ES2292636T3 - 1-(2-m-metanosulfanomidofeniletil)-4-(m-trifluorometilfenil)piper. - Google Patents

Abstract

Un compuesto de fórmula: (Ver fórmula) en la que R 1 representa alquilo(C1-C4); y las sales y los solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo.

Description

1-(2-m-metanosulfanomidofeniletil)-4-(m-trifluorometilfenil)piperazina y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables y su uso en el tratamiento de la incontinencia.

Antecedentes de la invención

La hiperactividad de vejiga y la incontinencia urinaria son condiciones comunes que presentan diversos síntomas que, en el mejor de los casos, resultan embarazosos y, en el peor, producen una discapacidad. Estas condiciones son una causa frecuente de reclusión de las personas mayores en hogares de ancianos y otros entornos protegidos. Aunque son más comunes entre mujeres que entre hombres, a todas las edades, estas condiciones afectan a un número significativo de ambos sexos. Se sabe que muchos niños que han superado la edad habitual de control de esfínteres padecen enuresis nocturna, y que los ancianos tienen bastante probabilidad de padecer una hiperactividad de vejiga o incontinencia urinaria a medida que van envejeciendo. Sin embargo, algunos estudios han informado sobre la incontinencia diaria entre nada menos que el 17% de las mujeres jóvenes aparentemente sanas. De este modo, es evidente la gran necesidad de procedimientos seguros y fiables para tratar la hiperactividad de vejiga y la incontinencia urinaria.

La hiperactividad de vejiga y la incontinencia urinaria pueden ser el resultado de diversos trastornos neurológicos tales como la enfermedad de Parkinson, la esclerosis múltiple, la lesión de la médula espinal, el derrame cerebral y la enfermedad de Alzheimer. La hiperactividad de vejiga también puede proceder de diversos trastornos localizados en el tracto urinario inferior tales como prostatitis, prostatodinia, uretritis, cistitis intersticial, infección del tracto urinario, obstrucción del tracto de salida, hiperplasia prostática benigna, terapia de radiación de las vísceras pélvicas, diabetes o vulvodinia. La hiperactividad de vejiga también puede ser idiopática.

De este modo, es evidente que la hiperactividad de vejiga y la incontinencia urinaria son trastornos importantes en la actualidad. Se cree que afectan aproximadamente a 12 millones de personas sólo en Estados Unidos, dándose en del 15 al 30% de la población que supera la edad de 60 años. Hoy por hoy, su tratamiento es bastante insatisfactorio.

Las terapias usadas actualmente para ciertas condiciones anteriormente enumeradas no suelen resolver la hiperactividad de vejiga ni la incontinencia. Por ejemplo, la L-dopa trata los síntomas motores de la enfermedad de Parkinson, pero, en realidad, puede agravar la hiperactividad de vejiga. Asimismo, la extirpación quirúrgica de la próstata y el uso de antagonistas de receptores alfa adrenérgicos puede mejorar el flujo urinario y disminuir la orina residual, pero con frecuencia persisten los síntomas de frecuencia, urgencia y nocturia.

El pilar de las terapias para el tratamiento de la hiperactividad de vejiga y la incontinencia lo constituyen fármacos que son antagonistas de receptores colinérgicos muscarínicos ("anticolinérgicos") con diversos grados de actividad de bloqueo del canal del calcio. Los únicos compuestos prescritos en cantidades significativas son la tolterodina y la oxibutinina. También se usan antidepresivos tricíclicos, tales como la imipramina, fuera de las indicaciones autorizadas, que también presentan significativas propiedades anticolinérgicas. Estos compuestos funcionan bloqueando los efectos excitadores de la acetilcolina sobre el músculo liso de la vejiga, eliminando así las contracciones de la vejiga y reduciendo la hiperactividad de la misma. Desafortunadamente, estos compuestos no sólo eliminan las contracciones de la vejiga, sino que además eliminan la actividad normal de la misma, lo que resulta en aumentos de la orina residual, i.e., la vejiga no se vacía completamente y la orina restante proporciona un medio de crecimiento bacteriano y posteriores infecciones del tracto urinario. Un aumento potencial del volumen residual es especialmente problemático para los pacientes de HPB que ya tienen problemas con la orina residual debido a la obstrucción de la salida de la orina, i.e., de la uretra. De este modo, los fármacos anticolinérgicos están contraindicados para los pacientes que padecen HPB. Además, todos estos "anticolinérgicos" producen efectos secundarios no deseados típicos de los fármacos anticolinér-
gicos tales como sequedad bucal, estreñimiento, etc., y la eficacia de los compuestos anticolinérgicos sólo es parcial.

Actualmente, no existen medicinas indicadas para el tratamiento de la incontinencia urinaria por estrés. Se practica el uso de simpatomiméticos al margen de las indicaciones autorizadas, tales como pseudoefidrina, pero su eficacia es cuestionable. Las únicas terapias reconocidas actualmente por los médicos son la modificación del comportamiento, los ejercicios del suelo pélvico y la cirugía.

A lo largo de los últimos años, diversos estudios han implicado a la serotonina neurotransmisora (5-hidroxitriptamina, 5HT) en el control de la función del tracto urinario inferior. Los terminales de la 5HT y diversos subtipos de receptor están íntimamente asociados con zonas de la médula espinal que contienen componentes aferentes y eferentes de centros de control neuronal del tracto urinario inferior (Besson y Chaouch, "Pain Headache", 9, 64-100 (1987); Y. Hosoya, et al., Exp. Brain Res., 86, 224-228, (1991); M. Kojima, et al., Cell Tissue Res., 229, 23-36 (1983); N. Rajaofetra, J. Comp. Neurol., 318, 1-17 (1992); K. B. Thor, et al., Neuroscience, 55, 235-252 (1993)). Estudios farmacológicos y fisiológicos han indicado que los efectos preponderantes de la activación de los receptores de 5HT sobre la vejiga urinaria son inhibidores. (M.J. Epsey, et al., Eur. J. Pharmacol., 221, 167-170 (1992); Fakuda y Koga, Exp. Brain. Res., 83, 303-316 (1991); McMahon y Spillane, Brain Res., 234, 237-249 (1982); Steers y deGroat, Am. J. Physiol., R1441-1449 (1989); K.B. Thor. et al., Brain Res. Dev. Brain Res., 54, 35-42 (1990); Thor y Katoflasc., J. Pharmacol. Expt. Ther., 274, 1014-1024 (1996); y Thor et al., 1998).

Se ha reconocido que hay múltiples tipos de receptores de 5-HT. Estos receptores han sido clasificados como 5-HT_{1}, 5-HT_{2}, 5-HT_{3}, 5-HT_{4}, 5-HT_{5}, 5HT_{6} y 5-HT_{7}. La clase más heterogénea parece ser la 5-HT_{1}, subclasificada como: 5-HT_{1A}, 5-HT_{1B} y 5-HT_{1D} (Hamon et al., Neuropsychopharmacol., 3(5/6), 349-360 (1990)) y 5-HT_{1E} (Leonhardt et al., J. Neurochem., 53(2), 465-471 (1989)). Kao y colaboradores (Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU., 90, 408-412 (1993)) aislaron un gen humano que expresa otra subclase de 5-HT_{1}, la 5-HT_{1F}.

De este modo, es evidente que existe una necesidad sin cubrir por productos farmacéuticos que sean eficaces en el tratamiento de la hiperactividad de vejiga y la incontinencia urinaria, y que no produzcan efectos secundarios no deseados. La presente invención proporciona tales compuestos farmacéuticos.

Breve descripción de las figuras

Fig. 1A, 1B y 1C: el efecto de la infusión control de solución salina, infusión control de ácido acético y, después, GR127935 durante la infusión de ácido acético sobre la actividad EMG del esfínter uretral externo y la presión de la vejiga.

Fig. 2A, 2B y 2C: El efecto de la administración de zolmitriptán sobre la capacidad de la vejiga, la frecuencia de las contracciones de la vejiga y la actividad EMG del esfínter uretral externo.

Fig. 3A, 3B y 3C: El efecto de la administración de GR127935 sobre la capacidad de la vejiga, la frecuencia de las contracciones de la vejiga y la actividad EMG del esfínter uretral externo.

Fig. 4A, 4B y 4C: El efecto de la administración de GR46611 sobre la capacidad de la vejiga, la frecuencia de las contracciones de la vejiga y la actividad EMG del esfínter uretral externo.

Fig. 5A, 5B y 5C: El efecto de la administración de LY217101 sobre la capacidad de la vejiga, la frecuencia de las contracciones de la vejiga y la actividad EMG del esfínter uretral externo.

Fig. 6A, 6B y 6C: El efecto de la administración de LY217101 después de WAY100635 sobre la capacidad de la vejiga, la frecuencia de las contracciones de la vejiga y la actividad EMG del esfínter uretral externo.

Fig. 7A, 7B y 7C: El efecto de la administración, en un único experimento, de LY217101, seguido primero por la administración de WAY100635 y, en segundo lugar, por la administración de LY217101, sobre la capacidad de la vejiga, la frecuencia cardíaca, la presión de la vejiga y la actividad EMG del esfínter uretral externo.

El documento WO 9723466 se refiere a compuestos nuevos de piperazina y piperidina que son útiles en terapia, especialmente, en la de tratamiento del dolor. El documento EP 099741 se refiere a agentes terapéuticos o preventivos contra la micción frecuente o la incontinencia urinaria que contienen como ingrediente activo un compuesto que tiene una estructura de tropona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Resumen de la invención

La presente invención proporciona compuestos de fórmula I:

1

en la que R^{1} representa alquilo(C_{1}-C_{4});

y las sales y los solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Según otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento destinado a tratar la hiperactividad de vejiga o la incontinencia urinaria.

Además, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para tratar la hiperactividad de vejiga o la incontinencia urinaria.

Además, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I y uno o más diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables.

La invención proporciona además un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I

2

en la que R^{1} representa alquilo(C_{1}-C_{4}), que comprende la sulfonilación de un compuesto de fórmula:

3

con un compuesto de fórmula:

alquil(C_{1}-C_{4})SO_{2}Lg;

en la que Lg es un grupo saliente adecuado.

Además, la invención proporciona un compuesto de fórmula:

4

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Descripción detallada de la invención

Como se usa en la presente memoria, el término "LY217101" se refiere a 1-(2-m-metansulfonamidofeniletil)-4-(m-trifluorometilfenil)piperazina (véase el ejemplo 1 que figura más adelante).

Como se usa en la presente memoria, el término "alquilo(C_{1}-C_{4})" se refiere a cadenas lineales o ramificadas, monovalentes, saturadas alifáticas de 1 a 4 átomos de carbono, e incluye, pero no se limita a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo y t-butilo. Se entiende que, con respecto al sustituyente R^{1}, es preferible metilo.

La presente invención incluye los hidratos, y las sales y los solvatos farmacéuticamente aceptables del compuesto definido por la fórmula I. El compuesto de esta invención puede poseer un grupo funcional suficientemente básico y, por consiguiente, reaccionar con cualquiera entre un número de ácidos inorgánicos y orgánicos para formar una sal farmacéuticamente aceptable.

El término "sal farmacéuticamente aceptable" según se usa en la presente memoria, se refiera a sales del compuesto de fórmula I que son sustancialmente no tóxicas para los organismos vivos. Las sales farmacéuticamente aceptables comunes incluyen aquellas sales preparadas mediante la reacción de los compuestos de la presente invención con un ácido mineral u orgánico farmacéuticamente aceptable. Tales sales también son conocidas como sales de adición ácida. Tales sales incluyen las sales farmacéuticamente aceptables enumeradas en "Journal of Pharmaceutical Science", 66, 2-19 (1977) que son conocidas por los expertos en la técnica.

Los ácidos comúnmente empleados para formar sales de adición ácida son ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y similares, y ácidos orgánicos tales como ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido oxálico, ácido p-bromofenilsulfónico, ácido carbónico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido acético y similares. Los ejemplos de tales sales farmacéuticamente aceptables son sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, fosfato, monohidrogenfosfato, dihidrogenfosfato, metafosfato, pirofosfato, bromuro, bromhidrato, yoduro, acetato, propionato, decanoato, caprato, caprilato, acrilato, ascorbato, formiato, clorhidrato, diclorhidrato, isobutirato, caproato, heptanoato, propiolato, glucuronato, glutamato, propionato, fenilpropionato, salicilato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, malato, maleato, hidroximaleato, mandelato, mesilato, nicotinato, isonicotinato, cinnamato, hipurato, nitrato, estearato, ftalato, teraftalato, butin-1,4-dioato, butin-1,4-dicarboxilato, hexin-1,4-dicarboxilato, hexin-1,6-dioato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, dinitrobenzoato, o-acetoxibenzoato, naftalen-2-benzoato, ftalato, p-toluensulfonato, p-bromobenzenosulfonato, p-clorobenzenosulfonato, xilenosulfonato, fenilacetato, trifluoroacetato, fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato, \alpha-hidroxibutirato, glicolato, tartrato, hemi-tartrato, bencenosulfonato, metanosulfonato, etanosulfonato, propanosulfonato, hidroxietanosulfonato, 1-naftalensulfonato, 2-naftalensulfonato, 1,5-naftalendisulfonato, mandelato, tartrato y similares. Las sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables preferidas son aquéllas formadas con ácidos minerales tales como ácido clorhídrico y ácido bromhídrico, y aquéllas formadas con ácidos orgánicos tales como ácido maleico, ácido oxálico y ácido metanosulfónico. Las sales farmacéuticamente aceptables preferidas son clorhidrato, bromhidrato, oxalato, maleato, metanosulfonato y hemi-tartrato. La sal farmacéuticamente aceptable más preferida es el clorhidrato.

Debería reconocerse que el contraión concreto que forma parte de cualquier sal de esta invención, habitualmente, no es de una naturaleza fundamental, siempre y cuando la sal en su conjunto sea farmacéuticamente aceptable, y siempre y cuando el contraión no contribuya a cualidades no deseadas para la sal en su conjunto. Se entiende además que las sales anteriores pueden formar solvatos o existir en un forma sustancialmente no complejada, tal como la forma anhidra. Como se usa en la presente memoria, el término "solvato" se refiere a un complejo molecular en el que la molécula disolvente, tal como el disolvente cristalizante, está incorporada en la retícula cristalina. Cuando el disolvente incorporado en el solvato es agua, el complejo molecular se denomina hidrato. Los solvatos farmacéuticamente aceptables incluyen hidratos, metanolatos, etanolatos, acetonitrilatos y similares.

El compuesto de fórmula I puede prepararse mediante técnicas y procedimientos fácilmente disponibles para cualquier experto habitual en la técnica, por ejemplo, mediante los siguientes procedimientos según lo expuesto en el esquema I. Todos los sustituyentes, a no ser que se indique algo distinto, están definidos con anterioridad. Los reactivos y los materiales iniciales se encuentran fácilmente disponibles para cualquier experto en la técnica.

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(Esquema pasa a página siguiente)

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Esquema I

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En el esquema I, etapa A, se acopla ácido 3-nitrofenilacético (1) con N-(\alpha,\alpha,\alpha-trifluoro-m-tolil)piperazina (2) en condiciones conocidas en la técnica para proporcionar la amida (3). Por ejemplo, se disuelve ácido 3-nitrofenilacético (1) en un disolvente orgánico adecuado, tal como tolueno, y se trata con un exceso de cloruro de oxalilo. Se deja agitar la reacción a temperatura ambiente durante aproximadamente 1 a 3 horas, y luego se calienta cuidadosamente hasta que se produce una exotermia. Una vez disminuida la exotermia, se calienta la reacción a reflujo durante de 2 a 4 horas, y luego se concentra para proporcionar el cloruro del ácido. Entonces se disuelve el cloruro del ácido en un disolvente orgánico adecuado, tal como acetona, y se añade la solución en gotas a una solución en agitación de un equivalente de N-(\alpha,\alpha,\alpha-trifluoro-m-tolil)piperazina (2), y un equivalente de una base adecuada, tal como carbonato de sodio, en una mezcla de disolventes adecuada tal como agua/acetona (1:1). Se mantiene la temperatura por debajo de 30ºC. Una vez completada la adición, se agita la reacción durante aproximadamente 16 horas a temperatura ambiente. Entonces se aísla la amida (3) mediante técnicas conocidas en la técnica, tales como la extracción. Por ejemplo, la acetona es esencialmente evaporada y la fase acuosa restante es extraída con un disolvente orgánico adecuado, tal como éter de dietilo. Se combinan los extractos orgánicos, se lavan con agua, HCl 2N, salmuera, se secan sobre sulfato de sodio anhidro, se filtran y se concentran al vacío para proporcionar la amida (3).

En el esquema I, etapa B, se reduce la amida (3) bajo condiciones estándar para proporcionar la piperazina (4). Por ejemplo, se disuelve la amida (3) en un disolvente orgánico adecuado, tal como tetrahidrofurano, y luego se añade a un agente reductor adecuado, tal como borano. Se agita la reacción a temperatura ambiente durante aproximadamente 10 a 20 horas. Luego se enfría hasta aproximadamente 0ºC a 5ºC y se trata con ácido acuoso, tal como HCl 2N. Luego se evapora el disolvente orgánico de la mezcla de reacción y se añade ácido acuoso en exceso, tal como HCl 6N. Entonces se calienta la mezcla a aproximadamente 90ºC durante aproximadamente 1 hora. Entonces se aísla la piperazina (4) y se purifica mediante técnicas conocidas en la técnica, tales como la extracción. Por ejemplo, se trata la mezcla enfriada con una base acuosa adecuada, tal como solución de hidróxido de sodio, hasta alcanzar un pH superior a 12. Entonces se extrae la solución basificada con un disolvente orgánico adecuado, tal como éter de dietilo. Se combinan los extractos orgánicos, se lavan con agua, salmuera, se secan sobre sulfato de sodio anhidro, se filtran y se concentran al vacío para proporcionar piperazina (4).

En el esquema I, etapa C, se reduce más la piperazina (4) en condiciones conocidas en la técnica para proporcionar la amina (5). Por ejemplo, se disuelve la piperazina (4) en un disolvente orgánico adecuado, tal como etanol, y se trata la solución con una cantidad catalítica de níquel de Raney. Luego se coloca la mezcla de reacción bajo hidrógeno a aproximadamente 413,7 kPa. Se hidrogena la reacción a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 horas. Entonces se aísla el producto y se purifica usando técnicas y procedimientos conocidos. Por ejemplo, se filtra la mezcla de reacción y se concentra el filtrado al vacío. Entonces se recristaliza el residuo crudo desde un disolvente orgánico adecuado, tal como hexanos, para proporcionar la amina purificada (5).

En el esquema I, etapa D, se sulfonila la amina (5) en condiciones estándar con un compuesto de fórmula alquil(C_{1}-C_{4})SO_{2}Lg para proporcionar la alquil(C_{1}-C_{4})sulfonamida de fórmula I en condiciones conocidas en la técnica. Lg representa un grupo saliente adecuado, tal como Cl, Br y similares. Por ejemplo, se disuelve la amina (5) en un disolvente orgánico adecuado, tal como piridina, y se enfría hasta menos de 10ºC. Entonces se trata la solución con aproximadamente 1,25 equivalentes de alquil(C_{1}-C_{4})SO_{2}Lg, tal como cloruro de metanosulfonilo. Entonces se agita la reacción a temperatura ambiente durante aproximadamente 10 a 20 horas. Luego se aísla la alquil(C_{1}-C_{4})sulfonamida de fórmula I y se purifica con técnicas estándar, tales como extracción y cromatografía. Por ejemplo, se vierte la mezcla de reacción anterior en agua fría y se extrae la mezcla con un disolvente orgánico adecuado tal como éter de dietilo. Se combinan los extractos orgánicos, se lavan con agua, salmuera, se secan sobre sulfato de sodio anhidro, se filtran y se concentran al vacío. Entonces se purifica el residuo crudo mediante cromatografía por desorción súbita sobre gel de sílice con un eluyente adecuado, tal como cloruro de metileno / metanol, para proporcionar la alquil(C_{1}-C_{4})sulfonamida de fórmula I como la base libre.

La sal farmacéuticamente aceptable de fórmula I se prepara fácilmente por cualquier experto en la técnica. Por ejemplo, se disuelve la base libre en un disolvente orgánico adecuado, tal como metanol o una mezcla de metanol / éter de dietilo, y se trata con un ácido, tal como ácido oxálico o ácido clorhídrico. Se evapora el disolvente y se recristaliza el residuo desde un disolvente adecuado, tal como acetato de etilo/ metanol, para proporcionar la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula I.

La tabla I representa los resultados de la afinidad de unión como k_{i} en nM o el % de desplazamiento de 1-(2-m-metansulfonamidofeniletil)-4-(m-trifluorometilfenil)piperazina en comparación con la 1-(2-p-metansulfonamidofeniletil)-4-(m-trifluoromeetilfenil)piperazina (véase la patente estadounidense nº: 3.170.926) en seis receptores de serotonina.

TABLA 1

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La Tabla I revela que la 1-(2-m-metanosulfonamidofeniletil)-4-(m-trifluorometilfenil)piperazina tiene una afinidad 56 veces mayor por el receptor 5-HT_{1B} que la 1-(2-p-metanosulfonamidofeniletil)-4-(m-trifluorometilfenil)piperazina. Además, la tabla I revela que la 1-(2-m-metanosulfonamidofeniletil)-4-(m-trifluorometilfenil)piperazina tiene una afinidad 45 veces mayor por el receptor 5-HT_{1D} que la 1-(2-p-metanosulfonamidofeniletil)-4-(m-trifluorometilfenil)piperazina. Los datos anteriores apoyan la conclusión de que la 1-(2-m-metanosulfonamidofeniletil)-4-(m-trifluorometilfenil)piperazina tiene una afinidad de unión sorprendente e inesperadamente elevada por los receptores 5-HT_{1B} y 5-HT_{1D} en comparación con el correspondiente regioisómero, 1-(2-p-metanosulfonamidofeniletil)-4-(m-trifluorometilfenil)piperazina.

El término "agonista de los receptores 5-HT_{1B} y 5-HT_{1D} combinados", como se usa en la descripción de la presente invención, pretende significar un compuesto que es un agonista total o parcial de los receptores 5-HT_{1B} y 5-HT_{1D}. Un compuesto que es un agonista parcial de los receptores 5-HT_{1B} y 5-HT_{1D} debe mostrar suficiente actividad para aumentar la capacidad de la vejiga y la actividad EMG del esfínter en al menos un 20%. Aunque puede ser útil para esta invención un agonista parcial de cualquier actividad intrínseca, se prefieren los agonistas parciales con un efecto agonista (E_{max}) del al menos aproximadamente 50%, siendo más preferidos los agonistas parciales con un efecto agonista (E_{max}) del al menos aproximadamente 80%. Los más preferidos son los agonistas completos de los receptores 5-HT_{1B} y 5-HT_{1D}.

El término "agonista de los receptores 5-HT1_{A}, 5-HT_{1B} y 5-HT_{1D} combinados", como se usa en la descripción de la presente invención, pretende significar un compuesto que es un agonista total o parcial de los receptores 5-HT1_{A}, 5-HT_{1B} y 5-HT_{1D}. Un compuesto que es un agonista parcial de los receptores 5-HT1_{A}, 5-HT_{1B} y 5-HT_{1D} debe mostrar suficiente actividad para aumentar la capacidad de la vejiga y la actividad EMG del esfínter en al menos un 20%. Aunque puede ser útil para esta invención un agonista parcial de cualquier actividad intrínseca, se prefieren los agonistas parciales con un efecto agonista (E_{max}) del al menos aproximadamente 50%, siendo más preferidos los agonistas parciales con un efecto agonista (E_{max}) del al menos aproximadamente 80%. Los más preferidos son los agonistas completos de los receptores 5-HT1_{A}, 5-HT_{1B} y 5-HT_{1D}.

El término "agonista del receptor 5-HT_{1B}", como se usa en la descripción de la presente invención, pretende significar un compuesto que es un agonista total o parcial de del receptor 5-HT_{1B}. Un compuesto que es un agonista parcial del receptor 5-HT_{1B} debe mostrar suficiente actividad para aumentar la capacidad de la vejiga y la actividad EMG del esfínter en al menos un 20%. Aunque puede ser útil para esta invención un agonista parcial de cualquier actividad intrínseca, se prefieren los agonistas parciales con un efecto agonista (E_{max}) del al menos aproximadamente 50%, siendo más preferidos los agonistas parciales con un efecto agonista (E_{max}) del al menos aproximadamente 80%. El más preferido es el agonista completo del receptor 5-HT_{1B}.

El término "agonista del receptor 5-HT_{1D}", como se usa en la descripción de la presente invención, pretende significar un compuesto que es un agonista total o parcial de del receptor 5-HT_{1D}. Un compuesto que es un agonista parcial del receptor 5-HT_{1D} debe mostrar suficiente actividad para aumentar la capacidad de la vejiga y la actividad EMG del esfínter en al menos un 20%. Aunque puede ser útil para esta invención un agonista parcial de cualquier actividad intrínseca, se prefieren los agonistas parciales con un efecto agonista (E_{max}) del al menos aproximadamente 50%, siendo más preferidos los agonistas parciales con un efecto agonista (E_{max}) del al menos aproximadamente 80%. El más preferido es el agonista completo del receptor 5-HT_{1D}.

El término "agonista del receptor 5-HT_{1A}", como se usa en la descripción de la presente invención, pretende significar que es un agonista total o parcial de del receptor 5-HT_{1A}. Un compuesto que es un agonista parcial del receptor 5-HT_{1A} debe mostrar suficiente actividad para aumentar la capacidad de la vejiga y la actividad EMG del esfínter en al menos un 20%. Aunque puede ser útil para esta invención un agonista parcial de cualquier actividad intrínseca, se prefieren los agonistas parciales con un efecto agonista (E_{max}) del al menos aproximadamente 50%, siendo más preferidos los agonistas parciales con un efecto agonista (E_{max}) del al menos aproximadamente 80%. El más preferido es el agonista completo del receptor 5-HT_{1A}. "Un agonista del receptor 5-HT_{1A} en combinación con un agonista del receptor 5-HT_{1B} y un agonista del receptor 5-HT_{1D}" podría ser un compuesto que tenga actividad hacia el receptor 5-HT_{1A} en combinación con un compuesto que tenga actividad hacia los receptores 5-HT_{1B} y 5-HT_{1D}. Alternativamente, "Un agonista del receptor 5-HT_{1A} en combinación con un agonista del receptor 5-HT_{1B} y un agonista del receptor 5-HT_{1D}" podría ser un compuesto que tenga actividad hacia los receptores 5-HT_{1A} y 5-HT_{1B} en combinación con un compuesto que tenga actividad hacia el receptor 5-HT_{1D}. Se entenderá que la invención de la presente invención incluye cualquier combinación que resulte en una actividad agonista total o parcial hacia los receptores 5-HT1_{A}, 5-HT_{1B} y 5-HT_{1D}.

Se entenderá que los compuestos que tienen una actividad agonista total o parcial hacia los receptores 5-HT1_{A}, 5-HT_{1B} y/o 5-HT_{1D}, según lo definido anteriormente, pueden tener una actividad hacia otros receptores. Por ejemplo, un compuesto que tiene una actividad agonista total o parcial hacia los receptores 5-HT_{1B} y 5-HT_{1D} también puede tener una actividad agonista total o parcial hacia el receptor 5-HT_{1F} o hacia receptores que no sean 5-HT, tales como receptores adrenérgicos o colinérgicos.

La tabla II representa los resultados de la afinidad de unión como K_{i} en nM o el % de desplazamiento del compuesto de fórmula I en seis receptores de serotonina.

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\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
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La tabla II revela que el compuesto de fórmula I es un agonista de los receptores 5-HT1_{A}, 5-HT_{1B} y 5-HT_{1D}.

Por consiguiente, la presente invención también proporciona un uso de un compuesto de fórmula I para la fabricación de un medicamento destinado a tratar la vejiga hiperactiva y la incontinencia urinaria.

El término "tratar", como se usa en la presente memoria, incluye el significado generalmente aceptado que engloba el impedimento, la prevención, la restricción y la disminución, la detención o la inversión de la progresión, la gravedad, de un síntoma resultante. Como tal, los usos de esta invención engloban tanto una administración terapéutica como profiláctica.

Como se usa en la presente memoria, los términos "hiperactividad de vejiga" e "hiperactividad del detrusor" se refieren a la actividad de la vejiga urinaria que causa o presenta síntomas de frecuencia urinaria, urgencia urinaria, nocturia y/o incontinencia urinaria. El término "frecuencia urinaria" como se usa en la presente memoria se refiere a una necesidad de vaciar frecuentemente la vejiga. El término "urgencia urinaria" se refiere a una sensación urgente de evacuar de forma inminente que no puede ser controlada. El término "nocturia", como se usa en la presente memoria, se define como despertarse frecuentemente durante el sueño para evacuar. Las condiciones asociadas con la hiperactividad de vejiga incluyen, pero no se limitan a, hiperreflexia de vejiga, vejiga inestable, vejiga neurogénica y contracciones desinhibidas de la vejiga. A efectos de la presente invención, se entiende que los términos "vejiga" y "detrusor" son intercambiables.

Como se usa en la presente memoria, el término "incontinencia urinaria" se refiere a la evacuación involuntaria de cualquier cantidad de orina como resultado de la actividad de la vejiga por parte del paciente desde el cuerpo del paciente.

El término "incontinencia urinaria imperiosa", a efectos de esta invención, se refiere a la evacuación involuntaria de cualquier cantidad de orina como resultado de la actividad de la vejiga por parte del paciente desde el cuerpo del paciente. La incontinencia imperiosa está causada por una presión excesiva desde el interior de la vejiga.

El término "incontinencia urinaria por estrés", a efectos de la presente invención, se refiere a la evacuación involuntaria de cualquier cantidad de orina como resultado de un esfínter uretral débil por parte del paciente desde el cuerpo del paciente. Un esfínter uretral débil que permite la fuga de orina cuando se tose, se ríe o se estornuda en ausencia de hiperactividad de vejiga da como resultado la incontinencia por estrés.

La incontinencia urinaria es una manifestación de la falta de control de los músculos del esfínter urinario y de la vejiga. Cuando el sistema funciona adecuadamente, esos músculos están en equilibrio. El esfínter urinario debería ser suficientemente fuerte como para contener la presión ejercida por los músculos de la vejiga, excepto cuando el sujeto relaje conscientemente el esfínter para orinar. La incontinencia se produce cuando la presión desde el interior de la vejiga es demasiado grande, como resultado de una fuerza excesiva ejercida por los músculos de la vejiga o cuando el esfínter urinario es demasiado débil para contener la presión normal producida desde el interior de la vejiga. La incontinencia se clasifica de forma general en incontinencia imperiosa e incontinencia por estrés. Se suelen observar en los pacientes componentes de la incontinencia tanto imperiosa como por estrés, una condición a la que nos referimos en la presente memoria como "incontinencia urinaria mixta" o "incontinencia mixta". Se entiende que la incontinencia imperiosa, la incontinencia por estrés y la incontinencia mixta pertenecen al alcance del término de incontinencia urinaria o incontinencia.

Los usos de la presente invención se emplean para tratar y controlar la hiperactividad de vejiga y la incontinencia urinaria, bien solos o en combinación, en pacientes de cualquier edad en necesidad de tal tratamiento. Los usos de la presente invención se emplean para tratar y controlar la incontinencia urinaria de cualquier tipo o de todos los tipos entre por estrés, imperiosa o mixta, en pacientes de cualquier edad en necesidad de tal tratamiento. La causa de la hiperactividad de vejiga o la incontinencia urinaria no es fundamental para el beneficio de la presente invención. Por ejemplo, la incontinencia causada por el deterioro del sistema nervioso central, del sistema nervioso periférico, de los músculos de la vejiga o de la uretra, y por infecciones de vejiga o uretra es tratada de forma eficaz por el presente uso.

Los tipos de hiperactividad de vejiga e incontinencia urinaria que han sido resultado de o han sido causados por diversos trastornos neurológicos, tales como enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, lesión de la médula espinal, derrame cerebral y enfermedad de Alzheimer, son tratados eficazmente por el presente uso. Además, la hiperactividad de vejiga y la incontinencia que han sido causadas por o son el resultado de diversos trastornos localizados en el tracto urinario inferior, tales como prostatitis, prostatodinia, uretritis, inestabilidad del detrusor, cistitis intersticial, infección del tracto urinario, obstrucción del tracto de la salida, hiperplasia de próstata benigna, diabetes o vulvodinia, son tratados eficazmente por el presente uso. Además, la hiperactividad de vejiga y la incontinencia urinaria provocadas por cirugía pélvica, terapia de radiación de las vísceras pélvicas o cambios anatómicos en la geometría de la vejiga y la uretra, el deterioro uretral como resultado del cese de la producción de estrógenos y la hiperactividad de vejiga son todas tratadas eficazmente. Finalmente, la hiperactividad de vejiga y la incontinencia que son idiopáticas son todas tratadas por el uso de la presente invención.

Se demostrará mediante los ejemplos que figuran a continuación que los usos de la presente invención tienen la capacidad de aumentar el volumen eficaz de la vejiga y, simultáneamente, aumentar la contractibilidad y el control del sistema nervioso de los músculos que controlan la uretra. Por consiguiente, es evidente que la presente invención controla tanto la hiperactividad de vejiga como la incontinencia, aumentado el volumen eficaz de la vejiga y disminuyendo la actividad muscular involuntaria alrededor de la vejiga. Además, la presente invención controla la incontinencia por estrés aumentando el control del esfínter uretral y mejorando el tono de la musculatura uretral.

Se anestesiaron gatos hembra adultos con alfa cloralosa (70-75 mg/kg, i.v.). Se insertó un catéter en la arteria carótida para medir la presión sanguínea sistémica y la frecuencia cardíaca. Se insertó un segundo catéter en la vena radial para administrar fármacos. Siguiendo una laparotomía medial, se canuló la vejiga a través de la cúpula para permitir la infusión de fluidos y registrar la presión intravesical. La uretra permaneció intacta para permitir la expulsión de fluidos durante la micción refleja.

Se registraron cistometogramas transvesicales (CMG) vaciando la vejiga, comenzando con la infusión (0,5 ml/ min) de solución salina y anotando el volumen en el que se producía la liberación de fluido y la contracción de la vejiga (i.e., la micción). Este volumen se define como la capacidad de la vejiga. Se registró la actividad EMG a partir de la musculatura periuretral con electrodos de gancho bipolar colocados a 0,5 cm del conducto uretral por un acceso intravaginal. Tras establecer la capacidad de la vejiga y la actividad EMG en condiciones de infusión de solución salina, se cambió la cánula de la infusión para infundir solución de ácido acético al 0,5%, y se repitió la cistometría.

Tras la cistometría, se dejó que la vejiga se llenara de forma continua, lo que produjo contracciones rítmicas de vejiga acompañadas de liberación de fluido. Durante este tiempo de actividad rítmica de la vejiga, se administró vehículo o fármaco. A los 5 minutos, se vació la vejiga; se realizó otro CMG y se volvieron a medir la capacidad de la vejiga y la actividad EMG. Entonces se llenó de forma continua la vejiga para que produjeran contracciones rítmicas con liberación de fluido, y se medió la frecuencia de estas contracciones rítmicas durante un período de quince minutos para registrar los efectos del fármaco sobre la frecuencia de las contracciones. Este procedimiento fue repetido con dosis mayores de fármaco para producir una curva dosis-respuesta acumulativa.

Se disolvieron GR46611 y GR127935 con la adición de una cuantas gotas de ácido acético en solución salina. El resto de los fármacos fueron disueltos en solución salina.

Se registraron en condiciones de control (Fig. 1A) aumentos rápidos y largos (30-50 cm H_{2}O) en la presión intravesical, i.e., contracciones de micción mediadas por una vía refleja central, tras la infusión de aproximadamente 5 ml de solución salina en una vejiga inicialmente vacía. El volumen en el que se producen estas contracciones de micción define la capacidad de la vejiga. Tras cambiar a una infusión de ácido acético (Fig. 1B), se disminuyeron la capacidad de la vejiga, la amplitud de las contracciones y la duración de las contracciones, mientras se aumentaba la frecuencia de las contracciones. Se registró muy poca actividad EMG periuretral durante la infusión de la solución salina, y disminuyó ligeramente durante la infusión de ácido acético (Fig. 2 y 3). La pequeña cantidad de actividad EMG que fue registrada en los períodos de control se produjo durante, o inmediatamente después, de una contracción de vejiga y estaba compuesta por arranques fásicos de actividad (durando cada arranque 150-300 ms) separados por períodos breves (150-350 ms) de latencia.

La administración de bien un agonista de los receptores 5-HT_{1B} y 5-HT_{1D} combinados, tal como zolmitriptán y GR127935, o un agonista de los receptores 5-HT1_{A}, 5-HT_{1B} y 5-HT_{1D} combinados, tal como GR46611 y LY217101, produjo aumentos dependientes de la dosis en la capacidad de la vejiga (Fig. 2A, 3A, 4A y 5A). El aumento de la capacidad de la vejiga no estuvo acompañado de cambios en la amplitud o la duración de las contracciones tras alcanzar los volúmenes del umbral de micción (Fig. 1C y 7A). La administración de zolmitriptán, GR127935, GR46611 y LY217101 también redujo la frecuencia de las contracciones de micción (Fig. 2B, 3B, 4B y 5B). La administración de zolmitriptán, GR127935, GR46611 y LY217101 también aumentó la actividad electromiográfica (EMG) del esfínter uretral externo (EUE) (Fig. 1C, 2C, 3C, 4C, 5C y 7A).

El WAY100635, un antagonista del receptor 5-HT1_{A}, invirtió parcialmente la hipotensión, la bradicardia, el descenso en la frecuencia de las contracciones y el aumento en la actividad EMG inducido por la administración del compuesto de fórmula I (Fig. 7B). Aunque la administración de LY217101 después de WAY100635 ya no produce hipotensión, bradicardia ni un aumento en la actividad EMG, la administración de LY217101 después de WAY100635 sigue reduciendo la frecuencia de las contracciones de micción y aumentando la capacidad de la vejiga (Fig. 6A, 6B, 6C y 7C).

Los resultados muestran que la administración de bien un agonista de los receptores 5-HT_{1B} y 5-HT_{1D} combinados o un agonista de los receptores 5-HT1_{A}, 5-HT_{1B} y 5-HT_{1D} combinados aumenta la capacidad de la vejiga. El aumento de la capacidad de la vejiga indica la utilidad para el tratamiento de la hiperactividad de vejiga y la incontinencia.

Adicionalmente, los resultados muestran que la administración de bien un agonista de los receptores 5-HT_{1B} y 5-HT_{1D} combinados o un agonista de los receptores 5-HT1_{A}, 5-HT_{1B} y 5-HT_{1D} combinados aumenta la actividad EMG del EUE. El aumento de la actividad EMG indica la utilidad para el tratamiento de la incontinencia urinaria por
estrés.

Finalmente, los resultados muestran que la administración de bien un agonista de los receptores 5-HT_{1B} y 5-HT_{1D} combinados o un agonista de los receptores 5-HT1_{A}, 5-HT_{1B} y 5-HT_{1D} combinados no produjo ningún efecto en la magnitud de la contracción de la vejiga una vez alcanzada la micción producida tan eficazmente tras el tratamiento como antes del mismo. Esto es importante a la luz del hecho de que las medicinas actuales para la hiperactividad de vejiga y la incontinencia, principalmente anticolinérgicos, producen una menor eficacia de la micción y aumentos de la orina residual debido a que comprometen la fuerza contráctil de la vejiga.

Como se usa en la presente memoria, el término "paciente" se refiere a un mamífero, tal como una rata, un cerdo de guinea, un ratón, un gato, un perro o un ser humano. Se entiende que el paciente preferido es el ser humano.

Basándose en las pruebas y los procedimientos estándar clínicos y de laboratorio, cualquier persona que se dedique a la realización de diagnósticos, como cualquier experto habitual en la técnica, puede identificar fácilmente aquellos pacientes que estén en necesidad del tratamiento de la hiperactividad de vejiga y la incontinencia urinaria imperiosa.

Como se usa en la presente memoria, el término "cantidad eficaz" se refiere a la cantidad o dosis del compuesto agonista o los compuestos agonistas de la presente invención, tales como un compuesto de fórmula I, que proporciona el efecto deseado en el paciente sometido a diagnóstico o a tratamiento.

El término "compuesto agonista" o "compuestos agonistas", como se usa en la presente memoria, incluye un agonista de los receptores 5-HT_{1B} y 5-HT_{1D} combinados, un agonista de los receptores 5-HT1_{A}, 5-HT_{1B} y 5-HT_{1D} combinados, un agonista del receptor 5-HT_{1B} en combinación con un agonista del receptor 5-HT_{1D,} y un agonista del receptor 5-HT_{1A} en combinación con un agonista del receptor 5-HT_{1B} y un agonista del receptor 5-HT_{1D}.

Una cantidad eficaz puede ser fácilmente determinada por la persona dedicada a la realización de diagnósticos, como cualquier experto en la técnica, mediante el uso de técnicas conocidas y mediante la observación de los resultados obtenidos en circunstancias análogas. En la determinación de la cantidad o la dosis eficaz, la persona dedicada a la realización del diagnóstico considera un número de factores, incluyendo, pero sin limitarse a: la especie de mamífero; su tamaño, edad y estado de salud general; el grado de, la implicación de o la gravedad de la enfermedad; la respuesta del paciente en concreto; el agonista o los agonistas concretos administrados; el modo de administración; las características de biodisponibilidad de la preparación administrada; el régimen posológico seleccionado; el uso de medicación concomitante; y otras circunstancias relevantes:

Se espera que una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I varíe de aproximadamente 0,001 microgramos por kilogramo de peso corporal al día (mg/kg/día) a aproximadamente 100 mg/kg/día. Se espera que las cantidades preferidas varíen de aproximadamente 0,001 mg/kg/día a aproximadamente 10 mg/kg/día. Se espera que las cantidades especialmente preferidas varíen de aproximadamente 0,01 mg/kg/día a aproximadamente 1 mg/kg/día. Las composiciones que incorporan una combinación de agonistas son realizaciones importantes de la presente invención. Tales composiciones pueden adoptar cualquier forma física, que sea farmacéuticamente aceptable, pero las composiciones farmacéuticas usables oralmente son particularmente preferidas. Tales composiciones farmacéuticas adyuntivas contienen una cantidad eficaz de cada uno de los compuestos, estando la cantidad eficaz relacionada con la dosis diaria de los compuestos por ser administrados. Cada unidad de dosificación adyuntiva puede contener las dosis diarias de ambos compuestos, o puede contener una fracción de las dosis diarias, tal como un tercio de las dosis. Alternativamente, cada unidad de dosificación puede contener la dosis completa de uno de los compuestos y una fracción de la dosis del otro compuesto. En tal caso, el paciente tomaría diariamente una de las unidades de dosificación de la combinación, conteniendo una o más unidades sólo el otro compuesto. Las cantidades de cada fármaco que estará contenido en cada unidad de dosificación dependen de la identidad de los fármacos elegidos para la terapia, y de otros factores tales como la indicación para la que se está administrando la terapia adyuntiva.

En la aplicación de un tratamiento de un paciente que padezca hiperactividad de vejiga o incontinencia urinaria, los compuestos agonistas de la presente invención, tales como el compuesto de fórmula I, pueden ser administrados en cualquier forma o modo que haga que el compuesto esté biodisponible en cantidades eficaces, incluyendo las vías oral y parenteral. Por ejemplo, los compuestos de fórmula I pueden ser administrados oral, subcutánea, percutánea, intramuscular, intravenosa, transdérmica, intranasal, rectalmente y similares. En general, se prefiere la administración oral.

Cualquier experto en la técnica de preparar formulaciones puede seleccionar fácilmente la forma apropiada y el modo de administración en función de las características particulares del compuesto agonista seleccionado, el estado patológico por tratar, la gravedad de la enfermedad y otras circunstancias relevantes. La vía de administración puede ser variada de cualquier modo, estando limitada por las propiedades físicas de los fármacos, y la conveniencia del paciente y el profesional sanitario.

Se entenderá que cuando los compuestos agonistas de la presente invención sean administrados en combinación, cada compuesto agonista puede ser administrado por una vía diferente. Por ejemplo, uno de los fármacos puede ser administrado por una vía, tal como oral, y el otro puede ser administrado por una segunda vía, tal como transdérmica.

Los compuestos agonistas de la presente invención, tales como el compuesto de fórmula I, pueden ser administrados solos o en forma de una composición farmacéutica en combinación con vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables, cuyas proporción y naturaleza están determinadas por la solubilidad y otras propiedades químicas del compuesto seleccionado, la vía de administración seleccionada y la práctica farmacéutica estándar. Los compuestos agonistas de la invención, aún siendo eficaces por sí mismos, pueden ser formulados y administrados en forma de sus sales farmacéuticamente aceptables a efectos de estabilidad, conveniencia para la cristalización, aumento de solubilidad y similares.

En otra realización, la presente invención proporciona composiciones que comprenden un compuesto de fórmula I en mezcla o en otra asociación distinta con uno o más vehículos inertes. Estas composiciones son útiles, por ejemplo, como un procedimiento conveniente para hacer envíos en grandes cantidades o como composiciones farmacéuticas.

Más concretamente, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I y uno o más diluyentes, o vehículos farmacéuticamente aceptables.

Las composiciones farmacéuticas se preparan de una manera conocida en la técnica farmacéutica. En la elaboración de las composiciones de la presente invención, el ingrediente activo será habitualmente mezclado con un vehículo, diluido por un vehículo o introducido en un vehículo, o puede estar en forma de cápsula, sobrecito, papel u otro recipiente. Cuando el vehículo sirve como diluyente, éste puede ser un material sólido, semisólido o líquido que actúe como vehículo, excipiente o medio para el ingrediente activo. Las composiciones pueden estar en forma de comprimidos, píldoras, polvos, pastillas, sobrecitos, sellos, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles, pomadas que contienen, por ejemplo, hasta el 10% en peso de compuesto activo, cápsulas de gelatina blanda y dura, supositorios, soluciones inyectable estériles y polvos envasados estériles.

Algunos ejemplos de vehículos, excipientes y diluyentes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma, acacia, fosfato de calcio, alginatos, tragacant, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, jarabe de agua, metilcelulosa, metil- y propil-hidroxibenzoatos, talco, estearato de magnesio y aceite mineral. Las formulaciones pueden incluir además agentes lubricantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, agentes conservantes, agentes edulcorantes o agentes aromatizantes. Las composiciones de la invención pueden ser formuladas para que proporcionen una liberación rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo tras su administración al paciente mediante el empleo de procedimientos conocidos en la técnica.

Las composiciones están preferiblemente formuladas en una forma de dosificación unitaria, conteniendo cada dosis de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 500 mg, más preferiblemente, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 300 mg (por ejemplo, 25 mg) de ingrediente activo. El término "forma de dosificación unitaria" se refiere a una unidad físicamente diferenciada adecuada como dosis unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo calculada para que produzca el efecto terapéutico deseado, en asociación con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente activo. El término "ingrediente activo" se refiere a, por ejemplo, un compuesto de fórmula I.

En general, todas las composiciones son preparadas conforme a procedimientos habituales de la Química Farmacéutica. A continuación, se mencionará un grupo de fórmulas típicas de composiciones, pero los principios de tales formulaciones son tan conocidos que no se proporcionará una explicación detallada.

Formulación 1

Se preparan cápsulas de gelatina dura usando los siguientes ingredientes:

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Formulación 2

Se prepara un comprimido usando los siguientes ingredientes:

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Los componentes son mezclados y comprimidos para formar comprimidos con un peso unitario de 665 mg.

Los siguientes ejemplos ilustran en mayor profundidad la invención y representan una síntesis típica de los compuestos de fórmula I según lo descrito de forma general con anterioridad. Los reactivos y los materiales iniciales se encuentran fácilmente disponibles para cualquier experto habitual en la técnica. Como se usan en la presente memoria, los siguientes términos tienen los significados indicados: "eq" se refiere a equivalentes; "g" se refiere a gramos; "mg" se refiere a miligramos; "l" se refiere a litros; "ml" se refiere a mililitros; "\mul" se refiere a microliltros; "mol" se refiere a moles; "mmol" se refiere a milimoles; "kPa" se refiere a kilopascales; "min" se refiere a minutos; "h" se refiere a horas; "ºC" se refiere a grados Celsius; "CCF" se refiere a cromatografía de capa fina; "CLAR" se refiere a cromatografía de líquidos de alto rendimiento; "\delta" se refiere a campo abajo de la señal de tetrametilsilano en partes por millón; "THF" se refiere a tetrahidrofurano; "ed" se refiere a exceso diasteromérico; "i-PrOH" se refiere a alcohol isopropílico; "EtOH" se refiere a etanol; "MeOH" se refiere a metanol; y "DMF" se refiere a N,N-dimetilformamida;

Ejemplo 1 Preparación de oxalato de 1-(2-m-metanosulfonamidofeniletil)-4-(m-trifluorometilfenil)piperazina

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Esquema I, etapa A: Se agitaron 36,2 g (0,2 moles) de ácido 3-nitrofenilacético (1) en 400 ml de tolueno a temperatura ambiente mientras se añadían 87,0 ml (1,0 moles) de cloruro de oxalilo en gotas. Una vez completada la adición, se agitó la reacción durante 1 hora a temperatura ambiente. Se calentó lentamente la solución hasta que se produjo una reacción exotérmica (aprox. 56ºC). Entonces se retiró la fuente de calor externo hasta que cesó la reacción. Se continuó calentando a temperatura de reflujo (aprox. 95ºC) durante 2 horas más. La evaporación de la solución proporcionó el producto intermedio de cloruro de ácido como un aceite viscoso. Se disolvió el producto intermedio crudo en 500 ml de acetona y se añadió esta solución en gotas a una mezcla agitada que contenía: 21,2 g (0,2 moles) de carbonato de sodio, 46,0 g (0,2 moles) de N-(\alpha,\alpha,\alpha-trifluoro-m-tolil)piperazina (2), 250 ml de agua y 250 ml de acetona. Se mantuvo la temperatura por debajo de 30ºC enfriando ocasionalmente. Se agitó esta mezcla a temperatura ambiente durante 16 horas. Se evaporó la acetona desde la mezcla de reacción y se extrajo la solución restante con éter de dietilo tres veces. Se lavaron los extractos consecutivamente con agua, solución de HCl 2N y salmuera. Tras secar con sulfato de sodio y filtrar, se evaporó la solución hasta 69,9 g (97%) de la amida (3) como un aceite viscoso suficientemente puro como para usarlo en la siguiente reacción.

Esquema I, etapa B: Se añadió una solución de 69,7 g (0,19 moles) de amida (3) disuelta en 700 ml de tetrahidrofurano (THF) en gotas a 380 ml (0,38 moles) de una solución de borano/THF 1M. La temperatura ascendió hasta 30ºC durante esta adición. Se agitó la solución resultante a temperatura ambiente durante 16 horas. Tras enfriar hasta 5ºC, se añadieron 216 ml de una solución de HCl 2N en gotas. Se evaporó el THF de la solución resultante. Se añadieron 650 ml de una solución de HCl 6N al residuo resultante y se calentó esta mezcla a aproximadamente 90ºC durante una hora. Se enfrió y se basificó (pH > 12) con una solución de hidróxido de sodio 5N. Se extrajo esta mezcla 3 veces con éter de dietilo. Se lavaron los extractos con agua y salmuera. Tras secar sobre sulfato de sodio y filtrar, se evaporó la solución hasta proporcionar 64,3 g de piperazina (4) como un aceite naranja. La adición de un equivalente de ácido p-toluenosulfónico a una solución de acetato de etilo del aceite anterior hizo precipitar la sal de tosilato. La recristalización de esta sal desde etanol proporcionó 51,3 g (49%) de placas amarillas. p.f.: 215-217ºC. C,H,N anal.

Esquema I, etapa C: Se hidrogenó una solución de 19,0 g (0,05 moles) de piperazina (4), como la base libre, en 225 ml de etanol sobre 2,5 g de níquel de Raney a 413,7 kPa y temperatura ambiente durante 2 horas. Se filtró la solución y luego se evaporó hasta obtener un sólido. La recristalización desde hexanos proporcionó 10,4 g (59%) de la amina (5) como cristales incoloros. p.f.: 70-72ºC. C,H,N anal. RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 2,45-2,65 (m, 8H); 3,17-3,27 (m, 4H); 4,93 (s, 2H), 6,32-6,45 (m, 3H); 6,85-7,45 (m, 5H).

Alternativamente, en el esquema I, puede realizarse la etapa C como sigue: Se disolvió piperazina (4) en etanol (100%, 60 ml) y se dividió en cuatro porciones (3 x 30 ml y 1 x 15 ml). Cada porción fue disuelta de nuevo con etanol (100%, 100 ml) y se añadió Pd/C (10%, 1,5 g para las tres primeras y 1,0 g para la última porción). Se colocó la solución resultante bajo H_{2} (413,7 kPa) con más H_{2} añadido según lo necesario para mantener los 413,7 kPa durante la reducción. El H_{2} se consumió en 20,5; 21,5; 17,5 y 4 h respectivamente para cada porción. Se siguió la reacción por espectroscopia de masas de iones positivos hasta que se completó. Se filtraron las porciones a través de Celite® y se aclararon con etanol absoluto. Se combinaron las porciones y se concentraron hasta obtener un aceite al vacío, para producir amina (5) (52,27 g; 99%).

Esquema I, etapa D: Se añadieron 0,38 ml (5,0 mmoles) de cloruro de metanosulfonilo en gotas a una solución fría (<10ºC) de 1,4 g (4,0 mmoles) de amina (5) disuelta en 12,5 ml de piridina. Se agitó la solución resultante a temperatura ambiente durante 16 horas. Se vertió la solución en 60 ml de agua fría y se extrajo 3 veces con éter de dietilo. Se lavaron los extractos con agua y salmuera. Tras secar sobre sulfato de sodio y filtrar, se evaporó la solución hasta obtener 2,13 g de un aceite naranja. La cromatografía por desorción súbita (diclorometano/metanol, 100/3, gel de sílice) proporcionó 1,83 g de 1-(2-m-metanosulfonamidofeniletil)-4-(m-trifluorometilfenil)piperazina.

Alternativamente, en el esquema I, puede realizarse la etapa D como sigue: Se enfrió amina (5) (47,25 g; 0,135 moles) en piridina anhidra (420 ml) hasta 5ºC. se añadió cloruro de metanosulfonilo (13 ml; 0,169 moles) en gotas durante 30 min mientras se mantenía una temperatura de 5ºC. Se dejó calentar la solución hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. Se separó la solución en dos porciones (250 ml) y se extrajo por separado. Se vertió cada porción en H_{2}O (1 l; 0ºC) y se extrajo con Et_{2}O (250 ml x 3). Se lavaron las capas de Et_{2}O combinadas dos veces con H_{2}O y salmuera. Se secaron las capas de Et_{2}O lavadas sobre Na_{2}SO_{4}. Se volvieron a combinar las porciones separadas y se eliminó el disolvente al vacío para producir un aceite. Se trató el aceite tres veces con tolueno (250 ml) y se secó al vacío para ayudar a eliminar la piridina residual. Se obtuvo 1-(2-m-metanosulfonamidofeniletil)-4-(m-trifluorometilfenil)piperazina cruda (55,9 g; 97%).

Se separó la 1-(2-m-metanosulfonamidofeniletil)-4-(m-trifluorometilfenil)piperazina cruda en 4 lotes y se cromatografió por desorción súbita sobre cuatro columnas de gel de sílice. La primera columna de 1-(2-m-metanosulfonamidofeniletil)-4-(m-trifluorometilfenil)piperazina (9,95 g) y gel de sílice (550 g) fue eluída con un gradiente de MeOH cambiando del 1% al 5%, con NH_{4}OH al 0,1%, siendo el resto cloruro de metileno. La segunda columna de 1-(2-m-metanosulfonamidofeniletil)-4-(m-trifluorometilfenil)piperazina (10,5 g) y gel de sílice (0,55 kg) fue eluída con cloruro de metileno: MeOH: NH_{4}OH (96,5: 3 : 0,5). La tercera y la cuarta columna fueron envasadas con gel de sílice (1,4 kg) y cargadas con 1-(2-m-metanosulfonamidofeniletil)-4-(m-trifluorometilfenil)piperazina (14,64 g y 20,03 g). La tercera columna tenía un gradiente de MeOH del 3% al 5% y la cuarta columna fue eluída con un gradiente de MeOH del 3,5% al 4%, ambas con NH_{4}OH al 0,5%, y siendo el resto CH_{2}Cl_{2}. Las columnas fueron seguidas por CCF con una fase móvil de cloruro de metileno: MeOH : NH_{4}OH (94: 5 : 1) y visualizadas con UV (254 nm) y tinte de ninhidrina. Se combinaron las fracciones de pureza mayor del 99% para proporcionar 1-(2-m-metanosulfonamidofeniletil)-4-(m-trifluorometilfenil)piperazina (16,46 g).

La formación de la sal de oxalato y la recristalización desde acetato de etilo / metanol proporcionaron 1,66 g (80%) del compuesto del título final, oxalato de 1-(2-m-metanosulfonamidofeniletil)-4-(m-trifluorometilfenil)piperazina como cristales incoloros. p.f.: 164ºC. C, H, N anal. RMN-^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 2,85-3,15 (m, 8H); 3,0 (s, 3H); 3,35-3,50 (m, 4H), 7,0-7,5 (m, 8H); 9,73 (br s, 1H).

Ejemplo 1a

Preparación de clorhidrato de 1-(2-m-metanosulfonamidofeniletil)-4-(m-trifluorometilfenil)piperazina

Se disolvió 1-(2-m-metanosulfonamidofeniletil)-4-(m-trifluorometilfenil)piperazina (99%; 9,09 g; 21,3 mmoles) en éter de dietilo anhidro mínimo y se trató con un equivalente de HCl (1M en Et_{2}O; 21,3 ml) y se agitó. Se llevó el sólido crudo resultante hasta la sequedad al vacío, luego se disolvió en MeOH caliente mínimo y se dejó enfriar lentamente. Se enfrió más la solución hasta -10ºC antes de filtrar. Se lavó la torta de masa filtrante con metanol enfriado con hielo y se dejó secar produciendo un polvo color hueso (5,50 g). Se volvió a disolver el polvo en MeOH caliente mínimo y se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. Se enfriaron los cristales hasta -10ºC y se filtraron. Se lavó la torta de masa filtrante con MeOH frío y se dejó secar, produciendo clorhidrato de 1-(2-m-metanosulfonamidofeniletil)-4-(m-trifluorometilfenil)piperazina (4,50 g, 45%): p.f.: 198-199ºC; RI (KBr) 1606 cm^{-1}; RMN-^{1}H (d_{6}-DMSO, 250 MHz, 6 mg/ml) \delta 10,85 (bs, 1H); 9,78 (s, 1H); 7,47 (t, 1H); 7,31 (m, 3H); 7,06 (m, 4H); 3,98 (d, 2H); 3,63 (d, 2H); 3,15 (m, 8H); 2,99 (s, 3H); Anal. Calcd para C_{20}H_{24}F_{3}N_{3}O_{2}S\bulletHCl: C, 51,78; H, 5,43; N, 9,06. Encontrada: C, 51,69; H, 5,53; N, 8,94.

Claims (9)

1. Un compuesto de fórmula:

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en la que R^{1} representa alquilo(C_{1}-C_{4});

y las sales y los solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo.

2. Un compuesto según la reivindicación 1 en el que R^{1} es metilo.

3. Un compuesto según la reivindicación 1 que es clorhidrato de 1-(2-m-metanosulfonamidofeniletil)-4-(m-trifluorometilfenil)piperazina.

4. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto según lo reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, y uno o más diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables.

5. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como un producto farmacéutico.

6. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento destinado a tratar la hiperactividad de vejiga o la incontinencia urinaria.

7. El uso de la reivindicación 6, en el que la incontinencia urinaria es incontinencia urinaria imperiosa.

8. El uso de la reivindicación 6, en el que la incontinencia urinaria es incontinencia urinaria por estrés.

9. El uso de la reivindicación 6, en el que la incontinencia urinaria es incontinencia urinaria mixta.