ES2236737T3 - Formulaciones de sal de alendronato monosodico anhidro y su uso en el tratamiento de enfermedades oseas. - Google Patents
Formulaciones de sal de alendronato monosodico anhidro y su uso en el tratamiento de enfermedades oseas.Info
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Abstract
SE REVELA UN METODO PARA EL TRATAMIENTO Y PREVENCION DE LA PERDIDA DE MASA OSEA EN ENFERMOS, POR LA ADMINISTRACION DE UNA FORMULA DE ALENDRONATO SODICO ANHIDRO. TAMBIEN SE DESCRIBE UNA FORMA FARMACEUTICA DE DOSIFICACION DE DICHO ALENDRONATO SODICO ANHIDRO, QUE ES LA SAL MONOSODICA ANHIDRA DEL ACIDO 4 1 RMACEUTICAMENTE ACEPTABLE.
Description
Formulaciones de sal de alendronato monosódico
anhidro y su uso en el tratamiento de enfermedades óseas.
La presente invención se refiere al uso de la
forma cristalina anhidra del alendronato sódico, es decir, sal
monosódica de ácido
4-amino-1-hidroxibutiliden-1,1-bifosfónico,
denominado en lo sucesivo "alendronato sódico anhidro" o
"AAS", para inhibir la reabsorción ósea en pacientes
humanos.
Los huesos normales son tejidos vivos sometidos a
una constante reabsorción y redeposición de calcio, con un efecto
global de mantenimiento de un balance mineral constante. El doble
proceso se denomina comúnmente "recambio óseo". En huesos con
un crecimiento normal, la deposición de minerales está en equilibrio
con la reabsorción de minerales, mientras que en ciertos trastornos
patológicos, la reabsorción ósea excede a la deposición ósea,
debido, por ejemplo, a una malignidad o hiperparatiroidismo
primario, o en la osteoporosis. En otros trastornos patológicos, la
deposición de calcio puede tener lugar en cantidades y zonas no
deseables, dando lugar a, por ejemplo, la calcificación
heterotópica, osteoartritis, cálculos en el riñón o la vesícula,
aterosclerosis, y enfermedad de Paget, que consiste en una
combinación de una reabsorción ósea elevada anormal seguida de una
deposición de calcio anormal.
En el documento USP 4.621.077 del Istituto
Gentili se describe un procedimiento para tratar la urolitiasis e
inhibir la reabsorción ósea mediante el uso de ácido
4-amino-1-hidroxibutiliden-1,1-bifosfónico
(también llamado ácido
4-amino-1-hidroxibutano-1,1-bifosfónico)
y sus sales con un metal alcalino, una base orgánica o un aminoácido
básico. El compuesto ácido
4-amino-1-hidroxibutiliden-1,1-bifosfónico
se describe como entre 100 y 300 veces más activo que el ácido
bifosfónico-diclorometano en la inhibición de la
reabsorción ósea.
El alendronato sódico, sal monosódica trihidrato
de ácido
4-amino-1-hidroxibutiliden-1,1-bifosfónico,
es un agente para combatir la reabsorción ósea en enfermedades óseas
entre las que se incluye la osteoporosis, y se describe como
compuesto, procedimiento de uso y síntesis junto con otras sales
farmacéuticamente aceptables en las patentes de EE.UU. 4.922.007 y
5.019.651 (ambas transferidas a Merck).
Sin embargo, constantemente se están buscando
nuevas formas cristalinas de alendronato sódico para permitir una
formulación fácil y una mejor farmacocinética, por ejemplo, un
hábito cristalino deseable, buenas propiedades de flujo, mayor
solubilidad, mayor duración o un inicio de la acción más rápido, y
una biodisponibilidad mejorada. Lo que se desea particularmente es
una nueva formulación para superar la irritabilidad gástrica
asociada a la administración de la forma de ácido libre del ácido
4-amino-1-hidroxibutiliden-1,1-bifosfónico.
Esto es particularmente importante en los casos en los que el
paciente posea un historial de problemas gastrointestinales previos
a la terapia recomendada de alendronato.
La presente invención proporciona el uso de la
forma anhidra del alendronato sódico, sal monosódica del ácido
4-amino-1-hidroxibutiliden-1,1-bifosfónico,
para la preparación de un medicamento para tratar y/o prevenir la
pérdida ósea en un sujeto. Debido a que el pH acuoso de la sal
monosódica es aproximadamente 4,4, comparado con el del ácido libre,
que es aproximadamente 2,6, la irritabilidad gástrica asociada a la
administración de la sal monosódica anhidra a un paciente humano es
considerablemente menor.
Además se proporciona una composición
farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva
de alendronato sódico anhidro, sal monosódica del ácido
4-amino-1-hidroxibutiliden-1,1-bifosfónico,
en un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones descritas en el presente
documento pueden usarse para tratar humanos, particularmente mujeres
post-menopáusicas, con una cantidad osteogénicamente
efectiva de alendronato sódico anhidro para inhibir una reabsorción
ósea que necesite tal tratamiento. Tal necesidad surge localmente en
casos de fractura ósea, no-unión, defecto y
similares. Tal necesidad surge también en casos de enfermedad ósea
sistémica, como en la osteoporosis, osteoartritis, enfermedad de
Paget, osteomalacia, mieloma múltiple y otras formas de cáncer,
terapia esteroidea y pérdida de masa ósea asociada a la edad.
Según se usa en el presente documento, la
expresión "inhibición de la reabsorción ósea" se refiere al
tratamiento y la prevención de la pérdida ósea, inhibiendo
especialmente la eliminación del hueso existente desde la fase
mineral y/o la fase de la matriz orgánica, a través de la alteración
directa o indirecta de la formación o la actividad de los
osteoclastos. Así, la expresión "inhibidor de la reabsorción
ósea", según se usa en el presente documento, se refiere a los
agentes que previenen la pérdida ósea mediante la alteración directa
o indirecta de la formación o la actividad de los osteoclastos y que
puede incrementar la masa ósea en poblaciones de pacientes en
tratamiento.
Según se usa en el presente documento, la
expresión "osteogénicamente efectiva" se refiere a aquella
cantidad que efectúa el recambio de hueso maduro. Según se usa en el
presente documento, una dosis osteogénicamente efectiva es también
"farmacéuticamente efectiva".
Según se usa en el presente documento, el término
"tratamiento" o "tratar", significará (1) proporcionar a
un sujeto una cantidad de alendronato sódico anhidro suficiente para
actuar profilácticamente para prevenir la aparición de un estado
debilitado y/o poco saludable; y (2) proporcionar a un sujeto una
cantidad suficiente de alendronato sódico anhidro a fin de aliviar o
eliminar un estado de enfermedad y/o o los síntomas de un estado de
enfermedad, y un estado debilitado y/o poco saludable.
Las formulaciones farmacéuticas de la invención
que incluyen alendronato sódico anhidro para su administración
incluirán por lo general una cantidad osteogénicamente efectiva de
alendronato sódico anhidro para estimular el crecimiento óseo,
además de un excipiente farmacéuticamente aceptable.
La dosis terapéutica exacta de alendronato sódico
anhidro variará con la edad, talla, sexo y estado del sujeto, la
naturaleza y la gravedad de la afección que se va tratar, y
similares; así, no se puede especificar de antemano una cantidad
efectiva exacta, y ésta la determinará el cuidador. No obstante, se
pueden determinar las cantidades apropiadas mediante una
experimentación de rutina con modelos animales, tal como se describe
más adelante. En términos generales, la dosis efectiva para el
alendronato disódico se encuentra aproximadamente entre 0,01 y 1
mg/kg de peso corporal por día. Dosis particularmente útiles son:
2,72, 5,44, 10,88 y 43,52 mg por día/por persona de alendronato
sódico anhidro (equivalente a 2,5, 5,0, 10 y 40 mg de equivalentes
de ácido libre) por día por persona.
La composición farmacéutica descrita en el
presente documento contiene sal monosódica anhidra de alendronato en
una cantidad de aproximadamente 0,005 a 1,0 gramos por gramo de
composición.
Las composiciones farmacéuticas según la presente
invención que contienen alendronato sódico anhidro pueden preparase
para su uso en forma de cápsulas o comprimidos para administración
oral o para uso sistémico. Las composiciones se preparan
ventajosamente junto con vehículos inertes tales como azúcares
(sacarosa, glucosa, lactosa), almidón y derivados, celulosa y
derivados, gomas, ácidos grasos y sus sales, polialcoholes, talco,
ésteres aromáticos, y similares.
La composición también se puede preparar mediante
la compresión directa de una formulación de mezcla seca según se
describe en el documento USP 5.358.941 (asignado a Merck & Co.
Inc.). Disolventes particularmente útiles en esta composición son la
lactosa anhidra y la celulosa microcristalina.
A continuación se muestran algunas formulaciones
farmacéuticas típicas (comprimidos orales de 200 mg) que contienen
alendronato sódico anhidro:
Comprimidos (blancos), 200
mg
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
* \+ AAS, ingrediente activo de sal monosódica anhidra de
alendronato.\cr ** \+ \begin{minipage}{130mm} Equivalente de
ácido libre de alendronato anhidro, de ácido
4-amino-1-hidroxibutiliden-1,1-bifosfónico.
\end{minipage} \cr \+ Nota: Las cantidades de ingredientes
inactivos pueden variar
\pm 10%\cr}
Las composiciones de la invención son útiles para
tratar fracturas, afecciones y defectos óseos derivados de las
condiciones patológicas de osteoporosis, osteoartritis, enfermedad
de Paget, osteohalisteresis, osteomalacia, pérdida ósea derivada de
mieloma múltiple u otras formas de cáncer, pérdida ósea derivada de
los efectos secundarios de la falta de uso, otros tratamientos
médicos (tales como los esteroides), pérdida de masa ósea asociada
al reumatismo o asociada a la edad.
La composición de la presente invención también
es útil para disminuir el riesgo de fracturas vertebrales y no
vertebrales en mujeres osteoporóticas
post-menopáusicas.
La composición que se describe en el presente
documento también es útil para la prevención y el tratamiento de
enfermedades periodontales (véase la patente de EE.UU. 5.270.365);
para prevenir o tratar el aflojamiento de dispositivos de implante
ortopédico; y, para disminuir el riesgo de fracturas vertebrales en
mujeres osteoporóticas, la composición puede administrarse en un
protocolo a lo largo de un periodo de tres años.
La composición también puede usarse en
combinación con secretagogos de prostaglandina (véase el documento
WO 94/06750), estrógeno (véase el documento WO 94/14455), u hormona
del crecimiento para tratar la osteoporosis y los trastornos
asociados a anormalidades en la reabsorción ósea descritos
anteriormente.
Se proporciona el siguiente ejemplo para ilustrar
la realización de la invención según la contemplan los inventores y
no debe interpretarse como una limitación en el alcance y espíritu
de la invención.
Ejemplo
Se añadió hidróxido sódico acuoso (0,5N), con
agitación, a una suspensión de ácido
4-amino-1-hidroxi-1,1-bifosfónico
(4,02 g) en 150 ml de agua destilada hasta que el pH de la solución
se situó en 4,40. La solución agitada se trituro con 200 ml de
etanol (absoluto) para dar una suspensión de un sólido fino blanco
que se enfrió durante la noche a 5 grados C. El sólido obtenido se
recogió mediante filtración al vacío, se secó con aire y después se
secó al vacío a 100 grados C y a 0,2 torr (26,7 Pa) durante 18 horas
sobre P_{2}O_{5} para producir un rendimiento de 3,38 g, (91%)
del compuesto del título. Se envió una muestra para su análisis
CHN;
Para: C_{4}H_{12}NO_{7}P_{2}Na:
Anal.: C, 17,72; H, 4,46; N, 5,16
Hallado: C, 17,56; H, 4,67; N, 5,15
El punto de fusión del sólido era de 244 a 245
grados C. (d.)
La sal del título obtenida presenta un patrón
único de difracción de rayos X.
La solubilidad de la sal monosódica anhidra en
agua es aproximadamente 300 mg/ml, comparada con la del ácido libre,
que es 8 mg/ml. Sin embargo, por encima de los 40 mg/ml, el
trihidrato precipita a partir de la solución acuosa.
El pH de la solución de sal monosódica a 40 mg/ml
es 4,4, comparado con el del ácido libre, que es de pH 2,2 a 8
mg/ml.
La absorción de agua por la sal anhidra a
humedades inferiores resulta bastante lenta.
Claims (7)
1. Una composición farmacéutica que comprende una
cantidad farmacéuticamente efectiva de sal monosódica anhidra de
ácido
4-amino-1-hidroxibutiliden-1,1-bifosfónico
en un vehículo farmacéuticamente aceptable.
2. La composición farmacéutica de la
reivindicación 1 en la que dicha sal monosódica anhidra de ácido
4-amino-1-hidroxibutiliden-1,1-bifosfónico
se encuentra presente en la cantidad de 0,005 a 1,0 gramos por gramo
de composición.
3. El uso de sal monosódica anhidra de ácido
4-amino-1-hidroxibutiliden-1,1-bifosfónico
para la elaboración de un medicamento para tratar y/o prevenir la
pérdida ósea en un sujeto.
4. El uso según la reivindicación 3 en el que el
sujeto es humano.
5. El uso según la reivindicación 3 o la
reivindicación 4 en el que la pérdida ósea está relacionada con la
osteoporosis, debida a la falta de uso, relacionada con la edad,
relacionada con la terapia esteroidea, relacionada con el
reumatismo, relacionada con la enfermedad de Paget o relacionada con
el cáncer.
6. El uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 3 a 5 en el que el tratamiento es profiláctico.
7. La forma anhidra de la sal monosódica del
ácido
4-amino-1-hidroxibutiliden-1,1-bifosfónico.
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