CN1646532A - 2,6－二卤代嘌呤的制备方法 - Google Patents

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Abstract

通过使式[Ia]或[Ib]的化合物与卤代硅烷化合物和用于重氮化反应的试剂反应，可以方便地高产率制备式(II)的2，6－二卤代嘌呤并且可以容易地分离，其中的每个符号的定义同说明书。

Description

2，6-二卤代嘌呤的制备方法
技术领域
本发明涉及一种2，6-二卤代嘌呤的制备方法。更具体而言，本发明涉及一种2，6-二卤代嘌呤的制备方法，所述的2，6-二卤代嘌呤可以用作核苷类似物等的原料，核苷类似物等可以用作药品。
背景技术
下式的2，6-二卤代嘌呤有各种制备方法：
Figure A0380759600041
其中X1和X2相同或不同，并且各自是卤原子。已知的方法包括例如：(A)一种包含用焦磷酰氯来氯化黄嘌呤的方法(Journal of American ChemicalSociety，78，3508-10(1956))，(B)一种包含用磷酰氯来氯化hipoxanthine的N-氧化物或6-氯嘌呤的方法(JP-B-45-11508，美国专利No.3,314,938)，(C)一种包含使用巴比土酸作为原料的四个步骤的制备方法(Journal of OrganicChemistry，19，930(1954)，Journal of American Chemical Society，80，404-8(1958))，(D)一种包含环化2，4-二氯-5，6-二氨基嘧啶的制备方法(美国专利No.2,844,576)，等。
但是，上面所述的方法A)涉及这样的缺陷，其要求从磷酰氯由复杂的方法制备焦磷酰氯作为氯化剂，以及需要165℃的高反应温度，使用用于反应的耐腐蚀反应容器和约19小时的长反应时间。上面所述的方法(A)-(D)都是有缺陷的，原因在于它们要求多个步骤和复杂的操作。
此外，已经考虑到了使用其中嘌呤环的9位被烷基化的原料的方法的应用，并且下面的反应报道于例如J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，1999，3469-3475：
Figure A0380759600051
在该反应中，在二氯甲烷中使用三甲基氯硅烷和亚硝酸异戊酯，得到其中嘌呤环的9位被烷基化的二氯代嘌呤衍生物，产率为61％。
此外，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，1989，2207-2213报道了下面的反应：
Figure A0380759600052
在此反应中，在四氯化碳中使用亚硝酸异戊酯，以40％的低产率得到其中嘌呤环的9位被烷基化的二氯代嘌呤衍生物。为了得到其中9位未被取代的目的物2，6-二卤代嘌呤，需要除去在9位上的烷基。但是，对此还没有已知的方法，并且向其中9位未被取代的2，6-二卤代嘌呤的转换是困难的。因此，此方法不是优选的一种。
考虑至上述，需要开发一种以所需的高产率提供目的物2，6-二卤代嘌呤的方便制备方法，该方法使其容易分离。
因此，本发明的目的在于提供一种以高产率方便生产目的物2，6-二卤代嘌呤的方法，该方法使其容易分离。
发明内容
作为努力达到上面所述目的而进行细致研究的结果，已经发现：通过使式[Ia]或[Ib]的化合物：
Figure A0380759600061
其中X1是卤原子且R是氢原子或酰基(以下除非特别指出，都简称为化合物[I])，与卤代硅烷化合物和用于重氮化反应的试剂反应，可以方便地制备高收率的式(II)的2，6-二卤代嘌呤，其中X1和X2相同或不同，并且各自是卤原子(以下简称为2，6-二卤代嘌呤)，并且可以容易地分离。
因而，本发明提供下列：
(1)一种制备2，6-二卤代嘌呤的方法，该方法包含使化合物[I]与卤代硅烷化合物和用于重氮化反应的试剂反应。
(2)上述(1)的制备方法，其中所述用于重氮化反应的试剂是亚硝酸酯。
(3)上述(2)的制备方法，其中所述亚硝酸酯是亚硝酸异戊酯。
(4)上述(1)的制备方法，其中所述反应是在季铵盐的存在下进行的。
(5)上述(4)的制备方法，其中所述季铵盐是四乙基氯化铵或苄基三乙基氯化铵。
(6)上述(1)的制备方法，其中R是酰基。
(7)上述(6)的制备方法，其中用于R的酰基是乙酰基。
(8)上述(1)的制备方法，其中所述的卤代硅烷化合物是三甲基氯硅烷或二甲基二氯硅烷。
(9)上述(1)的制备方法，其中所述的卤代硅烷化合物是三甲基溴硅烷。
(10)上述(1)的制备方法，其中在将酰基引入至其中R为氢原子的化合物[I]的9位或7位之后，使得到的其中R为酰基的化合物[I]与卤代硅烷化合物和用于重氮化反应的试剂反应。
发明详述
本发明的2，6-二卤代嘌呤包含互变异构体。
R的“酰基”是一种由-C(＝O)-R’表示的基团，其中R’是指例如烃基。烃基包括直链、支链或环状烃基，其可以是脂族或芳族。优选的酰基包括含有2至6个碳原子的烷基羰基(例如，乙酰基、丙酰基、丁酰基等)，苯甲酰基等。从提高反应性方面和经济方面考虑，特别优选乙酰基。由于乙酰基可以容易地通过水解而特性地释放，所以可以容易地将其中R是乙酰基的化合物[I]转变为2，6-二卤代嘌呤。
X1和X2的“卤原子”是氟原子、氯原子、溴原子或碘原子，并且X1和X2可以是相同或不同的卤原子。
下面详细解释本发明。
通过一种包含使化合物[I]与卤代硅烷化合物和用于重氮化反应的试剂反应的步骤的方法，可以方便地制备高产率的2，6-二卤代嘌呤并且可以容易地分离所得到的2，6-二卤代嘌呤。从反应性和分离性考虑，优选化合物[I]中的R为酰基，特别优选为乙酰基。此外，优选在相转移催化剂的存在下此反应使反应速率加快。至于本发明中的相转移催化剂，可以包括例如季铵盐，冠醚(例如，12-冠醚-4，15-冠醚-5，18-冠醚-6等)，烷基硫酸盐(例如，辛基硫酸钠等)，烷基磺酸盐(例如，辛基磺酸钠等)，其中优选的是季铵盐。相转移催化剂的使用量为每1摩尔化合物[I]0.005-0.2摩尔，优选为0.01-0.1摩尔。
不特别限制本发明中的“季铵盐”，并且例如可以使用：四乙基氯化铵、苄基三乙基氯化铵、三辛基甲基氯化铵、苄基三甲基氯化铵等，其中优选的是四乙基氯化铵和苄基三乙基氯化铵。当使用季铵盐时，使用例如每1摩尔化合物[I]0.01-1摩尔，优选0.05-0.1摩尔的催化剂量是足够的。
在本发明中使用的卤代硅烷化合物中，至少有一个卤原子与硅原子连接，或除卤原子外，可以连接烷基。其实例包括：三烷基卤代硅烷、二烷基二卤代硅烷、单烷基三卤代硅烷和四卤代硅烷。这里的烷基是直链或支链的含1至4个碳原子、优选1至2个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。这里的卤原子包括氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
卤代硅烷化合物的具体实例包括：三甲基氯硅烷、二甲基二氯硅烷、甲基三氯硅烷、四氯硅烷、三甲基溴硅烷等。优选三甲基氯硅烷、二甲基二氯硅烷和三甲基溴硅烷，特别优选三甲基氯硅烷和二甲基二氯硅烷。还可以将卤代硅烷化合物用作为反应溶剂。其使用量为每1摩尔化合物[I]1.5-30摩尔，优选8-20摩尔。不用说，当将除卤代硅烷化合物外的有机溶剂用作反应溶剂时，可以将卤代硅烷化合物的使用量从上面所述的范围内降低。卤代硅烷化合物的使用量为每1摩尔化合物[I]1-10摩尔，优选1.5-6摩尔。
至于本发明中的用于重氮化反应的试剂，可以使用例如亚硝酸酯、亚硝酰氯、硫酸亚硝酰酯、氧化氮、亚硝酸盐(例如，亚硝酸钠、亚硝酸钾等)，等，其中优选亚硝酸酯。对于亚硝酸酯，可以使用例如亚硝酸C1-5烷酯(例如，亚硝酸甲酯、亚硝酸乙酯、亚硝酸丙酯、亚硝酸异丁酯、亚硝酸叔丁酯、亚硝酸异戊酯等)。这些中，优选亚硝酸异戊酯。用于重氮化反应的试剂的使用量为每1摩尔化合物[I]1-3摩尔，优选1.1-1.5摩尔。
可以在有机溶剂中进行本发明的反应，并且对所使用的有机溶剂没有特别限制。从反应速率和抑制副产物方面考虑，优选烃溶剂如己烷、庚烷等，卤化溶剂如单氯苯、二氯苯等，和四氢呋喃。这些中，更优选烃溶剂如己烷、庚烷等，或卤化溶剂如单氯苯、二氯苯等。有机溶剂的使用量为每1g化合物[I]1-100ml，优选为2-10ml。
化合物[I]与卤代硅烷化合物和用于重氮化反应的试剂的反应通常在0至60℃，优选20至60℃进行通常5-20小时。
当R为酰基时，可以在反应完成后，通过调节反应混合物的pH至2-5，优选4-5来得到2，6-二卤代嘌呤。至于调节反应混合物pH的方法，可以提及：例如，一种包含向反应混合物中加入碱性水溶液(例如，氢氧化钠水溶液等)的方法，一种包含向反应混合物中加入碱性水溶液和加入酸性水溶液(例如，盐酸等)的方法，等。
可以由常规的方法分离和纯化所得到的2，6-二卤代嘌呤。例如，将得到的反应混合物冷却，并且通过过滤收集沉淀的晶体，且干燥。洗涤收集的晶体，或重结晶，得到具有更高纯度的晶体。
根据描述于例如EP656,778中的方法，将得到的2，6-二卤代嘌呤转变成为核苷类似物，其可以用作药品。
可以通过下面的方法得到作为原料的化合物[I]。
其中R为氢原子的化合物[I]是可商购的，并且将可商购的商品用于反应。不用说，可以使用由已知方法(例如，EP543,095等)制备的化合物。
通过例如，根据常规的方法，将酰基引入其中R为氢原子的化合物[I]的7位或9位，可以得到其中R为酰基的化合物[I]。以与用酰基保护氨基相同的方法，可以通常地引入酰基。例如，使其中R为氢原子的化合物[I]与其中R’为上面所定义的烃基的R’-C(＝O)OH，或与其反应性衍生物(例如，酯，酰基卤、酸酐等)反应，得到其中R为酰基的化合物[I]。
下面解释酰基的引入。
当其中R为氢原子的化合物[I]与酰基卤反应时，从改善反应性方面和经济方面考虑，优选一起使用碱。碱的实例包括有机碱(例如，三乙胺等)，和无机碱(例如，碳酸盐、碳酸氢盐等)。碱的使用量为每1摩尔化合物[I]1-3摩尔，优选1.1-2摩尔，所述化合物[I]中R为氢原子。
用于引入酰基的R’-C(＝O)OH及其反应性衍生物的使用量为每1摩尔化合物[I]1-3摩尔，优选1.1-2摩尔，所述化合物[I]中R为氢原子。
可以在没有溶剂或在有机溶剂中引入酰基，并且没有溶剂的引入是经济和方便的，原因在于不需要蒸发溶剂。当在有机溶剂中引入时，对于有机溶剂，可以使用与用于上面所述的化合物[I]与卤代硅烷化合物和用于重氮化反应的试剂的反应的有机溶剂相同的溶剂。除此之外，可以使用N，N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、乙酸乙酯等。从反应性方面考虑，优选使用N，N-二甲基乙酰胺。优选使用与用于上面所述的化合物[I]与卤代硅烷化合物和用于重氮化反应的试剂的反应的有机溶剂相同的溶剂，原因在于不需要蒸发溶剂，并且在化合物[I]生成后，可以在一个釜中进行化合物[I]与卤代硅烷化合物和用于重氮化反应的试剂的反应，而不分离。当在有机溶剂中进行反应时，有机溶剂的使用量为每1重量份化合物[I]1-20重量份，优选2-5重量份，所述化合物[I]中R为氢原子。
虽然酰基的引入根据反应条件等而改变，但其通常在1至100℃，优选40至60℃进行通常1小时-10小时，优选3小时-6小时来完成。
实施例
下面通过参考实施例详细解释本发明。本发明不受这些实施例的限制。
实施例1
(1)9-乙酰基-2-氨基-6-氯嘌呤的合成
将2-氨基-6-氯嘌呤(150g，0.89摩尔)和乙酸酐(108g，1.06摩尔)加入至N，N-二甲基乙酰胺(350ml)中，将混合物加热至50-60℃，并且搅拌4小时。冷却并过滤反应混合物。用异丙醇(400ml)洗涤得到的晶体，并且在减压下于80℃干燥，得到9-乙酰基-2-氨基-6-氯嘌呤，为淡黄色粉末(187g，产率99.0％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.83(s，3H)，7.26(brs，2H)，8.55(s，1H)13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)δ＝24.65，124.02，139.73，150.09，152.89，160.13，167.69
(2)2，6-二氯嘌呤的合成
将9-乙酰基-2-氨基-6-氯嘌呤(0.50 g，2.36毫摩尔)、二甲基二氯硅烷(1.01g，7.80毫摩尔)、四乙基氯化铵(0.025g，0.15毫摩尔)和亚硝酸异戊酯(0.42g，3.54毫摩尔)加入至庚烷(4ml)中，将混合物加热至50-60℃，并且搅拌14小时。反应完成后，过滤混合物。用水(4.0ml)稀释得到的晶体，并且用2M的氢氧化钠水溶液调节混合物至pH4-5。在冰冷却下陈化1小时后，过滤混合物，并且在减压下于80℃干燥所得到的晶体，得到2，6-二氯嘌呤的白色粉末(0.31g，产率73.8％)。
熔点：184-186℃
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.74(s，1H)，14.15(s，1H)13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)δ＝128.35，147.16，150.58，155.93
实施例2
2，6-二氯嘌呤的合成
将9-乙酰基-2-氨基-6-氯嘌呤(0.50g，2.36毫摩尔)、四乙基氯化铵(0.025g，0.15毫摩尔)和亚硝酸异戊酯(0.42g，3.54毫摩尔)加入至三甲基氯硅烷(4g，36.8毫摩尔)中，将混合物加热至50-60℃，并且搅拌10小时。反应完成后，过滤混合物。用水(4.0ml)稀释得到的晶体，并且用2M的氢氧化钠水溶液调节混合物至pH4-5。在冰冷却下陈化1小时后，过滤混合物，并且在减压下于80℃干燥所得到的晶体，得到2，6-二氯嘌呤，为白色粉末(0.35g，产率78.3％)。得到的化合物的性质与实施例1(2)中的相同。
实施例3
2，6-二氯嘌呤的合成
将9-乙酰基-2-氨基-6-氯嘌呤(2.50g，11.8毫摩尔)、二甲基二氯硅烷(4.57g，35.4毫摩尔)、苄基三乙基氯化铵(0.16g，0.70毫摩尔)和亚硝酸异戊酯(2.07g，17.7毫摩尔)加入至邻二氯苯(10ml)中，将混合物加热至25-30℃，并且搅拌8小时。反应完成后，过滤混合物。用水(4.0ml)稀释得到的晶体，并且将反应混合物滴加至2M的氢氧化钠水溶液(20ml)中且分配。用35％的盐酸调节水层至pH4-5。在冰冷却下陈化1小时后，过滤混合物，并且在减压下于80℃干燥所得到的晶体，得到2，6-二氯嘌呤，为白色粉末(1.62g，产率72.6％)。得到的化合物的性质与实施例1(2)中的相同。
实施例4
2，6-二氯嘌呤的合成
将2-氨基-6-氯嘌呤(5.00g，29.5毫摩尔)、二甲基二氯硅烷(11.42g，88.5毫摩尔)、苄基三乙基氯化铵(0.40g，1.8毫摩尔)和亚硝酸异戊酯(5.18g，44.2毫摩尔)加入至庚烷(25ml)中，将混合物加热至50-60℃，并且搅拌17小时。反应完成后，过滤混合物。用水(25ml)稀释得到的晶体，并且用2M的氢氧化钠水溶液调节至pH4-5。在冰冷却下陈化1小时后，过滤混合物并且将得到的晶体从甲醇中重结晶。在减压下于60℃干燥混合物，得到2，6-二氯嘌呤，为白色粉末(3.68g，产率66.1％)。得到的化合物的性质与
实施例1(2)中的相同。
实施例5
(1)9-乙酰基-2-氨基-6-碘嘌呤的合成
除了用2-氨基-6-碘嘌呤代替2-氨基-6-氯嘌呤，并且将混合物搅拌1 5小时外，以与实施例1中相同的方式进行。将反应混合物进行与实施例1中相同的后处理，得到9-乙酰基-2-氨基-6-碘嘌呤，为白色粉末(产率94.6％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝2.82(s，3H)，7.18(brs，2H)，8.51(s，1H)13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)δ＝24.80，124.02，13 1.04，138.82，149.02，159.88，167.90
(2)2-溴-6-碘嘌呤的合成
将9-乙酰基-2-氨基-6-碘嘌呤(1.44 g，4.72毫摩尔)、三甲基溴硅烷(2.17g，14.2毫摩尔)和亚硝酸异戊酯(0.83g，5.67毫摩尔)加入至四氢呋喃(5ml)中，并且于20-25℃搅拌混合物19小时，得到2-溴-6-碘嘌呤。LC/MS(-c ESI)m/z 323，325(M-1)
实施例6
2-溴-6-氯嘌呤的合成
将9-乙酰基-2-氨基-6-氯嘌呤(1.00g，4.72毫摩尔)、三甲基溴硅烷(2.17g，14.2毫摩尔)和亚硝酸异戊酯(0.83g，5.67毫摩尔)加入至四氢呋喃(5ml)中，并且于20-25℃搅拌混合物19小时，得到2-溴-6-氯嘌呤。LC/MS(-c ESI)m/z 231，233，235(M-1)
工业适用性
根据本发明，可以方便地高产率制备并且容易地分离2，6-二卤代嘌呤。
本申请是基于在日本提交的专利申请No.2002-102456，其内容结合在此作为参考。

Claims (10)

1.一种制备式(II)的2，6-二卤代嘌呤的方法：
其中X1和X2相同或不同，并且各自是卤原子，该方法包含使式[Ia]或[Ib]的化合物与卤代硅烷化合物和用于重氮化反应的试剂反应：
其中X1是卤原子，且R为氢原子或酰基。
2.权利要求1的制备方法，其中所述用于重氮化反应的试剂是亚硝酸酯。
3.权利要求2的制备方法，其中所述亚硝酸酯是亚硝酸异戊酯。
4.权利要求1的制备方法，其中所述反应是在季铵盐的存在下进行的。
5.权利要求4的制备方法，其中所述季铵盐是四乙基氯化铵或苄基三乙基氯化铵。
6.权利要求1的制备方法，其中R是酰基。
7.权利要求6的制备方法，其中用于R的酰基是乙酰基。
8.权利要求1的制备方法，其中所述的卤代硅烷化合物是三甲基氯硅烷或二甲基二氯硅烷。
9.权利要求1的制备方法，其中所述的卤代硅烷化合物是三甲基溴硅烷。
10.权利要求1的制备方法，其中在将酰基引入至其中R为氢原子的式[Ia]或[Ib]的化合物的9位或7位之后，使得到的其中R为酰基的式[Ia]或[Ib]的化合物与卤代硅烷化合物和用于重氮化反应的试剂反应。
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