ES2292721T3 - Derivado de isoxazol cristalino y preparacion medica del mismo. - Google Patents
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Abstract
El 3-[(1S)-1-(2-fluorobifenil-4-il)etil]-5-{[amino(morfolin-4-il)metilen]-amino}isoxazol cristalino que presenta los siguientes ángulos de difracción (2theta) e intensidad relativa en un patrón de difracción de rayos X de polvos: (Ver tabla)
Description
Derivado de isoxazol cristalino y preparación
médica del mismo.
La presente invención se refiere a un derivado
de isoxazol cristalino útil como agente terapéutico para
enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias y similares, y
una preparación farmacéutica que contiene dicho derivado.
Los documentos WO 98/47880 y
JP-A-2000-186077
divulgan que el
3-[(1S)-1-(2-fluorobifenil-4-il)etil]-5-{[amino(morfolin-4-il)metilen]amino}isoxazol
representado por la fórmula 1 siguiente es útil, por ejemplo, como
excelente agente terapéutico para enfermedades autoinmunes,
enfermedades inflamatorias y similares:
Fórmula
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Sin embargo, aunque estas referencias divulgan
derivados de isoxazol de fórmula 1, no divulgan un derivado de
isoxazol cristalino de fórmula 1, el cual es estable y fácil de
manejar en un procedimiento para su formulación en una preparación
farmacéutica y una formulación farmacéutica que contiene este
derivado.
Iyakushin (Pharmaceutical Council) No. 64
(publicado el 14 de Febrero de 2000) proporciona "instrucciones
para un ensayo de bioequivalencia en preparaciones orales sólidas
diferentes en el contenido de ingrediente activo", y se ha hecho
necesario que las preparaciones farmacéuticas sólidas orales
diferentes en el contenido de un ingrediente activo presenten
comportamientos de liberación por disolución equivalentes en cada
una de las soluciones control (por ejemplo soluciones tampón o
agua) que tengan valores de pH de 1,2, 3,0 a 5,0 y 6,8,
respectivamente, correspondiendo a los valores de pH en el tracto
digestivo. Preparaciones farmacéuticas que tienen buenas
propiedades de liberación por disolución son relativamente fáciles
de obtener como preparaciones farmacéuticas que presentan
comportamientos equivalentes de liberación por disolución,
independientemente de sus diferentes contenidos en ingredientes
activos, pero la producción de una preparación farmacéutica de un
componente poco soluble en agua tal como el derivado de isoxazol de
formula 1 es generalmente difícil debido a que el compuesto tiene
una baja afinidad por
el agua.
el agua.
Los presentes inventores investigaron
intensamente la formulación del derivado de isoxazol de formula 1 en
una preparación farmacéutica.
Por consiguiente, los presentes inventores
encontraron que para el derivado de isoxazol de formula 1, existen
al menos 2 tipos de cristales (denominados cristales tipo \alpha y
cristales tipo \beta). Puesto que el derivado de isoxazol de
fórmula 1 es poco soluble en agua, preferiblemente sus cristales se
muelen finamente en su formulación en la preparación farmacéutica.
Por lo tanto, los cristales de los dos tipos se sometieron a una
molienda neumática y una molienda en húmedo, es decir, molienda de
los cristales suspendidos en agua. Los resultados de las pruebas
llevadas a cabo en los ejemplos de prueba 1 a 4 se resumen a
continuación.
Cuando los cristales tipo \alpha se sometieron
a molienda neumática, se adhirieron de forma notable al interior
del aparato de molienda. Por lo tanto, su pulverización a un tamaño
deseable mediante una única ejecución de la operación de molienda
era difícil, así que fue necesario molerlos repetidamente varias
veces. Puesto que a menudo se hace necesario separar los cristales
que se adhieren al interior, la eficacia de la molienda y el
rendimiento fueron bajos. Cuando se adoptó un método de molienda en
húmedo, los cristales tipo \alpha se volvieron muy voluminosos y
por lo tanto fueron difíciles de dispersar en un medio de dispersión
tal como el agua, de tal forma que no se pudieron formular en una
preparación farmacéutica. En el caso de molienda en húmedo en
condiciones de molienda de alta presión, los cristales tipo \alpha
se convirtieron en cristales tipo \beta durante el tratamiento de
los cristales tipo \alpha suspendidos en agua.
Cuando los cristales tipo \beta se sometieron
a molienda neumática, apenas se adhirieron al interior del aparato
de molienda, fueron fáciles de manejar en el procedimiento de su
formulación en una preparación farmacéutica, y se pudieron moler de
forma continuada. Los cristales tipo \beta se pudieron moler
también fácilmente mediante un método de molienda en húmedo y esto
hizo posible producir polvo más fino que se pudo formular en una
preparación farmacéutica. Además, estas moliendas no cambian el
tipo de cristal.
De los resultados de la prueba anterior se
encontró que el derivado cristalino de isoxazol de fórmula 1 de la
presente invención, como cristales tipo \beta es muy fácil de
manejar y estable en un procedimiento para su formulación en una
preparación farmacéutica.
Además, los presentes inventores encontraron que
una preparación farmacéutica oral que contiene un excipiente
soluble en agua en una cantidad de 2,5 veces o más el peso del
derivado de isoxazol de fórmula 1, tiene buenas propiedades de
liberación por disolución.
En base a los descubrimientos citados
anteriormente, los presentes inventores han logrado la presente
invención. La presente invención es como sigue a continuación.
[1] El
3-[(1S)-1-(2-fluorobifenil-4-il)etil]-5-{(amino(morfolin-4-il)metilen]-amino}isoxazol
cristalino que muestra los siguientes ángulos de difracción
(2\theta) e intensidad relativa en un patrón de difracción de
rayos X de polvos:
[2] El
3-[(1S)-1-(2-fluorobifenil-4-il)etil]-5-{[amino(morfolin-4-il)metilen]-amino}isoxazol
cristalino según [1], el cual está en estado molido y tiene un
tamaño de partícula D50% de partículas de tamaño reducido de 10
\mum o inferior.
[3] Una preparación farmacéutica que comprende
3-[(1S)-1-(2-fluorobifenil-4-il)etil]-5-{[amino
(morfolin-4-il)metilen]amino}isoxazol
cristalino según [1] y [2].
[4] Un procedimiento para producir
3-[(1S)-1-(2-fluorobifenil-4-il)etil]-5-{[amino(morfolin-4-il)metilen]amino}
isoxazol cristalino como se definió en [2] mediante cristalización de 3-[(1S)-1-(2-fluorobifenil-4-il)etil]-5-{[amino(morfolin-4-il)metilen]amino}isoxazol a partir de un disolvente compuesto por un disolvente hidrofílico y agua.
isoxazol cristalino como se definió en [2] mediante cristalización de 3-[(1S)-1-(2-fluorobifenil-4-il)etil]-5-{[amino(morfolin-4-il)metilen]amino}isoxazol a partir de un disolvente compuesto por un disolvente hidrofílico y agua.
[5] Un procedimiento de producción según [4], en
el que el disolvente orgánico hidrofílico es
2-propanol, metanol o acetona.
[6] Una preparación farmacéutica oral que
comprende
3-[(1S)-1-(2-fluorobifenil-4-il)etil]-5-{[amino(morfolin-4-il)metilen]amino}isoxazol
cristalino según [1] ó [2], un excipiente soluble en agua en una
cantidad de 2,5 veces o más el peso del derivado de isoxazol
cristalino, un agente disgregante y un aglutinante soluble en
agua.
[7] Una preparación farmacéutica oral según [6],
en la que los contenidos de los ingredientes son los siguientes
porcentajes según el peso:
el
3-[(1S)-1-(2-fluorobifenil-4-il)etil]-5-{[amino(morfolin-4-il)metilen]-amino}isoxazol
cristalino: 25% ó inferior,
el excipiente soluble en agua: 35 a 90%,
el agente disgregante: 1 a 40%
el aglutinante soluble en agua: 1 a 5%.
[8] Una preparación farmacéutica oral según [6]
ó [7], en la que el excipiente soluble en agua es lactosa, manitol,
eritritol, xilitol, o una mezcla de los mismos.
[9] Una preparación farmacéutica oral según uno
cualquiera de [6] a [8], en la que el agente disgregante es
croscarmelosa sódica, carboximetilalmidón de sodio, crospovidona,
carmelosa de calcio, hidroxipropilcelulosa poco substituida,
almidón, o una mezcla de los mismos.
[10] Una preparación farmacéutica oral según uno
cualquiera de [6] a [9], en la que el aglutinante soluble en agua
es hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa,
polivinilpirrolidona, alcohol polivinilo, pululano, o una mezcla de
los mismos.
[11] Una preparación farmacéutica oral según uno
cualquiera de [6] a [10], la cual es un comprimido.
[12] Un procedimiento para producir una
preparación farmacéutica oral según uno cualquiera de [6] a [11], el
cual comprende las siguientes etapas:
- (1)
- mezclar el excipiente soluble en agua y el agente disgregante para preparar una mezcla,
- (2)
- dispersar el 3-[(1S)-1-(2-fluorobifenil-4-il)etil]-5-{[amino-(morfolin-4-il)metilen]amino}isoxazol cristalino según [1] ó [2] en una solución acuosa del agente aglutinante soluble en agua para preparar una suspensión,
- (3)
- pulverizar la suspensión de (2) en la mezcla de (1) para preparar los gránulos, y
- (4)
- moldear por compresión los gránulos de (3).
[13] Un procedimiento para producir una
preparación farmacéutica oral según uno cualquiera de [6] a [11], el
cual comprende las siguientes etapas:
- (1)
- mezclar el 3-[(1S)-1-(2-fluorobifenil-4-il)etil]-5-{[amino-(morfolin-4-il)metilen]amino}isoxazol cristalino según [1] ó [2], el excipiente soluble en agua y el agente disgregante para formar una mezcla,
- (2)
- preparar una solución acuosa del aglutinante soluble en agua,
- (3)
- pulverizar la solución acuosa de (2) en la mezcla de (1) para preparar gránulos, y
- (4)
- moldear por compresión los gránulos de (3).
[14] El
3-[(1S)-1-(2-fluorobifenil-4-il)etil]-5-{[amino(morfolin-4-il)metilen]-amino}isoxazol
cristalino según [1] ó [2] o una preparación farmacéutica según uno
cualquiera de [3] y [6] a [11] para su uso en un método para el
tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
[15] El uso de
3-[(1S)-1-(2-fluorobifenil-4-il)etil]-5-{[amino(morfolin-4-il)metilen]amino}isoxazol
cristalino según [1] ó [2] o una preparación farmacéutica según uno
cualquiera de [3] y [6] a [11] para la elaboración de un
medicamento para terapia o profilaxis de enfermedades autoinmunes o
enfermedades inflamatorias.
El derivado de isoxazol cristalino (cristales
tipo \beta) de fórmula 1 de la presente invención se puede
producir por ejemplo, mediante cristalización del derivado de
isoxazol no cristalino de fórmula 1 a partir de un disolvente
mezcla de un disolvente hidrofílico y agua. El derivado de isoxazol
de fórmula 1 no cristalino se puede producir por ejemplo por
cualquiera de los procedimientos divulgados en los documentos WO
98/47880 y
JP-A-2000-186077. El
disolvente hidrofílico incluye, por ejemplo, alcoholes (por ejemplo
2-propanol, etanol, metanol y
t-butanol), cetonas (por ejemplo acetona y
2-butanona), nitrilos (por ejemplo acetonitrilo y
propionitrilo), amidas (por ejemplo
N,N-dimetilformamida), y disolventes mezclas de los
mismos, preferiblemente alcoholes tales como
2-propanol, etanol y metanol y cetonas tales como
acetona, en particular, 2-propanol. Los disolventes
hidrofílicos se pueden incorporar con una pequeña cantidad de
cualquier hidrocarburo aromático (por ejemplo tolueno, clorobenceno
y benceno), éteres (por ejemplo t-butilmetiléter,
diisopropiléter y dietiléter), hidrocarburos alifáticos (por
ejemplo ciclohexano, hexano y heptano), disolventes que contienen
halógenos (por ejemplo cloroformo, cloruro de metileno y
1,2-dicloroetano) y ésteres (por ejemplo acetato de
etilo).
Aunque la cantidad del disolvente mezcla de
disolvente hidrofílico y agua variaba dependiendo del tipo de
disolvente hidrofílico usado, normalmente está en el intervalo de
aproximadamente 5 a aproximadamente 100 veces, preferiblemente de
aproximadamente 10 a aproximadamente 50 veces, el peso del derivado
de isoxazol de fórmula 1 no cristalino desde el punto de vista de
manejo del disolvente mezcla. Aunque la relación de peso del
disolvente hidrofílico a agua variaba dependiendo del tipo de
disolvente hidrofílico usado, normalmente está, por ejemplo, en
aproximadamente 100:0 a aproximadamente 1:10, preferiblemente
aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:5. En la cristalización, se
añaden preferiblemente cristales de iniciación para cristales tipo
\beta. La temperatura de cristalización está, por ejemplo, en el
intervalo de aproximadamente 70 a aproximadamente 0ºC. El derivado
de isoxazol de fórmula 1 no cristalino se disuelve preferiblemente
de aproximadamente 70 a aproximadamente 40ºC al principio, se
enfría lenta y gradualmente o de forma continua, y se cristaliza de
aproximadamente 20 a aproximadamente 0ºC. Además, es preferible
disolver el derivado de isoxazol de la fórmula 1 no cristalino en
el disolvente hidrofílico y luego añadir el agua a eso para
cristalizar este derivado.
Para conseguir que el derivado de isoxazol de
fórmula 1 cristalino tenga una alta pureza, se prefiere lo
siguiente: después de que los cristales de fosfato o similar del
derivado de isoxazol se aíslan, el fosfato o similar se convierte
en el derivado de isoxazol libre y luego el isoxazol libre se
cristaliza. En este caso, la sal del derivado de isoxazol de
fórmula 1 se convierte en el derivado de isoxazol libre y el
derivado de isoxazol libre se puede cristalizar en el mismo reactor
remplazando el disolvente de reacción por un disolvente orgánico
hidrofílico cuando es un disolvente orgánico hidrofóbico, o
utilizando el disolvente para la reacción como es, cuando es un
disolvente orgánico hidrofílico. Una base utilizada para formar la
sal del derivado de isoxazol libre incluye, por ejemplo, hidroxidos
de álcalis (por ejemplo hidroxido de sodio e hidroxido de potasio)
y carbonatos de álcalis (por ejemplo carbonato de sodio, hidrógeno
carbonato de sodio, carbonato de potasio e hidrógenocarbonato de
potasio. Se puede utilizar una solución acuosa de la base.
Los cristales tipo \beta de la presente
invención se pueden obtener también al agitar fosfato o cristales
tipo \alpha del derivado de isoxazol de fórmula 1, en un estado de
suspensión en agua, por un tiempo definido. En el caso del fosfato,
los cristales tipo \beta se pueden obtener, por ejemplo, por
agitación del fosfato a 50ºC durante 5 horas. También a partir de
este hecho se puede ver que los cristales tipo \beta son
termodinámicamente más estables que los cristales \alpha. Siempre
que se usen cristales de inicio para los cristales tipo \beta,
también es posible producir cristales tipo \beta usando cualquier
disolvente orgánico hidrofóbico tal como hidrocarburos aromáticos
(por ejemplo tolueno y benceno), éteres (por ejemplo
t-butilmetiléter), hidrocarburos alifáticos (por
ejemplo ciclohexano, hexano y heptano), disolventes que contienen
halógenos (por ejemplo cloroformo, cloruro de metileno y
1,2-dicloroetano) y ésteres (por ejemplo acetato de
etilo). Por ejemplo, el derivado de isoxazol de fórmula 1 se puede
cristalizar disolviendo el derivado en un disolvente heterogéneo de
tolueno y 2-propanol y añadiendo además hexano.
Por otra parte, los cristales tipo \alpha se
pueden obtener disolviendo el fosfato del derivado de isoxazol de
fórmula 1 en agua y enfriando rápidamente la solución
resultante.
Cuando se utiliza como agente terapéutico o
profiláctico, el derivado de isoxazol de fórmula 1 cristalino de la
presente invención se puede administrar de forma oral o parenteral
(por ejemplo, mediante inyección intravenosa, subcutánea o
intramuscular), local, intrarectal, percutánea o a través de la
nariz. Las formas para la administración local incluyen, por
ejemplo, comprimidos, cápsulas, píldoras, gránulos, polvos,
soluciones, jarabes y suspensiones. Las formas para la
administración parenteral incluyen, por ejemplo, preparaciones
oleosas o acuosas para inyección, ungüentos, cremas, lociones,
aerosoles, supositorios y parches. Estas preparaciones
farmacéuticas se preparan mediante técnicas convencionales y pueden
contener, vehículos, excipientes, aglutinantes, estabilizadores y
similares, que sean aceptables y se usen convencionalmente. Cuando
el derivado de isoxazol de fórmula 1 cristalino se usa en forma de
inyección, se puede añadir una solución tampón, un agente de
tonicidad, un solubilizador y similares que sean aceptables.
Aunque la dosis y el número de administraciones
del derivado de isoxazol de fórmula 1 cristalino varía dependiendo
de los síntomas, la edad, el peso corporal y la vía de
administración, en un adulto (peso corporal: 50 kg) normalmente se
puede administrar una dosis de aproximadamente 5 a 200 mg,
preferiblemente 10 a 50 mg, (con respecto al compuesto de la
presente invención como ingrediente activo) por día, en una dosis o
en varias dosis.
El derivado de isoxazol de fórmula 1 cristalino
es útil como agente profiláctico y terapéutico para enfermedades
tales como enfermedades autoinmunes (por ejemplo artritis
reumatoide, lupus eritematoso sistémico, esclerodermia sistémica,
síndrome de Sjögren, enfermedad de Hashimoto, miastenia grave,
enfermedad de Basedow, enfermedad de Adison, diabetes infantil
(diabetes tipo I), enfermedad hemática autoinmune (por ejemplo,
artritis deformante, gota, dermatitis atópica o psoriasis).
Una preparación farmacéutica oral que comprende
el derivado de isoxazol de fórmula 1 cristalino de la presente
invención, un excipiente soluble en agua en una cantidad de 2,5
veces el peso del derivado, un agente disgregante y un aglutinante
soluble en agua tiene buenas propiedades de liberación por
disolución. Una forma preferible de la preparación farmacéutica
oral es, por ejemplo, comprimidos. Dicha preparación farmacéutica
oral presenta una velocidad de liberación por disolución de 75% en
15 minutos en una solución control de pH 3,5 incluso cuando varía
el contenido del ingrediente activo.
Como proporciones en peso preferidas de los
ingredientes citados anteriormente, se pueden poner como ejemplos
las siguientes proporciones en peso en base al peso de la
preparación farmacéutica oral:
el derivado de isoxazol de fórmula 1 cristalino:
25% ó menos,
el excipiente soluble en agua: 35 a 90%,
el agente disgregante: 1 a 40%, y
el aglutinante soluble en agua: 1 a 5%.
El excipiente soluble en agua incluye, por
ejemplo, azucares tales como lactosa, sacarosa, fructooligosacárido,
palatinosa, glucosa, maltosa, maltosa reducida, jarabe de maltosa
en polvo, fructosa, lactosa isomerizada, lactosa reducida, azúcar
de miel, etc.; alcoholes de azúcar tales como manitol, eritritol,
xilitol, maltitol y mezclas de los mismos. Ejemplos preferidos del
excipiente soluble en agua son, lactosa, manitol, eritritol,
xilitol y mezclas de los mismos.
El agente disociante incluye, por ejemplo,
croscarmelosa de sodio, carboximetilalmidón de sodio, crospovidona,
carmelosa de calcio, hidroxipropilcelulosa poco substituida, almidón
de maíz, celulosa cristalina, carmelosa de sodio, hidrogenofosfato
de calcio anhidro, fósfato de calcio, metasilicato aluminato de
magnesio, hidrotalcita sintética, silicato de aluminio sintético y
mezclas de los mismos. Ejemplos preferibles de agente disociante
son croscarmelosa de sodio, carboximetilalmidón de sodio,
crospovidona, carmelosa de calcio, hidroxipropilcelulosa poco
sustituida, almidones naturales (e.g. almidón de maíz) y mezclas de
los mismos.
El aglutinante soluble en agua incluye, por
ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa,
polivinilpirrolidona, alcohol polivinilo, pululano, almidones,
dextrinas, gelatina y mezclas de los mismos. Ejemplos preferidos
del aglutinante soluble en agua son hidroxipropilmetilcelulosa,
hidroxipropilcelulosa, alcohol polivinilo, pululano y mezclas de
los mismos.
La preparación farmacéutica oral se puede
producir de la misma forma, por ejemplo, que en los siguientes
Procedimiento de producción 1 y Procedimiento de producción 2. En
la producción, es preferible la molienda fina previa del derivado
de isoxazol de fórmula 1 cristalino, y el tamaño de partícula D50%
de partículas de tamaño reducido del derivado molido es
preferiblemente, por ejemplo, aproximadamente 10 \mum o menos, más
preferiblemente aproximadamente 7 \mum o menos, y está, por
ejemplo, en el intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 7
\mum.
Procedimiento de producción
1
Una solución acuosa de un aglutinante soluble en
agua se puede preparar por disolución del aglutinante en agua
purificada. La temperatura de la disolución esta, por ejemplo, en el
intervalo de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 90ºC,
preferiblemente de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 70ºC. La
cantidad de agua purificada que se usa es, por ejemplo, de
aproximadamente 5 a aproximadamente 50 veces, preferiblemente
aproximadamente 10 a aproximadamente 30 veces, el peso del
aglutinante soluble en agua.
Se puede preparar una suspensión del derivado de
isoxazol de fórmula 1 cristalino dispersando el derivado en la
solución acuosa de aglutinante preparada en (1). La temperatura en
la dispersión está, por ejemplo, en el intervalo de aproximadamente
20ºC a aproximadamente 90ºC, preferiblemente de aproximadamente 20ºC
a aproximadamente 40ºC.
Se cargan en un granulador, un excipiente
soluble en agua, un agente disgregante y opcionalmente (cuando se
quiere incorporar) almidón, y se mezclan. Luego, la mezcla
resultante se granula al mismo tiempo que se pulveriza con la
suspensión acuosa preparada en (2). La temperatura de ventilación en
la granulación está, por ejemplo, en el intervalo de
aproximadamente 50ºC a aproximadamente 90ºC, preferiblemente de
aproximadamente 60ºC a aproximadamente 80ºC. El tiempo de
granulación está, por ejemplo, en el intervalo de aproximadamente 30
a aproximadamente 180 minutos, preferiblemente de aproximadamente
40 a aproximadamente 150 minutos. Un método para la granulación
incluye, por ejemplo, granulación en lecho fluido y roto
granulación. Dependiendo del método de granulación se puede usar un
granulador de lecho fluido, un rotogranulador de lecho fluido o
similar.
Los gránulos preparados en (3) se secan a
presión reducida o a presión atmosférica. Este secado se lleva a
cabo preferiblemente de tal modo que la pérdida en peso del secado,
medida con un medidor de humedad por infrarrojo puede ser, por
ejemplo, aproximadamente 3% en peso o menos, preferiblemente
aproximadamente 2% en peso o menos.
Aunque los gránulos secos obtenidos en (4) se
pueden comprimir en comprimidos tal cual están, se prefiere
comprimirlos en comprimidos inmediatamente después de mezclar con un
lubricante. El lubricante incluye, por ejemplo, estearato
magnésico, talco, aceite hidrogenado, ácido esteárico, estearato de
calcio, behenato de glicerol, estearato de glicerol y
estearilfumarato de sodio. La cantidad de lubricante mezclado es,
por ejemplo, de aproximadamente 0,3 a aproximadamente 3% en peso,
preferiblemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 1,5% en
peso, en base al peso total de los comprimidos. La mezcla de
lubricante se puede llevar a cabo añadiendo el lubricante a los
gránulos secos obtenidos en (4), y mezclándolo con ellos. Un
dispositivo de mezcla incluye, por ejemplo, mezcladores de difusión
(de caída libre). Específicamente, se puede usar un mezclador de
caída libre, un mezclador en V, bicónico, de depósito de caída
libre y similar.
La mezcla obtenida en (5) se comprime en
comprimidos mediante un método convencional. Por ejemplo, se puede
usar una prensa de comprimidos o similar como aparato de compresión.
La dureza de compresión es, por ejemplo, de aproximadamente 50 a
aproximadamente 200 N.
Si es necesario, los comprimidos obtenidos en
(6) se pueden recubrir con capas, respectivamente. Un material de
recubrimiento incluye, por ejemplo, combinaciones de un material
base (por ejemplo hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxípropilcelulosa
o polivinilpirrolidona y un plastificador (por ejemplo
polietilenglicol, propilenglicol, triacetina, citrato de trietilo,
glicerol o éster de ácidos grasos de glicerol). Además, si es
necesario, se pueden añadir aditivos tales como óxido de titanio,
manitol y similares. Un máquina de recubrimiento incluye, por
ejemplo, una plancha de recubrimiento. Un ejemplo específico de la
misma es un sistema de recubrimiento perforado.
Los comprimidos recubiertos en (7) se secan a
presión reducida o a presión atmosférica. Este secado se lleva a
cabo preferiblemente de tal modo que la pérdida en peso del material
secado medida con un medidor de humedad por infrarrojo puede ser,
por ejemplo, aproximadamente 3% en peso o menos, preferiblemente
aproximadamente 2% en peso o menos.
Procedimiento de producción
2
Se prepara una solución acuosa de un aglutinante
soluble en agua de la misma manera que en el Procedimiento de
producción 1, (1).
Se cargan en un granulador el derivado de
isoxazol de fórmula 1 cristalino, un excipiente soluble en agua, un
agente disgregante y opcionalmente (cuando se quiere incorporar)
almidón, y se mezclan. Luego, se granula la mezcla resultante al
mismo tiempo que se pulveriza con la solución acuosa preparada en
(1). La granulación se puede llevar a cabo empleando la misma
temperatura de suministro de aire que en la granulación y método de
granulación del procedimiento de producción 1, (3).
Los comprimidos se pueden producir de la misma
forma que en el Procedimiento de producción 1, (3) a (8).
La presente invención se ilustra a continuación
con más detalle con referencia a Ejemplos, los cuales no se deben
interpretar como limitantes del alcance de la invención.
Ejemplo
1
Se añadieron 40 g de 2-propanol
a 4 g del derivado de isoxazol de fórmula 1, y los cristales del
derivado de isoxazol se disolvieron completamente a 50ºC. A la
misma temperatura, se añadieron además 70 g de agua y se agitó,
seguido de la adición de cristales de inicio para cristales tipo
\beta. A la misma temperatura, se añadieron además 30 g de agua
gota a gota durante un periodo de 25 minutos y se agitó durante
otros 35 minutos. La mezcla resultante se enfrió lentamente a 25ºC
durante 55 minutos y se agitó a ésta temperatura durante 1 hora.
Los cristales precipitados se separaron por filtración. Los
cristales obtenidos se lavaron con una solución acuosa de
2-propanol al 10% y luego se secaron a presión
reducida para obtener 3,88 g (rendimiento del 97%) de cristales
tipo \beta del derivado de isoxazol de fórmula 1, en forma de
agujas.
Ejemplo
2
Se añadieron 250 g de cristales tipo \alpha
del derivado de isoxazol de fórmula 1 a 500 g de tolueno y 187,5 g
de 2-propanol, y los cristales se disolvieron
completamente a 60ºC. La solución resultante se filtró y el residuo
se lavó con 62,5ºC de 2-propanol. Se combinaron el
filtrado y los lavados y se añadieron 231 g de hexano gota a gota a
la solución mezcla a 50ºC. Se añadieron además, los cristales de
inicio para los cristales tipo \beta seguido además por la
adición de 2.013 g de hexano gota a gota, y la mezcla resultante se
agitó a la misma temperatura durante 30 minutos, se dejó enfriar, y
luego se agitó a una temperatura de 20 a 30ºC durante 1 hora. Los
cristales precipitados se separaron por filtración. Los cristales
obtenidos se lavaron con 1 L de hexano y luego se secaron a presión
reducida para obtener 237,5 g (rendimiento del 95%) de cristales
tipo \beta del derivado de isoxazol de fórmula 1, como agujas.
Ejemplo
3
Se añadieron 12,5 g (25,4 mmol)de fosfato
del derivado de isoxazol de fórmula 1 a 56,3 g de agua, 93,8 g de
2-propanol y 93,8 g de tolueno, y la mezcla
resultante se calentó a 30ºC para disolver completamente los
cristales del fosfato. A la solución resultante se le añadieron gota
a gota 41,3 g (19,5 mmol) de una solución acuosa de carbonato de
sodio al 5%, a la misma temperatura, y se agitó durante 30 minutos,
y se separó la solución resultante. Se añadieron 0,1 g de carbón
activo a la capa orgánica, y la mezcla resultante se agitó a 30ºC
durante 30 minutos. El carbón activo se eliminó y se lavó con 28,2 g
de 2-propanol. La solución así obtenida se
concentró a presión reducida a una cantidad total de 82,4 g, seguido
de la adición a la misma de 282 g de 2-propanol, y
la mezcla resultante se concentró a presión reducida a una cantidad
total de 75,5 g. Se añadieron 34,5 g de 2-propanol
a la solución resultante (la cantidad de tolueno residual en la
solución se midió por cromatografía de gases y se vio que era 0,22%
sobre la base de la cantidad de 2-propanol). Se
añadieron a la solución obtenida de ese modo 175 g de agua y 1,3 g
de tolueno a 50ºC, la mezcla resultante se enfrió a 43ºC. Se añadió
a está mezcla 6 mg de cristales de inicio para cristales tipo
\beta, y además se añadieron 75 mg de agua gota a gota para
precipitar los cristales. Además, la mezcla resultante se mantuvo a
43ºC durante 1 hora, se enfrió a 0ºC y luego se mantuvo a 0ºC
durante 1 hora y los cristales obtenidos de ese modo se recogieron
por filtración. Los cristales obtenidos se lavaron con 60 g de una
solución acuosa de 2-propanol al 10% y luego se
secaron bajo presión reducida para obtener 9,8 g (24,9 mmol,
rendimiento del 98%) de cristales tipo \beta del derivado de
isoxazol de fórmula 1.
Ejemplo de Referencia
1
Se añadieron 40 g de agua a 2 g (4,1 mmol) de
fosfato del derivado de isoxazol de fórmula 1, y la mezcla
resultante se calentó a 50ºC para disolver el fosfato. La solución
resultante se mantuvo a la misma temperatura durante 1 minuto e
inmediatamente se enfrió a 30ºC, y los cristales se separaron por
filtración. Los cristales obtenidos se secaron bajo presión
reducida para obtener 1,22 g (3,1 mmol, rendimiento del 76%) de
cristales tipo \alpha del derivado de isoxazol de fórmula 1, en
forma de hojillas.
Ejemplo
4
Se midieron patrones de difracción de rayos X de
polvos mediante el uso de Cu\cdotK\alpha con un aparato de
difracción de rayos X RINT2500V (manufacturado por RIGAKU
CORPORATION). Los valores del ángulo de difracción (2\theta) en
la difracción de rayos X de polvo tienen una precisión estándar de
aproximadamente +/- 0,1. El ángulo de difracción (2\theta) y la
intensidad relativa en la difracción de rayos X de polvo de los
cristales tipo \beta del Ejemplo 1 se muestran en la Tabla 1
presentada anteriormente. El ángulo de difracción (2\theta) y la
intensidad relativa en la difracción de rayos X de polvo de los
cristales tipo \alpha con referencia al Ejemplo 1 se muestran en
la Tabla 2.
Ejemplo de Ensayo
1
Se cargaron cristales en un molino de chorro de
aire A-O Jet Mill (manufacturado por Seishin
Enterprise Co., Ltd.) y se sometió a molienda neumática a una
presión de fuerza de 0,49 MPa y una presión de molienda de 0,49
MPa. La Tabla 3 muestra las cantidades de los cristales tipo
\alpha y tipo \beta, respectivamente, adhiriéndose al interior
del aparato en el caso en que 7 g de cada, cristales tipo \alpha y
cristales tipo \beta, se cargaron manualmente a una velocidad de
carga de aproximadamente 10 a 20 g/hora. Ya se ha confirmado que la
velocidad de carga no afecta de forma notable a las cantidades
adheridas.
De los resultados anteriores se puede ver que
los cristales \beta apenas se adhieren al interior del aparato
durante la molienda neumática, sin embargo una considerable cantidad
de los cristales tipo \alpha se adhieren al interior del aparato
durante la molienda neumática.
Ejemplo de Ensayo
2
Se cargaron cristales en un Jet O Mill Model
JOM0101 (manufacturado por Seishin Enterprise Co., Ltd.) y se
sometió a molienda neumática a una presión de fuerza y a una presión
de molienda (la cual se había establecido a la misma presión) de
0,44 a 0,49 MPa. La Tabla 4 muestra la distribución de tamaño de
partícula de los cristales molidos cuando los cristales tipo
\alpha y los cristales tipo \beta se cargaron manualmente a una
velocidad de carga de aproximadamente 1 a 2 kg/hora. Se usó un
medidor de distribución de tamaño de partícula de difracción láser
(medida en seco) para medir la distribución del tamaño de partícula.
Ya se ha confirmado que son necesarias moliendas repetidas o el
aumento de la presión de la molienda para una mayor reducción del
tamaño de partícula.
A partir de los resultados anteriores se puede
observar lo siguiente: mediante una ejecución del proceso de
molienda, los cristales tipo \alpha no se pueden moler a un tamaño
de partícula que permita la formulación de los cristales tipo
\alpha en una preparación farmacéutica, pero los cristales tipo
\beta se pueden convertir en un producto molido que tiene un
tamaño de partícula muy pequeño en comparación con los cristales
tipo \alpha, es decir, los cristales tipo \beta se pueden moler
a un tamaño de partícula adecuado para la formulación de los
cristales tipo \beta en una preparación farmacéutica.
Ejemplo de Ensayo
3
Se investigó el número de operaciones de
molienda y el tiempo de operación requerido para la molienda de los
cristales tipo \alpha a un tamaño de partícula que permita la
formulación de los cristales tipo \alpha en una preparación
farmacéutica. Se cargaron los cristales en un molino de chorro de
aire (Jet O Mill) y se sometieron a molienda neumática. La Tabla 5
muestra la recuperación de los cristales molidos y el tiempo de
operación en el caso en el que los cristales de inicio, se cargaron
manualmente a una velocidad de carga de aproximadamente 1 a 2
kg/hora. Ya se ha confirmado que la presión de molienda no afecta de
forma notable a las cantidades adheridas de los cristales de
inicio. Cuando los cristales tipo \alpha se molieron repetidamente
hasta que su tamaño de partículas llegó a ser igual que el de un
producto molido de los cristales tipo \beta, fueron necesarias 6
repeticiones de la molienda.
En el caso de los cristales tipo \beta, el
producto molido se puede obtener mediante la molienda neumática
citada anteriormente a una presión de molienda inferior sin
repetición de la molienda. Como resultado, su recuperación fue más
alta que la recuperación del producto molido de los cristales tipo
\alpha. Además, el tiempo de funcionamiento se puede reducir en
gran medida. Así pues, la eficacia de molienda de los cristales
tipo \beta es muy alta.
Ejemplo de Ensayo
4
Se cargaron los cristales en un microfluidizador
modelo M110Y (manufacturado por Mizuho Industrial Co., Ltd.) junto
con agua y se sometió a molienda de alta presión. La Tabla 6 muestra
la distribución del tamaño de partícula de los cristales molidos.
En este caso, los cristales tipo \alpha se solidificaron durante
la molienda. Los cristales tipo \alpha solidificados tenían un
contenido de agua de aproximadamente el 80% y que se formó por la
incorporación completa de agua utilizada para la suspensión de los
cristales tipo \alpha. La distribución del tamaño de partículas
se midió mediante dispersión de los cristales molidos en agua en un
mortero de ágata. Se usó un analizador de distribución de tamaño de
partículas por difracción láser (medición en húmedo) para medir la
distribución de tamaño de partículas.
Se encontró lo siguiente: como se describió
anteriormente, los cristales tipo \alpha dan solamente un producto
molido inadecuado para la formulación de cristales tipo \alpha en
una preparación farmacéutica debido a su agregación y
solidificación, mientras que los cristales tipo \beta se pueden
moler mediante molienda en húmedo a un tamaño de partícula que hace
posible transferir el producto molido tal como está a una etapa
posterior en la formulación de cristales tipo \beta en una
preparación farmacéutica, o secar el producto molido.
Ejemplo de Formulación
1
Los comprimidos (comprimidos de
20-mg) se produjeron cargando manitol, almidón de
maíz y croscarmelosa de sodio en un granulador de lecho fluido
según la fórmula siguiente, granularlos al mismo tiempo que se
pulverizan con un líquido aglutinante obtenido al dispersar y
suspender el ingrediente activo poco soluble en agua en una
solución aglutinante de polímero soluble en agua, mezclar los
gránulos resultantes con estearato de magnesio y luego comprimir la
mezcla resultante en comprimidos.
Ejemplo de Formulación
2
Los comprimidos (comprimidos de
40-mg) se produjeron cargando manitol, almidón de
maíz y croscarmelosa de sodio en un granulador de lecho fluido
según la fórmula siguiente, granularlos al mismo tiempo que se
pulverizan con un líquido aglutinante obtenido al dispersar y
suspender el ingrediente activo poco soluble en agua en una
solución aglutinante de polímero soluble en agua, mezclar los
gránulos resultantes con estearato de magnesio, y luego comprimir
la mezcla resultante en comprimidos.
Ejemplo de Formulación
3
Se obtuvieron comprimidos (comprimidos de
20-mg) recubiertos con película, que tienen la
preparación siguiente, cargando los comprimidos no recubiertos
preparados en el Ejemplo de Formulación 1 en un equipo de
recubrimiento High-coater HCT30N (Freund
Sangyo K.K.), y recubriéndolos de tal manera que la cantidad de cada
capa de recubrimiento debe ser 3 mg.
\newpage
Ejemplo de Formulación
Comparativo
Los comprimidos (comprimidos de
40-mg) se produjeron cargando manitol, almidón de
maíz y croscarmelosa de sodio en un granulador de lecho fluido
según la fórmula siguiente, granularlos al mismo tiempo que se
pulverizan con un líquido aglutinante obtenido al dispersar y
suspender el ingrediente activo poco soluble en agua en una
solución aglutinante de polímero soluble en agua, mezclar los
gránulos resultantes con estearato de magnesio, y luego comprimir
la mezcla resultante en comprimidos.
Ejemplo de Ensayo
5
Se llevó a cabo un ensayo de disolución con los
comprimidos preparados en los Ejemplos de Formulación 1 a 3 y el
Ejemplo de Formulación Comparativo bajo las siguientes condiciones
según la Farmacopea Japonesa, prueba de disolución Nº 2:
- Solución control:
- tampón MclLvaine diluido (pH 3,5),
- Número de revoluciones de una pala:
- 50 rpm
- Solución control:
- 900 ml
Los resultados del ensayo de disolución
obtenidos para cada comprimido se muestran a continuación en
términos de liberación mediante velocidad de disolución (%)
\vskip1.000000\baselineskip
Los comprimidos (comprimidos de
20-mg) del Ejemplo de Formulación 1 presentan tan
buena liberación por disolución que la velocidad de liberación por
disolución fue 85% ó más en 15 minutos.
En el caso de los comprimidos (comprimidos de
40-mg) del Ejemplo de Formulación 2 preparados para
que contengan el ingrediente activo en una cantidad el doble que la
empleada en el Ejemplo de Formulación 1, la velocidad de liberación
por disolución en 15 minutos fue del 78%. Esta liberación por
disolución en 15 minutos está en el rango del de los comprimidos
del Ejemplo de Formulación 1 \pm 10%, es decir, se hace evidente
que los comprimidos del Ejemplo de Formulación 2 presentan un
comportamiento de liberación por disolución equivalente al de los
comprimidos del Ejemplo de Formulación 1.
En el caso de los comprimidos recubiertos con
película del Ejemplo de Formulación 3 obtenidos al recubrir los
comprimidos del Ejemplo de Formulación 1 con una película,
respectivamente, la velocidad de liberación por disolución después
de 15 minutos fue 86% que fue la misma que en el caso de los
comprimidos del Ejemplo de Formulación 1. A partir de este hecho,
se conjetura que la película de recubrimiento no cambia la velocidad
de liberación por disolución.
En el caso de los comprimidos del Ejemplo de
Formulación Comparativo obtenidos al mezclar un excipiente soluble
en agua en una cantidad de al menos 2,5 veces la cantidad del
fármaco poco soluble en agua, el porcentaje de liberación por
disolución después de 15 minutos fue del 65%. Por lo tanto, se
conjetura que esta preparación farmacéutica es claramente inferior
en propiedades de liberación por disolución a las preparaciones
farmacéuticas de los Ejemplos de Formulación 1 a 3.
Debido a la presente invención, es posible
proporcionar un tipo de cristal de un derivado de isoxazol que
tiene efectos antiinflamatorios, el cual hace posible llevar a cabo
de forma eficaz un procedimiento de formulación del derivado de
isoxazol en una preparación farmacéutica.
Claims (15)
1. El
3-[(1S)-1-(2-fluorobifenil-4-il)etil]-5-{[amino(morfolin-4-il)metilen]-amino}isoxazol
cristalino que presenta los siguientes ángulos de difracción
(2\theta) e intensidad relativa en un patrón de difracción de
rayos X de polvos:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
2. El
3-[(1S)-1-(2-fluorobifenil-4-il)etil]-5-{[amino(morfolin-4-il)metilen]-amino}isoxazol
cristalino según la reivindicación 1, el cual está en estado molido
y tiene un tamaño de partícula D50% de partículas de tamaño
reducido de 10 \mum o inferior.
3. Una preparación farmacéutica que comprende el
3-[(1S)-1-(2-fluorobifenil-4-il)etil]-5-{[amino(morfolin-4-il)metilen]amino}isoxazol
cristalino según la reivindicación 1 ó 2.
4. Un procedimiento para la producción del
3-[(1S)-1-(2-fluorobifenil-4-il)etil]-5-{[amino(morfolin-4-il)metilen]amino}isoxazol
cristalino como se definió en la reivindicación 1 mediante la
cristalización del
3-[(1S)-1-(2-fluorobifenil-4-il)etil]-5-{[amino(morfolin-4-il)metilen]amino}isoxazol
a partir de un disolvente mezcla de un disolvente hidrofílico y
agua.
5. Un procedimiento de producción según la
reivindicación 4, en el que el disolvente orgánico hidrofílico es
2-propanol, metanol o acetona.
6. Una preparación farmacéutica oral que
comprende el
3-[(1S)-1-(2-fluorobifenil-4-il)etil]-5-{[amino(morfolin-4-il)metilen]amino}isoxazol
cristalino según la reivindicación 1 ó 2, un excipiente soluble en
agua en una cantidad de 2,5 veces o más el peso del derivado de
isoxazol cristalino, un agente disgregante y un aglutinante soluble
en agua.
7. Una preparación farmacéutica oral según la
reivindicación 6, en la que los contenidos de los ingredientes
están en los siguientes porcentajes según el peso:
el
3-[(1S)-1-(2-fluorobifenil-4-il)etil]-5-{[amino(morfolin-4-il)metilen]-amino}isoxazol
cristalino: 25% ó inferior,
el excipiente soluble en agua: 35 a 90%,
el agente disgregante: 1 a 40%
el aglutinante soluble en agua: 1 a 5%.
8. Una preparación farmacéutica oral según la
reivindicación 6 ó 7, en la que el excipiente soluble en agua es
lactosa, manitol, eritritol, xilitol, o una mezcla de los
mismos.
9. Una preparación farmacéutica oral según una
cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, en la que el agente
disgregante es croscarmelosa de sodio, carboximetilalmidón de sodio,
crospovidona, carmelosa de calcio, hidroxipropilcelulosa poco
substituida, almidón, o una mezcla de los mismos.
10. Una preparación farmacéutica oral según una
cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9, en la que el aglutinante
soluble en agua es hidroxipropilmetilcelulosa,
hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona, alcohol polivinilo,
pululano, o una mezcla de los mismos.
11. Una preparación farmacéutica oral según una
cualquiera de las reivindicaciones 6 a 10, la cual es un
comprimido.
\newpage
12. Un procedimiento para producir una
preparación farmacéutica oral según una cualquiera de las
reivindicaciones 6 a 11, el cual comprende las siguientes
etapas:
(1) mezclar el excipiente soluble en agua y el
agente disgregante para preparar una mezcla,
(2) dispersar el
3-[(1S)-1-(2-fluorobifenil-4-il)etil]-5-{[amino-(morfolin-4-il)metilen]amino}isoxazol
cristalino según la reivindicación 1 ó 2 en una solución acuosa del
aglutinante soluble en agua para preparar una suspensión,
(3) pulverizar la suspensión de (2) en la mezcla
de (1) para preparar los gránulos, y
(4) moldear por compresión los gránulos de
(3).
13. Un procedimiento para producir una
preparación farmacéutica oral según una cualquiera de las
reivindicaciones 6 a 11, el cual comprende las siguientes
etapas:
(1) mezclar el
3-[(1S)-1-(2-fluorobifenil-4-il)etil]-5-{[amino-(morfolin-4-il)metilen]amino}isoxazol
cristalino según la reivindicación 1 ó 2, el excipiente soluble en
agua y el agente disgregante para preparar una mezcla,
(2) preparar una solución acuosa del aglutinante
soluble en agua,
(3) pulverizar la solución acuosa de (2) en la
mezcla de (1) para preparar gránulos, y
(4) moldear por compresión los gránulos de
(3).
14. El
3-[(1S)-1-(2-fluorobifenil-4-il)etil]-5-{[amino(morfolin-4-il)metilen]-amino}isoxazol
cristalino según la reivindicación 1 ó 2 ó una preparación
farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 3 y 6 a
11 para su uso en un método para el tratamiento del cuerpo humano o
animal mediante terapia.
15. El uso de
3-[(1S)-1-(2-fluorobifenil-4-il)etil]-5-{[amino(morfolin-4-il)
metilen]amino}isoxazol cristalino según la reivindicación 1
ó 2 ó una preparación farmacéutica según una cualquiera de las
reivindicaciones 3 y 6 a 11 para la elaboración de un medicamento
para terapia o profilaxis de enfermedades autoinmunes o enfermedades
inflamatorias.
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