ES2292998T3 - Metodo de produccion de 2,6-dihalopurina. - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento de producción de 2, 6-dihalopurina de la fórmula [II] en la que X1 y X2 son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de halógeno, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula [Ia] o [Ib] en las que X1 es un átomo de halógeno y R es un átomo de hidrógeno o grupo acilo, con un compuesto de halosilano y un agente para reacción de diazotación.
Description
Método de producción de
2,6-dihalopurina.
La presente invención se refiere a un
procedimiento de producción de 2,6-dihalopurina. Más
particularmente, la presente invención se refiere a un
procedimiento de producción de 2,6-dihalopurina, que
es útil como material de partida para un análogo de nucleósido y
similar útil como producto farmacéutico.
Existen diversos procedimientos de producción de
2,6-dihalopurina de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X^{1} y X^{2} son
iguales o diferentes y cada uno es un átomo de halógeno.
Procedimientos conocidos incluyen, por ejemplo, (A) un
procedimiento que comprende cloración de xantina con cloruro de
pirofosforilo (Journal of American Chemical Society, 78,
3508-10 (1956)), (B) un procedimiento que comprende
cloración de N-óxido de hipoxantina ó 6-cloropurina
con oxicloruro de fósforo
(JP-B-45-11508,
Patente de EE.UU. Nº 3.314.938), (C) un procedimiento de producción
que comprende 4 etapas usando derivado de ácido barbitúrico como
material de partida (Journal of Organic Chemistry, 19, 930 (1954),
Journal of American Chemical Society, 80, 404-8
(1958)), (D) un procedimiento de producción que comprende ciclación
de
2,4-dicloro-5,6-diaminopirimidina
(Patente de EE.UU. Nº 2.844.576) y
similares.
Sin embargo, el procedimiento anteriormente
mencionado se asocia con insuficiencias, porque requiere preparación
de cloruro de pirofosforilo como agente clorante a partir de
oxicloruro de fósforo mediante un procedimiento complicado, así
como una temperatura de reacción alta de 165ºC, el uso de un
contenedor de reacción resistente a la corrosión para la reacción y
un tiempo de reacción prolongado de aproximadamente 19 horas. Los
procedimientos anteriormente mencionados (A)-(D) son todos
insuficientes porque requieren etapas prolongadas y manipulaciones
complicadas.
Además, se ha considerado el uso de un
procedimiento que usa un material de partida, en el que la posición
9 del anillo de purina está alquilada, y se ha reseñado la siguiente
reacción, por ejemplo, en J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1999,
3469-3475
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En esta reacción, se usaron clorotrimetilsilano
y nitrito de isoamilo en diclorometano para dar un derivado de
dicloropurina, en el que la posición 9 del anillo de purina estaba
alquilada, con un rendimiento de 61%.
\newpage
Es más, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1989,
2207-2213 reseña la siguiente reacción
En esta reacción, se usó nitrito de isoamilo en
tetracloruro de carbono para dar un derivado de dicloropurina, en
el que la posición 9 del anillo de purina estaba alquilada, con un
rendimiento bajo del 40%. Para obtener la
2,6-dihalopurina objetivo, en la que la posición 9
esté sin sustituir, se necesita retirar el grupo alquilo de la
posición 9. Sin embargo, no hay un procedimiento conocido para este
fin, y es difícil la conversión en
2,6-dihalopurina, en la que la posición 9 esté sin
sustituir. Así pues, este procedimiento no es el preferible.
Además, en Tetrahedron Letters, volumen 38,
número 7, 1997, páginas 1161-1164, se describe un
procedimiento para síntesis combinatoria de purinas que están
sustituidas en las posiciones 2 y 9 usando una reacción de
Mitsunobu para alquilar la posición N-9 y una
reacción de aminación para instalar aminas en la posición
C-2.
En el documento
WO-A-02/081472, se describe un
procedimiento para preparar 2,6-halogenopurina, que
comprende tratar una
2-amino-6-halogenopurina
que tiene un grupo protector en la posición 7 ó la 9 con un agente
de diazotación y una fuente de halógeno. Al mismo tiempo, en el
documento EP-A-1172365, se describe
un procedimiento para preparar 2,6-dicloropurina,
que comprende la etapa de clorar
2-amino-6-cloropurina
con una fuente de cloro en presencia de un agente de
diazotación.
En vista de lo anterior, se desea el desarrollo
de un procedimiento de producción conveniente para lograr la
2,6-dihalopurina objetivo con un rendimiento alto,
que permita aislamiento fácil de la misma.
Por lo tanto, es un objeto de la presente
invención proporcionar un procedimiento para producir
convenientemente la 2,6-dihalopurina objetivo con
un rendimiento alto, que permita aislamiento fácil de la misma.
Como resultado de los intensos estudios en un
intento de conseguir el objeto anteriormente mencionado, se ha
encontrado que, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula [Ia] o
[Ib]
en las que X^{1} es un átomo de
halógeno y R es un átomo de hidrógeno o grupo acilo (en lo sucesivo
se abreviarán como compuesto [I] a menos que se especifique
particularmente) con compuesto de halosilano y un agente para
reacción de diazotación, se puede producir convenientemente
2,6-dihalopurina de la fórmula
[II]
en la que X^{1} y X^{2} son
iguales o diferentes y cada uno es un átomo de halógeno (en lo
sucesivo se abreviará como 2,6-dihalopurina) con un
rendimiento alto, y que el producto objetivo se puede aislar
fácilmente.
Por consiguiente, la presente invención
proporciona lo siguiente:
- (1)
- Un procedimiento de producción de 2,6-dihalopurina, que comprende hacer reaccionar compuesto [I] con un compuesto de halosilano y un agente para reacción de diazotación.
- (2)
- El procedimiento de producción anteriormente mencionado (1), en el que el agente para reacción de diazotación es un éster de nitrito.
- (3)
- El procedimiento de producción anteriormente mencionado (2), en el que el éster de nitrito es nitrito de isoamilo.
- (4)
- El procedimiento de producción anteriormente mencionado (1), en el que la reacción se lleva a cabo en presencia de una sal de amonio cuaternario.
- (5)
- El procedimiento de producción anteriormente mencionado (4), en el que la sal de amonio cuaternario es cloruro de tetraetilamonio o cloruro de benciltrietilamonio.
- (6)
- El procedimiento de producción anteriormente mencionado (1), en el que R es un grupo acilo.
- (7)
- El procedimiento de producción anteriormente mencionado (6), en el que el grupo acilo para R es un grupo acetilo.
- (8)
- El procedimiento de producción anteriormente mencionado (1), en el que el compuesto de halosilano es clorotrimetilsilano o diclorodimetilsilano.
- (9)
- El procedimiento de producción anteriormente mencionado (1), en el que el compuesto de halosilano es bromotrimetilsilano.
- (10)
- El procedimiento de producción anteriormente mencionado (1), en el que después de introducir un grupo acilo en la posición 9 ó la posición 7 del compuesto [I], en el que R es un átomo de hidrógeno, el compuesto obtenido [I] en el que R es un grupo acilo, se hace reaccionar con compuesto de halosilano y el agente para la reacción de diazotación.
La 2,6-dihalopurina de la
presente invención abarca tautómero.
El "grupo acilo" para R es un grupo
representado por -C(=O)-R' en el que R' quiere dar a
entender, por ejemplo, un grupo hidrocarburo. El grupo hidrocarburo
incluye los de cadena lineal, ramificada o los cíclicos, que pueden
ser alifáticos o aromáticos. Preferiblemente el grupo acilo incluye
el grupo alquilcarbonilo que tiene 2 a 6 átomos de carbono (por
ejemplo, grupo acetilo, grupo propionilo, grupo butanoílo, y
similares), grupo benzoílo y similares. En cuanto al aspecto de
mejora en reactividad y al aspecto económico es particularmente
preferible el grupo acetilo. Dado que el grupo acetilo puede ser
liberado de modo característico fácilmente mediante hidrólisis, el
compuesto [I], en el que R es un grupo acetilo, puede ser convertido
fácilmente en 2,6-dihalopurina.
El "átomo de halógeno" para X^{1} y
X^{2} es un átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo o átomo
de yodo, y X^{1} y X^{2} pueden ser átomos de halógeno iguales
o diferentes.
La presente invención se explica con detalle a
continuación.
Mediante un procedimiento que comprende la etapa
de hacer reaccionar un compuesto [I] con compuesto de halosilano y
un agente para reacción de diazotación, se puede producir
convenientemente 2,6-dihalopurina con un rendimiento
alto, y la 2,6-dihalopurina obtenida se puede
aislar fácilmente. La R en el compuesto [I] es preferiblemente un
grupo acilo, particularmente preferiblemente un grupo acetilo en
cuanto a reactividad y capacidad para liberación. Además, esta
reacción en presencia de un catalizador de transferencia de fase
preferiblemente acelera la velocidad de reacción. Como catalizador
de transferencia de fase en la presente invención, se pueden
incluir, por ejemplo, sal de amonio cuaternario, éter corona (por
ejemplo, 12-corona-4,
15-corona-5,
18-corona-6, etc.), alquilsulfato
(por ejemplo, octilsulfato sódico, etc.), alquilsulfonato (por
ejemplo octilsulfonato sódico, etc.) y similares, dando preferencia
a la sal de amonio cuaternario. La cantidad de catalizador de
transferencia de fase que se ha de usar es una cantidad de 0,005 -
0,2 molar, preferiblemente una cantidad de 0,01 - 0,1 molar, por 1
mol de compuesto
[I].
[I].
La "sal de amonio cuaternario" en la
presente invención no se limita particularmente, y, por ejemplo, se
pueden usar cloruro de tetraetilamonio, cloruro de
benciltrietilamonio, cloruro de trioactilmetilamonio, cloruro de
benciltrimetilamonio y similares, dando preferencia a cloruro de
tetraetilamonio y cloruro de benciltrietilamonio. Cuando se usa una
sal de amonio cuaternario, es suficiente el uso de una cantidad de
catalizador, por ejemplo, 0,01 - 1 mol, preferiblemente 0,05 - 0,1
mol, por 1 mol de compuesto [I].
En el compuesto de halosilano que se ha de usar
en la presente invención, al menos un átomo de halógeno está unido
al átomo de silicio, o puede estar unido un grupo alquilo además del
átomo de halógeno. Ejemplos del mismo incluyen trialquilhalosilano,
dialquildihalosilano, monoalquiltrihalosilano y tetrahalosilano. El
grupo alquilo aquí es un grupo alquilo de cadena lineal o
ramificada que tiene 1 a 4, preferiblemente 1 ó 2, átomos de
carbono, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo,
isobutilo, sec-butilo, terc-butilo y
similares. El átomo de halógeno incluye aquí átomo de flúor, átomo
de cloro, átomo de bromo y átomo de yodo.
Ejemplos específicos del compuesto de halosilano
incluyen clorotrimetilsilano, diclorodimetilsilano,
triclorometilsilano, tetraclorosilano, bromotrimetilsilano y
similares. Se prefieren clorotrimetilsilano, diclorodimetilsilano y
bromotrimetilsilano, y particularmente se prefieren
clorotrimetilsilano y diclorodimetilsilano. El compuesto de
halosilano también se puede usar como disolvente de reacción. La
cantidad de uso del mismo es 1,5 - 30 mol, preferiblemente 8 - 20
mol, por 1 mol de compuesto [I]. Es innecesario decir que, cuando se
usa como disolvente de la reacción un disolvente orgánico distinto
del compuesto de halosilano, la cantidad de compuesto de halosilano
que se ha de usar se puede reducir del intervalo anteriormente
mencionado. La cantidad de compuesto de halosilano que se ha de
usar
es 1 - 10 mol, preferiblemente 1,5 - 6 mol, por 1 mol de compuesto [I].
es 1 - 10 mol, preferiblemente 1,5 - 6 mol, por 1 mol de compuesto [I].
Como agente para reacción de diazotación en la
presente invención se pueden usar, por ejemplo, éster de nitrito,
cloruro de nitrosilo, sulfato de nitrosilo, óxido de nitrógeno, sal
de nitrito (por ejemplo nitrito sódico, nitrito potásico y
similares) y similares, dando preferencia a éster de nitrito. Como
éster de nitrito, por ejemplo, nitrito de alquilo
C_{1-5} (por ejemplo nitrito de metilo, nitrito de
etilo, nitrito de propilo, nitrito de isobutilo, nitrito de
terc-butilo, nitrito de isoamilo y similares) y
similares. De éstos, es preferible nitrito de isoamilo. La cantidad
de agente para la reacción de diazotación que se ha de usar es 1 - 3
mol, preferiblemente 1,1 - 1,5 mol, por 1 mol de compuesto [I].
La reacción de la presente invención se puede
llevar a cabo en un disolvente orgánico, y el disolvente orgánico
que se ha de usar no se limita particularmente. En cuanto a los
aspectos de velocidad de reacción y supresión de producto
secundario, son preferibles disolventes de hidrocarburo tales como
hexano, heptano y similares, disolventes halogenados tales como
monoclorobenceno, diclorobenceno y similares, y tetrahidrofurano. De
éstos, son más preferibles los disolventes de hidrocarburo tales
como hexano, heptano y similares, o disolventes halogenados tales
como monoclorobenceno, diclorobenceno y similares. La cantidad del
disolvente orgánico que se ha de usar es 1 - 100 ml,
preferiblemente 2 - 10 ml, por 1 g de compuesto [I].
La reacción de compuesto [I] con compuesto de
halosilano y un agente para reacción de diazotación se termina
generalmente a 0 - 60ºC, preferiblemente 20 - 60ºC, generalmente
durante 5 - 20 hr.
Cuando R es un grupo acilo, se puede obtener
2,6-dihalopurina ajustando el pH de la mezcla de
reacción a
2 - 5, preferiblemente 4 - 5, después de la terminación de la reacción. Como procedimiento para ajustar el pH de la mezcla de reacción, se pueden mencionar, por ejemplo, un procedimiento que comprende adición de una solución acuosa de álcali (por ejemplo solución acuosa de hidróxido sódico, etc.) a la mezcla de reacción, un procedimiento que comprende adición de una solución acuosa de álcali a la mezcla de reacción y adición de una solución acuosa ácida (por ejemplo ácido clorhídrico, etc.) y similares.
2 - 5, preferiblemente 4 - 5, después de la terminación de la reacción. Como procedimiento para ajustar el pH de la mezcla de reacción, se pueden mencionar, por ejemplo, un procedimiento que comprende adición de una solución acuosa de álcali (por ejemplo solución acuosa de hidróxido sódico, etc.) a la mezcla de reacción, un procedimiento que comprende adición de una solución acuosa de álcali a la mezcla de reacción y adición de una solución acuosa ácida (por ejemplo ácido clorhídrico, etc.) y similares.
La 2,6-dihalopurina obtenida se
puede aislar y purificar mediante un procedimiento convencional. Por
ejemplo, se enfría la mezcla de reacción obtenida, y los cristales
precipitados se recogen por filtración y se secan. Los cristales
recogidos se lavan o recristalizan para dar cristales que tienen una
pureza más alta.
La 2,6-dihalopurina obtenida se
puede convertir en un análogo de nucleósido útil como producto
farmacéutico según el procedimiento descrito, por ejemplo, en el
documento EP656.778.
El compuesto [I] como material de partida se
puede obtener mediante el siguiente procedimiento.
El compuesto [I] en el que R es un átomo de
hidrógeno está disponible comercialmente, y se puede usar para la
reacción el disponible comercialmente. Es innecesario decir que se
puede usar el que se produce mediante un procedimiento conocido
(por ejemplo, EP543.095, etc.).
El compuesto [I] en el que R es un grupo acilo
se puede obtener, por ejemplo, introduciendo un grupo acilo en la
posición 7 ó la posición 9 del compuesto [I], en el que R es un
átomo de hidrógeno, según un procedimiento convencional. Un grupo
acilo se puede introducir generalmente de la misma manera que la
protección de un grupo amino con un grupo acilo. Por ejemplo, un
compuesto [I] en el que R es un átomo de hidrógeno se hace
reaccionar con R'-C(=O)OH en el que R' es un
grupo hidrocarburo anteriormente definido, o un derivado reactivo
del mismo (por ejemplo éster, haluro de ácido, anhídrido de ácido,
etc.) para un dar compuesto [I] en el que R es un grupo acilo.
La introducción de grupo acilo se explica en lo
siguiente.
Cuando el compuesto [I] en el que R es un átomo
de hidrógeno se hace reaccionar con haluro de ácido, preferiblemente
se usa a la vez una base en cuanto al aspecto de reactividad
mejorada y aspecto económico. Ejemplos de la base incluyen base
orgánica (por ejemplo, trietilamina y similares), y base inorgánica
(por ejemplo, carbonato, hidrógeno carbonato y similares). La
cantidad de base que se ha de usar es 1 - 3 mol, preferiblemente 1,1
- 2 mol, por 1 mol de compuesto [I] en el que R es un átomo de
hidrógeno.
La cantidad de R'-C(=O)OH
y un derivado reactivo del mismo que se ha de usar para la
introducción de un grupo acilo es generalmente 1 - 3 mol,
preferiblemente 1,1 - 2 mol, por 1 mol de compuesto [I] en el que R
es un átomo de hidrógeno.
El grupo acilo se puede introducir sin
disolvente o en un disolvente orgánico, y la introducción sin
disolvente es económica y conveniente porque no se necesita
evaporar el disolvente. Cuando se introduce en un disolvente
orgánico, se puede usar, como disolvente orgánico, el mismo
disolvente que el disolvente orgánico usado para la reacción
anteriormente mencionada del compuesto [I] con compuesto de
halosilano y un agente para reacción de diazotación. Aparte de
esto, se pueden usar N,N-dimetilacetamida,
tetrahidrofurano, acetato de etilo y similares. En cuanto al
aspecto de reactividad, es preferible el uso de
N,N-dimetilacetamida. Es preferible el uso del
mismo disolvente que el disolvente orgánico usado para la reacción
anteriormente mencionada del compuesto [I] con compuesto de
halosilano y un agente para reacción de diazotación, porque no se
necesita evaporar el disolvente y, después de la formación del
compuesto [I], se puede hacer reaccionar el compuesto [I] con
compuesto de halosilano y un agente para reacción de diazotación en
un recipiente sin aislamiento. Cuando la reacción se lleva a cabo
en un disolvente orgánico, la cantidad de disolvente orgánico que se
ha de usar es 1 - 20 partes en peso, preferiblemente 2 - 5 partes
en peso, por 1 parte en peso de compuesto [I] en el que R es un
átomo de hidrógeno.
Aun cuando la introducción de grupo acilo varía
dependiendo de las condiciones de reacción y similares, generalmente
se termina a 1 - 100ºC, preferiblemente 40 - 60ºC, generalmente
durante 1 hr - 10 hr, preferiblemente
\hbox{3 hr - 6
hr.}
La presente invención se explica con detalle en
lo que sigue haciendo referencia a Ejemplos. La presente invención
no se limita a estos Ejemplos.
Se añadieron
2-amino-6-cloropurina
(150 g, 0,89 mol) y anhídrido acético (108 g, 1,06 mol) a
N,N-dimetil-acetamida (350 ml), y
se calentó la mezcla a 50 - 60ºC y se agitó durante 4 hr. Se enfrió
la mezcla de reacción y se filtró. Se lavaron con isopropanol (400
ml) los cristales obtenidos y se secaron a 80ºC bajo presión
reducida para dar
9-acetil-2-amino-6-cloropurina
como un polvo amarillo pálido (187 g, rendimiento 99,0%).
RMN-^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta = 2,83 (s, 3H), 7,26 (s
ancho, 2H), 8,55 (s, 1H).
RMN-^{13}C (100 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta = 24,65, 124,02, 139,73,
150,09, 152,89, 160,13, 167,69.
Se añadieron
9-acetil-2-amino-6-cloropurina
(0,50 g, 2,36 mmol), diclorodimetilsilano (1,01 g, 7,80 mmol),
cloruro de tetraetilamonio (0,025 g, 0,15 mmol) y nitrito de
isoamilo (0,42 g, 3,54 mmol) a heptano (4 ml), y se calentó la
mezcla a 50 - 60ºC y se agitó durante 14 hr. Después de la
terminación de la reacción, se filtró la mezcla. Se diluyeron con
agua (4,0 ml) los cristales obtenidos y se ajustó la mezcla a pH 4 -
5 con una solución acuosa de hidróxido sódico 2 M. Después de
maduración bajo enfriamiento con hielo durante 1 hr, se filtró la
mezcla, y los cristales obtenidos se secaron bajo presión reducida a
80ºC para dar un polvo blanco (0,31 g, rendimiento 73,8%) de
2,6-dicloropurina.
punto de fusión: 184-186ºC.
RMN-^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta =8,74 (s, 1H), 14,15 (s,
1H).
RMN-^{13}C (100 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta =128,35, 147,16, 150,58,
155,93.
Se añadieron
9-acetil-2-amino-6-cloropurina
(0,50 g, 2,36 mmol), cloruro de tetraetilamonio (0,025 g, 0,15
mmol) y nitrito de isoamilo (0,42 g, 3,54 mmol) a
clorotrimetilsilano (4,0 g, 36,8 mmol), y se calentó la mezcla a 50
- 60ºC y se agitó durante 10 horas. Después de la terminación de la
reacción, se filtró la mezcla. Se diluyeron con agua (4,0 ml) los
cristales obtenidos, y se ajustó la mezcla a pH 4 - 5 con una
solución acuosa de hidróxido sódico 2 M. Después de maduración bajo
enfriamiento con hielo durante 1 hr, se filtró la mezcla, y los
cristales obtenidos se secaron bajo presión reducida a 80ºC para dar
2,6-dicloropurina como un polvo blanco (0,35 g,
rendimiento 78,3%). Las propiedades del compuesto obtenido fueron
las mismas que en el Ejemplo 1(2).
Se añadieron
9-acetil-2-amino-6-cloropurina
(2,50 g, 11,8 mmol), diclorodimetilsilano (4,57 g, 35,4 mmol),
cloruro de benciltrietilamonio (0,16 g, 0,70 mmol) y nitrito de
isoamilo (2,07 g, 17,7 mmol) a o-diclorobenceno (10
ml), y se calentó la mezcla a 25 - 30ºC y se agitó durante 8 hr.
Después de la terminación de la reacción, se filtró la mezcla. Se
diluyeron con agua (4,0 ml) los cristales obtenidos, y la mezcla de
reacción se añadió gota a gota a solución acuosa de hidróxido
sódico 2 M (20 ml) y se separó en capas. Se ajustó la capa acuosa a
pH 4 - 5 con ácido clorhídrico al 35%. Después de maduración bajo
enfriamiento con hielo durante 1 hr, se filtró la mezcla, y los
cristales obtenidos se secaron bajo presión reducida a 80ºC para dar
2,6-dicloropurina como un polvo blanco (1,62 g,
rendimiento 72,6%). Las propiedades del compuesto obtenido fueron
las mismas que en el Ejemplo 1(2).
Se añadieron
2-amino-6-cloropurina
(5,00 g, 29,5 mmol), diclorodimetilsilano (11,42 g, 88,5 mmol),
cloruro de benciltrietilamonio (0,40 g, 1,8 mmol) y nitrito de
isoamilo (5,18 g, 44,2 mmol) a heptano (25 ml), y se calentó la
mezcla a 50 - 60ºC y se agitó durante 17 hr. Después de la
terminación de la reacción, se filtró la mezcla. Se diluyeron con
agua (25 ml) los cristales obtenidos y se ajustaron a pH 4 - 5 con
solución acuosa de hidróxido sódico 2 M. Después de maduración bajo
enfriamiento con hielo durante 1 hr, se filtró la mezcla, y los
cristales obtenidos se recristalizaron con metanol. La mezcla se
secó bajo presión reducida a 60ºC para dar
2,6-dicloropurina como un polvo blanco (3,68 g,
rendimiento 66,1%). Las propiedades del compuesto obtenido fueron
las mismas que en el Ejemplo 1(2).
De la misma manera que en el Ejemplo 1 excepto
que se usó
2-amino-6-yodopurina
en lugar de
2-amino-6-cloropurina,
se agitó la mezcla durante 15 hr. La mezcla de reacción se sometió
a tratamiento posterior de la misma manera que en el Ejemplo 1 para
dar
9-acetil-2-amino-6-yodopurina
como un polvo blanco. (rendimiento 94,6%).
RMN-^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta =2,82 (s, 3H), 7,18 (s ancho,
2H), 8,51 (s, 1H).
RMN-^{13}C (100 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta =24,80, 124,02, 131,04,
138,82, 149,02, 159,88, 167,90.
Se añadieron
9-acetil-2-amino-6-yodopurina
(1,44 g, 4,72 mmol), bromotrimetilsilano (2,17 g, 14,2 mmol) y
nitrito de isoamilo (0,83 g, 5,67 mmol) a tetrahidrofurano (5 ml), y
se agitó la mezcla a 20 - 25ºC durante 19 hr para dar
2-bromo-6-yodopurina.
LC/MS(-c ESI) m/z 323, 325 (M^{-1})
Se añadieron
9-acetil-2-amino-6-cloropurina
(1,00 g, 4,72 mmol), bromotrimetilsilano (2,17 g, 14,2 mmol) y
nitrito de isoamilo (0,83 g, 5,67 mmol) a tetrahidrofurano (5 ml), y
se agitó la mezcla a 20 - 25ºC durante 19 hr para dar
2-bromo-6-cloropurina.
LC/MS(-c ESI) m/z 231, 233, 235 (M^{-1})
Según la presente invención, se puede producir
convenientemente la 2,6-dihalopurina objetivo con un
rendimiento alto y aislarla fácilmente.
Esta solicitud se basa en la Solicitud de
Patente Nº 2002-102456 presentada en Japón, cuyos
contenidos se incorporan al presente documento por referencia.
Claims (9)
1. Un procedimiento de producción de
2,6-dihalopurina de la fórmula [II]
en la que X^{1} y X^{2} son
iguales o diferentes y cada uno es un átomo de halógeno, que
comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula [Ia] o
[Ib]
en las que X^{1} es un átomo de
halógeno y R es un átomo de hidrógeno o grupo acilo, con un
compuesto de halosilano y un agente para reacción de
diazotación.
2. El procedimiento de producción de la
reivindicación 1, en el que el agente para reacción de diazotación
es un éster de nitrito.
3. El procedimiento de producción de la
reivindicación 2, en el que el éster de nitrito es nitrito de
isoamilo.
4. El procedimiento de producción de la
reivindicación 1, en el que la reacción se lleva a cabo en presencia
de una sal de amonio cuaternario.
5. El procedimiento de producción de la
reivindicación 4, en el que la sal de amonio cuaternario es cloruro
de tetraetilamonio o cloruro de benciltrietilamonio.
6. El procedimiento de producción de la
reivindicación 1, en el que R es un grupo acilo.
7. El procedimiento de producción de la
reivindicación 6, en el que el grupo acilo para R es un grupo
acetilo.
8. El procedimiento de producción de la
reivindicación 1, en el que el compuesto de halosilano es
clorotrimetilsilano o diclorodimetilsilano.
9. El procedimiento de producción de la
reivindicación 1, en el que, después de introducir un grupo acilo
en la posición 9 ó la posición 7 del compuesto de fórmula [Ia] o
[Ib], en las que R es un átomo de hidrógeno, el compuesto obtenido
de fórmula [Ia] o [Ib], en las que R es un grupo acilo, se hace
reaccionar con compuesto de halosilano y el agente para reacción de
diazotación.
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