JPH07309851A

JPH07309851A - ベンゾオキサジノン誘導体の製造方法

Info

Publication number: JPH07309851A
Application number: JP13622594A
Authority: JP
Inventors: Takashi Kamiya; 紙谷　　孝; Yoshitaka Inamoto; 吉孝稲本; Kazuhide Hayakawa; 和秀早川; Kazuya Komiyama; 和也小見山; Koji Kobayashi; 孝次小林
Original assignee: Fuji Chemical Industries Co Ltd; Japan Tobacco Inc
Current assignee: Fuji Chemical Industries Co Ltd; Japan Tobacco Inc
Priority date: 1994-05-16
Filing date: 1994-05-16
Publication date: 1995-11-28

Abstract

(57)【要約】【目的】ベンゾオキサジノン誘導体の改良製造法の提
供。【構成】カルボン酸と２−アミノ安息香酸とから、ハ
ロゲン化炭酸モノアルキルエステル、アシルハライド、
１，１′−カルボニルジイミダゾール、脂肪族スルホニ
ルハロゲン化物又は芳香族スルホニルハロゲン化物、ジ
フェニルリン酸ハライド、又はＭｅ_２Ｎ^＋＝ＣＨＸ・Ｘ
⁻（式中Ｘは、Ｂｒ、Ｃｌを表す）の存在下でアシル化
反応及び閉環反応により、ベンゾオキサジノン誘導体を
製造する方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【技術分野】本発明は、ベンゾオキサジノン誘導体の改
良された製造方法に関する。

【０００２】

【背景技術】従来、ベンゾオキサジノン骨格を有する化
合物の製造方法としては、下記（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）
の反応式に示されるように、（１）２−（アシルアミ
ノ）安息香酸を無水酢酸またはチオニルクロライド等と
数時間、加熱還流させることにより閉環させる方法〔反
応式（Ａ）〕〔ジャーナルオブオルガニックケミ
ストリ−（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ）４２巻，Ｐ．１２−
１８，１９７７年〕、（２）２−（アシルアミノ）安息
香酸またはそのエステル誘導体を濃硫酸溶液中で閉環反
応させる方法〔反応式（Ｂ）〕〔シンセシス（ＳＹＮＴ
ＨＥＳＩＳ），Ｐ．３８３−３８６，１９８８年〕、
（３）アミノ安息香酸誘導体に過剰量のハロゲン化炭酸
モノアルキルエステルを反応させる方法〔反応式
（Ｃ）〕〔ジャーナルオブメヂシナルケミストリ
ー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ），３３巻，Ｐ．４６４−４
７９，１９９０年〕等が報告されている。しかしなが
ら、（Ａ）法は反応を進めるためには加熱還流が必要で
あること、（Ｂ）法は濃硫酸を使用しなければならず、
また、（Ｃ）法はハロゲン化炭酸モノアルキルエステル
のアルキル部分が複雑な誘導体の場合には、ハロゲン化
炭酸モノアルキルエステル自体の製造が煩雑となること
及び高価な反応原料が有効に利用されない等の欠点があ
り、また、いずれの方法も高収率を望めず、工業的製法
として適した方法ではない。

【０００３】

【化６】

【０００４】さらに（Ａ）法の改良法としてカルボン酸
誘導体と、例えばＮ−ヒドロキシスクシンイミドとを
Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）等
の脱水縮合剤の存在下に反応させてＮ−ヒドロキシスク
シンイミドエステルとした後、２−アミノ安息香酸と
反応させ、生成する２−アシルアミノ安息香酸を単離、
精製した後、この単離、精製した化合物を再びＤＣＣを
用いて脱水縮合反応により環化させ、その反応生成物を
カラムクロマトグラフィーにて単離、精製し、ベンゾオ
キサジノン誘導体とする方法が知られている（特開平５
−１４８２４９号公報）。この方法は、上記カルボン酸
の活性エステル誘導体の調製に際し、ＤＣＣを用いてい
るため、２−アミノ安息香酸との反応後、生成するジシ
クロヘキシルウレアを除くためカラムクロマトグラフィ
ーにより単離、精製し、次に、この化合物をさらにＤＣ
Ｃを使用して脱水環化反応させ、カラムクロマトグラフ
ィーに付し、目的化合物を単離、精製するという極めて
煩雑な処理操作を必要とすることならびに使用するＤＣ
Ｃが作業者の安全衛生上望ましくない物質であることか
ら、工業的製法として適さないものである。

【０００５】

【発明の開示】本発明者らは、ベンゾオキサジノン誘導
体の製造方法について鋭意研究を重ねた結果、２−アミ
ノ安息香酸を特定の縮合剤の存在下にカルボン酸の反応
性誘導体又はカルボン酸と反応せしめてアシル化して２
−（アシルアミノ）安息香酸誘導体を生成せしめ、これ
を単離・精製することなくさらに上記縮合剤の存在下に
閉環反応に付することにより、極めて効率良く、かつ緩
和な条件下、目的とするベンゾオキサジノン誘導体が得
られることを見い出した。本発明は、かかる知見に基づ
くものである。

【０００６】本発明は、下記（１）乃至（７）に示すベ
ンゾオキサジノン誘導体の製造方法を提供するものであ
る。（１）カルボン酸の反応性誘導体、又はカルボン酸を
ハロゲン化炭酸モノアルキルエステル、アシルハライ
ド、１，１′−カルボニルジイミダゾール、脂肪族スル
ホニルハロゲン化物又は芳香族スルホニルハロゲン化
物、ジフェニルリン酸ハライド又はＭｅ_２Ｎ^＋＝ＣＨＸ
・Ｘ⁻（式中Ｘは、Ｂｒ、Ｃｌを表す）から選ばれる縮
合剤の存在下で２−アミノ安息香酸誘導体と反応させ、
次いで上記縮合剤から選ばれる縮合剤の存在下で閉環反
応をおこなうことを特徴とするベンゾオキサジノン誘導
体を製造する方法。

【０００７】（２）カルボン酸の反応性誘導体又はカ
ルボン酸をハロゲン化炭酸モノアルキルエステル、アシ
ルハライド、１，１′−カルボニルジイミダゾール、脂
肪族スルホニルハロゲン化物、芳香族スルホニルハロゲ
ン化物、ジフェニルリン酸ハライド又はＭｅ_２Ｎ^＋＝Ｃ
ＨＸ・Ｘ⁻（式中Ｘは、Ｂｒ、Ｃｌを表す）から選ばれ
る縮合剤の存在下で２−アミノ安息香酸誘導体と反応さ
せることにより、２−（アシルアミノ）安息香酸誘導体
となし、この２−（アシルアミノ）安息香酸誘導体を単
離することなく、ハロゲン化炭酸モノアルキルエステ
ル、アシルハライド、１，１′−カルボニルジイミダゾ
ール、脂肪族スルホニルハロゲン化物、芳香族スルホニ
ルハロゲン化物、ジフェニルリン酸ハライド又はＭｅ_２
Ｎ^＋＝ＣＨＸ・Ｘ⁻（式中Ｘは、Ｂｒ、Ｃｌを表す）か
ら選ばれる縮合剤の存在下で閉環反応をおこなうことを
特徴とするベンゾオキサジノン誘導体の製造方法。

【０００８】（３）カルボン酸の反応性誘導体又はカ
ルボン酸と、一般式

【化７】〔式中、Ｒ^１は水素原子、ハロゲン原子、アルキル基又
はアルコキシ基を意味し、Ｒ^２は水素原子、水酸基、ハ
ロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アルコキシカ
ルボニル基、カルボキシル基、ニトロ基、ニトリル基、
アルキルチオ基、アシル基、アシルオキシ基又は−ＮＲ
^３Ｒ^４（ここでＲ^３およびＲ^４は、それぞれ同一又は異
なって水素原子、アルキル基、アシル基又はアミノ保護
基を意味し、Ｒ^３とＲ^４は隣接する窒素原子と一緒にな
って置換されていてもよいヘテロ環を形成してもよい）
を意味する〕で表される２−アミノ安息香酸誘導体と反
応させ、一般式

【化８】（式中、Ｒ^１およびＲ^２は上記と同じ意味を表し、Ｒは
有機残基を意味する）で表される２−（アシルアミノ）
安息香酸誘導体となし、この化合物を単離することなく
閉環反応に付することを特徴とする一般式

【化９】（式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲは上記と同じ意味を表す）
で示されるベンゾオキサジノン誘導体の製造方法。

【０００９】（４）上記Ｒが、−ＮＲ^８Ｒ^９（ここで
Ｒ^８およびＲ^９は、それぞれ同一又は異なって水素原
子、アルキル基、アシル基、又はアミノ保護基を意味
し、Ｒ^８とＲ^９は隣接する窒素原子と一緒になってヘテ
ロ環を形成していてもよく、このヘテロ環は置換基を有
していてもよい）、アルコキシ基、水酸基、ハロゲン原
子、ニトロ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシル
基、ニトリル基、アルキルチオ基、アルキルチオアルキ
ル基、アシル基、アシルオキシ基、置換されていてもよ
いアリール基若しくは置換されていてもよいヘテロアリ
ールから選ばれる１つ以上の置換基でそれぞれ置換され
ていてもよいアルキル基又はアルケニル基；あるいは一
般式

【化１０】〔ここで、Ｒ^５およびＲ^６はそれぞれ同一又は異なって
水素原子、直鎖若しくは分岐鎖アルキル基又はＲ^５とＲ
^６は一緒になって形成し得るシクロアルキル基あるいは
アルキルチオアルキル基を意味し、Ａは、−（ＣＨ_２）
_ｍ−（ｍは１乃至４の整数）、−＊ＣＨ_２−Ｏ−、−＊
Ｏ−ＣＨ_２−、−＊ＣＯＮＨ−ＣＨ_２−、＊＝ＣＨ−、
−＊ＣＨ＝ＣＨ−又は−＊ＮＲ^１０−（ＣＨ_２）_ｎ−
（ｎは１乃至２の整数、Ｒ^１０は水素、低級アルキル又
は低級アシルを意味し、＊はＲ^７側の結合部位を示す）
を意味し、Ｒ^７はＲ^１１Ｒ^１２ＣＨ−（ここでＲ^１１、
Ｒ^１２は同一又は異なって水素原子、置換されていても
よいアリール又は置換されていてもよいヘテロアリール
を意味する）、Ｒ^１３Ｒ^１４Ｎ−（ここでＲ^１３、Ｒ
^１４は同一又は異なって水素原子、置換されていてもよ
いアリール又は置換されていてもよいヘテロアリールを
意味する）、置換されていても良いアダマンチル、置換
されていてもよい９Ｈ−キサンテン−９−イル、置換さ
れていてもよい５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテ
ン−５−イル、置換されていてもよい９−フルオレニ
ル、又は置換されていてもよい９−フルオレンを表す〕
である上記（３）記載のベンゾオキサジノン誘導体の製
造方法。

【００１０】（５）上記Ｒが、一般式

【化１１】〔ここで、Ｒ^５およびＲ^６はそれぞれ同一又は異なって
水素原子、直鎖若しくは分岐鎖アルキル基又はＲ^５とＲ
^６は一緒になって形成し得るシクロアルキル基あるいは
アルキルチオアルキル基を意味し、Ｒ^７はそれぞれ置換
されていてもよいアダマンチル、ジフェニルメチル、ジ
フェニルアミノ、ピリジルベンジル、ジピリジルメチ
ル、９−フルオレニル、又は９−フルオレンを表し、Ａ
は、−（ＣＨ_２）_ｍ−（ｍは１乃至４の整数）、−＊Ｃ
Ｈ_２−Ｏ−、−＊Ｏ−ＣＨ_２−、−＊ＣＯＮＨ−ＣＨ_２
−、＊＝ＣＨ−、−＊ＣＨ＝ＣＨ−又は−＊ＮＲ^１０−
（ＣＨ_２）_ｎ−（ｎは１乃至２の整数、Ｒ^１０は水素、
低級アルキル又は低級アシルを表し、＊はＲ^７側の結合
部位を示す）〕である上記（３）記載のベンゾオキサジ
ノン誘導体の製造方法。

【００１１】（６）上記縮合剤が、ハロゲン化炭酸モ
ノアルキルエステル又はジフェニルオキシリン酸クロリ
ドである上記（１）乃至上記（５）のいずれか１記載の
ベンゾキサジノン誘導体の製造方法。（７）上記縮合剤が、アシルハライドである上記
（１）乃至上記（５）のいずれか１記載のベンゾキサジ
ノン誘導体の製造方法。

【００１２】以下に、本発明を詳細に説明する。上記一
般式中、Ｒは、本発明の製法におけるアシル化反応およ
び閉環反応において、反応に悪影響を及ぼさない有機の
基である。

【００１３】Ｒの具体的な基としては、−ＮＲ^８Ｒ
^９（ここでＲ^８およびＲ^９は、それぞれ同一又は異なっ
て水素原子、アルキル基、アシル基又はアミノ保護基を
意味し、Ｒ^８Ｒ^９は隣接する窒素原子と一緒になってヘ
テロ環を形成してもよく、このヘテロ環は置換基を有し
ていてもよい）、アルコキシ基、水酸基、ハロゲン原
子、ニトロ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシル
基、ニトリル基、アルキルチオ基、アルキルチオアルキ
ル基、アシル基、アシルオキシ基、置換されていてもよ
いアリール基若しくは置換されていてもよいヘテロアリ
ールから選ばれる１つ以上の置換基でそれぞれが置換さ
れていてもよいアルキル基又はアルケニル基；あるいは
一般式

【化１２】〔ここで、Ｒ^５およびＲ^６はそれぞれ同一又は異なって
水素原子、直鎖若しくは分岐鎖アルキル基又はＲ^５とＲ
^６は一緒になって形成し得るシクロアルキル基あるいは
アルキルチオアルキル基を意味し、Ａは、−（ＣＨ_２）
_ｍ−（ｍは１乃至４の整数）、−＊ＣＨ_２−Ｏ−、−＊
Ｏ−ＣＨ_２−、−＊ＣＯＮＨ−ＣＨ_２−、＊＝ＣＨ−、
−＊ＣＨ＝ＣＨ−又は−＊ＮＲ^１０−（ＣＨ_２）_ｎ−
（ｎは１乃至２の整数、Ｒ^１０は水素、低級アルキル又
は低級アシルを意味し、＊はＲ^７側の結合部位を示す）
を意味し、Ｒ^７は、Ｒ^１１Ｒ^１２ＣＨ−（ここで
Ｒ^１１、Ｒ^１２は同一又は異なって水素原子、置換され
ていてもよいアリール又は置換されていてもよいヘテロ
アリールを意味する）、Ｒ^１３Ｒ^１４Ｎ−（ここでＲ
^１３、Ｒ^１４は同一又は異なって水素原子、置換されて
いてもよいアリール又は置換されていてもよいヘテロア
リールを意味する）、置換されていてもよいアダマンチ
ル、置換されていてもよい９Ｈ−キサンテン−９−イ
ル、置換されていてもよい５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シ
クロヘプテン−５−イル、置換されていてもよい９−フ
ルオレニル、又は置換されていてもよい９−フルオレン
を表す〕で示されるＮ−アシルアミノアルキル基等を挙
げることができる。

【００１４】アルキル基は、炭素数１乃至６の直鎖又は
分岐鎖のアルキル基であり、例えばメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−
ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル又はイソペンチル
基等を挙げることができる。好ましくは、炭素数１乃至
４の直鎖又は分岐鎖のアルキル基である。上記アルキル
基の置換基としては、水酸基、ニトロ基、カルボキシル
基又はアミノ基等を挙げることができる。

【００１５】アルコキシ基としては、メトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブト
キシ、ｓｅｃ−ブトキシ又はペンチルオキシ基等を挙げ
ることができる。ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素
又は沃素である。

【００１６】アルコキシカルボニル基としては、メトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボ
ニル、イソプロポキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカ
ルボニル又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等を挙げ
ることができる。

【００１７】アルキルチオアルキル基としては、直鎖又
は分岐鎖のアルキル基を有するチオアルキル基であり、
例えば（メチルチオ）メチル、２−（メチルチオ）エチ
ル、（エチルチオ）メチル、２−（エチルチオ）エチ
ル、１−（エチルチオ）エチル又は（イソプロピルチ
オ）メチル基等を挙げることができる。

【００１８】アルキルチオ基としては、メチルチオ、エ
チルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチ
オ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ又はイソペン
チルチオ基等を挙げることができる。

【００１９】アシルオキシ基としては、例えばアセトキ
シ、エチルカルボニルオキシ、プロピルカルボニルオキ
シ、イソプロピルカルボニルオキシ、ブチルカルボニル
オキシ、イソブチルカルボニルオキシ又はｓｅｃ−ブチ
ルカルボニルオキシ基、あるいはベンゾイルオキシ基等
を挙げることができる。

【００２０】アシル基としては、例えばホルミル、アセ
チル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリ
ル又はイソバレリル基、あるいはベンゾイル基等を挙げ
ることができる。

【００２１】Ｒ^３Ｒ^４Ｎ−基としては、例えばアミノ
基、ジメチルアミノ基、又はイソプロピルアミノ基であ
り、またＲ^３とＲ^４が隣接する窒素原子と一緒になって
形成するヘテロ環の例としてはピペリジノ基を挙げるこ
とができる。

【００２２】Ｒ^８Ｒ^９Ｎ−基としては、例えばアミノ
基、ジメチルアミノ基、又はイソプロピルアミノ基であ
り、またＲ^８とＲ^９が隣接する窒素原子と一緒になって
形成するヘテロ環の例としてはピペリジノ基等を挙げる
ことができる。

【００２３】Ｒにおけるアルキル基の置換基として、又
はＲ^１１、Ｒ^１２における置換基として、置換されてい
てもよいアリールとは、例えばアルキル基、アルコキシ
基又はハロゲン原子で置換されたアリール基等を挙げる
ことができ、より具体的には、メチル基、メトキシ基、
塩素原子又はニトロ基で置換されていてもよいベンジル
基等を挙げることができる。

【００２４】Ｒにおけるアルキル基の置換基として、又
はＲ^１１、Ｒ^１２について置換されていてもよいヘテロ
アリールとは、例えばアルキル基、ハロゲン原子、又は
アルコキシ基で置換されたヘテロアリール基を挙げるこ
とができ、より具体的には、２−、３−又は４−ピリジ
ル基等を挙げることができる。

【００２５】Ｒ^１３、Ｒ^１４について置換基としての置
換されていてもよいアリールとは、例えばアルキル基、
アルコキシ基又はハロゲン原子で置換されたアリール基
等を挙げることができ、より具体的には、メチル基、メ
トキシ基、塩素原子又はニトロ基で置換されていてもよ
いフェニル基等を挙げることができる。

【００２６】Ｒ^１３、Ｒ^１４について置換されていても
よいヘテロアリールとは例えばアルキル基、ハロゲン原
子、又はアルコキシ基で置換されたヘテロアリール基を
挙げることができ、より具体的には、２−、３−又は４
−ピリジル基等を挙げることができる。

【００２７】シクロアルキル基としては、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル
基等を挙げることができる。アルケニル基としては、例
えばアリル、１−プロペニル、ブテニル、３−メチル−
２−ブテニル、又はヘキセニル基等を挙げることができ
る。

【００２８】Ｒ基の具体例として、特に置換基Ｒ^７−Ａ
−ＣＯＮＨ−Ｃ（−Ｒ^５）（−Ｒ^６）−があげられるが
その具体例としては、例えば下記のごとき置換基を挙げ
ることができる。（１）１−〔（９−フルオレニルメトキシカルボニ
ル）アミノ〕エチル、（２）１−〔（９−フルオレニルメトキシカルボニ
ル）アミノ〕−２−メチルプロピル、（３）１−〔（９−フルオレニルメトキシカルボニ
ル）アミノ〕−１−メチルエチル、（４）１−｛［〔Ｎ−アセチル−Ｎ−（９−フルオレ
ニル）〕カルボニル］アミノ｝メチル、（５）１−〔（フルオレン−Δ^９．α−アセチル）ア
ミノ〕エチル（６）１−〔（フルオレン−Δ^９．α−アセチル）ア
ミノ〕−２−メチルプロピル（７）１−〔（９−フルオレニルオキシアセチル）ア
ミノ〕−１−メチルエチル（８）１−〔（９−フルオレニルオキシアセチル）ア
ミノ〕−１−メチルプロピル（９）１−〔（９−フルオレニルメトキシカルボニ
ル）アミノ〕−１−シクロヘキシルメチル（１０）１−〔（９−フルオレニルメトキシカルボニ
ル）アミノ〕−１−メチルブチル（１１）１−｛〔（２−（９−フルオレニル）アクリ
ロイル〕アミノ｝−２−メチルプロピル（１２）１−〔（９−フルオレニルオキシアセチル）
アミノ〕−１−シクロプロピル（１３）１−〔（９−フルオレニルオキシアセチル）
アミノ〕−２−メチルプロピル（１４）１−〔（１−アダマンチルメトキシカルボニ
ル）アミノ〕−１−メチルエチル

【００２９】（１５）１−｛［９− （２，７−ビス
（ジメチルアミノ）フルオレニル〕］アミノ｝エチル（１８）１−〔（９−フルオレニルオキシメチルカル
ボニル）アミノ〕−１−（メチルチオ）メチル（１９）１−｛〔（２，２−ジフェニルエトキシ）カ
ルボニル〕アミノ｝−２−メチルプロピル（２０）１−｛〔（ジフェニルメトキシ）アセチル〕
アミノ｝−２−メチルプロピル（２１）２−メチル−１−｛［〔（＋）−α−（２−
ピリジル）ベンジルオキシ〕アセチル］アミノ｝プロピ
ル（２２）１−｛［〔ジ−（２−ピリジル）メトキシ〕
アセチル］アミノ｝−２−メチルプロピル（２３）１−〔（４，４−ジフェニルブチリル）アミ
ノ〕−２−メチルプロピル（２４）１−｛［〔ビス（４−フルオロフェニル）メ
トキシ〕アセチル］アミノ｝−２−メチルプロピル（２５）〔（４，４−ジフェニル−２−ブテノイル）
アミノ〕メチル（２６）１−〔（３，３−ジフェニルプロピオニル）
アミノ〕−２−メチルプロピル（２７）１−〔（Ｎ，Ｎ−ジフェニルグリシル）アミ
ノ〕−２−メチルプロピル（２８）１−｛〔３−（Ｎ，Ｎ−ジフェニルアミノ）
プロピオニル〕アミノ｝−２−メチルプロピル（２９）１−〔（Ｎ，Ｎ−ジフェニルグリシル）アミ
ノ〕−２−メチルプロピル（３０）１−メチルエチル（３１）２−メトキシエチル（３２）ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル（３３）３−エトキシ−３−オキソプロピル（３４）ビニル等を挙げることができる。

【００３０】置換されていてもよいヘテロアリールとし
ては、２−、３−又は４−ピリジル等を挙げることがで
きる。

【００３１】本発明の製法において、上述の置換基Ｒ又
はＲ^２中に存在するカルボキシル基、ヒドロキシル基お
よびアミノ基等の官能基は、通常のペプチド合成におい
て用いられる常法により、保護基で保護された状態で使
用される。保護基としては好適には、反応後、所望によ
り容易に除去し得るものが使用される。

【００３２】カルボキシル基の保護基としては、メチル
基、エチル基等のアルキル基；無置換若しくはメチル、
メトキシ、ニトロ基等で置換されたベンジル基等を挙げ
ることができる。水酸基の保護基としては、メチル基、
エチル基等のアルキル基；無置換若しくはメチル、メト
キシ、ニトロ基等で置換されたベンジル基等を挙げるこ
とができる。

【００３３】アミノ基の保護基としては、無置換ベンジ
ルオキシカルボニル基；若しくは芳香環上にメチル基、
メトキシ基、塩素原子、ニトロ基等で置換されたベンジ
ルオキシカルボニル基；トリクロロエトキシカルボニル
基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等のアルコキシカ
ルボニル基；ホルミル基、トリフルオロアセチル基、フ
タリル基、トシル基又はベンジル基等を挙げることがで
きる。カルボン酸の反応性誘導体とは、活性エステル、
酸ハライド、酸アジド、酸無水物、混合酸無水物、又は
イミダゾールアミド等を挙げることができる。

【００３４】本発明の製法における特定の縮合剤の具体
例としては、例えばクロロ炭酸エチル、クロロ炭酸１−
メチルプロピル、クロロ炭酸イソブチル、クロロ炭酸ト
リクロロメチル等のハロゲン化炭酸モノアルキルエステ
ル；アセチルクロリド、プロピオニルクロリド又はピバ
ロイルクロリド等のアシルハライド、メタンスルホニル
クロライド、ベンゼンスルホニルクロライド、２，４，
６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリド等の
脂肪族又は芳香族スルホニルハロゲン化物；ジフェニル
リン酸クロライド、１，１′−カルボニルイミダゾール
又はＭｅ_２Ｎ^＋＝ＣＨＣｌ・Ｃｌ⁻で表されるウイルス
マイヤー試薬等を挙げることができる。好ましくはハロ
ゲン化炭酸モノアルキルである。

【００３５】次に本発明の製造法について、詳細に述べ
る。本発明のベンゾオキサジノン誘導体の製法は下記の
反応式により表すことができる。

【００３６】

【化１３】（式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲは上記と同義である）

【００３７】本発明の製造法を上記の反応式により前段
のＮ−アシル化反応と後段の閉環反応とに分けて詳細に
説明する。

【００３８】本発明の製造方法の前段のＮ−アシル化反
応は、カルボン酸（式Ｉ）をハロゲン化炭酸モノアルキ
ルエステル、アシルハライド、１，１′−カルボニルジ
イミダゾール、脂肪族スルホニルハロゲン化物、若しく
は芳香族スルホニルハロゲン化物、ジフェニルリン酸ハ
ライド又はＭｅ_２Ｎ^＋＝ＣＨＸ・Ｘ⁻から選ばれる縮合
剤（ＩＩ）の存在下で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−
ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、メチレンクロ
ライド、クロロホルム、アセトン、アセトニトリル又は
酢酸エチル等の溶媒中、必要ならば、トリメチルアミ
ン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジメチ
ルアミノピリジン、ピリジン又はルチジン等の有機塩基
の共存下に、

【化１４】（式中、Ｒ^１、Ｒ^２は上記と同義である）で表される２
−アミノ安息香酸誘導体と、反応させることにより、一
般式（ＩＶ）

【化１５】（式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲは上記と同義である）で表
される２−アシルアミノ安息香酸を生成させるものであ
る。

【００３９】上記縮合剤の使用量は、例えばハロゲン化
炭酸エステルの場合には、カルボン酸（Ｉ）のモル数に
対し少なくとも等モル量以上であり、通常等モル量を使
用することが好適である。

【００４０】有機塩基の使用量は、カルボン酸（Ｉ）の
使用量に対し少なくとも等モル量が好ましく、好適には
等モル量である。

【００４１】本前段のＮ−アシル化反応を行うに際して
は、カルボン酸（Ｉ）と初め縮合剤（ＩＩ）を所望によ
り有機塩基と共に低温の下で混合せしめた後に、２−ア
ミノ安息香酸（ＩＩＩ）と反応せしめるのが好ましい態
様である。カルボン酸（Ｉ）に縮合剤（ＩＩ）を加える
温度は、使用する化合物の種類、溶媒の種類、有機塩基
の種類等により選択されるが、通常は−２０℃乃至室温
の間であり、好適には０℃から室温の間である。

【００４２】カルボン酸（Ｉ）と２−アミノ安息香酸
（ＩＩＩ）との反応温度は、使用する化合物の種類、溶
媒の種類、塩基物質の種類等により種々の範囲に選択さ
れるものであり特定されないが、−２０℃乃至１００℃
の間であり、好適には０℃から５０℃の間である。

【００４３】反応時間は、使用する化合物の種類、反応
温度、塩基物質の種類、溶媒の種類その他の条件により
異なるが、通常は、数分から約２０時間の範囲であり、
一般的には反応生成物が安定であるならば反応温度が高
い方が反応時間が短くなる。

【００４４】次に後段の閉環反応について述べる。上記
方法で得られる２−アシルアミノ安息香酸（ＩＶ）を単
離・精製することなく、前述の縮合剤（ＩＩ）の中から
選ばれる物質の存在下、有機溶媒中、塩基の存在下反応
させることにより、一般式（Ｖ）

【化１６】（式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲは上記と同義である）で表
されるベンゾオキサジノン誘導体を得ることができる。

【００４５】上記閉環反応において使用し得る縮合剤、
塩基および溶媒は、前段のアシル化反応に使用したもの
と同一又は異なったものを適宜使用することができる。
好適には前段に用いた縮合剤、塩基物質および溶媒が使
用される。

【００４６】上記の反応の反応温度の範囲は、用いる化
合物の種類、溶媒の種類、塩基物質の種類等の条件によ
り適宜選択されるものであり特定はされないが、通常
は、−２０℃乃至５０℃の間である。

【００４７】反応の時間は、用いる化合物の種類、反応
温度、塩基物質の種類、溶媒の種類その他の条件により
異なるが、通常は、数分から約７２時間の範囲であり、
一般的には反応生成物が安定であるならば反応温度が高
い方が反応時間を短くすることができる。

【００４８】閉環反応に用いる縮合剤の量は、２−アシ
ルアミノ安息香酸（ＩＶ）に対し等モル量が好ましい。
反応系中の化合物（ＩＶ）の生成量はＨＰＬＣ等の常法
により定量することができる。

【００４９】閉環反応において用いる塩基の量は、閉環
反応に用いる縮合剤の量に対し少なくとも等モル量であ
り、より好適には等モル量である。

【００５０】上記反応生成物は、公知の適宜な手段、例
えば溶媒抽出、再結晶法等により分離精製することがで
きる。

【００５１】抽出溶媒としては不活性溶媒が用いられ、
好適にはクロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタ
ン、酢酸エチル又はこれらの混合物等である。

【００５２】再結晶に用いる溶媒としては、イソプロピ
ルエーテル等のエーテル類、クロロホルム、ジクロロメ
タン等のハロゲン化アルキル、酢酸メチル、酢酸エチル
等のエステル類、ｎ−ヘキサン等のアルカン類又はこれ
らの混合物等を挙げることができる。

【００５３】本発明の製造法において使用する化合物
（Ｉ）および化合物（ＩＩＩ）は、分子骨格中に不斉炭
素原子が存在していてもよく、立体異性体である鏡像異
性体、ジアステレオマー体も存在しうるので、本発明の
範囲には、これら異性体およびそれらの混合物も含まれ
る。

【００５４】本発明の方法により製造し得る化合物の好
適な例を、以下の表に例示する。なお、表中、Ｍｅはメ
チル基、Ｅｔはエチル基、ｔ−Ｂｕはｔｅｒｔ−ブチル
基、４−Ｆ−フェニルは４−フルオロフェニル基を表
し、またベンゾオキサジノン骨格中のＲ^１の置換部位は
５位でありＲ^２の置換部位は７位である。

【００５５】

【化１７】

【００５６】

【表１】

【００５７】

【表２】

【００５８】

【表３】

【００５９】

【化１８】

【００６０】

【表４】

【００６１】本発明方法を以下の実施例により詳細に説
明する。なお、実施例の記載中、ＦＡＢ−ＭＳは高速原
子衝撃質量分析スペクトルを、ＥＩ−ＭＳは電子衝撃イ
オン化質量分析スペクトルを示す。

【００６２】参考例１Ｎ−（９−フルオレン−Δ^９．α−アセチル）−Ｌ−バ
リンａ）メチル９−フルオレン−Δ^９．α−アセテート９−フルオレノン（２０ｇ）とメチル（トリフェニルホ
スホラニデン）アセテート（６３．１ｇ）のトルエン懸
濁液（４００ｍｌ）を１３９時間加熱還流した。反応液
を濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ーにより精製し、黄色結晶のメチル９−フルオレン−
Δ^９．α−アセテート（２４ｇ）を得た。

【００６３】ｂ）９−フルオレン−Δ^９．α−酢酸メチル９−フルオレノン−Δ^９．α−アセテート（１
１．８ｇ）のメタノール懸濁溶液（６００ｍｌ）に、氷
冷下で、１Ｎ水酸化ナトリウム（１３０ｍｌ）を滴下
し、室温で３日撹拌した。反応液を濃縮した後、水を加
えエーテルで洗浄した。氷冷下において、濃塩酸（約３
５％）を用いることにより水層の液性をｐＨ１とした。
析出した沈殿物を濾過し、水を用いて中性になるまで洗
った。この沈殿物を酢酸エチルより再結晶し、９−フル
オレン−Δ^９．α−酢酸（１０．２ｇ）を得た。

【００６４】ｃ）Ｎ−（９−フルオレン−Δ^９．α−ア
セチル）−Ｌ−バリンメチルエステル９−フルオレン−Δ^９．α−酢酸とＬ−バリンメチル
エステル塩酸塩の塩化メチレン溶液に、氷冷下で、トリ
エチルアミン及び１−ヒドロキシトリアゾールを順次加
え、水溶性カルボジイミド塩酸塩を加えた。０℃で０．
５時間撹拌した後、室温で２０時間撹拌した。反応液を
５％塩酸、飽和重そう水、飽和食塩水で順次洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにてより精製し、
Ｎ−（９−フルオレン−Δ^９．α−アセチル）−Ｌ−バ
リンメチルエステルを得た。

【００６５】ｄ）Ｎ−（９−フルオレン−Δ^９．α−ア
セチル）−Ｌ−バリンＮ−（９−フルオレン−Δ^９．α−アセチル）−Ｌ−バ
リンメチルエステルのエタノール溶液に、氷冷下で、
１Ｎ水酸化ナトリウムを滴下した。反応液を濃縮し、残
渣を水に溶かし、エーテルで抽出した。水層の液性を、
塩酸を用いてｐＨ３乃至４とし、析出した物質を濾取し
た。この析出物質を氷冷水で洗浄した。本物質を酢酸メ
チル−メタノール混液を用いて再結晶し、Ｎ−（９−フ
ルオレン−Δ^９．α−アセチル）−Ｌ−バリンを得た。

【００６６】

【実施例】

実施例１２−｛１−〔（９−フルオレニルオキシアセチル）アミ
ノ〕−１−メチルエチル｝−５−メチル−４Ｈ−３，１
−ベンゾオキサジン−４−オン２−〔（９−フルオレニルオキシアセチル）アミノ〕−
２−メチルプロピオン酸（５０．０ｇ）をＤＭＦ（２５
０ｍｌ）に溶解した。この溶液にトリエチルアミン（２
３．６ｍｌ）を３〜７℃の間で３分かけて滴下した。反
応溶液の温度が３℃に戻ったところで、クロロ炭酸エチ
ル（１６．１ｍｌ）を３〜８℃の間で５分かけて滴下
し、３℃で２０分撹拌した。この反応液に、２−アミノ
−６−メチル安息香酸（２３．３ｇ）およびトリエチル
アミン（２１．５ｍｌ）のＤＭＦ（８０ｍｌ）溶液を、
１〜５℃の間で１０分かけて滴下した。この反応液を５
０℃で１２時間撹拌した後、３℃に氷冷した。氷冷後、
トリエチルアミン（２３．６ｍｌ）を３℃で１分かけて
滴下した後、クロロ炭酸エチル（１６．１ｍｌ）を３〜
１０℃で１０分かけて滴下した。この反応液を３℃で６
時間撹拌した後、飽和塩化ナトリウム水溶液（５００ｍ
ｌ）と水（５００ｍｌ）との混合液中に注ぎこんだ。次
に、酢酸エチル（１リットル）と塩化メチレン（８００
ｍｌ）との混合溶媒で抽出した後、さらに水層を酢酸エ
チル（１リットル）で抽出した。有機層を合わせ、無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧濃縮し
た。残渣を酢酸エチル（８００ｍｌ）で再結晶した。析
出結晶を濾取し、５０℃で１５時間減圧乾燥することに
より、２−｛１−〔（９−フルオレニルオキシアセチ
ル）アミノ〕−１−メチルエチル｝−５−メチル−４Ｈ
−３，１−ベンゾオキサジン−４−オンを白色の針状結
晶として４７．４ｇを得た。ｍｐ：１６２．１〜１６２．８℃ ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４１（ＭＨ^＋）^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ値）：１．７８（６Ｈ，
ｓ），２．８０（３Ｈ，ｓ）、３．７５（２Ｈ，ｓ）、
５．７７（１Ｈ，ｓ）、７．３−７．４５（６Ｈ，
ｍ）、７．６−７．７（５Ｈ，ｍ）、７．９０（１Ｈ，
ｂｒｓ）

【００６７】実施例２２−｛１−〔（９−フルオレニルオキシアセチル）アミ
ノ〕−１−メチルエチル｝−５−メチル−４Ｈ−３，１
−ベンゾオキサジン−４−オン実施例１の方法において、２−〔（９−フルオレニルオ
キシアセチル）アミノ〕−２−メチルプロピオン酸（５
０．０ｇ）を）ＤＭＦ（２５０ｍｌ）に溶解した。この
溶液にトリエチルアミン（２３．６ｍｌ）を３〜７℃の
間で３分かけて滴下した。反応溶液の温度が３℃に戻っ
たところで、クロロ炭酸エチル（１６．１ｍｌ）を３〜
８℃の間で５分かけて滴下し、３℃で２０分撹拌した。
この反応液に、２−アミノ−６−メチル安息香酸（２
３．３ｇ）およびトリエチルアミン（２１．５ｍｌ）の
ＤＭＦ（８０ｍｌ）溶液を、１〜５℃の間で１０分かけ
て滴下した。この反応液を２℃で７２時間撹拌した。以
下実施例１と同様に処理することにより実施例１記載の
化合物４０ｇを得た。

【００６８】実施例３２−（２−メトキシエチル）−５−メチル−４Ｈ−３，
１−ベンゾオキサジン−４−オン３−メトキシプロピオン酸（１．００ｇ）のＤＭＦ溶液
（２０ｍｌ）に氷冷下、トリエチルアミン（１．４８ｍ
ｌ）及びクロロ炭酸エチル（１．００ｍｌ）を滴下し１
０分間撹拌した。氷冷下、２−アミノ−６−メチル安息
香酸（１．４５ｇ）とトリエチルアミン（１．３４ｍ
ｌ）のＤＭＦ混合溶液（５ｍｌ）を滴下し、４．５時間
撹拌後、室温でさらに１７時間撹拌した。反応液を氷冷
後トリエチルアミン（１．４８ｍｌ）及びクロロ炭酸エ
チル（１．００ｍｌ）を順次滴下した。１．５時間撹拌
後、反応液を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機
層を飽和炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水で順次洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をｎ
−ヘキサンより結晶化し、２−（２−メトキシエチル）
−５−メチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−
オンを白色結晶として１．２４ｇ得た。ｍｐ：８１．６〜８２．７℃ ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２０（ＭＨ^＋），１８８，
１６０^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ値）：２．７９（３Ｈ，
ｓ），２．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．３
９（３Ｈ，ｓ）、３．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ）、７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．４
０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．６２（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）

【００６９】実施例４２−｛〔Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミ
ノ〕メチル｝−５−メチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキ
サジン−４−オンＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシン（１．
００ｇ）のＤＭＦ溶液（１０ｍｌ）に氷冷下、トリエチ
ルアミン（０．８７ｍｌ）とクロロ炭酸エチル（０．５
９ｍｌ）を滴下し、１５分間撹拌した。２−アミノ−６
−メチル安息香酸（０．８６ｇ）とトリエチルアミン
（０．７９ｍｌ）のＤＭＦ溶液（８ｍｌ）を滴下した
後、氷冷下で３０分間、次いで室温で１７時間撹拌し
た。この反応液を氷冷後、トリエチルアミン（０．７９
ｍｌ）とクロロ炭酸エチル（０．５４ｍｌ）を滴下し、
１時間撹拌した。反応液を水中に注ぎ酢酸エチル抽出し
た。有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水で
順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し
た。残渣を酢酸エチル−ｎ−ヘキサン混液を用いて結晶
化し、２−｛〔Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）
アミノ〕メチル｝−５−メチル−４Ｈ−３，１−ベンゾ
オキサジン−４−オンを白色結晶（７７０ｍｇ）として
得た。ｍｐ：１２６．９〜１２８．０℃ ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９１（ＭＨ^＋）、２３５、
１９１、１６０^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、δ値）：１．４９（９Ｈ，
ｓ）、２．７９（３Ｈ，ｓ）、４．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝５．０Ｈｚ）、５．３３（１Ｈ，ｂｒｓ）、７．３０
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．４２（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈ
ｚ）

【００７０】実施例５２−｛（Ｓ）−１−〔（フルオレン−Δ^９．α−アセチ
ル）アミノ〕−２−メチルプロピル｝−５−メチル−４
Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン実施例４と同様の方法により、Ｎ−（フルオレン−Δ
^９．α−アセチル）−Ｌ−バリンと２−アミノ−６メチ
ル安息香酸とを反応させ、以下実施例４と同様に処理す
ることにより、２−｛（Ｓ）−１−〔（フルオレン−Δ
^９．α−アセチル）アミノ〕−２−メチルプロピル｝−
５−メチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オ
ンの淡黄色結晶を得た。ｍｐ：１９６．０〜１９７．０℃ ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３７（ＭＨ^＋）、２０５^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ値）：１．０５（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．１１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．
９Ｈｚ）、２．４４（１Ｈ，ｍ）、２．７９（３Ｈ，
ｓ）、５．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．５Ｈ
ｚ）、６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．８
５（１Ｈ，ｓ）、７．１８〜７．４２（６Ｈ，ｍ）、
７．６１〜７．７０（４Ｈ，ｍ）、８．７１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）

【００７１】実施例６５−メチル−２−ビニル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサ
ジノン−４−オン実施例４に記載の方法と同様にして、３−クロロプロピ
オン酸と２−アミノ−６−メチル安息香酸とを反応さ
せ、以下実施例４と同様に処理することにより、５−メ
チル−２−ビニル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジノン
−４−オンを白色結晶として得た。なお、この反応にお
いては、脱ＨＣｌされて２位はビニル基となる。ｍｐ：９２．７〜９３．１℃ ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１８８（ＭＨ^＋）^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ値）：２．８０（３Ｈ，
ｓ），５．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１．５Ｈ
ｚ）、６．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．４，１０．２
Ｈｚ）、６．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．４，１．５
Ｈｚ）、７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．
４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．６３（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）

【００７２】以下実施例７〜１１において異なる活性化
剤を用いた場合を示す。この結果については実施例１と
の比較において表５に示す。実施例７２−｛１−〔（９−フルオレニルオキシアセチル）アミ
ノ〕−１−メチルエチル｝−５−メチル−４Ｈ−３，１
−ベンゾオキサジン−４−オン２−〔（９−フルオレニルオキシアセチル）アミノ〕−
２−メチルプロピオン酸（１．０ｇ）をＤＭＦ（１０ｍ
ｌ）に溶解し、この溶液にトリエチルアミン（０．３７
ｇ）を加え、−１０℃に冷却した。反応溶液に、ピバロ
イルクロリド（０．３９ｇ）を−１０℃で滴下し、氷冷
下１時間反応させた。この反応液に、２−アミノ−６−
メチル安息香酸（０．４ｇ）およびトリエチルアミン
（０．３７ｇ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液を、氷冷下で滴
下し、室温で１時間、４０℃で１５時間反応させた。こ
の反応液にトリエチルアミン（１．５６ｇ）を滴下後、
氷冷下、ピバロイルクロリド（１．５ｇ）を加えた。以
下実施例１と同様に処理することによって実施例１の製
法で得られた化合物（０．８７ｇ）を得た。

【００７３】実施例８２−｛１−〔（９−フルオレニルオキシアセチル）アミ
ノ〕−１−メチルエチル｝−５−メチル−４Ｈ−３，１
−ベンゾオキサジン−４−オン２−〔（９−フルオレニルオキシアセチル）アミノ〕−
２−メチルプロピオン酸（１．０ｇ）をＤＭＦ（１０ｍ
ｌ）に溶解した。この溶液にトリエチルアミン（０．４
７ｇ）を−１０℃で滴下した。次にクロロ炭酸エチル
（０．３７ｇ）を−１０℃で滴下し、室温で１時間撹拌
した。上記の反応液に、２−アミノ−６−メチル安息香
酸（０．４ｇ）およびトリエチルアミン（０．３７ｇ）
のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液を、室温で加え、４０℃で、１
５時間反応させた。反応液にトリエチルアミン（１．３
７ｇ）を加え、氷冷した。氷冷下、メシル酸クロライド
（１．５３ｇ）を滴下した。以下実施例１と同様に処理
することにより実施例１の製法で得られた化合物（８１
１ｍｇ）を得た。

【００７４】実施例９及び１０２−｛１−〔（９−フルオレニルオキシアセチル）アミ
ノ〕−１−メチルエチル｝−５−メチル−４Ｈ−３，１
−ベンゾオキサジン−４−オン２−〔（９−フルオレニルオキシアセチル）アミノ〕−
２−メチルプロピオン酸（１．０ｇ）をＤＭＦ（１０ｍ
ｌ）に溶解した。この溶液にトリエチルアミン（０．４
７ｇ）を−１０℃で滴下した。次にクロロ炭酸エチル
（０．３７ｇ）を−１０℃で滴下し、室温で１時間撹拌
した。上記の反応液に、２−アミノ−６−メチル安息香
酸（０．４ｇ）およびトリエチルアミン（０．３７ｇ）
のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液を、室温で加え、４０℃で、１
５時間反応させた。この反応液に、実施例８におけるメ
シル酸クロライドを下記表中の活性化剤（実施例９、実
施例１０）に代えた以外は実施例８と同様に処理するこ
とにより、実施例１の製法で得られた化合物を得た。

【００７５】実施例１１２−｛１−〔（９−フルオレニルオキシアセチル）アミ
ノ〕−１−メチルエチル｝−５−メチル−４Ｈ−３，１
−ベンゾオキサジン−４−オン２−〔（９−フルオレニルオキシアセチル）アミノ〕−
２−メチルプロピオン酸（１．０ｇ）をＤＭＦ（１０ｍ
ｌ）に溶解し、０℃に冷却し、１，１′−カルボニルジ
イミダゾール０．５ｇを加えた。上記の反応液に、２−
アミノ−６−メチル安息香酸（０．４６ｇ）およびトリ
エチルアミン（０．３７ｇ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液を
加え、０℃で、４４時間反応させた。この反応液に、実
施例８におけるメシル酸クロライドをクロロ炭酸エチル
エステルに代えた以外は実施例８と同様に処理すること
により、実施例１の製法で得られた化合物０．７９ｇを
得た。

【００７６】なお、表５中のＥｔＯＣＯＣｌはクロロ炭
酸エチルエステル、（Ｍｅ）_３ＣＣＯＣｌはピバロイ
ルクロリド、ＭＳＣｌはメシル酸クロライド、（Ｐｈ
Ｏ）_２−Ｐ（＝Ｏ）Ｃｌはジフェニルオキシリン酸クロ
リド、Ｍｅ_２Ｎ^＋＝ＣＨＣｌ・Ｃｌ⁻はウイルスマイヤ
ー試薬を意味する。

【００７７】

【表５】

【００７８】実施例１２５−メチル−２−（１−メチルエチル）−４Ｈ−３，１
−ベンゾオキサジン−４−オン２−アミノ−６−メチル安息香酸（１．００ｇ）のＴＨ
Ｆ溶液（１５ｍｌ）に、氷冷下、トリエチルアミン
（１．８４ｍｌ）を加え、次いでイソブチリルクロリド
（１．３９ｍｌ）を滴下した。４５分間撹拌後、氷冷
下、トリエチルアミン（１．０１ｍｌ）及びクロロ炭酸
エチル（０．６９ｍｌ）を滴下し１時間撹拌した。反応
液を実施例４と同様に処理し、５−メチル−２−（１−
メチルエチル）−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４
−オンを白色結晶（１．２５ｇ）として得た。ｍｐ：７６．０〜７６．８℃ ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０４（ＭＨ^＋）^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ値）：１．３６（６Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、２．７９（３Ｈ，ｓ）、２．９
０（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、７．２６
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．４０（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝７．８Ｈｇ）、７．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈ
ｚ）

【００７９】実施例１３２−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）−５−メチ
ル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン２−アミノ−６−メチル安息香酸（１．００ｇ）のＴＨ
Ｆ溶液（２０ｍｌ）に、氷冷下、トリエチルアミン
（１．９４ｍｌ）及びエチルサクシニルクロリド（１．
０４ｍｌ）を順次滴下し１時間撹拌した。氷冷下、トリ
エチルアミン（１．０１ｍｌ）及びクロロ炭酸エチル
（０．６９ｍｌ）を順次滴下後、２．５時間撹拌した。
反応液を実施例４と同様に処理し、残渣をｎ−ヘキサン
より結晶化し、２−（３−エトキシ−３−オキソプロピ
ル）−５−メチル−４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−
４−オンを淡黄色結晶（１．１０ｇ）として得た。ｍｐ：５１．０〜５２．３℃ ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６２（ＭＨ^＋）、２１６，
１８８，１６０^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ値）：１．２６（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．７８（３Ｈ，ｓ）、２．８
２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．００（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．
０Ｈｚ）、７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、
７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．６１（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）

【００８０】実施例１４２−｛（Ｓ）−１−〔（９−フルオレニルメトキシカル
ボニル）アミノ〕−２メチルプロピル｝−５−メチル−
４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オンＮ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−バ
リンと２−アミノ−６−メチル安息香酸とを、実施例４
記載の方法と同様に反応させ、２−｛（Ｓ）−１−
〔（９−フルオレニルメトキシカルボニル）アミノ〕−
２メチルプロピル｝−５−メチル−４Ｈ−３，１−ベン
ゾオキサジン−４−オンを白色粉末として得た。機器分
析の結果は、実施例１２で得られたものと同一であっ
た。

【００８１】

【発明の効果】以上、詳細な説明から明らかなように、
本発明に係る製造法は、カルボン酸をハロゲン化炭酸モ
ノアルキルエステル、アシルハライド、１，１′−カル
ボニルジイミダゾール、脂肪族スルホニルハロゲン化物
又は芳香族スルホニルハロゲン化物、ジフェニルリン酸
ハライド、又はＭｅ_２Ｎ^＋＝ＣＨＸ・Ｘ⁻（式中Ｘは、
Ｂｒ、Ｃｌを表す）と２−アミノ安息香酸誘導体とを反
応させた後、この反応による反応生成物を単離、精製す
ることなく、閉環反応させることにより、ベンゾオキサ
ジノン誘導体を、簡便かつ収率良く製造することができ
るものである。かかる本発明の方法は、従来法と較べる
と工程数が半減し、しかも反応が高収率で進行し、か
つ、単離、精製等の処理が極めて容易な方法であり、医
薬または医薬等の原料物質として有用なベンゾオキサジ
ノン誘導体の工業的な製造方法として極めて有用なもの
である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者早川和秀大阪府高槻市紫町１番１号日本たばこ産業株式会社医薬総合研究所内 (72)発明者小見山和也大阪府高槻市紫町１番１号日本たばこ産業株式会社医薬総合研究所内 (72)発明者小林孝次大阪府高槻市紫町１番１号日本たばこ産業株式会社医薬総合研究所内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】カルボン酸の反応性誘導体、又はカルボ
ン酸をハロゲン化炭酸モノアルキルエステル、アシルハ
ライド、１，１′−カルボニルジイミダゾーール、脂肪
族スルホニルハロゲン化物又は芳香族スルホニルハロゲ
ン化物、ジフェニルリン酸ハライド又はＭｅ_２Ｎ^＋＝Ｃ
ＨＸ・Ｘ⁻（式中Ｘは、Ｂｒ、Ｃｌを表す）から選ばれ
る縮合剤の存在下で２−アミノ安息香酸誘導体と反応さ
せ、次いで上記縮合剤から選ばれる縮合剤の存在下で閉
環反応をおこなうことを特徴とするベンゾオキサジノン
誘導体を製造する方法。
【請求項２】カルボン酸の反応性誘導体又はカルボン
酸をハロゲン化炭酸モノアルキルエステル、アシルハラ
イド、１，１′−カルボニルジイミダゾール、脂肪族ス
ルホニルハロゲン化物、芳香族スルホニルハロゲン化
物、ジフェニルリン酸ハライド又はＭｅ_２Ｎ^＋＝ＣＨＸ
・Ｘ⁻（式中Ｘは、Ｂｒ、Ｃｌを表す）から選ばれる縮
合剤の存在下で２−アミノ安息香酸誘導体と反応させる
ことにより、２−（アシルアミノ）安息香酸誘導体とな
し、この２−（アシルアミノ）安息香酸誘導体を単離す
ることなく、ハロゲン化炭酸モノアルキルエステル、ア
シルハライド、１，１′−カルボニルジイミダゾール、
脂肪族スルホニルハロゲン化物、芳香族スルホニルハロ
ゲン化物、ジフェニルリン酸ハライド又はＭｅ_２Ｎ^＋＝
ＣＨＸ・Ｘ⁻（式中Ｘは、Ｂｒ、Ｃｌを表す）から選ば
れる縮合剤の存在下で閉環反応をおこなうことを特徴と
するベンゾオキサジノン誘導体の製造方法。
【請求項３】カルボン酸の反応性誘導体又はカルボン
酸と、一般式【化１】〔式中、Ｒ^１は水素原子、ハロゲン原子、アルキル基ま
たはアルコキシ基を意味し、Ｒ^２は水素原子、水酸基、
ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アルコキシ
カルボニル基、カルボキシル基、ニトロ基、ニトリル
基、アルキルチオ基、アシル基、アシルオキシ基又は−
ＮＲ^３Ｒ^４（ここでＲ^３およびＲ^４は、それぞれ同一又
は異なって水素原子、アルキル基、アシル基又はアミノ
保護基を意味し、Ｒ^３とＲ^４は隣接する窒素原子と一緒
になって置換されていてもよいヘテロ環を形成してもよ
い）を意味する〕で表される２−アミノ安息香酸誘導体
と反応させ、一般式【化２】（式中、Ｒ^１およびＲ^２は上記と同じ意味を表し、Ｒは
有機残基を意味する）で表される２−（アシルアミノ）
安息香酸誘導体となし、この化合物を単離することなく
閉環反応に付することを特徴とする一般式【化３】（式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲは上記と同じ意味を表す）
で示される請求項１又は請求項２記載のベンゾオキサジ
ノン誘導体の製造方法。
【請求項４】上記Ｒが、−ＮＲ^８Ｒ^９（ここでＲ^８お
よびＲ^９は、それぞれ同一又は異なって水素原子、アル
キル基、アシル基又はアミノ保護基を意味し、Ｒ^８とＲ
^９は隣接する窒素原子と一緒になってヘテロ環を形成し
ていてもよく、このヘテロ環は置換基を有していてもよ
い）、アルコキシ基、水酸基、ハロゲン原子、ニトロ
基、アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、ニトリ
ル基、アルキルチオ基、アルキルチオアルキル基、アシ
ル基、アシルオキシ基、置換されていてもよいアリール
基若しくは置換されていてもよいヘテロアリールから選
ばれる１つ以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよ
いアルキル基又はアルケニル基；あるいは一般式【化４】〔ここで、Ｒ^５およびＲ^６はそれぞれ同一又は異なって
水素原子、直鎖若しくは分岐鎖アルキル基又はＲ^５とＲ
^６は一緒になって形成し得るシクロアルキル基あるいは
アルキルチオアルキル基を意味し、Ａは、−（ＣＨ_２）
_ｍ−（ｍは１乃至４の整数）、−＊ＣＨ_２−Ｏ−、−＊
Ｏ−ＣＨ_２−、−＊ＣＯＮＨ−ＣＨ_２−、＊＝ＣＨ−、
−＊ＣＨ＝ＣＨ−又は−＊ＮＲ^１０−（ＣＨ_２）_ｎ−
（ｎは１乃至２の整数、Ｒ^１０は水素、低級アルキル又
は低級アシルを意味し、＊はＲ^７側の結合部位を示す）
を意味し、Ｒ^７はＲ^１１Ｒ^１２ＣＨ−（ここでＲ^１１、
Ｒ^１２は同一又は異なって水素原子、置換されていて
もよいアリール又は置換されていてもよいヘテロアリー
ルを意味する）、Ｒ^１３Ｒ^１４Ｎ−（ここでＲ^１３、Ｒ
^１４は同一又は異なって水素原子、置換されていてもよ
いアリール又は置換されていてもよいヘテロアリールを
意味する）、置換されていても良いアダマンチル、置換
されていてもよい９Ｈ−キサンテン−９−イル、置換さ
れていてもよい５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテ
ン−５−イル、置換されていてもよい９−フルオレニ
ル、又は置換されていてもよい９−フルオレンを表す〕
である請求項３記載のベンゾオキサジノン誘導体の製造
方法。
【請求項５】上記Ｒが、一般式【化５】〔ここで、Ｒ^５およびＲ^６はそれぞれ同一又は異なって
水素原子、直鎖若しくは分岐鎖アルキル基又はＲ^５とＲ
^６は一緒になって形成し得るシクロアルキル基あるいは
アルキルチオアルキル基を意味し、Ｒ^７はそれぞれ置換
されていてもよいアダマンチル、ジフェニルメチル、ジ
フェニルアミノ、ピリジルベンジル、ジピリジルメチ
ル、９−フルオレニル、又は９−フルオレンを表し、Ａ
は、−（ＣＨ_２）_ｍ−（ｍは１乃至４の整数）、−＊Ｃ
Ｈ_２−Ｏ−、−＊Ｏ−ＣＨ_２−、−＊ＣＯＮＨ−ＣＨ_２
−、＊＝ＣＨ−、−＊ＣＨ＝ＣＨ−又は−＊ＮＲ^１０−
（ＣＨ_２）_ｎ−（ｎは１乃至２の整数、Ｒ^１０は水素、
低級アルキル又は低級アシルを表し、＊はＲ^７側の結合
部位を示す）〕である請求項３記載のベンゾオキサジノ
ン誘導体の製造方法。
【請求項６】上記縮合剤が、ハロゲン化炭酸モノアル
キルエステル又はジフェニルオキシリン酸クロリドであ
る請求項１ないし請求項５のいずれか１項記載のベンゾ
キサジノン誘導体の製造方法。
【請求項７】上記縮合剤が、アシルハライドである請
求項１ないし請求項５のいずれか１項記載のベンゾキサ
ジノン誘導体の製造方法。