ES2293040T3 - Metodo para preparar oxazinonas fusionadas a partir de acido carboxilico aromatico orto-amino y un acido carboxilico en presencia de cloruro de sulfolino y piridina. - Google Patents

Metodo para preparar oxazinonas fusionadas a partir de acido carboxilico aromatico orto-amino y un acido carboxilico en presencia de cloruro de sulfolino y piridina. Download PDF

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Abstract

Un método para la preparación una oxazinona fusionada, que comprende: (1) la puesta en contacto de un ácido carboxílico con un cloruro de sulfonilo en presencia de una piridina op-cionalmente sustituida, siendo la razón molar nominal de cloruro de sulfonilo a ácido carboxílico de desde 0.75 a 1.5; (2) la puesta en contacto de la mezcla preparada en (1) con un ácido orto-amino carboxílico aromático en presencia de una piridina opcionalmente sustituida, siendo la razón molar nominal del ácido orto-amino carboxílico aromático al ácido carboxílico cargado en (1) de desde 0.8 a 1.2; y (3) la adición de cloruro de sulfonilo adicional a la mezcla preparada en (2), siendo la razón molar nominal de cloruro de sulfonilo adicional añadido en (3) al ácido carboxílico cargado en (1) al menos alrededor de 0.5.

Description

Método para preparar oxazinonas fusionadas a partir de ácido carboxílico aromático orto-amino y un ácido carboxílico en presencia de cloruro de sulfonilo y piridina.
Antecedentes de la invención
Existe la necesidad de nuevos métodos para la preparación de oxazinonas fusionadas. Tales compuestos incluyen intermedios para la preparación de agentes de protección de las cosechas, compuestos farmacéuticos y otros compuestos de química fina.
Las oxazinonas fusionadas se han preparado mediante diversos métodos. Por ejemplo, se han tratado ácidos N-acilantranílicos con anhídrido acético, se han tratado ácidos antranílicos con anhídridos de ácidos carboxílicos, y se han acoplado ácidos antranílicos y ácidos carboxílicos en presencia de diversos agentes deshidratantes (ver G. M. Coppola, J. Heterocyclic Chemistry 1999, 36,563-588). También se han preparado oxazinonas fusionadas mediante el tratamiento de ácidos orto-amino carboxílicos con cloruros de ácidos carboxílico en presencia de una base (ver por ejemplo, Jakobsen et al., Biorganic and Medicinal Chemistry 2000, 8, 2803-2812 y Jakobsen et al., Biorganic and Medicinal Chemistry 2000, 8, 2095-2103). También se han preparado benzoxazinonas mediante el tratamiento de un ácido carboxílico con un cloruro de sulfonilo y a continuación tratamiento con un ácido antranílico (ver D. V. Ramana y E. Kantharaj, Org. Prep. Proced. Int. 1993,25, 588).
Breve exposición de la invención
Esta invención proporciona un método para la preparación de una oxazinona fusionada. Este método comprende:
(1) la puesta en contacto de un ácido carboxílico con un cloruro de sulfonilo en presencia de una piridina opcionalmente sustituida, siendo la razón molar nominal de cloruro de sulfonilo a ácido carboxílico de desde 0.75 a 1.5;
(2) la puesta en contacto de la mezcla preparada en (1) con un ácido orto-amino carboxílico aromático en presencia de una piridina opcionalmente sustituida, siendo la razón molar nominal del ácido orto-amino carboxílico aromático al ácido carboxílico cargado en (1) de desde 0.8 a 1.2; y
(3) adición de cloruro de sulfonilo adicional a la mezcla preparada en (2), siendo la razón molar nominal de cloruro de sulfonilo adicional añadido en (3) al ácido carboxílico cargado en (1) al menos alrededor de 0.5.
Esta invención también trata sobre un método para la preparación de un compuesto de Fórmula III,
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donde
X es N o CR^{6}; Y es N o CH;
R^{1} es H;
R^{2} es H o CH_{3};
R^{3} es alquilo C_{1}-C_{6};
R^{4} es alquilo C_{1}-C_{4} o halógeno;
R^{5} es H, alquilo C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{4} o halógeno;
R^{6} y R^{7} son de forma independiente H, alquilo C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{4}, halógeno, CN o haloalcoxilo C_{1}-C_{4};
R^{8} es H, alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{4}, haloalquenilo C_{2}-C_{4}, haloalquinilo C_{2}-C_{4}, halocicloalquilo C_{3}-C_{6}, halógeno, CN,NO_{2}, alcoxilo C_{1}-C_{4}, haloalcoxilo C_{1}-C_{4}, tioalquilo C_{1}-C_{4}, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, alquilamino C_{1}-C_{4}, dialquilamino C_{2}-C_{8}, cicloalquilamino C_{3}-C_{6}, (C_{1}-C_{4} alquil) (C_{3}-C_{6} cicloalquil) amino, alquilcarbonilo C_{2}-C_{4}, alcoxicarbonilo C_{2}-C_{6}, alquilaminocarbonilo C_{2}-C_{6}, dialquilaminocarbonilo C_{3}-C_{8} o trialquilsililo C_{3}-C_{6};
R^{9} es CF_{3}, OCF_{3}, OCHF_{2}, OCH_{2}CF_{3}, S(O)_{p}CF_{3}, S(O)_{p}CHF_{2} o halógeno;
y p es 0,1 o 2;
utilizando un compuesto de Fórmula 1a
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Este método se caracteriza por la preparación del compuesto de Fórmula 1a (es decir, un subconjunto de la Fórmula 1 descrita más adelante) mediante el método que se ha indicado anteriormente. Los compuestos de Fórmula 1a se pueden preparar utilizando un compuesto de fórmula LS(O)_{2}Cl (donde L se selecciona de entre alquilo, haloalquilo y fenilo sustituidos opcionalmente con de uno a tres sustituyentes seleccionados de forma independiente de entre alquilo o halógeno) como el cloruro de sulfonilo, un compuesto de Fórmula 2' el ácido carboxílico, y un compuesto de Fórmula 5' como el ácido orto-amino carboxílico aromático.
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Descripción detallada de la invención
Un aspecto de esta invención comprende la utilización de piridinas opcionalmente sustituidas junto con cloruros de sulfonilo para proporcionar un proceso de producción ventajoso de oxazinonas fusionadas. La piridina opcionalmente sustituida se utiliza (a) para facilitar el contacto entre el ácido carboxílico y el cloruro de sulfonilo y (b) para facilitar el contacto de la mezcla resultante con el ácido orto-amino carboxílico. El cloruro de sulfonilo se utiliza tanto (a) como reactivo para facilitar el acoplamiento del ácido carboxílico con el ácido orto-amino carboxílico y (b) como reactivo para facilitar el cierre del anillo para formar la oxazinona fusionada. Estos aspectos permiten una fabricación eficaz de la oxazinona fusionada mientras se limitan las cantidades de ácido carboxílico y de ácido orto-amino carboxílico que se consumen durante la fabricación de la oxazinona fusionada. Ello puede ser de especial importancia cuando el ácido carboxílico y/o el ácido orto-amino carboxílico son costosos, complejos y/o difíciles de obtener. Por ejemplo, esta invención se puede utilizar para preparar un compuesto de Fórmula 1
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donde
J es mitad carbono opcionalmente sustituido; y
K es, juntamente con los dos átomos de carbono contiguos de unión, un anillo de fenilo fusionado o un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros, siendo cada anillo sustituido de forma opcional.
De forma más particular, un compuesto de Fórmula 1 se puede preparar mediante un método que comprende (1) la puesta en contacto de un ácido carboxílico de Fórmula 2
2J-CO_{2}H
con un cloruro de sulfonilo de Fórmula 4
4LS(O)_{2}Cl
donde L se selecciona de entre alquilo, haloalquilo, y fenilo opcionalmente sustituidos con de uno a tres sustituyentes seleccionados de forma independiente de entre alquilo o halógeno;
en presencia de una piridina opcionalmente sustituida;
(2) puesta en contacto de la mezcla preparada en (1) con un ácido orto-amino carboxílico de Fórmula 5
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en presencia de piridina opcionalmente sustituida; y
(3) puesta en contacto de la mezcla preparada en (2) con una cantidad adicional de cloruro de sulfonilo de Fórmula 4.
En las recitaciones que se incluyen en este documento, el término "mitad carbono" hace referencia a un radical en el cual un átomo de carbono está conectado al esqueleto del anillo de la oxazinona fusionada de Fórmula 1 y el ácido carboxílico de Fórmula 2. Como el mitad carbono L se encuentra separado del centro de reacción, puede englobar una gran variedad de grupos con base de mitad carbono que pueden prepararse mediante cualquiera de los métodos modernos de química orgánica sintética. El método de esta invención se puede aplicar de forma general para preparar un amplio espectro de compuestos de Fórmula 1.
Así pues, el término "mitad carbono" incluye alquilos, alquenilos y mitades alquinilos, que pueden ser de cadena lineal o ramificada.
El término "mitad mitad carbono" también incluye anillos carbocíclicos y heterocíclicos, que pueden ser saturados, parcialmente saturados o completamente insaturados. Los anillos carbocíclicos y heterocíclicos de de un grupo carbonado pueden formar sistemas de anillos policíclicos que comprendan múltiples anillos conectados los unos a los otros. El término "anillo carbocíclico" denota un anillo donde los átomos que forma el esqueleto del anillo solamente son carbonos. El término "carbocíclico saturado" hace referencia a un anillo que tiene un esqueleto que consiste en átomos de carbono unidos los unos a los otros mediante enlaces sencillos; a menos que se especifique de otra forma, las valencias restantes de los carbonos se hallan ocupados por átomos de hidrógeno. El término "hetero" en relación a anillos o sistemas de anillos hace referencia a un anillo o sistema de anillos en el cual al menos un átomo de anillo no es carbono y que contiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, con tal que cada anillo no contenga más de 4 nitrógenos, no más de 2 oxígenos y no más de 2 azufres. Cuando el grupo carbonado consiste en un anillo heterocíclico o en un sistema de anillos, está conectado al esqueleto del anillo de oxazinona fusionada de Fórmula 1 y al ácido carboxílico de Fórmula 2 a través de cualquier átomo de carbono del anillo mediante el reemplazamiento de un hidrógeno sobre dicho átomo de carbono. Los anillos o sistemas de anillos heterocíclicos también pueden estar conectados al grupo medio carbonado a través de cualquier átomo de carbono o de nitrógeno disponible mediante el reemplazamiento de un hidrógeno sobre dicho átomo de carbono o nitrógeno.
Aunque no hay un límite definido al tamaño del compuesto de Fórmula 1 apropiado para el proceso de la invención, típicamente el compuesto de Fórmula 1 comprende 9-100, de forma más común 9-50, y de forma aún más común 9-25 átomos de carbono, y 3-25, de forma más común 3-15, y de forma aún más común 3-10 heteroátomos. Los heteroátomos son átomos distintos de carbono e hidrógeno y comúnmente se seleccionan de entre halógeno, oxígeno, azufre, nitrógeno, fósforo y silicio. En la Fórmula 1 tres heteroátomos son átomos de nitrógeno y en el grupo de oxazinona, dos heteroátomos son oxígenos.
Cuando K es un anillo heteroaromático fusionado o cuando el grupo carbonado contiene un anillo heterocíclico, éstos contienen heteroátomos adicionales. Los sustituyentes unidos al anillo K o el grupo carbonado también pueden contener heteroátomos adicionales.
Los anillos insaturados pueden ser aromáticos si se satisface la regla de Hückel. El término "aromático" indica que dada uno de los átomos del anillo se encuentra esencialmente en el mismo plano y tiene un orbital p perpendicular al anillo del plano, y en el cual (4n +2) electrones \pi, donde n es 0 o bien un número entero positivo, están asociados con el anillo para satisfacer la regla de Hückel. El término "sistema de anillos aromáticos" denota carbociclos y heterociclos totalmente insaturados en los cuales al menos un anillo de un sistema de anillos policíclido es aromático. El término "anillo o sistema de anillos carbocíclico aromático" incluye carbociclos totalmente aromáticos y carbociclos en los cuales al menos un anillo de un sistema de anillos policíclido es aromático (por ejemplo fenilo, naftilo y 1,2,3,4-tetrahidro-naftalenilo). El término "anillo o sistema de anillos carbocíclico no aromático" denota carbociclos totalmente saturados así como carbociclos parcial o totalmente insaturados en los cuales no se satisface la regla de Hückel en ninguno de los anillos del sistema de anillos. Los términos "anillo o sistema de anillos heteroaromáticos" y "sistema de anillos heterobicíclido fusionado aromático" incluye heterociclos totalmente aromáticos y heterociclos en los cuales al menos un anillo del sistema de anillos policíclico es aromático (donde aromático indica que se satisface la regla de Hückel). El término "anillo o sistema de anillos heterocíclico no aromático" denota heterociclos totalmente saturados así como heterocíclicos parcial o totalmente insaturados donde la regla de Hückel no se ve satisfecha por ninguno de los anillos del sistema de anillos. El término "arilo" denota un anillo o sistema de anillos carbocíclico o heterocíclo en el cual a menos un anillo es aromático y el anillo aromático proporciona la conexión al resto de la molécula.
El grupo carbonado especificado para J está opcionalmente sustituido. Además, los grupos del anillo K de Fórmulas 1 y 5 están opcionalmente sustituidos. Además, el compuesto de piridina empleado en el método de la invención (a partir de aquí Fórmula 3) está opcionalmente sustituido. El término "opcionalmente sustituido" en relación a estos grupos hace referencia a grupos que no están sustituidos o que tienen al menos un sustituyente distinto de hidrógeno. Entre los sustituyentes opcionales que ilustran la invención se incluyen alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, hidroxicarbonilo, formilo, alquilcarbonilo, alquenilcarbonilo, alquinilcarbonilo, alcoxicarbonilo, hidroxilo, alcoxilo, alqueniloxilo, alquiniloxilo, cicloalcoxilo, ariloxilo, alquiltio, alqueniltio, alquiniltio, cicloalquiltio, ariltio, alquilsulfinilo, alquenilsulfinilo, alquinilsulfinilo, cicloalquilsulfinilo, arilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquenilsulfonilo, alquinilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, arilsulfonilo, amino, alquilamino, alquenilamino, alquinilamino, arilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquenilaminocarbonilo, alquinilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquenilaminocarbonilo, alquinilaminocarbonilo, arilaminocarboniloxilo, alcoxicarbonilamino, alqueniloxicarbonilamino, alquiniloxicarbonilamino y ariloxicarbonilamino, grupos de sililo y grupos de siloxilo, cada uno de ellos opcionalmente sustituidos; halógeno; ciano; y nitro. Los sustituyentes adicionales opcionales se seleccionan independientemente seleccionado de entre grupos como aquellos ilustrados anteriormente para los mismos sustituyentes para dar grupos sustituyentes adicionales para J y K como haloalquilo, haloalquenilo y haloalxocilo. Como otro ejemplo, alquilamino puede estar adicionalmente sustituido con alquilo, para dar dialquilamino: Los sustituyentes también pueden estar unidos mediante la eliminación figurada de uno o dos átomos de hidrógeno de cada uno de los dos sustituyentes o un sustituyente y la estructura molecular que lo soporta y une los radicales para producir estructuras cíclicas y policíclicas fusionadas o unidas a la estructura molecular que soporta los sustituyentes. Por ejemplo, uniendo grupos hidroxilo y metoxilo adyacentes unidos a, por ejemplo, una anillo de fenilo resulta en una estructura de dioxolano fusionado que contiene el grupo de unión -O-CH_{2}-O-. Uniendo un grupo hidroxilo y la estructura molecular al cual está unido puede dar ésteres cíclicos, incluyendo epóxidos. Algunos sustituyentes ilustrativos también incluyen oxígeno, que cuando está unido a un carbono forma un grupo funcional carbonilo o cuando está unido a nitrógeno forma un N-óxido.
Las personas con experiencia en el campo de la técnica apreciarán que no todos los heterociclos que contienen nitrógeno pueden formar N-óxidos ya que el nitrógeno requiere un par libre disponible para la oxidación al óxido; las personas con experiencia en el campo de la técnica reconocerán aquellos heterociclos que contienen nitrógeno que pueden formar N-óxidos. Las personas con experiencia en el campo de la técnica reconocerán que las aminas terciarias pueden formar N-óxidos. Los métodos de síntesis para la preparación de N-óxidos de heterociclos y aminas terciarias son muy bien conocidas por aquellos con experiencia en el campo de la técnica incluyendo la oxidación de heterociclos y aminas terciarias con ácidos peróxidos como ácido peracético y ácido m-cloroperbenzoico (MCPBA), peróxido de hidrógeno, hidroperóxidos de alquilo como hidroperóxido de t-butilo, perborato de sodio y dioxiranos como dimetildioxirano. Estos métodos para la preparación de N-óxidos se han descrito y revisado de forma extensiva en la literatura, ver por ejemplo: T. L. Gilchrist en Comprehensive Organic Synthesis, vol. 7, pp 748-750, S. V. Ley, Ed., Pergamon Press; M. Tisler y B. Stanovnik en Comprehensive Heterocyclic Chemistry, vol. 3, pp 18-20, A. J. Boulton y A. McKillop, Eds., Pergamon Press; M. R. Grimmett y B. R. T. Keene en Advances in Heterocyclic Chemistry, vol. 43, pp 149-161, A. R. Katritzky, Ed., Academic Press; M. Tisler y B. Stanovnik en Advances in Heterocyclic Chemistry, vol. 9, pp 285-291, A. R. Katritzky y A. J. Boulton, Eds., academic Press; y G. W. H. Cheeseman y E. S. G. Werstiuk en Advances in Heterocyclic Chemistry, vol.22, pp 390-392, A. R. Katritzky y A. J. Boulton, Eds., Academic Press.
Tal como se utiliza aquí, el término, "alquilo", usado solo o en palabras compuestas como "alquiltio" o "haloalquilo" incluye alquilos de cadena lineal o ramificada, como metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, y los distintos isómeros de butilo, pentilo o hexilo. El término "alquenilo" incluye alquenos de cadena lineal o ramificada como etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, y los distintos isómeros de butenilo, pentenilo y hexenilo. El término "alquenilo" también incluye polienos como 1,2-propadienilo y 2,4-hexadienilo. El término "alquinilo" incluye alquinos de cadena lineal o ramificada como etinilo,1-propinilo, 2-propinilo y los distintos isómeros de butinilo, pentinilo y hexinilo. El término "alquinilo" también puede incluir grupos compuestos de múltiples triples enlaces como 2,5-hexadiinilo. El término "alcoxilo" incluye, por ejemplo, metoxilo, etoxilo, n-propiloxilo, isopropiloxi y los distintos isómeros de butoxilo, pentoxilo y hexiloxilo. El término "alqueniloxilo" incluye grupos alqueniloxilo de cadena lineal o ramificada. Algunos ejemplos de "alqueniloxilo" incluyen H2C=CHCH_{2}O, (CH_{3})_{2}C=CHCH_{2}O,(CH_{3}) CH=CHCH_{2}O, (CH_{3}) CH=C (CH_{3})CH_{2}O y CH_{2}=CHCH_{2}CH_{2}O. "El término alquiniloxilo" incluye grupos alquiniloxilo de cadena lineal o ramificada. Algunos ejemplos de "alquiniloxilo" incluyen HC-CCH_{2}O, CH_{3}C-CCH_{2}O y CH_{3}C-CCH_{2}CH_{2}O. El término "alquiltio" incluye grupos alquiltio de cadena lineal o ramificada como metiltio, etiltio, y los distintos isómeros de propiltio, butiltio, pentiltio y hexiltio. El término "alquilsulfinilo" incluye ambos enantiómeros de un grupo alquilsulfinilo. Algunos ejemplos de "alquilsulfinilo" incluyen CH_{3}S(O), CH_{3}CH_{2}S(O), CH_{3}CH_{2}CH_{2}S(O), (CH_{3})_{2}CHS(O) y los distintos isómeros de butilsulfinilo, pentilsulfinil y hexilsulfinilo. Algunos ejemplos de "alquilsulfonilo" incluyen CH_{3}S(O)_{2}, CH_{3}CH_{2}S(O)_{2}, CH_{3}CH_{2}CH_{2}S(O)_{2}, (CH_{3})_{2}CHS(O)_{2} y los distintos isómeros de butilsulfonilo, pentilsulfonil y hexilsulfonilo.
Los términos "alquilamino", "alqueniltio", "alquenilsulfinilo", "alquenilsulfonilo", "alquiniltio", "alquinilsulfinilo", "alquinilsulfonilo", y similares, se definen de forma análoga a como se ha hecho en los ejemplos anteriores. Algunos ejemplos de "alquilcarbonilo" incluyen C(O)CH_{3}, C(O)CH_{2}CH_{2}CH_{3} y C(O)CH(CH_{3})_{2}. Algunos ejemplos de "alcoxicarbonilo" incluyen CH_{3}OC(=O), CH_{3}CH_{2}OC(=O), CH_{3}CH_{2}CH_{2}OC(=O), (CH_{3})_{2}CHOC(=O) y los distintos isómeros de butoxi- o pentoxicarbonilo. El término "cicloalquilo" incluye, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptil y ciclooctilo. El término "cicloalcoxi" incluye los mismos grupos unidos a través de un átomo de oxígeno como ciclopentiloxilo y ciclohexiloxilo. El término "cicloalquilamino" significa que el átomo de nitrógeno del grupo amino está unido a un radical cicloalquilo y a un átomo de hidrógeno e incluye grupos como ciclopropilamino, ciclobutilamino, ciclopentilamino y ciclohexilamino. El término "(alquil)(cicloalquil)amino" (o "(alquil)cicloalquilamino") hace referencia a un grupo cicloalquilamino en el cual el átomo de hidrógeno ha sido reemplazado por un radical alquilo; algunos ejemplos incluyen grupos como (metil)(ciclopropil)amino, (butil)(ciclobutil)amino, (propil)ciclopentilamino, (metil)ciclohexilamino y similares. El término "cicloalquenilo" incluye grupos como ciclopentenilo y ciclohexenilo así como grupos con más de un enlace doble, como por ejemplo 1,3- y 1,4-ciclohexadienilo.
El término "halógeno", bien solo o en palabras compuestas como "haloalquilo", incluye flúor, cloro, bromo o yodo. Además, cuando se utiliza en palabras compuestas como "haloalquilo", dicho alquilo puede estar sustituido parcial o totalmente con átomos de halógeno que pueden ser iguales o distintos. Algunos ejemplos de "haloalquilo" incluyen F_{3}C, ClCH_{2}, CF_{3}CH_{2} y CF_{3}CCl_{2}.
El término "mitad sililado" hace referencia a mitades que contienen al menos un átomo de silicio unido al resto de la Fórmula 1 a través de dicho átomo de silicio, e incluye grupos como trialquilsililo (algunos ejemplos incluyen trimetilsililo, triisopropilsililo y dimetil-t-butilsililo) y grupos dialquilarilsililo (por ejemplo dimetilfenilsililo). El término "mitades siloxilo" hace referencia a mitades que contienen al menos un átomo de silicio unido a un átomo de oxígeno y conectados al resto de la Fórmula 1 a través de dicho átomo de oxígeno e incluye grupos como trialquilsiloxilo (algunos ejemplos incluyen trimetilsiloxilo, triisopropilsiloxilo y dimetil-t-butilsiloxilo) y grupos dialquilarilsililo (por ejemplo dimetilfenilsiloxilo).
El número total de átomos de carbono en un sustituyente se indica mediante el sufijo "C_{i}-C_{j}" donde i y j son, por ejemplo, números del 1 al 3; por ejemplo, el término alquilo C_{1}-C_{3} sirve para designar desde metilo hasta propilo.
No existe un límite definido respecto a la naturaleza y tamaño de los sustituyentes sobre la piridina de Fórmula 3, pero los sustituyentes son normalmente alquilo, de forma más particular C_{1}-C_{6}, de forma más común C_{1}-C_{4}, y de forma aún más común C_{1} (es decir, metilo). Algunos ejemplos típicos de compuestos de Fórmula 3 son piridina, las picolinas (es decir, 2-metilpiridina, 3-metilpiridina, 4-metilpiridina), las lutidinas (por ejemplo, 2,3-dimetilpiridina, 2,4-dimetilpiridina, 2,5-dimetilpiridina, 2,5-dimetilpiridina, 3,4-dimetilpiridina, 3,5-dimetilpiridina) y colidina. Otros sustituyentes comunes son dimetilamino (por ejemplo, 4-(dimetilamino)piridina) y pirrolidino (por ejemplo, 4-(pirrolidino)piridina). Además, dos sustituyentes sobre la Fórmula 3 pueden estar unidos tal como se ha descrito anteriormente para formar otros derivados comunes de piridina, como quinolina e isoquinolina. Estos derivados de piridina, quinolina e isoquinolina, también pueden estar sustituidos.
Aunque no existe un límite definido para el tamaño de J, los grupos alquilo opcionalmente sustituidos normalmente incluyen de 1 a 6 átomos de carbono, de forma más común de 1 a 4 átomos de carbono, y de forma aún más común 1 o 2 átomos de carbono en la cadena alquílica. De forma similar, los grupos alquenilo y alquinilo opcionalmente sustituidos en J normalmente incluyen de 2 a 6 átomos de carbono, de forma más común de 2 a 4 átomos de carbono, y de forma aún más común 2 o 3 átomos de carbono en la cadena de alquenilo o alquinilo.
Tal como se ha indicado anteriormente, el grupo carbonado J puede ser (entre otros) un anillo aromático o sistema de anillos. Algunos ejemplos de anillos o sistema de anillos aromáticos incluyendo un anillo fenilo, anillos heteroaromáticos de 5 o 6 miembros, sistemas de anillos carbobicíclicos fusionados aromáticos de 8, 9 o 10 miembros, sistemas de anillos heterobicíclicos fusionados aromáticos de 8, 9 o 10 miembros, donde cada anillo o sistema de anillos está opcionalmente sustituido. El término "opcionalmente sustituido" en relación a estos grupos J hace referencia a grupos que no están sustituidos o que tienen al menos un sustituyente distinto de hidrógeno. Estos grupos carbonados pueden estar sustituidos con tantos sustituyentes opcionales como puedan ser acomodados por reemplazamiento de un átomo de hidrógeno con un sustituyente distinto de hidrógeno sobre cualquier átomo de carbono o nitrógeno disponibles. Normalmente, el número de sustituyentes opcionales (cuando se hallan presentes) es de uno a cuatro. Un ejemplo de fenilo opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes es el anillo ilustrado como U-1 en el Panel 1, donde R^{v} es cualquier sustituyente y r es un entero de 0 a 4. Algunos ejemplos de sistema de anillos carbocíclicos fusionados aromáticos de 8, 9 o 10 miembros opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes incluyen un grupo naftilo opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes ilustrado como U-85 y un grupo 1,2,3,4-tetrahidronaftilo opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes ilustrado como U-86 en el Panel 1, donde R^{v} es cualquier sustituyente y r es un entero de 0 a 4. Algunos ejemplos de anillos heteroaromáticos de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituidos con de uno a cuatro sustituyentes incluyen los anillos U-2 hasta U-53 ilustrados en el Panel 1 donde R^{v} es cualquier sustituyente y r es un entero de 0 a 4. Algunos ejemplos de sistema de anillos heterobicíclicos fusionados aromáticos de 8, 9 o 10 miembros opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes incluyen U-54 hasta U-84, ilustrados en el Panel 1 donde R^{v} es cualquier sustituyente y r es un entero de 0 a 4. Otros ejemplos de J incluyen un grupo bencilo opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes ilustrado como U-87 y un grupo benzoílo opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes ilustrado como U-88 en el Panel 1, donde R^{v} es cualquier sustituyente y r es un entero de 0 a 4.
Aunque los grupos R^{v} se muestran en las estructuras U-1 hasta U-85, se notará que no necesitan estar presentes ya que son sustituyentes opcionales. Los átomos de nitrógeno que necesitan sustitución para llenar su valencia están sustituidos con H o R^{v}. Debe notarse que algunos grupos U sólo pueden estar sustituidos con menos de 4 grupos R^{v} (por ejemplo U-14, U-15, U-18 hasta U-21 y U-32 hasta U-34 sólo pueden estar sustituidos on un R^{v}). Debe notarse que cuando el punto de unión entre (R^{v})_{r} y el grupo U se ilustra como flotante, (R^{v})_{r} puede estar unido a cualquier átomo de carbono o átomo de nitrógeno disponibles del grupo U. Debe notarse que cuando el punto de unión sobre el grupo U se ilustra como flotante, el grupo U puede estar unido al resto de la Fórmula I a través de cualquier carbono disponible sobre el grupo U mediante el reemplazamiento de un átomo de hidrógeno.
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Panel 1
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Tal como se ha indicado anteriormente, el mitad carbonado J puede ser (entre otros) anillos carbocíclicos y heterocíclicos saturados o parcialmente saturados, que pueden además estar opcionalmente sustituidos. El término "opcionalmente sustituido" usado en relación a estos grupos J hace referencia a grupos que no están sustituidos o tienen al menos un sustituyente distinto de hidrógeno. Estos mitades carbonados pueden estar sustituido con tantos sustituyentes opcionales como se puedan acomodar por reemplazamiento de un átomo de hidrógeno con un sustituyente distinto de hidrógeno sobre cualquier átomo de carbono o nitrógeno disponible. Normalmente, el número de sustituyentes opcionales (cuando se hallan presentes) es de uno a cuatro. Algunos ejemplos de anillos carbocíclicos saturados a parcialmente saturados incluyen cicloalquilo C_{3}-C_{8} opcionalmente sustituido y cicloalquenilo C_{3}-C_{8} opcionalmente sustituido. Algunos ejemplos de anillos heterocíclicos saturados o parcialmente saturados incluyen opcionalmente anillos heterocíclicos no aromáticos de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituidos incluyendo miembros de uno o dos anillos seleccionados de entre el grupo que consiste en C(=O), SO o S(O)_{2}. Algunos ejemplos de tales grupos J incluyen aquellos ilustrados como G-1 hasta G-35 en el Panel 2. Debe notarse que cuando el punto de unión sobre estos grupos G se ilustra como flotante, el grupo G puede estar unido al resto de la Fórmula 1 a través de cualquier carbono o nitrógeno disponible del grupo G por reemplazamiento de un átomo de hidrógeno. Los sustituyentes opcionales pueden estar unidos a cualquier carbono o nitrógeno por reemplazamiento de un átomo de hidrógeno (dichos sustituyentes no se ilustran en el Panel 2 ya que son sustituyentes opcionales). Debe notarse que cuando G comprende un anillo seleccionado desde G-24 hasta G-31, G-34 y G-35, Q^{2} se puede seleccionar de entre O, S, NH o N
sustituido.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Panel 2
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Debe notarse que el grupo J puede estar opcionalmente sustituido. Tal como se ha indicado anteriormente, un grupo J puede comprender normalmente un grupo U o un grupo G sustituido adicionalmente con de uno a cuatro sustituyentes. Así pues los grupos J pueden comprender un grupo U o un grupo G seleccionado de desde U-1 hasta U-88 o G-1 hasta G-35, y sustituido adicionalmente con otros sustituyentes incluyendo desde uno a cuatro grupos U o G (que pueden ser iguales o distintos) y los tanto los esqueletos de los grupos U o G como los sustituyentes de los grupos U o G pueden estar además opcionalmente sustituidos. Son destacables los grupos J que comprenden un grupo U o G sustituido con un grupo U o G y opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes adicionales. Por ejemplo, J puede ser U-11, en el cual un R^{v} unido al nitrógeno I es el grupo U-41.
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Tal como se ha indicado anteriormente, K es, juntamente con los dos átomos de carbono de unión contiguos, un anillo de fenilo fusionado o un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros, estando cada anillo sustituido de forma opcional. El término "opcionalmente sustituido" usado en relación a estos anillos K hace referencia a anillos K que no están sustituidos o bien que tienen al menos un sustituyente distinto de hidrógeno. Un ejemplo de un anillo K en el cual el anillo K está opcionalmente sustituido con de uno a cuatro R^{t} incluye el sistema de anillos ilustrado como K-38 (anillo de fenilo fusionado) en el Panel 3 donde n es un entero de 0 a 4 y R^{t} es cualquier sustituyente. Un ejemplo de dichos anillos K en los cuales el anillo K está opcionalmente sustituido con de uno a tres R^{t} incluyen el sistema de anillos K-1 a K-37 (anillos heteroaromáticos de 5 o 6 miembros) en el Panel 3, donde n es un entero de 0 a 3 y R^{t} es cualquier sustituyente. Como con los átomos de carbono en el anillo, los átomos de nitrógeno que necesitan sustitución para rellenar sus valencias están sustituidos con hidrógeno o con R^{t}. Aunque los grupos (R^{t})_{n} se muestran en las estructuras K-1 a K-38, debe notarse que Rt no necesita estar presente ya que es un sustituyente opcional. Debe notarse que algunos anillos K sólo pueden estar sustituidos con menos de 3 grupos R^{t} (por ejemplo K-7 hasta K-10, K-15, K-16, K-20, K-21, K-23, K-24, K-26 y K-27 sólo pueden estar sustituidos con un R^{t}). En los grupos K que se muestran como ejemplo, el enlace superior derecho está unido a través del átomo de carbono de enlace al átomo de nitrógeno de la porción de oxazinona de Fórmula 1 y el enlace inferior derecha está unido a través del átomo de carbono de enlace disponible al átomo de carbonilo de la parte oxazinona de Fórmula 1. La línea ondulada indica que el anillo K está unido al resto de la Fórmula 1 tal como se ilustra a continuación.
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Panel 3
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Cabe destacar los anillos K que incluyen anillos de tiofeno, isoxazol, isotiazol, pirazol, piridina y pirimidina opcionalmente sustituidos. Cabe destacar particularmente los anillos K K-1, K-14, K-15, K-18, K-23, K-28, K-29, K-30, K-31 y K-33, especialmente K-28, K-31 y K-33. También cabe destacar particularmente K-38 (fenilo opcionalmente sustituido).
Algunos ejemplos de sustituyentes opcionales que pueden estar unidos a los grupos U, G o K ilustrados anteriormente incluyen sustituyentes seleccionados entre los grupos W. Los anillos K también pueden estar sustituidos con los grupos U opcionalmente sustituidos descritos anteriormente o con grupos G opcionalmente sustituidos.
Cada W es independientemente alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{4}, haloalquenilo C_{2}-C_{4}, haloalquinilo C_{2}-C_{4},halocicloalquilo C_{3}-C_{6}, halógeno, CN,NO_{2}, alcoxilo C_{1}-C_{4}, haloalcoxilo C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, alquilamino C_{1}-C_{4}, dialquilamino C_{2}-C_{8}, cicloalquilamino C_{3}-C_{6}, (alquil C_{1}-C_{4}) (cicloalquil C_{3}-C_{6}) amino o trialquilsililo C_{3}-C_{6}.
Otros sustituyentes apropiados incluyen
B(OR^{17})_{2}; NH2; SH; tiocianato; trialquilsililoxilo C_{3}-C_{8}; alquildisulfuro C_{1}-C_{4}; SF5; R19C(=E)-; R^{19}C(=E)M-; R^{19}MC(=E)-; (R^{19})MC(=E)M-; -OP (=Q)(OR^{19})_{2}; - S(O)_{2}MR^{19}; R^{19}S(O)_{2}M-;
donde
cada E es independientemente O, S, NR^{15}, NOR^{15}, NN(R^{15})_{2}, N-S=O, N-CN o N-NO_{2}; cada M es independientemente O, NR^{18} o S;
Q es O o S;
cada R^{15} y cada R^{19} es independientemente H; alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo consistente en CN,NO_{2}, hidroxilo, alcoxilo C_{1}-C_{4}, haloalcoxilo C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, haloalquiltio C_{1}-C_{4}, haloalquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, haloalquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, alquilamino C_{1}-C_{4}, dialquilamino C_{2}-C_{8}, CO_{2}H, alcoxicarbonilo C_{2}-C_{6}, alquilcarbonilo C_{2}-C_{6}, trialquilsililo C_{3}-C_{6}, y un anillo de fenilo opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados de forma independiente de entre W; haloalquilo C_{1}-C_{6}; cicloalquilo C_{3}-C_{6}; o un anillo de fenilo opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados de forma independiente de entre W; cada R^{17} es independientemente H o alquilo C_{1}-C_{4}; o
B(OR^{17})_{2} puede formar un anillo donde los dos átomos de oxígeno están unidos por una cadena de dos o tres carbonos ocpionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados de forma independiente de entre metilo o alcoxicarbonilo C_{2}-C_{6}; y cada R^{18} es independientemente H, alquilo C_{1}-C_{6} o haloalquilo C_{1}-C_{6}.
Cabe destacar los métodos para la preparación compuestos de Fórmula 1 donde J es alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8} o cicloalquenilo C_{3}-C_{8}, cada uno dellos opcionalmente sustituido; o J es un anillo fenilo, un grupo bencilo, un grupo benzoílo, un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros, un sistema de anillos carbobicíclico fusionado aromático de 8, 9 o 10 miembros, un sistema de anillos heterobicíclico fusionado aromático de 8, 9 o 10 miembros o un anillo heterocíclico no aromático de 5 o 6 miembros que incluye opcionalmente uno o dos anillos seleccionados de entre el grupo que consiste en C(=O), SO o S(O)_{2}, cada uno dellos opcionalmente sustituido. Cabe destacar de forma particular aquellos métodos en los cuales
K es, juntamente con los dos átomos de carbono contiguos de unión, un anillo de fenilo fusionado opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes seleccionados de forma independiente de entre G, U, W o R^{13}; o un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de entre G, U, W o R^{13};
J es alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6} o cicloalquenilo C_{3}-C_{8}, cada uno dellos opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en R^{12}, halógeno, CN,NO_{2}, hidroxilo, alcoxilo C_{1}-C_{4}, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, alquilamino C_{1}-C_{4}, dialquilamino C_{2}-C_{8}, cicloalquilamino C_{3}-C_{6} y (alquil C_{1}-C_{4}) (cicloalquil C_{3}-C_{6}) amino; o
J es un anillo fenilo, un grupo bencilo, un grupo benzoílo, un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros, un sistema de anillos carbobicíclico fusionado aromático de 8, 9 o 10 miembros, un sistema de anillos heterobicíclico fusionado aromático de 8, 9 o 10 miembros o un anillo heterocíclico no aromático de 5 o 6 miembros que incluye opcionalmente uno o dos anillos seleccionados de entre el grupo consistente en C(=O), SO o S(O)_{2}, cada uno dellos opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados entre G, U, W o R^{13};
cada G es un anillo heterocíclico no aromático de 5 o 6 miembros que incluye opcionalmente uno o dos anillos seleccionados de entre el grupo consistente en C(=O), SO o S(O)_{2}, cada uno dellos opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes seleccionados de forma independiente de entre W;
cada U es un anillo fenilo, un grupo bencilo, un grupo benzoílo, un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros, un sistema de anillos carbobicíclico fusionado aromático de 8, 9 o 10 miembros, un sistema de anillos heterobicíclico fusionado aromático de 8, 9 o 10 miembros, cada uno dellos opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes seleccionados de forma independiente de entre W;
cada W es independientemente alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{4}, haloalquenilo C_{2}-C_{4}, haloalquinilo C_{2}-C_{4}, halocicloalquilo C_{3}-C_{6}, halógeno, CN,NO_{2}, alcoxilo C_{1}-C_{4}, haloalcoxilo C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, alquilamino C_{1}-C_{4}, dialquilamino C_{2}-C_{8}, cicloalquilamino C_{3}-C_{6}, (alquil C_{1}-C_{4}) (cicloalquil C_{3}-C_{6}) amino o trialquilsililo C_{3}-C_{6};
cada R^{12} es independientemente R^{19}C(=E)-; R^{19}C(=E)L; R^{19}LC(=E); (R^{19})LC(=E)L; -O(Q)P(OR^{19})_{2}; -SO_{2}LR^{18}; o R^{19}SO_{2}L-;
cada R^{13} es B(OR^{17})_{2}; NH_{2}; SH; tiocianato; trialquilsililoxi C_{3}-C_{8}; alquldisulfuro C_{1}-C_{4}; SF_{5}, R^{19}C(=E); R^{19}C(=E)M; R^{19}MC(=E); (R^{19})MC)=E)M-; -OP(=Q)(OR^{19})_{2}; -S(O_{2})MR^{19}; R^{19}S(O_{2})M-;
cada E es independientemente O, S, NR^{15}, NOR^{15}, NN(R^{15})_{2}, N-S=O, N-CN O N-NO_{2};
cada M es independientemente O, NR^{18} O S;
Q es O o S;
cada R^{15} y cada R^{19} son independientemente H; alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo consistente en CN,NO_{2}, hidroxilo, alcoxilo C_{1}-C_{4}, haloalcoxilo C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, haloalquiltio C_{1}-C_{4}, haloalquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, haloalquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, alquilamino C_{1}-C_{4}, dialquilamino C_{2}-C_{8}, CO_{2}H, alcoxicarbonilo C_{2}-C_{6}, alquilcarbonilo C_{2}-C_{6}, trialquilsililo C_{3}-C_{6}, y un anillo de fenilo opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados de forma independiente de entre W; haloalquilo C_{1}-C_{6}; cicloalquilo C_{3}-C_{6};
o un anillo de fenilo opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados de forma independiente de entre W;
cada R^{17} es independientemente H o alquilo C_{1}-C_{4}; o
B(OR^{17})_{2} puede formar un anillo donde los dos átomos de oxígeno están unidos por una cadena de dos a tres carbonos opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados de forma independiente de entre metilo o alcoxicarbonilo C_{2}-C_{6}; y cada R^{18} es independientemente H, alquilo C_{1}-C_{6} o haloalquilo C_{1}-C_{6}.
Preferiblemente, K es, juntamente con los dos átomos de carbono contiguos de unión, un anillo de fenilo fusionado opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados entre W o R^{13}.
Los compuestos de Fórmula 1 se pueden preparar mediante uno o más de los siguientes métodos y variaciones tal como se describe en los Esquemas 1-27. Las definiciones de J, K, L, M, R^{4} hasta R^{9}, R^{v} X, Y y n en los compuestos de Fórmulas 2-76 que se muestran a continuación son tal como se ha definido anteriormente.
Los compuestos de Fórmulas 1a, 2a-p y 5a-c son diversos subgrupos de los compuestos de Fórmulas 1, 2 y 5, respectivamente. Cabe destacar los compuestos donde K se selecciona de entre el grupo que consiste en anillos de tiofeno, isoxazol, isotiazol, pirazol, piridina y pirimidina opcionalmente sustituidos. También son destacables los compuestos donde K es K-1, K-14, K-15, K-18, K-23, K-28, K-29,K-30, K-31 y K-33. Son particularmente destacables los compuestos de las fórmulas en las cuales K es K-28, K-31 y K-33. También son destacables los compuestos en los cuales K es un anillo de fenilo fusionado opcionalmente sustituido (K-38).
Tal como se muestra en el Esquema 1, de acuerdo con el método de esta invención se prepara una oxazinona fusionada de Fórmula 1 mediante el acoplamiento de un ácido carboxílico de Fórmula 2 con un ácido orto-amino carboxílico de Fórmula 5.
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Esquema 1
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La secuencia de reacción (es decir Las Etapas (1), (2) y (3)) normalmente se llevan a cabo de forma secuencial en el mismo recipiente de reacción y sin aislamiento o purificación del producto hasta que se ha completado toda la secuencia de reacción. Normalmente, todas las Etapas (1), (2) y (3) se llevan a cabo en un disolvente apropiado. Normalmente se utiliza el mismo disolvente durante toda la secuencia de reacción. Los disolventes deberían ser inertes en las condiciones de los pasos de reacción. Entre los disolventes apropiados se incluyen hidrocarburos aromáticos como como clorobenceno o tolueno, y entre los disolventes preferidos se incluyen ésteres como como acetato de etilo o acetato de butilo; cetonas como acetona, 2-butanona o 4-metil-2-pentanona; éteres como tetrahidrofurano (THF) o dioxano; nitrilos como acetonitrilo; y halocarburos como diclorometano o cloroformo. Los disolventes más preferidos incluyen acetonitrilo, acetato de etilo, acetona, THF y diclorometano. Los más preferidos son acetonitrilo y acetona. Normalmente toda la secuencia de reacción se lleva a cabo a temperaturas que van desde -30ºC a +50ºC. Se prefiere la adición al recipiente de reacción (carga) de todos los componentes a temperaturas desde -10ºC hasta +5ºC, con tiempos de reacción de desde 1 a 60 minutos (se prefieren tiempos de reacción de 5 a 15 minutos) entre adiciones. Excepto cuando se haga notar de otra forma, los componentes se pueden añadir como mezclas, seguido de calentamiento hasta desde +20ºC a +30ºC durante de 0.5 a 24 horas (preferiblemente 2 a 4 horas). Carga de un componente (por ejemplo, un reactivo, un disolvente, etc.) significa la adición del componente durante esa etapa. Cualquier persona con cierta experiencia en el campo de la técnica reconocerá que se puede añadir (es decir, cargar) un componente de diversas formas, por ejemplo en lotes, de forma intermitente o en alimentación continua dependiendo del diseño del proceso. La forma en la cual se añade y/o se hace reaccionar un componente puede influir la razón molar real del componente relativo a otros durante la duración de la etapa. Sin embargo, la cantidad total de un componente añadido durante una etapa se considera como la cantidad cargada, y se utiliza aquí para la determinación de las razones molares
nominales.
En la Etapa (1) un ácido carboxílico de Fórmula 2
2J-CO_{2}H
se pone en contacto con un cloruro de sulfonilo de Fórmula 4
4LS(O)_{2}Cl
en presencia de una piridina opcionalmente sustituida de Fórmula 3. La razón molar nominal (es decir, la razón de reactivos cargados durante la Etapa (1)) del compuesto de Fórmula 4 en relación al compuesto de Fórmula 2 es típicamente desde alrededor de 1.0 a 1.5, y preferiblemente es desde alrededor de 1.1 a 1.3. Los compuestos preferidos de Fórmula 4 incluyen cloruro de metanosulfonilo, cloruro de propanosulfonilo y cloruro de bencenosulfonilo. El compuesto más preferido es el cloruro de metanosulfonilo debido a su bajo coste y/o menos residuos. La razón molar nominal del compuesto de Fórmula 3 cargado en la Etapa (1) en relación al compuesto de Fórmula 2 cargado en la Etapa (1) es típicamente desde alrededor de 1.0 a 2.0, y es preferiblemente desde alrededor de 1.4 a 1.7. Los compuestos preferidos de Fórmula 3 incluyen 2-picolina, 3-picolina, 2,6-lutidina, y piridina. Los compuestos de Fórmulas 2, 3 y 4 pueden combinarse en cualquier orden con la excepción de que el compuesto 2 no se puede añadir a la mezcla de reacción en último lugar. Uno de los órdenes de adición preferidos consiste en añadir una mezcla de los compuestos de Fórmula 2 y Fórmula 3 en un disolvente a una solución de Fórmula 4 en el mismo disolvente.
En la Etapa (2), la mezcla preparada en (1) se pone en contacto con un ácido antranílico de Fórmula 5
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en presencia de una piridina opcionalmente sustituida de Fórmula 3. Típicamente, la piridina opcionalmente sustituida de Fórmula 3 en la Etapa (2) es el mismo compuesto que el utilizado en la Etapa (1). La razón molar nominal del compuesto de Fórmula 5 utilizado en la Etapa (2) al compuesto de Fórmula 2 cargado en la Etapa (1) es típicamente desde alrededor de 0.9 a 1.1, y es preferiblemente alrededor de 1.0. Normalmente, se carga una segunda porción del compuesto de Fórmula 3 durante la Etapa (2); y la razón molar nominal de la segunda porción del compuesto de Fórmula 3 cargado en la Etapa (2) al compuesto de Fórmula 2 cargado en la Etapa (1) es típicamente desde alrededor de 2.0 a 4.0, y preferiblemente es desde alrededor de 2.9 a 3.5. Los compuestos de Fórmulas 5 y 3 se pueden añadir a la mezcla preparada en la Etapa (1) en cualquier orden o en la forma de una mezcla en un disolvente.
En la Etapa (3) la mezcla preparada en la Etapa (2) se pone en contacto con un cloruro de sulfonilo de Fórmula 4. Típicamente, el cloruro de sulfonilo en la Etapa (3) es el mismo compuesto que el utilizado en la Etapa (1). La razón molar nominal de la segunda porción del compuesto de Fórmula 4 cargado en la Etapa (3) al compuesto de Fórmula 2 cargado en la Etapa (1) es típicamente desde alrededor de 1.0 a 1.5, y preferiblemente es desde alrededor de 1.1 a 1.3. Típicamente, el compuesto de Fórmula 4 se añade a la mezcla en el disolvente de reacción.
Los métodos preferidos de esta invención incluyen el método en el cual el ácido carboxílico de Fórmula 2 es el compuesto Fórmula 2', el ácido orto-amino carboxílico de Fórmula 5 es el compuesto de Fórmula5' y el compuesto de Fórmula 1 es el compuesto de Fórmula 1a.
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donde
X es N o CR^{6};
Y es N o CH;
R^{4} es alquilo C_{1}-C_{4} o halógeno;
R^{5} es H, alquilo C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{4} o halógeno;
R^{6} y R^{7} son de forma independiente H, alquilo C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{4}, halógeno, CN o haloalcoxilo C_{1}-C_{4};
R^{8} es H, alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{4}, haloalquenilo C_{2}-C_{4}, haloalquinilo C_{2}-C_{4}, halocicloalquilo C_{3}-C_{6}, halógeno, CN,NO_{2}, alcoxilo C_{1}-C_{4}, haloalcoxilo C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, alquilamino C_{1}-C_{4}, dialquilamino C_{2}-C_{8}, cicloalquilamino C_{3}-C_{6}, (alquil C_{1}-C_{4}) (cicloalquil C_{3}-C_{6}) amino, alquilcarbonilo C_{2}-C_{4}, alcoxicarbonilo C_{2}-C_{6}, alquilaminocarbonilo C_{2}-C_{6}, dialquilaminocarbonilo C_{3}-C_{8} o trialquilsililo C_{3}-C_{6};
R^{9} es CF_{3}, OCF_{3}, OCHF_{2}, OCH_{2}CF_{3}, S(O)_{p}CF_{3}, S(O)_{p}CHF_{2} o halógeno; y p es 0, 1 o 2.
Los compuestos de Fórmula 1a se pueden preparar de esta forma y utilizarse en la preparación compuestos de Fórmula III.
Los ésteres de los ácidos orto-amino carboxílicos de Fórmula 5 (Fórmula 7) se pueden preparar a partir de los monoésteres de los orto-ácidos dicarboxílicos de Fórmula 6 mediante el reordenamiento de la correspondiente azida de acilo e hidrólisis del isocianato resultante (o de forma alternativa atrapando el isocianato con alcohol y separándolo del carbamato resultante) tal como se muestra en el Esquema 2.
Esquema 2
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Las condiciones para la separación del carbamato pueden hidrolizar el éster de Fórmula 7 al ácido carboxílico de Fórmula 5.
De forma alternativa el éster del ácido orto-amino carboxílico de Fórmula 7 se pueden preparar a partir de los ésteres orto-carboxamida carboxílicos de Fórmula 8 mediante un reordenamiento de Hoffmann con reactivos como el hidróxido de sodio y bromo tal como se muestra en el Esquema 3.
Esquema 3
17
Los compuestos de Fórmulas 6 y 8 son conocidos en el campo de la técnica o pueden preparase de forma inmediata a partir de compuestos conocidos en el campo de la técnica. (Por ejemplo, ver Tetrahedron 1997, 53, 14497; J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1996, 10, 1035; PCT Patent Publication WO 92/08724 y European Patent Application EP 418667).
Los ésteres carboxílicos de Fórmula 7 pueden convertirse a los correspondientes ácido carboxílicos de Fórmula 5 mediante numerosos métodos incluyendo la rotura nucleofílica bajo condiciones anhidras o los métodos de hidrólisis que comprenden el uso de ácidos o bien de bases (ver T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective groups in Organic Synthesis, 2nd ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991, pp. 224-269 para una revisión de estos métodos). En muchos casos, se prefieren los métodos hidrolíticos catalizados por base. Entre las bases apropiadas se incluyen los hidróxidos de metales alcalinos (como litio, sodio o potasio). Por ejemplo, el éster puede disolverse en una mezcla de agua y un alcohol como etanol. Después de tratamiento con hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, el éster se saponifica para dar la sal de sodio o potasio del ácido carboxílico. La acidficación con un ácido fuerte, como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico da el ácido carboxílico de Fórmula 5. El ácido carboxílico puede aislarse mediante métodos conocidos por aquellos con experiencia en el campo de la técnica, incluyendo cristalización, extracción y destilación.
Los ácidos antranílicos (o sus ésteres) de Fórmula 5a (compuestos de Fórmula 5 donde K es un anillo de fenilo fusionado) se pueden obtener típicamente a partir de los correspondientes ácidos 2-nitrobenzoicos (o ésteres) de Fórmula 9 mediante hidrogenación catalítca del grupo nitro (Esquema 4). Los procedimientos típicos comprenden la reducción con hidrógeno en presencia de un catalizador metálico con paladio sobre carbono u óxido de platino en disolventes hidroxílicos como etanol e isopropanol. También pueden prepararse por reducción con zinc en ácido acético. Estos métodos para la reducción de grupos nitro se hallan bien documentados en la literatura química.
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Esquema 4
18
Tal como se muestra en el Esquema 5, los ácidos antranílicos que poseen un sustituyente R^{5} de cloro, bromo o yodo se pueden preparar mediante halogenación directa de un ácido antranílico de Fórmula 5b con N-clorosuccinimida (NCS), N-bromosuccinimida (NBS) o N-yodosuccinimida (NIS) respectivamente en disolventes como N,N-dimetilformamida (DMF) para dar el correspondiente ácido sustituido de Fórmula 5c.
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Esquema 5
19
Los ácidos benzoicos de Fórmula 2 (donde J es un fenilo opcionalmente sustituido) son generalmente bien conocidos en el campo de la técnica, como lo son los procedimientos para su preparación.
Los ácidos benzoicos de Fórmula 2a se pueden preparar a partir de los benzonitrilos de Fórmula 10 por hidrólisis (Esquema 6). Las condiciones utilizadas pueden comprender el uso de una base como un hidróxido de un metal alcalino (por ejemplo, hidróxido de potasio o sodio) en un disolvente como agua, etanol o etilenglicol (ver por ejemplo, J. Chem. Soc. 1948, 1025). De forma alternativa, la hidrólisis se puede llevar a cabo utilizando un ácido como ácido sulfúrico o ácido fosfórico en un disolvente apropiado como agua (ver por ejemplo, Org. Synth. 1955, Coll vol. 3, 557). La elección de estas condiciones depende de la estabilidad de cualquier sustituyente opcional presente en el anillo aromático frente a las condiciones de reacción y a las elevadas temperaturas que normalmente se utilizan para llevar a cabo este tipo de transformación.
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Esquema 6
20
Los nitrilos de Fórmula 10 se pueden preparar a partir de anilinas de Fórmula 11 mediante la secuencia de reacciones clásica que comprende diazotización y tratamiento de la sal de diazonio intermedia con una sal de cianuro de cobre (ver por ejemplo, J. Amer. Chem. Soc. 1902, 24, 1035).
Esquema 7
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21 
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Ciertos ácidos heterocíclicos de Fórmula 2, en los cuales J es un heterociclo opcionalmente sustituido, se pueden preparar mediante los procedimientos que se resumen en los Esquemas 8 hasta 27. Se pueden encontrar referencias tanto generales como específicas a una amplia variedad de ácidos heterocíclicos incluyendo tiofenos, furanos, piridinas, pirimidinas, triazoles, imidazoles, pirazoles, tiazoles, oxazoles, isotiazoles, tiadiazoles, oxadiazoles, triazinas, pirazinas, piridazinas, e isoxazoles en las siguientes recopilaciones: Rodd's Chemistty of Chemistry of Carbon Compounds, Vol. IVa to IVl., S. Coffey editor, Elsevier Scientific Publishing, New York, 1973; Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Vol. 1-7, A. R. Katritzky and C. W. Rees editors, Pergamon Press, New York, 1984; Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Vol. 1-9, A. R. Katritzky, C. W. Rees, and E. F. Scriven editors, Pergamon Press, New York, 1996; y la serie The Chemistry of Heterocyclic Compounds, E. C. Tailor, editor, Wiley, New York. Los ácidos heterocíclicos destacables apropiados para su uso en esta invención incluyen los ácidos de piridina, ácidos de pirimidina, ácidos de pirazol y ácidos de pirrol. Los procedimientos para la síntesis de algunos ejemplos representativos de cada uno se detallan en los Esquemas 8 hasta 27. Se pueden encontrar diversos ácidos heterocíclicos y los métodos generales para su síntesis en PCT Patent Publication WO 98/57397.
La síntesis de ácidos de piridina representativos de Fórmula 2b se muestra en el Esquema 8.
Este procedimiento comprende el método conocido de síntesis de piridinas a partir de \beta-cetoésteres (Fórmula 16) y 4-aminobutenonas (Fórmula 15). Entre los grupos sustituyentes R^{a} y R^{b} se incluyen, por ejemplo, alquilo, haloalquilo, y opcionalmente anillos sustituidos aromático y heteroaromáticos.
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Esquema 8
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22 
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La síntesis de ácidos de pirimidina representativos (Fórmula 2c) se muestra en el Esquema 9. Este procedimiento comprende el método conocido de síntesis de pirimidinas a partir de viniliden-\beta-cetoésteres (Fórmula 16) y amidinas (Fórmula 20). Los grupos sustituyentes R^{a} y R^{b} incluye, por ejemplo, alquilo, haloalquilo, y anillos aromáticos y heteroaromáticos opcionalmente sustituidos.
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Esquema 9
23
Las síntesis de ácidos de pirazol representativos (Fórmula 2d-2g) se muestran en los Esquemas 10 hasta 13. La síntesis de 2d en el Esquema 10 incluye como paso clave la introducción del sustituyente R^{a} mediante la alquilación del pirazol. El agente alquilante R^{a}-Lg (donde Lg es un grupo saliente como Cl, Br, I, sulfonatos como p-toluensulfonato, metanosulfonato o trifluorometanosulfonato, o sulfatos como -SO_{2}OR^{a}) incluye grupos R^{a} como alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, haloalquenilo C_{2}-C_{6}, haloalquinilo C_{2}-C_{6}, halocicloalquilo C_{3}-C_{6}, alquilcarbonilo C_{2}-C_{6}, alcoxicarbonilo C_{2}-C_{6}, dialquilamino-carbonilo C_{3}-C_{8}, trialquilsililo C_{3}-C_{6}; o fenilo, bencilo, benzoilo, anillos heteroaromáticos de 5 o 6 miembros o sistemas de anillos heterobicíclicos fusionados aromáticos de 8, 9 o 10 miembros, pudiendo estar cada anillo o sistema de anillos opcionalmente sustituido. (Tal como se usa aquí, los términos "alquilación" y "agente alquilante" no se hallan limitados a que R^{a} sea un grupo alquilo. ) La oxidación del grupo metilo da el ácido carboxílico de pirazol. Entre los grupos R^{b} destacables se incluye el haloalquilo.
Esquema 10
24
La alquilación de pirazoles utilizando carbonato de potasio y N,N-dimetilformamida (DMF) se ha descrito en T. Kitazaki et al., Chem. Pharm. Bull. 2000, 48 (12), 1935-1946. Las personas con experiencia en el campo de la técnica se darán cuenta de que se pueden utilizar una variedad de bases y disolventes para la alquilación de pirazoles. Por ejemplo, C. T. Alabaster et al., J. Med. Chem. 1989,32, 575-583 revela la utilización de carbonato de sodio en DMF, X. Wang et al., Org. Lett. 2000, 2 (20), 3107-3109 revela la utilización de tert-butóxido de potasio en metil sulfóxido, y la European Patent Application Publication EP-1081146-A1 describe la utilización de metil sulfóxido e hidróxido de sodio o potasio en presencia de un catalizador de transferencia de fase o carbonato de cesio. Las personas con experiencia en el campo de la técnica también se darán cuenta de que se pueden aplicar diversos métodos sintéticos alternativos al acoplamiento de un pirazol de Fórmula 22 para obtener un pirazol de Fórmula 24 (o al acoplamiento del pirazol de Fórmula 25 que se muestra más adelante para obtener el pirazol de Fórmula 26 que se muestra más adelante). Estos métodos incluyen, por ejemplo, la condensación con yoduros de arilo en presencia de yoduro de cobre (I) y trans-ciclohexanediamina tal como ha sido mostrado en A. Klapars, J. C. Antilla, X. Huang and S. L. Buchwald, J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 7727-7729, y la condensación con ácidos aril borónicos en presencia de acetato de cobre (II) y piridana tal como ha sido mostrado en P. Y. S. Lam, C. G. Clark, S. Saubern, J. Adams, P.F. Winters, D. M. T. Chan and A. Combs, Tetrahedron Lett. 1998,39, 2941-2944.
Algunos ácidos de pirazol de Fórmula 2d se pueden preparar mediante metalación y carboxilación de pirazoles de Fórmula 26 como etapa clave (Esquema 11). Esta reacción normalmente se lleva a cabo por tratamiento de compuestos de Fórmula 25 con diisopropilamida de litio (LDA) para obtener un anión y a continuación poniendo en contacto el anión con dióxido de carbono. El grupo R^{a} se introduce de forma similar a como se ha mostrado en el Esquema 10, es decir mediante la alquilación con un agente alquilante R^{a}. Entre los grupos R^{b} representativos se incluyen, por ejemplo, ciano y haloalquilo.
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Esquema 11
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25 
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Este procedimiento es particularmente útil durante la preparación de ácidos 1-(2-piridinil)pirazolcarboxílicos de Fórmula 2e, donde R^{a} es un anillo 2-piridinilo sustituido, tal como se muestra en el Esquema 12.
La reacción de un pirazol de Fórmula 27 con una 2-halopiridina de Fórmula 28 da el 1-piridinilpirazol de Fórmula 29 con buenos rendimientos y con una buena especificidad por la regioquímica deseada. La metalación de 29 con LDA seguida de la neutralización de la sal de litio con con dióxido de carbono del ácido 1-(2-piridinil)pirazolcarboxílico de Fórmula 2e.
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Esquema 12
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26 
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donde
R^{7} es H, alquilo C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{4}, halógeno, CN orhaloalcoxilo C_{1}-C_{4}; y
R^{9} es CF_{3}, OCF_{3}, OCHF_{2}, OCH_{2}CF_{3}, S(O)_{p}CF_{3}, S(O)_{p}CHF_{2} o halógeno.
Este método se ilustra mediante el Ejemplo 1, Etapas D y E.
Otros pirazoles de Fórmula 2d se pueden preparar mediante la reacción de la hidracina de Fórmula 31 con un piruvato de Fórmula 30 para dar ésteres de pirazol de Fórmula 32 (Esquema 13). La hidrólisis del éster da los ácidos de pirazol 2d. Este procedimiento es particularmente útil para la preparación de compuestos en los cuales R^{a} es un fenilo opcionalmente sustituido y R^{b} es haloalquilo.
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Esquema 13
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27 
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Los ácidos de pirazol de Fórmula 2d también se pueden preparar mediante la cicloadición 3+2 de una nitrilimina sustituida de forma apropiada de Fórmula 33 bien con propiolatos sustituidos de Fórmula 34 o con acrilatos de Fórmula 35 (Esquema 14). La cicloadición con acrilatos necesita un paso adicional de oxidación de la pirazolina intermedia al pirazol. La hidrólisis del éster de Fórmula 36 da los ácidos de pirazol 2d. Los iminohaluros preferidos para esta reacción incluyen el iminocloruro (37) y el iminodibromuro (38) de trifluorometilo. Los compuestos como 37 son suficientemente conocidos (J. Heterocycl. Chem. 1985, 22 (2), 565-8). Los compuestos como 38 se pueden obtener mediante métodos conocidos (Tetrahedron Letters 1999, 40, 2605). Estos procedimientos son particularmente útiles para la preparación de compuestos en los cuales R^{a} es un fenilo opcionalmente sustituido y R^{b} es haloalquilo o bromo.
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Esquema 14
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28 
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Los pirazoles iniciales de Fórmula 25 son compuestos suficientemente conocidos o bien se pueden preparar de acuerdo con métodos conocidos. El pirazol de Fórmula 25a (el compuesto de Fórmula 25 en el cual R^{b} es CF_{3}) se puede preparar utilizando procedimientos descritos en la literatura (J. Fluorine Chem. 1991, 53(1), 61-70). Los pirazoles de Fórmula 25b (compuestos de Fórmula 25 en los cuales R^{b} es Cl o Br) se pueden preparar utilizando procedimientos descritos en la literatura (Chem. Ber. 1966, 99 (10), 3350-7). Un método alternativo de utilidad para la preparación de un compuesto de Fórmula 25b se muestra en el Esquema 15. Metalación del sulfamoíl pirazol de Fórmula 39 con n-butil-litio seguido de halogenación directa del anión bien con hexacloroetano (cuando R^{b} es Cl) o con 1, 2-dibromotetracloroetano (cuando R^{b} es Br) da los derivados halogenados de Fórmula 40. La eliminación del grupo sulfamoílo con ácido trifluoroacético (TFA) a temperatura ambiente procede limpiamente y con un buen rendimiento para dar los pirazoles de Fórmula 25c. Las personas con experiencia en el campo de la técnica reconocerán que el compuesto de Fórmula 25c es un tautómero del compuesto de Fórmula 25b.
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Esquema 15
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29
Los ácidos pirazolcarboxílicos de Fórmula 2f en los cuales R^{10} es CF_{3} se pueden preparar mediante el método que se muestra en el Esquema 16.
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Esquema 16
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30
La reacción de un compuesto de Fórmula 41 en el cual R^{10} es un alquilo C_{1}-C_{4} con una base apropiada en un solvente orgánico apropiado da el producto ciclado de Fórmula 42 después de la neutralización con un ácido como ácido acético. La base apropiada puede ser, por ejemplo, pero sin estar limitada a, hidruro de sodio, t-butóxido de potasio, dimsil sodio (CH_{3}S(O)CH_{2}^{-}Na^{+}), carbonatos o hidróxidos de metales alcalinos (como litio, sodio o potasio), fluoruros o hidróxidos de tetraalquil (como metil, etil o butil) amonio, o 2-tert-butilimino-2-dietilamino-1,3-dimetil-perhidro-1,3,2-diazafosfonina. Los disolventes orgánicos apropiados pueden ser, por ejemplo pero sin estar limitado a, acetona, acetonitrilo, tetrahidrofurano, diclorometano, dimetilsulfóxido, o N,N-dimetilformamida. La reacción de ciclación se lleva a cabo normalmente en un rango de temperaturas desde alrededor de 0 hasta 120ºC. Los efectos de los disolventes, base, temperatura y tiempo de adición son independientes, y el uso de condiciones de reacción es importante para minimizar la formación de productos secundarios. Una de las bases preferidas es fluoruro de tetrabutil amonio.
La deshidratación del compuesto de Fórmula 42 para dar el compuesto de Fórmula 43, seguido de la conversión del éster carboxílico a ácido carboxílico, da el compuesto de Fórmula 2f. La deshidratación se lleva a cabo por tratamiento con una cantidad catalítica de un ácido apropiado. Este ácido catalítico puede ser, por ejemplo pero sin estar limitado a, ácido sulfúrico. La reacción generalmente se lleva a cabo utilizando un disolvente orgánico. Como reconocerán las personas con experiencia en el campo de la técnica, las reacciones de deshidratación se pueden llevar a cabo en un amplio rango de disolventes en un rango de temperaturas generalmente entre alrededor de 0 y 200ºC, más preferiblemente entre alrededor de 0 y 100ºC. Para la deshidratación en el método del Esquema 16, se prefieren un disolvente compuesto de ácido acético y temperaturas de alrededor de 65ºC. Los ésteres carboxílicos se pueden convertir a ácidos carboxílicos mediante numerosos métodos incluyendo la rotura nucleofícica bajo condiciones anhidras o los métodos hidrolíticos que comprenden el uso de ciertos ácidos o bases (ver T. W.Greene and P. G. M. Wuts, Protective grupos in Organic Synthesis, f2nd ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991, pp. 224-269 para una revisión de estos métodos). Para el método del Esquema 16, se prefieren los métodos hidrolíticos catalizados con base. Entre las bases apropiadas se incluyen los hidróxidos de metales alcalinos (como litio, sodio o potasio). Por ejemplo, el éster se puede disolver en una mezcla de agua y de un alcohol como etanol. Después del tratamiento con hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, el éster se saponifica para dar la sal de sodio o potasio del ácido carboxílico. La acidificación con un ácido fuerte, como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, del ácido carboxílico de Fórmula 2f. El ácido carboxílico puede aislarse mediante métodos conocidos por aquellos con experiencia en el campo de la técnica, incluyendo cristalización, extracción y destilación.
Los compuestos de Fórmula 41 se pueden preparar mediante el método que se muestra en el Esquema 17.
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Esquema 17
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31 
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donde R^{9} es CF_{3} y R^{10} es alquilo C_{1}-C_{4}.
El tratamiento de un compuesto de hidracina de Fórmula 44 con una cetona de Fórmula 45 en un disolvente como agua, metanol o ácido acético da la hidrazona de Fórmula 46. Las personas con experiencia en el campo de la técnica reconocerán que esta reacción puede necesitar catálisis de un ácido opcional y puede necesitar también temperaturas elevadas dependiendo del patrón de sustitución molecular de la hidrazona de Fórmula 46. La reacción de la hidrazona de Fórmula 46 con el compuesto de Fórmula 47 en un solvente orgánico apropiado como, por ejemplo pero sin estar limitado a, diclorometano o tetrahidrofurano en presencia de un quelante de ácido como trietilamina proporciona el compuesto de Fórmula 41. La reacción se lleva a cabo normalmente a una temperatura entre alrededor de 0 y 100ºC. Los compuestos de hidracina de Fórmula 44 se pueden preparar mediante métodos convencionales, como por ejemplo poniendo en contacto el correspondiente compuesto halo de Fórmula 28 (Esquema 12) con hidracina.
Los ácidos pirazolcarboxílicos de Fórmula 2g en los cuales R^{9} es halógeno como Cl o Br se pueden preparar mediante el método que se muestra en Esquema 18.
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Esquema 18
32
donde R^{10} es alquilo C_{1}-C_{4}.
La oxidación del compuesto de Fórmula 48 opcionalmente en presencia de ácido para dar el compuesto de Fórmula 49 seguida de la conversion del éster carboxílico al ácido carboxílico proporciona el compuesto de Fórmula 2g. El agente oxidante puede ser peróxido de hidrógeno, peróxidos orgánicos, persulfato de potasio, persulfato de sodio, persulfato de amonio, monopersulfato de potasio (por ejemplo,Oxone®) o permanganato de potasio. Para obtener una conversión completa, debería utilizarse al menos un equivalente de agente oxidante en relación al compuesto de Fórmula 48, preferiblemente entre alrededor de uno a dos equivalentes. Esta oxidación típicamente se lleva a cabo en presencia de un disolvente. El disolvente puede ser un éter, como tetrahidrofurano, p-dioxano y similares, un éster orgánico, como acetato de etilo, carbonato de dimetilo y similares, o un disolvente orgánico aprótico polar como N,N-dimetilformamida, acetonitrilo y similares. Los ácidos apropiados para su utilización en la etapa de oxidación incluyen ácidos inorgánicos como ácido sulfúrico, ácido fosfórico y similares, y ácidos orgánicos, como ácido acético, ácido benzoico y similares. El ácido, cuando se utiliza, debería utilizarse en una cantidad mayor de 0.1 equivalentes respecto al compuesto de Fórmula 48. Para obtener una conversión completa, pueden utilizarse de uno a cinco equivalentes de ácido. El oxidante preferido es persulfato de potasio, y la oxidación se lleva a cabo preferiblemente en presencia de ácido sulfúrico. La reacción puede llevarse a cabo mediante la mezcla del compuesto de Fórmula 48 en el disolvente deseado y, si se utiliza, el ácido. A continuación se puede añadir el oxidante a una velocidad conveniente. La temperatura de reacción varía típicamente desde una temperatura tan bajo como alrededor de 0ºC hasta la temperatura de ebullición del disolvente para obtener un tiempo de reacción razonable para completar la reacción, preferiblemente menos de 8 horas. El producto deseado, un compuesto de Fórmula 49, puede aislarse mediante métodos conocidos por aquellos con experiencia en el campo de la técnica, incluyendo cristalización, extracción y destilación. Los métodos apropiados para convertir el éster de Fórmula 49 al ácido carboxílico de Fórmula 2g ya se han descrito en el
Esquema 16.
Los compuestos de Fórmula 48 en los cuales R^{9} es un halógeno como Cl o Br se pueden preparar a partir de los compuestos correspondientes de Fórmula 50 tal como se muestra en el Esquema 19.
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Esquema 19
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33 
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donde R^{10} es alquilo C_{1}-C_{4}.
El tratamiento de un compuesto de Fórmula 50 con un reactivo de halogenación, normalmente en presencia de un disolvente, da el correspondiente compuesto halogenado de Fórmula 48 (R^{9} es halógeno).
Los reactivos de halogenación que pueden ser utilizados incluyen oxihaluros de fósforo, trihalutros de fósforo, pentahaluros de fósforo, cloruro de tionilo, dihalotrialquilfosforanos, dihalotrifenilfosforanos, cloruro de oxalilo y fosgeno. Los compuestos preferidos son los oxihaluros de fósforo y los pentahaluros de fósforo. Para obtener un conversión completa, deberían utilizarse al menos 0.33 equivalentes de oxihaluro de fósforo respecto al compuesto de Fórmula 50 (es deci la razón molar de oxihaluro de fórforo al compuesto de Fórmula 50 es 0.33), preferiblemente entre alrededor de 0.33 y 1.2 equivalentes. Para obtener una conversión completa, deberían utilizarse al menos 0.20 equivalentes de pentahaluro de fósforo respecto al compuesto de Fórmula 50, preferiblemente entre alrededor de 0.20 y 1.0 equivalentes. Se prefieren para esta reacción los compuestos de Fórmula 50 en los cuales R^{10} es alquilo C_{1}-C_{4}. Los disolventes típicos para esta reacción de halogenación incluyen alcanos halogenados como diclorometano, cloroformo, clorobutano y similares, disolventes aromáticos, como benceno, xileno, clorobenceno y similares, éteres, como tetrahidrofurano, p-dioxano, dietil éter, y similares, y disolventes polares apróticos como acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, y similares. Opcionalmente, se puede añadir una base orgánica como trietilamina, piridina, N,N-dimetilanilina o similares.
También puede considerarse la adición de un catalizador, como N,N-dimetilformamida. Se prefiere el proceso en el cual el disolvente es acetonitrilo y no hay base. Típicamente, no se necesitan base o catalizador cuando se utiliza acetonitrilo como disolvente. El proceso preferido es el que se lleva a cabo mezclando el compuesto de Fórmula 50 en acetonitrilo. Seguidamente se añade el reactivo de halogenación en un periodo de tiempo conveniente, y la mezcla se mantiene a la temperatura deseada hasta que se ha completado la reacción. La temperatura de reacción es típicamente entre 20ºC y la temperatura de ebullición del acetonitrilo, y el tiempo de reacción es típicamente menor que 2 horas. Seguidamente, la masa de reacción se neutraliza con una base inorgánica, como como bicarbonato de sodio, hidróxido de sodio y similares, o una base orgánico como acetato de sodio. El producto deseado, un compuesto de Fórmula 48, se puede aislar mediante los métodos conocidos por aquellos con experiencia en el campo de la técnica, incluyendo cristalización, extracción y destilación.
De forma alternativa, los compuestos de Fórmula 48 en los cuales R^{9} es halógeno como Br o Cl se pueden preparar mediante tratamiento de los correspondientes compuestos de Fórmula 48 en los cuales R^{9} es un halógeno distinto (por ejemplo, Cl en la fabricación del compuesto de Fórmula 48 en el cual R^{9} es Br) o a grupo sulfonato como metanosulfonato, bencenosulfonato o p-toluenosulfonato con bromuro de hidrógeno o cloruro de hidrógeno, respectivamente. Mediante este método el sustituyente halógeno o sulfonato R^{9} en el compuesto inicial de Fórmula 48 se reemplaza con Br o Cl a partir de bromuro de hidrógeno o cloruro de hidrógeno, respectivamente. La reacción se lleva a cabo en un disolvente apropiado como dibromometano, diclorometano, ácido acético, acetato de etilo o acetonitrilo. La reacción puede llevarse a cabo a presión atmosférica o cercana a ella o a una presión superior a la atmosférica en un recipiente a presión. El compuesto inicial de haluro de hidrógeno puede ser añadido en la forma de un gas a la mezcla de reacción que contiene el compuesto inicial de Fórmula 48 y disolvente. Cuando R^{9} en el compuesto inicial de Fórmula 48 es un halógeno como Cl, la reacción se lleva a cabo preferiblemente de tal forma que el haluro de hidrógeno generado en la reacción se elimina mediante una reacción de sparing u otros modos apropiados. De forma alternativa, El haluro de hidrógeno inicial puede disolverse primero en un disolvente inerte en el cual sea altamente soluble (como ácido acético) antes de que se ponga en contacto con el compuesto inicial de Fórmula 48 sin utilizar disolvente o bien en solución. Además, cuando R^{9} en el compuesto inicial de Fórmula 48 es un halógeno como Cl, típicamente se necesita una cantidad sustancialmente mayor de un equivalente de haluro de hidrógeno inicial (por ejemplo, de 4 a 10 equivalentes) dependiendo del nivel de conversión deseado. Un equivalente de haluro de hidrógeno inicial puede proporcionar un alto nivel de conversión cuando R^{9} en el compuesto inicial de Fórmula 48 es un grupo sulfonato, pero cuando el compuesto inicial de Fórmula 48 contiene al menos una funcionalidad básica (por ejemplo, un heterociclo que contenga nitrógeno), típicamente se necesita más de un equivalente de haluro de hidrógeno inicial. La reacción puede llevarse a cabo entre alrededor de 0 y 100ºC, de forma más conveniente a una temperatura cercana a temperatura ambiente (por ejemplo, entre 10 y 40ºC), y más preferiblemente entre alrededor de 20 y 30ºC. La adición de un catalizador de tipo ácido de Lewis (como tribromuro de alumino para la preparación del compuesto de Fórmula 48 en el cual R^{9} es Br) puede facilitar la reacción. El producto de Fórmula 48 se aísla mediante los métodos corrientes conocidos por aquellos con experiencia en el campo de la técnica, incluyendo extracción, destilación y
cristalización.
Los compuestos iniciales de Fórmula 48 en los cuales R^{9} es Cl o Br se pueden preparar a partir de los compuestos correspondientes de Fórmula 50 tal como se ha descrito anteriormente. Los compuestos iniciales de Fórmula 48 en los cuales R^{9} es un grupo sulfonato también pueden también prepararse a partir de los compuestos correspondientes de Fórmula 50 mediante métodos convencionales como tratamiento con un cloruro de sulfonilo (por ejemplo, cloruro de metanosulfonilo, cloruro de bencenosulfonilo o cloruro de p-toluenosulfonilo) y una base como una amina terciaria (por ejemplo, trietilamina) en un disolvente apropiado como diclorometano.
Los ácidos pirazolcarboxílicos de Fórmula 2h en los cuales R^{9} es OCH_{2}CF_{3} o de Fórmula 2i en los cuales R^{9} es OCHF_{2} se pueden preparar mediante el método que se muestra en Esquema 20. En este método, en lugar de ser halogenado como se muestra en el Esquema 19, el compuesto de Fórmula 50 se oxida al compuesto de Fórmula 51. Las condiciones de reacción para esta reacción de oxidación son como las que se han descrito anteriormente para la conversión del compuesto de Fórmula 48 al compuesto de Fórmula 49 en el Esquema 18.
El compuesto de Fórmula 51 se alquila a continuación para formar el compuesto de Fórmula 54 (R^{9} es OCH_{2}CF_{3}) poniéndolo en contacto con un agente alquilante CF_{3}CH_{2}Lg (52) en presencia de una base. En el agente alquilante 52, Lg es un grupo saliente en una reacción nucleofílica como halógeno (por ejemplo, Br, I), OS(O)_{2}CH_{3} (metanosulfonato), OS(O)_{2}CF_{3}, OS(O)_{2}Ph-p-CH_{3} (p-tolueno-sulfonato), y similares; el metanosulfonato funciona correctamente. La reacción se lleva a cabo en presencia de al menos un equivalente de un base. Entre las bases apropiadas se incluyen bases, como carbonatos e hidróxidos de metales alcalinos (como litio, sodio o potasio), y bases orgánicas, como trietilamina, diisopropiletilamina y 1, 8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno.
La reacción generalmente se lleva a cabo en un disolvente, que puede ser un alcohol, como metanol y etanol, alcanos halogenados como diclorometano, disolventes aromáticos, como benceno, tolueno y clorobenceno, éteres, como tetrahidrofurano, y disolventes apróticos polares, como acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, y similares. Se prefieren los alcoholes y los disolventes apróticos polares para su uso con bases inorgánicas. Se prefieren el carbonato de potasio como base y acetonitrilo como disolvente. La reacción normalmente se lleva a cabo entre alrededor de 0 y 150ºC, y más típicamente entre temperatura ambiente y 100ºC.
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Esquema 20
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donde R^{10} es alquilo C_{1}-C_{4}, y Lg es un grupo saliente.
El compuesto de Fórmula 51 también puedes ser alquilado para formar el compuesto de Fórmula 55 (R^{9} es OCHF_{2}) poniéndolo en contacto con difluorocarbeno, preparado a partir de CHClF_{2} (53) en presencia de una base. La reacción generalmente se lleva a cabo en un disolvente, que puede ser un éter, como tetrahidrofurano o dioxano, y disolventes apróticos polares, como acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, y similares. La base seleccionarse de entre bases inorgánicas como carbonato de potasio, hidróxido de sodio o hidruro de sodio. Preferiblemente la reacción se lleva a cabo utilizando carbonato de potasio con N,N dimetilformamida como disolvente. El producto de Fórmula 54 o 55 puede aislarse mediante técnicas convencionales como por extracción.
Los ésteres pueden convertirse a los ácidos carboxílicos de Fórmula 2h o 2i mediante los métodos descritos anteriormente para la conversión del compuesto de Fórmula 43 al compuesto de Fórmula 2f en el Esquema 16.
Los compuestos de Fórmula 50 se pueden preparar a partir los compuestos de Fórmula 44 (ver Esquema 17) como se muestra en el Esquema 21.
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donde R^{10} es un alquilo C_{1}-C_{4}.
En este método, un compuesto de hidracina de Fórmula 44 se pone en contacto con un compuesto de Fórmula 56 (se puede utilizar un éster de fumarato o un éster de maleato o una de sus mezclas) en presencia de una base y un disolvente. La base es típicamente a una sal de alcóxido metálica, como metóxido de sodio, metóxido de potasio, etóxido de sodio, etóxido de potasio, tert-butóxido de potasio, tert-butóxido de litio, y similares. Deberían utilizarse más de 0.5 equivalentes de base respecto al compuesto de Fórmula 56, preferiblemente entre 0.9 y 1.3 equivalentes.
Deberían utilizarse más de 1.0 equivalentes del compuesto de Fórmula 44, preferiblemente entre 1.0 a 1.3 equivalentes. Pueden utilizarse disolventes orgánicos polares próticos y polares apróticos, como alcoholes, acetonitrilo, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, dimetil sulfóxido y similares. Los disolventes preferidos son los alcoholes como metanol y etanol. Se prefiere especialmente que el alcohol sea el mismo que constituye el fumarato o el éster maleato y la base alcóxido. La reacción normalmente se lleva a cabo mezclando el compuesto de Fórmula 56 y la base en el disolvente. La mezcla puede calentarse o enfriarse a la temperatura deseada y el compuesto de Fórmula 44 puede añadirse durante cierto periodo de tiempo. Típicamente las temperaturas de reacción se encuentran entre 0ºC y la temperatura de ebullición del disolvente utilizado. La reacción se puede llevar a cabo bajo una presión superior a la atmosférica para aumentar así el punto de ebullición del disolvente. Normalmente se prefieren las temperaturas entre alrededor de 30 y 90ºC. El tiempo de adición puede ser tan rápido como lo permita la transferencia de calor. Los tiempos de adición típicos se encuentran entre 1 minuto y 2 horas. La temperatura de reacción y tiempo de adición óptimos varían dependiendo de las identidades de los compuestos de Fórmula 44 y Fórmula 56. Después de la adición, la mezcla de reacción pueden mantenerse durante un tiempo a la temperatura de reacción. Dependiendo de la temperatura de reacción, el tiempo de mantenimiento a esta temperatura que se necesita puede estar entre 0 y 2 horas. Los tiempos de mantenimiento típicos son de 10 a 60 minutos. Seguidamente, la masa de reacción puede acidificarse añadiendo un ácido orgánico, como ácido acético y similares, o un ácido inorgánico, como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y similares. Dependiendo de las condiciones de reacción y el modo de separación, la funcionalidad -CO_{2}R^{1} del compuesto de Fórmula 50 puede verse hidrolizada a -CO_{2}H; por ejemplo, la presencia de agua en la mezcla de reacción puede promover esta reacción de hidrólisis. Si se forma el ácido carboxílico (-CO_{2}H, pueden ser transformado de nuevo en el -CO_{2}R^{10} donde R^{10} es un alquilo C_{1}-C_{4} utilizando cualquiera de los métodos de esterificación suficientemente conocidos en el campo de la técnica. El producto deseado, un compuesto de Fórmula 50, puede aislarse mediante cualquiera de los métodos conocidos por aquellos con experiencia en el campo de la técnica, como cristalización, extracción o destilación.
La síntesis de ácidos de pirazol de Fórmula 2j representativos se muestra en el Esquema 22.
La reacción de un dimetilaminoiliden cetoéster de Fórmula 58 con hidracinas sustituidas de Fórmula 31 da los pirazoles de Fórmula 59. Entre los sustituyentes R^{a} destacables se incluyen alquilo y haloalquilo, siendo especialmente destacable el 2,2,2-trifluoroetilo. Los ésteres de Fórmula 59 se convierten a los ácidos de Fórmula 2j mediante métodos de hidrólisis convencionales.
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Esquema 22
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La síntesis de los ácidos de pirazol de Fórmula 2k, en los cuales R^{b} es un motivo 2-piridil sustituido unido en la posición 5 del anillo pirazol, se muestra en el Esquema 23. Esta síntesis se lleva a cabo de acuerdo con la síntesis general descrita en el Esquema 22.
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Esquema 23
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La síntesis de ácidos de pirazol de Fórmula 2m representativos, así como una síntesis alternativa de los compuestos de Fórmula 2j, se muestra en el Esquema 24. La reacción del dimetilaminoiliden cetoéster de Fórmula 58 con hidracina da el pirazol de Fórmula 63. La reacción del pirazol 63 con agentes alquilantes de Fórmula 23 (R^{a}-Lg donde Lg es un grupo saliente como halógeno (por ejemplo, Br, I), OS(O)_{2}CH_{3} (metanosulfonato), OS(O)_{2}CF_{3}, OS(O)_{2}Ph-p-CH_{3} (p-toluenesulfonato), y similares) da una mezcla de pirazoles de Fórmulas 64 y 65. Esta mezcla de isómeros de pirazol se separa de forma inmediata mediante métodos cromatográficos y se convierte a los correspondientes ácidos 2m y 2j. Cabe destacar como sustituyentes R^{a} a los grupos alquilo y haloalquilo.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 24
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Cabe destacar la síntesis de ácidos de piridinilpirazol de Fórmula 2n, en los cuales R^{b} es grupo 2-piridinil sustituido y está unido a la posición 3 del anillo de pirazol, así como una síntesis alternativa del compuesto de Fórmula 2k, se muestra en el Esquema 25. Esta síntesis se lleva a cabo de acuerdo con la síntesis general que se describe en el
Esquema 24.
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Esquema 25
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Se muestra una síntesis general de ácidos de pirrol de Fórmula 2o en el Esquema 26. El tratamiento de un compuesto de Fórmula 69 con 2,5-dimetoxitetrahidrofurano (70) da un pirrol de Fórmula 71. La formilación del pirrol 71 para dar el aldehído de Fórmula 72 puede ser llevada a cabo utilizando condiciones de formilación Vilsmeier-Haack convencionales, como N,N-dimetilformamida (DMF) y oxicloruro de fósforo. La halogenación del compuesto de Fórmula 72 con N-halosuccinimidas (NXS) como N-clorosuccinimida o N-bromosuccinimida ocurre de forma preferente en la posición 4 del anillo de pirrol. La oxidación del aldehído halogenado da el ácido de pirrol de Fórmula 20. La oxidación se puede llevar a cabo utilizando diversas condiciones de oxidación convencionales.
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Esquema 26
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La síntesis de ciertos ácidos de piridinilpirrol de Fórmula 2p se muestra en el Esquema 27. El compuesto de Fórmula 74, 3-cloro-2-aminopiridina, es un compuesto conocido (ver J. Heterocycl. Chem. 1987, 24 (5), 1313-16). Una preparación conveniente del compuesto 74 a partir de la 2-aminopiridina de Fórmula 73 comprende los pasos de protección, orto-metalación, cloración y subsiguiente desprotección. La síntesis restante se lleva a cabo de acuerdo a la síntesis general que se describe en el Esquema 26.
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Esquema 27
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Se piensa que las personas con experiencia en el campo de la técnica utilizando las descripciones mostradas hasta ahora pueden utilizar la presente invención en toda su extensión. Así pues, los siguientes Ejemplos deben considerarse como meramente ilustrativos, y no limitan en ningún modo la revelación. Las Etapas de cada uno de los siguientes Ejemplos ilustran un procedimiento para cada etapa dentro de una transformación sintética global, y los compuestos iniciales para cada etapa no tienen que haber sido preparados necesariamente mediante un proceso de preparación particular cuyo procedimiento se describa en otros Ejemplos o Etapas. Los porcentajes se dan en peso excepto para las mezclas de disolventes de cromatografía o donde se indique de otra forma. Las partes y los porcentajes para las mezclas de disolventes de cromatografía se dan en volumen a menos que se indique de otra forma. Los espectros de ^{1}H-RMN se dan en ppm de desplazamiento a campo más bajo respecto al tetrametilsilano; "s" significa singulete, "d" significa doblete, "t" significa triplete, "q" significa cuarteto, "m" significa multiplete, "dd" significa doblete de dobletes, "dt" significa doblete de tripletes, y "br s" significa singulete ancho.
Ejemplo 1 Preparación de 2-[3-bromo-1-(3-cloro-2-piridinil)-1H-pirazol-5-il]-6-cloro-8-metil-4H-3,1-benzoxazin-4-ona
Etapa A
Preparación de ácido 2-amino-3-metil-5-clorobenzoico
A una solución de ácido 2-amino-3-metilbenzoico (Aldrich, 15.0 g, 99.2 mmol) en N,N-dimetilformamida (50 mL) se le añadió N-clorosuccinimida (13.3 g, 99.2 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante 30 minutos. Se eliminó el calor y la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se dejó reposar durante toda la noche. A continuación, la mezcla de reacción se vertió lentamente en agua helada (250 mL) para precipitar en forma de un sólido de color blanco. El sólido se filtró y se lavó cuatro veces con agua y a continuación se recogió en acetato de etilo (900 mL). La solución de acetato de etilo se secó sobre sulfato de magnesio, se evaporó bajo presión reducida y el sólido residual se lavó con éter para dar el intermedio deseado en la forma de un sólido de color blanco (13.9 g).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 2.11 (s, 3H), 7.22 (s, 1H), 7.55 (s, 1H).
Etapa B
Preparación de 3-bromo-N,N-dimetil-1H-pirazol-1-sulfonamida
A una solución de N-dimetilsulfamoilpirazol (44.0 g, 0.251 mol) en tetrahidrofurano seco (500 mL) a -78ºC se le añadió gota a gota una solución de n-butillitio (2.5 M en hexano, 105.5 mL, 0.264 mol) mientras se mantenía la temperatura por debajo de -60ºC. Se formó un sólido espeso durante la adición. Una vez se hubo completado la adición, la mezcla de reacción se mantuvo durante otros 15 minutos, y después de este tiempo se añadió gota a gota una solución de 1,2-dibromo- tetracloroetano (90 g, 0.276 mol) en tetrahidrofurano (150 mL) mientras se mantenía la temperatura por debajo de -70ºC. La mezcla de reacción tomó un color naranja claro; se continuó la agitación durante otros 15 minutos. Se quitó el baño a -78ºC y se hizo parar la reacción con agua (600 mL). La mezcla de reacción se extrajo con diclorometano(4x) y los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. El producto en bruto se purificó de forma adicional mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando diclorometano-hexano (50: 50) como eluyente para dar el producto del título en la forma de un aceite incoloro (57.04 g).
^{1}H RMN(CDCl_{3}) \delta 3.07 (d, 6H), 6.44 (m, 1H), 7.62 (m, 1H).
Etapa C
Preparación de 3-bromopirazol
A ácido trifluoroacético (70 mL) se añadió lentamente 3-bromo-N,N dimetil-1Hpirazol-1-sulfonamida (es decir el compuesto bromopirazol de la Etapa B) (57.04 g). La mezcla reacción mixture se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y a continuación se concentró a presión reducida. El residuo se recogió en hexano, los sólidos insolubles se eliminaron por filtración, y el hexano se evaporó para dar el producto en bruto en la forma de un aceite. El producto en bruto se purificó de forma adicional mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo/diclorometano (10: 90) como eluyente para dar un aceite. El aceite se recogió en diclorometano, se neutralizó con una solución acuosa de bicarbonato de sodio, se extrajo con diclorometano (3x), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para dar el producto del título en la forma de un sólido de color blanco (25.9 g), p.f. 61-64ºC.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 6.37 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 12.4 (br s, 1H).
Etapa D
Preparación de 2- (3-bromo-1H-pirazol-1-il)-3-cloropiridina
A una mezcla de 2, 3-dicloropiridina (27.4 g, 185 mmol) y 3-bromopirazol (es decir, el producto de la Etapa C) (25.4 g, 176 mmol) en N,N-dimetilformamida seca (88 mL) se le añadió carbonato de potasio (48.6 g, 352 mmol), y la mezcla de reacción se calentó a 125 C durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en agua helada (800 mL). Se formó un precipitado. Los sólidos precipitados se agitaron durante 1.5 horas, se filtraron y se lavaron con agua (2 x 100 mL). La pasta sólida filtrada se recogió en diclorometano y se lavó de forma secuencial con agua, ácido clorhídrico 1N, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron a continuación sobre sulfato de magnesio y se concentraron para dar 39.9 g de un sólido de color rosa. El sólido en bruto se suspendió en hexano y se agitó vigorosamente durante 1 hora. Los sólidos se filtraron, se lavaron con hexano y se secaron para dar el producto del título en la forma de un polvo de color blanquecino (30.4 g) que se determinó que era puro por encima del 94% mediante RMN. Este producto se utilizó sin ninguna purificación adicional en el Paso D.
^{1}H RMN(CDCl_{3}) \delta 6.52 (s, 1H), 7.30 (dd, 1H), 7.92 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.43 (d, 1H).
Etapa E
Preparación de ácido 3-bromo-1- (3-cloro-2-piridinil)-1H-pirazol-5-carboxílico
A una solución de2-(3-bromo-1H-pirazol-l-il)-3-cloropiridina (es decir el pirazol de Etapa D) (30.4 g, 118 mmol) en tetrahidrofurano seco (250 mL) a -76ºC se le añadió gota a gota una solución de diisopropilamida de litio (118 mmol) en tetrahidrofurano a una velocidad tal que permitiera mantener la temperatura por debajo de -71ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos a -76ºC, y a continuación se burbujeó dióxido de carbono a través de la mezcla durante 10 minutos, provocando un aumento de la temperatura hasta -57ºC. La mezcla de reacción se calentó a -20 C y la reacción se detuvo con agua.
La mezcla de reacción se concentró y a continuación se recogió en agua(1 L) y éter (500 mL), y a continuación se le añadió una solución de hidróxido de sodio acuoso (1 N, 20 mL). Se separaron las fases y la fase acuosa se lavó con éter y se acidificó con ácido clorhídrico.
Los sólidos precipitados se filtraron, se lavaron con agua y se secaron para dar el producto del título en la forma de un sólido de color tostado (27.7 g). (El producto que se obtuvo en otro lote siguiendo un procedimiento similar fundió a 200-201ºC).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 7.25 (s, 1H), 7.68 (dd, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.56 (d, 1H).
Etapa F
Preparación de 2- [3-bromo-l- (3-cloro-2-piridinil)-1H-pirazol-5-il]-6-cloro-8-metil-4H-3, 1-benzoxazin-4-ona
Se disolvió cloruro de metanosulfonilo (1.0 mL, 1.5 g, 13 mmol) en acetonitrilo (10 mL), y la mezcla se enfrió a -5ºC. Se le añadió gota a gota una solución de ácido 3-bromo-1-(3-cloro-2-piridinil)-1H-pirazol-5-carboxílico (es decir, el ácido pirazolcarboxílico de la Etapa E) (3.02 g, 10 mmol) y piridina (1.4 mL, 1.4 g, 17 mmol) en acetonitrilo (10 mL) durante cinco minutos a entre -5 y 0ºC. Durante la adición se formó una pasta. La mezcla se agitó durante cinco minutos a esta temperatura, y a continuación se añadió una mezcla de ácido 2-amino-3-metil-5-clorobenzoico (es decir, el producto de la Etapa A) (1.86 g, 10 mmol) y piridina (2.8 mL, 2.7 g,35 mmol) en acetonitrilo (10 mL), lavando con más acetonitrilo (5 mL). La mezcla se agitó 15 minutos a entre -5 y 0ºC, y a continuación se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (1.0 mL, 1.5 mL, 13 mmol) en acetonitrilo (5 mL) durante cinco minutos a una temperatura de entre -5 y 0ºC. La mezcla de reacción se agitó otros 15 minutos a esta temperatura, y a continuación se dejó que se calentara lentamente hasta temperatura ambiente, y se agitó durante 4 horas. Se añadió agua (20 mL) gota a gota, y la mezcla se agitó 15 minutos. La mezcla se filtró, y los sólidos se lavaron con una mezcla 2:1 acetonitrilo-agua (3 x 3 mL), a continuación con acetonitrilo (2 x 3 mL), y se secó bajo nitrógeno para dar el producto del título en la forma de un polvo de color amarillo claro, 4.07 g (90.2% de rendimiento en bruto), que fundía a 203-205ºC. El análisis mediante HPLC del producto utilizando una columna de cromatografía Zorbax® RX-C8 (columna de fase inversa fabricada por Agilent Technologies que contenía grupos n-octildimetilsilil unidos a microesferas de sílice porosa de 5 mm con un tamaño de poro de 80 \ring{A}) (4.6 mm x 25 cm, eluyente 25-95% de acetonitrilo/agua a pH 3) mostró un pico principal que correspondía al compuesto del título y que presentaba un 95.7% del área de pico total del cromatograma.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1.72 (s, 3H) 7.52 (s, 1H), 7.72-7. 78 (m, 2H), 7.88 (m, 1H), 8.37 (dd, 1H), 8.62 (dd, 1H).
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Ejemplos 2-5
Preparación de 2-[3-bromo-1-(3-cloro-2-piridinil)-1H-pirazol-5-il]-6-cloro-8-metil-4H-3,1-benzoxazin-4-ona en otros disolventes
Los Ejemplos 2-5 se realizaron utilizando el método descrito para el Ejemplo 1, Etapa F, excepto que se utilizaron los disolventes mostrados en la Tabla 1 en lugar de acetonitrilo. En aquellos casos en que el filtrado formó dos fases, la fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó, y el residuo se trituró con acetonitrilo para dar un segundo lote de 2- [3-bromo-1-(3-cloro-2-piridinil)-1H-pirazol-5-il]-6-cloro-8-metil-4H-3, 1-benzoxazin-4-ona, aunque de menor pureza.
TABLA 1
100 
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Ejemplos 6-10
Preparación de 2-[3-bromo-1-(3-cloro-2-piridinil)-1H-pirazol-5-il]-6-cloro-8-metil-4H-3,1-benzoxazin-4-ona con otras bases
Los Ejemplos 6-10 se realizaron mediante el método descrito en el Ejemplo 1, Etapa F, excepto que se utilizaron las bases mostradas en la Tabla 2 en lugar de piridina. En cada caso, la cantidad molar de la base utilizada fue la misma que la cantidad molar de piridina a la que estaba sustituyendo.
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TABLA 2
101 
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Ejemplos 11-12
Preparación de 2- [3-bromo-1-(3-cloro-2-piridinil)-1H-pirazol-5-il]-6-cloro-8-metil-4H-3,1-benzoxazin-4-ona con otros cloruros de sulfonilo
Los Ejemplos 11 y 12 se realizaron según el método descrito para el Ejemplo 1, Etapa F, excepto que los cloruros de sulfonilo mostrados en la Tabla 3 se utilizaron en lugar de cloruro de metanosulfonilo. En cada caso, la cantidad molar del cloruro de sulfonilo utilizado era el mismo que la cantidad molar del cloruro de metanosulfonilo al que estaba sustituyendo.
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TABLA 3
102
Ejemplo 13 Preparación de 6-cloro-2-[3-cloro-1-(3-cloro-2-piridinil)-1H-pirazol-5-il]-8-metil-4H-3,1-benzoxazin-4-ona
Etapa A
Preparación de 3-cloro-N,N-dimetil-1H-pirazol-1-sulfonamida
A una solución de N-dimetilsulfamoilpirazol (188.0 g, 1.07 mol) en tetrahidrofurano seco (1500 mL) a -78ºC se le añadió gota a gota una solución de n-butillitio 2.5 M (472 mL, 1.18 mol) en hexano mientras se mantenía la temperatura por debajo de -65ºC. Una vez se hubo completado la adición, la mezcla de reacción se mantuvo a -78ºC durante otros 45 minutos, después de los cuales se le añadió gota a gota una solución de hexacloroetano (279 g, 1.18 mol) en tetrahidrofurano (120 mL). La mezcla de reacción se mantuvo durante una hora a -78ºC, se calentó a -20ºC y a continuación la reacción se detuvo con agua (1 L). La mezcla de reacción se extrajo con diclorometano (4 x 500 mL); los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. El producto en bruto se purificó de forma adicional mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando diclorometano como eluyente para dar el compuesto del título en la forma de un aceite de color amarillo (160 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 3.07 (d, 6H), 6.33 (s, 1H), 7.61 (s, 1H).
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Etapa B
Preparación de 3-cloropirazol
A ácido trifluoroacético (290 mL) se le añadió gota a gota 3-cloro-N,N-dimetil-1H-pirazol-l-sulfonamida (es decir, el cloropirazol de la Etapa A) (160 g), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas y a continuación se concentró a presión reducida. El residuo se recogió en hexano, los sólidos insolubles se eliminaron por filtración, y el hexano se concentró para dar el producto en bruto en la forma de un aceite. El producto en bruto se purificó de forma adicional mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando eter/hexano (40: 60) como eluyente para dar el compuesto del título en la forma de un aceite de color amarillo (64.44 g).
^{1}H RMN(CDCl_{3}) \delta 6.39 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 9.6 (br s, 1H).
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Etapa C
Preparación de 3-cloro-2- (3-cloro-1H-pirazol-1-il) piridina
A una mezcla de 2,3-dicloropiridina (92.60 g, 0.629 mol) y 3-cloropirazol (es decir, el producto de la Etapa B) (64.44 g, 0.629 mol) en N,N dimetilformamida (400 mL) se le añadió carbonato de potasio (147.78 g, 1.06 mol), y la mezcla de reacción se calentó a continuación a 100ºC durante 36 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió lentamente enagua helada. Los sólidos precipitados se filtraron y se lavaron con agua. La pasta sólida filtrada se recogió en acetato de etilo, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El sólido en bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo/hexano 20% como eluyente para dar el producto del título en la forma de un sólido de color blanco (39.75 g).
^{1}H RMN(CDCl_{3}) \delta 6.43 (s, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.41 (d, 1H).
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Etapa D
Preparación de ácido 3-cloro-1-(3-cloro-2-piridinil)-1H-pirazol-5-carboxílico
A una solución de 3-cloro-2- (3-cloro-1H-pirazol-1-il) piridina (es decir el pirazol de la Etapa C) (39.75 g, 186 mmol) en tetrahidrofurano seco (400 mL) a -78ºC se le añadió gota a gota una solución de diisopropilamida de litio 2.0 M (93 mL, 186 mmol) en tetrahidrofurano. Se burbujeó dióxido de carbono a través de la solución de color ámbar durante 14 minutos, después de los cuales la solución tomó un color marrón pálido-amarillento. La reacción se basificó con una solución de hidróxido de sodio acuoso 1N y se extrajo con éter (2 x 500 mL). Los extractos acuosos se acidificaron con ácido clorhídrico 6N y se extrajo con acetato de etilo (3 x 500 mL). Los extractos de acetato de etilo se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron para dar el producto del título en la forma de un sólido de color blanquecino (42.96 g). (El producto de otro lote siguiendo un procedimiento similar fundió a 198-199ºC).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 6.99 (s, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.51 (d, 1H).
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Etapa E
Preparación de 6-cloro-2-[3-cloro-1-(3-cloro-2-piridinil)-1H-pirazol-5-il]-8-metil-4H-3, 1-benzoxazin-4-ona
Se disolvió cloruro de metanosulfonilo (1.0 mL, 1.5 g, 13 mmol) en acetonitrilo(10 mL), y la mezcla se enfrió a -5ºC. Se le añadió gota a gota una solución de ácido 3-cloro-1-(3-cloro-2-piridinil)-1H-pirazol-5-carboxílico (es decir el ácido carboxílico de la Etapa D) (2.58 g, 10 mmol) y piridina (1.4 mL, 1.4 g, 17 mmol) en acetonitrilo (10 mL) durante cinco minutos a entre -5 y 0ºC. Se formó una pasta durante la adición. La mezcla se agitó durante cinco minutos a esta temperatura, y a continuación se añadió de golpe ácido 2-amino-3-metil-5-clorobenzoico (es decir, el producto del Ejemplo 1, Etapa A) (1.86 g, 10 mmol).
A continuación se añadió una solución de piridina (2.8 mL, 2.7 g, 35 mmol) en acetonitrilo (10 mL) gota a gota durante cinco minutos a entre -5 y 0ºC. La mezcla se agitó 15 minutos a entre -5 y 0ºC, y a continuación se le añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (1.0 mL, 1.5 mL, 13 mmol) en acetonitrilo (5 mL) durante cinco minutos a entre -5 y 0ºC. La mezcla de reacción se agitó 15 minutos a esta temperatura, a continuación se dejó calentar lentamente hasta temperatura ambiente, y se agitó durante 4 horas. Se le añadió agua (15 mL) gota a gota, y la mezcla se agitó durante 15 minutos. A continuación la mezcla se filtró, y los sólidos se lavaron con 2:1 acetonitrilo-agua (3 x 3 mL), a continuación con acetonitrilo (2 x 3 mL), y se secaron bajo nitrógeno para dar el producto del título en la forma de un polvo de color amarillo pálido, 3.83 g (rendimiento bruto del 94.0%), que fundía a 199-201ºC. El análisis por HPLC del producto utilizando una columna de cromatografía Zorbax® Rx-C8 (4.6 mm x 25 cm, eluyente acetonitrilo/agua a pH 3 25-95%) mostró un pico principal correspondiente al compuesto del título que presentaba un 97.8% del área de pico total del cromatograma.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1.72 (s, 3H), 7.48 (s, 1H), 7.74-7. 80 (m, 2H), 7.87 (m, 1H), 8.37 (dd, 1H), 8.62 (dd, 1H).
Ejemplo 14 Preparación de una mezcla de 2-[3-bromo-1-(3,4-dicloro-2-piridinil)-1H-pirazol-5-il]-6-cloro-8-metil-4H-3,1-benzoxazin-4-ona y 2- [3-bromo-1- (3, 6-dicloro-2-piridinil)-1H-pirazol-5-il]-6-cloro-8-metil-4H-3,1-benzoxazin-4-ona
Mediante el método descrito anteriormente para la preparación del Ejemplo 13, excepto que la mezcla de ácido 3-bromo-1-(3,4-dicloro-2-piridinil)-1H-pirazol-5-carboxílico y ácido 3-bromo-1-(3,6-dicloro-2-piridinil)-1H-pirazol-5-carboxílico (mezcla de isómeros, 3.37 g, 10 mmol) se utilizó en lugar del ácido 3-cloro-1-(3-cloro-2-piridinil)-1H-pirazol-5-carboxílico. Se obtuvo la mezcla del compuesto del título en la forma de sólidos de color amarillo pálido, 4.35 g (rendimiento en bruto 89.4%), p.f. 195-210ºC. El análisis por HPLC del producto en una columna Zorbax® Rx-C8 (4.6 mm x 25 cm, eluyente acetonitrilo/agua a pH 3 25-95%) mostró un área del 86.9% para la mezcla de isómeros.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1.75 y 1.80 (cada s, total 3H), 7.56 y 7.56 (cada s, total 1H), 7.80 y 7.90 (cada m, total 2H), 7.96 y 8.12 (cada d, total 1H), 8.44 y 8.61 (cada d, total 1H).
Ejemplo 15 Preparación de 2- [3-bromo-1-(3-cloro-1-oxido-2-piridinil)-1H-pirazol-5-il]-6-cloro-8-metil-4H-3, 1-benzoxazin-4-ona
Se disolvió cloruro de metanosulfonilo (0.50 mL, 0.74 g, 6.5 mmol) en acetonitrilo (5 mL) y la mezcla se enfrió a -5ºC. Se añadió una pasta formada por una mezcla de ácido 3-cloro-1-(3-cloro-1-oxido-2-piridinil)-1H-pirazol-5-carboxílico (1.59 g, 5.0 mmol) y piridina (0.69 mL, 0.67 g, 8.5 mmol) en acetonitrilo (5 mL) gota a gota durante cinco minutos a entre -5 y 0ºC. La mezcla se agitó durante cinco minutos a esta temperatura, y a continuación se añadió de golpe ácido 2-amino-3-metil-5-clorobenzoico (es decir, el producto del Ejemplo 1, Etapa A) (0.93 g, 5.0 mmol). A continuación se le añadió gota a gota una solución de piridina (1.4 mL, 1.4 g, 17 mmol) en acetonitrilo (2.5 mL) durante cinco minutos a entre -5 y 0ºC. La mezcla se agitó durante 15 minutos a entre -5 y 0ºC, a continuación se le añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (0.50 mL, 0.74 g, 6.5 mmol) en acetonitrilo (2.5 mL) durante cinco minutos a entre -5 y 0ºC. La mezcla de reacción se agitó 15 minutos a esta temperatura, a continuación se dejó calentar lentamente hasta temperatura ambiente, y se agitó durante 3 horas. Se le añadió agua (7.5 mL) gota a gota, y la mezcla se agitó durante 15 minutos. A continuación la mezcla se filtró y los sólidos se lavaron con 2:1 acetonitrilo-agua (3 x 1.5 mL), a continuación con acetonitrilo (2 x 1.5 mL), y se secaron bajo nitrógeno para dar el compuesto del título en la forma de un polvo de color blanquecino, 2.05 g (rendimiento bruto 87.6%), p.f. 240-245ºC (descompuesto). El análisis por HPLC del producto en una columna Zorbax® Rx-C8 (4.6 mm x 25 cm, eluyente acetonitrilo/agua a pH 3 25-95%) mostró un áera del 96.1% del compuesto del título.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1.87 (s, 3H), 7.61 (s, 1H), 7.66-7. 74 (m, 1H), 7.84 (d,1H), 7.89 (d,1H), 8.52 (d,1H).
Mediante los métodos y procedimientos descritos aquí juntamente con los métodos conocidos en el campo de la técnica, se pueden preparar los compuestos de la Tabla 4
TABLA 4 
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45 
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El método de preparación de oxazinonas fusionadas de la presente invención puede utilizarse para preparar una amplia variedad de compuestos de Fórmula 1 que son de utilidad como intermedios para la preparación de agentes de protección de cosechas, compuestos farmacéuticos y otros compuestos dentro del campo de la química fina. El Panel 4 muestra ejemplos de oxazinonas fusionadas que se pueden preparar de acuerdo con un método de la presente invención a partir de los correspondientes ácidos carboxílicos de Fórmula 2 y de los ácidos orto-amino carboxílicos de Fórmula 5, incluyendo las oxazinonas fusionadas que son de utilidad para la preparación de productos que poseen utilidad antivírica, nematocida, microbicida, acaricida, fungicida y herbicida. Estos ejemplos se consideran ilustrativos, pero no limitantes, de los diversos alcances de la aplicabilidad del método de la presente invención. Otros compuestos que se pueden preparar de acuerdo con el método de la presente invención pueden ser de utilidad para la preparación de productos farmacéuticos que tienen otras utilidades adicionales, como actividad anti-tumoral, actividad anti-alergénica, inhibición de proteasas, etc...
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Panel 4
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Además, tal como se muestra en el Esquema A, los compuestos de Fórmula 1 puede utilizarse para preparar compuestos de Fórmula II mediante la reacción con nucleófilos (Nuc), opcionalmente en presencia de otra base.
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Esquema A
50
Tal como se muestra en el Esquema 28, la reacción del compuesto de Fórmula 1 con nucleófilos de Fórmula 77 en los cuales R^{d} puede estar opcionalmente sustituido con una función carbonada (es decir, alcoholes) conduce a los ésteres de Fórmula IIa. La reacción de los compuestos de Fórmula 1 con nucleófilos de Fórmula 78 en los cuales R^{e} y R^{f} puede ser independientemente H o un motivo carbonado opcionalmente sustituido (es decir, amonio, aminas primarias o aminas secundarias) conduce a las amidas de Fórmula IIb.
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Esquema 28
51
Los procedimientos típicos para la preparación de los compuestos de Fórmula IIb comprenden la combinación de la amina de Fórmula 78 con la oxazinona fusionada de Fórmula 1. La reacción puede realizarse sin disolventes, o bien en diversos disolventes apropiados, entre los que se incluyen acetonitrilo, tetrahidrofurano, dietil éter, diclorometano o cloroformo, con unas temperaturas óptimas entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente. Para referencias a la química de oxazinonas fusionadas heterocíclicas, ver Jakobsen et al., Biorganic and Medicinal Chemistry 2000, 8, 2803- 2812 y las referencias contenidas en ese trabajo.
Como ejemplo particular, los compuestos de Fórmula la son de utilidad para la preparación los compuestos de Fórmula III
52
donde
X es N o CR^{6};
Y es N o CH;
R^{1} es H;
R^{2} es H o CH_{3};
R^{3} es alquilo C_{1}-C_{6};
R^{4} es alquilo C_{1}-C_{4} o halógeno;
R^{5} es H, alquilo C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{4} o halógeno;
R^{6} y R^{7} son de forma independiente H, alquilo C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{4}, halógeno, CN o haloalcoxilo C_{1}-C_{4};
R^{8} es H, alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{4}, haloalquenilo C_{2}-C_{4}, haloalquinilo C_{2}-C_{4}, halocicloalquilo C_{3}-C_{6}, halógeno, CN, NO_{2}, alcoxilo C_{1}-C_{4}, haloalcoxilo C_{1}-C_{4},alquiltio C_{1}-C_{4}, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, alquilamino C_{1}-C_{4}, dialquilamino C_{2}-C_{8}, cicloalquilamino C_{3}-C_{6}, (alquil C_{1}-C_{4})(cicloalquil C_{3}-C_{6})amino, alquilcarbonilo C_{2}-C_{4}, alcoxicarbonilo C_{2}-C_{6}, alquilaminocarbonilo C_{2}-C_{6}, dialquilaminocarbonilo C_{3}-C_{8} o trialquilsililo C_{3}-C_{6};
R^{9} es CF_{3}, OCF_{3}, OCHF_{2}, OCH_{2}CF_{3}, S(O)_{p}CF_{3}, S(O)_{p}CHF_{2} o halógeno; y
p es 0, 1 o 2.
Los compuestos de Fórmula III tienen utilidad como insecticidas, tal como se ha descrito, por ejemplo en la PCT Publication No. WO 01/70671, publicada el 27 de Septiembre de 2001, así como en la U. S. Patent Application 60/324,173, presentada el 21 de Septiembre de 2001, la U.S. Patent Application 60/323,941, presentada el 21 de Septiembre de 2001 y la U.S. Patent Application 60/369,661, presentada el 2 de Abril de 2002. La preparación de compuestos de Fórmula la y Fórmula III se describe en la U.S. Patent Application 60/400356, presentada el 31 de Julio de 2002 [BA9307 US PRV], y la U.S. Patent Application 60/446451, presentada el 11 de Febrero de 2003 [BA9307 US PRV1] y que se incorporan aquí en su totalidad como referencia; así como en la U. S. Patent Application 60/369,659,
presentada el 2 de Abril de 2002 y la U. S. Patent Application 60/369,660, presentada el 2 de Abril de 2002.
Los compuestos de Fórmula III se pueden preparar mediante la reacción de benzoxazinonas de Fórmula la con alquilaminas C_{1}-C_{6} y (alquil C_{1}-C_{6})(metil)aminas de Fórmula 79 como las que se muestra en Esquema 29.
Esquema 29
53
La reacción puede ser realizarse sin disolventes o en diversos disolventes apropiados, entre los que se incluyen acetonitrilo, tetrahidrofurano, dietil éter, diclorometano o cloroformo, con unas temperaturas óptimas entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente. La reacción general de las benzoxazinonas con aminas para producir antranilamidas se halla bien documentada en la literatura química. Para una revisión de la química de las benzoxazinonas ver Jakobsen et al., Biorganic and Medicinal Chemistry 2000, 8, 2095-2103 y las referencias que se citan en ese trabajo. Ver también J. Heterocyclic Chemistry 1999, 36, 563-588.
Cabe destacar los métodos para la preparación compuestos de Fórmula la o Fórmula III en los cuales R^{9} es CF_{3}, OCF_{3}, OCHF_{2}, OCH_{2}CF_{3} o halógeno. Cabe destacar en particular los métodos para la preparación compuestos de Fórmula la o Fórmula III en los cuales R^{9} es CF_{3}, OCHF_{2}, OCH_{2}CF_{3}, Cl o Br. Los métodos preferidos para la preparación compuestos de Fórmula la o Fórmula III en los cuales
X es N;
Y es N;
R^{2} es H o CH_{3};
R^{3} es alquilo C_{1}-C_{4};
R^{4} es CH_{3}, F,Cl o Br;
R^{5} es CF_{3}, F, Cl, Br o I;
R^{7} es Cl o Br;
R^{8} es H, y
R^{9} es CF_{3}, OCHF_{2}, OCH_{2}CF_{3}, Cl o Br.
También cabe destacar en particular los compuestos de Fórmula III en los cuales R^{9} es OCHF_{2}.
Mediante los procedimientos descritos aquí juntamente con los métodos conocidos en el campo de la técnica, se pueden preparar los siguientes compuestos de la Tabla 5. En las Tablas se utilizan las siguientes abreviaturas: t quiere decir terciario, s quiere decir secundario, n quiere decir normal, i quiere decir iso, Me quiere decir metilo, Et quiere decir etilo, Pr quiere decir propilo, i-Pr quiere decir isopropilo, y Bu quiere decir butilo.
TABLA 5
54 
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69

Claims (9)

  1. \global\parskip0.950000\baselineskip
    1. Un método para la preparación una oxazinona fusionada, que comprende:
    (1) la puesta en contacto de un ácido carboxílico con un cloruro de sulfonilo en presencia de una piridina opcionalmente sustituida, siendo la razón molar nominal de cloruro de sulfonilo a ácido carboxílico de desde 0.75 a 1.5;
    (2) la puesta en contacto de la mezcla preparada en (1) con un ácido orto-amino carboxílico aromático en presencia de una piridina opcionalmente sustituida, siendo la razón molar nominal del ácido orto-amino carboxílico aromático al ácido carboxílico cargado en (1) de desde 0.8 a 1.2; y
    (3) la adición de cloruro de sulfonilo adicional a la mezcla preparada en (2), siendo la razón molar nominal de cloruro de sulfonilo adicional añadido en (3) al ácido carboxílico cargado en (1) al menos alrededor de 0.5.
  2. 2. El método de la Reivindicación 1 en el cual una oxazinona fusionada de Fórmula 1
    70
    donde
    J es un mitad carbono opcionalmente sustituido; y
    K es, juntamente con los dos átomos de carbono contiguos de unión, un anillo de fenilo fusionado o un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros, estando cada anillo opcionalmente sustituido;
    se prepara mediante
    (1) la puesta en contacto de un ácido carboxílico de Fórmula 2
    2J-CO_{2}H
    con un cloruro de sulfonilo de Fórmula 4
    4LS(O)_{2}Cl
    donde L se selecciona de entre alquilo, haloalquilo, y fenilo opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados de forma independiente de entre alquilo o halógeno;
    en presencia de una piridina opcionalmente sustituida;
    (2) puesta en contacto de la mezcla preparada en (1) con un ácido orto-amino carboxílico de Fórmula 5
    71
    en presencia de piridina opcionalmente sustituida; y
    (3) puesta en contacto de la mezcla preparada en (2) con cloruro de sulfonilo adicional de Fórmula 4.
    \global\parskip1.000000\baselineskip
  3. 3. El método de la Reivindicación 2 donde la razón molar nominal de cloruro de sulfonilo a ácido carboxílico en (1) es desde alrededor de 1.0 a 1.5; la razón molar nominal del ácido orto-amino carboxílico aromático en (2) al ácido carboxílico cargado en (1) es desde alrededor de 0.9 a 1.1; la razón molar nominal de cloruro de sulfonilo adicional añadido en (3) al ácido carboxílico cargado en (1) es desde alrededor de 1.0 a 1.5.
  4. 4. El método de la Reivindicación 3 donde la razón molar nominal de la piridina opcionalmente sustituida cargada en (1) al ácido carboxílico cargado en (1) es desde alrededor de 1.0 a 2.0; se carga piridina opcionalmente sustituida adicional en (2); y la razón molar nominal de la piridina opcionalmente sustituida adicional cargada en (2) al ácido carboxílico cargado en (1) es desde alrededor de 2.0 a 4.0.
  5. 5. El método de la Reivindicación 2 donde J es alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8} o cicloalquenilo C_{3}-C_{8}, cada uno dellos opcionalmente sustituido; o
    J es un anillo fenilo, un grupo bencilo, un grupo benzoílo, un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros, un sistema de anillos carbobicíclico fusionado aromático de 8, 9 o 10 miembros, un sistema de anillos heterobicíclico fusionado aromático de 8, 9 o 10 miembros o un anillo heterocíclico no aromático de 5 o 6 miembros que incluye opcionalmente uno o dos anillos seleccionados de entre el grupo consistente en C(=O), SO o S(O)_{2}, cada uno de ellos opcionalmente sustituido.
  6. 6. El método de la Reivindicación 5 donde
    K es, juntamente con los dos átomos de carbono contiguos de unión, un anillo de fenilo fusionado opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes seleccionados de forma independiente de entre G, U, W o R^{13}; o un anillo heteroaromático fusionado de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados entre G, U, W o R^{13};
    J es alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8} o cicloalquenilo C_{3}-C_{8}, cada uno dellos opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en R^{12}, halógeno, CN, NO_{2}, hidroxilo, alcoxilo C_{1}-C_{4}, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4},alquilamino C_{1}-C_{4}, dialquilamino C_{2}-C_{8}, cicloalquilamino C_{3}-C_{6}, y (alquil C_{1}-C_{4})(cicloalquil C_{3}-C_{6}) amino; o
    J es un anillo de fenilo, un grupo bencilo, un grupo benzoílo, un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros, un sistema de anillos carbobicíclico fusionado aromático de 8, 9 o 10 miembros, un sistema de anillos heterobicíclico fusionado aromático de 8, 9 o 10 miembros o un anillo heterocíclico no aromático de 5 o 6 miembros que incluye opcionalmente uno o dos anillos seleccionados de entre el grupo consistente en C(=O), SO o S(O)_{2}, cada uno dellos opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados entre G, U, W o R^{13};
    cada G es un anillo heterocíclico no aromático de 5 o 6 miembros que incluye opcionalmente uno o dos anillos seleccionados de entre el grupo consistente en C(=O), SO o S(O)_{2}, cada uno de ellos opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes seleccionados de forma independiente de entre W;
    cada U es un anillo de fenilo, un grupo bencilo, un grupo benzoílo, un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros, un sistema de anillos carbobicíclico fusionado aromático de 8, 9 o 10 miembros, un sistema de anillos heterobicíclico fusionado aromático de 8, 9 o 10 miembros, cada uno dellos opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes seleccionados de forma independiente de entre W;
    cada W es independientemente alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquinilo C_{2}-C_{4}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{4}, haloalquenilo C_{2}-C_{4}, haloalquinilo C_{2}-C_{4}, halocicloalquilo C_{3}-C_{6}, halógeno, CN, NO_{2}, alcoxilo C_{1}-C_{4}, haloalcoxilo C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, alquilamino C_{1}-C_{4}, dialquilamino C_{2}-C_{8}, cicloalquilamino C_{3}-C_{6}, (alquil C_{1}-C_{4})(cicloalquil C_{3}-C_{6}) amino o trialquilsililo C_{3}-C_{6};
    cada R^{12} es independientemente R^{19}C(=E)-; R^{19}C(=E)L-; R^{19}LC(=E)-; (R^{19}) LC(=E)L-; -O(Q=)P(OR^{19})_{2}; -SO_{2}
    LR^{18}; o R_{19}SO_{2}L-;
    cada R^{13} es B(OR^{17})_{2}; NH_{2}; SH; tiocianato; trialquilsililoxilo C_{3}-C_{8}; alquildisulfuro C_{1}-C_{4};SF_{5}; R^{19}C(=E)-; R^{19}C
    (=E)M-; R^{19}MC(=E)-; (R^{19})MC (=E)M-; -OP(=Q)(OR^{19})_{2}; -S(O)_{2}MR^{19}; R^{19}S(O)_{2}M-;
    cada E es independientemente O, S, NR^{15}, NOR^{15}, NN(R^{15})_{2}, N-S=O, N-CN o N-NO_{2};
    cada M es independientemente O, NR^{18} o S;
    Q es O o S; cada R^{15} y cada R^{19} es independientemente H; alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en CN, NO_{2}, hidroxilo, alcoxilo C_{1}-C_{4}, haloalcoxilo C_{1}-C_{4}, alquiltio C_{1}-C_{4}, alquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, alquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, haloalquiltio C_{1}-C_{4}, haloalquilsulfinilo C_{1}-C_{4}, haloalquilsulfonilo C_{1}-C_{4}, alquilamino C_{1}-C_{4}, C_{2}-C_{8} dialquilamino, CO_{2}H, alcoxicarbonilo C_{2}-C_{6}, alquilcarbonilo C_{2}-C_{6}, trialquilsililo C_{3}-C_{6}, y un anillo de fenilo opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados de forma independiente de entre W; haloalquilo C_{1}-C_{6}; cicloalquilo C_{3}-C_{6}; o un anillo de fenilo opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados de forma independiente de entre W;
    cada R^{17} es independientemente H o alquilo C_{1}-C_{4}; o
    B(OR^{17})_{2} puede formar un anillo donde los dos átomos de oxígeno están unidos por una cadena de dos a tres carbonos opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados de forma independiente de entre metilo o alcoxicarbonilo C_{2}-C_{6}; y
    cada R^{18} es independientemente H, alquilo C_{1}-C_{6} o haloalquilo C_{1}-C_{6}.
  7. 7. El método de la Reivindicación 6 donde K es, juntamente con los dos átomos de carbono contiguos de unión, un anillo de fenilo fusionado opcionalmente sustituido con de uno a cuatro sustituyentes seleccionados de forma independiente de entre W o R^{13}.
  8. 8. El método de la Reivindicación 2 donde un compuesto de Fórmula 1a
    72
    donde
    X es N;
    Y es N;
    R^{4} es CH_{3}, F, Cl o Br;
    R^{5} es CF_{3}, F, Cl, Bro o I;
    R^{7} es Cl o Br;
    R^{8} es H;
    R^{9} es CF_{3}, OCHF_{3}, OCH_{2}CF_{3}, Cl o Br;
    se prepara utilizando un compuesto de Fórmula 2' como el compuesto de Fórmula 2 y un compuesto de Fórmula 5' como el compuesto de Fórmula 5
    73
  9. 9. Un método para la preparación de un compuesto de Fórmula III
    74
    donde
    X es N;
    Y es N;
    R^{1} es H;
    R^{2} es H o CH_{3};
    R^{3} es alquilo C_{1}-C_{4};
    R^{4} es CH_{3}, F,Cl o Br;
    R^{5} es CF_{3}, F,Cl, Br o I;
    R^{7} es Cl o Br;
    R^{8} es H; y
    R^{9} es CF_{3}, OCHF_{2}, OCH_{2}CF_{3}, Cl o Br,
    utilizando un compuesto de Fórmula 1a
    75
    que se caracteriza por:
    dicho compuesto de Fórmula 1a se prepara mediante el método de la Reivindicación 8.
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