de la fórmula:

106

(donde

n es un entero de 2 a 100;

R_{1} es un alquilo lineal o cíclico, saturado o insaturado de C_{4}-C_{18}; y

R_{2} es H o CH_{3})

ii) un compuesto de fórmula:

107

(donde

R_{1} es un hidrocarburo saturado o insaturado de C_{4}-C_{18}, cíclico o lineal;

R_{2} es H o CH_{3}

n1 es un entero de 1 a 50; y

(n1 + n2) es un entero de 2 a 200); o

iii) un compuesto de fórmula:

108

(donde

R_{3} es un hidrocarburo acíclico, saturado de C_{8}-C_{9};

n1 es un entero de 1 a 50; y

R_{2} es H o CH_{3}).

\newpage

2. Un dispositivo según la reivindicación 1, donde el potenciador de permeación comprende una sal de octil-N,N-dimetildodecilamino, dodecanoato de 1-metil-4-imidazolin-2-ona-3-propileno, N,N-dimetildodecilamina, una sal de dodecilpiridinio, dodecanol, dodecanodiol, 1,2-dodecanodiol o una mezcla de ellos.

3. Un dispositivo según la reivindicación 1, donde el potenciador de permeación comprende

i) un compuesto de la fórmula

109

(donde

n es un entero de 2 a 100:

R_{1} es un alquilo lineal o cíclico, saturado o insaturado de C_{4}-C_{18}; y

R_{2} es H o CH_{3});

ii) un compuesto de fórmula:

110

(donde

R_{1} es un hidrocarburo saturado o insaturado de C_{4}-C_{18}, cíclico o lineal;

R_{2} es H o CH_{3}

n1 es un entero de 1 a 50, y

(n1 + n2) es un entero de 2 a 200); o

iii) un compuesto de fórmula:

111

(donde

R_{3} es un hidrocarburo acíclico, saturado de C_{8}-C_{9};

n1 es un entero de 1 a 50; y

R_{2} es H o CH_{3}).

4. Un dispositivo según la reivindicación 1 o la 2, donde el potenciador de permeación comprende dodecanol.

5. Un dispositivo según la reivindicación 1 o la 2, donde el potenciador de permeación comprende 1,2-dodecanodiol.

6. Un dispositivo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde el depósito (16) está en contacto eléctrico con un electrodo donador (12) y se adapta a la colocación en una relación de transmisión de iones a la superficie del cuerpo (100).

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7. Un dispositivo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende además una fuente de energía eléctrica y un circuiteado de control eléctrico (24).

8. Un dispositivo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde el potenciador de permeación es sólido o semi-sólido a temperaturas hasta al menos 35ºC.

9. Un dispositivo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde el potenciador de permeación es sólido o semisólido a temperaturas de hasta al menos 50ºC.

10. Un dispositivo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, donde el potenciador de permeación está presente en el depósito en una solución acuosa.

11. Un dispositivo según la reivindicación 10, donde la concentración del potenciador de permeación en la solución es 1 a 100 mM.

12. Un dispositivo según la reivindicación 11, donde la concentración del potenciador de permeación en la solución es 1 a 50 mM

13. Una composición de electrotransporte que comprende un agente beneficioso adaptado para ser administrado a través de una superficie del cuerpo por electrotransporte y un potenciador de permeación, estando presente el potenciador en una cantidad eficaz para incrementar el flujo de electrotransporte del agente beneficioso a través de la superficie del cuerpo, caracterizado porque el citado potenciador de permeación es sólido o semi-sólido a temperaturas de hasta al menos 25ºC y se selecciona de:

i)

1,2-dodecanodiol, una sal de octil-N,N-dimetildodecilamino, dodecanoato de 1-metil-4-imidazolin-2-ona-3-propileno, N,N-dimetildodecilamina, una sal de piridinio, y mezclas de ellos; y

ii)

un compuesto de fórmula:

112

(donde

R_{3} es un hidrocarburo acíclico, saturado de C_{8}-C_{9};

n1 es un entero de 1 a 50; y

R_{2} es H o CH_{3}).

14. Una composición según la reivindicación 13 que está substancialmente no-hidratada.

15. Una composición según la reivindicación 13 o la reivindicación 14, donde el potenciador de permeación es sólido o semi-sólido a temperaturas de hasta 35ºC.

16. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 13 a 15 en una solución acuosa.

17. Una composición según la reivindicación 16, donde la concentración del potenciador de permeación en la solución es 1 a 100 mM.

18. Una composición según la reivindicación 17, donde la concentración del potenciador de permeación en la solución es 1 a 50 mM.

19. Utilización de un compuesto como el definido por cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 como un potenciador de la penetración en una composición que comprende un agente beneficioso para incrementar el flujo de electrotransporte del citado agente beneficioso a través de una superficie corporal.

20. Un dispositivo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, donde el depósito contiene fentanilo o sufentanilo como agente beneficioso.

21. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 13 a 18, donde el agente beneficioso es fentanilo o sufentanilo.

22. Utilización según la reivindicación 19, donde el agente beneficioso es fentanilo o sufentanilo.