ES2292978T3 - Procedimiento para la preparacion de un n,n-diamino-aminoacido-acido beta-hidroxidisuccinico. - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento para la preparación de un N, N-diamino-aminoácido-ácido Beta-hidroxidisuccínico (I) que comprende: (a) la reacción de una sal de N-ácido de un N, N-diamino-aminoácido con ácido epoxi succínico en un disolvente acuoso bajo condiciones ácidas para producir (I); y (b) la separación de (I) de la mezcla de reacción.
Description
Procedimiento para la preparación de un
N,N-diamino-aminoácido-ácido
\beta-hidroxidisuccínico.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la preparación de un
N,N-diamino-aminoácido-ácido
\beta-hidroxidisuccínico, en particular
2N,6N-dilisina-ácido
\beta-hidroxidisuccínico. Cualquiera de los
compuestos puede convertirse en una forma de sal de metal alcalino
(Na, K). El procedimiento implica la reacción de un diaminoácido en
forma de una sal de ácido con ácido epoxi succínico. Los aminoácidos
pueden estar forma de isómeros D o L y el ácido epoxi succínico
puede estar en la forma cis- o trans-.
La patente japonesa No. 8067659A describe una
reacción básica de lisina o sus sales de potasio o amonio y un
epoxi aminoácido o sus sales bajo condiciones neutras o básicas para
producir compuestos de lisina-ácido disuccínico los cuales son
útiles como queladores. La lisina está en forma de amina libre. El
procedimiento requiere la acidulación de la mezcla de reacción para
forma una sal de ácido que se separa como una etapa adicional.
La preparación de ácido epoxi succínico se
describe en la patente de EE.UU. No. 5.905.160. Un compuesto
etilamina se epoxida con peróxido de hidrógeno.
Existe la necesidad de un procedimiento mejorado
para la preparación de los derivados de ácido disuccínico.
Por ello, el objeto de la presente invención es
proporcionar un procedimiento mejorado para la preparación de un
N,N-diamino-aminoácido-ácido
\beta-hidroxidisuccínico, que sea fácil de
realizar y que sea económico.
Dicho objeto se logra mediante un procedimiento
para la preparación de un
N,N-diamino-aminoácido-ácido
\beta-hidroxidisuccínico (I) que comprende: la
reacción de una sal de N-ácido de un
N,N-diamino-aminoácido con ácido
epoxi succínico en un disolvente acuoso bajo condiciones ácidas
para producir (I); y la separación de (I) de la mezcla de reacción.
El áminoácido preferido es lisina. En el procedimiento, el
disolvente se calienta preferiblemente a menos de 100ºC, en la
ausencia o presencia de oxígeno. Lo más preferiblemente, la reacción
se lleva a cabo bajo una atmósfera de nitrógeno. La separación se
lleva a cabo preferiblemente mediante la adición de etanol al
disolvente acuoso, el cual se elimina con el disolvente acuoso y en
la que (I) se lava con etanol como un disolvente para producir (I)
purificado.
Como un
N,N-diamino-aminoácido-ácido
\beta-hidroxidisuccínico, se prefiere
particularmente 2N,6N-lisina-ácido
\beta-hidroxidisuccínico. El compuesto preferido
tiene la fórmula (II):
Los ácidos usados pueden ser cualquier ácido
mineral u orgánico que forme una sal con el aminoácido. Lo más
comúnmente, se usa un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico
por razones de coste, aunque puede usarse ácido sulfúrico.
Los aminoácidos pueden ser asparagina,
glutamina, triptófano, arginina, histidina y lisina, los cuales se
prefieren por razones de coste.
La Figura 1 es una gráfica que muestra los datos
de RMN del derivado de lisina.
La Figura 2 es una gráfica de moles de Ca^{2+}
unidos frente a moles de valorador (N,N-succinol
lisina). Los datos de calcio unido fueron el promedio de tres
muestras.
Lo que sigue a continuación es una descripción
específica de la síntesis de un aminoácido lisina-ácido
\beta-hidroxidisuccínico en forma de una sal
clorhidrato (II) bajo condiciones ácidas. El compuesto es útil como
un quelador con alta solubilidad en agua y biodegradabilidad
mejorada.
La presente invención se refiere a un nuevo
procedimiento para la preparación de un compuesto (II) bajo
condiciones ácidas. Los compuestos coadyuvantes secuestrantes
aminoácidos de la técnica anterior (patente japonesa No.
JP8067659A) se llevan a cabo bajo condiciones neutras a básicas
suaves (patente japonesa No. JP8067659A). En la presente invención,
el derivado del compuesto I que corresponde al esquema (1) se
prepara mediante la reacción de clorhidrato de lisina con ácido
epoxi succínico, preferiblemente en relaciones molares de 1:2 hasta
2,5.
Esquema
I
La reacción se lleva a cabo bajo condiciones
ácidas, preferiblemente en la presencia de monoclorhidrato de
lisina o diclorhidrato de lisina como un compuesto de partida. El
producto tiene un mol de lisina por cada dos moles de ácido
succínico. El rendimiento del producto es tan alto como del
90-100% dependiendo estrictamente del tiempo de
reacción. En una realización particularmente preferida del
procedimiento de producción, se usan como compuestos de partida una
relación molar de 1:2 de las sales mono o diclorhidrato de
aminoácido y ácidos epoxi succínicos. La mezcla de reacción se deja
reaccionar en medio acuoso a temperatura ambiente o a
40-150ºC. Dentro de la solución se agrega etanol
hasta que se forman dos líquidos no miscibles. El azeótropo superior
líquido de etanol/agua se separa por decantación y el filtrado
remanente se lava repetidamente con etanol seguido de acetona para
eliminar el ácido epoxi succínico sin reaccionar.
En el contexto de la invención, "ácido epoxi
succínico" se usa como un sinónimo tanto para ácido cis- como
trans-epoxi succínico y para mezclas de los mismos;
la forma trans puede estar presente como uno de los enantiómeros o
como una mezcla de ambos, por ejemplo como racemato. De manera
similar, "sal de N-ácido" representa tanto la sal de N-ácido
de L- como de D-lisina así como para mezclas de las
mismas, por ejemplo el racemato. Para otros aminoácidos, existen
igualmente sales de N-ácido.
A 5 ml de agua desionizada que contenía 5,0034
gramos (0,03788 moles) de ácido cis-epoxi succínico,
se agregaron 4,1502 gramos (0,01894 moles) de diclorhidrato de
L-lisina (McManus, P.S., y otros, Synthetic
Comm., vol. 3, pág. 177, (1973)). La mezcla de reacción se
mantuvo a reflujo a 80ºC durante 4 horas bajo una atmósfera de
nitrógeno y, a continuación, se dejó enfriar a temperatura ambiente.
Dentro de la solución se agregó etanol hasta que se formaron dos
líquidos no miscibles. El azeótropo líquido superior de etanol/agua
se separó por decantación y el filtrado remanente se lavó
repetidamente con etanol seguido de acetona para eliminar el ácido
epoxi succínico sin reaccionar. El producto se caracterizó mediante
RMN-^{1}H y RMN-^{13}C, tal como
se muestra en la Figura 1. La RMN se registró usando un
espectrómetro Varian INOVa de 300 MHz.
Se adquirió cloruro cálcico dihidrato de Fisher
Scientific. Se preparó una solución madre de CaCl_{2}.2HCl 0,01 M
(1000 ppm, dureza CaCO_{3}) con agua destilada desionizada, y
tampón de NH_{4}Cl 0,03 M/NH_{4}OH 0,07 M (pH = 9,5, fuerza
iónica de 0,1 M). Estos últimos productos químicos se obtuvieron de
Columbus Chemical Industries, Inc. Se preparó una solución patrón
que varió desde 200 ppm hasta 10 ppm mediante dilución de la
solución madre con el tampón. Antes de cada valoración se construyó
una representación del logaritmo de la concentración de ión calcio
frente al potencial normalizado (Rechnitz, G.A., y otros, Anal.
Chem., vol. 40, pág. 696, (1968); y Nagarajan, M.K., y otros,
JAOCS, vol. 61, pág. 1475, (1984)). Esto fue necesario para
minimizar el efecto de las fluctuaciones de señal debidas a la
condición de la solución (fuerza iónica, pH, y similares). Las
mediciones potenciométricas se llevaron a cabo con electrodo
selectivo para calcio obtenido de Orion Research, Inc. (electrodo
modelo 97-20 ionplus).
El electrodo se sumergió en 50 ml de una
solución de 200 ppm de dureza a 25ºC, tomándose la lectura del
medidor mientras la solución se agitaba magnéticamente (Blay, J.A.,
y otros, Anal. Lett., vol. 4, pág. 653, (1971)). Se agregó
la solución de unión al calcio del Compuesto II en pequeños
incrementos, y se midió la concentración de ión calcio libre en
equilibrio. Cuando la lectura del medidor indicó menos de 10 ppm
presentes en solución, se interrumpió la valoración. Los datos
recogidos se normalizaron y, a partir de la curva de valoración, se
obtuvo la concentración del ión de calcio libre. La Figura 2 muestra
que el calcio unido se incrementó como una función del Compuesto II
agregado. A baja concentración del Compuesto II agregado, existe una
relación lineal entre agente quelante agregado y cantidad de calcio
unido. Se determinó que la constante de quelación (logK) del
Compuesto II era de 4,23\pm0,09 de acuerdo con la siguiente
ecuación:
en donde L representa el agente
quelante y n es la carga aniónica del
quelador.
Se da por supuesto que la descripción anterior
es únicamente ilustrativa de la presente invención y que la
presente invención está únicamente limitada por las reivindicaciones
adjuntas que siguen a continuación.
Claims (6)
1. Un procedimiento para la preparación de un
N,N-diamino-aminoácido-ácido
\beta-hidroxidisuccínico (I) que comprende:
(a) la reacción de una sal de N-ácido de un
N,N-diamino-aminoácido con ácido
epoxi succínico en un disolvente acuoso bajo condiciones ácidas
para producir (I); y
(b) la separación de (I) de la mezcla de
reacción.
2. El procedimiento de la reivindicación 1, en
el que el aminoácido es lisina.
3. El procedimiento de la reivindicación 1
llevado a cabo en agua como el disolvente acuoso, el cual se
calienta a menos de 100ºC.
4. El procedimiento de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que la reacción de la etapa (a) se
lleva a cabo bajo una atmósfera de nitrógeno.
5. El procedimiento de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que la separación se realiza mediante
la adición de etanol al disolvente acuoso, el cual se elimina con el
disolvente acuoso, y en el que (I) se lava con etanol como un
disolvente para producir (I) purificado.
6. El procedimiento de la reivindicación 1, en
el que el N,N-diamino-aminoácido de
la sal de N-ácido es lisina, y el
N,N-diamino-aminoácido-ácido
\beta-hidroxidisuccínico (I) es
2N,6N-lisina-ácido
\beta-hidroxidisuccínico.
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