PL210119B1 - Lek do leczenia stanu wrażliwego na paliperidon - Google Patents

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest lek do leczenia stanu wrażliwego na paliperidon. Niniejszy wynalazek odnosi się do kontrolowanego dostarczania środków farmaceutycznych. W szczególności, wynalazek jest skierowany na postacie dawkowania i urządzenia do kontrolowanego dostarczania paliperidonu, ze zmniejszonym rozkładem substancji czynnej.

Istnieje bardzo wiele opisów doustnych postaci dawkowania do kontrolowanego uwalniania środków farmaceutycznych. Mimo, że szereg różnorodnych postaci dawkowania o przedłużonym uwalnianiu do dostarczania pewnych leków, wykazujących krótki czas półtrwania może być znane, nie każdy lek może być odpowiednio dostarczany z takich postaci dawkowania z powodu rozpuszczalności, procesów metabolicznych, wchłaniania i innych fizycznych, chemicznych i fizjologicznych parametrów, które mogą być wyjątkowe dla dostarczania leku. Przykłady takich leków, które nie są prawdopodobnymi kandydatami dla postaci dawkowania o kontrolowanym uwalnianiu są te, wykazujące długi czas półtrwania, jak paliperidon. Stwierdzono również, że paliperidon ulega rozkładowi do znacznych ilości zanieczyszczeń. Główne produkty rozkładu obejmują C-9 keton, N-tlenki i różne dimery produktów jego rozkładu.

Paliperidon jest bardziej szczegółowo opisany w amerykańskim opisie patentowym 4 804 663. Związek paliperidonu różni się od risperidonu i pokrewnych związków w stanie techniki, opisanych w amerykań skich opisach patentowych 4 352 811 i 4 458 076, dzię ki jego podstawieniu w pozycji 1 ugrupowaniem piperydynowym.

Paliperidon jest praktycznie nierozpuszczalny w wodzie, łatwo rozpuszczalny w chlorku metylenu i rozpuszczalny w metanolu i 0,1 N kwasie solnym. Dodatkowo, ponieważ paliperidon ma długi czas półtrwania, około jednego dnia, nie jest on typowym kandydatem do przedłużonego dostarczania. Działania uboczne jednak, takie jak lęk, senność, zawroty głowy, zaparcia, objawy pozapiramidowe, mogą być związane z wysokimi poziomami stężenia w osoczu krwi, ograniczającymi możliwość podawania pojedynczej dawki o natychmiastowym uwalnianiu.

Zbadano tradycyjne sposoby poprawy trwałości środków farmaceutycznych, obejmujące zastosowanie antyutleniaczy (podwyższone poziomy BHT), i włączenie środków chelatujących. Te tradycyjne sposoby zmniejszania rozkładu okazały się nie wystarczające.

Oczekuje się, że działania uboczne są prawdopodobnie wynikiem albo szybkości wzrostu i/lub rzeczywistych stężeń leku w osoczu krwi, przekraczających progowe maksymalne stężenie tolerowane (MTC). Aby jednak osiągnąć działanie terapeutyczne stężenia muszą być utrzymywane powyżej minimalnego stężenia farmakodynamicznego (MPC).

Innym aspektem dostarczania paliperidonu jest to, że podawanie może wymagać niskiego ładunku leku w postaci dawkowania. Postacie dawkowania mogą wymagać, aby lek był zawarty w zakresie 5% do 20% całkowitej wagi postaci dawkowania. Wymagania niskiego ładunku leku przedstawiają problemy w przygotowywaniu kompozycji i wytwarzaniu postaci dawkowania, które są odpowiednie dla podawania doustnego, które dostarczają z żądaną szybkością uwalniania w przedłużonym okresie czasu.

W dotychczasowym stanie techniki osmotycznych postaci dawkowania wspominano o dostarczaniu risperidonu z płynnej kapsułki żelatynowej bez wspominania o dostarczaniu paliperidonu lub korzystnej szybkości dostarczania lub identyfikacji stałej postaci dawkowania kapsułki. Opublikowane zgłoszenie patentowe przez ALZA Corporation, WO 00/35419.

Inny materiał ujawnia dostarczanie risperidonu na drodze przezskórnych sposobów z plastrami, bez zastrzegania jakiejkolwiek szybkości uwalniania lub pożądanego profilu stężenia w osoczu. Opublikowane zgłoszenie patentowe przez Janssen, WO 96/31201. Ponadto, ten materiał nie identyfikuje dostarczania paliperidonu.

Istnieje również materiał ujawniający dostarczanie risperidonu i/lub paliperidonu przez dające się wstrzykiwać implanty do wielodniowego, długoterminowego dostarczania. Ten materiał zawiera opublikowane zgłoszenie patentowe przez Al-kermes WO 01/34120, i amerykańskie opisy patentowe 5 654 008; 5 650 173; 5 770 231; 6 077 843; 6 368 632; 6 110 923; 5 965 168; i 5 692 477 przez Alkermes. Amerykańskie opisy patentowe zastrzegające dające się wstrzykiwać postacie dawkowania, zapewniające dostarczanie prawie zerowego rzędu, obejmują amerykańskie opisy patentowe numer 5 871 778 i 5 656 299, Yoishitomi Pharmaceutical Industries. Ten materiał nie ujawnia korzystnych szybkości uwalniania i nie informuje ani nie motywuje w kierunku wzrastającej szybkości uwalniania.

PL 210 119 B1

Dotychczasowe osiągnięcia dla doustnego dostarczania nie adresują dostarczania przedłużonego, kontrolowanego uwalniania paliperidonu.

Doustne postacie dawkowania kontrolowanego uwalniania obejmują amerykański opis patentowy 5 536 507, który opisuje trójskładnikowy preparat farmaceutyczny, który wykorzystuje, między innymi, polimer wrażliwy na pH i ewentualnie środek osmotyczny, który pęcznieje w rejonach podwyższonego pH niższej części jelita cienkiego i jelita grubego, aby uwolnić lek w tym środowisku. Dodatkowe komponenty postaci dawkowania obejmują powłokę przedłużonego uwalniania i powłokę dojelitową, aby dostarczyć postać dawkowania, która uwalnia bardzo mało, o ile w ogóle, lek w żołądku, względnie minimalną ilość w jelicie cienkim i podobno około 85% lub więcej w jelicie grubym. Taka postać dawkowania dostarcza zróżnicowany czas uwalniania leku po podaniu, które może nie rozpoczynać się przez 1-3 godziny, dopóki postać dawkowania nie przejdzie z żołądka i dodatkowe 3 godziny lub więcej dla postaci dawkowania, aby przejść do jelita grubego.

Przykładowe postacie dawkowania o przedłużonym uwalnianiu paliperidonu, sposoby otrzymywania takich postaci dawkowania i sposoby stosowania takich postaci dawkowania opisane niniejszym są skierowane na osmotyczne postacie dawkowania do podawania doustnego.

Oprócz układów osmotycznych, jak opisane niniejszym, istnieje jednak wiele innych podejść do osiągnięcia przedłużonego uwalniania leków z doustnych postaci dawkowania, znanych w tej dziedzinie. Te różne podejścia mogą obejmować, na przykład, układy dyfuzyjne, takie jak urządzenia zbiorniczkowe i urządzenia matrycowe, układy rozpuszczania, takie jak kapsułkowane układy rozpuszczania (obejmujące, na przykład „drobne pigułki czasowe”) i matrycowe układy rozpuszczania, połączenie układów dyfuzyjnych/rozpuszczania i układów żywic jonowymiennych, jak opisano w Remington's Pharmaceutical Sciences, 1990 wyd., str. 1682-1685.

Postacie dawkowania paliperidonu, które działają zgodnie z innymi podejściami są objęte zakresem niniejszego ujawnienia tak, że charakterystyka uwalniania leku i/lub charakterystyka stężenia paliperidonu w osoczu krwi jak wyszczególniono niniejszym, opisują te postacie dawkowania albo dosłownie albo równoważnie.

Osmotyczne postacie dawkowania ogólnie wykorzystują ciśnienie osmotyczne do wytworzenia siły napędowej do wchłonięcia płynu do utworzonej komory, co najmniej w części, przez półprzepuszczalną membranę, która pozwala na swobodną dyfuzję płynu, lecz nie leku lub środka (środków) osmotycznego, jeśli są obecne. Znaczącą korzyścią układów osmotycznych jest to, że działają one niezależnie od pH i w ten sposób działają z określoną osmotycznie szybkością przez przedłużony okres czasu, nawet jeśli postać dawkowania przechodzi przez układ pokarmowy i napotyka różniące się mikro-środowiska, posiadające różne wartości pH. Przegląd takich postaci dawkowania znajduje się w Santus i Baker, „Osmotic drug delivery: a review patent literature”. Journal of Controlled Release 35 (1995) 1-21. W szczególności, następujące amerykańskie opisy patentowe, posiadane przez następcę prawnego niniejszego zgłoszenia, ALZA Corporation, skierowane na osmotyczne postacie dawkowania, są załączone w całości niniejszym: numery 3 845 770; 3 916 899; 3 995 631; 4 008 719; 4 111 202; 4 160 020; 4 327 725; 4 519 801; 4 578 075; 4 681 583; 5 019 397; i 5 156 850.

Urządzenia, w których kompozycja leku jest dostarczana, jako gęsta zawiesina, zawiesina lub roztwór z małych wyjściowych otworów, dzięki działaniu rozszerzalnej warstwy są opisane w amerykańskich opisach patentowych, numery 5 633 011; 5 190 765; 5 252 338; 5 620 705; 4 931 285; 5 006 346; 5 024 842; i 5 160 743. Typowe urządzenia obejmują rozszerzalną warstwę wypychając ą i warstwę leku, otoczone przez półprzepuszczalną membranę. W pewnych przypadkach, warstwa leku jest dostarczona z podpowłoką, celem opóźnienia uwalniania kompozycji leku do stosowanego środowiska lub utworzenia odprężonej powłoki, w połączeniu z półprzepuszczalną membraną.

Urządzenia, w których kompozycja leku jest dostarczana w suchym stanie z dużego ujściowego otworu, dzięki działaniu rozszerzalnej warstwy opisano w amerykańskich opisach patentowych numery 4 892 778, 4 915 949 i 4 940 465. Te odnośniki opisują dozownik do dostarczania korzystnego środka do stosowanego środowiska, które zawiera półprzepuszczalną ścianę, zawierającą warstwę rozszerzalnego materiału, który wypycha suchą warstwę leku z komory, utworzonej przez ścianę. Ujściowy otwór w urządzeniu ma zasadniczo taką samą średnicę, jak wewnętrzna średnica komory utworzonej przez ścianę.

O ile postacie dawkowania dostarczają ce kompozycję leku do stosowanego ś rodowiska w suchym stanie mogą dostarczyć odpowiednie uwolnienie leku w różnych ładunkach leku, w przedłużonym okresie czasu, wystawienie warstwy leku na działanie stosowanego środowiska może prowadzić do zależnego od mieszania uwolnienia leku, które w pewnych okolicznościach może być trudne do

PL 210 119 B1 kontrolowania. Zgodnie z tym, może być korzystne uwalnianie leku, jako gęstej zawiesiny lub zawiesiny, która może być odmierzona dzięki kontrolowaniu szybkości rozszerzania warstwy wypychającej i wymiaru wielkości postaci dawkowania utworzonej według niniejszego wynalazku.

Amerykański opis patentowy 5 169 638 opisuje unoszący się preparat proszku farmaceutycznego o kontrolowanym uwalnianiu, którym wypełnia się kapsułki, stosujące polimer, zależny od pH, utworzony z kwasu alginowego i hydroksypropylometylocelulozy, aby uwalniać farmaceutyki z kontrolowaną szybkością. Wydaje się, że preparat kapsułkowy był zamierzony, jako naśladujący charakterystykę tabletkowanego preparatu.

Nie istnieje opis preparatu, który zapewnia jednorodną charakterystykę uwalniania postaci dawkowania, zawierających paliperidon i pokrewne związki niniejszego wynalazku.

Amerykańskie opisy patentowe numery 4 892 778 i 4 940 465, opisują dozownik do dostarczania korzystnego środka do stosowanego środowiska, który zawiera półprzepuszczalną ścianę, zawierającą warstwę rozszerzalnego materiału, który wypycha warstwę leku z komory, utworzonej przez ścianę. Ujściowy otwór w urządzeniu jest zasadniczo o takiej samej średnicy, jak wewnętrzna średnica komory utworzonej przez ścianę.

Amerykański opis patentowy numer 4 915 949, opisuje dozownik do dostarczania korzystnego środka do stosowanego środowiska, który zawiera półprzepuszczalną ścianę, zawierającą warstwę rozszerzalnego materiału, który wypycha warstwę leku z komory, utworzonej przez ścianę. Warstwa leku zawiera indywidualne drobne pigułki, zawieszone w nośniku. Ujściowy otwór w urządzeniu jest zasadniczo o takiej samej średnicy, jak wewnętrzna średnica komory utworzonej przez ścianę.

Amerykański opis patentowy numer 5 126 142, opisuje urządzenie do dostarczania jonoforu inwentarzowi żywemu, które zawiera półprzepuszczalną obudowę, w której umieszczono kompozycję zawierającą jonofor i nośnik, i rozszerzalną warstwę hydrofilową, wraz z dodatkowym elementem, który nadaje wystarczającą gęstość urządzeniu, aby je utrzymać w żwaczowo-siatkowym worku zwierzęcia przeżuwającego. Jonofor i nośnik są obecne w stanie suchym podczas przechowywania i kompozycja zmienia się do stanu, dającego się dozować, podobnego do stanu płynnego, jeśli znajdzie się w kontakcie ze stosowanym, pł ynnym ś rodowiskiem. Opisano szereg róż nych projektów uj ś cia, obejmujących wiele otworów na końcu urządzenia i pojedyncze ujście o różnych średnicach, aby kontrolować ilość leku uwolnionego na jednostkę czasu, wynikającą z dyfuzji i pompowania osmotycznego.

Przed niniejszym wynalazkiem, podobny do paliperidonu związek, risperidon, podawano w postaciach typowych, takich jak tabletka nie kontrolująca szybkości, natychmiastowo uwalniająca dawkę, lub kapsułka uwalniająca gwałtownie dawkę, i zazwyczaj w wielokrotnych, powtarzających się przedziałach czasowych przez cały dzień. Produkt jest sprzedawany, jako Risperdal© przez Janssen Pharmaceutica Products, L.P. Physicians' Desk Reference, Thompson Healthcare, 56-te wyd., str. 1796-1800 (2002). Sposób terapii za pomocą Risperdal®, jednak prowadzi do początkowo wysokiej dawki risperidonu w osoczu krwi po podaniu, z następującym obniżeniem poziomu risperidonu w osoczu krwi. Ponadto, ta wartość szczytowa i dolna pojawia się dwa do trzech razy podczas 24-godzinnego okresu czasu, wynikającego z trybu podawania wielokrotnej dawki. Różnice stężeń w schematach podawania są związane z obecnoś cią i nieobecnością podawanego leku, co jest główną wadą związaną z tą poprzednią postacią dawkowania i sposobem podawania.

Typowe postacie dawkowania i ich sposób działania, obejmujący wartości szczytowe i dolne dawki, przedyskutowano w Pharmaceutical Sciences, Remington, 18-te wyd., str. 1676-1686 (1990), Mack Publishing Co.; The Pharmaceutical and Clinical Pharmacokinetics, 3-cie wyd., str. 1-28 (1984), Lea i Febreger, Filadelfia; i w amerykańskich opisach patentowych numery 3 598 122 i 3 598 123, obydwa udzielone Zaffaroni.

Postać dawkowania, wykazująca profil zasadniczo rosnącej szybkości uwalniania stanowi Concerta®, sprzedawana przez McNeil Consume Healthcare i ALZA Pharmaceuticals. Physicians' Desk Reference, Thompson Healthcare, 56-te wyd., str. 1998-2001 (2002). Produkt Concerta® jest jednak wskazany do podawania raz dziennie, zapewnia zasadniczo rosnącą szybkość uwalniania tylko przez około 8 godzin.

Zgłoszenia patentowe podobne do Concerta® obejmują opublikowane PCT zgłoszenia patentowe nr W099/62496A1. To zgłoszenie patentowe ujawnia profil zasadniczo rosnącej szybkości uwalniania, podobny do Concerta® do dostarczania w czasie około 8 godzin, dla dawkowania raz dziennie.

Podobne zgłoszenia patentowe obejmują opublikowane PCT zgłoszenia patentowe nr WO98/14168; WO98/23263; WO98/06380A2 i US2001/0012847A1.

PL 210 119 B1

Jeszcze inne zgłoszenia, dotyczące profilu dostarczania rosnącej szybkości uwalniania obejmują US2002/0035357A1; WO01/52819A1 i WO01/37813A2 i A3.

Istnieje ciągle zapotrzebowanie na skuteczne sposoby dawkowania, postacie dawkowania i urzą dzenia, które pozwalają na kontrolowane uwalnianie paliperidonu i zwią zków pokrewnych, w przedł u ż onym okresie czasu z zasadniczo rosnąc ą szybkoś cią uwalniania, aby zmniejszyć ilość substancji czynnej, działającej na pacjenta w jakimkolwiek szczególnym czasie i wydłużyć czas pomiędzy dawkowaniem korzystnie, aby otrzymać schemat dawkowania raz dziennie, jednocześnie zmniejszając związane z tym działania uboczne.

Przedmiotem wynalazku jest lek do leczenia stanu wrażliwego na paliperidon, charakteryzujący się tym, że ma postać dawkowania rdzeniowej tabletki ukształtowanej w kapsułkę, zawierającej paliperidon lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, przy czym lek zawiera minimalne pod względem farmakodynamicznym stężenie paliperidonu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli oraz jednocześnie nie przekracza maksymalnego tolerowanego stężenia paliperidonu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, przy czym lek składa się z:

a) rdzenia zawierającego trzy warstwy, w którym dwie warstwy są warstwami kompozycji leku zawierającymi farmaceutycznie skuteczną ilość paliperidonu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, przy czym pierwsza warstwa zawiera mniejszą ilość związku niż druga warstwa i stosunek ilości związku w pierwszej warstwie do ilości związku w drugiej warstwie jest mniejszy niż 1, przy czym w tych dwóch warstwach zawarta jest kompozycja zawierająca 50-60% substancji czynnej, 5-15% nośnika strukturalnego polimeru i 15-40% ułatwiającego rozpuszczanie środka powierzchniowo czynnego; przy czym trzecia warstwa zawiera odpowiedni polimer rozszerzalny w płynach;

przy czym pierwsza warstwa kompozycji leku zawiera, co najmniej 20% środka osmotycznego w postaci chlorku sodu i druga warstwa kompozycji leku nie zawiera ś rodka osmotycznego;

przy czym pierwsza warstwa kompozycji leku jest blisko ujściowego otworu;

b) podpowłoki otaczającej rdzeń;

c) półprzepuszczalnej membrany otaczającej podpowłokę tworzącej komorę posiadającą gradient osmotyczny;

d) otworu utworzonego w półprzepuszczalnej membranie aż do rdzenia umożliwiającego uwalnianie substancji czynnej z komory ze wzrastającą szybkością uwalniania, przez co najmniej 18 godzin, gdzie 90% substancji czynnej uwalnianych jest z rdzenia po więcej niż 18 godzinach po podaniu.

Korzystnie lek zawiera półprzepuszczalną membranę otaczającą rdzeń tabletki ukształtowanej w kapsułkę, tworząc komorę, posiadając ą osmotyczny gradient do przeniesienia płynu z zewnętrznego środowiska płynu kontaktując półprzepuszczalną membranę z komorą.

Korzystnie rdzeń tabletki ukształtowanej w kapsułkę, zawiera trzy warstwy i część paliperidonu jest zawarta w pierwszej warstwie kompozycji leku i pozostała część paliperidonu jest zawarta w drugiej warstwie kompozycji leku, w którym część paliperidonu zawarta w pierwszej warstwie jest mniejsza niż część paliperidonu zawarta w drugiej warstwie, i w którym polimer rozszerzalny w płynach jest zawarty w trzeciej warstwie i otwór jest utworzony przez półprzepuszczalną membranę, przylegającą do pierwszej warstwy.

Korzystnie stosunek paliperidonu zawartego w pierwszej warstwie do paliperidonu zawartego w drugiej warstwie jest mniejszy niż 0,44, zwł aszcza mniejszy niż 0,33.

Korzystnie rdzeń tabletki ukształtowanej w kapsułkę, zawiera dwie warstwy i paliperidon jest zawarty w pierwszej warstwie i polimer rozszerzalny w płynach jest zawarty w drugiej warstwie i otwór jest utworzony przez półprzepuszczalną membranę przylegającą do pierwszej warstwy.

Korzystnie paliperidon jest uwalniany z postaci dawkowania z rosnącą szybkością uwalniania przez od 14 godzin do 22 godzin.

Korzystnie paliperidon jest uwalniany z postaci dawkowania z rosnącą szybkością uwalniania przez od 18 godzin do 21 godzin.

Korzystnie paliperidon jest uwalniany z postaci dawkowania z rosnącą szybkością uwalniania przez od 18 godzin do 20 godzin.

Korzystnie lek posiada T90 z rdzenia pojawiające się po 20 godzinach.

Korzystnie lek zawiera podpowłokę do zmniejszania szybkości rozkładu paliperidonu, która to podpowłoka zawiera hydroksyalkilocelulozowy polimer posiadający masę cząsteczkową od 8500 do 4000000, przy czym podpowłoka ta co najmniej częściowo otacza rdzeń i jest umieszczona pomiędzy wewnętrzną powierzchnią półprzepuszczalnej membrany i rdzeniem.

PL 210 119 B1

Korzystnie lek zawiera podpowłokę do zmniejszania szybkości rozkładu paliperidonu, która to podpowłoka zawiera mieszaninę hydroksypropylocelulozy i prowidonu, otrzymaną w etanolu, która co najmniej częściowo otacza rdzeń i jest umieszczona pomiędzy wewnętrzną powierzchnią półprzepuszczalnej membrany i rdzeniem.

Niniejszy wynalazek jest zaprojektowany do podawania raz dziennie doustnej postaci dawkowania celem dostarczania paliperidonu przez więcej niż około 22 godziny, wykorzystując tabletkę w kształcie kapsułki. Te w przybliżeniu 22 godziny uwalniania stanowi, z zasadniczo rosnącą szybkością uwalniania z rdzenia, 90% dostarczania, zachodzącego w około 20 godzin. Taki nowy profil zapewnia terapeutyczne dostarczanie powyżej MPC, z jednoczesnym utrzymaniem poziomów w osoczu poniżej MTC i dostatecznie niskie tak, aby działania uboczne uległy zmniejszeniu, a rozwój tolerancji wzrósł. Taki profil dostarczania zapewnia 24 godziny skuteczności bez wysokich poziomów w osoczu.

Niniejszy wynalazek zapewnia zasadniczo rosnącą szybkość uwalniania. Nieoczekiwanie odkryto, że profil natychmiastowy najlepiej zapewnia skuteczną terapię w czasie 24 godzin, jednocześnie potencjalnie zmniejszają się szkodliwe działania uboczne, związane z podawaniem leku.

Niniejszy wynalazek wykorzystuje powolną, lecz zasadniczo rosnącą szybkość uwalniania, jeśli prawdopodobne jest przebywanie postaci dawkowania w rejonie okrężnicy przewodu jelitowożołądkowego (GI). Profil nie był uprzednio stosowany do dostarczania jakiegokolwiek leku, lecz jest przeznaczony do zwiększania indeksu terapeutycznego paliperidonu.

Nieoczekiwanie stwierdzono, że opisana rosnąca szybkość uwalniania może zapewnić zasadniczo rosnące stężenie leku w osoczu krwi, z wartością szczytową stężenia pojawiającą się później niż około 16 godzin po podaniu. To wzrastające stężenie w osoczu krwi zmniejsza rozwinięty efekt tolerancji między-dniowej.

Dalej nieoczekiwanie odkryto, że dodanie środka osmotycznego, soli, do pierwszej warstwy leku, lecz nie do drugiej warstwy leku, oddziałuje na profil dostarczania tak, że uzyskuje się zasadniczo rosnącą szybkość uwalniania.

Dalej nieoczekiwanie odkryto, że utrzymywanie proporcji stężenia leku w pierwszej warstwie leku i stężenia leku w drugiej warstwie leku oddziałuje na profil dostarczania tak, że uzyskuje się zasadniczo rosnącą szybkość uwalniania.

Postać dawkowania wykorzystuje półprzepuszczalną membranę, otaczającą trój-warstwowy rdzeń: pierwsza warstwa jest nazywana pierwszą warstwą leku i zawiera małe ilości leku i środek osmotyczny, taki jak sól; warstwa środkowa nazywana drugą warstwą leku, zawiera większe ilości leku, zarobki i nie zawiera soli i trzecia warstwa nazywana warstwą wypychającą, zawiera środki osmotyczne i nie zawiera leku. Co najmniej jeden otwór jest wywiercony w membranie na pierwszej warstwie na końcu tabletki leku w kształcie kapsułki.

W wodnym ś rodowisku ukł adu pokarmowego woda jest wchł aniana przez pół przepuszczalną membranę z kontrolowaną szybkością, określoną przez właściwości membrany i własności osmotyczne składników rdzenia. To powoduje pęcznienie warstwy wypychającej i uwodnienie warstw leku i utworzenie lepkich, lecz odkształcalnych mas. Warstwa wypychająca rozszerza się do drugiej warstwy leku, która z kolei wypycha uwodnioną pierwszą warstwę leku. Pierwsza warstwa leku, a następnie druga warstwa leku opuszczają układ przez otwór (otwory) w membranie z taką samą szybkością, z jaką woda jest wchłaniana do rdzenia. Biologicznie obojętne komponenty tabletki pozostają nietknięte podczas przejścia przez układ pokarmowy (GI) i są wydalane jako powłoka wraz z nie rozpuszczalnymi komponentami rdzenia.

Postać dawkowania, zawarta w niniejszym wynalazku jest zaprojektowana jako postać dawkowania podawana raz dziennie, która jest terapeutycznie skuteczna, jednocześnie zapewniająca zwiększoną trwałość.

W jeszcze innym aspekcie, wynalazek obejmuje postać dawkowania, zawierają c ą membranę , definiującą komorę, membranę otaczającą wewnętrzną ochronną podpowłokę, co najmniej jeden otwór ujściowy, utworzony lub dający się utworzyć tamże, i co najmniej część membrany jest półprzepuszczalna; rozszerzalną warstwę umieszczoną w komorze, oddalonej od ujściowego otworu i w płynnej komunikacji z półprzepuszczalną częścią membrany; pierwszą, warstwę leku umieszczoną blisko ujściowego otworu; i drugą warstwę leku umieszczoną w komorze pomiędzy pierwszą warstwą leku i warstwę rozszerzalną, warstwy leku zawierające związek paliperidon lub jego dopuszczalną farmaceutycznie kwasową sól addycyjną.

PL 210 119 B1

Ze względu na to, że lek jest względnie nie rozpuszczalny, pierwsza warstwa leku nie ma tendencji do mieszania się z drugą warstwą leku. W zależności od względnej lepkości pierwszej warstwy leku i drugiej warstwy leku, otrzymuje się różne profile uwalniania. Jest konieczne zidentyfikowanie optimum lepkości dla każdej warstwy. W niniejszym wynalazku, lepkość moduluje się dodając sól, chlorek sodu.

Profil dostarczania z rdzenia zależy od wagi preparatu i grubości każdej z warstw leku.

Proporcja średnicy rdzenia do długości rdzenia jest również ważnym czynnikiem. Kształt układu, jako tabletki ukształtowanej w kapsułkę jest ważną cechą mającą znaczenie w zasadniczo rosnącym profilu z rdzenia.

Układ dostarczania jest zaprojektowany tak, aby osiągnąć maksymalne stężenia w osoczu krwi pomiędzy 14 i 22 godziny, korzystnie pomiędzy 18 i 21 godzin po dawkowaniu. Wartości szczytowe stężeń najbardziej korzystnie pojawiają się pomiędzy około godziną 18 i godziną 20.

Niniejszy wynalazek zaprojektowano tak, aby był podawaną jeden raz dziennie postacią dawkowania, która jest skuteczna terapeutycznie, jednocześnie wytwarzającą mniejsze działanie szkodliwe niż postać dawkowania o natychmiastowym uwalnianiu, podawana kilka razy dziennie. Niniejszy wynalazek dostarcza dwie kluczowe cechy: zasadniczo rosnące dostarczanie, które oddziałuje na farmakodynamikę i rozwój tolerancji, i zasadniczo rosnące dostarczania zapewnia odpowiednie stężenia w osoczu dla działania farmakologicznego. Rozwój tolerancji jest związany z uspokojeniem polekowym (używając reprezentatywną miarę, taką jak czujność cyfrowa).

W jednym aspekcie, wynalazek obejmuje postać dawkowania o przedłużonym uwalnianiu, przystosowaną do uwalniania w przedłużonym okresie czasu z zasadniczo rosnącą szybkością uwalniania, związku paliperidonu. Najbardziej korzystnie postać dawkowania jest podawana doustnie, jeden raz dziennie.

W jeszcze innym aspekcie, wynalazek obejmuje postać dawkowania, zawierają c ą membranę , definiującą komorę, membranę posiadającą, co najmniej jeden otwór ujściowy, utworzony lub dający się utworzyć tamże, i co najmniej część membrany jest półprzepuszczalna; rozszerzalną warstwę umieszczoną w komorze, oddalonej od ujściowego otworu i w płynnej komunikacji z półprzepuszczalną częścią membrany; pierwszą warstwę leku umieszczoną blisko ujściowego otworu; i drugą warstwę leku-umieszczoną w komorze pomiędzy pierwszą warstwą leku i warstwą rozszerzalną, warstwy leku zawierające związek paliperidon lub jego dopuszczalną farmaceutycznie kwasową sól addycyjną.

W jeszcze innym aspekcie, wynalazek obejmuje postać dawkowania, zawierając ą membranę, definiującą komorę, membranę posiadającą, co najmniej jeden otwór ujściowy, utworzony lub dający się utworzyć tamże, i co najmniej część membrany jest półprzepuszczalna; rozszerzalną warstwę umieszczoną w komorze, oddalonej od wyjściowego otworu i w płynnej komunikacji z półprzepuszczalną częścią membrany; pierwszą warstwę leku umieszczoną blisko ujściowego otworu; i drugą warstwę leku umieszczoną w komorze pomiędzy pierwszą warstwą leku i warstwą rozszerzalną, warstwy leku zawierające związek paliperidon lub jego dopuszczalną farmaceutycznie kwasową sól addycyjną, i pierwszą warstwę leku zawierającą sól i drugą warstwę leku nie zawierającą soli.

W jeszcze innym aspekcie, wynalazek obejmuje postać dawkowania, zawierając ą membranę, definiującą komorę, membranę posiadającą co najmniej jeden otwór ujściowy, utworzony lub dający się utworzyć tamże, i co najmniej część membrany jest półprzepuszczalną; rozszerzalną warstwę umieszczoną w komorze, oddalonej od ujściowego otworu i w płynnej komunikacji z półprzepuszczalną częścią membrany; pierwszą warstwę leku umieszczoną blisko ujściowego otworu; i drugą warstwę leku umieszczoną w komorze pomiędzy pierwszą warstwą leku i warstwą rozszerzalną, warstwy leku zawierające związek paliperidon lub jego dopuszczalną farmaceutycznie kwasową sól addycyjną, drugiej warstwy leku.

Postać dawkowania może ewentualnie zawierać warstwę wspomagającą przepływ pomiędzy membraną i warstwami leku.

Przy rosnącym stężeniu związku w osoczu krwi Cmax pojawia się w czasie dłuższym niż 16 godzin i korzystnie dla około 20 godzin.

Fig. 1 przedstawia praktyczną realizację niniejszego wynalazku z dwoma otworami, przed podaniem jej osobnikowi;

Fig. 2 przedstawia modelowy profil dostarczania, zapewniający zasadniczo rosnącą szybkość uwalniania paliperidonu, demonstrując działanie różnych rodzajów podpowłok smarnych;

Fig. 3 przedstawia praktyczną realizację niniejszego wynalazku przed podaniem jej osobnikowi, z dowolną podpowłoką smarną i warstwą barierową;

PL 210 119 B1

Fig. 4 przedstawia modelowy profil dostarczania, zapewniający zasadniczo rosnącą szybkość uwalniania paliperidonu, demonstrując działanie różnych ilości chlorku sodu w pierwszej warstwie leku;

Fig. 5 przedstawia wpływ proporcji stężenia leku w pierwszej warstwie leku i drugiej warstwie leku na szybkość uwalniania paliperidonu;

Fig. 6A, 6B, 6C i 6D ilustrują wpływ wagi membrany na szybkość uwalniania paliperidonu;

Fig. 7 przedstawia potencjalne drogi rozkładu paliperidonu w warunkach naprężenia;

Fig. 8 przedstawia tabelaryczne porównanie trwałości postaci dawkowania z i bez zastosowania ochronnej podpowłoki według niniejszego wynalazku;

Fig. 9A i 9B ilustrują graficzne porównanie trwałości postaci dawkowania z i bez zastosowania ochronnej podpowłoki według niniejszego wynalazku.

Niniejszy wynalazek jest najlepiej zrozumiany dzięki odwołaniu się do następujących definicji, rysunków i przykładowego ujawnienia, dostarczonego niniejszym.

Definicje

Przez „postać dawkowania” rozumie się kompozycję farmaceutyczną lub urządzenie, zawierające aktywny farmaceutycznie środek, taki jak paliperidon lub jego dopuszczalną farmaceutycznie kwasową sól addycyjną, kompozycję lub urządzenie, ewentualnie zawierające składniki nie aktywne, to znaczy, dopuszczalne farmaceutycznie zaróbki, takie jak środki tworzące zawiesinę, środki powierzchniowo czynne, środki ułatwiające rozpad, środki wiążące, rozcieńczalniki, środki smarne, stabilizatory, antyutleniacze, środki osmotyczne, środki barwiące, plastyfikatory, powłoki i podobne, które są stosowane do wytwarzania i dostarczania aktywnych środków farmaceutycznych.

Przez „środek aktywny”, „lek” lub „związek” rozumie się, środek, lek lub związek, posiadający właściwości paliperidonu lub jego dopuszczalną farmaceutycznie kwasową sól addycyjną.

Przez „dopuszczalną farmaceutycznie kwasową sól addycyjną” lub „dopuszczalną farmaceutycznie sól”, które są stosowane niniejszym zamiennie, rozumie się te sole, w których anion nie przyczynia się znacznie do toksyczności lub aktywności farmakologicznej soli, i jako takie, są farmakologicznymi równoważnikami zasad związku paliperidonowego. Przykłady dopuszczalnych farmaceutycznie kwasów, które są użyteczne dla celów tworzenia soli, obejmują lecz bez ograniczania, kwas solny, bromowodorowy, jodowodorowy, cytrynowy, octowy, benzoesowy, migdałowy, fosforowy, azotowy, śluzowy, izetionowy, palmitynowy i inne.

Wyrażenie „ujście”, „otwór ujściowy”, „otwór dostarczający” lub „otwór dostarczający lek”, i inne podobne wyrażenia, jak mogą być stosowane niniejszym, obejmują element wybrany z grupy obejmującej kanał; szczelinę; otwór; i odwiert. Wyrażenie również obejmuje otwór, który jest utworzony lub można go utworzyć z substancji lub polimeru, które ulegają erozji, rozpuszcza się, lub jest wymywany z zewnę trznej ś ciany, tworzą c w ten sposób otwór ujś ciowy. Wyraż enie obejmuje jeden lub wię cej kanałów, szczelin, otworów, i odwiertów lub porów.

„Szybkość uwalniania leku dotyczy ilości leku uwolnionego z postaci dawkowania na jednostkę czasu, np., miligramy leku uwolnione na godzinę (mg/godz.).

Szybkości uwalniania leku dla postaci dawkowania leku typowo mierzy się jak w in vitro szybkości rozpuszczania, to znaczy, ilości leku uwalnianego z postaci dawkowania na jednostkę czasu, zmierzone w odpowiednich warunkach i odpowiednim płynie. Testy rozpuszczalności opisane niniejszym przeprowadzono na postaciach dawkowania umieszczonych w spiralnych metalowych uchwytach przyłączonych do USP Type VII bath indexer, w stałej temperaturze łaźni wodnej w 37°C. Równe objętości roztworów, dotyczących szybkości uwalniania wstrzykiwano do układu chromatograficznego, celem określenia ilości leku, uwolnionego podczas okresów czasowych testowania.

Przez „test szybkości uwalniania” rozumie się standaryzowany test do określenia szybkości uwalniania związku z badanej postaci dawkowania, stosując USP Type VII Interval Release Apparatus (przyrząd do mierzenia okresów czasowych uwalniania USP Type VII). Jest zrozumiałe, że odczynniki o równoważnym gatunku mogą być zamienione w teście zgodnie z ogólnie akceptowanymi procedurami.

Dla klarowności i wygody niniejszym przyjęto konwencję określenia czasu podawania leku jako zero godzin (t = 0 godzin) i czasy następujące po podaniu w odpowiednich jednostkach czasowych, np., t = 30 minut lub t = 2 godziny, itd.

Jak stosowane niniejszym, o ile nie zaznaczono inaczej, szybkość uwalniania leku, otrzymana w wyszczególnionym czasie „po podaniu” dotyczy in vitro szybkości uwalniania leku, uzyskanej w wyszczególnionym czasie po rozpoczę ciu odpowiedniego testu rozpuszczania. Czas, w którym

PL 210 119 B1 wyszczególniony procent leku w postaci dawkowania został uwolniony może być oznaczony jako wartość „Tx”, w którym „x” jest procentem leku, który został uwolniony. Na przykład, powszechnie stosowany pomiar wzorcowy do oszacowania uwalniania leku z postaci dawkowania stanowi czas, w którym 70% lub 90% leku z postaci dawkowania zostało uwolnione. Ten pomiar oznacza się jako „T70” lub „T90” dla postaci dawkowania.

Przez „postać dawkowania o natychmiastowym uwalnianiu” rozumie się postać dawkowania, która uwalnia lek zasadniczo całkowicie w krótkim okresie czasu, następującym po podaniu, to znaczy, na ogół w ciągu kilku minut do około 1 godziny.

Przez „przedłużone uwalnianie postaci dawkowania” lub „kontrolowane uwalnianie postaci dawkowania” rozumie się postać dawkowania, która uwalnia lek z zasadniczo zgodną, ustaloną szybkością przez wiele godzin. Postacie dawkowania kontrolowanego uwalniania według niniejszego wynalazku wykazują wartości T90 co najmniej około 18 godzin lub więcej i korzystnie około 20 godzin lub więcej. Postacie dawkowania uwalniają lek w okresach czasu co najmniej około 16 godzin, korzystnie 18 godzin lub więcej i, bardziej korzystnie, 20 godzin lub więcej.

Przez „przewlekłe (przedłużone) uwalnianie postaci dawkowania” rozumie się postać dawkowania, która uwalnia lek zasadniczo w sposób ciągły przez wiele godzin. Postacie dawkowania o przedłużonym uwalnianiu według niniejszego wynalazku uwalniają lek w okresach czasu co najmniej około 16 godzin, korzystnie około 20 godzin lub więcej i, bardziej korzystnie, około 20 godzin lub więcej.

Postacie dawkowania według niniejszego wynalazku wykazują szybkości kontrolowanego uwalniania paliperidonu w przedłużonym okresie czasu.

Przez „przewlekłe (przedłużone) uwalnianie” rozumie się ustalone ciągłe uwalnianie substancji czynnej do środowiska, w przedłużonym okresie czasu.

Przez „szybkość jednorodnego uwalniania” rozumie się przeciętną godzinną szybkość uwalniania z rdzenia, która różni się dodatnio lub ujemnie o nie więcej niż około 30% i korzystnie nie więcej niż około 25%, najbardziej korzystnie nie więcej niż około 10%, od albo poprzedzającej lub następującej przeciętnej godzinnej szybkości uwalniania, jak oznaczone w USP Type VII Interval Release Apparatus (przyrząd do mierzenia okresów czasowych uwalniania USP Type VII), w którym łączne uwalnianie wynosi pomiędzy 25% i 75%.

Przez „przedłużony okres czasu, rozumie się stały okres czasu co najmniej około 8 godzin, korzystnie 10-14 godzin lub więcej i, bardziej korzystnie, 16 godzin lub więcej. Na przykład, przykładowe osmotyczne postacie dawkowania opisane niniejszym na ogół zaczynają uwalnianie paliperidonu w okoł o jedną godzinę po podaniu i jednorodna szybko ść uwalniania, jak zdefiniowano powyż ej, utrzymuje się przez przedłużony okres czasu od około 25% aż do co najmniej około 75% i korzystnie co najmniej około 85% leku jest uwalniane z postaci dawkowania. Uwalnianie paliperidonu utrzymuje się potem przez kilka godzin dłużej, chociaż szybkość uwalniania jest na ogół nieco niższa niż jednorodna szybkość uwalniania.

Przez „C” rozumie się stężenie leku w osoczu krwi osobnika, ogólnie wyrażone jako masa na jednostkę objętości, zazwyczaj nanogramy na mililitr. Dla wygody to stężenie można niniejszym oznaczać jako „stężenie leku w osoczu” lub „stężenie w osoczu”, co jest zamierzone jako obejmujące stężenie leku, zmierzone w jakimkolwiek odpowiednim płynie ustrojowym lub tkance. Stężenie leku w osoczu w każdym czasie po podaniu leku jest oznaczane jako Cczas. jak w C9godz. lub C24h itd.

Przez „stan ustalony” rozumie się stan, w którym ilość leku obecnego w osoczu krwi osobnika nie różni się znacznie w przedłużonym okresie czasu. Schemat kumulacji leku następującej po ciągłym podawaniu stałej dawki i postaci dawkowania w stałych odstępach czasowych dawkowania w końcu osiąga stan ustalony, w którym wartości szczytowe stężenia w osoczu i stężenia w osoczu najniższe są zasadniczo identyczne w obrębie każdego przedziału czasowego dawkowania. Jak stosowane niniejszym, maksymalne stężenie leku w osoczu w stanie ustalonym (wartość szczytowa) jest oznaczone jako Cmax i minimalne (najniższe) stężenie leku w osoczu jest oznaczone jako Cmin. Czasy po podaniu leku, w którym pojawiają się wartości szczytowe stężenia w osoczu i stężenia w osoczu najniższe są oznaczone jako Tmax i Tmin, odpowiednio.

Specjaliści w tej dziedzinie docenią, że stężenia leku w osoczu otrzymane u indywidualnych osobników będą się różniły między pacjentami z powodu zmienności wielu parametrów oddziałujących na wchłanianie leku, dystrybucję, metabolizm i wydalanie. Z tego powodu, o ile nie stwierdzono inaczej, średnie wartości otrzymane z grup osobników są stosowane niniejszym do celów porównania danych stężenia leku w osoczu i do zanalizowania zależności in vitro pomiędzy szybkościami rozpuszczania postaci dawkowania i in vivo stężeń leku w osoczu.

PL 210 119 B1

Zależność pomiędzy podawaną dawką paliperidonu i wielkością wartości szczytowej stężenia paliperidonu w osoczu, otrzymanego po podaniu dawki jest stosowane niniejszym do zilustrowania znacznych różnic pomiędzy postaciami dawki i sposobami niniejszego wynalazku i postaciami dawki poprzedniego stanu techniki. Na przykład, jak opisane niniejszym szczegółowo, jednostkowa wartość liczbowa jest otrzymana przez obliczenie proporcji wartości liczbowej średniego Cmax (ng/ml) do wartości liczbowej dawki (mg), to znaczy, Cmax/dawka. Różnica w wartościach uzyskanych proporcji charakteryzuje zmniejszenie wielkości wartości szczytowych stężeń w osoczu paliperidonu po podaniu postaci dawkowania o przedłużonym uwalnianiu paliperidonu według niniejszego wynalazku w porównaniu z wartościami szczytowymi stężeń w osoczu paliperidonu po podaniu typowych postaci dawkowania paliperidonu o natychmiastowym uwalnianiu. Podawanie postaci dawkowania według niniejszego wynalazku korzystnie dostarcza proporcji stanu ustalonego Cmax/dawka mniej niż około 30 i bardziej korzystnie mniej niż około 25.

Nieoczekiwanie odkryto, że można otrzymać postacie dawkowania paliperidonu o przedłużonym uwalnianiu, wykazujące wartości T90 około 16 godzin lub więcej i bardziej korzystnie około 20 godzin lub więcej i, które uwalniają paliperidon z kontrolowaną szybkością uwalniania w przedłużonym okresie czasu. Podawanie takich postaci dawkowania jeden raz dziennie zapewnia terapeutycznie skuteczne średnie stężenia w osoczu paliperidonu w stanie ustalonym.

Przykładowe postacie dawkowania paliperidonu o przedłużonym uwalnianiu, sposoby otrzymywania takich postaci dawkowania i sposoby stosowania takich postaci dawkowania, opisanych niniejszym są skierowane na osmotyczne postacie dawkowania do podawania doustnego. Oprócz układów osmotycznych, jak opisane niniejszym, jednak istnieje wiele innych podejść do osiągnięcia przedłużonego uwalniania leków z doustnych postaci dawkowania, znanych w tej dziedzinie. Te różne podejścia mogą obejmować, na przykład, układy dyfuzyjne, takie jak urządzenia zbiorniczkowe i urządzenia matrycowe, układy rozpuszczania, takie jak kapsułkowane układy rozpuszczania (obejmujące, na przykład „drobne pigułki czasowe”) i matrycowe układy rozpuszczania, połączenie układów dyfuzyjnych/rozpuszczania i układów żywic jonowymiennych, jak opisano w Remington's Pharmaceutical Sciences, 1990 wyd., str. 1682-1685.

Osmotyczne postacie dawkowania ogólnie wykorzystują ciśnienie osmotyczne do wytworzenia siły napędowej do wchłonięcia płynu do utworzonej komory, co najmniej w części, przez półprzepuszczalną ścianę, która pozwala na swobodną dyfuzję płynu, lecz nie leku lub środka (środków) osmotycznego, jeśli są obecne. Znaczącą korzyścią układów osmotycznych jest to, że działają one niezależnie od pH i w ten sposób działają z określoną osmotycznie szybkością przez przedłużony okres czasu, nawet jeśli postać dawkowania przechodzi przez układ pokarmowy i napotyka różniące się mikro-środowiska, posiadające różne wartości pH. Przegląd takich postaci dawkowania znajduje się w Santus i Baker, „Osmotic drug delivery: a review patent literature”. Journal of Controlled Release 35 (1995) 1-21. W szczególności, następujące amerykańskie opisy patentowe, posiadane przez ALZA Corporation, skierowane na osmotyczne postacie dawkowania, są każdy załączone w całości niniejszym: numery 3 845 770; 3 916 899; 3 995 631;. 4 008 719; 4 111 202; 4 160 020; 4 327 725; 4 519 801; 4 578 075; 4 681 583; 5 019 397; i 5 156 850.

Fig. 1 stanowi częściowy przekrój perspektywiczny jednej praktycznej realizacji postaci dawkowania według niniejszego wynalazku. W tej praktycznej realizacji, wewnętrzna komora, zdefiniowana przez membranę 20 zawiera wielowarstwowy sprasowany rdzeń, posiadający pierwszy komponent warstwę leku 30, drugi komponent warstwę leku 40 i trzeci komponent warstwę wypychającą 50.

Chociaż korzystna praktyczna realizacja na Fig. 1 przedstawia tabletkę w kształcie kapsułki, geometria tabletki może stanowić inne kształty, obejmujące standardowy kształt dwuwypukły. Taki korzystny kształt jak również inne odmienne kształty będą wpływać i zmieniać szybkości uwalniania.

W działaniu, po doustnym spożyciu postaci dawkowania 10, gradient osmotycznej aktywności przez ścianę 20 powoduje wchłanianie soku żołądkowego przez ścianę 20, dzięki czemu przekształca pierwszą warstwę leku 30 i drugą warstwę leku 40 w kompozycje możliwe do dostarczania, to znaczy, roztwory lub zawiesiny, i równoczesne spęcznienie osmopolimeru (osmopolimerów) w warstwę wypychającą 50. Dostarczalne pierwsza warstwa leku 30 i druga warstwa leku 40 są uwalniane przez ujście 60 w miarę jak płyn wpływa do wewnętrznej komory i warstwa 50 ulega pęcznieniu. W miarę uwalniania pierwszej warstwy leku 30 i drugiej warstwy leku 40, płyn ciągle jest wchłaniany i warstwa wypychająca 50 ciągle pęcznieje w ten sposób wywołując stałe uwalnianie. W ten sposób lek jest uwalniany w sposób ciągły w przedłużonym okresie czasu.

PL 210 119 B1

Jak opisane szczegółowo poniżej, trzeci komponent warstwa wypychająca 50 obejmuje osmotycznie aktywny komponent (komponenty), lecz nie zawiera aktywnego leku. Osmotycznie aktywny komponent (komponenty) w warstwie wypychającej 50 typowo obejmują środek osmotyczny i jeden lub więcej osmopolimer (osmopolimerów), posiadających względnie duże ciężary cząsteczkowe, które wykazują pęcznienie w miarę jak płyn jest wchłaniany tak, że nie zachodzi znaczące uwalnianie tych osmopolimerów przez ujścia 60. Dodatkowe zaróbki, takie jak środki wiążące, środki smarne, antyutleniacze i środki barwiące mogą również być zawarte w warstwie wypychającej 50. Trzeci komponent warstwy jest nazywany niniejszym warstwą rozszerzalną lub warstwą wypychającą, ponieważ w miarę wchłaniania płynu, osmopolimer (osmopolimery) pęcznieją i naciskają na drugi komponent warstwę leku z dostarczalnym preparatem leku, tak aby ułatwić uwalnianie preparatu leku z postaci dawkowania.

Jak opisano szczegółowo poniżej, pierwszy komponent warstwa leku 30 obejmuje osmotycznie aktywne komponenty, i mniejszą ilość aktywnego leku, niż drugiego komponentu w warstwie leku 40. Osmotycznie aktywny komponent (komponenty) w pierwszej komponentowej warstwie leku obejmuje środek osmotyczny, taki jak sól i jeden lub więcej osmopolimerów, posiadających względnie małe ciężary cząsteczkowe, które wykazują pęcznienie w miarę jak płyn jest wchłaniany tak, że uwalnianie tych osmopolimerów przez ujście 60 zachodzi podobnie do tego z warstwy leku 40. Zaróbki dodatkowe, takie jak środki wiążące, środki smarne, antyutleniacze i środki barwiące mogą również być zawarte w pierwszej warstwie leku 30.

Druga warstwa leku 40 obejmuje paliperidon w domieszce z wybranymi zaróbkami, przystosowanymi do dostarczania gradientu osmotycznej aktywności do przepchnięcia płynu ze środowiska zewnętrznego, przez membranę 20 i do utworzenia dostarczalnego preparatu leku, po wchłonięciu płynu. Zaróbki mogą obejmować odpowiednie środki ułatwiające tworzenie zawiesiny, również nazywane niniejszym nośnikami leku, lecz nie osmotycznie aktywnego środka, „osm ośrodka” takiego jak sól, chlorek sodu. Nieoczekiwanie odkryto, że pominięcie soli z tej drugiej warstwy leku, która zawiera wyższą proporcję całkowitego leku w postaci dawkowania, w połączeniu z solą w komponencie pierwszej warstwy leku, dostarcza polepszonej rosnącej szybkości uwalniania, wydłużając czas trwania rosnącej szybkości.

Warstwa leku 40 posiada wyższe stężenie leku niż warstwa leku 30. Proporcja stężenie leku w pierwszej warstwie leku 30 do stężenia leku w drugiej warstwie leku 40 jest utrzymywana przy mniej niż 1 i korzystnie mniej niż 0,33, aby dostarczyć pożądaną zasadniczo rosnącą szybkość uwalniania.

Warstwa leku 40 może również zawierać inne zaróbki, takie jak środki smarne, wiążące, itd.

Warstwa leku 40, z warstwą leku 30, ponadto obejmuje hydrofilowy polimerowy nośnik. Hydrofitowy polimer dostarcza cząstki w kompozycji leku, które przyczyniają się do kontrolowanego dostarczania aktywnego leku. Reprezentatywnymi przykładami takich polimerów są poli(tlenki alkilenu) o średniej liczbowej masie cząsteczkowej od 100000 do 750000, obejmujące poli(tlenek etylenu), poli(tlenek metylenu), poli(tlenek butylenu) i poli(tlenek heksylenu); i poli(karboksymetyloceluloza) o średniej liczbowej masie cząsteczkowej od 40000 do 400000, reprezentowane przez poli(karboksymetyloceulozę alkaliczną), poli(karboksymetyloceulozę sodową), poli(karboksymetyloceulozę potasową) i poli(karboksymetyloceulozę litową). Warstwa leku 40 może ponadto zawierać hydroksypropyloalkilocelulozę o średniej liczbowej masie cząsteczkowej od 9200 do 125000 do wzmocnienia własności dostarczania postaci dawkowania jak reprezentowane przez hydroksypropyloetylocelulozę, hydroksypropylometylocelulozę, hydroksypropylobutylocelulozę i hydroksypropylopentylocelulozę; i poli(winylopirolidon) o średniej liczbowej masie cząsteczkowej od 7000 do 75000 dla wzmocnienia własności płynności postaci dawkowania. Korzystnymi wśród tych polimerów są poli(tlenek etylenu) o średniej liczbowej masie cząsteczkowej 100000-3 00000. Nośniki, które ulegają erozji w środowisku żołądka, to znaczy, nośniki ulegające bioerozji, są szczególnie korzystne.

Inne nośniki, które mogą być wprowadzone do warstwy leku 40 i/lub warstwy leku 30, obejmują węglowodany, które wykazują wystarczającą osmotyczną aktywność, do stosowania jako takie lub z innymi środkami osmotycznymi. Takie węglowodany obejmują monosacharydy, disacharydy i polisacharydy. Reprezentatywne przykłady obejmują maltodekstryny (to znaczy, glukozowe polimery, wytwarzane przez hydrolizę skrobi kukurydzianej) i cukry, obejmujące laktozę, glukozę, rafinozę, sacharozę, mannitol, sorbitol i podobne. Korzystnymi maltodekstrynami są te, posiadające równoważność dekstrozy (DE) o 20 lub mniej, korzystnie z DE w zakresie od około 4 do około 20, i często 9-20. Stwierdzono, że maltodekstryna, posiadająca DE 9-12 jest użyteczna.

PL 210 119 B1

Warstwa leku 40 i warstwa leku 30 typowo będzie zasadniczo suchą < 1% wody wagowo, kompozycją, utworzona przez sprasowanie nośnika, leku, i innych zaróbek do jednej warstwy.

Warstwę leku 40 można utworzyć z cząstek przez rozdrobnienie, które wytwarza wymiar leku i wymiar towarzyszącego polimeru, stosowanego w wytwarzaniu warstwy leku, typowo jako rdzenia, zawierającego związek, według trybu i sposobu wynalazku. Sposoby wytwarzania cząstek obejmują granulację, suszenie rozpryskowe, przesiewanie, liofilizację, kruszenie, rozcieranie, mielenie w młynie strumieniowym, mikronizację i cięcie tak, aby wytworzyć zamierzony mikronowy wymiar cząstki. Proces można przeprowadzić w urządzeniach do zmniejszania wymiaru, takich jak młyn mikropulweryzator, strumieniowy młyn rozcierający, kruszarka, młyn walcowy, młyn młotkowy, młyn ścierający, kruszarka kołogniot, młyn kulowy, wibrujący młyn kulowy, młyn proszkujący zderzeniowy, odśrodkowy pulweryzator, kruszarka wstępna i kruszarka dokładna. Wymiar cząstki można ustalić przez przesiewanie, obejmujące przesiewacz sortowniczy, przesiewacz płaski, przesiewacz wibracyjny, przesiewacz rotacyjny, przesiewacz drgający, przesiewacz wahliwy i przesiewacz posuwno-zwrotny. Procesy i wyposażenie do otrzymywania cząstek leku i nośnika ujawniono w Pharmaceutical Sciences, Remington, 17-te wyd., str. 1585-1594 (1985); Chemical Engineers Handbook, Perry, 6-te wyd., str. 21-13 do 21-19 (1984); Journal of Pharmaceutical Sciences, Parrot, tom 61, nr 6, str. 813-829 (1974) i Chemical Engineer, Hixon, str. 94-103 (1990).

Pierwsza warstwa leku 30 obejmuje paliperidon w domieszce z wybranymi zarobkami, przystosowanymi do dostarczania gradientu osmotycznej aktywności do przepchnięcia płynu ze środowiska zewnętrznego przez membranę 20 i do utworzenia dostarczalnego preparatu leku, po wchłonięciu płynu. Zaróbki mogą obejmować odpowiednie środki ułatwiające tworzenie zawiesiny, również nazywane niniejszym nośnikami leku i osmotycznie aktywny środek, to znaczy „osm ośrodek” taki jak sól. Inne zaróbki takie jak środki smarne, środki wiążące, itd. mogą być również zawarte. Nieoczekiwanie stwierdzono, że jeśli pierwszy komponent warstwy leku 30 obejmuje osmotycznie aktywny komponent, i mniejszą ilość aktywnego leku niż w drugim komponencie warstwy leku 40, można wytworzyć polepszoną rosnącą szybkość uwalniania, która zapewnia dłuższy czas trwania rosnącej szybkości. Dodatkowo, z niskimi dawkami paliperidonu, dostarczanymi z postaci dawkowania, i niską ilością tej całkowitej w pierwszej warstwie leku 30, stwierdzono, że dodanie soli dostarcza zgodną, ustaloną szybkość uwalniania, zapewniającą zasadniczo rosnącą szybkość uwalniania przez 20 godzin.

Osmotycznie aktywny komponent w pierwszej warstwie leku typowo obejmuje środek osmotyczny i jeden lub więcej osmopolimerów, posiadających względnie małe ciężary cząsteczkowe, które wykazują pęcznienie w miarę wchłaniania płynu tak, że uwalnianie tych osmopolimerów przez ujście 60 zachodzi podobnie do tego z warstwy leku 40.

Pierwsza warstwa leku 30 może również zawierać zaróbki dodatkowe, takie jak środki wiążące, środki smarne, antyutleniacze i środki barwiące.

Nieoczekiwanie odkryto, że proporcja stężenia leku pomiędzy pierwszą warstwą leku i drugą warstwą leku zmienia profil szybkości uwalniania. Profil szybkości uwalniania oblicza się jako różnicę pomiędzy maksymalną szybkością uwalniania i szybkością uwalniania, osiągniętą w pierwszym punkcie czasowym po rozpoczęciu (starcie) (na przykład, w 6 godzin), podzielone przez średnią szybkość uwalniania pomiędzy dwoma danymi punktami.

Na przykład, w przykładzie 1, stężenie leku w pierwszej warstwie leku 30 wynosi 0,8% i stężenie leku w drugiej warstwie leku 40 wynosi 2,5%, prowadząc do 0,33 proporcji pomiędzy dwiema warstwami, co dostarcza 60% profil szybkości uwalniania. Stwierdzono, że niższa proporcja stężenia leku dostarcza polepszone nachylenie krzywej szybkości uwalniania. Wysoka proporcja stężenia leku wytwarza mniej rosnące szybkości uwalniania jak pokazano na Fig. 5. Proporcja stężenia leku do wytworzenia większej niż 50% nachylenia krzywej rosnącej szybkości uwalniania wynosi mniej niż 0,44.

Podobnie stwierdzono, że zmniejszenie soli w pierwszej warstwie leku 30 również zmniejsza nachylenie krzywej szybkości uwalniania. Na przykład, jeśli nie dodaje się soli, nachylenie krzywej szybkości uwalniania wynosi około 57. Jeśli dodano 20% soli, nachylenie krzywej szybkości uwalniania wzrasta do 80% (Fig. 4). Ilość soli wymaganej do dostarczenia korzystnego profilu wzrastającej szybkości uwalniania wynosi co najmniej 20%.

Nieoczekiwanie odkryto, że rosnąca szybkość uwalniania paliperidonu dostarcza lepszej biodostępności, wchłaniania i skuteczności względem wielokrotnego dawkowania postaci dawkowania o natychmiastowym uwalnianiu, jak również zasadniczo zerowego rzędu szybkości uwalniania w przedłużonych okresach czasu.

PL 210 119 B1

Warstwa leku 30 i warstwa leku 40 mogą ewentualnie zawierać środki powierzchniowo czynne i środki ułatwiające rozpad w obydwu warstwach leku.

Przykładowymi środkami powierzchniowo czynnymi są te, posiadające wartość HLB pomiędzy około 10-25, takie jak monostearynian glikolu polietylenowego 400, monolaurynian polioksyetyleno-4-sorbitanu, monooleinian polioksyetyleno-20-sorbitanu, monopalmitynian polioksyetyleno-20-sorbitanu, polioksyetyleno-20-monolaurynian, polioksyetyleno-40-stearynian, oleinian sodu i podobne. Środki ułatwiające rozpad mogą być wybrane spośród skrobi, glinek, celulozy, algin i żywic i sieciowanych skrobi, celulozy i polimerów. Reprezentatywne środki ułatwiające rozpad obejmują skrobię kukurydzianą, skrobię ziemniaczaną, kroskarmelozę, krospowidon, glikolan skrobi sodowej, Veegum HV, metylocelulozę, agar, bentonit, karboksymetylocelulozę, kwas alginowy, żywicę guarową i podobne.

Reprezentatywnym związkiem paliperidonu, wykazującym antypsychotyczną aktywność jest Risperdal®, risperidon o natychmiastowym uwalnianiu.

Stężenia w osoczu krwi u osobnika można oznaczyć za pomocą testu klinicznego, aby oznaczyć korelację pomiędzy zdolnością tolerancji i działaniem klinicznym, i stężeniami w osoczu krwi leku. Niniejszy wynalazek zapewnia okres dostarczania, wykorzystujący profil zasadniczo rosnącego stężenia w osoczu krwi.

Postacie dawkowania niniejszego wynalazku posiadają wartości uwalniania rdzenia leku T90 większe niż 12 godzin, korzystnie większe niż 16 godzin i najbardziej korzystnie większe niż 20 godzin, i uwalniania paliperidonu w ciągłym okresie czasu około 22 godzin. Po około jednej godzinie po podaniu, postacie dawkowania rozpoczynają uwalnianie paliperidonu z rdzenia z zasadniczo rosnącą szybkością uwalniania, która utrzymuje się w przedłużonym okresie czasu około 16 godzin lub więcej.

Ściana 20 jest utworzona tak, aby była przepuszczalna dla przejścia płynu zewnętrznego, takiego jak woda i płyny biologiczne, i jest zasadniczo nie przepuszczalna dla przejścia paliperidonu, środka osmotycznego, osmopolimeru i podobnych. Jako taka jest półprzepuszczalna. Selektywnie półprzepuszczalne kompozycje, stosowane do tworzenia ściany 20 zasadniczo nie ulegają erozji i zasadniczo są nierozpuszczalne w płynach biologicznych w czasie okresu trwania postaci dawkowania.

Reprezentatywne polimery do tworzenia ściany 20 obejmują półprzepuszczalne homopolimery, półprzepuszczalne kopolimery, i podobne. Takie materiały obejmują estry celulozy, etery celulozy i estro-etery celulozy. Polimery celulozowe posiadają stopień podstawienia (DS) ich jednostki anhydroglukozowej od większej niż 0 do 3, włącznie. Stopień podstawienia (DS) oznacza średnią liczbę grup hydroksylowych, pierwotnie obecnych w jednostce anhydroglukozy, które są podstawione przez grupy podstawnikowe lub przekształcone do innej grupy. Jednostka anhydroglukozowa może być częściowo lub całkowicie podstawiona grupami, takimi jak acyl, alkanoil, alkenoil, aroil, alkil, alkoksy, halogen, karboalkil, alkilokarbaminian, alkilowęglan, alkilosulfonian, alkilosufamian, grupami tworzącymi półprzepuszczalny polimer, i podobnymi, w których ugrupowania organiczne zawierają od jednego do dwunastu atomów węgla, i korzystnie od jednego do ośmiu atomów węgla.

Półprzepuszczalne kompozycje typowo obejmują element wybrany z grupy obejmującej acylan celulozy, diacylan celulozy, triacylan celulozy, octan celulozy, dioctan celulozy, trioc-tan celulozy, mono-, di- i tri- alkanylany celulozy, mono-, di- i tri- alkenylany, mono-, di- i tri- aroilany, i podobne. Przykładowe polimery obejmują octan celulozy, posiadający DS 1,8 do 2,3 i zawartość acetylową 32 do 39,9%; dioctan celulozy posiadający DS 1 do 2 i zawartość acetylową 21 do 35%; trioctan celulozy posiadający DS 2 do 3 i zawartość acetylową 34 do 44,8%; i podobne. Bardziej konkretnie polimery celulozowe obejmują propionian celulozy, posiadający DS 1,8 i zawartość propionylu 38,5%; propionian octanu celulozy, posiadający zawartość acetylu 1,5 do 7% i zawartość acetylu 39 do 42%; propionian octanu celulozy, posiadający zawartość acetylu 2,5 do 3%, średnią zawartość propionylu 39,2 do 45%, i zawartość hydroksylu 2,8 do 5,4%; maślan octanu celulozy, posiadający DS 1,8, zawartość acetylu 13 do 15%, i zawartość maślanu 34 do 39%; maślan octanu celulozy, posiadający zawartość acetylu 2 do 29%, zawartość maślanu 17 do 53%, i zawartość hydroksylu 0,5 do 4,7%; triacylany celulozy, posiadające DS 2,6 do 3, takie jak triwalerianiany celulozy, trilamanian celulozy, tripalmitynian celulozy, trioktanonian celulozy i tripropionian celulozy; diestry celulozy, posiadające DS 2,2 do 2,6, takie jak dibursztynian celulozy, dipalmitynian celulozy, dioktanonian celulozy, dikaprylan celulozy i podobne; i mieszane estry celulozy, takie jak walerianian octanu celulozy, bursztynian octanu celulozy, bursztynian propionianu celulozy, oktanonian octanu celulozy, palmitynian walerianianu celulozy, heptanonian octanu celulozy i podobne. Półprzepuszczalne polimery są znane z amerykańskiego opisu patentowego nr 4 077 407, i wszystkie można syntezować według procedur, opisanych

PL 210 119 B1 w Encyclopedia of Polymer Science and Technology, tom 3, str. 325-354 (1964), Interscience PublishersInc., Nowy Jork, NY.

Dodatkowe półprzepuszczalne polimery do tworzenia ściany obejmują dimetylooctan acetaldehydu celulozy; etylokarbaminian octanu celulozy; metylokarbaminian octanu celulozy; dimetylaminooctan celulozy; półprzepuszczalny poliamid; półprzepuszczalne poliuretany; półprzepuszczalne sulfonowane polistyreny; sieciowane selektywnie półprzepuszczalne polimery, utworzone przez współstrącanie anionu i kationu, jak ujawnione w amerykańskich opisach patentowych numery 3 173 876; 3 276 586; 3 541 005; 3 541 006 i 3 546 142; półprzepuszczalne polimery, jak ujawnione przez Loeb, i inni, w amerykań skim opisie patentowym, numer 3 133 132; pół przepuszczalne polistyrenowe pochodne; półprzepuszczalny poli(sodowy styrenosulfonian); półprzepuszczalny poli(chlorek winylobenzylotrimetyloamonowy); i półprzepuszczalne polimery wykazujące przepuszczalność płynu 10^-5 do 10^-2 (cc. mil/cm hr. atm), wyrażone na atmosferę różnice ciśnienia hydrostatycznego lub osmotycznego poprzez półprzepuszczalną ścianę. Polimery są znane w tej dziedzinie z amerykańskich opisów patentowych numery 3 845 770; 3 916 899 i 4 160 020; i w Handbook of Common Polymers, Scott i Roff (1971) CRC Press, Cleveland, OH.

Ściana 20 może również zawierać środek regulujący strumień. Środek regulujący strumień jest związkiem dodanym do regulacji przepuszczalności lub strumienia przez ścianę 20. Środek regulujący strumień może być środkiem zwiększającym strumień lub środkiem zmniejszającym strumień. Środek może być wstępnie wybrany celem zwiększania lub zmniejszania strumienia płynu. Środki, które wytwarzają znaczny wzrost w przepuszczalności płynu, takiego jak woda są często zasadniczo hydrofilowe, podczas gdy te, które powodują znaczne jej zmniejszenie wobec płynów, takich jak woda są zasadniczo hydrofobowe. Ilość regulatora w ścianie, jeśli jest tam wprowadzony, na ogół wynosi od około 0,01% do 20% wagowo lub więcej. Środki regulujące strumień mogą obejmować alkohole wielowodorotlenowe, glikole polialkilenowe, polialkilenodiole, poliestry glikoli alkilenowych, i podobne. Typowe wzmacniacze strumienia obejmują polietylenowy glikol 300, 400, 600, 1500, 4000, 6000 i podobne glikole o niskiej masie cząsteczkowej, takie jak glikol polipropylenowy, glikol polibutylenowy i glikol poliamylenowy: polialkilenodiole, takie jak poli(l,3-propanodiol), poli(1,4-butanodiol), poli(1,6-heksanodiol), i podobne; alifatyczne diole, takie jak 1,3-butylenoglikol, 1,4-pentametylenoglikol, 1,4-heksametylenoglikol, i podobne; alkilenotriole, takie jak gliceryna, 1,2,3-butanotriol, 1,2,4-heksanotriol, 1,3,6-heksanotriol i podobne; estry, takie jak dipropionian etylenoglikolu, maślan etylenoglikolu, dipropionian butylenoglikolu, estry octanu gliceryny i podobne. Obecnie, korzystne wzmacniacze strumienia obejmują grupę polioksyalkilenopochodnych difunkcyjnego blokowego kopolimeru propylenoglikolu, znanych jako pluronics (BASF). Reprezentatywne środki zmniejszające strumień obejmują ftalany, podstawione alkilem lub alkoksylem lub obydwoma grupami alkilową i alkoksylową, takie jak ftalan dietylowy, ftalan dimetoksyetylowy, ftalan dimetylowy, i [di(2-etyloheksylowy)ftalan], ftalan arylowy, taki jak ftalan trifenylowy, i ftalan butylobenzylowy; nie rozpuszczalne sole, takie jak siarczan wapnia, siarczan baru, fosforan wapnia i podobne; nie rozpuszczalne tlenki, takie jak tlenek tytanu; polimery w proszku, granulowane i podobne postacie, takie jak polistyren, polimetylometakrylan, poliwę glan, i polisulfon; estry, takie jak estry kwasu cytrynowego, estryfikowane z grupami o dł ugich ł ań cuchach alkilowych; obojętne i zasadniczo nie przepuszczalne dla wody wypełniacze; żywice, kompatybilne z materiał ami tworzą cymi ś cianę , na bazie celulozy, i podobne.

Inne materiały mogą być zawarte w półprzepuszczalnej kompozycji ściany celem nadania jej elastyczności i własności wydłużania tak, aby uczynić ścianę 20 mniej kruchą i wytrzymałą na rozdarcie. Odpowiednie materiały obejmują ftalanowe plastyfikatory, takie jak ftalan dibenzylowy, ftalan diheksylowy, ftalan butylo-oktylowy, ftalany o prostych łańcuchach o sześciu do jedenastu węglach, ftalan di-izononylowy, ftalan di-izodecylowy, i podobne. Plastyfikatory obejmują nie ftalany, takie jak trójacetyna, azelainian dioktylowy, epoksydowany tallanian, tri-izoktylowy ester kwasu trójmelitowego, tri-izononylowy ester kwasu trójmelitowego, izomaślan octanu sacharozy, epoksydowany olej sojowy i podobne. Ilość plastyfikatora w ś cianie, jeś li tam umieszczony, wynosi okoł o 0,01% do 20% wagowo, lub więcej.

Warstwa wypychająca 50, trzeci komponent, obejmuje rozszerzalną kompozycję w kontakcie z warstwowym układem z drugiego komponentu warstwą leku 40 jak zilustrowano na Fig. 1 lub w kontakcie z warstwowym układem z warstwą barierową 55 jak zilustrowano na Fig. 3. Warstwa wypychająca 50 obejmuje polimer, który wchłania wodny lub biologiczny płyn i pęcznieje wypychając kompozycję leku przez urządzenie wylotowe. Polimer posiadający odpowiednie własności wchłaniania można nazwać niniejszym osmopolimerem. Osmopolimery są to rozszerzalne, hydrofilowe polimery, które

PL 210 119 B1 oddziałują z wodą i wodnymi płynami biologicznymi i pęcznieją lub rozszerzają się w wysokim stopniu, typowo wykazując 2-50 krotne zwiększenie objętości. Osmopolimer może być sieciowany lub nie sieciowany, lecz w praktycznej realizacji są co najmniej lekko sieciowane tak, aby wytworzyć polimerową siatkę, która jest zbyt duża i zaplątana, aby opuścić postać dawkowania. Tak więc w korzystnej praktycznej realizacji, kompozycja, mogąca ulec spęcznieniu, jest utrzymywana w postaci dawkowania podczas czasu jej trwania.

Przedstawiciele polimerów wypierania wchłoniętego płynu obejmują elementy wybrane z poli(alkilenotlenku) o 1 milion do 15 milionów średniej liczbowej masy cząsteczkowej, jak reprezentowane przez poli(tlenek etylenu), i poli(alkalikarboksymetylocelulozę) o średniej liczbowej masie cząsteczkowej od 500000 do 3 500 000, w których alkalimetal alkaliczny jest sodem, potasem lub litem. Przykłady dodatkowych polimerów dla preparatu kompozycji warstwy wypychającej obejmują osmopolimery, które tworzą hydrożele, takie jak Carbopol® kwasowy karboksypolimer, polimer akrylowy sieciowany z sacharozą poliallilową, również znany jako karboksypolimetylen, i polimer karboksywinylowy, o masie cząsteczkowej 250000 do 4000000; Cyanamer® poliakryloamidy; sieciowane, ulegające spęcznieniu w wodzie polimery bezwodnika indenomaleinowego;

Good-rite® kwas poliakrylowy o masie cząsteczkowej 80 000 do 200 000; Aqua-Keeps® akrylanowy polimer polisacharydowy, złożony ze skondensowanych jednostek glukozy, taki jak diester sieciowanego poligluranu; i podobne. Reprezentatywne polimery, które tworzą hydrożele są znane w stanie techniki: amerykański opis patentowy nr 3 865 108, wydany Hartop; amerykański opis patentowy nr 4 002 173, wydany Manning; amerykański opis patentowy nr 4 207 893, wydany Michaels; i inni. Handbook of Common Polymers, Scott i Roff, Chemical Rubber Co., Cleveland, OH.

Odpowiednie środki osmotyczne, również znane jako osmotyczne substancje rozpuszczone i osmotycznie skutecznie środki, które można znaleźć w pierwszej warstwie leku i warstwie wypychającej w postaci dawkowania są tymi, które wykazują gradient aktywności osmotycznej przez ścianę 20. Odpowiednie środki osmotyczne obejmują element wybrany z grupy, obejmującej chlorek sodu, chlorek potasu, chlorek litu, siarczan magnezu, chlorek magnezu, siarczan potasu, siarczan sodu, siarczan litu, kwaśny fosforan potasowy, mannitol, mocznik, inozytol, bursztynian magnezu, kwas winowy, rafinozę, sacharozę, glukozę, laktozę, sorbitol, sole nieorganiczne, sole organiczne i węglowodany.

Przykładowe rozpuszczalniki, odpowiednie dla wytwarzania komponentów postaci dawkowania obejmują wodne lub obojętne organiczne rozpuszczalniki, które nie działają szkodliwie na materiały, stosowane w układzie. Rozpuszczalniki szeroko obejmują elementy wybrane z grupy zawierającej wodne rozpuszczalniki, alkohole, ketony, estry, etery, alifatyczne węglowodory, chlorowcowane rozpuszczalniki, cykloalifatyczne, aromatyczne, heterocykliczne rozpuszczalniki i ich mieszaniny.

Typowe rozpuszczalniki obejmują aceton, alkohol diacetonowy, metanol, etanol, alkohol izopropylowy, alkohol butylowy, octan metylu, octan etylu, octan izopropylu, octan n-butylu, metyloizobutyloketon, metylopropyloketon, n-heksan, n-heptan, eter monoetylowy etylenowego glikolu, octan monoetylowy etylenowego glikolu, dichlorometan, dichlorek etylenu, dichlorek propylenu, czterochlorek węgla, nitroetan, nitropropan, tetrachloroetan, eter etylowy, eter izopropylowy, cykloheksan, cyklooktan, benzen, toluen, ciężka benzyna, 1,4-dioksan, tetrahydrofuran, diglym, woda, wodne rozpuszczalniki, zawierające nieorganiczne sole, takie jak chlorek sodu, chlorek wapnia, i podobne, i ich mieszaniny, takie jak aceton i woda, aceton i metanol, aceton i alkohol etylowy, dichlorometan i metanol, i dichlorek etylenu i metanol.

Fig. 3 przedstawia alternatywną praktyczną realizację, obejmującą ewentualny trzeci komponent warstwę barierową 55, oddzielającą drugi komponent warstwę leku 40 od warstwy wypychającej 50. Fig. 3 również przedstawia postać dawkowania 10 zawierającą wewnętrzną ścianę 90.

Fig. 3 przedstawia korzystną praktyczną realizację postaci dawkowania 10, obejmującą ochronną wewnętrzną ścianę lub podpowłokę 90 i ewentualny trzeci komponent warstwę barierową 55, oddzielającą drugi komponent warstwę leku 40 od warstwy wypychającej 50.

Kompozycja warstwy barierowej 55 jest obojętna wobec kompozycji drugiego komponentu warstwy leku 40 i zasadniczo nieprzepuszczalna; tak, że lek z warstwy leku 40 i komponenty warstwy wypychającej 50 są chronione przed zmieszaniem. Odpowiednie materiały obejmują nie rozpuszczalne w wodzie polimery, tłuszcze, kwasy tłuszczowe i estry kwasów tłuszczowych, które są ciałami stałymi w temperaturze otoczenia i temperaturze ciała, i woski. Reprezentatywne nie rozpuszczalne w wodzie polimery obejmują etylocelulozę, octan celulozy, chlorek poliwinylu, kopolimery polietylenu i octanu winylu, poli(metylometakrylan), polimery akrylowe, takie jak Eudragit®L lub Eudragit®R, polikaprolakton, poli(mlekowego-ko-glikolowego)kwasu polimery (PLGA), polietylen o wysokiej gęstości,

PL 210 119 B1 guma, styrenobutadien, polisilikon, nylon, polistyren, politetrafluoroetylen, i chlorowcowane polimery. Reprezentatywne woski obejmują wosk parafinowy i wosk pszczeli. Reprezentatywne tłuszcze, kwasy tłuszczowe i estry kwasów tłuszczowych obejmują C16-C24 długołańcuchowe kwasy tłuszczowe, estry takich długołańcuchowych kwasów jak kwas stearynowy i oleinowy, i mieszaniny powyższych. Mieszaniny powyżej wspomnianych materiałów można wykorzystać, np. mieszaninę etylocelulozy i kwasu stearynowego, który jest niniejszym korzystny.

Ochronna podpowłoka 90 jest przepuszczalna na przejście soku żołądkowego, wchodzącego do komory, zdefiniowanej przez ścianę 20 i dostarcza ochronnego działania, które zmniejsza rozkład paliperidonu w warunkach naprężenia.

Wewnętrzna ściana 90 ponadto dostarcza działania smarnego, które ułatwia ruch pierwszej warstwy leku 30, drugiej warstwy leku 40 i warstwy wypychającej 50 w kierunku ujścia 60. Wewnętrzna ściana 90 może być utworzona z materiałów hydrofitowych i zaróbek. Zewnętrzna ściana 20 jest półprzepuszczalna, zezwalając na wejście soku żołądkowego do komory, lecz zapobiegając przejściu materiałów zawierających rdzeń do komory. Dostarczalny preparat leku jest uwalniany z ujścia 60 jak opisano powyżej w odniesieniu do praktycznej realizacji z Fig. 3.

Fig. 7 przedstawia potencjalne drogi rozkładu paliperidonu w warunkach naprężenia. Podpowłoka 90 dostarcza sposobów zmniejszania tego potencjalnego rozkładu.

Wewnętrzna ściana 90 może być utworzona z materiałów hydrofitowych i zarobek. Zewnętrzna ściana 20 jest półprzepuszczalna, zezwalając na wejście soku żołądkowego do komory, lecz zasadniczo nieprzepuszczalna dla przejścia materiałów zawierających rdzeń do komory. Dostarczalny preparat leku jest uwalniany z ujścia 60 jak opisano powyżej w odniesieniu do praktycznej realizacji z Fig. 3.

Wewnętrzna ściana 90, jest umieszczona pomiędzy, co najmniej warstwami leku 30 i 40, i ścianą 20, aby zmniejszyć rozkład substancji czynnej warstwy leku 30 i warstwy leku 40. Wewnętrzna ściana 90 promuje trwałość kompozycji leku.

Wewnętrzna ściana 90 również zmniejsza tarcie pomiędzy zewnętrzną powierzchnią warstwy leku 30 i warstwy leku 40, i wewnętrzną powierzchnią ściany 20. Wewnętrzna ściana 90 promuje uwalnianie kompozycji leku z komory i zmniejsza ilość resztkowej kompozycji leku, pozostającej w komorze pod koniec okresu dostarczania, szczególnie, jeśli gęsta zawiesina, zawiesina lub roztwór kompozycji leku, która ma być dozowana jest bardzo lepka w okresie czasu, w którym jest dozowana. W postaciach dawkowania, w których istnieje wysoki ładunek leku, to znaczy, 40% lub wyższy substancji czynnej w warstwie leku, w oparciu o całkowitą wagę warstwy leku, i nie ma wewnętrznej ściany, zaobserwowano, że znaczące resztkowe ilości leku mogą pozostawać w urządzeniu po zakończeniu okresu dostarczania. W pewnych przypadkach, ilości 20% lub większe mogą pozostawać w postaci dawkowania pod koniec dwudziestoczterogodzinnego okresu, podczas testowania w teście szybkości uwalniania.

Wewnętrzna ściana 90 jest utworzona, jako wewnętrzna powłoka środka promującego przepływ, to znaczy środka, który obniża siłę tarcia pomiędzy zewnętrzną ścianą 20 i zewnętrzną powierzchnią warstwy leku 40. Wewnętrzna ściana 90 wydaje się zmniejszać siły tarcia pomiędzy zewnętrzną ścianą 20 i zewnętrzną powierzchnią warstwy leku 30 i warstwy leku 40, w ten sposób umożliwiając bardziej kompletne dostarczanie leku z urządzenia. Szczególnie w przypadku drogich związków aktywnych, takie usprawnienie przedstawia zasadnicze korzyści ekonomiczne, ponieważ nie jest konieczne ładowanie warstwy leku z nadmiarem leku, aby zapewnić dostarczenie wymaganej minimalnej ilości leku. Wewnętrzna ściana 90 może być utworzona jako powłoka, zastosowana na sprasowany rdzeń.

Wewnętrzną ścianę 90 ponadto charakteryzuje środek ochronny, to znaczy, środek, który zmniejsza rozkład paliperidonu w warstwie leku 30 i warstwie leku 40. Szczególnie w przypadku drogich związków aktywnych, takie usprawnienie przedstawia zasadnicze korzyści ekonomiczne. Wewnętrzna ściana 90 może być utworzona, jako powłoka zastosowana na sprasowany rdzeń.

Wewnętrzna ściana 90 typowo może mieć grubość 0,01 do 5 mm, bardziej typowo 0,5 do 5 mm, i obejmuje element wybrany spośród hydrożeli, żelatyny, tlenków etylenu o niskiej masie cząsteczkowej, np., mniej niż 100000 MW, hydroksyalkilocelulozy, np., hydroksyetyloceluloza, hydroksypropyloceluloza, hydroksyizopropyloceluloza, hydroksybutyloceluloza i hydroksyfenyloceluloza, i hydroksyalkiloalkilocelulozy, np. , hydroksypropylometyloceluloza, i ich mieszaniny. Hydroksyalkilocelulozy zawierają polimery o średniej liczbowej masie cząsteczkowej od 9500 do 1250000. Na przykład, są użyteczne hydroksypropylocelulozy posiadające średnie liczbowe masy cząsteczkowe pomiędzy 80000

PL 210 119 B1 do 850000. Wewnętrzną ścianę można otrzymać z typowych roztworów lub zawiesin z wyżej wspomnianych materiałów w wodnych rozpuszczalnikach lub obojętnych organicznych rozpuszczalnikach.

Korzystne materiały dla wewnętrznej ściany obejmują hydroksypropylocelulozę, hydroksyetylocelulozę, hydroksypropylometylocelulozę, powidon [poli(winylopirolidon)], glikol polietylenowy, i ich mieszaniny.

Najbardziej korzystne są mieszaniny hydroksypropylocelulozy i powidonu, otrzymane w rozpuszczalnikach organicznych, szczególnie polarnych rozpuszczalnikach organicznych, takich jak niższe alkanole, posiadające 1-8 atomów węgla, korzystnie etanol, mieszaniny hydroksyetylocelulozy i hydroksypropylome-tylocelulozy, otrzymane w wodnym roztworze, i mieszaniny hydroksyetylocelulozy i glikolu polietylenowego, otrzymane w wodnym roztworze. Najbardziej korzystnie, wewnętrzna ściana obejmuje mieszaninę hydroksypropylocelulozy i prowidonu, otrzymane w etanolu.

Jest korzystne, jeśli wewnętrzna ściana 90 obejmuje pomiędzy około 50% i około 90% hydroksypropylocelulozy, identyfikowanej jako EF, posiadającej średnią masę cząsteczkową około 80000 i pomiędzy około 10% i około 50% poliwinylopirolidonu, identyfikowanego jako K29-32.

Dogodnie, waga wewnętrznej ściany, zastosowana do sprasowanego rdzenia może być skorelowana z grubością wewnętrznej ściany i resztkowego leku, pozostającego w postaci dawkowania w teście szybkości uwalniania, takiego jak opisane niniejszym. Jako taki, podczas operacji wytwarzania grubość wewnętrznej ściany może być kontrolowana dzięki kontrolowaniu wagi wewnętrznej ściany, tworzonej w operacji powlekania.

Jeśli wewnętrzna ściana 90 jest utworzona, jako podpowłoka, to znaczy, za pomocą powlekania tabletkowego kompozytu, zawierającego jedną lub wszystkie z pierwszej warstwy leku, drugiej warstwy leku i warstwy wypychającej, wewnętrzna ściana może wypełnić nieregularności powierzchni, utworzone na rdzeniu w procesie tabletkowania. Uzyskana gładka powierzchnia zewnętrzna ułatwia poślizg pomiędzy powlekanym kompozytem rdzenia i półprzepuszczalną ścianą podczas dozowania leku, prowadząc do mniejszej ilości resztkowej kompozycji leku, pozostającego w urządzeniu pod koniec okresu dawkowania. Jeśli wewnętrzna ściana 90 jest wytwarzana z materiału tworzącego żel, kontakt z wodą w stosowanym środowisku ułatwia tworzenie żelowej lub podobnej do żelu wewnętrznej powłoki, posiadającej lepkość, która może promować i zwiększać poślizg pomiędzy zewnętrzną ścianą 20 i warstwą leku 30 i warstwą leku 40.

Wykazano, że podpowłoka 90 również zmniejsza rozkład paliperidonu podczas testowania trwałości i może polepszyć i wydłużyć czas przechowywania uzyskanego preparatu.

Fig. 8, 9A i 9B ilustrują zwiększoną trwałość paliperidonu w postaciach dawki, zawierających ochronną podpowłokę w porównaniu z postaciami dawki nie zawierającymi ochronnej podpowłoki.

Powlekanie w misach może być dogodnie stosowane do dostarczania kompletnej postaci dawkowania, z wyjątkiem ujściowego otworu. W systemie powlekania w misach kompozycja tworząca ścianę wewnętrzną lub zewnętrzną, jak to może być, jest osadzana przez kolejne natryskiwanie odpowiedniej kompozycji ściany na sprasowany trójwarstwowy lub wielowarstwowy rdzeń, zawierający warstwy leku, ewentualną warstwę barierową i warstwę wypychającą, z towarzyszącym bębnowaniem w misie rotacyjnej. Misowe urządzenie do powlekania jest stosowane ze względu na jego dostępność na skalę handlową. Inne metody można stosować do powlekania sprasowanego rdzenia. Powlekaną ścianę suszy się w piecu z wymuszonym obiegiem powietrza lub w piecu z kontrolowaną temperaturą i wilgotnością, celem uwolnienia rozpuszczalnika (rozpuszczalników), stosowanych w wytwarzaniu. Warunki suszenia można zwykle dobrać na podstawie dostępnego wyposażenia, warunków otoczenia, rozpuszczalników, powłok, grubości powłok i podobnych.

Inne metody powlekania można również wykorzystać. Na przykład, ściana lub ściany postaci dawkowania można wytworzyć jedną metodą stosując procedurę zawieszenia pneumatycznego. Ta procedura obejmuje podwieszanie i bębnowanie sprasowanego rdzenia w prądzie powietrza i półprzepuszczalnej kompozycji tworzącej ścianę, dopóki ściana nie jest zastosowana na rdzeń. Procedura zawieszenia pneumatycznego dobrze nadaje się do niezależnego tworzenia ściany postaci dawkowania. Procedurę zawieszenia pneumatycznego opisano w amerykańskim opisie patentowym nr 2 799 241; w J. Am. Pharm. Assoc, tom 48, str. 451-459 (1959); i, tamże tom 49, str. 82-84 (1960). Postacie dawkowania również mogą być powlekane w urządzeniu powlekającym Wurster® z zawieszeniem pneumatycznym stosując, na przykład, chlorek metylenu metanol jako ko-rozpuszczalnik do materiału tworzącego ścianę. Urządzenie powlekające Aeromatic® z zawieszeniem pneumatycznym można stosować używając ko-rozpuszczalnika.

PL 210 119 B1

Postacie dawkowania według niniejszego wynalazku są wytwarzane za pomocą standardowych metod. Na przykład, postacie dawkowania mogą być wytwarzane za pomocą metody granulowania na mokro. W metodzie granulowania na mokro lek i nośnik miesza się, stosując organiczny rozpuszczalnik, taki jak denaturowany, bezwodny etanol jako ciecz granulacyjną. Pozostałe składniki można rozpuścić w części cieczy granulacyjnej, takiej jak rozpuszczalnik opisany powyżej, i tak przygotowaną mokrą mieszankę powoli dodaje się do mieszanki leku ze stałym mieszaniem w mieszalniku. Ciecz granulacyjną dodaje się do wytworzenia mokrej mieszanki, która to mokra zmieszana masa jest następnie przepuszczana przez określone przesiewacze na tace piecowe. Mieszankę suszy się przez 18 do 24 godzin, w 24°C do 35°C w piecu z wymuszonym obiegiem powietrza. Wysuszone granulki poddaje się następnie sortowaniu według wymiarów. Następnie dodaje się do granulatu leku stearynian magnezu, lub inny odpowiedni środek smarny, i granulat przenosi się do naczyń do mielenia i miesza w naczyniu do mielenia przez 10 minut. Kompozycję sprasowuje się w warstwę, na przykład, w prasie Manesty® lub prasie Korsch LCT. Dla rdzenia trójwarstwowego, granulki lub proszki kompozycji warstwy leku i warstwy wypychającej są kolejno umieszczane w matrycach o odpowiednich rozmiarach, z pośrednimi etapami sprasowania, stosowanymi do każdej z pierwszych dwóch warstw, następnie końcowy etap sprasowania po dodaniu do matrycy ostatniej warstwy tak, aby utworzyć trójwarstwowy rdzeń. Sprasowanie pośrednie odbywa się typowo pod naciskiem około 50-100 niutonów. Końcowy etap sprasowania typowo odbywa się pod naciskiem 3500 niutonów lub większym, często 3500-5000 niutonów. Sprasowane rdzenie dostarcza się do prasy suchego powlekania, np. prasy Kilian® Dry Coater i kolejno powleka materiałami tworzącymi ścianę, jak opisane powyżej.

Jeden lub więcej otworów ujściowych wierci się w końcowej warstwie leku postaci dawkowania, i ewentualne, rozpuszczalne w wodzie dodatkowe powłoki (overcoat), które mogą być barwione (np., Opadry barwione powłoki) lub przezroczyste (np., Opadry Clear), mogą być powlekane na postacie dawkowania, aby dostarczyć gotową postać dawkowania.

W innym wytwarzaniu lek i inne składniki, zawierające warstwę leku, miesza się i sprasowuje w stałą warstwę. Warstwa posiada wymiary, które odpowiadają wewnętrznym wymiarom powierzchni, którą warstwa ma zajmować w postaci dawkowania, i posiada również wymiary, odpowiadające warstwie wypychającej, jeśli jest zawarta, do utworzenia ich układu mieszanego. Lek i inne składniki można również zmieszać z rozpuszczalnikiem i zmieszać w postać stałą lub półstałą za pomocą typowych sposobów, takich jak mielenie w młynie kulowym, kalandrowanie, mieszanie lub mielenie w młynie krążnikowym i następnie sprasowanie w określony kształt. Następnie, jeśli są zawarte, warstwę kompozycji osmopolimeru umieszcza się w kontakcie z warstwą leku w podobny sposób. Warstwowanie preparatu leku i warstwy osmopolimeru można uzyskać za pomocą typowych metod prasy dwuwarstwowej. Analogiczną procedurę można zastosować do otrzymania rdzenia trójwarstwowego. Sprasowane rdzenie można następnie powlekać materiałem wewnętrznej ściany i materiałem półprzepuszczalnej ściany, jak opisano powyżej.

Inny proces wytwarzania, który można zastosować obejmuje zmieszanie sproszkowanych składników dla każdej warstwy w granulatorze ze złożem fluidalnym. Po zmieszaniu sproszkowanych składników na sucho w granulatorze, ciecz granulacyjna, na przykład, poli(winylopirolidon) w wodzie, jest natryskiwana na proszki. Powlekane proszki suszy się następnie w granulatorze. Ten proces granuluje wszystkie składniki tam obecne, z jednoczesnym dodawaniem cieczy granulacyjnej. Po wysuszeniu granulek, do granulatu dodaje się mieszając środek smarny, taki jak kwas stearynowy lub stearynian magnezu, stosując mieszalnik, np., V-mieszalnik lub mieszalnik tote. Granulki sprasowuje się następnie w sposób opisany powyżej.

Postać dawkowania według wynalazku jest dostarczona, z co najmniej jednym ujściem 60. Ujście 60 współpracuje ze sprasowanym rdzeniem, poprzez jednorodne uwalnianie leku z postaci dawkowania. Ujście można dostarczyć podczas wytwarzania postaci dawkowania lub podczas dostarczania leku za pomocą postaci dawkowania w płynie stosowanego środowiska.

Ujście 60 może obejmować otwór, który jest utworzony lub można go utworzyć z substancji lub polimeru, które ulegają erozji, rozpuszcza się, lub jest wymywany z zewnętrznej ściany, tworząc w ten sposób otwór ujściowy. Substancja lub polimer mogą obejmować, na przykład, ulegające erozji kwas poli (glikolowy) lub kwas poli(mlekowy) w półprzepuszczalnej ścianie; włókno żelatynowe; usuwalny wodą poli (winyloalkohol); wymywalny związek, taki jak substancja porotwórcza, usuwalna płynem, wybrane z grupy obejmującej nieorganiczną i organiczną sól, tlenek i węglowodan.

PL 210 119 B1

Ujście lub wiele ujść można utworzyć przez wymywanie elementów wybranych z grupy, obejmującej sorbitol, laktozę, fruktozę, glukozę, talozę, chlorek sodu, chlorek potasu, cytrynian sodu i mannitol, dostarczając zwymiarowany por-otwór ujściowy jednorodnego uwalniania.

Ujście może mieć każdy kształt, taki jak okrągły, trójkątny, kwadratowy, eliptyczny, i podobne, do jednorodnego, odmierzonego uwalniania dawki leku z postaci dawkowania.

Postać dawkowania może być skonstruowana z jednym lub więcej ujściami rozmieszczonymi oddzielnie lub jedną lub więcej powierzchniami postaci dawkowania.

Wiercenie, obejmujące wiercenie mechaniczne i laserowe, przez półprzepuszczalną ścianę może być stosowane do utworzenia ujściowego otworu. Takie ujścia i urządzenia do tworzenia takich ujść są ujawnione w amerykańskim opisie patentowym numer 3 916 899, przez Theeuwes i Higuchi i w amerykańskim opisie patentowym nr 4 088 864, przez Theeuwes, i inni. Obecnie jest korzystne wykorzystanie dwóch ujść o równej średnicy.

Postacie dawkowania niniejszego wynalazku wykazują przedłużone uwalnianie leku w ustalonym okresie czasu, który obejmuje przedłużony czas, kiedy lek jest uwalniany z rosnącą szybkością uwalniania, jak oznaczono w standardowym teście szybkości uwalniania, takim jak ten opisany niniejszym. Jeśli podawane osobnikowi, postacie dawkowania wynalazku dostarczają zasadniczo rosnące stężenia leku w osoczu krwi u osobnika, które są mniej zmienne w przedłużonym okresie czasu, niż te otrzymane z postaciami dawki o natychmiastowym uwalnianiu. Jeśli postacie dawkowania niniejszego wynalazku podawano w sposób ciągły raz dziennie, postacie dawkowania według wynalazku dostarczają terapeutycznie skuteczne rosnące stężenia leku w osoczu, jednocześnie dostarczając wartości szczytowych stężeń leku w osoczu w stanie ustalonym, które pojawiają się w późniejszym czasie po podaniu dawki i które wykazują mniejszą wielkość niż wartości szczytowych stężeń leku w osoczu w stanie ustalonym, które pojawiają się po podaniu dwa lub trzy razy dziennie postaci dawkowania o natychmiastowym uwalnianiu.

Praktyka powyższych sposobów doustnego podawania postaci dawkowania osobnikowi raz dziennie jest korzystna. Inne stany i warunki chorobowe, które mogą być ujawnione lub zdiagnozowane jako wymagające środków antypsychotycznych, mogą być leczone z postaciami dawki paliperidonu. Dodatkowo, stany i warunki chorobowe, które mogą być ujawnione lub nie w połączeniu z depresją lub lękiem, lecz które mogą być wrażliwe na leczenie z paliperidonem mogą również być leczone postaciami dawki paliperidonu według wynalazku.

Korzystne sposoby wytwarzania postaci dawkowania niniejszego wynalazku są ogólnie opisane poniżej. Wszystkie procenty są procentami wagowymi, o ile nie stwierdzono inaczej.

P r z y k ł a d 1

Paliperidonu tabletka w kształcie kapsułki, trójwarstwowy system 1,9 mg

Postać dawkowania przystosowana, zaprojektowana i ukształtowana jako osmotyczne urządzenie dostarczania leku jest wytwarzane w następujący sposób: 100 g paliperidonu, 7345 g polietylenu tlenku o średniej masie cząsteczkowej 200 000, i 200 g chlorku sodu, USP dodano do misy granulatora ze złożem fluidalnym. Następnie przygotowuje się roztwór środka wiążącego rozpuszczając 800 g hydroksypropylometylocelulozy, identyfikowanej jako 2910, posiadającej średnią lepkość 0,01 Pas (5 cps) w 9200 g wody. Suche materiały ulegają granulacji w złożu fluidalnym za pomocą natryskiwania roztworem 6750 g środka wiążącego.

Następnie, wilgotny granulat jest wysuszony w granulatorze do akceptowalnej zawartości wilgoci i sortowany według wymiarów za pomocą przepuszczenia przez przesiewacz 7-mesh. Następnie granulat przenosi się do mieszalnika i miesza z 5 g butylowanego hydroksytoluenu jako antyutleniacza i smaruje z 50 g kwasu stearynowego.

Następnie kompozycja leku komory drugiej jest wytwarzana w następujący sposób: 280 g paliperidonu i 9165 g polietylenu tlenku o średniej masie cząsteczkowej 200000 dodano do misy granulatora ze złożem fluidalnym. Następnie przygotowuje się roztwór środka wiążącego rozpuszczając 800 g hydroksypropylometylocelulozy, identyfikowanej jako 2910, posiadającej średnią lepkość 0,01 Pas (5 cps) w 9200 g wody. Suche materiały ulegają granulacji w złożu fluidalnym za pomocą natryskiwania roztworem 6750 g środka wiążącego. Następnie wilgotny granulat jest wysuszony w granulatorze do akceptowalnej zawartości wilgoci i sortowaniu według wymiarów za pomocą przepuszczenia przez przesiewacz 7-mesh. Następnie granulat przenosi się do mieszalnika i miesza z 5 g butylowanego hydroksytoluenu jako antyutleniacza i smaruje z 50 g kwasu stearynowego.

PL 210 119 B1

Następnie kompozycja wypychająca jest wytwarzana w następujący sposób: najpierw przygotowuje się roztwór środka wiążącego. 15,6 kg poliwinylopirolidonu, identyfikowanego jako K29-32 posiadającego średnią masę cząsteczkową 40000 rozpuszcza się w 104,4 kg wody. Następnie, 24 kg chlorku sodu i 1,2 kg tlenku żelazowego sortuje się według wymiarów stosując Guadro Comil z przesiewaczem 21-mesh. Następnie przesiane materiały i 88,44 kg tlenku polietylenu (masa cząsteczkowa w przybliżeniu 7000000) dodaje się do misy granulatora ze złożem fluidalnym. Suche materiały poddaje się fluidyzacji i miesza, podczas natryskiwania 46,2 kg roztworu środka wiążącego z 3 dysz na proszek. Granulat suszy się w komorze ze złożem fluidalnym do akceptowalnego poziomu wilgoci. Powlekane granulki są sortowane według wymiarów za pomocą młyna Fluid Air z przesiewaczem 7-mesh. Granulat przenosi się do oczyszczarki bębnowej tote, miesza z 15 g butylowanego hydroksytoluenu jako antyutleniacza i smaruje z 294 g stearynianu magnezu.

Następnie kompozycje leku paliperidonu dla pierwszych i drugich komór i kompozycja wypychająca są sprasowane do tabletek trójwarstwowych. Najpierw 50 mg kompozycji paliperidonu komory jeden dodaje się do wgłębienia matrycy i wstępnie sprasowuje, następnie 50 mg kompozycji paliperidonu komory dwa dodaje się do wgłębienia matrycy i wstępnie sprasowuje, następnie dodaje się 110 mg kompozycji wypychającej i warstwy sprasowuje się do trójwarstwowego układu 3/16 cali średnicy wzdłuż, głęboko wklęsłego.

Trójwarstwowe układy są powlekane z podpowłokowym tworzywem warstwowym. Kompozycja tworząca ścianę zawiera 70% hydroksypropylocelulozy, identyfikowanej jako EF, posiadającej średnią masę cząsteczkową 80000 i 30% poliwinylopirolidonu, identyfikowanego jako K29-32 posiadającego średnią masę cząsteczkową 40000. Kompozycja tworząca ścianę jest rozpuszczona w bezwodnym alkoholu etylowym tak, aby otrzymać 8% roztwór ciał stałych. Kompozycja tworząca ścianę jest natryskiwana na i wokół układów dwuwarstwowych, w misie do powlekania dopóki nie jest nałożone w przybliżeniu 20 mg tworzywa warstwowego na każdą tabletkę.

Trójwarstwowe układy są powlekane półprzepuszczalną powłoczką. Kompozycja tworząca powłoczkę obejmuje 99% octanu celulozy posiadającego 39,8% zawartość acetylu i 1% polietylenoglikolu, zawierającego 3,350 lepkość - średnią masę cząsteczkową. Kompozycja tworząca powłoczkę jest rozpuszczana w acetonie:wodzie (95:5 wag.:wag.) ko-rozpuszczalniku, aby uzyskać 5% roztwór ciał stałych. Kompozycja tworząca powłoczkę jest natryskiwana na i wokół układów dwuwarstwowych, w misie do powlekania dopóki nie jest nałożone w przybliżeniu 45 mg membrany na każdą tabletkę.

Następnie, dwa 25 mil (0,5 mm) kanaliki ujściowe są wiercone za pomocą lasera, przez półprzepuszczalną powłoczkę, aby połączyć warstwę leku ze stroną zewnętrzną układu dawkowania. Pozostały rozpuszczalnik usuwa się susząc przez 144 godziny w 45°C i 45% wilgotności. Po wierceniu, układy osmotyczne są suszone przez 4 godziny w 45°C celem usunięcia nadmiaru wilgoci.

Postać dawkowania, wytworzona tym sposobem jest zaprojektowana, aby dostarczać 1,9 mg paliperidonu według schematu rosnącego dostarczania z dwóch rdzeni zawierających lek. Pierwszy rdzeń zawiera 1% paliperidonu, 73,45% tlenku polietylenu, posiadającego masę cząsteczkową 200000, 20% chlorku sodu, USP, 5% hydroksypropylmetylocelulozy, posiadającej średnią lepkość 0,01 Pas (5 cps), 0,05% butylowanego hydroksytoluenu, i 0,5% kwasu stearynowego. Drugi rdzeń leku zawiera 2,8% paliperidonu, 91,65% tlenku polietylenu, posiadającego masę cząsteczkową 200000, 5% hydroksypropylmetylocelulozy, posiadającej średnią lepkość 0,01 Pas (5 cps), 0,05% butylowanego hydroksytoluenu, i 0,5% kwasu stearynowego. Kompozycja wypychająca zawiera 73,7% tlenku polietylenu, posiadającego masę cząsteczkową 7000000, 20% chlorku sodu, 5% poliwinylopirolidonu, posiadającego średnią masę cząsteczkową 40000, 1% tlenku żelazowego, 0,05% butylowanego hydroksytoluenu, i 0,25% stearynianu magnezu. Półprzepuszczalna powłoczka zawiera 99% octanu celulozy posiadającego 39,8% zawartość acetylu i 1% polietylenoglikolu. Postać dawkowania zawiera dwa kanaliki 25 mils (0,6 mm) na środku boku leku.

P r z y k ł a d 2

Tabletka paliperidonu w kształcie kapsułki, system trójwarstwowy 0,5 mg

Postać dawkowania przystosowana, zaprojektowana i ukształtowana, jako osmotyczne urządzenie dostarczania leku jest wytwarzane w następujący sposób: 25 g paliperidonu, 7420 g polietylenu tlenku o średniej masie cząsteczkowej 200000, i 200 g chlorku sodu, USP dodano do misy granulatora ze złożem fluidalnym. Następnie przygotowuje się roztwór środka wiążącego rozpuszczając 800 g hydroksypropylometylocelulozy, identyfikowanej jako 2910, posiadającej średnią lepkość 0,01 Pas (5 cps) w 9200 g wody. Suche materiały ulegają granulacji w złożu fluidalnym za pomocą natryskiwania roztworem 6750 g środka wiążącego. Następnie, wilgotny granulat jest wysuszony

PL 210 119 B1 w granulatorze do akceptowalnej zawartości wilgoci i sortowany według wymiarów za pomocą przepuszczenia przez przesiewacz 7-mesh. Następnie granulat przenosi się do mieszalnika i miesza z 5 g butylowanego hydroksytoluenu jako antyutleniacza i smaruje z 50 g kwasu stearynowego.

Następnie kompozycja leku komory drugiej jest wytwarzana w następujący sposób: 70 g paliperidonu i 9375 g polietylenu tlenku o średniej masie cząsteczkowej 200000 dodano do misy granulatora ze złożem fluidalnym. Następnie przygotowuje się roztwór środka wiążącego rozpuszczając 800 g hydroksypropylometylocelulozy, identyfikowanej jako 2910, posiadającej średnią lepkość 0,01 Pas (5 cps) w 9200 g wody. Suche materiały ulegają granulacji w złożu fluidalnym za pomocą natryskiwania roztworem 6750 g środka wiążącego. Następnie wilgotny granulat jest wysuszony w granulatorze do akceptowalnej zawartości wilgoci i sortowaniu według wymiarów za pomocą przepuszczenia przez przesiewacz 7-mesh. Następnie granulat przenosi się do mieszalnika i miesza z 5 g butylowanego hydroksytoluenu jako antyutleniacza i smaruje z 50 g kwasu stearynowego.

Następnie kompozycja wypychająca jest wytwarzana w następujący sposób: najpierw przygotowuje się roztwór środka wiążącego 15,6 kg poliwinylopirolidonu, identyfikowanego jako K29-32 posiadającego średnią masę cząsteczkową 40000 rozpuszcza się w 104,4 kg wody. Następnie, 24 kg chlorku sodu i 1,2 kg tlenku żelazowego sortuje się według wymiarów stosując Quadro Comil z przesiewaczem 21-mesh. Następnie przesiane materiały i 88,44 kg tlenku polietylenu (masa cząsteczkowa w przybliżeniu 7000000) dodaje się do misy granulatora ze złożem fluidalnym. Suche materiały poddaje się fluidyzacji i miesza, podczas natryskiwania 46,2 kg roztworu środka wiążącego z 3 dysz na proszek. Granulat suszy się w komorze ze złożem fluidalnym do akceptowalnego poziomu wilgoci. Powlekane granulki są sortowane według wymiarów za pomocą młyna Fluid Air z przesiewaczem 7-mesh. Granulat przenosi się do oczyszczarki bębnowej tote, miesza z 15 g butylowanego hydroksytoluenu i smaruje z 294 g stearynianu magnezu.

Następnie kompozycje leku paliperidonu dla pierwszych i drugich komór i kompozycja wypychająca są sprasowane do tabletek trójwarstwowych. Najpierw 50 mg kompozycji paliperidonu komory jeden dodaje się do wgłębienia matrycy i wstępnie sprasowuje, następnie 50 mg kompozycji paliperidonu komory dwa dodaje się do wgłębienia matrycy i wstępnie sprasowuje, następnie dodaje się 110 mg kompozycji wypychającej i warstwy sprasowuje się do trójwarstwowego układu 3/16 cali średnicy wzdłuż, głęboko wklęsłego.

Trójwarstwowe układy są powlekane z podpowłokowym tworzywem warstwowym. Kompozycja tworząca ścianę zawiera 70% hydroksypropylocelulozy, identyfikowanej jako EF, posiadającej średnią masę cząsteczkową 80000 i 30% poliwinylopirolidonu, identyfikowanego jako K29-32 posiadającego średnią masę cząsteczkową 40000. Kompozycja tworząca ścianę jest rozpuszczona w bezwodnym alkoholu etylowym tak, aby otrzymać 8% roztwór ciał stałych. Kompozycja tworząca ścianę jest natryskiwana na i wokół układów dwuwarstwowych, w misie do powlekania dopóki nie jest nałożone w przybliżeniu 20 mg tworzywa warstwowego na każdą tabletkę.

Trójwarstwowe układy są powlekane półprzepuszczalną powłoczką. Kompozycja tworząca powłoczkę obejmuje 99% octanu celulozy posiadającego 39,8% zawartość acetylu i 1% polietylenoglikolu, zawierającego 3,350 lepkość - średnią masę cząsteczkową. Kompozycja tworząca powłoczkę jest rozpuszczana w acetonie:wodzie (95:5 wag.:wag.) ko-rozpuszczalniku, aby uzyskać 5% roztwór ciał stałych. Kompozycja tworząca powłoczkę jest natryskiwana na i wokół układów dwuwarstwowych, w misie do powlekania dopóki nie jest nałożone w przybliżeniu 39 mg membrany na każdą tabletkę.

Następnie, dwa 25 mil (0,6 mm) kanaliki ujściowe są wiercone za pomocą lasera, przez półprzepuszczalną powłoczkę, aby połączyć warstwę leku ze stroną zewnętrzną układu dawkowania. Pozostały rozpuszczalnik usuwa się susząc przez 144 godziny w 45°C i 45% wilgotności. Po wierceniu, układy osmotyczne są suszone przez 4 godziny w 45°C celem usunięcia nadmiaru wilgoci.

Postać dawkowania, wytworzona tym sposobem jest zaprojektowana, aby dostarczać 0,25 mg paliperidonu według schematu rosnącego dostarczania z dwóch rdzeni zawierających lek. Pierwszy rdzeń zawiera 0,25% paliperidonu, 74,20% tlenku polietylenu, posiadającego masę cząsteczkową 200000, 20% chlorku sodu, USP, 5% hydroksypropylmetylocelulozy, posiadającej średnią lepkość 0,01 Pas (5 cps), 0,05% butylowanego hydroksytoluenu, i 0,5% kwasu stearynowego. Drugi rdzeń leku zawiera 0,7% paliperidonu, 93,75% tlenku polietylenu, posiadającego masę cząsteczkową 200000, 5% hydroksypropylmetylocelulozy, posiadającej średnią lepkość 0,01 Pas (5 cps), 0,05% butylowanego hydroksytoluenu, i 0,5% kwasu stearynowego. Kompozycja wypychająca zawiera 73,7% tlenku polietylenu, posiadającego masę cząsteczkową 7000000, 20% chlorku sodu, 5% poliwinylopirolidonu, posiadającego średnią masę cząsteczkową 40000, 1% tlenku żelazowego,

PL 210 119 B1

0,05% butylowanego hydroksytoluenu, i 0,25% stearynianu magnezu. Półprzepuszczalna powłoczka zawiera 99% octanu celulozy posiadającego 39,8% zawartość acetylu i 1% polietylenoglikolu. Postać dawkowania zawiera dwa kanaliki 25 mil (0,6 mm) na środku boku leku.

Claims (11)

1. Lek do leczenia stanu wrażliwego na paliperidon, znamienny tym, że ma postać dawkowania rdzeniowej tabletki ukształtowanej w kapsułkę, zawierającej paliperidon lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, przy czym lek zawiera minimalne pod względem farmakodynamicznym stężenie paliperidonu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli oraz jednocześnie nie przekracza maksymalnego tolerowanego stężenia paliperidonu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, przy czym lek składa się z:

a) rdzenia zawierającego trzy warstwy, w którym dwie warstwy są warstwami kompozycji leku zawierającymi farmaceutycznie skuteczną ilość paliperidonu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, przy czym pierwsza warstwa zawiera mniejszą ilość związku niż druga warstwa i stosunek ilości związku w pierwszej warstwie do ilości związku w drugiej warstwie jest mniejszy niż 1, przy czym w tych dwóch warstwach zawarta jest kompozycja zawierająca 50-60% substancji czynnej, 5-15% nośnika strukturalnego polimeru i 15-40% ułatwiającego rozpuszczanie środka powierzchniowo czynnego; przy czym trzecia warstwa zawiera odpowiedni polimer rozszerzalny w płynach;

przy czym pierwsza warstwa kompozycji leku zawiera, co najmniej 20% środka osmotycznego w postaci chlorku sodu i druga warstwa kompozycji leku nie zawiera środka osmotycznego;

przy czym pierwsza warstwa kompozycji leku jest blisko ujściowego otworu;

b) podpowłoki otaczającej rdzeń;

c) półprzepuszczalnej membrany otaczającej podpowłokę tworzącej komorę posiadającą gradient osmotyczny;

d) otworu utworzonego w półprzepuszczalnej membranie aż do rdzenia umożliwiającego uwalnianie substancji czynnej z komory ze wzrastającą szybkością uwalniania przez, co najmniej 18 godzin, gdzie 90% substancji czynnej uwalnianych jest z rdzenia po więcej niż 18 godzinach po podaniu.

2. Lek według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera pół-przepuszczalną membranę otaczającą rdzeń tabletki ukształtowanej w kapsułkę, tworząc komorę, posiadającą osmotyczny gradient do przeniesienia płynu z zewnętrznego środowiska płynu kontaktując półprzepuszczalną membranę z komorą.

3. Lek według zastrz. 1, znamienny tym, że rdzeń tabletki ukształtowanej w kapsułkę, zawiera trzy warstwy i część paliperidonu jest zawarta w pierwszej warstwie kompozycji leku i pozostała część paliperidonu jest zawarta w drugiej warstwie kompozycji leku, w którym część paliperidonu zawarta w pierwszej warstwie jest mniejsza niż część paliperidonu zawarta w drugiej warstwie, i w którym polimer rozszerzalny w płynach jest zawarty w trzeciej warstwie i otwór jest utworzony przez półprzepuszczalną membranę, przylegającą do pierwszej warstwy.

4. Lek według zastrz. 3, znamienny tym, że stosunek paliperidonu zawartego w pierwszej warstwie do paliperidonu zawartego w drugiej warstwie jest mniejszy niż 0,44, zwłaszcza mniejszy niż 0,33.

5. Lek według zastrz. 1, znamienny tym, że rdzeń tabletki ukształtowanej w kapsułkę, zawiera dwie warstwy i paliperidon jest zawarty w pierwszej warstwie i polimer rozszerzalny w płynach jest zawarty w drugiej warstwie i otwór jest utworzony przez półprzepuszczalną membranę przylegającą do pierwszej warstwy.

6. Lek według zastrz. 1, znamienny tym, że paliperidon jest uwalniany z postaci dawkowania z rosnącą szybkością uwalniania przez od 14 godzin do 22 godzin.

7. Lek według zastrz. 1, znamienny tym, że paliperidon jest uwalniany z postaci dawkowania z rosnącą szybkością uwalniania przez od 18 godzin do 21 godzin.

8. Lek według zastrz. 1, znamienny tym, że paliperidon jest uwalniany z postaci dawkowania z rosnącą szybkością uwalniania przez od 18 godzin do 20 godzin.

9. Lek według zastrz. 1, znamienny tym, że posiada T90 z rdzenia pojawiające się po 20 godzinach.

PL 210 119 B1

10. Lek według zastrz. 1, znamienny tym, że ponadto zawiera podpowłokę do zmniejszania szybkości rozkładu paliperidonu, która to podpowłoka zawiera hydroksyalkilocelulozowy polimer posiadający masę cząsteczkową od 8500 do 4000000, przy czym podpowłoka ta co najmniej częściowo otacza rdzeń i jest umieszczona pomiędzy wewnętrzną powierzchnią półprzepuszczalnej membrany i rdzeniem.

11. Lek według zastrz. 1, znamienny tym, że ponadto zawiera podpowłokę do zmniejszania szybkości rozkładu paliperidonu, która to podpowłoka zawiera mieszaninę hydroksypropylocelulozy i prowidonu, otrzymaną w etanolu, która co najmniej częściowo otacza rdzeń i jest umieszczona pomiędzy wewnętrzną powierzchnią półprzepuszczalnej membrany i rdzeniem.