ES2293039T3

ES2293039T3 - Procedimiento y formas de dosificacion para el suministro controlado de paliperidona.

Info

Publication number: ES2293039T3
Application number: ES03771910T
Authority: ES
Inventors: Noymi V. Yam; Iran Reyes; Nipun Davar; Atul D. Ayer; Julie Lee
Original assignee: Alza Corp
Current assignee: Alza Corp
Priority date: 2002-07-29
Filing date: 2003-07-28
Publication date: 2008-03-16
Anticipated expiration: 2023-07-28
Also published as: US20040092534A1; IL166489A; HRP20050077B1; MY137049A; PL376258A1; NZ570198A; CN1684670A; RU2321391C2; CY1107096T1; NO20050956L; IL166489A0; TW200418524A; DK1539115T3; HK1072559A1; RU2005102105A; MXPA05001191A; ZA200501641B; CO5580742A2; DE60316454D1; EP1539115B1

Abstract

Forma de dosificación, que comprende: dos o más capas, comprendiendo dichas dos o más capas una primera capa y una segunda capa, comprendiendo dicha primera capa paliperidona, risperidona o un sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, comprendiendo dicha segunda capa un polímero; una pared exterior que rodea dichas dos o más capas; y un orificio en dicha pared exterior.

Description

Procedimiento y formas de dosificación para el suministro controlado de paliperidona.

Campo de la invención

La presente invención se refiere al suministro controlado de agentes farmacéuticos, formas de dosificación y dispositivos. En particular, la invención se refiere a formas de dosificación y a dispositivos para el suministro controlado de paliperidona, con degradación reducida del agente activo.

Antecedentes de la invención

La técnica se encuentra repleta de descripciones de formas de dosificación oral para la liberación controlada de agentes farmacéuticos. Aunque se conoce una diversidad de formas de dosificación de liberación sostenida para suministrar determinados fármacos que muestran una vida media corta, no todos los fármacos pueden suministrarse convenientemente a partir de esas formas de dosificación debido a la solubilidad, procesos metabólicos, absorción y otros parámetros físicos, químicos y fisiológicos que pueden ser únicos del fármaco y del modo de suministro. Son ejemplos de fármacos que no son candidatos probables para las formas de dosificación de liberación controlada los que muestran una vida media prolongada, tales como la paliperidona. También se ha descubierto que la paliperidona se degrada formando cantidades notables de impurezas. Entre los productos de degradación principales se incluyen cetona C-9, N-óxidos y diversos dímeros de sus productos de degradación.

La paliperidona se describe con mayor detalle en la patente US nº 4.804.663. El compuesto paliperidona difiere de la risperidona y los compuestos relacionados de la técnica anterior descritos en las patentes US nº 4.352.811 y
nº 4.458.076 por su sustitución en la posición 1 del grupo piperidina.

La paliperidona es prácticamente insoluble en agua, libremente soluble en cloruro de metileno y soluble en metanol y ácido hidroclórico 0,1 N. Además, debido a que la paliperidona presenta una vida media larga, de aproximadamente un día, no es un candidato típico para el suministro prolongado. Sin embargo, efectos secundarios tales como la ansiedad, somnolencia, mareo, estreñimiento y síntomas extrapiramidales pueden relacionarse con los niveles de concentración elevados en el plasma sanguíneo restringen la capacidad de administrar una única dosis diaria de liberación inmediata.

Se exploraron las mejoras tradicionales de la estabilidad para los agentes farmacéuticos, incluyendo la utilización de antioxidantes (niveles incrementados de BHT) y la incorporación de agentes quelantes. Estos procedimientos tradicionales para reducir la degradación demostraron ser insuficientes.

Se espera que los efectos secundarios sean un resultado probable de la tasa de incremento y/o de las concentraciones reales de fármaco en el plasma sanguíneo superiores a un umbral de concentración máxima tolerable (MTC). Sin embargo, con el fin de obtener un efecto terapéutico, las concentraciones deben mantenerse a un nivel superior a una concentración farmacodinámica mínima (MPC).

Otro aspecto de el suministro de la paliperidona es que la administración puede requerir una carga de fármaco reducida en la forma de dosificación. Puede resultar necesario que las formas de dosificación contengan fármaco en el intervalo de entre 5% y 20% del peso total de la forma de dosificación. El requisito de carga de fármaco reducida dificulta la formulación de composiciones y la preparación de formas de dosificación que resulten adecuadas para la administración oral que suministren a la tasa de liberación deseada durante un periodo de tiempo prolongado.

Las formas de dosificación osmótica de la técnica anterior mencionan el suministro de risperidona a partir de una cápsula de gelatina líquida sin mención del suministro de paliperidona o de una tasa preferida de suministro o de la identificación de una forma de dosificación de cápsula sólida. Solicitud de patente publicada WO nº 00/35419 de ALZA Corporation.

Otras referencias de la literatura dan a conocer el suministro de risperidona mediante procedimientos transdérmicos con parches sin reivindicar ninguna tasa de liberación ni perfil deseado de concentración plasmática. Solicitud de patente publicada WO 96/31201 de Janssen. Además, dicha referencia no identifica el suministro de paliperidona mediante el suministro oral de liberación controlada.

También existen referencias que dan a conocer el suministro de risperidona y/o de paliperidona mediante implantes inyectables para el suministro multidía de largo plazo. Entre dichas referencias se incluyen la solicitud de patente publicada WO 01/34120 de Alkermes, y las patentes US nº 5.654.008, nº 5.650.173, nº 5.770.231, nº 6.077.843,
nº 6.368.632, nº 6.110.923, nº 5.965.168 y nº 5.692.477 de Alkermes. Entre las patentes US que reivindican formas de dosificación inyectable que proporcionan suministro de orden prácticamente cero se incluyen la patente US
nº 5.871.778 y nº 5.656.299 de Yoishitomi Pharmaceutical Industries. Dichas referencias no dan a conocer tasas de liberación preferentes y no proporcionan enseñanza ni motivan hacia una tasa creciente de liberación, ni mucho menos se refieren la liberación a un sistema de suministro oral.

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La técnica anterior del suministro oral no se refiere al suministro prolongado de liberación controlada de paliperidona.

Entre las formas de dosificación orales de liberación controlada se incluyen la patente US nº 5.536.507, que describe una formulación farmacéutica de tres componentes que utiliza, inter alia, un polímero sensible al pH y opcionalmente un agente osmótico que se hincha en las regiones de pH más elevado de la parte inferior del intestino delgado y en el intestino grueso, liberando fármaco en esos ambientes. Entre los componentes adicionales de la forma de dosificación se incluyen un recubrimiento de liberación retrasada y un recubrimiento entérico para proporcionar una forma de dosificación que libera una cantidad muy reducida, o nada, del fármaco en el estómago, una cantidad relativamente mínima en el intestino delgado y se informa que aproximadamente 85% o más en el intestino grueso. Esta forma de dosificación permite una liberación prolongada en tiempos ampliamente variables de fármaco tras la administración, que puede no iniciarse durante 1 a 3 horas, hasta que la forma de dosificación ha pasado del estómago, y unas 3 horas adicionales o más para que la forma de dosificación pasen al interior del intestino grueso.

Las formas ejemplares de dosificación de liberación sostenida de paliperidona, los procedimientos para preparar estas formas de dosificación y los procedimientos de utilización de dichas formas de dosificación indicadas en la presente memoria se refieren a formas de dosificación osmótica para la administración oral.

Sin embargo, además de los sistemas osmóticas tales como los indicados en la presente memoria, existen muchos otros enfoques para alcanzar la liberación sostenida de fármacos a partir de formas de dosificación oral conocidas de la técnica. Entre estos diferentes enfoques se incluyen, por ejemplo, sistemas de difusión, tales como dispositivos de reservorio y dispositivos de matriz, sistemas de disolución, tales como sistemas de disolución encapsulados (incluyendo, por ejemplo, "píldoras temporizadas minúsculas") y sistemas de disolución de matriz, sistemas combinados de difusión/disolución y sistemas de resina de intercambio iónico, tal como se describe en Remington's Pharmaceutical Sciences, 1990, editor, páginas 1682-1685. Las formas de dosificación de paliperidona que actúan de acuerdo con dichos otros enfoques se encuentran comprendidos dentro del alcance de la presente invención en la medida en que las características de liberación de fármaco y/o las características de concentración de paliperidona en el plasma sanguíneo según se indican en la presente memoria y en las reivindicaciones describen las formas de dosificación literal o equivalentemente.

Las formas de dosificación osmótica utilizan en general la presión osmótica para generar una fuerza motriz para embeber líquido en un compartimiento formado, por lo menos en parte, por una membrana semipermeable que permite la difusión libre de líquido pero no de fármaco o de agente o agentes osmóticos, si se encuentran presentes. Una ventaja significativa de los sistemas osmóticas es que el funcionamiento es independiente del pH y de esta manera continua a la tasa determinada osmóticamente durante un periodo de tiempo prolongado incluso a medida que la forma de dosificación pasa por el tracto gastrointestinal y encuentra diferentes microambientes que presentan valores de pH significativamente diferentes. Se encuentra una revisión de dichas formas de dosificación en Santus y Baker, "Osmotic drug delivery: a review of the patent literature", Journal of Controlled Release 35:1-21, (1995), incorporada en su totalidad como referencia a la presente invención. En particular, las patentes US siguientes, propiedad del cesionario de la presente solicitud ALZA Corporation, que se refieren a formas de dosificación osmótica, se incorporan, cada una de ellas en su totalidad, a la presente invención: nº 3.845.770, nº 3.916.899, nº 3.995.631, nº 4.008.719, nº 4.111.202, nº 4.160.020, nº 4.327.725, nº 4.519.801, nº 4.578.075, nº 4.681.583, nº 5.019.396 y nº 5.156.850.

Los dispositivos en los que se suministra una composición de fármaco en forma de pasta acuosa, suspensión o solución desde un pequeño orificio de salida por la acción de una capa expandible se describen en las patentes US nº 5.633.011, nº 5.190.765, nº 5.252.338, nº 5.620.705, nº 4.931.285, nº 5.006.346, nº 5.024.842 y nº 5.160.743, que se incorporan en la presente memoria como referencia. Entre los dispositivos típicos se incluyen una capa de empuje expandible y una capa de fármaco rodeada de una membrana semipermeable. En determinados casos, la capa de fármaco se proporciona con una subcapa para retrasar la liberación de la composición de fármaco hacia el ambiente de utilización o para formar un recubrimiento recocido conjuntamente con la membrana semipermeable.

Los dispositivos en los que se suministra una composición de fármaco en un estado seco desde un orificio de salida grande mediante la acción de una capa expandible se describen en las patentes US nº 4.892.778, nº 4.915.949 y nº 4.940.465. Dichas referencias describen un dispensador para suministrar un agente beneficioso en un ambiente de utilización, que incluye una pared semipermeable que contiene una capa de material expandible que empuja una capa de fármaco seco hacia el exterior del compartimiento formado por la pared. El orificio de salida en el dispositivo presenta sustancialmente el mismo diámetro que el diámetro interno del compartimiento formado por la pared.

Aunque las formas de dosificación que suministran la composición de fármaco en el ambiente de utilización en el estado seco pueden proporcionar una liberación adecuada de fármaco a diversas cargas de fármaco a lo largo de un periodo de tiempo prolongado, la exposición de la capa de fármaco al ambiente de utilización puede resultar en la liberación dependiente de agitación del fármaco, que en algunas circunstancias resulta difícil de controlar. De acuerdo con lo mencionado anteriormente, puede resultar ventajoso liberar el fármaco en forma de pasta acuosa o suspensión que pueda dosificarse mediante el control de la tasa de expansión de la capa de empuje y del tamaño del orificio de salida en la forma de dosificación según la presente invención.

La patente US nº 5.169.638 describe una formulación farmacéutica de polvos flotante de liberación controlada para rellenar cápsulas, que utiliza un polímero dependiente del pH formado por ácido algínico e hidroxipropilmetil-celulosa para liberar compuestos farmacéuticos a una tasa controlada. Aparentemente dicha formulación de cápsula pretendía imitar las características de una formulación tableteada.

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No se proporciona ninguna descripción de una formulación que proporcione las características de liberación uniforme de las formas de dosificación que contienen paliperidona y compuestos relacionados de la presente invención.

Las patentes US nº 4.892.778 y nº 4.940.465 describen un dispensador para suministrar un agente beneficioso en el ambiente de utilización, que incluye una pared semipermeable que contiene una capa de material expandible que empuja una capa de fármaco hacia fuera del compartimiento formado por la pared. El orificio de salida en el dispositivo presenta un diámetro sustancialmente igual al diámetro interior del compartimiento formado por la pared.

La patente US nº 4.915.949 describe un dispensador para el suministro de un agente beneficioso en el ambiente de utilización, que incluye una pared semipermeable que contiene una capa de material expandible que empuja una capa de fármaco hacia fuera del compartimiento formado por la pared. La capa de fármaco contiene píldoras minúsculas discretas dispersadas en un portador. El orificio de salida en el dispositivo presenta un diámetro sustancialmente igual al diámetro interior del compartimiento formado por la pared.

La patente US nº 5.126.142 describe un dispositivo para suministrar un ionóforo en ganado, que incluye una cubierta semipermeable en la que se encuentra situada una composición que contiene el ionóforo y un portador, y una capa hidrofílica expandible, junto con un elemento adicional que proporciona suficiente densidad al dispositivo para retenerlo en el saco rumen-reticular de un animal rumiante. El ionóforo y el portador se encuentran presentes en estado seco durante el almacenamiento la composición cambia a un estado dispensable similar a líquido cuando se encuentra en contacto con el ambiente líquido de utilización. Se describen varias disposiciones de salida diferentes, incluyendo una pluralidad de orificios en el extremo del dispositivo y una sola salida de diámetro variable para controlar la cantidad de fármaco liberada por unidad de tiempo debido a difusión y bombeo osmótico.

Previamente a la presente invención, el compuesto relacionado con la paliperidona, la risperidona, se suministraba en formas convencionales, tales como comprimidos de liberación inmediata de descarga rápida de la dosis sin control de la tasa de liberación, o mediante una cápsula de descarga rápida de la dosis, y habitualmente en intervalos múltiples de dosificación repetida. El producto ha sido comercializado bajo la denominación Risperdal® por Janssen Pharmaceutical Products, L.P., Physicians' Desk Reference, Thompson Healthcare, edición 56ª, páginas 1796-1800, (2002).

Sin embargo, el modo de terapia con Risperdal® continúa conduciendo a una dosis elevada inicial de risperidona en el plasma sanguíneo tras el suministro, seguido de un nivel reducido de risperidona en el plasma sanguíneo. Además, este pico y valle se produce dos a tres veces durante un periodo de 24 horas debido al régimen de dosificación múltiple. Las diferencias de concentración en los patrones de dosificación se relacionan con la presencia y ausencia de fármaco suministrado, que constituye una desventaja importante, asociada con dicha forma de dosificación y modo de suministro de la técnica anterior.

Las formas de dosificación convencionales y su modo de funcionamiento, incluyendo los picos y valles de dosis, se comentan en: Pharmaceutical Sciences, Remington, edición 18ª, páginas 1676-1686, (1990), Mack Publishing Co., The Pharmaceutical and Clinical Pharmacokinetics, edición 3ª, páginas 1 a 28, (1984), Lea y Febreger, Philadelphia, y en las patentes US nº 3.598.122 y nº 3.598.123, ambas concedidas a Zaffaroni.

Una forma de dosificación que muestra un perfil de tasa de liberación sustancialmente creciente es Concerta®, comercializada por McNeil Consumer Healthcare y ALZA Pharmaceuticals, Physicians' Desk Reference, Thompson Healthcare, edición 56ª, páginas 1998-2001, (2002). Sin embargo, el producto Concerta®, indicado para el suministro de una vez al día, únicamente permite el suministro a una tasa sustancialmente creciente de liberación durante un máximo de aproximadamente 8 horas.

Entre las solicitudes de patente relacionadas con Concerta® se incluyen la solicitud publicada de patente PCT nº WO99/62496A1. Dicha solicitud de patente da a conocer el perfil de tasa sustancialmente creciente de liberación relacionado con Concerta® para el suministro a lo largo de aproximadamente 8 horas para la dosificación de una vez al día.

Entre las solicitudes de patente relacionadas se incluyen la solicitud publicada de patente PCT nº WO98/14168,
nº WO98/23263, nº WO98/06380A2 y nº US2001/0012847A1.

Entre todavía otras solicitudes que hacen referencia a proporcionar un perfil de suministro de tasa creciente de liberación se incluyen: nº US2002/0035357A1, nº WO01/52819A1 y nº WO01/37813A2 y A3.

La solicitud de patente US nº 2002/0051807A da a conocer un dispositivo osmótico que contiene alprazolam de liberación controlada en el núcleo opcionalmente en combinación con un agente antipsicótico, en una cubierta exterior de liberación rápida.

La solicitud de patente nº WO A-9744039 da a conocer una composición farmacéutica adecuada como formulación de depósito para la administración por vía intramuscular o inyección subcutánea que comprende 9-hidroxirisperidona o un derivado de la misma y un portador farmacéuticamente aceptable.

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Sigue existiendo una necesidad de procedimientos de dosificación efectivos, formas de dosificación y dispositivos que permiten la liberación controlada de paliperidona y compuestos relacionados a lo largo de un periodo de tiempo prolongado a una tasa sustancialmente creciente de liberación con el fin de reducir la cantidad del agente activo a la que se ve expuesto el paciente en cualquier tiempo particular y con el fin de incrementar el tiempo entre dosificaciones, preferentemente con el fin de obtener un régimen de dosificación de una vez al día, reduciendo simultáneamente los efectos secundarios asociados.

Sumario de la invención

La presente invención está concebida para el suministro de una vez al día de una forma de dosificación oral para suministrar paliperidona durante un tiempo superior a aproximadamente 22 horas mediante la utilización de un comprimido en forma de cápsula. La liberación durante dichas aproximadamente 22 horas se produce a una tasa sustancialmente creciente de liberación desde el núcleo, habiéndose liberado el 90% transcurridas aproximadamente 20 horas. Este nuevo perfil proporciona suministro terapéutico superior a la MPC, manteniendo simultáneamente niveles plasmáticos inferiores a la MTC y suficientemente bajos para que los efectos secundarios sean reducidos y se incremente el desarrollo de tolerancia. Este perfil de liberación proporciona 24 horas de eficacia sin niveles plasmáticos elevados.

La presente invención proporciona una tasa de liberación sustancialmente creciente. Inesperadamente se ha descubierto que el perfil instantáneo proporciona mejor una terapia eficaz a lo largo de 24 horas, potencialmente reduciendo los efectos secundarios negativos asociados la administración del fármaco.

La presente invención utiliza una tasa de liberación lenta, aunque sustancialmente creciente, cuando la forma de dosificación es probable que se encuentre en la región colónica del tracto gastrointestinal (GI). El perfil no ha sido utilizado con anterioridad para suministrar ningún fármaco, aunque ha sido diseñado para incrementar el índice terapéutico de la paliperidona.

Inesperadamente se ha descubierto que la tasa de liberación creciente anteriormente indicada puede proporcionar una concentración de fármaco en el plasma sanguíneo sustancialmente creciente, produciéndose la concentración máxima después de transcurridas 16 horas de la administración. Dicha concentración creciente en el plasma sanguíneo reduce el efecto de tolerancia intradía desarrollado.

Adicionalmente se ha descubierto inesperadamente que la adición de un osmoagente, sal, en la primera capa de fármaco, pero no en la segunda capa de fármaco, presenta un impacto sobre el perfil de suministro de manera que resulta una tasa de liberación sustancialmente creciente.

Adicionalmente se ha descubierto inesperadamente que mantener la proporción entre la concentración de fármaco en la primera capa de fármaco y la concentración de fármaco en la segunda capa de fármaco presenta un impacto sobre el perfil de liberación de manera que resulta la tasa de liberación sustancialmente creciente deseada.

Según la presente invención se proporciona una forma de dosificación que comprende dos o más capas, que comprende dichas dos o más capas una primera capa y una segunda capa, que comprende dicha primera capa paliperidona, risperidona o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, que comprende dicha segunda capa un polímero, circundante a dichas dos o más capas una pared externa, y un orificio en dicha pared exterior.

La forma de dosificación utiliza preferentemente una membrana semipermeable circundante a un núcleo de tres capas, en estas formas de realización, se hace referencia a la primera capa como primera capa de fármaco y contiene cantidades reducidas de fármaco y un agente osmótico, tal como sal; la capa intermedia, a la que se hace referencia como segunda capa de fármaco, contiene cantidades más elevadas de fármaco, excipientes y nada de sal, y la tercera capa, a la que se hace referencia como capa de empuje, contiene agentes osmóticos y nada de fármaco. Se perfora formando por lo menos un orificio a través de la membrana en el extremo de primera capa de fármaco del comprimido en forma de cápsula.

En el ambiente acuoso del tracto GI, se embebe agua a través de la membrana semipermeable a una tasa controlada determinada por las propiedades de la membrana y la osmolalidad de los constituyentes del núcleo. Lo anterior provoca que la capa de empuje se hinche y que las capas de fármaco se hidraten y formen masas viscosas aunque deformables. La capa de empuje se expande contra la segunda capa de fármaco, que a su vez empuja contra la primera capa de fármaco hidratada. La primera capa de fármaco, seguido por la segunda capa de fármaco, sale del sistema a través del orificio u orificios en la membrana a la misma tasa con la que se embebe agua en el núcleo. Los componentes biológicamente inertes del comprimido permanecen intactos durante el tránsito GI y resultan eliminados en forma de cáscara junto con componentes insolubles del núcleo.

La forma de dosificación que incorpora la presente invención se ha concebido para que sea una forma de dosificación de una vez al día que resulta terapéuticamente efectiva, proporcionando simultáneamente una estabilidad incrementada.

La forma de dosificación puede comprender una membrana que define un compartimiento, rodeando la membrana una subcapa protectora interior, con por lo menos un orificio de salida formado o formable dentro de dicha subcapa, y siendo semipermeable por lo menos una parte de la membrana; encontrándose situada una capa expandible dentro del compartimiento lejos del orificio de salida y en comunicación de líquidos con la parte semipermeable de la membrana; estando situada una primera capa de fármaco en posición contigua al orificio de salida; y estando localizada una segunda capa de fármaco en el interior del compartimiento entre la primera capa de fármaco y la capa expandible, que comprende las capas de fármaco el compuesto paliperidona o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo.

Debido a que el fármaco es relativamente insoluble, la primera capa de fármaco presenta una tendencia a no mezclarse en la segunda capa de fármaco. Dependiendo de la viscosidad relativa de la primera capa de fármaco y de la segunda capa de fármaco, se obtienen diferentes perfiles de liberación. Resulta imperativo identificar la viscosidad óptima de cada capa. En la presente invención, la viscosidad se modula mediante la adición de sal, cloruro sódico.

El perfil de suministro desde el núcleo depende del peso, formulación y grosor de cada una de las capas de fármaco.

La proporción entre diámetro del núcleo y longitud del núcleo también es un factor importante. La forma del sistema como comprimido en forma de cápsula es una característica importante que contribuye al perfil sustancialmente creciente del núcleo.

El sistema de suministro se ha diseñado para alcanzar concentraciones máximas en el plasma sanguíneo en las 14 a 22 horas posteriores, y preferentemente en las 18 a 21 horas posteriores a la dosificación. Las concentraciones máximas más preferentemente se producen entre aproximadamente la hora 18 y la hora 20.

La presente invención se ha concebido para que sea una forma de dosificación de una vez al día que resulte terapéuticamente efectiva, produciendo menos efectos secundarios que una forma de dosificación de liberación inmediata administrada múltiples veces al día. La presente invención proporciona dos características clave: un suministro sustancialmente creciente que afecta a la farmacodinámica y desarrollo de tolerancia, y el suministro sustancialmente creciente proporciona concentraciones plasmáticas adecuadas para producir un efecto farmacológico. El desarrollo de tolerancia se relaciona con los efectos de sedación (utilizando una medida representativa, tal como la vigilancia de dígitos).

En un aspecto, la invención proporciona una forma de dosificación de liberación sostenida adaptada para liberar el compuesto paliperidona a lo largo de un periodo de tiempo prolongado a una tasa de liberación sustancialmente creciente.

Asimismo, la presente invención proporciona la utilización de una cantidad farmacéuticamente efectiva de paliperidona, risperidona o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos en la preparación de la forma de dosificación indicada anteriormente para reducir los efectos secundarios asociados a la concentración elevada en el plasma sanguíneo de los agentes antipsicóticos, en la que dicha forma de dosificación mantiene una tasa de liberación creciente de dicha paliperidona, risperidona o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos a lo largo de un periodo de tiempo prolongado. Más preferentemente, la forma de dosificación se administra oralmente una vez al día.

La forma de dosificación de la invención puede comprender una membrana que define un compartimiento, presentando la membrana por lo menos un orificio de salida formado o formable en la misma y siendo semipermeable por lo menos una parte de la membrana; una capa expandible dispuesta dentro del compartimiento lejos del orificio de salida y en comunicación de líquidos con la parte semipermeable la membrana; una primera capa de fármaco situada en posición contigua al orificio de salida; y una segunda capa de fármaco situada dentro del compartimento entre la primera capa de fármaco y la capa expandible, comprendiendo las capas de fármaco el compuesto paliperidona o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo.

La forma de dosificación de la invención puede comprender una membrana que define un compartimiento, presentando la membrana por lo menos un orificio de salida formado o formable en la misma y siendo semipermeable por lo menos una parte de la membrana; una capa expandible situada dentro del compartimiento lejos del orificio de salida y en comunicación de líquidos con la parte semipermeable de la membrana; una primera capa de fármaco situada en posición contigua al orificio de salida; y una segunda capa de fármaco situada dentro del compartimiento entre la primera capa de fármaco y la capa expandible, comprendiendo las capas de fármaco el compuesto paliperidona o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, y en la que la primera capa de fármaco comprende sal, y en la que la segunda capa de fármaco no contiene sal.

La forma de dosificación opcionalmente puede comprender una capa promotora de flujo entre la membrana y las capas de fármaco.

La invención puede utilizarse para tratar un estado que responde a la administración de paliperidona o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de la misma, mediante la administración del compuesto con el fin de proporcionar una concentración plasmática sustancialmente creciente del compuesto. La C_{max} se produce tras un tiempo posterior a aproximadamente 16 horas y preferentemente tras aproximadamente 20 horas.

Breve descripción de las figuras

La figura 1 ilustra una forma de realización de dos orificios de la presente invención, previamente a la administración a un sujeto.

La figura 2 ilustra el modelo de perfil de suministro que proporciona una tasa de liberación sustancialmente creciente de paliperidona, demostrando el efecto de diferentes tipos de subcapas lubricantes.

La figura 3 ilustra una forma de realización de la presente invención previamente a la administración a un sujeto, con un subcapa lubricante opcional y una capa de barrera.

La figura 4 ilustra el modelo de perfil de suministro que proporciona una tasa de liberación sustancialmente creciente de paliperidona, demostrando el efecto de diferentes cantidades de cloruro sódico en la primera capa de fármaco.

La figura 5 ilustra el efecto de la proporción entre la concentración de fármaco en la primera capa de fármaco y en la segunda capa de fármaco sobre la tasa de liberación de paliperidona.

Las figuras 6A, 6B, 6C y 6D ilustran el efecto del peso de la membrana sobre la tasa de liberación de paliperidona.

La figura 7 ilustra rutas potenciales de degradación de la paliperidona bajo condiciones de estrés.

La figura 8 ilustra una comparación tabular de la estabilidad de la forma de dosificación con y sin la utilización de la subcapa protectora de la presente invención.

Las figuras 9A y 9B ilustran una comparación gráfica de la estabilidad de la forma de dosificación con y sin la utilización de la subcapa protectora de la presente invención.

Descripción detallada de la invención

La presente invención se entiende mejor haciendo referencia a las definiciones siguientes, los dibujos y la exposición ejemplificativa proporcionados en la presente memoria.

Definiciones

La expresión "forma de dosificación" se refiere a una composición o dispositivo farmacéutico que comprende un agente farmacéuticamente activo, tal como paliperidona o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de la misma, conteniendo opcionalmente la composición o dispositivo ingredientes inactivos, es decir, excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como agentes de suspensión, surfactantes, desintegrantes, ligantes, diluyentes, lubricantes, estabilizantes, antioxidantes, agentes osmóticos, colorantes, plastificadores, recubrimientos y similares, que se utilizan para preparar y suministrar agentes farmacéuticos activos.

Las expresiones "agente activo", "fármaco" o "compuesto" se refieren a un agente, fármaco o compuesto que presenta las características de la paliperidona o de la risperidona o de una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de las mismas.

La expresión "sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable" o "sal farmacéuticamente aceptable", que se utilizan intercambiablemente en la presente memoria, se refieren a las sales en las que el anión no contribuye significativamente a la toxicidad o actividad farmacológica de la sal y, en forma de sales, son los equivalentes farmacológicos de las bases del compuesto paliperidona. Entre los ejemplos de ácidos farmacéuticamente aceptables que resultan útiles para la formación de sal se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, ácido hidroclórico, hidrobrómico, hidroyódico, cítrico, acético, benzoico, mandélico, fosfórico, nítrico, múcico, isetionicopalmítico y otros.

Las expresiones "salida", "orificio de salida", "orificio de suministro" o "orificio de suministro de fármaco" y otras expresiones similares, tales como las que pueden utilizarse en la presente memoria, incluyen un elemento seleccionado de entre el grupo constituido por un camino, una abertura, un orificio y una perforación. La expresión también incluye un orificio que se forma o resulta formable a partir de una sustancia o polímero que se erosiona, se disuelve o se lixivia de la pared exterior, formando de esta manera un orificio de salida. La expresión incluye uno o múltiples caminos, aberturas, orificios, perforaciones o poros.

Una "tasa de liberación" de fármaco se refiere a la cantidad de fármaco liberado a partir de una forma de dosificación por unidad de tiempo, por ejemplo miligramos de fármaco liberados por hora (mg/h). Las tasas de liberación de fármaco para las formas de dosificación de fármaco típicamente se miden como tasa de disolución in vitro, es decir, una cantidad de fármaco liberada a partir de la forma de dosificación por unidad de tiempo medida bajo condiciones apropiadas y en un líquido adecuado. Los ensayos de disolución indicados en la presente memoria se llevaron a cabo con formas de dosificación situadas en soportes en rollo metálico para muestras unido a un indexador de baño USP tipo VII en un baño de agua a una temperatura constante de 37ºC. Se inyectaron alícuotas de las soluciones de tasa de liberación en un sistema cromatográfico con el fin de cuantificar las cantidades de fármaco liberado durante los intervalos de ensayo.

La expresión "ensayo de tasa de liberación" se refiere a un ensayo estandarizado para la determinación de la tasa de liberación de un compuesto a partir de la forma de dosificación sometida a ensayo utilizando un aparato de liberación a intervalos USP tipo VII. Se entiende que los reactivos de grado equivalente pueden sustituirse en el ensayo de acuerdo con procedimientos aceptados generalmente.

Por claridad y conveniencia en la presente memoria, se utiliza la convención de designar el tiempo de administración de fármaco como cero horas (t=0 horas) y tiempos tras la administración en unidades de tiempo apropiadas, por ejemplo t=30 minutos o t=2 horas, etc.

Tal como se utiliza en la presente memoria, a menos que se indique lo contrario, una tasa de liberación de fármaco obtenida en un tiempo especificado "tras la administración" se refiere a la tasa de liberación de fármaco in vitro obtenida en el tiempo especificado tras llevar a cabo un ensayo de disolución apropiado. Puede hacerse referencia al tiempo en el que se ha liberado un porcentaje especificado del fármaco en una forma de dosificación como el valor "T_{x}", en el que "x" es el porcentaje de fármaco que ha sido liberado. Por ejemplo, una medición de referencia utilizada comúnmente para evaluar la liberación de fármaco a partir de formas de dosificación es el tiempo en el que ha sido liberado 70% o 90% del fármaco en la forma de dosificación. Esta medición se denomina "T_{70}" o "T_{90}" para la forma de dosificación.

La expresión "forma de dosificación de liberación inmediata" se refiere a una forma de dosificación que libera fármaco sustancialmente por completo en un periodo de tiempo corto tras la administración, es decir, generalmente entre unos cuantos minutos y aproximadamente 1 hora.

La expresión "forma de dosificación de liberación prolongada" o "forma de dosificación de liberación controlada" se refieren a una forma de dosificación que libera fármaco en una tasa predeterminada sustancialmente consistente durante muchas horas. Las formas de dosificación de liberación controlada según la presente invención muestran valores de T_{90} de por lo menos aproximadamente 18 horas o más, y preferentemente de aproximadamente 20 horas o más. Las formas de dosificación liberan fármaco a lo largo de periodos de tiempo de por lo menos aproximadamente 16 horas, preferentemente de 18 horas o más y, más preferentemente, de 20 horas o más.

La expresión "forma de dosificación de liberación sostenida" se refiere a una forma de dosificación que libera fármaco de manera sustancialmente continua durante muchas horas. Las formas de dosificación de liberación sostenida de la presente invención liberan fármaco a lo largo de periodos de tiempo de por lo menos aproximadamente 16 horas, preferentemente de aproximadamente 20 horas o más y, más preferentemente, de aproximadamente 20 horas o más.

Las formas de dosificación según la presente invención muestran tasas de liberación controlada de paliperidona durante un periodo de tiempo prolongado.

La expresión "liberación sostenida" se refiere a la liberación continua predeterminada de agente activo en un ambiente a lo largo de un periodo de tiempo prolongado.

La expresión "tasa de liberación uniforme" se refiere a una tasa de liberación horaria media a partir del núcleo que varía positiva o negativamente en no más de aproximadamente 30% y preferentemente en no más de aproximadamente 25%, más preferentemente en no más de aproximadamente 10%, a partir de la tasa de liberación horaria media anterior o posterior según se determina en un aparato de liberación a intervalos USP de tipo VII en el que la liberación acumulativa es de entre 25% y 75%.

La expresión "periodo de tiempo prolongado" se refiere a un periodo de tiempo continuo de por lo menos aproximadamente 8 horas, preferentemente 10 a 14 horas o más y, más preferentemente, 16 horas o más. Por ejemplo, las formas de dosificación osmótica ejemplares indicadas en la presente memoria inician generalmente la liberación de paliperidona aproximadamente una hora después de la administración y la tasa de liberación uniforme, tal como se ha definido anteriormente, continúa durante un periodo de tiempo prolongado entre aproximadamente 25% y por lo menos aproximadamente 75%, y preferentemente de por lo menos aproximadamente 85% del fármaco se libera a partir de la forma de dosificación. La liberación de paliperidona continúa posteriormente durante varias horas más aunque la tasa de liberación resulta enlentecida ligeramente respecto a la tasa de liberación uniforme.

"C" se refiere a la concentración de fármaco en el plasma sanguíneo de un sujeto, expresado generalmente como masa por unidad de tiempo, típicamente nanogramos por mililitro. Por conveniencia, dicha concentración puede denominarse "concentración plasmática de fármaco" o "concentración plasmática" en la presente memoria, que pretende incluir la concentración de fármaco medida en cualquier líquido o tejido corporal apropiado. La concentración plasmática de fármaco en cualquier tiempo tras la administración de fármaco se denomina C_{tiempo}, por ejemplo C_{9h} o C_{24h}, etc.

La expresión "estado estable" se refiere al estado en la que la cantidad de fármaco presente en el plasma sanguíneo de un sujeto no varía significativamente a lo largo de un periodo de tiempo prolongado. Un patrón de acumulación de fármaco tras la administración continua de una dosis constante y forma de dosificación a intervalos de dosificación constante finalmente alcanza un "estado estable" en el que los picos y valles de concentración plasmática son esencialmente idénticos dentro de cada intervalo de dosificación. Tal como se utiliza en la presente memoria, la concentración plasmática máxima (pico) de estado estable de fármaco se denomina C_{max} y la concentración plasmática mínima (valle) de fármaco se denomina C_{min}. Los tiempos tras la administración de fármaco en los que se producen el pico y el valle de concentración de fármaco se denominan T_{max} y T_{min}, respectivamente.

Los expertos en la materia apreciarán que las concentraciones plasmáticas de fármaco obtenidas en sujetos individuales variarán debido a la variabilidad intrapaciente en los muchos parámetros que afectan a la absorción, distribución, metabolismo y excreción del fármaco. Por este motivo, a menos que se indique lo contrario, los valores medios obtenidos a partir de grupos de sujetos se utilizan en la presente memoria para la comparación de los datos de concentración plasmática de fármaco y para analizar las relaciones entre las tasas de disolución in vitro de la forma de dosificación y las concentraciones plasmáticas in vivo de fármaco.

Se utiliza en la presente memoria una relación entre una dosis administrada de paliperidona y la magnitud de la concentración plasmática pico de paliperidona obtenida tras la administración de dosis con el fin de ilustrar las diferencias significativas entre las formas de dosificación y procedimientos de la presente invención y las formas de dosificación de la técnica anterior. Por ejemplo, tal como se describe a continuación con mayor detalle, se deriva un valor numérico adimensional mediante el cálculo de la proporción entre el valor numérico de la C_{max} media (ng/ml) y el valor numérico de la dosis (mg), es decir, C_{max}/dosis. Las diferencia entre los valores de las proporciones derivadas caracterizan la reducción de la magnitud de las concentraciones plasmáticas pico de paliperidona tras la administración de las formas de dosificación de liberación sostenida de paliperidona de la presente invención en comparación con las concentraciones plasmáticas pico de paliperidona tras la administración de formas de dosificación convencionales de liberación inmediata de paliperidona. La administración de formas de dosificación según la presente invención preferentemente proporciona proporciones C_{max}/dosis de estado estable inferior a aproximadamente 30 y más preferentemente inferiores a aproximadamente 25.

Inesperadamente se ha descubierto que pueden prepararse formas de dosificación de liberación sostenida de paliperidona que muestran valores de T_{90} de aproximadamente 16 horas o más, y más preferentemente de aproximadamente 20 horas o más, y que liberan paliperidona a una tasa de liberación controlada durante un periodo de tiempo prolongado. La administración de dichas formas de dosificación una vez al día proporciona concentraciones de paliperidona en plasma de estado estable en promedio terapéuticamente eficaces.

Las formas de dosificación de liberación sostenida de paliperidona ejemplares, los procedimientos para preparar dichas formas de dosificación y los procedimientos de utilización de dichas formas de dosificación descritos en la presente invención se refieren a formas de dosificación osmótica para la administración oral. Sin embargo, además de los sistemas osmóticos según se describen en la presente memoria, existen muchos otros enfoques para alcanzar la liberación sostenida de fármacos a partir de formas de dosificación oral conocidas de la técnica. Entre estos diferentes enfoques se incluyen, por ejemplo, sistemas de difusión, tales como dispositivos de reservorio y dispositivos de matriz, sistemas de disolución, tales como sistemas de disolución encapsulados (incluyendo, por ejemplo, "píldoras temporizadas minúsculas") y sistemas de disolución de matriz, sistemas de combinación de difusión/disolución y sistemas de resina de intercambio iónico según se describe en Remington's Pharmaceutical Sciences, edición 1990, páginas 1682-1685. Las formas de dosificación de paliperidona que funcionan de acuerdo con estos otros enfoques se encuentran comprendidos dentro del alcance de las reivindicaciones posteriormente en la medida en que las características de liberación de fármaco y/o las características de concentración plasmática de paliperidona según se recitan en las reivindicaciones describen aquellas formas de dosificación literal o equivalentemente.

Las formas de dosificación osmótica, en general, utilizan la presión osmótica para generar una fuerza motriz para embeber líquido en un compartimiento formado, por lo menos en parte, por una pared semipermeable que permite la difusión libre de líquido pero no de fármaco o de agente o agentes osmóticos, si se encuentran presentes. Una ventaja significativa de los sistemas osmóticos es que el funcionamiento es independiente del pH y de esta manera continúa a la tasa osmóticamente determinada a lo largo de un periodo de tiempo prolongado incluso a medida que la forma de dosificación pasa por el tracto gastrointestinal y se encuentra con microambientes diferentes que presentan valores de pH significativamente diferentes. Se encuentra una revisión de dichas formas de dosificación en Santus y Baker, "Osmotic drug delivery: a review of the patent literature", Journal of Controlled Release 35:1-21, (1995). En particular, las patentes US siguientes, propiedad del cesionario de la presente solicitud, ALZA Corporation, que hacen referencia a formas de dosificación osmótica, se incorporan, cada una de ellas en su totalidad, en la presente invención: nº 3.845.770, nº 3.916.899, nº 3.995.631, nº 4.008.719, nº 4.111.202, nº 4.160.020, nº 4.327.725, nº 4.519.801,
nº 4.578.075, nº 4.681.583, nº 5.019.397 y nº 5.156.850.

La figura 1 es una vista en sección de una forma de realización de la forma de dosificación 10 según la presente invención. En la presente forma de realización, el compartimiento interior definido por la membrana 20 contiene un núcleo comprimido de múltiples capas que presenta una capa de fármaco primer componente 30, una capa de fármaco segundo componente 40 y una capa de empuje tercer componente 50.

Aunque la forma de realización preferida en la figura 1 ilustra un comprimido en forma de cápsula, la geometría del comprimido puede ser de otras formas, incluyendo una forma biconvexa estándar. Esta forma preferente, así como otras formas alternativas presentarán un impacto y alterarán las tasas de liberación.

Durante el funcionamiento, tras la ingestión oral de la forma de dosificación 10, el gradiente de actividad osmótica a través de la pared 20 causa el embebimiento del líquido gástrico a través de la pared 20, convirtiendo de esta manera la primera capa de fármaco 30 y la segunda capa de fármaco 40 en composiciones suministrables, es decir, soluciones o suspensiones, y simultáneamente hinchando el osmopolímero u osmopolímeros en la capa de empuje 50. La primera capa de fármaco suministrable 30 y la segunda capa de fármaco 40 resultan liberadas a través de las salidas 60 a medida que el líquido continúa entrando en el compartimiento interior y la capa de empuje 50 continúa hinchándose. A medida que se produce la liberación de la primera capa de fármaco 30 y de la segunda capa de fármaco 40, continúa embebiéndose el líquido y la capa de empuje 50 continúa hinchándose, impulsando de esta manera la liberación continua. De esta manera, se libera el fármaco de manera continua a lo largo de un periodo de tiempo prolongado.

Tal como se describe con mayor detalle a continuación, la capa de empuje 50 tercer componente comprende el componente o componentes osmóticamente activos, pero no contiene fármaco activo. El componente o componentes osmóticamente activos en la capa de empuje 50 típicamente comprenden un osmoagente y uno o más osmopolímeros con pesos moleculares relativamente grandes que muestran hinchado a medida que se embebe líquido, de manera que no se produce la liberación significativa de estos osmopolímeros a través de las salidas 60. También pueden incluirse excipientes adicionales, tales como ligantes, lubricantes, antioxidantes y colorantes, en la capa de empuje 50. La capa de tercer componente se denomina en la presente memoria capa expandible o de empuje, a medida que se embebe líquido, el osmopolímero u osmopolímeros se hinchan y empujan contra la formulación de fármaco suministrable de la capa de fármaco segundo componente, facilitando de esta manera la liberación de la formulación de fármaco a partir de la forma de dosificación.

Tal como se describe con mayor detalle a continuación, la capa de fármaco primer componente 30 comprende osmóticamente componentes activos, y una cantidad menor de fármaco activo que en la capa de fármaco segundo componente 40. El componente o componentes osmóticamente activos en la capa de fármaco primer componente comprende un osmoagente, tal como sal y uno o más osmopolímeros con pesos moleculares relativamente reducidos que muestran hinchado a medida que se embebe líquido, de manera que se produce la liberación de estos osmopolímeros a través de la salida 60 de manera similar a la de la capa de fármaco 40. También pueden incluirse en la primera capa de fármaco 30 excipientes adicionales, tales como ligantes, lubricantes, antioxidantes y colorantes.

La segunda capa de fármaco 40 comprende paliperidona en una mezcla con excipientes seleccionados adaptados a proporcionar un gradiente de actividad osmótica para impulsar líquido de un ambiente externo a través de la membrana 20 y para formar una formulación de fármaco suministrable al embeberse líquido. Entre los excipientes pueden incluirse un agente de suspensión adecuado, también denominado en la presente memoria portador de fármaco, pero no agente osmóticamente activo, "osmoagente", tal como sal, cloruro sódico. Inesperadamente se ha descubierto que la omisión de sal de esta segunda capa de fármaco, que contiene una proporción más elevada del fármaco total en la forma de dosificación, en combinación con la sal en el componente primera capa de fármaco, proporciona una tasa creciente mejorada de liberación, creando una duración más larga de tasa creciente.

La capa de fármaco 40 presenta una concentración más elevada del fármaco que la capa de fármaco 30. La proporción entre las concentraciones de fármaco en la primera capa de fármaco 30 y en la segunda capa de fármaco 40 se mantiene en un valor inferior a 1 y preferentemente inferior a 0,033, proporcionando la tasa de liberación sustancialmente creciente deseada.

La capa de fármaco 40 también puede comprender otros excipientes, tales como lubricantes, ligantes, etc.

La capa de fármaco 40, al igual que la capa de fármaco 30, comprende además un portador polímero hidrofílico. El polímero hidrofílico proporciona una partícula en la composición de fármaco que contribuye al suministro controlado del fármaco activo. Son ejemplos representativos de estos polímeros: poli(óxido de alquileno) de peso molecular medio en número 100.000 a 750.000, incluyendo poli(óxido de etileno), poli(óxido de metileno), poli(óxido de butileno) y poli(óxido de hexileno); y una poli(carboximetilcelulosa) de peso molecular medio en número 40.000 a 400.000, representado por poli(alcali-carboximetilcelulosa), poli(carbometilcelulosa sódica), poli(carboximetilcelulosa de potasio) y poli(carboximetilcelulosa de litio). La capa de fármaco 40 puede comprender además una hidroxipropilalquil-celulosa de 9.200 a 125.000 de peso molecular medio en número para mejorar las propiedades de suministro de la forma de dosificación, tal como representan hidroxipropiletil-celulosa, hidroxipropilmetil-celulosa, hidroxipropilbutil-celulosa y hidroxipropilpentil-celulosa, y una poli(vinilpirrolidona) de peso molecular medio en número de 7.000 a 75.000 para mejorar las propiedades de flujo de la forma de dosificación. Entre estos polímeros resultan preferentes el poli(óxido de etileno) de peso molecular medio en número 100.000 a 300.000. Resultan especialmente preferidos los portadores que se erosionan en el ambiente gástrico, es decir, los portadores bioerosionables.

Entre otros portadores que pueden incorporarse en la capa de fármaco 40 y/o en la capa de fármaco 30, se incluyen carbohidratos que muestran suficiente actividad osmótica para ser utilizados solos o con otros osmoagentes. Estos carbohidratos comprenden monosacáridos, disacáridos y polisacáridos. Entre los ejemplos representativos se incluyen las maltodextrinas (es decir, polímeros de glucosa producidos mediante hidrólisis del almidón de maíz) y azúcares que comprenden lactosa, glucosa, rafinosa, sacarosa, manitol, sorbitol y similares. Las maltodextrinas preferidas son las que presentan una equivalencia de dextrosa (DE) de 20 o menos, preferentemente con una DE comprendida entre aproximadamente 4 y aproximadamente 20, y con frecuencia 9 a 20. La maltodextrina con una DE de 9 a 12 se ha descubierto que resulta útil.

La capa de fármaco 40 y la capa de fármaco 30 típicamente es una composición sustancialmente seca, <1% de agua en peso, formada mediante compresión del portador, el fármaco y otros excipientes en una capa.

La capa de fármaco 40 puede formarse a partir de partículas mediante trituración que produce el tamaño de fármaco y el tamaño del polímero adjunto utilizado en la fabricación de la capa de fármaco, típicamente en forma de un núcleo que contiene el compuesto según el modo y la manera de la invención. Entre los medios para producir partículas se incluyen granulación, secado por pulverización, tamizado, liofilización, trituración, molido, molido con chorro a presión, micronizado y troceado para producir el tamaño de partícula micrométrica pretendido. El procedimiento puede llevarse a cabo con equipos de reducción de tamaño, tales como un molino de micropulverización, un molino de energía de fluido, un molino de molido, un molino de rodillos, un molino de martillo, un molino triturador, un molino refinador, un molino de bolas, un molino de bolas vibratorias, un molino pulverizador de impacto, un pulverizador centrífugo, una quebrantadora y un molino de finos. El tamaño de partícula puede determinarse mediante tamizado, incluyendo con un tamiz estacionario, un tamiz plano, un tamiz vibratorio, un tamiz rotatorio, un tamiz vibratorio y un tamiz oscilatorio. El procedimientos y equipos para preparar partículas de fármaco y de portador se dan a conocer en Pharmaceutical Sciences, Remington, edición 17ª, páginas 1585 a 1594, (1985); Chemical Engineers Handbook, Perry, edición 6ª, páginas 21 a 13 a 21 a 19, (1984); Journal of Pharmaceutical Sciences, Parrot 61(6):813-829, (1974); y Chemical Engineer, Hixon, páginas 94 a 103, (1990).

La primera capa de fármaco 30 comprende paliperidona en una mezcla con excipientes seleccionados adaptados para proporcionar un gradiente de actividad osmótica para impulsar líquido desde un ambiente exterior a través de la membrana 20 y para formar una formulación de fármaco suministrable tras embeberse el líquido. Entre los excipientes pueden incluirse un agente de suspensión adecuado, también denominado en la presente memoria portador de fármaco, y un agente osmóticamente activo, es decir, un "osmoagente", tal como sal. También pueden incluirse otros excipientes, tales como lubricantes, ligantes, etc. Inesperadamente se ha descubierto que, cuando la capa de fármaco primer componente 30 comprende un agente osmóticamente activo, y una cantidad menor de fármaco activo que en la capa de fármaco segundo componente 40, puede crearse una tasa creciente mejorada de liberación que proporciona una duración más larga de tasa creciente. Además, con las dosis reducidas de paliperidona suministrada a partir de una forma de dosificación, y la cantidad reducida de ese total en la primera capa de fármaco 30, la adición de sal se ha descubierto que proporciona una tasa de liberación predeterminada consistente que proporciona una tasa sustancialmente creciente de liberación durante 20 horas.

El componente osmóticamente activo en la primera capa de fármaco típicamente comprende un osmoagente y uno o más osmopolímeros que presentan pesos moleculares relativamente reducidos que muestran hinchado a medida que se embebe líquido, de manera que la liberación de estos osmopolímeros a través de la salida 60 se produce de manera similar a la de la capa de fármaco 40.

La primera capa de fármaco 30 también puede comprender excipientes adicionales, tales como ligantes, lubricantes, antioxidantes y colorantes.

Inesperadamente se ha descubierto que la proporción entre la concentración de fármaco de la primera capa de fármaco y la segunda capa de fármaco altera el perfil de tasa de liberación. El perfil de tasa de liberación se calcula como la diferencia entre la tasa de liberación máxima y la tasa de liberación alcanzada en el primer punto temporal tras el inicio (por ejemplo a las 6 horas), dividido por la tasa de liberación media entre los dos puntos en el tiempo.

Por ejemplo, en el Ejemplo 1, la concentración en la primera capa de fármaco 30 es de 0,8% y la concentración de fármaco en la segunda capa de fármaco 40 es de 2,5%, resultando en una proporción de 0,33 entre las dos capas que proporciona un perfil de tasa de liberación de 60%. Se ha descubierto que una proporción de concentración de fármacos inferior proporciona una pendiente de la curva mejorada de tasa de liberación. La proporción de concentración de fármaco elevada produce tasas de liberación crecientes menores, tal como se muestra en la figura 5. La proporción de concentración de fármaco que produce una pendiente de la curva de tasa de liberación creciente superior a 50% es inferior a 0,44.

De manera similar, se ha descubierto que una cantidad reducida de sal en la primera capa de fármaco 30 también reduce la pendiente de la curva de tasa de liberación. Por ejemplo, cuando no se añade sal, la pendiente de la curva de tasa de liberación es de aproximadamente 57. Al añadir 20% de sal, la pendiente de la curva de tasa de liberación se incrementa hasta el 80%. Ver la figura 4. La cantidad de sal necesaria para proporcionar el perfil preferente de tasa de liberación creciente es de por lo menos 20%.

Inesperadamente se ha descubierto que la tasa de liberación creciente de paliperidona proporciona una biodisponibilidad, absorción y eficacia superiores en dosificaciones múltiples de formas de dosificación de liberación inmediata, así como tasa de sustancialmente orden cero de liberación durante periodos de tiempo prolongados.

Las capas de fármaco 30 y 40 opcionalmente pueden contener surfactantes y desintegrantes en ambas capas de fármaco. Son ejemplares de los surfactantes aquellos con un valor HLB de entre aproximadamente 10 y 25, tal como monoestearato de polietilenglicol 400, monolaurato de polioxietilén-4-sorbitán, monooleato de polioxietilén-20-sorbitán, monopalmitato de polioxietilén-20-sorbitán, monolaurato de polioxietilén-20, estearato de polioxietilén-40, oleato sódico y similares. Los desintegrantes pueden seleccionarse de entre almidones, arcillas, celulosas, alginas y gomas, y almidones, celulosas y polímeros reticulados. Entre los desintegrantes representativos se incluyen almidón de maíz, almidón de patata, croscarmelosa, crospovidona, glicolato de almidón sódico, Veegum HV, metilcelulosa, agra, bentonita, carboximetilcelulosa, ácido algínico, goma guar y similares.

Un compuesto representativo de la paliperidona con actividad antipsicótica es la risperidona de liberación inmediata, Risperdal®.

Las concentraciones en plasma sanguíneo en un sujeto pueden determinarse mediante ensayo clínico con el fin de determinar una correlación entre tolerabilidad y efecto clínico, y concentraciones en plasma sanguíneo de fármaco. La presente invención proporciona un periodo de suministro con un perfil de concentración en plasma sanguíneo sustancialmente creciente.

Las formas de dosificación de la presente invención presentan valores T_{90} de liberación de fármaco nuclear superiores a 12 horas, preferentemente superiores a 16 horas, y más preferentemente superiores a 20 horas, y liberan paliperidona durante un periodo de tiempo continuo de aproximadamente 22 horas. Tras aproximadamente una hora tras la administración, la forma de dosificación inicia la liberación de paliperidona desde el núcleo a una tasa sustancialmente creciente de liberación que continúa durante un periodo de tiempo prolongado de aproximadamente 16 horas o más.

La pared 20 se forma para que resulte permeable al paso de un líquido exterior, tal como agua y líquidos biológicos, y resulta sustancialmente impermeable al paso de paliperidona, osmoagente, osmopolímero y similares. De esta manera, resulta semipermeable. Las composiciones selectivamente semipermeables utilizadas para formar la pared 20 son esencialmente no erosionables y sustancialmente insolubles en líquidos biológicos durante la vida de la forma de dosificación.

Los polímeros representativos para formar la pared 20 comprenden homopolímeros semipermeables, copolímeros semipermeables y similares. Estos materiales comprenden ésteres de celulosa, éteres de celulosa y éster-éteres de celulosa. Los polímeros celulósicos presentan un grado de sustitución (DS) de su unidad anhidroglucosa de entre un valor superior a 0 y 3, inclusive. El grado de sustitución (DS) se refiere al número medio de grupos hidroxilo presentes originalmente en la unidad anhidroglucosa que resultan sustituidos por un grupo sustituyente o resultan convertidos en otro grupo. La unidad anhidroglucosa puede sustituirse parcial o completamente con grupos tales como acilo, alcanoilo, alquenoilo, aroilo, alquilo, alcoxi, halógeno, carboalquilo, alquilcarbamato, alquilcarbonato, alquilsulfonato, alquilsulfamato, grupos formadores de polímero semipermeable y similares, en los que los grupos orgánicos contienen entre uno y doce átomos de carbono, y preferentemente entre uno y ocho átomos de carbono.

Entre las composiciones semipermeables típicamente se incluye un elemento seleccionado de entre el grupo constituido por acilato de celulosa, diacilato de celulosa, triacilato de celulosa, acetato de celulosa, diacetato de celulosa, triacetato de celulosa, alcanilatos de monocelulosa, de dicelulosa y de tricelulosa, monoalquenilatos, dialquenilatos y trialquenilatos, monoaroilatos, diaroilatos y triaroilatos, y similares. Entre los polímeros ejemplificativos se incluyen acetato de celulosa con un DS de entre 1,8 y 2,3, y un contenido de acetilos de entre 32% y 39,9%, presentando el diacetato de celulosa un DS de entre 1 y 2, y un contenido de acetilos de entre 21% y 35%; triacetato de celulosa con un DS de entre 2 y 3, y un contenido de acetilo de entre 34% y 44,8%, y similares. Entre los polímeros celulósicos más específicos se incluyen propionato de celulosa con un DS de 1,8 y un contenido de propionilos de 38,5%; propionato de acetato de celulosa con un contenido de acetilos de entre 1,5% y 7%, y un contenido de acetilos de entre 39% y 42%; propionato de acetato de celulosa con un contenido de acetilos de entre 2,5% y 3%, un contenido medio de propionilos de entre 39,2% y 45%, y un contenido de hidroxilos de entre 2,8% y 5,4%; butirato de acetato de celulosa con un DS de 1,8, y un contenido de acetilos de entre 13% y 15%, y un contenido de butirilos de entre 34% y 39%; butirato de acetato de celulosa con un contenido de acetilos de entre 2% y 29% o, un contenido de butirilo de entre 17% y 53%, y un contenido de hidroxilos de entre 0,5% y 4,7%; triacilatos de celulosa con un DS de entre 2,6 y 3, tal como trivalerato de celulosa, trilamato de celulosa, tripalmitato de celulosa, trioctanoato de celulosa y tripropionato de celulosa; diésteres de celulosa con un DS de entre 2,2 y 2,6, tal como disuccinato de celulosa, dipalmitato de celulosa, dioctanoato de celulosa, dicaprilato de celulosa, y similares; y ésteres mixtos de celulosa, tales como valerato de acetato de celulosa, succinato de acetato de celulosa, succinato de propionato de celulosa, octanoato de acetato de celulosa, palmitato de valerato de celulosa, heptanoato de acetato de celulosa, y similares. Se conocen polímeros semipermeables en la patente US nº 4.077.407 y pueden sintetizarse mediante procedimientos descritos en Encyclopedia of Polymer Science and Technology, vol. 3, páginas 325-354, (1964), Interscience Publishers Inc., New York, NY.

Los polímeros semipermeables adicionales para formar la pared 20 comprenden dimetilacetato de celulosa acetaldehído, etilcarbamato de acetato de celulosa, metilcarbamato de acetato de celulosa, dimetilaminoacetato de celulosa, poliamida semipermeable, poliuretanos semipermeables, poliestirenos sulfonados semipermeables, polímeros reticulados selectivamente semipermeables formados mediante la coprecipitación de un anión y un catión, tal como se da a conocer en las patentes US nº 3.173.876, nº 3.276.586, nº 3.541.005, nº 3.541.006 y nº 3.546.142; polímeros semipermeables, tal como dio a conocer Loeb et al., en la patente US nº 3.133.132; derivados de poliestireno semipermeables, poli(estirenosulfonato sódico) semipermeable, poli(cloruro de vinilbenciltrimetilamonio) semipermeable, y polímeros semipermeables que muestran una permeabilidad a los líquidos de entre 10^{-5} y 10^{-2} (cc. mil/cm h.atm) expresada en diferencias de atmósferas de presión hidrostática u osmótica a través de una pared semipermeable. Los polímeros son conocidos de la técnica a partir de las patentes US nº 3.845.770, nº 3.916.899 y nº 4.160.020, y en: Handbook of Common Polymers, Scott y Roff, 1971, CRC Press, Cleveland, OH.

La pared 20 también puede comprender un agente regulador de flujo. El agente regulador de flujo es un compuesto añadido para ayudar a regular la permeabilidad a los líquidos o flujo de líquidos a través de la pared 20. El agente regulador de flujo puede ser un agente intensificador del flujo o un agente reductor del flujo. El agente puede preseleccionarse para incrementar o pare reducir el flujo de líquido. Los agentes que producen un incremento marcado de la permeabilidad a los líquidos, tales como el agua, con frecuencia son esencialmente hidrofílicos, mientras que aquellos que producen una reducción marcada frente a líquidos tales como el agua son esencialmente hidrofóbicos. La cantidad de regulador en la pared cuando se incorpora en la misma se encuentra comprendida entre aproximadamente 0,01% y 20% en peso o más. Los agentes reguladores de flujo pueden incluir alcoholes polihídricos, polialquilenglicoles, polialquilendioles, poliésteres de alquilenglicoles y similares. Entre los intensificadores de flujo típicos se incluyen polietilenglicol 300, 400, 600, 1.500, 4.000, 6.000 y similares; glicoles de peso molecular reducido, tales como polipropilenglicol, polibutilenglicol y poliamilenglicol; los polialquilendioles, tales como poli(1,3-propanodiol), poli(1,4-butanodiol), poli(1,6-hexanodiol) y similares; dioles alifáticos, tales como 1,3-butilenglicol, 1,4-pentametilenglicol, 1,4-hexametilenglicol y similares; alquilentrioles, tales como glicerina, 1,2,3-butanotriol, 1,2,4-hexanotriol, 1,3,6-hexanotriol y similares; ésteres, tales como dipropionato de etilenglicol, butirato de etilenglicol, dipropionato de butilenglicol, ésteres de acetato de glicerol y similares. Entre los intensificadores de flujo preferentes en la actualidad se incluyen el grupo de derivados polioxialquileno copolímero en bloque difuncional del polipropilenglicol, conocidos como plurónicos (BASF). Entre los agentes reductores de flujo representativos se incluyen los ftalatos sustituidos con un alquilo o alcoxi, o con ambos, tales como ftalato de dietilo, ftalato de dimetoxietilo, ftalato de dimetilo y ftalato de [di(2-etilhexilo)], ftalatos de arilo, tales como ftalato de trifenilo y bencil-ftalato de butilo; sales insolubles, tales como sulfato de calcio, sulfato de bario, fosfato de calcio y similares; óxidos insolubles, tales como óxido de titanio; polímeros en polvo, en gránulos y similares, tales como poliestireno, polimetilmetacrilato, policarbonato y polisulfona; ésteres, tales como ésteres de ácido cítrico esterificados con grupos alquilo de cadena larga; rellenos inertes y sustancialmente impermeables al agua; resinas compatibles con materiales formadores de pared basados en celulosa, y similares.

Pueden incluirse otros materiales en la composición de pared semipermeable para proporcionar propiedades de flexibilidad y alargamiento, para reducir la fragilidad de la pared 20 y para proporcionar resistencia al desgarro. Entre los materiales adecuados se incluyen los plastificadores ftalato, tales como ftalato de dibencilo, ftalato de dihexilo, ftalato de butil-octilo, ftalatos de cadena lineal de seis a once carbonos, ftalato de diisononilo, ftalato de diisodecilo y similares. Entre los plastificadores se incluyen no ftalatos, tales como triacetina, azelato de dioctilo, seboato epoxidizado, trimelitato de triisooctilo, trimelitato de triisononilo, isobutirato de acetato de sacarosa, aceite de soja epoxidizado y similares. La cantidad de plastificador en una pared cuando se incorpora en la misma es de entre aproximadamente 0,01% y 20% en peso o superior.

La capa de empuje 50, el tercer componente, comprende una composición expandible en disposición de capa en contacto con la capa de fármaco segundo componente 40 tal como se ilustra en la figura 1 o en disposición de capa en contacto con la capa de barrera 55 tal como se ilustra en la figura 3. La capa de empuje 50 comprende un polímero que embebe un líquido acuoso o biológico y se hincha empujando la composición de fármaco a través de la salida del dispositivo. Puede hacerse referencia en la presente memoria a un polímero con propiedades de inhibición adecuadas como osmopolímero. Los osmopolímeros son polímeros hidrofílicos hinchables que interaccionan con agua y líquidos biológicos acuosos y se hinchan o se expanden en un grado elevado, mostrando típicamente un incremento de volumen de 2 a 50 veces. El osmopolímero puede ser no reticulado o reticulado, aunque en una forma de realización preferida se encuentran por lo menos ligeramente reticulados para crear una red de polímero que es excesivamente grande y enredado para salir de la forma de dosificación. De esta manera, en una forma de realización preferente, la composición expandible resulta retenida en el interior de la forma de dosificación durante su vida operativa.

Los representantes de los polímeros de desplazamiento que embeben líquido comprenden elementos seleccionados de entre poli(óxido de alquileno) de peso molecular medio en número comprendido entre 1 millón y 15 millones, representados por poli(óxido de etileno) y poli(álcali-carboximetilcelulosa) de peso molecular medio en número comprendido entre 500.000 y 3.500.000, en el que el álcali es sodio, potasio o litio. Los ejemplos de polímeros adicionales para la formulación de la composición de la capa de empuje comprenden osmopolímeros que forman hidrogeles, tales como el carboxipolímero ácido Carbopol®, un polímero de acrílico reticulado con una polialil-sacarosa, también conocido como carboxipolimetileno, y polímero de carboxivinilo con un peso molecular de 250.000 a 4.000.000; poliacrilamidas de Cyanamer®; polímeros de anhídrido indenmaleico reticulados hinchables con agua; ácido poliacrílico Good-rite® con un peso molecular de entre 80.000 y 200.000; polisacáridos polímeros de acrilato Aqua-Keeps® compuestos de unidades de glucosa condensadas, tales como diéster de poliglurano reticulado, y similares. Los polímeros representativos que forman hidrogeles son conocidos de la técnica anterior en la patente US nº 3.865.108, concedida a Hartop; la patente US nº 4.002.173, concedida a Manning; la patente US nº 4.207.893, concedida a Michaels, y en Handbook of Common Polymers, Scott y Roff, Chemical Rubber Co., Cleveland, OH.

Los osmoagentes adecuados, también conocidos como solutos osmóticos y agentes osmóticamente efectivos, que pueden encontrarse en la primera capa de fármaco y en la capa de empuje en la forma de dosificación son aquellos que muestran un gradiente de actividad osmótica a través de la pared 20. Los osmoagentes adecuados comprende un elemento seleccionado de entre el grupo constituido por cloruro sódico, cloruro de potasio, cloruro de litio, sulfato de magnesio, cloruro de magnesio, sulfato de potasio, sulfato sódico, sulfato de litio, fosfato ácido de potasio, manitol, urea, inositol, succinato de magnesio, ácido tartárico, rafinosa, sacarosa, glucosa, lactosa, sorbitol, sales inorgánicas, sales orgánicas y carbohidratos.

Los solventes ejemplificativos adecuados para la preparación de los componentes de la forma de dosificación comprenden solventes acuosos u orgánicos inertes que no afectan negativamente los materiales utilizados en el sistema. Entre los solventes se incluyen ampliamente elementos seleccionados de entre el grupo constituido por solventes acuosos, alcoholes, cetonas, ésteres, éteres, hidrocarburos alifáticos, solventes halogenados, cicloalifáticos, aromáticos, solventes heterocíclicos y mezclas de los mismos. Entre los solventes típicos se incluyen acetona, alcohol diacetona, metanol, etanol, alcohol isopropílico, alcohol butílico, acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de n-butilo, isobutil-cetona de metilo, metilpropilcetona, n-hexano, n-heptano, monoetil éter de etilenglicol, monoetilacetato de etilenglicol, dicloruro de metileno, dicloruro de etileno, dicloruro de propileno, nitroetano tetracloruro de carbono, nitropropano tetracloroetano, éter etílico, éter isopropílico, ciclohexano, ciclooctano, benceno, tolueno, nafta, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, diglima, agua, solventes acuosos que contienen sales inorgánicas, tales como cloruro sódico, cloruro de calcio y similares, y mezclas de los mismos, tales como acetona y agua, acetona y metanol, acetona y alcohol etílico, dicloruro de metileno y metanol, y dicloruro de etileno y metanol.

La figura 3 ilustra una forma de realización alternativa que incluye una capa opcional de barrera tercer componente 55 que separa la capa de fármaco segundo componente 40 de la capa de empuje 50. La figura 3 también ilustra la forma de dosificación 10, incluyendo una pared interior 90.

La figura 3 ilustra la forma de realización preferida de la forma de dosificación 10, incluyendo la pared o subcapa interior protectora 90 y una capa opcional de barrera tercer componente 55 que separa la capa de fármaco segundo componente 40 de la capa de empuje 50.

La composición de la capa de barrera 55 es inerte con respecto a la composición de la capa de fármaco segundo componente 40 y es sustancialmente impermeable, de manera que se impide la mezcla del fármaco de la capa de fármaco 40 con los componentes de la capa de empuje 50. Entre los materiales adecuados se incluyen polímeros insolubles en agua, grasas, ácidos grasos y ésteres de ácido graso que son sólidos a temperatura ambiente y a temperatura corporal, y ceras. Entre los polímeros insolubles en agua representativos se incluyen etilcelulosa, acetato de celulosa, cloruro de polivinilo, copolímeros de polietileno y acetato de vinilo, poli(metilmetacrilato), polímeros acrílicos, tales como Eudragit® L o Eudragit® R, policaprolactona, polímeros de ácido poli(láctico-co-glicólico) (PLGA), polietileno de alta densidad, caucho, estireno butadieno, polisilicona, nilón, poliestireno, politetrafluoroetileno y polímeros halogenados. Entre las ceras representativas se incluyen cera parafina y cera de abeja. Entre las grasas, ácidos grasos y ésteres de ácido graso representativos se incluyen ácidos grasos de cadena larga C_{16}-C_{24}, ésteres de ácidos grasos de cadena larga, tales como ácido esteárico y ácido oleico y mezclas de los anteriormente indicados. Pueden utilizarse mezclas de los materiales anteriormente indicados, por ejemplo una mezcla de etil celulosa y ácido esteárico, que resulta preferente en la actualidad.

La subcapa protectora 90 resulta permeable al paso de líquidos gástricos que entran en el compartimiento definido por la pared 20 y proporciona una función protectora que reduce la degradación de la paliperidona bajo condiciones de estrés.

La pared interior 90 proporciona además una función lubricante que facilita el movimiento de la primera capa de fármaco 30, de la segunda capa de fármaco 40 y de la capa de empuje 50 hacia la salida 60. La pared interior 90 puede formarse a partir de materiales hidrofílicos y excipientes. La pared exterior 20 es semipermeable, permitiendo la entrada de líquido gástrico en el compartimiento, aunque evitando la entrada de los materiales que comprenden el núcleo en el compartimiento. La formulación suministrable de fármaco se libera desde la salida 60 tal como se ha indicado anteriormente con respecto a la forma de realización de la figura 3.

La figura 7 ilustra rutas potenciales de degradación para la paliperidona bajo condiciones de estrés. La subcapa 90 proporciona unos medios para reducir esta degradación potencial.

La pared interior 90 puede formarse a partir de materiales hidrofílicos y excipientes. La pared 20 es semipermeable, permitiendo la entrada de líquido gástrico en el compartimiento, aunque sustancialmente impermeable a la entrada de materiales que comprenden el núcleo en el compartimiento. La formulación suministrable de fármaco se libera desde la salida 60 tal como se ha indicado anteriormente con respecto a la forma de realización de la figura 3.

La pared interior 90 se encuentra situada entre por lo menos las capas de fármaco 30 y 40, y la pared 20, para reducir la degradación del agente activo de la capa de fármaco 30 y la capa de fármaco 40. La pared interior 90 promueve la estabilidad de la composición de fármaco.

La pared interior 90 también reduce la fricción entre la superficie exterior de la capa de fármaco 30 y la capa de fármaco 40, y la superficie interior de la pared 20. La pared interior 90 promueve la liberación de la composición de fármaco del compartimiento y reduce la cantidad de composición de fármaco residual remanente en el compartimiento al final del periodo de suministro, particularmente cuando la pasta acuosa, suspensión o solución de la composición de fármaco que se dispensa es altamente acuosa durante el periodo de tiempo en el que se dispensa. En las formas de dosificación con elevadas cargas de fármaco, es decir 40% o más de agente activo en la capa de fármaco basado en el peso total de la capa de fármaco, y sin pared interior, se ha observado que pueden quedar cantidades residuales significativas de fármaco en el dispositivo tras completar el periodo de suministro. En algunos casos, pueden quedar cantidades de 20% o más en la forma de dosificación al final de un periodo de veinticuatro horas al someterla a ensayo en un ensayo de tasa de liberación.

La pared interior 90 se forma como una capa interior de un agente promotor de flujo, es decir, un agente que reduce la fuerza de fricción entre la pared exterior 20 y la superficie exterior de la capa de fármaco 40. La pared interior 90 aparentemente reduce las fuerzas de fricción entre la pared exterior 20 y la superficie exterior de la capa de fármaco 30 y la capa de fármaco 40, permitiendo de esta manera un suministro más completo de fármaco desde el dispositivo. Particularmente en el caso de los compuestos activos de coste elevado, dicha mejora presenta ventajas económicas sustanciales debido a que no resulta necesario cargar la capa de fármaco con un exceso de fármaco para garantizar el suministro de la cantidad mínima necesaria de fármaco. La pared interior 90 puede formarse como un recubrimiento aplicado sobre el núcleo comprimido.

La pared interior 90 se caracteriza además porque presenta un agente protector, a saber, un agente que reduce la degradación de la paliperidona en la capa de fármaco 30 y la capa de fármaco 40. Particularmente en el caso de los compuestos activos que presentan un alto coste, dicha mejora representa ventajas económicas sustanciales. La pared interna 90 puede conformarse como un revestimiento aplicado sobre el núcleo comprimido.

La pared interior 90 típicamente puede presentar un grosor de entre 0,01 y 5 mm, más típicamente de entre 0,5 y 5 mm, y comprende un elemento seleccionado de entre hidrogeles, gelatina, óxidos de polietileno de peso molecular reducido, por ejemplo menos de 100.000 PM, hidroxialquil-celulosas, por ejemplo hidroxietil-celulosa, hidroxipropil-celulosa, hidroxiisopropil-celulosa, hidroxibutil-celulosa e hidroxifenil-celulosa e hidroxialquil-alquilcelulosas, por ejemplo hidroxipropil-metilcelulosa y mezclas de los mismos. Las hidroxialquil-celulosas comprenden polímeros con un peso molecular medio en número de entre 9.500 y 1.250.000. Por ejemplo, resultan útiles las hidroxipropil-celulosas con pesos moleculares medios en número de entre 80.000 y 850.000. La pared interior puede prepararse a partir de soluciones o suspensiones convencionales de los materiales anteriormente indicados en solventes acuosos o en solventes orgánicos inertes.

Entre los materiales preferentes para la pared interior se incluyen hidroxipropil-celulosa, hidroxietil-celulosa, hidroxipropil-metilcelulosa, povidona [poli(vinilpirrolidona)], polietilenglicol y mezclas de los mismos.

Resultan más preferidas las mezclas de hidroxipropil-celulosa y de povidona, preparadas en solventes orgánicos, particularmente solventes polares orgánicos, tales como alcanoles inferiores con 1 a 8 átomos de carbono, preferentemente etanol, mezclas de hidroxietil-celulosa e hidroxipropil-metilcelulosa preparados en solución acuosa, y mezclas de hidroxietil-celulosa y polietilenglicol preparados en solución acuosa. Más preferentemente, la pared interior comprende una mezcla de hidroxipropil-celulosa y povidona preparada en etanol.

Resulta preferido que la pared interior 90 comprenda entre aproximadamente 50% y aproximadamente 90% de hidroxipropil-celulosa, identificada como EF, con un peso molecular medio de aproximadamente 80.000, y entre aproximadamente 10% y aproximadamente 50% de polivinilpirrolidona, identificada como K29-32.

Convenientemente, el peso de la pared interior aplicada en el núcleo comprimido puede correlacionarse con el grosor de la pared interior y el fármaco residual remanente en la forma de dosificación en un ensayo de tasa de liberación tal como se describe en la presente memoria. De esta manera, durante las operaciones de fabricación, puede controlarse el grosor de la pared interior controlando el peso de la pared interior incorporado en la operación de recubrimiento.

Cuando la pared interior 90 se forma como subcapa, es decir, mediante recubrimiento sobre el compuesto tableteado que incluye uno o la totalidad de entre la primera capa de fármaco, la segunda capa de fármaco y la capa de empuje, la pared interior puede rellenar las irregularidades superficiales formadas en el núcleo mediante el procedimiento de tableteo. La superficie exterior lisa resultante facilita el deslizamiento entre el núcleo compuesto recubierto y la pared semipermeable durante la dispensación del fármaco, resultando en una cantidad menor de composición de fármaco residual remanente en el dispositivo al final del periodo de dosificación. Cuando la pared interior 90 se fabrica en un material formador de gel, el contacto con agua en el ambiente de utilización facilita la formación de la pared interior de gel o similar a gel con una viscosidad que puede promover e incrementar el deslizamiento entre la pared exterior 20 y la capa de fármaco 30 y la capa de fármaco 40.

También se ha demostrado que la subcapa 90 reduce la degradación de la paliperidona durante el ensayo de estabilidad y podría mejorar y prolongar la vida útil de la formulación resultante.

Las figuras 8, 9A y 9B ilustran la estabilidad incrementada de la paliperidona en las formas de dosificación que incorporan la subcapa protectora en comparación con las formas de dosificación que no incorporan la subcapa protectora.

Puede utilizarse convenientemente el recubrimiento en tambor para proporcionar la forma de dosificación completada, excepto por el orificio de salida. En el sistema de recubrimiento en tambor, la composición formadora de pared para la pared interior o la pared exterior, según sea el caso, se deposita mediante pulverización sucesiva de la composición de pared apropiada sobre el núcleo tricapa o multicapa comprimido que comprende las capas de fármaco, capa de barrera opcional y capa de empuje, acompañado de la rotación en un tambor giratorio. Se utiliza un aparato de recubrimiento de tambor debido a su disponibilidad a escala comercial. Pueden utilizarse otras técnicas para recubrir el núcleo comprimido. Tras el recubrimiento, la pared se seca en un horno de aire forzado o en un horno de temperatura y humedad controladas para liberar la forma de dosificación del solvente o solventes utilizados durante la preparación. Se seleccionan convencionalmente las condiciones de secado basándose en los equipos disponibles, condiciones ambientales, solventes, recubrimientos, grosor del recubrimiento y similares.

También pueden utilizarse otras técnicas de recubrimiento. Por ejemplo, en una técnica pueden formarse la pared o paredes de la forma de dosificación utilizando el procedimiento de suspensión en aire. Este procedimiento consiste en suspender y agitar el núcleo comprimido en un flujo de aire y de la composición formadora de pared semipermeable hasta la aplicación de la pared sobre el núcleo. El procedimiento de suspensión en aire resulta muy adecuado para formar independientemente la pared de la forma de dosificación. El procedimiento de suspensión en aire se describe en la patente US nº 2.799.241, en J. Am. Pharm. Assoc. vol. 48:451-459, (1959), e ibid vol. 49:82-84, (1960). La forma de dosificación también puede recubrirse con un recubridor Wurster® de suspensión en aire utilizando, por ejemplo, dicloruro de metileno metanol como cosolvente para el material formador de pared. Puede utilizarse un recubridor de suspensión en aire Aeromatic® utilizando un cosolvente.

Las formas de dosificación según la presente invención se fabrican mediante técnicas estándar. Por ejemplo, la forma de dosificación puede fabricarse mediante la técnica de granulación en húmedo. En la técnica de granulación en húmedo, el fármaco y el portador se mezclan utilizando un solvente orgánico, tal como etanol anhidro desnaturalizado como el líquido de granulación. Los ingredientes restantes pueden disolverse en una parte del líquido de granulación, tal como el solvente indicado anteriormente, y esta última mezcla en húmedo preparada se añade lentamente a la mezcla de fármaco bajo mezcla continua en el mezclador. El líquido de granulación se añade hasta producir una mezcla en húmedo, mezcla de masa húmeda que después se fuerza a través de un tamiz predeterminado sobre bandejas de horneo. La mezcla se seca durante 18 a 24 horas a una temperatura comprendida entre 24ºC y 35ºC en un horno de aire forzado. A continuación, se dimensionan los gránulos secos. A continuación, se añade estearato de magnesio, u otro lubricante adecuado, al fármaco granulado, y el granulado se introduce en jarras de molienda y se mezcla en un molino de jarras durante 10 minutos. La composición se comprime en una capa, por ejemplo en una prensa Manesty® o en una prensa Korsch LCT. Para un núcleo tricapa, se introducen secuencialmente en una matriz dimensionada apropiadamente gránulos o polvos de las composiciones de capa de fármaco y la composición de capa de empuje, aplicando etapas de comprensión intermedia a cada una de las primeras dos capas, seguido de una etapa final de compresión tras añadir la última capa a la matriz para formar el núcleo tricapa. La compresión intermedia típicamente tiene lugar bajo una fuerza de aproximadamente 50 a 100 newtons. La compresión de etapa final típicamente tiene lugar a una fuerza de 3.500 newtons o más, con frecuencia 3.500 a 5.000 newtons. Los núcleos comprimidos se alimentan a una prensa de recubrimiento en seco, por ejemplo la prensa de recubrimiento en seco Kilian®, y posteriormente se recubren con los materiales de pared, tal como se ha indicado anteriormente.

Se taladran uno o más orificios de salida en el extremo de la capa de fármaco de la forma de dosificación, y pueden recubrirse sobrecapas solubles en agua opcionales, que pueden ser coloreadas (por ejemplo los recubrimientos coloreados Opadry) o transparentes (por ejemplo Opadry Clear) sobre la forma de dosificación para proporcionar la forma de dosificación acabada.

En otro procedimiento de fabricación, el fármaco y otros ingredientes que comprende la capa de fármaco se mezclan y se comprimen formando una capa sólida. La capa presenta las dimensiones correspondientes a las dimensiones interiores del área que debe ocupar la capa en la forma de dosificación, y también presenta dimensiones correspondientes a la capa de empuje, si se incluye, para encontrarse dispuesta en contacto con la misma. El fármaco y otros ingredientes también pueden mezclarse con el solvente y mezclarse en una forma sólida o semisólida mediante procedimientos convencionales, tales como la molienda con bolas, el calandrado, la agitación o la molienda con rodillos, y después comprimirse en contacto con la capa de fármaco de una manera similar. Las capas de la formulación de fármaco y de la capa de osmopolímero pueden prepararse mediante técnicas convencionales de prensa de dos capas. Puede seguirse un procedimiento análogo para la preparación del núcleo tricapa. A continuación, los núcleos comprimidos pueden recubrirse con el material de la pared interior y con el material de la pared semipermeable, tal como se ha indicado anteriormente.

Otro procedimiento de preparación que puede utilizarse comprende mezclar los ingredientes pulverizados de cada capa en un granulador de lecho fluido. Tras mezclar en seco en el granulador los ingredientes pulverizados, se pulveriza sobre los polvos un líquido de granulación, por ejemplo poli(vinilpirrolidona) en agua. A continuación, los polvos recubiertos se secan en el granulador. Este procedimiento granula todos los ingredientes presentes en el interior del granulador al ir añadiendo el líquido de granulación. Tras secar los gránulos, se mezcla un lubricante, tal como ácido esteárico o estearato de magnesio, en la granulación utilizando un mezclador, por ejemplo un mezclador V o mezclador de acarreado. Después, los gránulos se comprimen de la manera indicada anteriormente.

La forma de dosificación de la invención se proporciona con por lo menos una salida 60. La salida 60 coopera con el núcleo comprimido para la liberación uniforme del fármaco desde la forma de dosificación. La salida puede proporcionarse durante la preparación de la forma de dosificación o durante el suministro del fármaco por la forma de dosificación en un ambiente líquido de utilización.

La salida 60 puede comprender un orificio que se forma o es formable a partir de una sustancia o polímero que se erosiona, se disuelve o se lixivia de la pared exterior para formar de esta manera un orificio de salida. La sustancia o polímero puede incluir en la pared semipermeable, por ejemplo, un ácido poli(glicólico) o poli(láctico) erosionable; un filamento gelatinoso; un poli(alcohol vinílico) eliminable con agua; un compuesto lixiviable, tal como un formador de poros eliminable con líquidos, seleccionado de entre el grupo constituido por sal inorgánica y sal orgánica, óxido y carbohidrato.

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Puede formarse una salida, o una pluralidad de salidas, lixiviando un elemento seleccionado de entre el grupo constituido por sorbitol, lactosa, fructosa, glucosa, manosa, galactosa, talosa, cloruro sódico, cloruro de potasio, citrato sódico y manitol, proporcionando un orificio de salida de poro dimensionado de liberación uniforme.

La salida puede presentar cualquier forma, tal como circular, triangular, cuadrada, elíptica y similar para la liberación uniforme de dosis medida de un fármaco a partir de la forma de dosificación.

La forma de dosificación puede construirse con una o más salidas en relación espaciada, o una o más superficies de la forma de dosificación.

Puede utilizarse el taladrado, incluyendo el taladrado mecánico y por láser, a través de la pared semipermeable para formar el orificio de salida. Estas salidas y equipos para formar dichas salidas se dan a conocer en las patentes US nº 3.916.899, de Theeuwes e Higuchi, y en la patente US nº 4.088.864, de Theeuwes et al. En la actualidad resulta preferente utilizar dos salidas de diámetro igual.

Las formas de dosificación de la presente invención muestran una liberación sostenida de fármaco a lo largo de un periodo de tiempo continuo que incluye un tiempo prolongado durante el que el fármaco se libera a una tasa de liberación creciente según se determina en un ensayo estándar de tasa de liberación, tal como el indicado en la presente memoria. Cuando se administra a un sujeto, las formas de dosificación de la invención proporcionan concentraciones de fármaco en plasma sanguíneo sustancialmente crecientes en el sujeto que resultan menos variables a lo largo de un periodo de tiempo prolongado que aquéllas obtenidas con formas de dosificación de liberación inmediata. Cuando las formas de dosificación de la presente invención se administran una vez al día de manera continua, las formas de dosificación de la invención proporcionan concentraciones plasmática máximas estables de fármaco que se alcanzan más tarde tras la administración de dosis y que muestran una magnitud menor que las concentraciones plasmáticas máximas estables de fármaco alcanzadas tras la administración de dos o tres veces al día de una forma de dosificación de liberación inmediata.

Resulta preferida la práctica de los procedimientos anteriores de administración oral de una forma de dosificación en un sujeto una vez al día. Otros estados y condiciones de enfermedad que pueden manifestarse o diagnosticarse que requieren un antipsicótico, pueden tratarse con las formas de dosificación de paliperidona y con los procedimientos de la invención. Además, otros estados y condiciones de enfermedad que pueden manifestarse o no asociados a depresión o ansiedad, pero que podrían responder al tratamiento con paliperidona, también pueden tratarse con las formas de dosificación y con los procedimientos de la invención.

Los procedimientos preferidos de preparación de las formas de dosificación de la presente invención se describen de manera general posteriormente. Todos los porcentajes son en peso a menos que se indique lo contrario.

Ejemplo 1

Comprimido en forma de cápsula de paliperidona, sistema tricapa de 1,9 mg

Se preparó una forma de dosificación adaptada, diseñada y formada como dispositivo de suministro osmótico de fármaco de la manera siguiente: se introdujeron 100 g de paliperidona, 7.345 g de óxido de polietileno con un peso molecular medio de 200.000, y 200 g de cloruro sódico USP en el recipiente del granulador de lecho fluido. A continuación, se preparó una solución de ligante disolviendo 800 g de hidroxipropilmetil-celulosa, identificada como 2.910, con una viscosidad media de 5 cps en 9.200 g de agua. Los materiales secos se granularon en lecho fluido mediante la pulverización de 6.750 g de solución de ligante. A continuación, el granulado húmedo se secó en el granulador hasta alcanzar un contenido de humedad aceptable, y se dimensionó pasándolo a través de un tamiz de malla nº 7. A continuación, el granulado se transfirió a un mezclador y se mezcló con 5 g de hidroxitolueno butilado como antioxidante, y se lubricó con 50 g de ácido esteárico.

A continuación, se preparó un segundo compartimiento de composición de fármaco de la manera siguiente: se añadieron 280 g de paliperidona y 9.165 g de óxido de polietileno con un peso molecular medio de 200.000, a un recipiente de granulador de lecho fluido. A continuación, se preparó una solución de ligante disolviendo 800 g de hidroxipropilmetil-celulosa, identificada como 2.910, con una viscosidad media de 5 cps, en 9.200 g de agua. Los materiales secos se granularon en lecho fluido mediante pulverización de 6.750 g de solución de ligante. A continuación, el granulado húmedo se secó en el granulador hasta alcanzar un contenido de humedad aceptable, y se dimensionó pasándolo por un tamiz de malla nº 7. Después, el granulado se transfiere a un mezclador y se mezcló con 5 g de hidroxitolueno butilado como antioxidante y se lubricó con 50 g de ácido esteárico.

A continuación, se preparó una composición de empuje de la manera siguiente: en primer lugar, se preparó una solución de ligante. Se disolvieron 15,6 kg de polivinilpirrolidona, identificada como K29-32, con un peso molecular medio de 40.000, en 104,4 kg de agua. A continuación, se dimensionaron 24 kg de cloruro sódico y 1,2 kg de óxido férrico utilizando un Quadro Comil con un tamiz de malla nº 21. A continuación, los materiales tamizados y 88,44 kg de óxido de polietileno (de peso molecular aproximado 7.000.000) se introdujeron en un recipiente de granulador de lecho fluido. Los materiales secos se fluidizaron y se mezclaron, pulverizando simultáneamente sobre los polvos desde 3 boquillas 46,2 kg de solución de ligante. El granulado se secó en la cámara de lecho fluido hasta alcanzar un nivel de humedad aceptable. Los gránulos recubiertos se dimensionaron con un molino Fluid Air dotado de un tamiz de malla nº 7. El granulado se transfirió a un mezclador de acarreado, se mezcló con 15 g de hidroxitolueno butilado y se lubricó con 294 g de estearato de magnesio.

A continuación, las composiciones de fármaco paliperidona para el primer y segundo compartimientos y la composición de empuje se comprimieron formando comprimidos tricapa. En primer lugar, se añadieron 50 mg de la composición de paliperidona del compartimiento uno a la cavidad de la matriz y se precomprimieron, después se añadieron 50 mg de la composición de paliperidona del compartimiento dos a la cavidad de la matriz y se precomprimieron, añadiendo a continuación 110 mg de la composición de empuje y comprimiendo las capas para formar una disposición tricapa longitudinal cóncava profunda de diámetro 3/16'' (4,8 mm).

Las disposiciones tricapa se recubrieron con una subcapa de laminado. La composición formadora de capa comprende hidroxipropil-celulosa al 70%, identificada como EF, con un peso molecular medio de 80.000 y 30% de polivinilpirrolidona, identificada como K29-32, con un peso molecular medio de 40.000. La composición formadora de pared se disuelve en alcohol etílico anhidro, preparando una solución de 8% de sólidos. La composición formadora de pared se pulveriza sobre las disposiciones bicapa y en torno a las mismas en un recubridor de tambor hasta aplicar aproximadamente 20 mg de laminado sobre cada comprimido.

Las disposiciones tricapa se recubren con una pared semipermeable. La composición formadora de pared comprende 99% de acetato de celulosa con un contenido de acetilo de 39,8%, y 1% de polietilenglicol con un peso molecular de viscosidad media de 3.350. La composición formadora de pared se disuelve en un cosolvente de acetona:agua (95:5 p/p) para preparar una solución de 5% de sólidos. La composición formadora de pared se pulveriza sobre las disposiciones bicapa y en torno a las mismas en un recubridor de tambor hasta la aplicación de aproximadamente 45 mg de membrana sobre cada comprimido.

A continuación, se taladran con láser dos caminos de salida de 25 mils (0,6 mm) a través de la pared semipermeable con el fin de conectar la capa de fármaco con el exterior del sistema de dosificación. Se elimina el solvente residual mediante secado durante 144 horas a 45ºC y a 45% de humedad. Tras el taladrado, los sistemas osmóticos se secan durante 4 horas a 45ºC para eliminar el exceso de humedad.

La forma de dosificación producida en dicha preparación se diseña para que suministre 1,9 mg de paliperidona en un patrón de liberación creciente a partir de núcleos que contienen dos fármacos. El primer núcleo contiene 1% de paliperidona, 73,45% de óxido de polietileno con un peso molecular de 200.000, 20% de cloruro sódico, USP, 5% de hidroxipropilmetil-celulosa con una viscosidad media de 5 cps; 0,05% de hidroxitolueno butilado, y 0,5% de ácido esteárico. El segundo núcleo de fármaco contiene 2,8% de paliperidona, 91,65% de óxido de polietileno con un peso molecular de 200.000, 5% de hidroxipropilmetil-celulosa con una viscosidad media de 5 cps, 0,05% de hidroxitolueno butilado y 0,5% de ácido esteárico. La composición de empuje comprende 73,75% de óxido de polietileno con un peso molecular de 7.000.000, 20% de cloruro sódico, 5% de polivinilpirrolidona con un peso molecular medio de 40.000, 1% de óxido férrico, 0,05% de hidroxitolueno butilado y 0,25% de estearato de magnesio. La pared semipermeable comprende 99% de acetato de celulosa con un contenido de acetilo del 39,8% y 1% de polietilenglicol. La forma de dosificación comprende dos caminos, de 25 mils (0,6 mm), en el centro de la cara de fármaco.

Ejemplo 2

Comprimido en forma de cápsula de paliperidona, sistema tricapa de 0,5 mg

Se preparó una forma de dosificación adaptada, diseñada y formada como dispositivo de suministro de fármaco osmótico, de la manera siguiente: se introdujeron en un recipiente de granulador de lecho fluido 25 g de paliperidona, 7.420 g de óxido de polietileno con un peso molecular medio de 200.000 y 200 g de cloruro sódico, USP. A continuación, se preparó una solución de ligante disolviendo 800 g de hidroxipropilmetil-celulosa, identificada como 2.910, con una viscosidad media de 5 cps en 9.200 g de agua. Los materiales secos se granularon en lecho fluido mediante pulverización con 6.750 de solución de ligante. A continuación, el granulado húmedo se secó en el granulador hasta un contenido de humedad aceptable, y se dimensionó pasándolo por un tamiz de malla nº 7. Después, el granulado se transfirió a un mezclador y se mezcló con 5 g de hidroxitolueno butilado como antioxidante y se lubricó con 50 g de ácido esteárico.

A continuación, se preparó una segunda composición de compartimiento de fármaco de la manera siguiente: se introdujeron en un recipiente de granulador de lecho fluido 70 g de paliperidona y 9.375 g de óxido de polietileno con peso molecular medio de 200.000. A continuación, se preparó una solución de ligante disolviendo 800 g de hidroxipropilmetil-celulosa, identificada como 2.910, con una viscosidad media de 5 cps en 9.200 g de agua. Los materiales secos se granularon en lecho fluido mediante pulverización con 6.750 g de solución de ligante. Después, el granulado húmedo se secó en el granulador hasta un contenido de humedad aceptable, y se dimensionó utilizando pasándolo a través de un tamiz de malla nº 7. A continuación, el granulado se transfirió a un mezclador y se mezcló con 5 g de hidroxitolueno butilado como antioxidante y se lubricó con 50 g de ácido esteárico.

A continuación, se preparó una composición de empuje de la manera siguiente: en primer lugar, se preparó una solución de ligante. Se disolvieron 15,6 kg de polivinilpirrolidona, identificada como K29-32, con un peso molecular medio de 40.000, en 104,4 kg de agua. A continuación, se dimensionaron 24 kg de cloruro sódico y 1,2 kg de óxido férrico utilizando un Quadro Comil dotado de un tamiz de malla nº 21. Después, se introdujeron al recipiente de un granulador de lecho fluido los materiales tamizados y 88,44 kg de óxido de polietileno (de peso molecular aproximado 7.000.000). Los materiales secos se fluidizaron y se mezclaron, pulverizando simultáneamente desde 3 boquillas sobre los polvos 46,2 kg de solución de ligante. El granulado se secó en la cámara de lecho fluido hasta alcanzar un nivel aceptable de humedad. Los gránulos recubiertos se dimensionaron utilizando un molino Fluid Air con un tamiz de malla nº 7. El granulado se transfirió a un mezclador de acarreado, se mezclaron con 15 g de hidroxitolueno butilado y se lubricaron con 294 g de estearato de magnesio.

A continuación, las composiciones de fármaco paliperidona para el primer y el segundo compartimientos y la composición de empuje se comprimieron formando comprimidos tricapa. En primer lugar, se añadieron 50 mg de la composición de paliperidona del compartimiento uno a la cavidad de la matriz y se precomprimieron, después se añadieron 50 mg de la composición de paliperidona del compartimiento dos a la cavidad de la matriz y se precomprimieron, añadiendo después 110 mg de la composición de empuje y comprimiendo las capas para formar una disposición tricapa longitudinal cóncava profunda de diámetro 3/16'' (4,8 mm).

Las disposiciones tricapa se recubrieron con un laminado de subcapa. La composición formadora de pared comprendía 70% de hidroxipropil-celulosa, identificada como EF, con un peso molecular medio de 80.000, y 30% de polivinilpirrolidona, identificada como K29-32, con un peso molecular medio de 40.000. La composición formadora de pared se disolvió en alcohol etílico anhidro con el fin de preparar una solución de 8% de sólidos. La composición formadora de pared se pulverizó sobre las disposiciones bicapa y en torno a las mismas en un recubridor de tambor hasta aplicar aproximadamente 20 mg de laminado en cada comprimido.

Las disposiciones tricapa se recubrieron con una pared semipermeable. La composición formadora de capa comprendía 99% de acetato de celulosa con un contenido de acetilo de 39,8%, y 1% de polietilenglicol con un peso molecular de viscosidad media de 3.350. La composición formadora de pared se disolvió en un cosolvente de acetona:agua (95:5 p/p) con el fin de preparar una solución de 5% de sólidos. La composición formadora de pared se pulverizó sobre las disposiciones bicapa y en torno a las mismas en un recubridor de tambor hasta aplicar aproximadamente 39 mg de membrana en cada comprimido.

A continuación, se perforaron dos caminos de salida de 25 mils (0,6 mm) a través de la pared semipermeable con el fin de conectar la capa de fármaco con el exterior del sistema de dosificación. Se eliminó el solvente residual mediante secado durante 144 horas a 45ºC y a 45% de humedad. Tras el taladrado, los sistemas osmóticos se secaron durante 4 horas a 45ºC para eliminar el exceso de humedad.

La forma de dosificación producida mediante dicho procedimiento de preparación está concebida para suministrar 0,25 mg de paliperidona en un patrón de liberación creciente a partir de núcleos que contienen dos fármacos. El primer núcleo contenía 0,25% de paliperidona, 74,20% de óxido de polietileno con un peso molecular de 200.000, 20% de cloruro sódico, USP, 5% de hidroxipropilmetil-celulosa con una viscosidad media de 5 cps, 0,05% de hidroxitolueno butilado y 0,5% de ácido esteárico. El segundo núcleo de fármaco contenía 0,7% de paliperidona, 93,75% de óxido de polietileno con un peso molecular de 200.000, 5% de hidroxipropilmetil-celulosa con una viscosidad media de
5 cps, 0,05% de hidroxitolueno butilado, y 0,5% de ácido esteárico. La composición de empuje comprendía 73,7% de óxido de polietileno con un peso molecular de 7.000.000, 20% de cloruro sódico, 5% de polivinilpirrolidona con un peso molecular medio de 40.000, 1% de óxido férrico, 0,05% de hidroxitolueno butilado y 0,25% de estearato de magnesio. La pared semipermeable comprendía 99% de acetato de celulosa con un contenido de acetilo de 39,8%, y 1% de polietilenglicol. La forma de dosificación comprendía dos caminos de 25 mils (0,6 mm) en el centro de la cara de fármaco.

Claims

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1. Forma de dosificación, que comprende:

dos o más capas, comprendiendo dichas dos o más capas una primera capa y una segunda capa, comprendiendo dicha primera capa paliperidona, risperidona o un sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, comprendiendo dicha segunda capa un polímero; una pared exterior que rodea dichas dos o más capas; y un orificio en dicha pared exterior.
2. Forma de dosificación según la reivindicación 1, en la que dicha primera capa comprende un osmoagente.
3. Forma de dosificación según la reivindicación 2, en la que dicho osmoagente es el cloruro sódico.
4. Forma de dosificación según la reivindicación 2 ó 3, en la que dicho osmoagente se encuentra presente en por lo menos 20% en peso en dicha primera capa.
5. Forma de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que dicha primera capa comprende paliperidona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y dicha segunda capa comprende además paliperidona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y en la que la proporción entre la cantidad de paliperidona o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en dicha primera capa y la cantidad de paliperidona o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en dicha segunda capa es inferior a 1,0.
6. Forma de dosificación según la reivindicación 5, en la que la proporción entre la cantidad de paliperidona o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en dicha primera capa y la cantidad de paliperidona o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en dicha segunda capa es inferior a 0,44.
7. Forma de dosificación según la reivindicación 5, en la que la proporción entre la cantidad de paliperidona o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en dicha primera capa y la cantidad de paliperidona o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en dicha segunda capa es inferior a 0,33.
8. Forma de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que comprende además una subcapa que rodea a dichas primera y segunda capas y que se encuentra dentro de dicha pared exterior.
9. Forma de dosificación según la reivindicación 8, en la que dicha subcapa comprende un polímero de hidroxialquilcelulosa con un peso molecular de aproximadamente 8.500 a aproximadamente 4.000.000.
10. Utilización de una cantidad farmacéuticamente efectiva de paliperidona, de risperidona o de una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, en la preparación de una forma de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para reducir los efectos secundarios asociados a la concentración elevada en plasma sanguíneo de agentes antipsicóticos, en la que dicha forma de dosificación mantiene una tasa de liberación creciente de dichas paliperidona, risperidona o sal farmacéuticamente aceptable de las mismas a lo largo de un periodo de tiempo prolongado.
11. Utilización según la reivindicación 10, en la que los efectos secundarios se seleccionan de entre el grupo constituido por ansiedad, somnolencia, mareo, estreñimiento y síntomas extrapiramidales.
12. Utilización según la reivindicación 10 u 11, en la que dicha tasa de liberación creciente se mantiene durante las 10 a 24 horas posteriores al suministro.
13. Utilización según la reivindicación 10 u 11, en la que dicha tasa de liberación creciente se mantiene durante las 16 a 22 horas posteriores al suministro.
14. Utilización según la reivindicación 10 u 11, en la que dicha tasa de liberación creciente se mantiene durante las 18 a 21 horas posteriores al suministro.
15. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 10 ó 14, en la que la C_{max} se produce aproximadamente 14 horas después del suministro.
16. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 10 ó 14, en la que la C_{max} se produce a entre 16 y 22 horas después del suministro.
17. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 10 ó 14, en la que la C_{max} se produce a entre 18 y 21 horas después del suministro.
18. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 10 a 17, en la que la T_{90} se produce a entre 18 y 22 horas después del suministro.
19. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 10 a 18, en la que dicha forma de dosificación resulta adecuada para una administración de una vez al día.
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