ES2292917T3 - Utilizacion de acido ascorbico para reforzar la cohesion de la union dermoepidermica. - Google Patents
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Abstract
Utilización cosmética del ácido ascórbico o de uno de sus análogos en una composición que incluye un medio cosméticamente aceptable para aumentar la síntesis de colágeno VII y la resistencia de la piel a las agresiones mecánicas seleccionadas entre frotaciones, tensiones y fricciones.
Description
Utilización de ácido ascórbico para reforzar la
cohesión de la unión dermoepidérmica.
La presente invención se relaciona con la
utilización en un medio cosméticamente aceptable del ácido ascórbico
o de uno de sus análogos para reforzar la cohesión de la unión
dermoepidérmica.
El ácido ascórbico (o vitamina C) es
habitualmente utilizado en las composiciones tópicas, ya que se sabe
que tiene un efecto beneficioso para la piel. En particular,
estimula la síntesis del tejido conjuntivo, refuerza las defensas
del tejido cutáneo contra las agresiones exteriores tales como las
radiaciones ultravioleta y la polución, compensa la deficiencia en
vitamina E de la piel, despigmenta la piel y posee una función
anti-radicales libres.
Otra actividad de la vitamina C descrita en la
literatura es su acción sobre los fibroblastos. Trabajos han
mostrado que la vitamina C permite aumentar la producción de
colágeno de tipo I y III, con una acción sobre diferentes niveles
de regulación. La vitamina C tiene especialmente una actividad
post-traducción al interaccionar con las enzimas de
maduración de los colágenos I y III como cofactor para la
prolil-hidroxilasa.
Estudios más recientes han tratado también sobre
el efecto de la vitamina C a nivel transcripcional. La vitamina C
regula así la transcripción del gen del colágeno I (Slack JL, Liska
DJ, Bornstein P. Regulation of the expression of the tipo I
collagen genes. Am. J. Med. Genet. 1993, 45(2):
140-51) y de los ARNm del colágeno III en
fibroblastos de piel (Geesin JC, Darr D, Kaufman R, Murad S,
Pinnell SR. Ascorbic acid specifically increases tipo I and tipo
III procollagen mesRNA levels in human skin fibroblast. J. Invest.
Dermatol. 1988, 90(4): 420-4). En cambio,
parece que el ácido ascórbico no tenga más que poco efecto sobre la
transcripción del gen del colágeno de tipo IV (Tajima y Pinnell,
1996). Finalmente, trabajos más recientes han mostrado que la
adición de vitamina C a los cultivos de epidermis reconstruida
tenía una influencia sobre la función de barrera, mejorando el
perfil lipídico de las células epidérmicas (Ponec M, Weerheim A,
Kempenaar J, Mulder A, Gooris GS, Bouwstra J, Mommaas AM. The
formation of competent barrier lipids in reconstructed human
epidermis requires the presence of vitamin C. J. Invest. Dermatol.
1997, 109(3): 348-55).
La piel humana está constituida por dos tejidos,
uno de ellos superficial, la epidermis, y el otro profundo, la
dermis.
La epidermis humana natural está compuesta
principalmente por tres tipos de células, que son los
queratinocitos, muy mayoritarios, los melanocitos y las células de
Langerhans. Cada uno de estos tipos celulares contribuye por sus
funciones propias al papel esencial desempeñado en el organismo por
la piel, especialmente el papel de protección del organismo frente
a las agresiones exteriores (clima, rayos ultravioleta, tabaco . .
.), llamado "función barrera".
La dermis proporciona a la epidermis un soporte
sólido. Es también su elemento nutricional. Está principalmente
constituida por fibroblastos y por una matriz extracelular compuesta
mayoritariamente por colágeno, elastina y una substancia llamada
substancia fundamental. Estos componentes son sintetizados por los
fibroblastos. También se encuentran en ella leucocitos, células
cebadas o también macrófagos tisulares. Finalmente, la dermis es
atravesada por vasos sanguíneos y fibras nerviosas.
La cohesión entre la epidermis y la dermis está
asegurada por la unión dermoepidérmica. Se trata de una región
compleja de un espesor de 100 nm aproximadamente que comprende el
polo basal de los queratinocitos basales, la membrana epidérmica y
la zona sub-basal de la dermis superficial (Bernard
P. Structure de la unión dermoepidérmica. Objectif peau.
2001, 68: 87-93).
Desde un punto de vista estructural, están
repartidos hemidesmosomas, en los que se insertan filamentos de
queratina (complejo
hemidesmosoma-tonofilamen-tos),
sobre la membrana plasmática de los queratinocitos basales.
Con respecto a estos complejos
hemidesmosoma-tonofilamentos, se encuentran
filamentos de anclaje que atraviesan la membrana basal epidérmica.
Los filamentos de anclaje están unidos a la laminina 5 por el lado
epidérmico.
Finalmente, la red sub-basal
está constituida por fibrillas de anclaje. Se trata de estructuras
curvilíneas que nacen y acaban sobre la cara profunda de la
membrana basal y con las que se engranan fibras de colágeno I, III y
V.
Se ha mostrado que estas fibrillas de anclaje,
perfectamente visualizables por microscopía electrónica, están
compuestas por colágeno de tipo VII (en adelante colágeno VII). El
colágeno VII es sintetizado por los queratinocitos y los
fibroblastos, pero de manera más importante por los queratinocitos
(Aumailley M, Rousselle P. laminins of the
dermo-epidermal junction. Matrix Biology.
1999, 18: 19-28; Nievers M, Schaapveld R,
Sonnenberg A. Biology and function of hemidesmosomes. Matrix
Biology, 1999, 18: 5-17).
Los colágenos son las proteínas mayoritarias de
las matrices extracelulares. Al día de la fecha, se han identificado
20 tipos de colágenos y se han designado como de I a XX. Se
distinguen diferentes familias entre estos tipos en función de las
estructuras formadas:
- la familia de los colágenos fibrilares (tipos
I, II, II V/XI), que forman, pues, fibras;
- la familia de los colágenos que forman la red
de las membranas basales, que comprende el colágeno de tipo IV y de
tipo XVII;
- los colágenos que forman redes hexagonales
(tipo VIII y tipo X), filamentos perlados (tipo VI) y FACIT (tipos
IX, XII, XIV, XVI, XIX y XX);
- las fibrillas de anclaje, que corresponden al
tipo VII;
- las multiplexinas (tipos XV y XVII), y
- el colágeno de tipo XIII, del que no se
conocen las funciones precisas hasta el día de hoy.
En la piel, los colágenos mayoritariamente
presentes en el conjunto de la dermis son los colágenos de tipo I y
III, que forman la matriz extracelular del conjunto de la dermis
(son estos colágenos los que constituyen el 70-80%
del peso seco de la dermis).
Los colágenos representan una familia de una
diversidad muy grande; en efecto, cada tipo de colágeno y las
cadenas que lo constituyen proceden de genes diferentes. Por
ejemplo, los colágenos de tipo I están compuestos por dos cadenas
COL1A1 y COL1A2 cuyos genes se localizan, respectivamente, sobre los
cromosomas 17q y 7q. El colágeno de tipo VII está compuesto por una
sola cadena y su gen se localiza sobre el cromosoma 3p. Además, los
colágenos no son todos ellos sintetizados por los mismos tipos
celulares; los colágenos de tipo I y III son esencialmente
producidos por el fibroblasto dérmico, mientras que el colágeno de
tipo VII es producido por el queratinocito epidérmico. Finalmente,
la regulación de su expresión difiere de un colágeno otro; por
ejemplo, los colágenos I y VII no están regulados de la misma manera
por ciertas citokinas; en efecto, el TNF alfa y la leucorregulina
estimulan el colágeno VII y regulan negativamente el colágeno I.
La cohesión entre los dos tejidos, epidermis y
dermis, es esencial para la integridad de la piel en su conjunto y
permite una resistencia a las agresiones externas de tipo mecánico
(frotaciones, cortes, etc.).
La unión dermoepidérmica es también una
estructura que condiciona el estado de la superficie de la piel.
Así, una unión dermoepidérmica que presente
estructuras de anclaje íntegras se mantiene plegada, permitiendo de
este modo aumentar la superficie de la zona de contacto entre la
dermis y la epidermis, favorecer los intercambios entre estos dos
tejidos, reforzar su cohesión y mejorar el aspecto de la
epidermis.
En casos en los cuales las estructuras de
anclaje están alteradas (deficiencia de la síntesis de colágeno VII
o de tenascina, envejecimiento . . .), esto provoca un aplanamiento
de la unión dermoepidérmica. Los intercambios están disminuidos,
los dos tejidos son menos solidarios, la epidermis se pliega y al
ser la piel menos firme y menos extendida, aparecen las arrugas y
aumenta la fragilidad de la piel a las agresiones mecánicas.
La ausencia o la falta de funcionalidad de la
unión dermoepidérmica provoca patologías de tipo epidermolisis
bullosa. La zona de desnivel es determinada por la localización de
la proteína deficiente.
Es especialmente el caso para personas que
presentan mutaciones situadas en el gen codificante del colágeno
VII. Estas mutaciones inducen epidermolisis bullosas (EB), tales
como el tipo Hallopeau-Siemens de EB distrófica
recesiva, el tipo leve de EB distrófica recesiva y la EB distrófica
dominante. Estas enfermedades genéticas se caracterizan por la
ausencia de estas fibrillas de anclaje, cuyo resultado es una
fragilidad extrema de la piel con separación de los dos tejidos
(dermis - epidermis) que da lugar a la formación de "bullas".
Otras epidermolisis bullosas pueden también tener un origen
autoinmune, con producción de autoanticuerpos dirigidos contra el
colágeno VII, como la epidermolisis bullosa adquirida, el lupus
eritematosus sistémico bulloso y la enfermedad de Bowel. En todos
los casos, las epidermolisis bullosas generan anomalías que son muy
invalidantes, ya que las personas afectadas deben extremadamente
prudentes y no provocar ninguna tensión o traumatismo que pudiera
generar un efecto mecánico a nivel de la unión dermoepidérmica.
Akiyama y col. describieron además que el
colágeno VII también desempeñaba un papel importante a nivel del
folículo piloso humano, especialmente a nivel de las membranas
basales de la matriz (zona peripapilar) y a nivel de la membrana de
la protuberancia (abultamiento de la parte alta del bulbo). Estas
dos zonas contienen células de gran potencial mitótico, en
particular queratinocitos que dan lugar al tallo piloso. Ahora bien,
estos autores indicaron que el colágeno VII presente en el folículo
es indispensable para la expresión de esta actividad mitótica
(Akiyama M, Dale BA, Sun TT, Holbrook KA. Characterisation of hair
follicle bulge in human fetal skin: the human fetal bulge is a pool
of undifferentiated keratinocytes. J. Invest. Dermatol. 1995, 105:
844-50).
Otro constituyente mayor de la unión
dermoepidérmica es la tenascina.
La tenascina es una glicoproteína de la matriz
extracelular, también llamada tenascina-C. Su
función esencial reside en las interacciones
epitelio-mesénquima, especialmente en el curso de la
embriogénesis.
\newpage
En la piel, se encuentra tenascina a nivel
subepidérmico en la dermis papilar, pero también alrededor de los
vasos y de los anexos. Su expresión aumenta mucho en las situaciones
de hiperproliferación, como la psoriasis y los tumores, pero
también en la cicatrización. La tenascina es producida en la piel
por los dos tipos celulares mayores, el queratinocito y el
fibroblasto. Una de sus funciones reside en la adhesión celular. En
efecto, la fuerte regulación positiva de la tenascina en los
queratinocitos en migración durante la cicatrización deja suponer
fuertemente un papel esencial de adhesión de los queratinocitos
sobre el tejido conjuntivo, que asegura una buena cohesión
dermoepidérmica (Crossin KL. Tenascin: a multifunctional
extracellular matrix protein with a restricted distribution in
development and disease. J. Cell. Biochem. 1996, 61:
592-598; Latijnhouwers M, Bergers M, Ponec M,
Dijkman H, Andriessen M, Schlkwijk J. Human epidermal keratinocytes
are a source of tenascin-C during wound healing. J.
Invest Dermatol., 1997, 108: 776-783; Steijlen PM,
Maessen E, Kresse H, Van Vlijmen IMJJ, Verstraeten AA, Traupe H,
Schalkwijk J. Expression of tenascin, biglycan and decorin in
disorders of keratinization. Br. J. Dermatol., 1994, 130:
564-568).
La Solicitante ha puesto en evidencia de manera
sorprendente que el ácido ascórbico (o vitamina C) permitía
aumentar la síntesis de colágeno VII.
La vitamina C puede así ser utilizada en
composiciones cosméticas para reforzar la cohesión de la unión
dermoepidérmica del cuero cabelludo.
Por lo que sabe la Solicitante, sólo ciertos
retinoides, especialmente el ácido retinoico o el retinol (Woodley
DT, Zelickson AS, Briggaman RA, Hamilton TA, Weiss JS, Ellis CN,
Voorhees JJ. Treatment of photoaged skin with topical tretinoin
increases epidermal-anchoring fibrils. A preliminary
report. JAMA. 1990, 263(22):3057-9),
extractos de la planta Potentilla erecta (patente EE.UU.
6.193.975) y extractos de levadura Saccharomyces cerevisiae
(extracto de levadura vendido bajo la denominación comercial
Toniskin por Silab), permitían hasta el día de la fecha obtener los
mismos efectos. Se conocía además el efecto irritante de los
retinoides sobre la piel.
La solicitud de patente EP 0.738.508 describe
una composición que contiene un éster de osa del ácido ascórbico y
un filtro UVA sulfónico útil para luchar contra las manchas
pigmentarias y el envejecimiento; se describe en ella la vitamina C
como un antioxidante y anti-radicales. La solicitud
de patente WO 02/15860 describe por su parte una composición tópica
antioxidante que contiene vitamina C descrita como un compuesto
antioxidante y anti-radicales que favorece la
acción de la vitamina E y estimula la síntesis de colágeno I. El
objeto de esos dos documentos es proponer composiciones en las
cuales el ácido ascórbico presenta una buena estabilidad.
Ningún documento del estado de la técnica
describe el efecto beneficioso de la vitamina C sobre la unión
dermoepidérmica, ya sea por aumento de la síntesis de tenascina o
por aumento de la síntesis de colágeno VII.
La presente invención tiene, pues, por objeto la
utilización cosmética del ácido ascórbico o de uno de sus análogos
en una composición que contiene un medio cosméticamente aceptable
para aumentar la síntesis de colágeno VII y la resistencia de la
piel a las agresiones mecánicas seleccionadas entre frotaciones,
tensiones y fricciones.
El objeto de la invención es la utilización
cosmética en un medio cosméticamente aceptable del ácido ascórbico
o de uno de sus análogos para aumentar la síntesis de colágeno
VII.
Gracias a las propiedades de estas proteínas,
colágeno VII y tenascina, que participan en la unión y el anclaje
de los queratinocitos epidérmicos en la matriz extracelular dérmica,
es el conjunto de la cohesión dermoepidérmica lo que así se
asegura. Además, su implicación en el plano mecánico aumenta la
resistencia de la piel al estrés mecánico, a las frotaciones y a
las fricciones. Este aspecto está especialmente ilustrado por la
formación de "bullas" o "ampollas" en las enfermedades
(genéticas o autoinmunes antes citadas) ligadas a una deficiencia
en colágeno VII. Más habitualmente, este aspecto está igualmente
ilustrado por el hecho de que una piel que presenta deficiencias a
nivel de la unión dermoepidérmica es menos firme y elástica.
También se ha mostrado que la tenascina, aunque
también el colágeno VII, estaba disminuida o regulada negativamente
por los glucocorticoides, que se conocen por inducir una fragilidad
de la piel. Aumentar el colágeno VII permite, pues, oponerse a esta
fragilidad.
También se menciona una atrofia de la piel en
enfermedades ligadas a una deficiencia en colágeno VII.
Estas proteínas, el colágeno VII y la tenascina,
de la unión dermoepidérmica tienen también funciones de mediadores
de la adhesión celular, en particular de las células epidérmicas, y
de mediadores para la migración de los queratinocitos sobre la
matriz conjuntiva y participan en la transmisión de las señales de
la matriz extracelular hacia la epidermis (Burgeson RE y Christiano
A.M. Current Opinion in cell Biology, 1997, 9:
651-658).
La unión dermoepidérmica desempeña, pues, un
papel de interfase dinámica entre el tejido conjuntivo y el
epitelio. Gobierna la integridad estructural del órgano de la piel
en su conjunto y controla el paso de moléculas entre la dermis y la
epidermis.
Esta zona es esencial en los procesos de
remodelado o de cicatrización de la piel.
\newpage
Así, la composición cosmética estará, en
particular, destinada a reforzar las estructuras de anclaje entre
la dermis y la epidermis y/o mejorar la fijación y la adhesión de
las células epidérmicas al soporte de la matriz y/o aumentar la
resistencia de la piel a las agresiones mecánicas tales como las
frotaciones, las tensiones y las fricciones.
En una variante particular, la invención se
relaciona con la utilización cosmética del ácido ascórbico o de uno
de sus análogos para cualquier aplicación en la que se busque
aumentar la síntesis de colágeno VII.
Las composiciones cosméticas según la presente
invención podrán contener una cantidad eficaz de ácido ascórbico o
de sus análogos, es decir, la cantidad necesaria para obtener los
efectos esperados según la invención. Para dar un orden de
magnitud, esta cantidad representa preferiblemente de un 0,001% a un
20% del peso total de la composición, preferiblemente de un 0,1% a
un 15% del peso total de la composición y ventajosamente de un 1% a
un 10% del peso total de la composición.
Además, la composición de la invención será
también utilizada durante un tiempo suficiente para obtener los
efectos esperados según la invención. Para dar un orden de magnitud,
esta duración puede ser como mínimo de 15 días, pero puede ser
también de más de 4 semanas, por ejemplo de más de 8 semanas.
Para dar un orden de magnitud, esta cantidad
representa preferiblemente de un 0,001% a un 20% del peso total de
la composición, más preferiblemente de un 0,1% a un 15% del peso
total de la composición y ventajosamente de un 1% a un 10% del peso
total de la composición.
Para la preparación de las composiciones
cosméticas de la invención, se podrá utilizar el ácido ascórbico,
que está generalmente en forma L, ya que se le extrae más
frecuentemente de productos naturales, o sus análogos.
Por su estructura química
(alfa-cetolactona), que le hace muy sensible a
ciertos parámetros del ambiente, tales como la luz, el calor y los
medios acuosos, podrá ser ventajoso utilizar el ácido ascórbico en
forma de un éster de osa del ácido ascórbico o de una sal metálica
de ácido ascórbico fosforilado.
Los ésteres de osa del ácido ascórbico
utilizables en la invención son especialmente los derivados
glicosilados, manosilados, fructosilados, fucosilados,
galactosilados, N-acetilglucosaminados y
N-acetilmurámi-cos del ácido
ascórbico y sus mezclas y más especialmente el
ascorbil-2-glucósido o el
2-O-\beta-D-glucopiranosilo
del ácido L-ascórbico o también el
6-O-\beta-D-galactopiranosilo
del ácido L-ascórbico. Estos últimos compuestos,
así como sus procedimientos de preparación, están en particular
descritos en los documentos
EP-A-487.404,
EP-A-425.066 y JP 05.213.736.
Por su parte, la sal metálica de ácido ascórbico
fosforilado puede ser seleccionada entre los ascorbilfosfatos de
metal alcalino, los ascorbilfosfatos de metal alcalinotérreo y los
ascorbilfosfatos de metal de transición.
Los análogos del ácido ascórbico son, más
particularmente, sus sales, tales como especialmente el ascorbato
de sodio y el ascorbilfosfato de magnesio o de sodio; sus ésteres,
tales como especialmente sus ésteres acético, propiónico o
palmítico; o sus azúcares, tales como especialmente el ácido
ascórbico glicosilado.
Las composiciones cosméticas según la invención
pueden presentarse en todas las formas apropiadas para una
aplicación tópica, especialmente en forma de soluciones acuosas,
hidroalcohólicas u oleosas, de dispersiones de tipo loción o suero,
de geles acuosos, anhidros u oleosos, de emulsiones de consistencia
líquida o semilíquida de tipo leche, obtenidas por dispersión de
una fase grasa en una fase acuosa (Ac/Ag) o a la inversa (Ag/Ac) o
de una emulsión triple (Ag/Ac/Ag o Ac/Ag/Ac), de suspensiones o de
emulsiones de consistencia blanda, semisólida o sólida de tipo
crema o gel, de microemulsiones o también de microcápsulas, de
micropartículas o de dispersiones vesiculares de tipo iónico y/o no
iónico. Estas composiciones son preparadas según los métodos
habituales bien conocidos por el experto en la técnica de este
campo.
Según una forma de realización particular de la
invención, las composiciones según la invención se presentan en
forma de un soporte y de un sólido distintos, destinados a mezclarse
extemporáneamente, consistiendo el sólido esencialmente en ácido
ascórbico pulverulento. Tal disposición está descrita, por ejemplo,
en la solicitud FR-94-03982,
depositada por la Solicitante, y el ejemplo 1 de la presente
solicitud ilustra este tipo de formulación.
De manera conocida, las composiciones cosméticas
de la invención pueden contener también los adyuvantes habituales
en los campos considerados, tales como los gelificantes hidrófilos o
lipófilos, los agentes antiglicantes, los agentes que estimulan la
síntesis de macromoléculas dérmicas o epidérmicas y/o que impiden su
degradación, los agentes que estimulan la proliferación de los
fibroblastos o de los queratinocitos y/o la diferenciación de los
queratinocitos, los agentes tensores, los principios activos
lipolíticos o que tienen una actividad favorable, directa o
indirecta, sobre la disminución del tejido adiposo, los agentes que
actúan sobre la microcirculación, los principios activos hidrófilos
o lipófilos, los conservantes, los antioxidantes, los solventes, los
perfumes, las cargas, los filtros, los pigmentos, los absorbentes
de olor y las materias colorantes. Las cantidades de estos
diferentes adyuvantes son las clásicamente utilizadas en el campo
considerado, y por ejemplo del 0,01 al 20% del peso total de la
composición. Estos adyuvantes, según su naturaleza, pueden ser
introducidos en la fase grasa, en la fase acuosa, en las vesículas
lipídicas y/o en las nanopartículas. En cualquier caso, estos
adyuvantes, así como sus proporciones, serán seleccionados de tal
forma que no se perjudique a las propiedades buscadas según la
invención.
Las composiciones de la invención pueden así
incluir también principios activos, hidrófilos o lipófilos, y
especialmente los principios activos susceptibles de completar el
efecto del ácido ascórbico.
Por "agente antiglicante", se entiende un
compuesto que previene y/o disminuye la glicación de las proteínas
de la piel, en particular de las proteínas de la dermis, tales como
el colágeno.
Son ejemplos de agentes antiglicantes los
extractos vegetales de la familia de las Ericaceae, tales como un
extracto de mirtilo (Vaccinium angusfifollium), la
ergotioneína y sus derivados y los hidroxiestilbenos y sus
derivados, tales como el resveratrol y el
3,3',5,5'-tetrahidroxiestilbeno. Estos agentes
antiglicantes están descritos en las solicitudes FR 99/16166, FR
00/08158, FR 99/09267 y FR 99/16168, respectivamente. El
resveratrol resulta particularmente preferido para una utilización
en esta invención.
Entre los principios activos que estimulan las
macromoléculas de la dermis, se pueden citar los que actúan:
- o bien sobre la síntesis del colágeno, tales
como los extractos de Centella asiatica; los asiaticósidos y
derivados; los péptidos de síntesis, tales como la iamina, el
biopéptido CL o palmitoiloligopéptido comercializado por la
sociedad SEDERMA; los péptidos extraídos de vegetales, tales como el
hidrolizado de soja comercializado por la sociedad COLETICA bajo la
denominación comercial Phytokine®, y las hormonas vegetales tales
como las auxinas;
- o bien sobre la síntesis de elastina, tales
como el extracto de Saccharomyces cerivisiae comercializado
por la sociedad LSN bajo la denominación comercial Cytovitin® y el
extracto de alga Macrocystis pyrifera comercializado por la
sociedad SECMA bajo la denominación comercial Kelpadelie®;
- o bien sobre la síntesis de los
glicosaminoglicanos, tales como el producto de fermentación de la
leche por Lactobacillus vulgaris comercializado por la
sociedad BROOKS bajo la denominación comercial Biomin yogourth®, el
extracto de alga parda Padina pavonica comercializado por la
sociedad ALBAN MÜLLER bajo la denominación comercial HSP3® y el
extracto de Saccharomyces cerevisiae disponible especialmente
gracias a la sociedad SILAB bajo la denominación comercial
Firmalift® o a la sociedad LSN bajo la denominación comercial
Cytovitin®;
- o bien sobre la síntesis de la fibronectina,
tales como el extracto de zooplancton Salina comercializado por la
sociedad SEPORGA bajo la denominación comercial GP4G®, el extracto
de levadura disponible especialmente gracias a la sociedad ALBAN
MÜLLER bajo la denominación comercial Drieline® y el pentapéptido de
palmitoílo comercializado por la sociedad SEDERMA bajo la
denominación comercial Matrixil®;
- o bien sobre la inhibición de
metaloproteinasas (MMP) tales como, más particularmente, las MMP 1,
2, 3 y 9. Se pueden citar: los retinoides y derivados, los
isoflavonoides, los oligopéptidos y los lipopéptidos, los
lipoaminoácidos, el extracto de malta comercializado por la sociedad
COLETICA bajo la denominación comercial Collalift®, los extractos
de mirtilo o de romero, el licopeno, las isoflavonas, sus derivados
o los extractos vegetales que los contienen, en particular los
extractos de soja (comercializados, por ejemplo, por la sociedad
ICHIMARU PHARCOS bajo la denominación comercial Flavostérone SB®),
de trébol rojo, de lino, de kakkon o de salvia;
- o bien sobre la inhibición de las serina
proteasas, tales como la elastasa leucocitaria o la catepsina G. Se
pueden citar: el extracto peptídico de semillas de leguminosas
(Pisum sativum) comercializado por la sociedad LSN bajo la
denominación comercial Parelastyl®, los heparinoides y los
pseudodipéptidos.
Entre los principios activos que estimulan las
macromoléculas epidérmicas, tales como la filagrina y las
queratinas, se pueden citar especialmente el extracto de altramuz
comercializado por la sociedad SILAB bajo la denominación comercial
Structurine®, el extracto de yemas de haya Fagus sylvatica
comercializado por la sociedad GATTEFOSSE bajo la denominación
comercial Gatuline® y el extracto de zooplancton Salina
comercializado por la sociedad SEPORGA bajo la denominación
comercial GP4G®.
Los agentes que estimulan la proliferación de
los fibroblastos utilizables en la composición según la invención
pueden ser, por ejemplo, seleccionados entre las proteínas o
polipéptidos vegetales, extraídos especialmente de la soja (por
ejemplo, un extracto de soja comercializado por la sociedad LSN bajo
la denominación Eleseryl SH-VEG 8® o comercializado
por la sociedad SILAB bajo la denominación comercial Raffermine®), y
las hormonas vegetales, tales como las giberrellinas o las
citokininas.
Los agentes que estimulan la proliferación de
los queratinocitos utilizables en la composición según la invención
incluyen especialmente los retinoides, tales como el retinol y sus
ésteres, entre ellos el palmitato de retinilo; los extractos de
tortas de nueces comercializados por la sociedad GATTEFOSSE, y los
extractos de Solanum tuberosum comercializados por la
sociedad SEDERMA.
Los agentes que estimulan la diferenciación de
los queratinocitos incluyen, por ejemplo, los minerales tales como
el calcio, el extracto de altramuz comercializado por la sociedad
SILAB bajo la denominación comercial Photopréventine®, el
beta-sitosterilsulfato de sodio comercializado por
la sociedad SEPORGA bajo la denominación comercial Phytocohésine® y
el extracto de maíz comercializado por la sociedad SOLABIA bajo la
denominación comercial Phytovityl®.
Por "agente tensor", se entiende un
compuesto capaz de ejercer una tracción sobre la piel, que tiene por
efecto disimular temporalmente las irregularidades de la superficie
de la piel, tales como las arrugas y pequeñas arrugas.
Entre los agentes tensores utilizables en la
composición según la presente invención, se pueden citar
especialmente:
(1) los látex de poliuretano o los látex de
acrílico-silicona, en particular los descritos en la
solicitud de patente EP-1.038.519, tales como un
polidimetilsiloxano injertado con propiltio(poliacrilato de
metilo), propiltio(polimetacrilato de metilo) y
propiltio(poliácido metacrílico), o también un
polidimetilsiloxano injertado con propiltio(polimetacrilato
de isobutilo) y propiltio(poliácido metacrílico). Tales
polímeros siliconados injertados son especialmente vendidos por la
sociedad 3M bajo las denominaciones comerciales VS 80, VS 70 o
LO21;
(2) las proteínas vegetales de soja o de trigo;
y/o
(3) los silicatos de sodio y magnesio
(Laponitas).
Entre los derivados susceptibles de favorecer la
lipolisis, se pueden encontrar:
1) los inhibidores de la fosfodiesterasa, tales
como:
- -
- los derivados xánticos, como la cafeína y sus derivados, especialmente las 1-hidroxialquilxantinas descritas en el documento FR-A-2.617.401, el citrato de cafeína, la teofilina y sus derivados, la teobromina, la acefilina, la aminofilina, la cloroetilteofilina, la diprofilina, la diniprofilina, la etamifilina y sus derivados, la etofilina y la proxifilina;
- -
- las asociaciones que contienen derivados xánticos, como la asociación de cafeína y de silanol (derivado metilsilanotriol de la cafeína), y por ejemplo el producto comercializado por la sociedad Exsymol bajo la denominación caféisilane C;
- -
- los compuestos de origen natural que contienen bases xánticas y especialmente cafeína, tales como los extractos de té, de café, de guaraná, de mate, de cola (Cola nitida) y especialmente el extracto seco del fruto del guaraná (Paulina sorbilis), que contiene de un 8 a un 10% de cafeína;
- -
- la efedrina y sus derivados, que pueden encontrarse especialmente en el estado natural en las plantas tales como el Ma Huang (planta Ephedra);
2) los extractos vegetales y los extractos de
origen marino, que, o bien son activos sobre los receptores que hay
que inhibir, tales como los
\beta-2-bloqueantes y los
NPY-bloqueantes (descritos en la patente EP
838.217), o bien inhiben la síntesis de los receptores para las LDL
o VLDL, o bien son activos para estimular los receptores \beta y
las proteínas G, dando lugar a la activación de la adenilciclasa.
Como extractos vegetales de este tipo, se pueden citar, por
ejemplo:
- -
- la Garcinia cambogia;
- -
- los extractos de Bupleurum chinensis;
- -
- los extractos de hiedra trepadora (Hedera helix), de árnica (Arnica montana L), de romero (Rosmarinus officinalis N), de maravilla (Calendula officinalis), de salvia (Salvia officinalis L), de ginseng (Panax ginseng), de corazoncillo (Byperycum perforatum), de brusco (Ruscus aculeatus L), de ulmaria (Filipendula ulmaria L), de ortosifón (Orthosiphon stamineus Benth), de abedul (Betula alba), de cecropia y de argán;
- -
- los extractos de Ginkgo biloba;
- -
- los extractos de cola de caballo;
- -
- los extractos de escina;
- -
- los extractos de cangzhu;
- -
- los extractos de Chrysanthellum indicum;
- -
- los extractos de dioscoreas ricas en diosgenina o la diosgenina o hecogenina pura y sus derivados;
- -
- los extractos de las plantas del género Armeniacea, Atractylodis platicodon, Sinom-menum, Pharbitidis y Flemingia;
- -
- los extractos de Coleus tales como C. forskohlii, C. blumei, C. esquirolii, C. scutellaroïdes, C. xanthantus y C. barbatus, tales como el extracto de raíz de Coleus barbatus que contiene un 60% de forskolina;
- -
- los extractos de marrubio negro;
- -
- los extractos de Guioa, de Davallia, de Terminalia, de Barringtonia, de Trema y de Antirobia;
- -
- como extracto de origen marino, se pueden citar: los extractos de algas o de fitoplancton, tales como el rodisterol o el extracto de Laminaria digitata comercializado bajo la denominación PHYCOX75 por la sociedad Secma, el alga Skeletonema descrita en la patente FR 2.782.921 o las diatomeas descritas en la patente FR 2.774.292;
3) los péptidos o proteínas:
- -
- los péptidos derivados de la hormona paratiroidea tales como los descritos en las patentes FR 2.788.058 y FR 2.781.231 de Séderma o los péptidos descritos en el documento FR 2.786.693, incluso cualquier otro péptido que tenga propiedades lipolíticas;
- -
- las protaminas y sus derivados, tales como los descritos en el documento FR-A-2.758.724.
La cantidad de principio(s)
activo(s) lipolítico(s) puede variar en gran medida y
depende de la naturaleza del o de los principios activos
utilizados. En general, el o los principios activos adelgazantes
están presentes en una concentración que va del 0,001 al 20% y
preferiblemente del 0,1 al 10% en peso con respecto al peso total de
la composición.
Como principios activos que actúan sobre la
microcirculación (vasoprotectores o vasodilatadores), se pueden
citar los flavonoides, las ruscogeninas, los esculósidos, la escina
extraída del castaño de Indias, los nicotinatos, la heperidina
metilchalcona, el acebillo, los aceites esenciales de lavanda o de
romero y los extractos de Ammi visnaga.
Los principios activos preferidos según la
presente invención son los extractos de maíz y de soja, los
extractos del alga Macrocystis pyrifera, la
polisilicona-8, la cafeína y los extractos de hiedra
y de Terminalia sericea. Están particularmente adaptados a
las composiciones destinadas a redibujar el contorno de la cara.
Cuando la composición de la invención es una
emulsión, la proporción de fase grasa puede ir del 5 al 80% en peso
y preferiblemente del 5 al 50% en peso con respecto al peso total de
la composición. Los aceites, los emulsores y los coemulsores
utilizados en la composición en forma de emulsión son seleccionados
entre los clásicamente utilizados en el campo cosmético o
dermatológico. El emulsor y eventualmente el coemulsor están
presentes en la composición en una proporción que va del 0,3 al 30%
en peso y preferiblemente del 0,5 al 20% en peso con respecto al
peso total de la composición.
Como aceites utilizables en la invención, se
pueden citar los aceites minerales (aceite de vaselina), los
aceites vegetales (fracción líquida de la manteca de karité), los
aceites animales, los aceites de síntesis (aceite de Purcellin,
poliisobuteno hidrogenado), los aceites siliconados y los aceites
fluorados (perfluoropoliéteres). También se pueden utilizar como
materias grasas alcoholes grasos, ácidos grasos y ceras.
Como emulsores utilizables en la invención, se
pueden citar, por ejemplo, los ésteres de ácido graso y de poliol,
tales como los ésteres grasos de sorbitol, como el triestearato de
sorbitán vendido bajo la denominación de Span 65 por la sociedad
ICI, o también los ésteres grasos de glicerol tales como el
monoestearato de glicerol, o también los ésteres de PEG, tales como
el estearato de PEG-40 vendido bajo la denominación
de Myrj 52 por la sociedad ICI. Puede tratarse también de emulsores
siliconados tales el cetildimeticona copoliol vendido bajo la
denominación de Abil EM90 por la sociedad Goldschmidt.
La Solicitante ha observado, en efecto, que la
adición de vitamina C al medio de cultivo de una piel reconstruida
durante toda la fase de emersión induce un aumento muy importante
del número de fibroblastos en la malla. Este aumento se asocia a
una producción más importante de ciertas proteínas de la matriz
extracelular, en particular en la zona subepidérmica. Los
resultados más espectaculares se sitúan a nivel de esta región de
la unión dermoepidérmica, con una disposición más perpendicular de
los queratinocitos basales y un aumento de la síntesis de
componentes mayores de la membrana basal, como la tenascina y el
colágeno VII.
Esta utilización permite así obtener un neto
mejoramiento del modelo. Las pieles reconstruidas obtenidas están
más próximas a la piel humana normal; en particular los fenómenos
observados sobre las pieles reconstruidas son más predictivos de
los fenómenos que se observarán in vivo.
Esto resalta especialmente en las figuras 1 a 3
adjuntas, comentadas en el ejemplo 3 siguiente y en las cuales:
La figura 1 representa fotografías de corte
transversal de piel reconstruida: para los clichés A, la piel
reconstruida es cultivada en ausencia de vitamina C y para los
clichés B, la piel reconstruida es cultivada en presencia de
vitamina C. Para los clichés de la izquierda, la piel ha recibido
dos tipos de coloración, una dirigida a los núcleos de las células
(esferoides sobre la parte alta de las fotografías) y la otra que
evidencia la presencia de colágeno VII (línea horizontal). En los
dos clichés de la derecha, sólo se representa la coloración que
pone en evidencia la presencia de colágeno VII.
La figura 2 representa fotografías de corte
transversal de piel reconstruida: para los clichés A, la piel
reconstruida es cultivada en ausencia de vitamina C y para los
clichés B, la piel reconstruida es cultivada en presencia de
vitamina C. Para los clichés de izquierda, la piel ha recibido dos
tipos de coloración, una que se dirige a los núcleos de las células
(esferoides sobre la parte alta de las fotografías) y la otra que
pone en evidencia la presencia de tenascina (línea horizontal). En
los dos clichés de la derecha, sólo se representa la coloración que
evidencia la presencia de tenascina.
La figura 3 es una representación esquemática de
un corte transversal de piel reconstruida; la parte de la izquierda
del esquema representa una piel reconstruida cultivada sin vitamina
C y la parte de la derecha representa una piel reconstruida
cultivada en presencia de vitamina C.
\vskip1.000000\baselineskip
Los ejemplos siguientes ilustran la invención
sin limitar en modo alguno su alcance. Los porcentajes vienen dados
en peso con respecto al peso total de la composición.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se fabrica el gel de forma clásica preparando
por separado, por simple mezcla, las fases A y B, respectivamente,
a 70ºC y 40ºC, añadiendo luego la fase B a la fase A con agitación a
40ºC y dejando enfriar el conjunto con agitación lenta hasta la
temperatura ambiente.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
El modo operativo para preparar la emulsión es
el siguiente: se prepara la fase acuosa por una parte y la fase
oleosa por otra y se emulsiona la fase acuosa en la fase oleosa a
temperatura ambiente con agitación en homogeneizador.
El presente ejemplo describe los efectos de la
asociación de ácido ascórbico sobre una piel reconstruida por
observación al microscopio de un corte de piel con un marcaje
inmunohistoquímico de las proteínas de tenascina y colágeno
VII.
Se prepara la piel reconstruida utilizada según
el protocolo descrito en Asselineau y col. (Models in Dermato.
Editions Loire and Maibach, 1987, Vol III,, 1-7).
Las modificaciones de este protocolo son:
- la utilización de fibroblastos dermis humanas
normales adultas a razón de 106 células por equivalente de
dermis;
- se hace la siembra de los queratinocitos a
razón de 50.000 células por anillo de 1,5 cm de diámetro; los
queratinocitos utilizados proceden de un mismo donante y están en el
pase 1 en el momento de la siembra de los equivalentes de
dermis;
- la duración de la fase de inmersión es de 7
días;
- la duración de la fase de emersión es de 7
días.
La molécula utilizada es el ascorbilfosfato de
magnesio (en adelante vitamina CPMg) utilizada a una concentración
final de 2,8.10^{-4} M.
Se realiza el último cambio de medio de la fase
de inmersión en presencia de vitamina CPMg. Se monta entonces el
cultivo sobre una rejilla para la fase de emersión (7 días) y
durante esta fase se efectúan todos los cambios de medio (cada 2
días) en presencia de vitamina CPMg.
Se hace el análisis de las pieles reconstruidas
al final de la fase de emersión. Se toma sistemáticamente una
muestra control (ausencia de vitamina CPMg) y se analiza en
paralelo.
Se recogen las muestras y se congelan en
nitrógeno líquido. Se preparan los bloques en Tissue teck. Se
detecta el colágeno de tipo VII por inmunohistoquímica de cortes
congelados de 5 \mum. Se lleva a cabo la técnica clásica de
inmunofluorescencia indirecta con un anticuerpo monoclonal
anti-colágeno VII (LH7.2, Chemicon International
Inc., EE.UU.) y un conjugado copulado a fluoresceína
(FITC-conjugated Rabbit anti mouse immunoglobulins,
DAKO, Dinamarca).
El protocolo utilizado es el descrito en el
punto 3.a. anterior, a diferencia de que, en este caso, se detecta
la tenascina con un anticuerpo monoclonal
anti-tenascina (TN2, Chemicon) y un conjugado
copulado a fluoresceína (FITCconjugated Rabbit anti mouse
immunoglobulins, DAKO, Dinamarca).
En la observación microscópica (véase la Figura
1, clichés A: piel reconstruida cultivada en ausencia de vitamina C
y clichés B: piel reconstruida cultivada en presencia de vitamina
C), la presencia de colágeno VII se traduce por una fluorescencia a
nivel de la zona de unión entre la epidermis y la dermis. Se
constata que la intensidad y el espesor de la zona de fluorescencia
correspondiente a la unión dermoepidérmica es mucho más importante
en la muestra a la cual se añadió vitamina C.
Los clichés de la izquierda y de la derecha de
la figura 1 corresponden a las mismas zonas de los cortes de
pieles. En el cliché de la izquierda, todos los núcleos de las
células se colorearon con yoduro de propidio, que permite marcar
fácilmente a nivel del tejido. La epidermis (muy celular, por lo que
contiene numerosos núcleos visualizables por manchas claras de
forma circular por encima de la línea designada por la flecha) se
sitúa sobre la parte alta del corte y la dermis (tejido mucho menos
celular que contiene fibroblastos distribuidos en la matriz
extracelular) se sitúa en la parte baja del corte. La zona de
fluorescencia que revela la presencia de colágeno VII se localiza a
nivel de la unión entre la epidermis y la dermis en forma de un
marcaje lineal (a nivel de la flecha).
Se realiza la medición de la zona de
fluorescencia por análisis de imagen (Quantimètre Leica Q500W) y se
normaliza para las muestras control y tratada con respecto a una
longitud idéntica de unión dermoepidérmica (unidades
arbitrarias).
La presencia de tenascina se traduce por una
fluorescencia a nivel de la zona de unión entre la epidermis y la
dermis que se difunde a la parte superficial de la dermis. Se
constata que la intensidad y el espesor de la zona de fluorescencia
(véase la figura 2, clichés A: piel reconstruida cultivada en
ausencia de vitamina C y clichés B: piel reconstruida cultivada en
presencia de vitamina C), correspondiente a la unión dermoepidérmica
y a la dermis superficial, son mucho más importantes en la muestra
a la cual se añadió vitamina C.
Los clichés de la izquierda y de la derecha
corresponden a las mismas zonas de los cortes de pieles. En el
cliché de la izquierda, todos los núcleos de las células se
colorearon con yoduro de propidio, que permite marcar fácilmente a
nivel del tejido. La epidermis (muy celular y por ello con numerosos
núcleos visualizables por manchas claras de forma circular por
encima de la línea designada por la flecha) se sitúa sobre la parte
alta del corte y la dermis (tejido mucho menos celular que contiene
fibroblastos distribuidos en la matriz extracelular) se sitúa en la
parte baja del corte. La tenascina revelada por inmunomarcaje
fluorescente se distribuye a nivel de la unión dermoepidérmica y en
la zona subepidérmica correspondiente a la dermis superficial (a
nivel de la flecha).
La medición de la zona de fluorescencia es
realizada por análisis de imagen (Quantimètre Leica Q500W) y se
normaliza para las muestras control y tratada con respecto a una
longitud idéntica de unión dermoepidérmica (unidades
arbitrarias).
Los resultados obtenidos muestran, pues, un
mejoramiento de la unión dermoepidérmica por la vitamina CPMg, lo
cual queda mejor esquematizado en la Figura 3 adjunta.
Claims (4)
1. Utilización cosmética del ácido ascórbico o
de uno de sus análogos en una composición que incluye un medio
cosméticamente aceptable para aumentar la síntesis de colágeno VII y
la resistencia de la piel a las agresiones mecánicas seleccionadas
entre frotaciones, tensiones y fricciones.
2. Utilización según la reivindicación 1,
caracterizada por seleccionar los análogos del ácido
ascórbico entre sus sales, sus ésteres y sus azúcares.
3. Utilización según la reivindicación 2,
caracterizada por seleccionar los análogos del ácido
ascórbico entre el ascorbato de sodio, el ascorbilfosfato de
magnesio o de sodio, sus ésteres acético, propiónico o palmítico y
el ácido ascórbico glicosilado.
4. Utilización según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, caracterizada por representar
la cantidad de ácido ascórbico o de sus análogos de un 0,001% a un
20%, preferiblemente de un 0,1% a un 15% y ventajosamente de un 1%
a un 10% en peso con respecto al peso total de la composición.
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