ES2292545T3 - Procedimiento para aumentar la produccion de huevos y consolidar la cascara de los huevos en las aves de corral. - Google Patents
Procedimiento para aumentar la produccion de huevos y consolidar la cascara de los huevos en las aves de corral. Download PDFInfo
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Abstract
Procedimiento para aumentar la producción de huevos y consolidar la cáscara de los huevos en la aves de corral, comprendiendo la administración el animal de al menos un compuesto bisfosfónico escogido entre un ácido bisfosfónico, una sal fisiológicamente aceptable de esta, sus hidratos y sus mezclas y esto antes de la edad media de entrada en puesta.
Description
Procedimiento para aumentar la producción de
huevos y consolidar la cáscara de los huevos en las aves de
corral.
El presente invento concierne a un procedimiento
para aumentar la producción de huevos y consolidar la cáscara de
los huevos en las aves de corral.
La presente invención concierne además un
procedimiento para la fabricación de preparaciones (preparados)
administrables al ave de corral que permitan aumentar la producción
de huevos y de asegurar la consolidación de la cáscara.
El procedimiento de la presente invención
consiste en administrar al menos un ácido bisfosfónico o una sal
fisiológicamente aceptable de este mismo.
Entre las especies productoras de huevos de
consumo humano, la gallina es de lejos la especie mayoritaria.
Progresos constantes en los dominios de la selección genética y de
la nutrición han conducido a lo largo de los últimos 30 años a un
aumento regular del número de huevos puestos por una gallina. Es
frecuente, en adelante que una gallina ponga más de 300 huevos en
un año de puesta lo que corresponde, en la fase más productiva del
periodo de puesta, a un huevo puesto al día. Paradójicamente, esta
evolución ha estado acompañada de una reducción del tamaño de los
animales y, por lo tanto, en particular, del volumen de reserva
cálcica que representa el esqueleto. Esta reserva es indispensable
para la producción de una cáscara de calidad. La disminución del
calcio disponible en el organismo para producir la cáscara tiene
como primera consecuencia la producción de las cáscaras más
frágiles presentando defectos en el seno de la trama orgánica
mineralizada. En un segundo tiempo, si el fenómeno persiste, es la
puesta del huevo la que se puede ver comprometida.
Los derivados del ácido bisfosfónico de interés
médico son hoy en día bien conocidos. Sus propiedades
farmacológicas y sus aplicaciones terapéuticas están bien descritas
en el estado de la ciencia en los mamíferos, en el hombre en
particular. Los derivados del ácido bisfosfónico, por sus
propiedades anti-resortivas sobre el hueso y su
acción reguladora de remodelación ósea, forman parte hoy del
arsenal terapéutica puesto a la disposición del cuerpo médico para
tratar en el hombre patologías asociadas a perturbaciones del
metabolismo óseo tales como la osteoporosis, la enfermedad de Pager
o las hipercalcémicas malignas.
Al contrario, pocos trabajos han sido llevados a
cabo en pájaros. Parece, que en los pájaros, los derivados del
ácido bisfosfónico ejercen igualmente su propiedad de inhibición de
la resorpción ósea. Trabajos conducidos con el alendronato (o
[4-amino-1-hidroxibutilideno]bisfosfonato)
en la gallina ponedora han efectivamente demostrado la capacidad de
este compuesto de limitar la resorpción ósea.
Un primer estudio muestra el efecto inhibidor
del alendronato sobre la resorpción ósea que acompaña a la
maduración sexual en la gallina ponedora cuando el producto es
administrado por vía subcutánea en dosis de 0.01 mg/kg en razón de
administrados en total repartidos en dos semanas a partir de la
edad de 14 semanas (cf Wilson S. y al, Res. Vet. Sci., 1998, 64,
37-40). Como el precedente, este estudio demuestra
el efecto inhibidor del alendronato sobre la resorpción ósea que
precede la puesta del primer huevo.
Un segundo estudio utiliza un protocolo de
administración ligeramente diferente: el alendronato es
administrado por la misma vía con la dosis de 0,01 mg/kg con un
total de 6 administraciones repartidas en dos semanas a partir de
la edad de 14 semanas (cf Wilson S. y al, Res. Vet. Sc, 1998, 64,
37-40). Como el anterior, este estudio demuestra el
efecto inhibidor del alendronato en la resorpción ósea que precede
a la puesta del primer huevo.
Los estudios previamente mencionados indican que
el alendronato no ha provocado la modificación de la edad de la
entrada en puesta.
El uso de compuestos susceptibles de reducir la
movilización cálcica necesaria para la producción de la cáscara del
huevo parece nefasto a la vez para la producción de cáscaras de
calidad y para la producción de huevos. Los derivados del ácido
bisfosfónico, por su acción anti-resorptivo, deben
a priori ejercer tales efectos nefastos.
En los dos estudios anteriormente nombrados, ha
sido demostrado que el volumen del hueso medular es sensiblemente
menos importantes en las gallinas que reciben el alendronato
comparativamente a las gallinas testigos y esto sea cual sea el
momento de administración del compuesto, es decir antes del
comienzo de la puesta o durante la puesta. El hueso medular es un
hueso propio a los pájaros hembras; este hueso actúa como una
reserva de calcio necesario para la constitución de la cáscara de
huevo. En cada ciclo de puesta, este hueso sufre una resorpción
parcial que permite la liberación de calcio después una nueva
mineralización que será explotada en el ciclo siguiente. Los
resultados obtenidos sobre la disminución del volumen del hueso
medular en los estudios anteriormente citados sugieren entonces que
la administración de derivados del ácido bisfosfónico antes de la
entrada en la puesta o durante la puesta es susceptible de
comprometer la mineralización de la cáscara del huevo y, en
consecuencia, la calidad de la cáscara de los huevos.
El estudio de Thorp y al. demuestra además que
la administración de alendronato durante el curso de la puesta en
dósis de 0,01, 0,1 o 1 mg/kg puede acarrear una reducción, incluso
una interrupción de la puesta. Así, la inyección de una dosis de 1
mg/kg por vía subcutánea cada dos días durante 2 semanas, alrededor
18 semanas después de la entrada de la puesta, provoca una parada
completa de la puesta algunos/varios días. Además, el producto es el
origen de una alteración de la calidad de la cáscara más importante
cuanto más elevada es la dosis.
Ahora bien, los presentes inventores han
descubierto la sorprendente manera en que los compuestos de tipo
bisfosfónatos son útiles para aumentar la producción de huevos en
el ave de corral así como para mejorar la calidad de la cáscara de
los huevos puestos.
Más precisamente, el invento concierne un
procedimiento para aumentar la producción de huevos y consolidar la
cáscara de los huevos en las aves de corral, comprendiendo la
administración en el animal de al menos un compuesto bisfosfónico
elegido entre un ácido bisfosfónico, una sal fisiológicamente
aceptable de este, sus hidratos y sus mezclas, y esto ante de la
edad media de entrada en puesta.
Por ácido bisfosfónico y sal de este ácido, se
entiende generalmente un compuesto que presenta el encadenamiento
P-C-P.
Las sales de este compuesto con ácidos o bases
minerales u orgánicos farmaceuticamente aceptables son igualmente
utilizadas en el marco de la invención. Ejemplos de sales con
ácidos son el clorhidrato, bromhidrato, sulfato, acetato,
hidrogenosulfato, dihidrogenofosfato, metanosulfanato,
metilsulfato, maleato, fumarato, sulfonato,
2-naftalenosulfato, glicolato, gluconato, citrato,
isetionato, benzoato, salicilato, ascorbato, tartrato, succinato,
lactato, glutarato, toluenosulfonato y ascorbato. Como ejemplo de
sales con bases minerales u orgánicas, se puede citar las sales de
amonio o las sales de metales alcalinos, tales como por ejemplo,
las sales de sodio.
Los hidratos de estos compuestos son también
utilizables según la invención.
Los compuestos de tipo bisfosfónico descrito en
la técnica como agente que favorece la resorpción ósea o
preconizada en el tratamiento de la enfermedad de Paget son
utilizados en el cuadro de la presente invención. Más generalmente,
los ácidos bisfosfónicos y las sales de estos ácidos descritos en
las demandas de las patentes siguientes entran en el cuadro de la
definición del compuesto bisfosfónico administrable según el
invento: WO 87/03598, EP 325 482, BE 822 930; EP 304 961; US 4 621
077; FR 2 826 223; WO 86/00902; EP 162 405; US 4 922 007; US 4 578
376; BE 865 434; US 4 134 969; DE 2 130 794 y BE 902 308.
De manera general, el compuesto bisfosfónico
tiene la fórmula:
en la
cual
- \quad
- R_{1} y R_{2} son independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno; un grupo hidróxido; un grupo -T; o un grupo -XT;
- \quad
- T es elegida entre un radical hidrocarbonado alifático saturado o insaturado, eventualmente sustituido y/o eventualmente interrumpido por uno o varios O, S, N, N-CO, CO, SO o SO_{2}; un radical carbociclico o heterocíclico, saturado, insaturado o aromático, eventualmente sustituido; un radical que presenta a la vez una parte alifática como se ha definido aquí arriba y una parte carbocíclica y/o heterocíclica tal como se ha definido más arriba, dicho radical que es eventualmente sustituido y/o eventualmente interrumpido por uno o varios O, S, N, N-CO, CO, SO o SO_{2};
- \quad
- X es elegido entre O, NH, NT, S, CO, CO-NT, NT-CO dónde T es tal y como se ha definido más arriba;
- \quad
- o es una sal fisiológicamente aceptable de este compuesto, a aún uno de sus hidratos.
Por radical alifático, se entiende un radical
hidrocarbonado no cíclico, tal que el alquilo, alcenilo, alcinilo
éstos últimos son una o dos veces saturados.
Ejemplos de grupos alquilo son los radicales
metilo, etilo; propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
t-butilo, pentilo, neopentilo,
2-metilbutilo, 1-etil propilo,
hexil, isohexil, neohexil, 1-metil pentilo,
3-metil pentilo, 1, 1-dimetil
pentilo, 1,3-dimetil butilo,
1-metil-1-etil
propilo, heptilo, 1-metil hexil,
1-propilo butilo, 4,4 dimetil pentilo, octilo,
1-metil heptilo, 2-etil hexil,
5,5-dimetilhexil, nonil, decilo,
1-metil nonil, 3,7-dimetil loctil y
7,7-dimetil loctil.
Los radicales alquilo pueden presentar hasta 25
átomos de carbono. Contienen de preferencia de 1 a 12 átomos de
carbono, mejor aún de 1 a 6 átomos de carbono.
Los grupos alcenilo y alcinilo pueden presentar
hasta 25 átomos de carbono. Comprenden de preferencia de 2 a 12
átomos de carbono, mejor aún de 2 a 6 átomos de carbono.
Por radical carbocíclico, se entiende un radical
hidrocarbonado monociclico o policíclico, de preferencia
monociclico o bicíclico. Generalmente, este radical comprende de 3
a 18 átomos de carbono (por ejemplo de 3 a 10).
Tales radicales saturados o insaturados son por
ejemplo cicloalquilo y cicloalcenilo. Cicloalcenilo puede
comprender una o varias instauraciones. Ejemplos de cicloalquilo son
ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil, ciclooctil, adamantilo y
norbonilo.
Los radicales carbocíclicos aromáticos son por
ejemplo los radicales arilo, mono o bicíclicos, de preferencia en
C_{6}-C_{18}.
Ejemplos de los radicales fenilo y naptilo,
antrilo y fenantrilo, preferentemente penilo.
Por radical heterocíclico, se entiende radicales
monocíclicos o policíclicos, de preferencia monociclicos o
bicíclicos, comprendiendo 1 o varios heteroatomos elegidos entre O,
N y S. Estos radicales están constituidos de núcleos cíclicos
condensados dos a dos o relacionados, por enlaces sigma, cada
núcleo que presenta o no uno o varias instauraciones y que
presentan de preferencia 5 a 8 enlaces, mejor aún de 5 a 8. Se
distinguen radicales heterocíclicos aromáticos, radicales
heterocíclicos saturados e insaturados.
De manera preferente, el radical heterocíclico
comprende 1, 2,3 o 4 heteroatomos elegidos entre O, N y S.
Ejemplos de esto son los radicales pirrolidinos,
dioxilano, imidazolidino, pirazolidino, piperidino, dioxano,
morfolino, dithiano, thiomorfolino, piperazine, tritiano, indolino,
indeno, carbozolo, fenotiazino, fenoxazin, fluorena, sus derivados
saturados, insaturados y aromáticos, así como los heteroarilos
definidas a continuación: furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolino,
tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo,
oxadiozolilo, triazolilo, tiadiozolilo, piridilo, piridazinilo,
triazinilo, indolizinilo, indolilo, isoindolilo, benzofurilo,
benzotienilo, indazolilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, purinilo,
quinolizinilo, quinoelino, isoquinoleinilo, cinolinilo,
ftalacinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo,
pteridinilo, acridinilo, fenazinilo, sus derivados, saturados o
insaturados.
Los radicales que presentan a la vez una parte
alifática y una parte carbocíclica y/o heterocíclica tienen
ventajosamente por formula -alk-Ar en la cual alk
es alquilo, de preferencia C_{1}-C_{12} y Ar
representa (C_{6}-C_{18}) arilo o heteroarilo
mono-, bi- o triciclico que presentan de 1 a 4 heteroatomos
elegidos entre O, N y S. Un ejemplo preferido de este radical es el
benzilo.
Cuando Ar representa heteroarilo, es elegido de
preferencia entre los heteroarilos enumerados anteriormente.
Por átomo de halógeno, se entiende generalmente
un átomo de cloro, de bromo o de yodo o de flúor.
Cuando T representa un radical hidrocarbonado,
alifático o un radical que presenta a la vez una parte alifática y
una parte carbocíclica y/o heterocíclica, dicho radical T puede ser
eventualmente interrumpido por un o varios O, S, N,
N-CO, CO-N, CO, SO o SO_{2}.
Cuando un radical alifático es interrumpido por
N, N-CO y CO-N, el átomo de azote
lleva un radical carbocíclico o heterocíclico, o bien un radical
alifático o bien incluso un átomo de hidrógeno.
De preferencia, X es elegido entre O, S, NH y
NT, mejor aún entre O y S.
Cuando T representa un radical hidrocarbonado
alifático (interrumpido o no por O, S, N, N-CO,
CO-N, CO SO o SO_{2}) dicho radical T puede ser
eventualmente sustituido.
Según el presente invento, el sustituto del
radical que representa T no es crítico. Se trata de manera general
de un grupo orgánico monovalente. A título de sustitutos
preferentes, se puede mencionar los grupos -OH, SH y -NH_{2} y
los átomos de halógeno, más generalmente lo grupos -OH, SH y los
átomos de halógeno.
De manera ventajosa, T es elegido entre
(C_{1}-C_{12}) alquilo eventualmente sustituido
por un o varios grupos K tal y como se han definido aquí arriba;
(C_{6}-C_{18}) arilo mono-, bi- o tricíclico
eventualmente sustituido por uno o varios grupos K; heteroarilo
mono-, bi- o tricíclico que comprenden 1,2,3 o 4 heteroatomos
elegidos entre O, N y S eventualmente sustituidos por uno o varios
grupos K, y en el cual cada unidad monocíclica presentan de 2 a 5
eslabones, (C_{6}-C_{18}) arilo
(C_{1}-C_{12}) alkilo eventualmente sustituido
por uno o varios grupos K; heteroarilo
(C_{1}-C_{12}) alkilo eventualmente sustituido
por uno o varios grupos K o heteroarilo tal y como es definido aquí
anteriormente; heterociclo saturado monociclíco que presentan de 5
a 8 eslabones de 1, 2, 3 o 4 heteroatomos elegidos entre N, S y O,
eventualmente condensado a un núcleo
(C_{6}-C_{18}) arilo tal y como se ha definido
aquí arriba, y eventualmente sustituido por uno o varios grupos K; o
(C_{1}-C_{12}) alkilo sustituido por la parte
alquilo, arilo o sobre la parte heterocilo por uno o varios grupos
K;
K es elegido entre OH; SH;
(C_{1}-C_{12}) alcoxy,
(C_{1}-C_{12}) alquiltio; -NH_{2};
(C_{1}-C_{12}) alquilamino;
di(C_{1}-C_{12}) alkilamino; y un átomo
de halógeno.
\newpage
\global\parskip0.930000\baselineskip
De preferencia, K, es elegido entre -OH; -SH
(C_{1}-C_{12}) alcoxi;
(C_{1}-C_{12})alquiltio;
(C_{1}-C_{12}) alquilamino;
di(C_{1}-C_{12})alquilamino; y un
átomo de halógeno. Mejor aún, K es elegido entre -OH; -SH;
(C_{1}-C_{12})alcoxi;
(C_{1}-C_{12}) alquiltio; y un átomo de
halógeno.
Un sub-grupo preferente de
compuestos bisfosfónicos descritos anteriormente es aquel definido
por la fórmula I a continuación en la cual
- -
- R_{1} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un hidroxilo, un amino, un monoalquilo (C_{1}-C_{4}) amino un dialquilo (C_{1}-C_{4})amino;
- -
- R_{2} representa un átomo de halógeno, un alkilo lineal que comporta de 1 a 5 átomos de carbono no sustituido o sustituido por un grupo elegido entre un átomo de cloro, un hidrófilo, un amino, un monoalquilo (C_{1}-C_{4})amino, un dialquilo (C_{1}-C_{4})amino; un cicloalquilo (C_{3}-C_{7})amino,
o R_{2} representa un fenoxi, un fenilo, un
tiol, un feniltio, un clorofeniltio, un piridilo, un piridilmetilo,
un
1-piridil-1-hidroximetilo,
un imidazolimetilo, un imidazolimetilo, un
tiomorfolin-4-ile.
Entre estos compuestos, se prefiere que R_{2}
sea elegido entre un átomo de halógeno, un alquilo lineal que
comporta de 1 a 5 átomos de carbono, no sustituidos o sustituidos
por un grupo elegido entre un átomo de cloro; un grupo hidróxilo; y
un cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) amino.
Aún mejor, se prefiere que R_{2} sea elegido
entre un átomo de halógeno, un alquilo lineal comportando de 1 a 5
átomos de carbono, no sustituido o sustituido por un grupo elegido
entre un átomo de cloro; un grupo hidroxil; y un cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}) amino.
Un segundo sub-grupo preferido
está constituido de compuestos de formula I en la cual:
- -
- R_{1} representa un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; un grupo hidroxi eventualmente sustituido por un grupo A_{0}; un grupo A_{0}; un grupo alkilo, de preferencia C_{1}-C_{12}, eventualmente sustituido por uno o varios sustituyentes independientemente elegidos entre un átomo de halógeno, hidroxi, hidroxi sustituido por un grupo B_{o}, tiol, tiol sustituido por un grupo B_{o} y los grupos A_{o};
- -
- R_{2} representa un grupo tiol eventualmente elegido por A_{o} o por un grupo alkilo, de preferencia en C_{1}-C_{12}, el mismo eventualmente sustituido por uno o varios sustituyentes elegidos entre hidroxy, un átomo de halógeno, un grupo A_{o} y un grupo tiol.
- -
- A_{o} representa un grupo arilo; heteroarilo; arilalquilo; heteroarilalquilo; un grupo heterociclico saturado monociclíco eventualmente condensado a (C_{6}-C_{18}) arilo; o un grupo alkilo sustituido por un tal grupo heterocíclico saturado monociclíco eventualmente condensado a (C_{6}-C_{18}) arilo; cada uno de estos grupos estando eventualmente sustituido por la parte aromática, heterociclica o sobre la parte alifática pon uno o varios hidroxi, halógeno, alkilo (de preferencia en C_{1}-C_{12}) alcoxy (de preferencia en C_{1}-C_{12}), tiol o alquiltio (de preferencia en C_{1}-C_{12});
- -
- B_{o} representa A_{o} o alkilo, de preferencia C_{1}-C_{12}, eventualmente sustituido por uno o varios grupos elegidos entre hidroxi, halógeno, alcoxy (de preferencia en C_{1}-C_{12}), tiol o alquiltio (de preferencia en C_{1}-C_{12}).
En este sub-grupo, heterociclo,
heteroarilo y arilo son generalmente tal y como se han definido más
arriba.
De preferencia, heteroarilo designa piridilo,
tienilo o furilo y arilo representa penilo. De preferencia
heterociclo designa pirrolidina, tetrahidrofurilo,
tetrahudrotienilo, piperidino o morfolino.
Entre los compuestos, se prefiere
particularmente los compuestos de fórmula I en la cual:
- -
- R_{1} es un átomo de halógeno, de preferencia el cloro o un grupo (C_{1}-C_{12}) alkilo eventualmente sustituido, de preferencia por uno o varios átomos de halógenos;
- -
- R_{2} es un grupo (C_{6}-C_{12}) ariltio o (C_{4}-C_{10}) heteroariltio, cada uno de estos grupos son eventualmente sustituido de preferencia por uno o varios grupos tiol y/o halógeno.
Entre los compuestos bisfosfónicos utilizables
según la presente invención, estos perteneciendo a uno de los
grupos E1 a E3 que siguen se distinguen netamente por su modo de
acción celular diferente.
Grupo E1: compuestos de formula I en la cual
R_{1} y/o R_{2} representan un radical hidrocarbonado alifático
saturado o insaturado, llevando en posición Terminal un grupo amino
no sustituido.
Grupo E2: compuestos de formula I en la cual
R_{1} y/o R_{2} representan un radical hidrocarbonado
alifático, saturado o insaturado, llevando un sustituyente amino
sustituido o no (en posición terminal o no).
Grupo E3: compuestos de formula I en la cual
R_{1} y/o R_{2} comprenden uno o varios átomos de azote.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Entre los compuestos bisfosfónicos utilizables
en el cuadro de la presente invención, se puede mencionar:
- -
- el ácido 2-piridino-2-il-etilideno bisfosfónico cuya denominación común internacional es el ácido piridrónico, y sus sales de sodio;
- -
- el ácido 3-amino-1-hidroxi-propilideno bisfosfónico cuya denominación común internacional es ácido pamidrónico, y sus sales de sodio;
- -
- el ácido 3-(dimetilamino)-1-hidroxipropilideno bisfosfónico cuya denominación común internacional es ácido olpadrónico, y sus sales;
- -
- el ácido 1-hidroxi-3-(metilpentilamino)propilideno bisfosfónico cuya denominación común internacional es ácido ibandrónico, y sus sales;
- -
- el ácido 4-amino-1-hidroxi-butilideno bisfosfónico cuya denominación común internacional es el ácido alendrónico, y sus sales de sodio;
- -
- el ácido 6-amino-1-hidroxi-hexilideno bisfosfónico cuya denominación común internacional es el ácido neridrónico, y sus sales;
- -
- el ácido 1-hidroxi-2-(piridino-3-il) etilideno bisfosfónico cuya denominación común internacional es ácido risedronico y sus sales de sodio;
- -
- el ácido 1-hidroxi-2-(1H-imidazol-1-il)etilideno bisfosfónico cuya denominación común internacional es el ácido zoledronico, y sus sales;
- -
- el ácido (cicloheptilamino)metileno bisfosfónico cuya denominación común internacional es el ácido incadronico y sus sales;
- -
- el ácido 2-hidroxietilideno-2-(piridino-3-il)-1,1-bisfosfónico y sus sales de sodio.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos bisfosfónicos particularmente
preferidos son:
- -
- el ácido diclorometileno bisfosfónico cuya denominación común internacional es el ácido clodronico, y sus sales de sodio;
- -
- el ácido 1-hidroxi-etilideno bisfosfónico cuya denominación común internacional es el ácido etidronico, y sus sales de sodio;
- -
- el ácido fenoxymetileno bisfosfónico y sus sales;
- -
- el ácido tiomorfolinometileno bisfosfónico y sus sales;
- -
- el ácido 4-cloro-feniltiometileno bisfosfónico cuya denominación común internacional es ácido tiludronico y sus sales farmaceuticamente aceptables, netamente la sal disodica;
De manera general, se distingue los compuestos
bisfósfonicos azoteados, compuestos bisfósfonicos no azotados,
estos últimos son preferidos.
Según la presente invención, el uso del ácido
tiludronico y de sus sales farmaceuticamente aceptables en
particular la sal disodica, o de sus hidratos es particularmente
preferible.
Tiene que ser entendido que según la invención,
la administración de una mezcla de dos compuestos bisfósfonicos o
más es factible.
El procedimiento del invento es más
específicamente apropiado a la administración de compuestos
bisfósfonicos en las aves de corral productoras de huevos propias
al consumo, así como las gallinas, los patos y las codornices.
Según una manera de realización preferida, el
ave de corral es una gallina.
La vía de administración puede ser la vía oral,
la vía parenteral o la vía nasal. Por vía oral, el tratamiento
puede ser administrado en el agua de la bebida. Por vía parenteral,
se puede utilizar la vía subcutánea, intradérmica, intramuscular,
intravenosa o intra-articular. Por vía nasal, el
tratamiento puede ser administrado por medio de dispositivos que
aseguren la dispersión en el aire de finas gotitas de líquido,
preferentemente de agua, en el cual habrá estado anticipadamente
incorporado el medicamento. Tales dispositivos son por ejemplo
nebulizadores, atomizadores, vaporizadores, aerosoles.
La forma galénica de administración del
medicamento es función de la vía de administración. Por la vía
oral, formas solubles en el agua de bebida son preferibles. Entre
aquellas, se puede citar polvos orales, comprimidos de disolución
rápida, comprimidos efervescentes, soluciones bebibles. Por la vía
parenteral, el tratamiento puede ser administrado bajo la forma de
solución, preferentemente acuosa, de suspensión, de implantes o de
preparaciones liofílicas.
Las preparaciones destinadas a la vía oral
pueden contener, además de o de los compuestos bisfósfonicos un
agente de desintegración, un agente de flujo (derrame), un
lubrificante y todo excipiente de masa conveniente.
Como excipiente de masa, se puede utilizar la
lactosa, la celulosa o los almidones. Como lubrificante, se puede
utilizar el ácido esteárico, el estearato de magnesio, el
L-leucino o, por ejemplo, el tribehenato de
glicerol. Como agente de desintegración, se puede utilizar el
carboximetilalmidon sódico, la carboxymetilcelulosa sódica
reticulada o, por ejemplo, la polivinilpirrolidona reticulada. Como
agente de flujo (derrame), se puede utilizar la sílice o el dióxido
de silicio coloidal.
El presente invento se refiere igualmente a las
formas orales de disolución instantánea y las formas orales
efervescentes obtenidas añadiendo un par efervescente a la
composición según el invento. Como par efervescente, se puede
utilizar, el ácido tártrico y el bicarbonato de sodio o el ácido
cítrico y el bicarbonatote sodio.
El invento se refiere igualmente a las formas
orales de disolución instantánea, a los comprimidos efervescentes
así como a comprimidos recubiertos de una envoltura. Una
composición que contenga laurilsulfato de sodio según la patente
europea EP336851 es particularmente conveniente.
Las preparaciones inyectables están/son
preparadas por mezcla de uno o varios derivados del ácido
bisfosfónico con un regulador de pH, un agente tampón, un agente de
puesta en suspensión, un agente de solubilización, un
estabilizante, un agente de tonicidad y/o un conservador, y para
transformación de la mezcla e una inyección intravenosa,
sub-cutánea, intramuscular, intradérmica o
infra-articular según el procedimiento clásico. En
otro caso, las preparaciones inyectables pueden ser liofilizadas
según el procedimiento clásico.
Ejemplos de agentes de puesta en suspensión
engloban la metilcelulosa, el polisorbato 80, la
hidroxietilcelulosa, la acacia, la goma adragante en polvo, la
carboximeticelulosa sódica y el monolaurato de sorbitano
polietoxilado.
Ejemplos de agente de solubilización engloban el
aceite de ricino solidificado por polioxietileno, el polisorbato
80, el nicotinamido, el monolaurato de sorbitano polietoxilado, el
macrogol y el estere tilico de acido graso de aceite de ricino.
Además, el estabilizante engloba el sulfito de
sodio, el metalsulfito de sodio el éter, mientras que el
conservador engloba el p-hidroxibenzoato de metilo,
el p-hidroxibenzoato de etilo, el acido sórbico, el
fenol el cresol y el clorocresol.
Un ejemplo de agente de tonicidad es el
manitol.
Durante la preparación de soluciones o
suspensiones inyectables, es deseable vigilar a que sean isotónicas
a la sangre.
Según otro de sus aspectos, el invento concierne
la utilización de al menos un compuesto bisfosfónico elegido entre
un ácido bisfosfónico, una sal fisiológicamente aceptable de este y
sus hidratos para la preparación de una fórmula que permita un
aumento de la producción de huevos y una consolidación de la
cáscaras de los huevos puestos.
Los compuestos bisfósfonicos tienen la doble
función de mejorar la calidad, netamente las propiedades mecánicas
de resistencia de la cáscara de los huevos puestos, y de aumentar
la productividad de las aves de corral.
Ha sido demostrado que la administración de
compuestos bisfósfonicos en las aves de corral conlleva un aumento
de número total de huevos puestos en el curso del periodo de
puesta, así como un aumento del número medio de huevos puestos por
semana durante el periodo de puesta.
El trazado de curvas de puesta permite una
visualización de los efectos obtenidos; la curva de puesta
representa las variaciones del número de huevos puestos por semana
y por gallina en función del tiempo, expresado en semana. Como
variante, se puede representar las variaciones, en función del
tiempo, de la tasa de puesta, la tasa de puesta es definida como la
relación del número medio (n) de huevos puestos por gallina y por
semana a n_{o} que tiene el valor teórico correspondiente a un
huevo puesto por días y por gallina) multiplicado por 100. En
consecuencia n_{o} vale 7.
Los efectos positivos obtenidos se manifiestan
por una pendiente más débil de la curva de puesta y un pico de
puesta (número máximo de huevos puestos o tasa máxima) más
elevada.
Paralelamente, se observa una resistencia
mecánica superior de la cáscara seguida a la administración de
compuestos bisfósfonicos.
\newpage
De manera ventajosa, la administración de
compuestos bisfósfonicos es iniciada en los dos meses precedentes
al año medio de entrada en puesta, de preferencia en las 6 semanas
precedentes a la edad media de entrada en puesta.
La duración del tratamiento es en función de la
vía de administración. Los compuestos bisfósfonicos pueden ser
administrados en una sola vez o a intervalos (de preferencia a
intervalos regulares) en el espacio de varios días o de algunas
semanas.
De manera preferible, la administración de
compuestos bisfósfonicos es parada desde la entrada en puesta.
El ritmo de administración debe igualmente ser
elegido en función de la vía de administración, de la naturaleza del
derivado del ácido bisfosfónico y de la dosis.
La administración puede ser efectuada por vía
nasal, oral o parenteral.
Por vía oral y por vía nasal, es preferible
administrar el tratamiento de manera repetida según el ritmo
diario, cada dos días, semanal o a intervalos regulares cada 2 a 6
días. La dosis por administración puede ser dada en una sola vez o
de manera fragmentada sobre varias horas o aún de manera continua
durante un periodo de tiempo de algunas horas.
Por vía parenteral, el tratamiento puede ser
administrado sea en inyección única, sea en inyecciones repetidas
según el ritmo diario, cada dos días, semanal o a intervalos
regulares todos los 2 a 6 días. Un ritmo preferido de tratamiento
por vía paranteral es el tratamiento en inyección única.
Las dosis recomendadas varían en función del
compuesto elegido y de la vía de administración. Por vía oral o
nasal, las dosis por administración están comprendidas entre 0,01
mg/kg y 100 mg/kg, de preferencia entre 0,1 y 50 mg/kg. Más
particularmente para el tiludronato, las dosis por administración
están comprendidas entre 0,5 y 50 mg/kg, de manera preferida entre
1 y 20 mg/kg. Por vía oral parenteral, las dosis por administración
están comprendidas entre 0,001 y 50 mg/kg, de manera preferida
entre 0,25 y 25 mg/kg.
Ejemplo
Un efectivo de 216 gallinas de la familia ISA
Brown mayores de 15 a 17 semanas ha sido repartido en 3 grupos con
el objetivo de evaluar los efectos sobre la producción de huevos de
una administración única por vía sub-cutánea de
ácido tiludrónico, bajo la forma de su sal de sodio (tiludronato
disodico).
Tres dosis han sido comparadas: 0,1 y 10 mg/kg
(cantidad correspondiente de ácido tiludrónico/kg). El ácido
tiludrónico era administrado bajo la forma de soluciones acuosas
inyectables de tal manera que el volumen inyectado por pájaro sea
de 1 ml por kilo de peso vivo. Las soluciones de ácido tiludrónico
eran entonces concentradas a 0,1% y 1% para las dosis de 1 y 10
mg/kg respectivamente. El grupo testigo recibía un placebo
correspondiente I agua para la preparación inyectable. Las
inyecciones han sido practicadas en región
sub-cutánea por encima del músculo pectoral
superficial.
Las gallinas estaban alojadas en jaulas
individuales en un mismo edificio a temperatura e higrometría
controladas. Cada animal estaba identificado por un número en un
anillo fijado a un ala. Han recibido el mismo alimento Standard
para gallina ponedora ad limitum durante toda la duración
del estudio. El agua de la bebida era igualmente distribuida ad
limitum.
La edad media de entrada en puesta por las
gallinas de esta familia es de 20 semanas, con extremos
comprendidos entre 18 y 23 semanas. Esto significa para las
gallinas de este estudio que el plazo medio entre el tratamiento y
la edad de entrada en puesta debía ser de 3 a 5 semanas. La
duración del estudio ha sido de 40 semanas. Al final del estudio,
las gallinas tenía la edad de 55 semanas.
La mitad del efectivo ha sido sacrificado a la
puesta del primer huevo con la visa de realizar un examen
histomorfometrico. Este examen ha sido realizado sobre uno de 2 o
tarsometatarsos.
La otra mitad del efectivo ha sido seguida con
el fin de recolectar los parámetros de puesta siguientes; edad a la
puesta del primer huevo y número total de huevos puestos hasta 55
semanas, Para cada grupo, el número medio de huevos puestos por
gallina y por semana ha sido calculado sobre el conjunto del
periodo de puesta y semana por semana con el fin de establecer las
curvas de puesta.
Por otra parte, un análisis de la resistencia
mecánica de la cáscara y del espesor de la parte mineralizada de la
cáscara ha sido conducida a partir de una muestra de 12 gallinas en
los dos términos siguientes: a la edad de 23 semanas (sea al
principio de la puesta) y a la edad de 54 semanas. La resistencia
de la cáscara era medida cuantitativamente por una técnica de
compresión quasi-estático de la cáscara del huevo.
El espesor de la cáscara era medido a partir de imágenes obtenidas
al microscopio electrónico.
A 55 semanas de edad, todos los animales han
sido sacrificados y un examen histomorfométrico de uno de los huesos
tarsometatarsos ha sido realizada en las mismas condiciones que
sobre los huesos de las gallinas sacrificadas a la puesta del primer
huevo.
Los criterios "edad de entrada en puesta",
"número total de los huevos puestos por gallina", "nombre de
los huevos puestos por gallina y por semana sobre el conjunto de la
puesta", "resistencia mecánica de la cáscara", "espesor
de la cáscara" y "volumen del hueso medular" han sido
comparados por un análisis de varianza a 1 factor (factor
dosis).
El cuadro 1 reporta las edades medias de puesta
del primer huevo en función de la dosis de ácido tiludrónico por el
efectivo de gallinas seguido hasta la edad de 55 semanas.
CUADRO
1
Edad de entrada en puesta
(expresado en días) en función de la dosis de ácido tiludronico
(expresado en
mg/kg)
Para el conjunto de gallinas, la edad media de
entrada en puesta es del rededor de 147 días (o sea 21 semanas de
edad), con los extremos comprendidos entre 124 días (o sea 17,7
semanas) y 165 (o sea 23,6 semanas).
El periodo de puesta ha sido de media de 34
semana sea cual sea el grupo. Las gallinas tratadas con la dosis de
1 mg/kg han entrado en puesta en media 3 días después que las
gallinas de los otros 2 grupos. Sin embargo, el análisis
estadístico concluye la ausencia de diferencia significativa (p=
0,11) entre los grupos.
Así, el tratamiento por ácido tiludrónico no ha
conllevado a una modificación de la edad de entrada en puesta.
El número total de huevos puestos sobre el
conjunto del periodo de puesta es presentado en el cuadro 2.
CUADRO
2
Número total de huevos puestos
por gallina de la entrada en puesta hasta la edad de 55 semanas, en
función de la dosis del ácido tiludrónico (expresado en
mg/kg)
Aparece una diferencia sobre el número medio de
huevos puestos por gallina entre el grupo testigo y los 2 grupos
tratados con el ácido tiludrónico; de media, las gallinas tratadas
han puesto ente 5,7 y 7,5 huevos de más. El análisis estadístico
revela una diferencia significativa en el umbral del 5% entre los 3
grupos (p= 0,03), Un análisis 2 a 2 demuestra que el número total
de huevos puestos en el grupo tratado con la dosis de 1 mg/kg es
significativamente superior al número total de huevos puestos por
gallina en el grupo testigo/muestra.
El cuadro 3, relativo al del número medio de
huevos puestos por semana, confirma esta observación.
CUADRO
3
Número medio de huevos puestos
por gallina de la entrada en puesta hasta la edad de 55 semanas, en
función de la dosis del ácido tiludrónico (expresado en
mg/kg)
El análisis estadístico revela una diferencia
altamente significativa (p= 0,001) entre los 3 grupos, el grupo
tratado con la dosis de 1 g/kg habiendo puesto de media por semana
de puesta más huevos que el grupo testigo/muestra.
La curvas de puesta construidas a partir del
número medio de huevos puestos por gallina y por semana expresado
después en porcentaje en relación al valor teórico de 7 (es decir
un huevo puesto por día y por gallina cada semana) están
representados en la figura 1. La figura 2 es una ampliación de la
zona superior de la curva de la puesta. El pico de puesta es más
elevado en los grupos tratados que en los grupos testigos/muestras.
El descenso natural de la tasa (índice) de puesta a lo largo del
tiempo ha ralentizado en las gallinas tratadas, en particular con
la dosis 1 mg/kg, comparativamente a los testigos/muestras. La
pendiente de la curva de puesta aparece pues sensiblemente más
débil en los grupos tratados. Esta distancia de pendiente está al
origen de las diferencias anteriormente puestas en evidencia sobre
el número total de huevos puestos y sobre el número medio de huevos
puestos por semana.
Los criterios de calidad de las cáscaras de los
huevos producidos en este estudio se muestran en los cuadro 4 y
5.
El cuadro 4 presenta los valores obtenidos
durante el test de resistencia mecánica.
CUADRO
4
Resistencia mecánica (expresada
en N) de la cáscara de los huevos extraídos sobre una muestra de 12
gallinas de 23 a 54 semanas de edad, en función de la dosis de
ácido tiludrónico (expresado en
mg/kg)
Los resultados sugieren una relación entre la
dosis y el efecto, tanto sobre los huevos extraídos al principio de
la puesta que a la edad de 54 semanas. La distancia ente el grupo
testigo/muestra y los grupos tratados es más marcada a 54 semanas
que a 23 semanas.
Esto indica que la pérdida de resistencia
mecánica de la cáscara de los huevos, proceso natural que evoluciona
de manera progresiva a medida que se avanza en el periodo de puesta,
es menor en los animales tratados con ácido tiludrónico (alrededor
-28% para los 2 grupos tratados entre las 2 muestras de medida) que
en los testigos/muestras no tratados (-42%). El análisis
estadístico no permite revelar diferencias significativas en el
umbral del 5%; esto puede ser explicado por la variabilidad
individual relativamente elevada que caracteriza éste
parámetro.
El examen del parámetro "espesor de la parte
mineralizada de la cáscara" presentada en el cuadro 5 permite
concluir en el mismo sentido que el criterio precedente, incluso si
el análisis estadístico no permite revelar diferencias
significativas en el umbral de 5%. La cáscara aparece más espesa en
los animales tratados con ácido tiludrónico; el efecto es más
intenso en las gallinas tratadas con la dosis de 10 mg/kg, en
particular a la edad de 54 semanas. Por otro lado, existe una buena
correspondencia entre la resistencia mecánica de la cáscara y el
espesor de la parte mineralizada: más el espesor aumenta más la
resistencia es importante.
CUADRO
5
Espesor de la parte mineralizada
de la cáscara (expresado en Mm.) de los huevos extraídos sobre una
muestra de 12 gallinas de 23 y 54 semanas de edad, en función de la
dosis de ácido tiludrónico (expresada en
mg/kg)
Los 2 parámetros anteriormente analizados son
buenos indicadores de la calidad de la cáscara. Los resultados
obtenidos en este estudio sugieren por lo tanto muy fuertemente que
el ácido tiludrónico induce una mejora de la calidad de la cáscara
del huevo.
A la entrada de la puesta los volúmenes óseos
medulares son poco importantes sin diferencias entre los grupos.
Esto corresponde a la reciente formación del hueso medular que
debuta aproximadamente 2 semanas antes de la entrada en puesta, con
una fuerte variabilidad individual.
A 55 semanas de edad, no existe tampoco una
diferencia significativa entre los dos grupos; esto puede
explicarse igualmente por la fuerte variabilidad individual. Sin
embargo, aparece que el desarrollo del hueso medular es más
importante en los animales habiendo recibido el tiludronato que en
los testigos/muestra. Aunque en estos últimos, el volumen óseo
medular ha sido multiplicado de media por un factor 6, el factor
multiplicativo es de 9 en la dosis de 1 mg/mg y de 13 en la dosis
de 10 Mg/kg.
CUADRO
6
Volumen de hueso medular
(expresado en %) del hueso tasometatarso e la entrada de la puesta y
a la edad de 55 semanas, en función de la dosis de ácido tiludrónico
(expresado en
mg/kg)
Estos resultados sugieren un efecto beneficios
del ácido tiludrónico sobre la remodelación ósea medular. Esta
observación va en el sentido del efecto beneficioso anteriormente
mostrado sobre la producción de huevos y sobre la calidad de la
cáscara del huevo. No obstante, en el estado actual de conocimiento
sobre el modo de acción de derivados del ácido bisfosfónico, este
efecto beneficioso era inesperado.
Claims (11)
1. Procedimiento para aumentar la producción de
huevos y consolidar la cáscara de los huevos en la aves de corral,
comprendiendo la administración el animal de al menos un compuesto
bisfosfónico escogido entre un ácido bisfosfónico, una sal
fisiológicamente aceptable de esta, sus hidratos y sus mezclas y
esto antes de la edad media de entrada en puesta.
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado por el hecho de que el compuesto bisfosfónico
tiene por fórmula:
en la
cual
- \quad
- R_{1} y R_{2} son independientemente un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; un grupo hidroxi; un grupo -T , o un grupo -XT;
- \quad
- T es escogido entre un radical hidrocarbonado alifático saturado o insaturado, eventualmente sustituido y/o eventualmente interrumpido por uno o varios O, S, N, N-CO, CO-N, CO, SO o SO_{2}; un radical carbocíclico o heterocíclico, saturado, insaturado o aromático, eventualmente sustituido; un radical que presenta a la vez una parte alifática tal y como se ha definido más arriba y una parte carbocíclica y/o heterocíclica tal y como se ha definido más arriba, el susodicho radical siendo eventualmente sustituido y/o eventualmente interrumpido por uno o varios O, S, N, N-CO, CO-N, CO, SO o SO_{2};
- \quad
- X es escogida entre O, NH, NT, S, CO, CO-NT, NT-CO donde T es tal y como se ha definida más arriba;
- \quad
- o es una sal o hidrato fisiológicamente aceptable de este compuesto.
3. Procedimiento según la reivindicación 2,
caracterizado por el hecho de que:
- -
- R_{1} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un hidroxilo, un amino, un monoalquilo (C_{1}-C_{4}) amino, un dialquilo (C_{1}-C_{4})amino;
- -
- R_{2} representa un átomo de halógeno, un alkilo lineal que comporta de 1 a 5 átomos de carbono no sustituido o sustituido por un grupo elegido entre un átomo de cloro, un hidróxilo, un amino, un monoalquilo (C,-C4)amino, un dialquilo (C,-C4)amino; un cicloalquilo (C_{3}-C_{7})amino,
o R_{2} representa un fenoxi, un fenilo, un
tiol, un feniltio, un clorofeniltio, un piridilo, un piridilmetilo,
un
1-piridil-1-hidroximetilo,
un imidazolimetilo, un imidazolimetilo, un
tiomorfolin-4-ile.
4. Procedimiento según la reivindicación 3,
caracterizado por el hecho de que el derivado del ácido
bisfosfónico es escogido entre:
- -
- el ácido 1-hidroxi-etilideno bisfosfónico y sus sales de sodio;
- -
- el ácido 2-piridino-2-il-etilideno bisfosfónico y sus sales de sodio;
- -
- el ácido diclorometileno bisfosfónico y sus sales de sodio;
- -
- el ácido 3-amino-1-hidroxi-propilideno bisfosfónico y sus sales de sodio;
- -
- el ácido 3-(dimetilamino)-1-hidroxipropilideno bisfosfónico y sus sales;
- -
- el ácido 1-hidroxi-3-(metilpentilamino) propilideno y sus sales;
- -
- el ácido 4-amino-1 -hidroxi-butilideno bisfosfónico y sus sales de sodio;
- -
- el ácido 6-amino-1-hidroxi-hexilideno bisfosfónico y sus sales;
- -
- el ácido fenoxymetileno bisfosfónico y sus sales;
- -
- el ácido tiomorfolinometileno bisfosfónico y sus sales;
- -
- el ácido 4-cloro-feniltiometileno bisfosfónico y sus sales;
- -
- el ácido 1-hidroxi-2-(piridino-3-il) etilideno bisfosfónico y sus sales de sodio;
- -
- el ácido 1-hidroxi-2-(1H-imidazol-1-il)etilideno bisfosfónico y sus sales;
- -
- el ácido (cicloheptilamino)metileno bisfosfónico y sus sales;
- -
- el ácido 2-hidroxietilideno-2-(piridino-3-il)-1,1-bisfosfónico y sus sales de sodio.
5. Procedimiento según la reivindicación 4,
caracterizado por el hecho de que el ácido bisfosfónico es el
ácido 4-clorofeniltiometileno bisfosfónico.
6. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, caracterizado por el hecho de
que el animal es un ave de corral productora de huevos destinados al
consumo.
7. Procedimiento según la reivindicación 6,
caracterizado por el hecho de que el ave de corral es
escogida entre la gallina, el pato o la codorniz.
8. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado por el hecho de
que la administración es realizada por vía oral, parenteral o
nasal.
9. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado por el hecho de
que la dosis administrada por vía oral o nasal está comprendida ente
0,01 mg/kg y 100 Mg/kg de peso corporal.
10. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado por el hecho de
que la dosis administrada por vía parenteral es comprendida
aproximadamente entre 0,005 mg/kg y 30 mg/kg de peso corporal.
11. Procedimiento según la reivindicación
anterior, caracterizado por el hecho de que los derivados del
ácido bisfosfónico son administrados de una sola vez o con
intervalos antes de la entrada en puesta.
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