ES2292496T3 - Formulacion autoemulsionable con elevada actividad inmunosupresora y bioabsorbente. - Google Patents
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Abstract
Una formulación autoemulsionable para administración oral, en donde dicha formulación contiene esencialmente agente inmunosupresor, agente hidrofílico, agente lipofílico, surfactantes, antioxidante y conservante, caracterizada en que dicho agente inmunosupresor es un macrólido combinado con un lactámico con actividad inmunosupresora el cual está presente en una cantidad desde aproximadamente 2 hasta 10%; dicho agente hidrólico es etanol en una proporción en peso de aproximadamente 1:0,5 a 1:2,5 con respecto a dicho agente inmunosupresor; dicho agente lipofílico está constituido por triglicéridos de cadena media de los ácidos caprílicos y cápricos; dichos surfactantes son la combinación de labrasol, polisorbato 80 y cremophor RH 40; dicho antioxidante es seleccionado a partir de un grupo consistente en alfa-tocoferol, palmitato de ascorbilo, butil-hidroxi-anisol, butil-hidroxi-tolueno y galato de propilo; y dicho conservante es seleccionado a partir de un grupo consistente en etanol y bencil alcohol.
Description
Formulación autoemulsionable con elevada
actividad inmunosupresora y bioabsorbente.
La presente invención se refiere a una
formulación, particularmente a una formulación autoemulsionable
para administración oral con elevada actividad inmunosupresora y
bioabsorbente. Más particularmente, la invención se refiere a una
formulación autoemulsionable para la liberación rápida de fármaco y
aún más concretamente a una formulación autoemulsionable que
formará una emulsión de aceite en agua termodinámicamente estable
preferiblemente en la parte superior del tracto gastrointestinal que
facilitará la liberación rápida de fármaco, en particular, del
agente inmunosupresor y todavía más específicamente, se refiere a
una formulación autoemulsionable mejorada no sólo en la
biodisponibilidad y la bioabsorción sino también en la capacidad de
liberar el fármaco en un periodo de tiempo reducido y con una
disminución tanto de la toxicidad como de la variabilidad del
proceso de bioabsorción inter- e intra-paciente. La
presente invención se refiere particularmente a una formulación
autoemulsionable que incrementa la solubilidad, la velocidad de
transporte, la biodisponibilidad y la bioabsorción de un agente con
actividad inmunosupresora.
La actividad inmunosupresora de un fármaco que
actúa como agente inmunosupresor se debe a que inhibe la
proliferación y la diferenciación de las células T. Dichos agentes
inmunosupresores también poseen otras actividades farmacológicas
como antiinflamatoria y/o antiparasitaria, en particular
antiprotozoaria, así como actividad antimalárica. Entre los agentes
inmunosupresores comúnmente utilizados se incluyen las
ciclosporinas. Se conocen en la técnica muchas clases de
ciclosporinas como la ciclosporina A, la ciclosporina B, la
ciclosporina C, la ciclosporina D, la ciclosporina E, etc. La
ciclosporina A se emplea preferiblemente en el ámbito clínico
debido a su demostrada actividad farmacológica, indicación clínica y
efectividad.
Se ha observado que este agente inmunosupresor,
es decir, la ciclosporina A, es útil para tratar otras patologías
diferentes como enfermedades autoinmunes y condiciones
inflamatorias especialmente aquellas con una etiología que incluye
un componente autoinmune como la artritis.
Además, dicho agente inmunosupresor se utiliza
también para el tratamiento de la artritis reumatoide, la artritis
crónica y progresiva y la artritis deformante así como para tratar
enfermedades reumáticas.
La terapia inmunosupresora que emplea este
agente inmunosupresor se ha propuesto o utilizado para tratar el
desorden hematológico autoinmune, como la anemia hemolítica, la
anemia aplásica, la anemia pura de células rojas y la
trombocitopenia idiopática, el lupus eritematoso sistémico, la
dermatomiositis, la hepatitis crónica activa, la miastenia gravis,
la soriasis, el síndrome de Steven-Johnson, esprue
idiopático, la enfermedad inflamatoria intestinal autoinmune
incluyendo la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn, la
oftalmopatía endocrina, la enfermedad de Graves, la sarcoidosis, la
esclerosis múltiple, la cirrosis biliar primaria, la diabetes
juvenil, como la diabetes mellitus tipo I, la uveítis anterior y
posterior, la queratoconjuntivitis seca y la queratoconjuntivitis
primaveral, la fibrosis pulmonar, la fibrosis intestinal, la
artritis psoriásica y la glomerulonefritis acompañada o no de
síndrome nefrótico, como el síndrome nefrótico idiopático o la
nefropatía de cambio mínimo.
Por tanto, este agente inmunosupresor es
totalmente aceptable como tal. Dicho agente se encuentra disponible
en la forma de formulación farmacéutica. Sin embargo, ciertas
características de dichas formulaciones que comprenden este agente
inmunosupresor como baja solubilidad, baja velocidad de transporte
y retraso en la biodisponibilidad y la bioabsorción del agente han
dificultado su aceptación clínica.
Por consiguiente, desde hace poco tiempo la
investigación ha estado dirigida a mejorar su solubilidad y
velocidad de transporte. Además, los esfuerzos realizados se han
centrado en optimizar su biodisponibilidad, particularmente en la
parte superior del tracto gastrointestinal, y bioabsorción.
Se han desarrollado y hecho disponibles varias
formulaciones que comprenden este agente inmunosupresor como uno de
los ingredientes esenciales. Aunque existen numerosas formulaciones
que forman microemulsiones muchas de ellas no tienen una
biodisponibilidad y bioabsorción satisfactoriamente aceptables. La
formación de microemulsiones de un tamaño de partícula clínicamente
aceptable, es decir, menor que 200 nm, en particular menor que 100
nm, es uno de los requisitos clave para que la formulación tenga
aceptación clínica. Por lo tanto, los esfuerzos de investigación
están todavía orientados a desarrollar nuevas formulaciones,
particularmente aquellas que tengan una mejor biodisponibilidad, en
concreto en la parte superior del tracto gastrointestinal, mejor
bioabsorción y, al mismo tiempo, una alta solubilidad, reducida
variabilidad del proceso de bioabsorción inter- e
intra-paciente y que puedan formar microemulsiones
de un tamaño de partícula clínicamente aceptable.
El otro parámetro que determina la utilización
de las formulaciones del agente inmunosupresor es la forma de
administración. La formulación que comprende un agente
inmunosupresor, en particular este agente inmunosupresor, se
administra generalmente tras encapsularla en una cubierta dura o
blanda, conocida como cápsula, o en la forma de solución para
administración oral. En este último caso, la solución se toma
después de diluirla con leche aromatizada o zumo de fruta. La
mezcla con leche o zumo forma la emulsión, particularmente
microemulsiones de diversos tamaños de partícula, generalmente con
un tamaño aproximado de 100 nm, preferiblemente superior a los 150
nm. La forma de administración preferida de la formulación de este
agente inmunosupresor es tras encapsularla en una cubierta que puede
ser dura o blanda.
El problema principal se presenta cuando el
agente inmunupresor o su formulación se administra tras su
incorporación en una cubierta dura o blanda. Generalmente se ha
observado que la disponibilidad del agente inmunosupresor dependerá
del tiempo de ruptura de la cubierta.
Las formulaciones conocidas del agente
inmunosupresor que se han dispuesto dentro de la cubierta, tienen
un tiempo de ruptura que varía de 12 a 15 minutos o más. El problema
que surge en este caso es debido a este tiempo de ruptura
prolongado que retrasa la disponibilidad del agente inmunosupresor
lo que, a su vez, afecta a su bioabsorción. El tiempo de ruptura
deseado de la cubierta para que la disponibilidad del agente
inmunosupresor sea rápida, preferiblemente en la parte superior del
tracto gastrointestinal, es de menos de 12 minutos y preferentemente
de menos de 10 minutos.
Por consiguiente, es necesario elaborar una
formulación, particularmente una formulación autoemulsionable para
administración oral, que pueda resolver todos o algunos de los
inconvenientes y limitaciones de la técnica anterior descritos
arriba y más particularmente una formulación autoemulsionable que
incremente la solubilidad, la velocidad de transporte, la
biodisponibilidad y la bioabsorción del agente inmunosupresor.
La técnica anterior relacionada con este
problema está descrita en las patentes USA 6024978 (RICHTER
FRIEDRICH ET AL), USA 5589455 (WOO JONG S),
WO-A-97/48410 (CIBA GEIGY AG; WOO
JONG SOO (KR)), USA 5985321 (BROX WERNER ET AL), USA 5858401
(BHALANI VINAYAK T ET AL) y
WO-A-96/13273 (SANDOZ LTD).
Por tanto, el principal objeto de la presente
invención es hacer una revelación completa de una formulación,
particularmente de una formulación autoemulsionable para
administración oral, que pueda resolver todos o algunos de los
inconvenientes y limitaciones de la técnica anterior descritos
arriba y más particularmente de una formulación autoemulsionable que
pueda incrementar la solubilidad, la velocidad de transporte, la
biodisponibilidad y la bioabsorción del agente inmunosupresor.
De acuerdo con la presente invención se
proporciona una formulación autoemulsionable para administración
oral, en donde dicha formulación contiene esencialmente agente
inmunosupresor, agente hidrofílico, agente lipofílico, surfactantes,
antioxidante y conservante y caracterizada en que:
dicho agente inmunosupresor es un macrólido
combinado con un lactámico con actividad inmunosupresora el cual
está presente en una cantidad desde aproximadamente 2 hasta
10%;
dicho agente hidrofílico es etanol en una
proporción en peso de aproximadamente 1:0,5 a 1:2,5 con respecto a
dicho agente inmunosupresor;
dicho agente lipofílico está constituido por
triglicéridos de cadena media de los ácidos caprílicos y
cápricos;
dichos surfactantes son la combinación de
labrasol, polisorbato 80 y cremophor RH 40;
dicho antioxidante es seleccionado a partir de
un grupo consistente en alfa-tocoferol, palmitato de
ascorbilo, butil-hidroxi-anisol,
butil-hidroxi-tolueno y galato de
propilo; y
dicho conservante es seleccionado a partir de un
grupo consistente en etanol y bencil alcohol.
Las realizaciones preferidas de esta invención
pretenden proponer una formulación autoemulsionable capaz de
acelerar la biodisponibilidad del agente inmunosupresor,
particularmente en la parte superior del tracto
gastrointestinal.
Además, una realización adicional de la presente
invención pretende proporcionar una formulación autoemulsionable
que pueda formar microemulsiones de tamaño de partícula menor que
200 nm, preferiblemente menor que 100 nm, y que preferentemente sea
una solución clara cuando se administre oralmente en la forma de
microemulsiones mezcladas con zumo de fruta, leche o cualquier
medio acuoso.
Asimismo, otra realización de esta invención
intenta mostrar una formulación autoemulsionable que pueda
administrarse por vía oral tras su incorporación en el interior de
una cubierta dura o blanda o bien en la forma de
solución.
solución.
Las realizaciones preferidas de esta invención
pretenden proporcionar una formulación autoemulsionable cuya
administración en forma de una cubierta, particularmente una
cubierta blanda, se hace disponible rápidamente, preferiblemente en
la parte superior del tracto gastrointestinal, en menos de 12
minutos y más preferentemente en menos de 10 minutos, por medio de
la ruptura de la cubierta en el periodo de tiempo deseado de menos
de 12 minutos.
Por otro lado, en otra realización de este
invento se intenta proporcionar una formulación autoemulsionable
que pueda almacenarse en países de clima tropical durante un
periodo de tiempo prolongado y que pueda formar microemulsiones de
aceite en agua termodinámicamente estables in situ las
cuales se mantengan estables durante más de 24 horas.
Otro objeto de esta invención es revelar una
formulación autoemulsionable y el método de preparación de la
misma.
Los objetos, las ventajas y las realizaciones
preferidas adicionales del invento serán más evidentes a partir de
la descripción detallada y de los dibujos que se acompañan los
cuales no pretenden limitar el alcance de la presente
invención.
La figura 1 muestra el diagrama de fases de la
formulación autoemulsionable de acuerdo con las realizaciones
preferidas de la presente invención.
La figura 2 corresponde a un diagrama de fases
en el que se representa la concentración relativa de la fase
oleosa, la fase acuosa y la de la mezcla de surfactantes de la
formulación autoemulsionable según las realizaciones preferidas de
la presente invención.
La figura 3 muestra el perfil de disolución
comparativo de los experimentos XIII, XIV y XV de la formulación
autoemulsionable de acuerdo con las realizaciones preferidas del
invento y de Sandimmun Neoral que ha sido tomada como formulación
estándar.
La figura 4 muestra la cantidad en porcentaje
del tamaño normalizado de partícula del experimento XV que es el
experimento más preferido de la formulación autoemulsionable de
acuerdo con las realizaciones preferidas de la presente
invención.
La figura 5 corresponde a la concentración media
en plasma del agente inmunosupresor después de administrar la
formulación, previa incorporación en una cubierta blanda, del
experimento XV que es el experimento más preferido de la formulación
autoemulsionable según las realizaciones preferidas del presente
invento.
La figura 6 muestra las composiciones de las
formulaciones preparadas de acuerdo con el método preferido de la
presente invención.
Por consiguiente, la invención proporciona una
revelación completa de una formulación, particularmente de una
formulación autoemulsionable para administración oral la cual tiene
elevada actividad inmunosupresora y bioabsorbente. Más
particularmente, la invención revela una formulación
autoemulsionable para la liberación rápida de fármaco y aún más
concretamente una formulación autoemulsionable que formará una
emulsión de aceite en agua termodinámicamente estable
preferiblemente en la parte superior del tracto gastrointestinal que
facilitará la liberación rápida de fármaco, en particular, del
agente inmunosupresor y todavía más específicamente, describe una
formulación autoemulsionable mejorada no sólo en la
biodisponibilidad y la bioabsorción sino también en la capacidad de
liberar el fármaco en un periodo de tiempo reducido y con una
disminución tanto de la toxicidad como de la variabilidad del
proceso de bioabsorción inter- e intra-paciente.
De acuerdo con el presente invento se describe
una formulación autoemulsionable que incrementa la solubilidad, la
velocidad de transporte, la biodisponibilidad y la bioabsorción de
un agente inmunosupresor y caracterizada porque dicha formulación
contiene esencialmente un agente inmunosupresor, un agente
hidrofílico, un agente lipofílico, surfactantes, un antioxidante y
un conservante. Conforme a una de las realizaciones preferidas de la
invención la formulación se dispone dentro de una cubierta,
preferiblemente de una cubierta blanda, estando dicha cubierta
constituida esencialmente por gelatina, glicerina, agua, uno o más
conservantes y uno o más colorantes.
La formulación de la presente invención puede
prepararse mediante métodos conocidos. Acorde con una realización
preferida del presente invento el método preferido para la
preparación de la formulación autoemulsionable que aquí se describe
consiste en la disolución de un agente inmunosupresor en un agente
hidrofílico seguido de la captación del agente inmunosupresor
solubilizado con el agente lipofílico lo que, a su vez, se sigue con
el tratamiento de la forma solubilizada del fármaco atrapado en el
aceite con los surfactantes todo lo cual es tratado con un
conservante y un antioxidante.
De acuerdo con esta invención se revela una
formulación autoemulsionable para administración oral, tal y como
se ha descrito anteriormente, en donde dicha formulación contiene
esencialmente un agente inmunosupresor, un agente hidrofílico, un
agente lipofílico, surfactantes, un antioxidante y un conservante,
caracterizada porque el agente inmunosupresor es un macrólido
combinado con un lactámico con actividad inmunosupresora, el agente
hidrofílico es etanol, el agente lipofílico está constituido por un
triglicérido de cadena media de los ácidos caprílicos y/o cápricos,
los surfactantes son una combinación de aceites transesterificados
de los glicéridos caprílicos y/o cápricos, denominados como
labrasol, polisorbato 80 y cremophor RH 40, el antioxidante es
seleccionado a partir de alfa-tocoferol, palmitato
de ascorbilo, butil-hidroxi-anisol,
butil-hidroxi-tolueno y galato de
propilo y el conservante es seleccionado a partir de etanol y
bencil alcohol.
Según la realización más preferida de la
presente invención, se ha observado sorprendentemente que mediante
la utilización de triglicéridos de cadena media del ácido caprílico
y del ácido cáprico como agente lipofílico, denominado labrafac
lipófilo, se obtienen microemulsiones particularmente estables de
tamaño de partícula clínicamente aceptable con elevada
biodisponibilidad y reducida variabilidad en la respuesta a la dosis
inter- e intra-paciente. Conforme a la realización
preferida de la presente invención los triglicéridos de cadena media
del ácido caprílico y del ácido cáprico que se utilizan como agente
lipofílico, se pueden obtener por medio de cualquier método
conocido, como por ejemplo mediante la esterificación de glicerol
con ácido caprílico y ácido cáprico a alta temperatura. El
triglicérido de cadena media del ácido caprílico y del ácido
cáprico que es seleccionado para utilizarse como agente lipofílico
tiene una gravedad específica de aproximadamente 0,93 a 0,96, un
índice de refracción de aproximadamente 1,44 a 1,46, un índice de
acidez menor que aproximadamente 0,2, un valor de saponificación de
aproximadamente 310 a 360, un índice de yodo menor que
aproximadamente 1 y un contenido en agua menor que aproximadamente
0,5%.
Acorde con una de las realizaciones preferidas
del invento el agente inmunosupresor es ciclosporina,
particularmente ciclosporina A la cual posee actividad
inmunosupresora.
Los surfactantes son una combinación de los
aceites transesterificados de los glicéridos caprílicos y cápricos,
en particular glicéridos de los ácidos caprílicos y/o cápricos
PEG-8, denominados como labrasol, el éster de ácido
graso de sorbitán polioxietilenado, denominado como polisorbato 80,
y el derivado de aceite de ricino polioxietilenado, denominado como
cremophor RH 40.
El conservante, utilizado para proteger la
formulación contra cualquier crecimiento microbiano durante su uso
y almacenamiento, especialmente en las regiones tropicales, es
seleccionado a partir de etanol y bencil alcohol.
Según la presente invención el agente
inmunosupresor está presente en una cantidad de aproximadamente 2 a
10%, preferiblemente en una cantidad de aproximadamente 5 a 10%.
Este agente inmunosupresor está presente preferentemente en una
proporción de aproximadamente 1:0,5 a 1:2,5 con respecto a dicho
agente hidrofílico
De acuerdo con las realizaciones preferidas del
invento se proporciona una formulación autoemulsionable en donde la
proporción en peso del agente inmunosupresor con respecto al agente
lipofílico es de aproximadamente 1:1,52 o de aproximadamente
1:1,784, y caracterizada porque, cuando la proporción en peso es de
aproximadamente 1:1,52, en la realización XIV de la presente
invención, el agente inmunosupresor es ciclosporina en una cantidad
de aproximadamente 9,14%, el agente hidrofílico es etanol en una
cantidad de aproximadamente 8,69%, el agente lipofílico es labrafac
lipófilo en una cantidad de aproximadamente 13,9%, los surfactantes
están constituidos por una combinación de labrasol, polisorbato 80 y
cremophor RH 40 en una cantidad de aproximadamente 67,65%,
comprendiendo dicha combinación labrasol en una cantidad de
aproximadamente 30,73%, polisorbato 80 en una cantidad de
aproximadamente 11,32% y cremophor RH 40 en una cantidad de
aproximadamente 25,6%, el antioxidante contiene
alfa-tocoferol en una cantidad de aproximadamente
0,00007% y el conservante contiene bencil alcohol en una cantidad
de aproximadamente 0,62%, y cuando la proporción en peso es de
aproximadamente 1:1,784, en la realización XV de la presente
invención, el agente inmunosupresor es ciclosporina en una cantidad
de aproximadamente 7,15%, el agente hidrofílico es etanol en una
cantidad de aproximadamente 8,87%, el agente lipofílico es labrafac
lipófilo en una cantidad de aproximadamente 12,76%, los
surfactantes están constituidos por una combinación de labrasol,
polisorbato 80 y cremophor RH 40 en una cantidad de aproximadamente
70,5%, comprendiendo dicha combinación labrasol en una cantidad de
aproximadamente 42,76%, polisorbato 80 en una cantidad de
aproximadamente 9,85% y cremophor RH 40 en una cantidad de
aproximadamente 17,89%, el antioxidante contiene
alfa-tocoferol en una cantidad de aproximadamente
0,00007% y el conservante contiene bencil alcohol en una cantidad
de aproximadamente 0,72%. El labrasol está presente en una
proporción en peso de aproximadamente 2,2:1 o de aproximadamente
3,35:1 con respecto al agente lipofílico.
Acorde con una de las realizaciones preferidas
de la presente invención, el labrasol y el cremophor RH 40 están
presentes en una proporción en peso de aproximadamente 1,2:1 o de
aproximadamente 2,4:1 y el labrasol y el polisorbato 80 están
presentes en una proporción en peso de aproximadamente 2,7:1 o de
aproximadamente 4,34:1.
Según la realización preferida de la presente
invención se proporciona una formulación autoemulsionable
caracterizada porque el labrasol, el polisorbato 80 y el cremophor
RH 40 están presentes en una proporción en peso de aproximadamente
4,34:1:1,82 o de aproximadamente 2,7:1:2,26, y en donde, cuando la
proporción en peso es de aproximadamente 4,34:1:1,82, en la
realización XV del presente invento, el agente inmunosupresor es
ciclosporina en una cantidad de aproximadamente 7,15%, el agente
hidrofílico es etanol en una cantidad de aproximadamente 8,87%, el
agente lipofílico es labrafac lipófilo en una cantidad de
aproximadamente 12,76%, los surfactantes están constituidos por una
combinación de labrasol, polisorbato 80 y cremophor RH 40 en una
cantidad de aproximadamente 70,5%, comprendiendo dicha combinación
labrasol en una cantidad de aproximadamente 42,76%, polisorbato 80
en una cantidad de aproximadamente 9,85% y cremophor RH 40 en una
cantidad de aproximadamente 17,89%, el antioxidante contiene
alfa-tocoferol en una cantidad de aproximadamente
0,00007% y el conservante contiene bencil alcohol en una cantidad
de aproximadamente 0,72%, y cuando la proporción en peso es de
aproximadamente 2,7:1:2,26, en la realización XIV de la presente
invención, el agente inmunosupresor es ciclosporina en una cantidad
de aproximadamente 9,14%, el agente hidrofílico es etanol en una
cantidad de aproximadamente 8,69%, el agente lipofílico es labrafac
lipófilo en una cantidad de aproximadamente 13,9%, los surfactantes
están constituidos por una combinación de labrasol, polisorbato 80
y cremophor RH 40 en una cantidad de aproximadamente 67,65%,
comprendiendo dicha combinación labrasol en una cantidad de
aproximadamente 30,73%, polisorbato 80 en una cantidad de
aproximadamente 11,32% y cremophor RH 40 en una cantidad de
aproximadamente 25,6%, el antioxidante contiene
alfa-tocoferol en una cantidad de aproximadamente
0,00007% y el conservante contiene bencil alcohol en una cantidad
de aproximadamente 0,62% lo que produce microemulsiones claras y
translúcidas de tinte azulado y con un tamaño de partícula menor que
100 mn.
El conservante, de acuerdo con el invento, es
preferiblemente bencil alcohol en una cantidad desde
aproximadamente 0,5 hasta 1% en peso.
El antioxidante, de acuerdo con las
realizaciones XIV y XV de la presente invención, es preferentemente
alfa-tocoferol en una cantidad desde aproximadamente
0,00007%.
La formulación de la presente invención puede
prepararse mediante métodos conocidos. El método preferido, según
una de las realizaciones preferidas de esta invención, consiste en
la realización de los siguientes pasos:
- a)
- disolución del agente inmunosupresor en el agente hidrofílico;
- b)
- captación del agente inmunosupresor solubilizado con el agente lipofílico;
- c)
- tratamiento de la forma solubilizada del fármaco atrapado en el aceite con una combinación de los surfactantes, y
- d)
- tratamiento del fármaco solubilizado y atrapado con aceite y de la combinación de los surfactantes con un conservante y un antioxidante.
Conforme al método preferido de la presente
invención el primer paso implica la disolución de una cantidad
seleccionada del agente inmunosupresor en una cantidad seleccionada
del agente hidrofílico. En este invento la concentración del agente
hidrofílico se ha optimizado de tal manera que mantendrá al agente
inmunosupresor en la forma solubilizada durante el periodo de
validez de la formulación. El paso de solubilización del método que
aquí se revela se sigue por el de captación con una cantidad
seleccionada del agente lipofílico que actúa como vehículo durante
la absorción del agente inmunosupresor en el tracto
gastrointestinal. El tercer paso del proceso aquí explicado para la
fabricación de la formulación que aquí se presenta implica el
tratamiento de la forma solubilizada del fármaco atrapado en el
aceite con una cantidad seleccionada de uno o más de los
surfactantes. El cuarto paso del proceso implica el tratamiento del
fármaco solubilizado y atrapado con aceite y de uno o más de los
surfactantes con una cantidad seleccionada del conservante y del
antioxidante.
Acorde con una de las realizaciones preferidas
de la presente invención la formulación se dispone dentro de una
cubierta, preferiblemente de una cubierta blanda, estando dicha
cubierta constituida esencialmente por gelatina, glicerina, agua y
uno o más de los conservantes, como metil parabeno o propil
parabeno, y uno o más de los colorantes, como óxido de hierro negro
o dióxido de titanio.
En una realización preferida del invento, una
formulación con la composición aquí presentada y preparada conforme
al método preferido, como se ha descrito anteriormente, es
encapsulada en una cubierta, preferiblemente una cubierta blanda, y
más preferentemente en una cubierta de gelatina blanda disgregable,
de tal modo que forma parte de la formulación para administración
oral y no es una entidad separable del medicamento tomado por el
paciente.
Sin embargo, la presente invención no está
restringida a la forma de disponer la formulación en el interior de
la cubierta que aquí se explica. Es obvio para aquellos que tengan
conocimiento de la técnica que las formulaciones aquí presentadas
pueden también administrarse en la forma de una solución o tras
encapsularlas en cualquiera de las cubiertas conocidas, las cuales
pueden ser duras o blandas. Es además obvio para aquellos que tengan
conocimiento de la técnica que la cubierta que aquí se describe
puede también utilizarse para encapsular cualquier otra formulación
incluyendo formulaciones similares.
Por consiguiente, de acuerdo con una de las
realizaciones preferidas de la presente invención se presenta una
cubierta que está constituida esencialmente por gelatina, glicerina,
agua, uno o más conservantes, como metil parabeno o propil parabeno
y uno o más colorantes, como óxido de hierro negro o dióxido de
titanio, en donde la gelatina es tomada en una cantidad de
aproximadamente 35 a 50% en peso, la glicerina es tomada en una
cantidad de aproximadamente 15 a 30% en peso, los conservantes,
como metil parabeno o propil parabeno, son tomados en una cantidad
de aproximadamente 0,2% o de 0,8% en peso, el agua es tomada en una
cantidad de aproximadamente 30 a 45% en peso y los colorantes, como
óxido de hierro negro o dióxido de titanio, son tomados en una
cantidad de aproximadamente 0,5% en peso.
Es evidente de la descripción anterior que las
ventajas de las formulaciones autoemulsionables aquí expuestas para
administración oral, como se ha presentado y descrito arriba,
incluyen: incremento de la solubilidad, la velocidad de transporte,
la biodisponibilidad y la bioabsorción del agente inmunosupresor;
capacidad de acelerar la biodisponibilidad del agente
inmunosupresor, particularmente en la parte superior del tracto
gastrointestinal; capacidad de cumplir satisfactoriamente los
requisitos clínicos; capacidad para formar microemulsiones de
tamaño de partícula menor que 200 nm, preferiblemente menor que 100
nm si se administra oralmente bien en la forma de microemulsiones
mezcladas con zumo de fruta, leche o cualquier medio acuoso o bien
tras encapsularlas en una cubierta dura o blanda; capacidad de
facilitar la disponibilidad del agente inmunosupresor,
preferentemente en la parte superior del tracto gastrointestinal en
menos de 12 minutos, más preferiblemente en menos de 10 minutos por
medio de la ruptura de la cubierta; reducida variabilidad del
proceso de bioabsorción inter- e intra-paciente;
capacidad para ser almacenadas en países tropicales durante un
periodo de tiempo prolongado; capacidad para formar microemulsiones
de aceite en agua termodinámicamente estables in situ que
son estables durante más de 24 h y capacidad de ser administradas
tras su incorporación en una cubierta dura o blanda o en la forma
de solución.
Las formulaciones conforme con las realizaciones
preferidas de la invención han mostrado elevada actividad en cuanto
a su bioabsorción, biodisponibilidad y efecto inmunosupresor como
resultado de la captación del agente inmunosupresor solubilizado con
el agente lipofílico y el tratamiento subsiguiente con uno o más
surfactantes, conservantes y antioxidantes antes de ser
encapsuladas en cubiertas de gelatina blanda las cuales son capaces
de romperse en menos de 10 minutos para liberar las formulaciones
en la parte superior del tracto gastrointestinal. Las formulaciones
de las microemulsiones de aceite en agua termodinámicamente
estables in situ producen un aumento de la biodisponibilidad
y la bioabsorción del agente inmunosupresor lográndose por tanto un
incremento de la inmunosupresión.
\vskip1.000000\baselineskip
Las formulaciones que aquí se presentan se
prepararon de acuerdo con el método preferido de la preparación,
como se ha descrito anteriormente, y se estudiaron/llevaron a cabo
para cada una de las formulaciones XIII, XIV y XV seleccionadas los
diagramas de fases (figura 1), las concentraciones relativas de las
distintas fases, es decir, la fase oleosa, la fase acuosa y la de
la mezcla de surfactantes (figura 2), el ensayo de identificación de
la ruptura en medio de disolución mediante el análisis del
contenido en porcentaje del fármaco a diferentes intervalos de
tiempo (figura 3), la cantidad en porcentaje del tamaño normalizado
de partícula (figura 4) y la concentración media en plasma del
fármaco (ciclosporina) tras la administración de la cubierta
(figura 5).
Las formulaciones de los experimentos I a XIII
no son formulaciones de acuerdo con la presente invención y se
presentan sólo con propósitos comparativos. El alcance del invento
está restringido a las formulaciones de los experimentos XIV y
XV.
Se ha observado que todas las formulaciones
formaron soluciones claras y aunque algunas de ellas fueron
ligeramente turbias cuando se pusieron en contacto con medio acuoso
cumplían las propiedades de la microemulsión después de realizar el
análisis del tamaño de partícula. Las formulaciones se encapsularon
en cubiertas de gelatina blanda según la presente invención.
Las formulaciones se prepararon conteniendo las
composiciones que se muestran en la figura 6. Para fines
experimentales solamente se utilizaron diferentes combinaciones de
dichos agentes. No obstante, se observó que era mejor realizar la
combinación de los experimentos XIII, XIV y XV, particularmente de
los experimentos XIV y XV, y sigue siendo acorde con las
realizaciones preferidas de la presente invención. Estas
formulaciones experimentales se sometieron a ensayos de
microemulsiones. A partir de estos experimentos se observó que la
presencia de labrafac lipófilo como agente lipofílico en combinación
con otros agentes seleccionados mejora significativamente la
calidad de la microemulsión.
Haciendo referencia ahora a las figuras que se
acompañan, la figura 1 muestra la gráfica de doble vía para la
microemulsión de ciclosporina (comportamiento de fases). Estas fases
son la de la mezcla de los surfactantes (I), la fase oleosa (II) y
la fase acuosa (III). El punto 1 representa la existencia de
microemulsión de agua en aceite mientras que el punto 2 representa
la parte donde hay microemulsión de aceite en agua y el punto 3 es
la parte de emulsión espesa mientras que el punto 4 es la fase
micelar. Según este diagrama de fases, la fase oleosa (II) contiene
10% de ciclosporina A disuelta en el agente hidrofílico y atrapada
posteriormente en aceite. La concentración de la fase oleosa (II)
incrementa desde el 0% a lo largo del margen izquierdo hasta el
100% tal y como muestra la flecha. La concentración de la fase
acuosa (III) incrementa desde el 0% a lo largo del margen derecho
hasta el 100% tal y como muestra la flecha mientras que la
concentración de la mezcla de surfactantes (I) incrementa desde el
0% en la línea base de la gráfica hasta el 100% como muestra la
flecha. La porción relativa de las fases oleosa, acuosa y de
surfactantes coincide satisfactoriamente con el área (2), es decir,
con la zona de existencia de microemulsión como se muestra en la
figura 1. Todos los experimentos se llevaron a cabo en el
laboratorio a una temperatura inferior a 25ºC y con una humedad
relativa menor del 60%.
La figura 2 muestra la gráfica de triple vía de
la microemulsión de ciclosporina. Esta figura representa la
concentración relativa de la fase oleosa (II), la fase acuosa (III)
y la de la mezcla de surfactantes (I). El punto A representa la
concentración preferida de la microemulsión que es la fase oleosa
(II), la fase acuosa (III) y la fase de surfactante (I).
La figura 3 representa el perfil de disolución
comparativo de los experimentos XIII, XIV, XV y del experimento de
referencia para el que se tomó Sandimmun Neoral como estándar. El
eje X representa el tiempo en minutos requerido para romper la
cubierta según las especificaciones establecidas en la USP para
cubiertas de ciclosporina. El tiempo de ruptura se identificó
mediante el análisis del contenido presente en la disolución fluida.
El eje Y representa el porcentaje de ciclosporina disuelta en la
disolución fluida que se analizó mediante cromatografía líquida de
alta resolución (HPLC).
Teniendo en cuenta las estrictas
especificaciones de la USP respecto a los ensayos de disolución
para cápsulas de ciclosporina, y concretamente la especificación
USPINF 24 en la que se establece que cada cápsula debería romperse
en 15 minutos, la formulación del agente inmunosupresor que aquí se
presenta, particularmente ciclosporina, fine también sometida a
ensayos de disolución según las especificaciones de la USP y
analizada mediante ensayo de ruptura y ensayo de estabilidad de la
cubierta. Para estos estudios se realizaron cuatro grupos de
experimentos en los que se utilizaron cubiertas de gelatina blanda
conteniendo las siguientes composiciones:
Las cubiertas de gelatina blanda con las
composiciones anteriores se prepararon conforme al método preferido
de la presente invención y se secaron a un nivel muy bajo de
humedad y a una temperatura por debajo de 25ºC durante el tiempo
suficiente. Las cubiertas secas se sometieron a ensayo de ruptura.
Las condiciones de la disolución in vitro se mantuvieron
como sigue:
En la especificación establecida en la USP
respecto al ensayo de disolución de ciclosporina se menciona que la
ruptura de la cubierta debería producirse en 15 min. En el invento,
los esfuerzos se orientaron no sólo a cumplir los requisitos de la
disolución sino también a cuantificar el tiempo de ruptura el cual
proporciona una identificación clara de la misma. Los ensayos de
identificación de la ruptura se han diseñado y realizado en medio de
disolución analizando el contenido en porcentaje del fármaco a
diferentes intervalos de tiempo (a saber, 8, 12 y 15 minutos
mediante HPLC). Los contenidos en porcentaje del fármaco para cada
intervalo de tiempo de ruptura se muestran en la figura 3, tal y
como se ha descrito anteriormente. Se observó que los contenidos en
porcentaje del fármaco en el caso de los experimentos XIII, XIV, XV
y el de referencia (Sandimmun Neoral) fueron de 30, 31,8, 35 y 0
respectivamente al intervalo de tiempo de 8 min, de 75, 70,86, 75 y
28,73 respectivamente al intervalo de tiempo de 12 min y de 90,
86,83, 95 y 91,01 respectivamente al intervalo de tiempo de 15 min.
Estos datos demuestran claramente que la cubierta de la presente
invención libera mayor cantidad de fármaco en comparación con el
estándar.
La figura 4 muestra la cantidad en porcentaje
del tamaño normalizado de partícula del experimento XV, que es el
mejor modo de realización del invento. El eje X representa el
diámetro de partícula en nm y el eje Y representa la cantidad del
tamaño normalizado de partícula en porcentaje. A partir de la
figura se puede observar que el tamaño medio de partícula es menor
que 100 nm.
La figura 5 muestra la concentración media en
plasma de ciclosporina después de administrar las cubiertas de la
presente invención del experimento XV. El eje X representa el
tiempo en horas y el eje Y representa la concentración media en
plasma en ng/ml. A partir de la figura se observa que la
concentración media en plasma, que es la biodisponibilidad del
fármaco, es mayor que la del estándar en la parte más superior del
tracto gastrointestinal y tiene la menor variabilidad en la
respuesta a la dosis inter- e intra-paciente.
La formulación aquí explicada (experimento XV)
fue sometida a estudio de bioequivalencia y los resultados
obtenidos se compararon con los de la formulación estándar
(Sandimmun Neoral). El estudio de bioequivalencia de la formulación
del experimento XV, que es el mejor modo de realización de la
presente invención, se llevó a cabo con 24 sujetos varones sanos
utilizando 50 mg de muestra de esta preparación y los resultados se
compararon con los que se obtuvieron utilizando 50 mg de muestra de
Sandimmun Neoral. Todos los sujetos eran varones adultos, sanos y
no fumadores. La edad media (\pmE.S) y el peso medio (\pmE.S) de
los sujetos fue de 27,42 \pm 0,97 años y de 63,63 \pm 1,38 kg,
respectivamente. Los sujetos se eligieron para participar en el
estudio después de proporcionarles el consentimiento informado por
escrito y de completar satisfactoriamente una batería de exámenes
médicos incluyendo historia clínica, examen físico completo,
electrocardiograma y un perfil de laboratorio consistente en pruebas
hematológicas, pruebas bioquímicas y análisis de orina. Los sujetos
eran excluidos si habían recibido cualquier fármaco del que se sabe
que induce a las enzimas metabolizantes del mismo dentro de los
tres meses de entrada en el estudio. Se descartó la historia de
hipersensibilidad a cualquier fármaco. En un estudio diseñado como
comparativo, aleatorizado y cruzado, los 24 sujetos recibieron
estas dos preparaciones en dos ocasiones y con un periodo de
descanso de dos semanas. Los sujetos ingresaron en la instalación
de pruebas la noche antes al día de administración del fármaco. No
se permitió la toma de alimentos durante al menos 10 h antes de la
administración del fármaco. A la mañana siguiente, tras cumplir con
la rutina matinal, se hizo acostar a los sujetos en posición de
decúbito supino. Se introdujo una aguja de teflón por vía
endovenosa en la vena de la parte anterior del brazo izquierdo y se
recogió una muestra sanguínea en ayunas. Se administraron dos
cubiertas de cada formulación con 240 ml de agua. La sangre se
recogió en un tubo de centrífuga que contenía 0,1 ml de EDTA al 10%.
Los tiempos de muestreo post dosis después de la administración del
fármaco fueron de 0,50, 1,00, 1,50, 2,00, 2,50, 3,00, 3,50, 4,00,
5,00, 6,00, 8,00, 10,00, 12,00, 24,00 y 48,00 h. Las muestras de
sangre, identificadas con etiquetas apropiadas con los números de
identificación de los sujetos, el día de realización del estudio y
la hora de recogida de la sangre, se centrifugaron en una centrífuga
refrigerada y mantenida a -20ºC \pm 5ºC. Se controló la ingesta
de fluidos que durante las primeras cuatro horas después de la
administración del fármaco consistió en, y considerando la
administración previa del fármaco con 240 ml de agua, 280 ml de una
bebida suave sin cafeína a las 4 h post dosis. A partir de
entonces, se permitió la ingesta ad libitum de agua. A los
sujetos se les dio desayuno, almuerzo y cena estandarizados a las
4,0 h, entre las 7 a 8 h y a las 14 h, respectivamente. La
aparición de cualquier síntoma percibido por los pacientes al final
del estudio se evaluó utilizando el listado de comprobación de
síntomas ya creado. Los sujetos estuvieron instalados en el
laboratorio durante todo el periodo. Éste fue un estudio comparativo
aleatorizado con un diseño cruzado de dos vías. Los niveles de
ciclosporina en plasma se midieron utilizando el método HPLC. El
fármaco se extrajo del plasma y se inyectó en el sistema HPLC. La
cromatografía se llevó a cabo en una columna C-18
utilizando acetonitrilo:agua destilada en una relación de 70:30
(v/v) a una velocidad de flujo de 1,0 ml por min a 80ºC. La
detección se realizó con un detector UV. El límite más inferior de
detección del fármaco obtenido a partir del plasma fue de 20
ng/ml.
La administración de la formulación estándar
(Sandimmun Neoral) mostró una concentración plasmática máxima
(C_{max}) de ciclosporina de 218,2 \pm 16,9 ng/ml (LnC_{max}
de 5,2979 \pm 0,0936) a las 2,42 \pm 0,16 h (t_{max}),
mientras que la formulación ensayada (experimento XV) mostró una
concentración plasmática máxima (C_{max}) de ciclosporina de 208,5
\pm 12,8 ng/ml (LnC_{max} de 5,2912 \pm 0,0673) a las 2,29
\pm 0,11 h (t_{max}).
El AUC_{(0-t)} de la
formulación estándar fue de 518,35 \pm 50,15 ng/ml h
(LnAUC_{(0-t)} de 6,1406 \pm 0,1010) y el de la
formulación ensayada fue de 518,71 \pm 46,97 ng/ml h
(LnAUC_{(0-t)} de 6,1238 \pm 0,1163).
El AUC_{(0-\infty )} de la formulación
estándar fue de 611,64 \pm 54,55 ng/ml h (LnAUC_{(0-\infty )} de
6,3262 \pm 0,0897) y el de la formulación ensayada fue de 597,27
\pm 50,13 ng/ml h (LnAUC_{(0-\infty )} de 6,2847 \pm
0,1062).
Las constantes de velocidad de eliminación de
las formulaciones estándar y ensayada fueron de 0,140 \pm 0,023
h^{-1} y de 0,168 \pm 0,028 h^{-1} y las vidas medias de
eliminación fueron de 7,98 \pm 0,97 h y de 7,34 \pm 1,44 h
respectivamente.
En este estudio, tanto con la formulación
estándar como con la del experimento XV, se detectó ciclosporina en
el plasma de unos pocos sujetos a la 0,50 h después de la ingestión
de la formulación. Con ambas formulaciones se detectó ciclosporina
en algunos sujetos a partir de las 8 h post-dosis.
Los valores de la C_{max} y del t_{max} (tiempo en alcanzar la
C_{max}) fueron comparables en ambas formulaciones por lo que
también lo fueron los valores del AUC_{(0-t)},
del AUC_{(0-\infty )}, de la K_{e} y de la t_{1/2}. Cuando se
aplicó el análisis ANOVA utilizando como variables a los sujetos,
el periodo y el tratamiento no se observó variación significativa
del t_{max}, mientras que el parámetro sujeto fue significativo
para la C_{max}, el Ln C_{max}, el
AUC_{(0-t)} el Ln AUC_{(0-t)},
el AUC_{(0-\infty )} y el Ln AUC_{(0-\infty )}.
Los intervalos de confianza del 90% para los
valores de la C_{max}, del AUC_{(0-t)} y del
AUC_{(0-\infty )} de la ciclosporina fueron del 87,26% al 104,34%,
del 84,10% al 117,23% y del 81,76% al 114,60% respectivamente. Para
los datos transformados logarítmicamente fueron del 90,54% al
109,69%, del 82,24% al 118,00% y del 80,21% al 115,57%
respectivamente. El cociente de los mínimos cuadrados promedio de
la C_{max}, del AUC_{(0-t)} y del
AUC_{(0-\infty )} de la relación formulación ensayada/formulación
estándar fueron del 95,56%, del 100,07% y del 97,65%
respectivamente. Para los datos transformados logarítmicamente los
cocientes fueron del 99,87%, del 99,73% y del 99,34%
respectivamente.
La potencia del test para el valor de la
C_{max}, del AUC_{(0-t)} y del AUC_{(0-\infty
)} de la ciclosporina fue del 97,44% y el dato transformado
logarítmicamente fue del 91,15%. Las variabilidades
inter-sujetos para los valores de la C_{max}, del
AUC_{(0-t)} y del AUC_{(0-\infty )} de la
ciclosporina fueron del 17,54%, del 33,18% y del 33,31%
respectivamente. Para los datos transformados logarítmicamente los
valores fueron del 19,46%, del 37,51% y del 37,98% respectivamente.
Cuando se comparó el AUC_{(0-t)} de ambas
formulaciones, tanto el experimento XV como el experimento de
referencia Sandimmun Neoral mostraron una biodisponibilidad del
100,07%.
\newpage
Los datos de bioequivalencia de ambas
formulaciones (estándar y experimento XV) utilizando 50 mg de las
cubiertas se detallan más abajo. La media (ng/ml), la D.S, el E.S y
la COV (%) se midieron a intervalos de tiempo de 0,00, 0,50, 1,00,
1,50, 2,00, 2,50, 3,00, 3,50, 4,00, 5,00, 6,00, 8,00, 10,00, 12,00,
24,00 y 48,00 h.
\vskip1.000000\baselineskip
A continuación se muestra la media \pm ESM
para la C_{max} (ng/ml), el LnC_{max}, el t_{max}, el
AUC_{(0-t)} (ng/ml h), el
LnAUC_{(0-t)}, el AUC_{(0-\infty )} (ng/ml h),
el LnAUC_{(0-infty )}, la t_{1/2} (h) y la
K_{e} (h^{-1}) de ambas preparaciones.
Los datos de bioequivalencia anteriores muestran
que en el ensayo clínico el porcentaje obtenido del coeficiente de
variación (COV) y del error estándar (ES) de la composición de la
formulación del experimento XV fue menor que los de la formulación
estándar. A partir de estos datos, se puede concluir que la
formulación aquí presentada muestra significativamente una menor
variabilidad en la respuesta a la dosis inter- e
intra-paciente que la de la formulación estándar lo
cual es la única característica requerida para la formulación,
particularmente para la formulación de ciclosporina en forma de
microemulsiones. Además, de los datos de bioequivalencia anteriores
se deduce que otra ventaja evidente de la formulación que aquí se
expone reside en que el tiempo muy corto de ruptura, aproximadamente
de 8 min, de la cubierta de gelatina blanda dará lugar a la
liberación rápida del fármaco a partir de la formulación
permitiendo la biodisponibilidad inmediata del mismo, esto es, del
agente inmunosupresor, esto es, de la ciclosporina, es decir, de
22,8 ng/ml en 30 min frente a 19,1 ng/ml de la formulación
estándar.
Claims (21)
1. Una formulación autoemulsionable para
administración oral, en donde dicha formulación contiene
esencialmente agente inmunosupresor, agente hidrofílico, agente
lipofílico, surfactantes, antioxidante y conservante,
caracterizada en que dicho agente inmunosupresor es un
macrólido combinado con un lactámico con actividad inmunosupresora
el cual está presente en una cantidad desde aproximadamente 2 hasta
10%; dicho agente hidro0lico es etanol en una proporción en peso de
aproximadamente 1:0,5 a 1:2,5 con respecto a dicho agente
inmunosupresor; dicho agente lipofílico está constituido por
triglicéridos de cadena media de los ácidos caprílicos y cápricos;
dichos surfactantes son la combinación de labrasol, polisorbato 80 y
cremophor RH 40; dicho antioxidante es seleccionado a partir de un
grupo consistente en alfa-tocoferol, palmitato de
ascorbilo, butil-hidroxi-anisol,
butil-hidroxi-tolueno y galato de
propilo; y dicho conservante es seleccionado a partir de un grupo
consistente en etanol y bencil alcohol.
2. Una formulación autoemulsionable según la
reivindicación 1, caracterizada en que dicho triglicérido de
cadena media del ácido caprílico y del ácido cáprico tiene una
gravedad específica de aproximadamente 0,93 a 0,96, un índice de
refracción de aproximadamente 1,44 a 1,46, un índice de acidez
menor que aproximadamente 0,2, un valor de saponificación de
aproximadamente 310 a 360, un índice de yodo menor que
aproximadamente 1 y un contenido en agua menor que aproximadamente
0,5%.
3. Una formulación autoemulsionable según la
reivindicación 1, caracterizada en que dicho agente
inmunosupresor es ciclosporina A con actividad inmunosupresora.
4. Una formulación autoemulsionable según la
reivindicación 1, caracterizada en que dicho agente
inmunosupresor está presente en una cantidad de aproximadamente 5 a
10%.
5. Una formulación autoemulsionable según la
reivindicación 1, caracterizada en que dicho agente
inmunosupresor está presente en una proporción de aproximadamente
1:0,5 en peso a 1:2,5 en peso con respecto a dicho agente
hidrofílico
6. Una formulación autoemulsionable según la
reivindicación 1, caracterizada en que la proporción en peso
del agente inmunosupresor con respecto al agente lipofílico es de
aproximadamente 1:1,52 o de aproximadamente 1:1,784, y en donde,
cuando dicha proporción en peso es de aproximadamente 1:1,52, el
agente inmunosupresor es ciclosporina en una cantidad de
aproximadamente 9,14%, el agente hidrofílico es etanol en una
cantidad de aproximadamente 8,69%, el agente lipofílico es labrafac
lipófilo en una cantidad de aproximadamente 13,9%, los surfactantes
están constituidos por una combinación de labrasol, polisorbato 80 y
cremophor RH 40 en una cantidad de aproximadamente 67,65%,
comprendiendo dicha combinación labrasol en una cantidad de
aproximadamente 30,73%, polisorbato 80 en una cantidad de
aproximadamente 11,32% y cremophor RH 40 en una cantidad de
aproximadamente 2.5,6%, el antioxidante contiene
alfa-tocoferol en una cantidad de aproximadamente
0,00007% y el conservante contiene bencil alcohol en una cantidad
de aproximadamente 0,62% y cuando dicha proporción en peso es de
aproximadamente 1:1,784, el agente inmunosupresor es ciclosporina en
una cantidad de aproximadamente 7,15%, el agente hidrofílico es
etanol en una cantidad de aproximadamente 8,87%, el agente
lipofílico es labrafac lipófilo en una cantidad de aproximadamente
12,76%, los surfactantes están constituidos por una combinación de
labrasol, polisorbato 80 y cremophor RH 40 en una cantidad de
aproximadamente 70,5%, comprendiendo dicha combinación labrasol en
una cantidad de aproximadamente 42,76%, polisorbato 80 en una
cantidad de aproximadamente 9,85% y cremophor RH 40 en una cantidad
de aproximadamente 17,89%, el antioxidante contiene
alfa-tocoferol en una cantidad de aproximadamente
0,00007% y el conservante contiene bencil alcohol en una cantidad
de aproximadamente 0,72%.
7. Una formulación autoemulsionable según la
reivindicación 6, caracterizada en que dicho labrasol está
presente en una proporción en peso de aproximadamente 2,2:1 o de
aproximadamente 3,35:1 con respecto a dicho agente lipofílico.
8. Una formulación autoemulsionable según la
reivindicación 6, caracterizada en que dichos labrasol y
cremophor RH 40 están presentes en una proporción en peso de
aproximadamente 1,2:1 o de aproximadamente 2,4:1 y que dichos
labrasol y polisorbato 80 están presentes en una proporción en peso
de aproximadamente 2,7:1 o de aproximadamente 4,34:1.
9. Una formulación autoemulsionable según la
reivindicación 1, caracterizada en que dichos labrasol,
polisorbato 80 y cremophor RH 40 están presentes en una proporción
en peso de aproximadamente 4,34:1:1,82 o de aproximadamente
2,7:1:2,26, y en donde, cuando dicha proporción en peso es de
aproximadamente 4,34:1:1,82, el agente inmunosupresor es
ciclosporina en una cantidad de aproximadamente 7,15%, el agente
hidrofílico es etanol en una cantidad de aproximadamente 8,87%, el
agente lipofílico es labrafac lipófilo en una cantidad de
aproximadamente 12,76%, los surfactantes están constituidos por una
combinación de labrasol, polisorbato 80 y cremophor RH 40 en una
cantidad de aproximadamente 70,5%, comprendiendo dicha combinación
labrasol en una cantidad de aproximadamente 42,76%, polisorbato 80
en una cantidad de aproximadamente 9,85% y cremophor RH 40 en una
cantidad de aproximadamente 17,89%, el antioxidante contiene
alfa-tocoferol en una cantidad de aproximadamente
0,00007% y el conservante contiene bencil alcohol en una cantidad
de aproximadamente 0,72% y cuando dicha proporción en peso es de
aproximadamente 2,7:1:2,26, el agente inmunosupresor es
ciclosporina en una cantidad de aproximadamente 9,14%, el agente
hidrofílico es etanol en una cantidad de aproximadamente 8,69%, el
agente lipofílico es labrafac lipófilo en una cantidad de
aproximadamente 13,9%, los surfactantes están constituidos por una
combinación de labrasol, polisorbato 80 y cremophor RH 40 en una
cantidad de aproximadamente 67,65%, comprendiendo dicha combinación
labrasol en una cantidad de aproximadamente 30,73%, polisorbato 80
en una cantidad de aproximadamente 11,32% y cremophor RH 40 en una
cantidad de aproximadamente 25,6%, el antioxidante contiene
alfa-tocoferol en una cantidad de aproximadamente
0,00007% y el conservante contiene bencil alcohol en una cantidad
de aproximadamente 0,62%.
10. Una formulación autoemulsionable según la
reivindicación 1, caracterizada en que dicho conservante es
bencil alcohol que está presente en una cantidad de aproximadamente
0,5 a 1% en peso.
11. Una formulación autoemulsionable según la
reivindicación 6, caracterizada en que dicho antioxidante en
alfa-tocoferol que está presente en la cantidad de
aproximadamente 0,00007%.
12. Una formulación autoemulsionable según la
reivindicación 1, caracterizada en que dicha formulación
forma una microemulsión con un tamaño de partícula menor que 200 nm
cuando se pone en contacto con el jugo gástrico o el medio
acuoso.
13. Un método de preparación de una formulación
autoemulsionable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones
precedentes, que comprende los pasos siguientes:
a) disolución del agente inmunosupresor en el
agente hidrofílico;
b) captación del agente inmunosupresor
solubilizado resultante con el agente lipofílico;
c) tratamiento de la forma solubilizada y
atrapada con aceite resultante del agente inmunosupresor con una
combinación de los surfactantes, y
d) tratamiento del agente inmunosupresor
solubilizado y atrapado con aceite y de la combinación de los
surfactantes con un conservante y un antioxidante.
14. Una formulación autoemulsionable según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizada en
que se encuentra dentro de una cubierta blanda, en donde dicha
cubierta está constituida esencialmente por gelatina, glicerina,
agua, uno o más de los conservantes y uno o más de los
colorantes.
15. Una formulación autoemulsionable según la
reivindicación 14, caracterizada en que la gelatina
constituye aproximadamente del 35 al 50% en peso.
16. Una formulación autoemulsionable según las
reivindicaciones 1 a 14 o la reivindicación 15,
caracterizada en que la glicerina constituye aproximadamente
del 15 al 30% en peso.
17. Una formulación autoemulsionable según
cualquiera de las reivindicaciones 14 a 16, caracterizada en
que los conservantes comprenden metil/propil parabeno y constituyen
aproximadamente el 0,2% o aproximadamente el 0,8% en peso.
18. Una formulación autoemulsionable según
cualquiera de las reivindicaciones 14 a 17, caracterizada en
que el agua constituye aproximadamente del 30 al 45% en peso.
19. Una formulación autoemulsionable según
cualquiera de las reivindicaciones 14 a 18, caracterizada en
que el colorante constituye aproximadamente el 0,5% en peso.
20. Una formulación autoemulsionable según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, encapsulada en una
cubierta dura o blanda o en la forma de solución.
21. El uso de una formulación autoemulsionable
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para la
fabricación de un medicamento para su administración en terapia
inmunosupresora.
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