ES2293444T3 - Sistema de test diagnostico para la deteccion de anticuerpos contra infecciones respiratorias agudas y neumonias atipicas. - Google Patents
Sistema de test diagnostico para la deteccion de anticuerpos contra infecciones respiratorias agudas y neumonias atipicas. Download PDFInfo
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Abstract
Sistema de test diagnóstico para la detección de anticuerpos contra patógenos de infecciones respiratorias agudas y neumonías atípicas, que presenta patógenos de infecciones respiratorias agudas y neumonías atípicas o fragmentos antigénicos de estos patógenos como antígenos sonda, estando acoplados estos antígenos sonda a partículas soporte que están marcadas individualmente o por grupos de modo que se presentan varias poblaciones de partículas, formadas por una o varias partículas del mismo tipo, respectivamente, de las que cada una está codificada mediante un marcaje especifico para la misma, es decir, la combinación de tamaño, espectro de emisión de fluorescencia e intensidad de fluorescencia, caracterizado porque - los patógenos se eligen del grupo I: Chlamydophila pneumoniae, Chlamydophila psittaci, Mycoplasma pneumoniae, Coxiella burnetii fase 1 y 2, Legionella pneumophila, Bordetella pertussis, o del grupo II: Parainfluenza 1, 2, 3, VSR, Adenovirus, Influenza A y B, Picomavirus, virus de varicela-zoster, virus de sarampión, - el sistema de test presenta, además, al menos un marcador para enfermedades infecciosas agudas y al menos un marcador para infecciones bacterianas, - los marcadores también están acoplados a partículas soporte y - cada población de partículas está cargada con otro tipo de antígeno sonda o marcador.
Description
Sistema de test diagnóstico para la detección de
anticuerpos contra infecciones respiratorias agudas y neumonías
atípicas.
La invención se refiere a un sistema de test
diagnóstico para la detección de anticuerpos contra patógenos de
infecciones respiratorias agudas y neumonías atípicas, que presenta
al menos un patógeno de infecciones respiratorias agudas y
neumonías atípicas o fragmentos (proteínas, fragmentos de proteínas,
ácidos nucleicos, fragmentos de ácidos nucleicos) de este patógeno
como antígeno sonda o detector.
Las neumonías atípicas son provocadas por
diferentes microorganismos, en particular virus y bacterias, y se
distinguen de la neumonía "clásica" en cuanto a las molestias y
el desarrollo. La pulmonía clásica (neumonía) es una inflamación
aguda o crónica del tejido pulmonar causada por neumococos (otra
denominación de Streptococcus pneumoniae). Cuando una
neumonía no presenta los síntomas de una neumonía clásica (típica),
como es causada por neumococos (Streptococcus pneumoniae),
se habla de una neumonía atípica.
La neumonía atípica se ve cada vez con más
frecuencia. En Alemania son ya más de un 20 por ciento de las
neumonías que se adquirieron en el entorno normal del paciente (las
llamadas neumonías adquiridas en la comunidad de manejo
ambulatorio), las que fueron causadas por patógenos atípicos. Las
neumonías atípicas son causadas en la mayoría de los casos por
patógenos denominados también atípicos, es decir, legionellas (en
particular, Legionella spp.), micoplasmas (en particular,
Mycoplasma pneumoniae), clamidias (en particular,
Chlamydia pneumoniae y Chlamydia psittaci), coxiellas
(en particular, Coxiella burnetii) y rickettsias, así como
virus, como p.ej. VSR, parainfluenza, influenza o adenovirus.
Aunque la neumonía atípica es una enfermedad de
los pulmones, muchos síntomas característicos de la enfermedad
pueden manifestarse fuera de los pulmones, como por ejemplo
erupciones cutáneas o dolores articulares. También la neumonía por
legionella (la enfermedad del legionario) pertenece a las neumonías
atípicas. Por lo tanto, en muchos casos sólo puede realizarse un
diagnóstico claro mediante la detección del patógeno en la sangre,
el esputo o en otro líquido corporal o en otro tejido del paciente
(en el caso de las legionellas, por ejemplo también en la orina del
paciente). El desarrollo de una neumonía atípica puede variar mucho.
Además de enfermedades leves con una cura rápida y total aún hoy
día se presentan también desarrollos con desenlace fatal.
Un problema de las neumonías atípicas sigue
siendo la detección en parte difícil de los patógenos al principio
de la enfermedad.
- -
- Entre las clamidias se conocen sobre todo la Chlamydia psittaci y la Chlamydia pneumoniae como causantes de una neumonía atípica. Ambas provocan síntomas de enfermedad similares. No obstante, el desarrollo de las infecciones por Chlamydia psittaci es frecuentemente más grave y pueden conducir a neumonías de pronóstico reservado, sobre todo cuando se retrasa el comienzo del tratamiento o cuando no hay tratamiento. Una infección con C. Psittaci no se detecta serológicamente cuando sólo se hace un test para detectar C. Pneumoniae. Por lo tanto, la distinción entre los dos patógenos es de gran importancia, tanto para el tratamiento como para evitar recaídas.
- -
- Otro problema relacionado con la detección de C. pneumoniae y/o C. psittaci como presunto patógeno de una neumonía atípica está en que los anticuerpos contra Chlamydia trachomatis (uno de los patógenos más frecuentes en Europa de infecciones del tracto genital) reaccionan de forma cruzada con C. pneumoniae y C. psittaci. Por lo tanto, en casi todos los tests de detección convencionales que muestran un resultado positivo de C. pneumoniae se plantea la pregunta de si se trata de un resultado positivo real o de una infección por C. trachomatis. Además, un diagnóstico exacto es todavía más difícil porque las infecciones por C. trachomatis tienen frecuentemente un desarrollo subclínico pudiendo persistir los títulos de anticuerpos durante mucho tiempo.
En el estado de la técnica se conoce hasta la
fecha sólo un ensayo serológico en el que se usan estas tres
especies de Chlamydia en combinación (Firma Savyon, comercialización
en Alemania por la Firma Hain). Este ensayo es un test de
inmunofluorescencia, en el que un portaobjetos presenta para cada
una de las tres especies de Chlamydia una hilera de cavidades
recubierta con antígenos, respectivamente. En cada hilera debe
prepararse al menos una de las cavidades con una muestra del mismo
suero de paciente para que puedan detectarse anticuerpos presentes
mediante un procedimiento basado en la fluorescencia. Puesto que
para un test de detección deben prepararse al menos tres cavidades,
también se triplica el peligro de fuentes de errores y una
comparación directa de los resultados sólo puede hacerse con
restricciones.
- -
- En el caso de C. pneumoniae existe, además, el problema de que este patógeno puede causar infecciones crónicas. Para poder distinguir entre una primera infección y una infección crónica recidivante, en muchos casos la determinación del título IgA, además del título IgM e IgG es el único procedimiento de diagnóstico fiable. Un título IgM positivo y/o elevado visto por sí solo es un indicio seguro de infecciones agudas, aunque falta frecuentemente en caso de reinfecciones (sobre todo en el caso de patógenos respiratorios virales). Si por lo contrario se trata de una infección pasada o de un estadio tardío de la infección, un resultado positivo de IgG es en muchos casos el único indicio del patógeno de la infección. Sólo la detección simultánea de las tres clases diferentes de Ig (IgM, IgA, IgG) ofrece suficientes informaciones para una valoración completa del estado de la infección.
- -
- Además, los resultados de una determinación del título total de IgA ofrecen informaciones acerca de si la infección respiratoria se debe a un defecto inmunológico y el IgE total puede ofrecer informaciones acerca de si los síntomas respiratorios se deben a alergias.
- -
- En el caso de infecciones por coxiella, el médico debe poder distinguir entre la forma aguda y la forma crónica recidivante, puesto que las terapias son diferentes. En el caso de la enfermedad aguda, el sistema inmunológico del paciente produce sobre todo anticuerpos contra el antígeno de fase II, mientras que en el caso de una enfermedad crónica se encuentran sobre todo títulos elevados de anticuerpos anti-fase I en el suero del paciente.
- -
- Es necesaria una detección lo más clara y completa posible del patógeno al principio de la enfermedad, para poder empezar rápidamente con una terapia lo más selectiva posible. La medida más importante para el tratamiento de neumonías atípicas es la administración de antibióticos adecuados. Puesto que precisamente en el caso de las neumonías atípicas en muchos casos no es sencilla la detección de los patógenos con procedimientos convencionales y sólo una detección de patógenos clara y completa permite una terapia específica selectiva, los antibióticos se administran forzosamente en la práctica en muchos casos por simple sospecha. Contra los patógenos de la neumonía atípica bacteriana hay fundamentalmente tres grupos de antibióticos eficaces: las tetraciclinas, los antibióticos macrólidos y los llamados inhibidores de la girasa. No obstante, en el caso de C. psittaci y C. pneumoniae existen indicios que, si bien los macrólidos son adecuados para el tratamiento de C. pneumoniae, no lo son en cambio para el tratamiento de C. psittaci (fuente Epidemiologisches Bulletin, RKI, 18/97). Por lo tanto, es necesaria una distinción segura entre los dos patógenos para evitar terapias incorrectas (y por consiguiente ineficaces).
La distinción entre patógenos virales y
bacterianos es igual de importante, puesto que en el caso de una
infección viral, los antibióticos son terapéuticamente ineficaces,
cargando en el caso de una toma el cuerpo del paciente con sus
efectos secundarios. Por lo tanto, deben distinguirse de la neumonía
atípica sobre todo las enfermedades de resfriado causadas por virus
y la bronquitis aguda. Hasta la fecha, la auténtica neumonía por
virus en muchos casos sólo puede diagnosticarse fiablemente a lo
largo de su desarrollo.
Los títulos de anticuerpos pueden persistir
durante mucho tiempo. Por ejemplo los anticuerpos contra
Chlamydia ssp pueden persistir hasta durante 12 meses a un
nivel elevado. Con los tests convencionales, en estos casos es
difícil decir si un elevado título de anticuerpos se debe a una
infección reciente o pasada hace tiempo. Para aclarar esta pregunta
puede detectarse y analizarse cuantitativamente en una aplicación de
test paralela un marcador para infecciones agudas, p.ej. neopterina
o PCR (= proteína C reactiva). En el caso de infecciones por virus,
protozoos y bacterias intracelulares, los niveles de neopterina
aumentan en los estadios tempranos de la infección, aún antes de la
seroconversión. Con la determinación del contenido de neopterina en
el suero del paciente se obtiene, por consiguiente, una información
adicional, independiente de títulos de anticuerpos específicos,
acerca de si existe una infección aguda viral y/o bacteriana o no.
Para el diagnóstico diferencial de si existe una infección
bacteriana o viral es adecuado el análisis del título de
procalcitonina o del título de PCR en el suero del paciente. La
procalcitonina es un marcador selectivo para infecciones bacterianas
y es, además, fundamentalmente más
\hbox{sensible que los
demás parámetros rutinarios de una inflamación.}
Por los documentos DE 33 22 373 C2 y EP 0 126
450 se conoce un sistema de test para la detección simultánea de
varios antígenos y/o anticuerpos distintos de una muestra, usándose
partículas soporte en lugar de las cavidades ELISA conocidas o de
las zonas de transferencia (immunoblot/Western/Line). Estas
partículas soporte están recubiertas con anticuerpos detectores o
sonda y/o antígenos detectores o sonda. Las partículas están
marcadas, además, individualmente o por grupos con colorantes
fluorescentes de diferentes espectros de emisión y/o con diferentes
cantidades de al menos un colorante fluorescente y/o por diferentes
tamaños de partículas, de modo que finalmente se presentan varias
poblaciones de partículas (cada una formada por una o varias
partículas del mismo tipo), de las que cada una está caracterizada
por una codificación específica para ella, es decir, la combinación
de tamaño, el tipo de colorante fluorescente y la cantidad de
colorante fluorescente. Cada población de partículas (grupo de
partículas) está cargada, además, de otro tipo de anticuerpos
detectores o sonda y/o antígenos detectores o sonda. Una mezcla de
estas poblaciones de partículas se mezcla con el líquido (p.ej.
suero del paciente), que contiene los antígenos o anticuerpos que
han de ser analizados o detectados (antígenos de la muestra o
anticuerpos de la muestra). A continuación, se realizan los pasos de
reacción de un procedimiento convencional de inmunofluorescencia.
Después de un tiempo de reacción definido, durante el cual los
antígenos o anticuerpos que han de ser detectados son ligados por
anticuerpos o antígenos que recubren las partículas, se procede a
la identificación de los antígenos o anticuerpos ligados mediante la
introducción de un líquido con anticuerpos y/o antígenos marcados
con fluorescencia, que reaccionan de forma especifica según la
especie con los antígenos o los anticuerpos que han de ser
detectados o analizados. Al final se mide cada partícula con un
medidor, p.ej. un citómetro de flujo, para determinar su
codificación, es decir, el tamaño y el espectro de emisión de
fluorescencia y la intensidad de fluorescencia. Con ayuda de estos
datos de medición pueden sacarse conclusiones acerca de la
presencia de los antígenos o anticuerpos que han de ser
analizados.
Martins T. B. describe en CLINICAL AND
DIAGNOSTIC LABORATORY IMMUNOLOGY, tomo 9, Nº 1, 2002, pág.
41-45 un sistema de test diagnóstico para la
detección de anticuerpos contra siete patógenos exclusivamente
virales de infecciones respiratorias agudas, es decir, Influenza A
y B, Adenovirus, Parainfluenza 1, 2, 3 y VSR. Los antígenos están
acoplados a partículas soporte, que presentan por grupos diferentes
marcajes con colorantes fluorescentes, es decir, cada población de
partículas soporte está codificada mediante una coloración
fluorescente determinada. El sistema de test presenta, además, una
población de partículas soporte codificadas con colorante
fluorescente con sondas/marcadores acoplados a las mismas para la
detección de anticuerpos IgG y una población de partículas soporte
codificadas con colorante fluorescente con sondas/marcadores
acoplados a las mismas para la detección de anticuerpos IgM.
De Gendral et al., Pediatr Infect Dis J.
1999; Vol. 18 Nº 10, pág. 875 - 881 se sabe que la procalcitonina y
la proteína C reactiva son adecuadas como marcadores para la
diferenciación entre infecciones bacterianas y virales.
Van Dissel, Clin Microbiol Infect 2002; 8:
70-73 describe y compara marcadores de infecciones,
en particular proteína C reactiva, procalcitonina y neopterina.
Chauhan et al., Indian J Med res [B] 92,
agosto de 1990, pág. 241 - 245 describen que en pacientes con EPOC
(enfermedad pulmonar obstructiva crónica) se encuentran en parte
títulos elevados de IgA (e IgG), mientras que los títulos de IgM
permanecen por lo visto sin cambios.
De Baldacci et al, Eur Respir J 2001, 17;
pág. 773-790 es conocido que es posible determinar
alergias mediante el IgE en suero.
Oldach et al., Clinical Infectious
Diseases 1993; Vol. 17, pág. 338-343 describen la
detección de antígenos de
Chlamydia psitacci mediante un test directo de inmunofluorescencia usándose IFT y anticuerpos monoclonales marcados con fluorescencia contra el antígeno.
Chlamydia psitacci mediante un test directo de inmunofluorescencia usándose IFT y anticuerpos monoclonales marcados con fluorescencia contra el antígeno.
La presente invención tiene el objetivo de
proporcionar un sistema de test para el diagnóstico de anticuerpos
contra patógenos de infecciones respiratorias agudas y neumonías
atípicas que pueda realizarse rápidamente, que dé resultados
específicos fiables y que permita la detección y la identificación
de todos los anticuerpos relevantes contra los patógenos (en
particular, bacterias, virus, microplasmas) de infecciones
respiratorias agudas y neumonías atípicas, así como la
determinación del estadio de infección (primera infección,
persistencia, reactivación) en un solo ciclo de trabajo.
Este objetivo se consigue proporcionándose un
sistema de test según las reivindicaciones 1 - 14, es decir, un
sistema de test para el diagnóstico de anticuerpos contra patógenos
de infecciones respiratorias agudas y neumonías atípicas, que
presenta patógenos de infecciones respiratorias agudas y neumonías
atípicas o fragmentos antigénicos (proteínas, fragmentos de
proteínas, ácidos nucleicos, fragmentos de ácidos nucleicos) de
estos patógenos como antígenos sonda o detectores, estando
acoplados estos antígenos sonda o detectores a partículas soporte
que están marcadas individualmente o por grupos, de modo que se
presentan varias poblaciones de partículas, formadas por una o
varias partículas del mismo tipo, respectivamente, de las que cada
una está codificada mediante un marcaje especifico para la misma y
que está caracterizada porque que los patógenos se eligen del grupo
I: Chlamydophila pneumoniae, Chlamydophila psittaci, Mycoplasma
pneumoniae, Coxiella burnetii fase 1 y 2, Legionella
pneumophila, Bordetella pertussis, o del grupo II: Parainfluenza
1, 2, 3, VSR, Adenovirus, Influenza A y B, Picomavirus, virus de
varicela-zoster, virus de sarampión, porque el
sistema de test presenta, además, al menos un marcador para
enfermedades infecciosas agudas (llamado "marcador de fase
aguda") y al menos un marcador para infecciones bacterianas,
porque los marcadores también están acoplados a partículas soporte
y porque cada población de partículas está cargada con otro tipo de
antígeno sonda o detector o marcador.
El sistema de test según la invención ofrece
sobre todo la ventaja de que se puede obtener una respuesta
serológica informativa a las preguntas de si existe una infección
respiratoria aguda y/o una neumonía atípica y, dado el caso, el
desarrollo y el estado de la infección con ayuda de una sola
aplicación del test con una sola muestra de suero del paciente en
cuestión. Con los sistemas de test convencionales debería realizarse
para ello una pluralidad de aplicaciones de test (debido a la
pluralidad de los potenciales patógenos específicos, además de
posibles reacciones alérgicas y/o posibles superposiciones de
infecciones persistentes y recientes). No obstante, está limitado
el número de tests que pueden realizarse debido a la restricción de
costes cada vez más estricta en el sistema sanitario, lo cual
conduce a una elección más o menos arbitraria de unos pocos
parámetros. El análisis simultáneo de varios parámetros que puede
realizarse con el sistema de test según la invención permite un
diagnóstico más rápido y con mayor eficiencia de los costes (en
particular en comparación con las aplicaciones de análisis
separadas convencionales) resultando de ello una terapia
correspondientemente específica y eficaz.
En una forma de realización preferible del
sistema de test según la invención se usan como patógenos del grupo
I Chlamydophila pneumoniae, Chlamydophila psittaci, Mycoplasma
pneumoniae y Bordetella pertussis y, además,
Chlamydia trachomatis, preferiblemente también Coxiella
burnetii fase 1 y 2 y Legionella.
Este sistema de test va dirigido especialmente a
la detección de enfermedades respiratorias causadas por bacterias.
Los patógenos Chlamydophila pneumoniae, Chlamydophila psittaci,
Mycoplasma pneumoniae y Bordetella pertussis, así como
los virus pueden provocar neumonías atípicas primarias que no pueden
distinguirse sólo con ayuda de la sintomatología. La
Chlamydophyla trachomatis, en cambio, provoca infecciones del
tracto genital y es una de las enfermedades venéreas más frecuentes
en Europa. No obstante, estas infecciones tienen en muchos casos un
desarrollo subclínico y quedan, por lo tanto, sin diagnosticar
pudiendo persistir los títulos de anticuerpos durante mucho tiempo.
Los anticuerpos contra Chlamydophyla trachomatis reaccionan
en muchos casos también con Chlamydophyla pneumoniae y
Chlamydophila psittaci. La detección de anticuerpos contra
Chlamydophyla trachomatis en esta variante del sistema de
test según la invención indica eventuales reacciones cruzadas y
permite una afirmación diagnóstica en el sentido de si un resultado
de test positivo de Chlamydophyla pneumoniae indica
realmente una infección con Chlamydophyla pneumoniae o si
existe sólo o también una infección con Chlamydophyla
trachomatis.
Las infecciones con Chlamydophyla
psittaci provocan una sintomatología similar a la de las
infecciones con Chlamydophyla pneumoniae, teniendo las
infecciones con Chlamydophyla psittaci en muchos casos un
desarrollo más grave, pudiendo llevar incluso a neumonías de
pronóstico reservado, sobre todo cuando se retrasa el comienzo del
tratamiento o en caso de no tratarlas. Una infección con
Chlamydophyla psittaci no se detecta serológicamente cuando
sólo se comprueba la presencia de Chlamydophyla pneumoniae.
No obstante, es de gran importancia la distinción entre los dos
patógenos, tanto para el tratamiento como para evitar recaídas. El
tratamiento de los dos patógenos se realiza mediante administración
de antibióticos. Sin embargo, hay indicios de que algunos
antibióticos son adecuados para el tratamiento de Chlamydophyla
pneumoniae, pero no lo son para el tratamiento de
Chlamydophila psittaci. Una distinción segura entre los dos
patógenos es necesaria para evitar terapias incorrectas y, por lo
tanto, ineficaces, y puede realizarse fácilmente con el sistema de
test según la invención.
En otra forma de realización también preferible
del sistema de test según la invención se usan como patógenos
Parainfluenza 1, 2, 3, VSR, Adenovirus, Influenza A y B, además de
usarse preferiblemente también virus de
varicela-zoster y virus de sarampión.
Este sistema de test va dirigido especialmente a
la detección de enfermedades respiratorias causadas por virus,
permite obtener un diagnóstico diferencial rápido y evitar un uso
innecesario de antibióticos.
En otra forma de realización también preferible
del sistema de test según la invención se usan como patógenos del
grupo I Chlamydophila pneumoniae, Chlamydophila
psittaci, Mycoplasma pneumoniae, así como Bordetella
pertussis y como patógenos del grupo II Parainfluenza 1, 2, 3,
VSR, Adenovirus, así como Influenza A y B y adicionalmente
Chlamydia trachomatis.
Este sistema de test es especialmente adecuado
para el análisis de niños pequeños, puesto que comprende los
patógenos más importantes de neumonías en niños pequeños.
Precisamente en niños pequeños es deseable testar paralelamente
varios parámetros, puesto que sólo pueden obtenerse pequeñas
cantidades de sangre del paciente. Este sistema de test permite un
diagnóstico diferencial rápido, el uso específico de antibióticos en
el caso de infecciones bacterianas y evitar terapias innecesarias
de antibióticos en el caso de infecciones virales.
Como marcadores para infecciones agudas, el
sistema de test según la invención presenta preferiblemente
neopterina. Los títulos de anticuerpos contra patógenos de
infecciones respiratorias pueden persistir durante un tiempo muy
largo, en el caso de Chlamydophila pneumoniae pueden estar,
por ejemplo, hasta 12 meses a un nivel elevado. Por lo tanto, en
los tests convencionales es frecuentemente difícil distinguir si un
título elevado de anticuerpos es debido a una infección reciente o
antigua. La neopterina es un producto de descomposición del
metabolismo humano natural y se forma en mayores cantidades cuando
existen infecciones. En el caso de infecciones por virus, protozoos
y/o bacterias intracelulares, el nivel de neopterina sube claramente
ya en estadios tempranos de la infección, aún antes de la
seroconversión. Con la determinación según la invención del nivel de
neopterina se obtiene una información en el sentido de un
diagnóstico diferencial acerca de la presencia de infecciones
agudas virales y/o bacterianas. Como marcadores para infecciones
bacterianas se usa en el sistema de test según la invención
preferiblemente procalcitonina. La procalcitonina es
fundamentalmente más sensible como indicador para infecciones
bacterianas que los demás parámetros rutinarios de inflamación
conocidos hasta la fecha.
El uso de procalcitinona según la invención,
preferiblemente en combinación con neopterina, en el sistema de
test según la invención permite distinguir de forma sencilla entre
infecciones causadas por bacterias y por virus.
En lugar de procalcitonina y/o neopterina
también puede usarse PCR (proteína C reactiva).
La PCR es, por un lado, un marcador de fase
aguda, que sube ya en las primeras horas después de una infección y
alcanza su valor máximo después de 24 - 48 horas. Al mismo tiempo,
este marcador permite un diagnóstico diferencial entre infecciones
de naturaleza viral y bacteriana, puesto que la PCR aumenta sólo
poco en el caso de infecciones virales, aumentando por lo contrario
mucho en el caso de infecciones bacterianas.
El uso de marcadores para IgA total está
previsto para detectar la eventual existencia de un defecto
inmunológico. Esto permite una afirmación diagnóstica acerca de si
las infecciones respiratorias se deben (también) a un defecto
inmunológico o no.
El uso de marcadores para IgE total está
previsto para detectar alergias eventualmente existentes. Esto
permite una afirmación diagnóstica acerca de si los síntomas
respiratorios (también) se deben a alergias o no y si es indicada
una terapia específica o no. Dado el caso, puede realizarse una
terapia adecuada evitándose la administración innecesaria de
antibióticos.
\global\parskip0.900000\baselineskip
En la práctica ha resultado ser especialmente
adecuado el látex como material para las partículas soporte. Una
forma de realización preferible del sistema de test según la
invención se caracteriza, por consiguiente, porque las partículas
soporte están realizadas en forma de partículas de látex.
En la comprobación en la práctica, además, ha
resultado ser muy ventajosa una variante en la que se presentan
varias poblaciones de partículas, teniendo las partículas de todas
las poblaciones el mismo tamaño de partícula, preferiblemente entre
1 \mum y 10 \mum, y estando marcadas las mismas con el mismo
colorante fluorescente presentando, no obstante, cada población de
partículas otra intensidad de fluorescencia.
En otra forma de realización especialmente
preferible para la aplicación práctica, el sistema de test
diagnóstico según la invención comprende adicionalmente (en primer
lugar) la indicación de una curva de referencia para cada
anticuerpo que ha de ser detectado (es decir, complementario a los
antígenos sonda), que refleja la correlación (la relación) entre la
concentración de anticuerpos en el volumen de la muestra y la
intensidad de la señal de fluorescencia medida y (en segundo lugar)
un suero estándar que contiene todos los anticuerpos que han de ser
detectados, es decir, complementarios a los antígenos sonda, en
concentraciones conocidas. Las curvas de referencia específicas
para los anticuerpos se describen con la fórmula:
Esta fórmula de referencia es conocida por el
estado de la técnica, por ejemplo por el documento DE 36 39 279 C3
en combinación con Van Loon y Van der Veen en J. Clin. Pathol. 33,
635-639, 1980 y Van Loon et al., J. Clin.
Pathol. 34, 1981, 665-669 y Dundley, R. A., Edwards,
P., Ekins, R. P., Finney, D. J., McKenzie, J. G. M., Raab, G. M.,
Rodbard, D., and Rodgers, R. P. C. (1985) "Guideline for
immunoassay data processing." Clin. Chem. 31,
1264-1271.
Los parámetros A, B, C y D específicos de las
curvas de referencia se determinan de forma experimental con el
método de la titulación habitual, conocido por el experto (serie
geométrica de diluciones) de sueros de calibración (p.ej.
estándares internacionales o nacionales). Preferiblemente se
determina la curva de referencia para cada anticuerpo (analito) que
ha de ser detectado y para cada uno de sus lotes de fabricación en
varias aplicaciones de test manteniéndose condiciones óptimas. Esto
conlleva la ventaja que el usuario, en particular el médico o el
personal de laboratorio, no tiene que elaborar curvas de referencia
\hbox{de este tipo, evitándose este proceso caro que requiere
mucho tiempo.}
Con ayuda del suero estándar se recalibran las
curvas de referencia específicas de los anticuerpos, es decir, se
adaptan a las condiciones de test reales y actuales.
En la recalibración (corrección del día) se
determina la relación entre el estado real (valor real) y el estado
teórico (valor teórico) que se tiene en cuenta de la siguiente
manera en la fórmula de la curva de referencia arriba indicada:
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
En la aplicación práctica, el cálculo
correspondiente de esta fórmula se realiza preferiblemente con ayuda
de ordenadores y un software de evaluación correspondiente, de modo
que los resultados calculados de la cuantificación se obtienen casi
al mismo tiempo que los datos de medición realmente determinados en
la aplicación del test de diagnóstico.
Con una calibración de este tipo se compensan
variaciones del test y se comprueba la calidad de la aplicación del
test.
Esta variante del sistema de test según la
invención permite una evaluación cuantitativa de los resultados de
test. Con ayuda de esta evaluación cuantitativa es posible llegar a
afirmaciones de si un resultado positivo del test realmente indica
una infección aguda con el patógeno correspondiente o si se presenta
un título de anticuerpos debido a una infección antigua o a una
reacción cruzada.
A continuación, la invención se explicará más
detalladamente con ayuda de ejemplos de realización.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
A diferencia de la técnica ELISA, en la que las
paredes de las cavidades de la placa de microvaloración sirven para
el acoplamiento adsortivo de los analitos o anticuerpos, en el
sistema de test según la invención se usan partículas soporte,
preferiblemente partículas de látex, con un diámetro de por ejemplo
4,0 \mum como fase sólida. Las partículas, que en principio no se
pueden distinguir, están teñidas en este ejemplo con diferentes
intensidades del mismo fluoróforo rojo, por lo que se obtiene un
surtido de siete grupos de partículas de látex teñidos de rojo con
distintas intensidades (poblaciones de partículas).
Cada grupo (cada población de partículas) se
recubre con distintos antígenos, es decir, en cada grupo de
partículas se inmoviliza de forma covalente o no covalente un
determinado tipo de antígeno, por ejemplo de la siguiente
manera:
manera:
Grupo de partículas/población de partículas con
intensidad de rojo 1: con Chlamydia trachomatis
Grupo de partículas/población de partículas con
intensidad de rojo 2: con Mycoplasma pneumoniae
Grupo de partículas/población de partículas con
intensidad de rojo 3: con Bordetella pertussis
Grupo de partículas/población de partículas con
intensidad de rojo 4: con Parainfluenza 1
Grupo de partículas/población de partículas con
intensidad de rojo 5: con Parainfluenza 2
Grupo de partículas/población de partículas con
intensidad de rojo 6: con Parainfluenza 3
Grupo de partículas/población de partículas con
intensidad de rojo 7: con VSR
Grupo de partículas/población de partículas con
intensidad de rojo 8: con Adenovirus
Grupo de partículas/población de partículas con
intensidad de rojo 9: con Influenza A
Grupo de partículas/población de partículas con
intensidad de rojo 10: con Influenza B
Grupo de partículas/población de partículas con
intensidad de rojo 11: con neopterina
Grupo de partículas/población de partículas con
intensidad de rojo 12: con procalcitonina
Para poder realizar ahora al mismo tiempo varios
análisis en una preparación a testar, los grupos de partículas
recubiertos de antígenos (poblaciones de partículas) se mezclan para
obtener un llamado cocktail a testar. Un cocktail a testar de este
tipo (es decir, una mezcla de grupos de partículas concreta de este
tipo) que presenta, por ejemplo, los antígenos Chlamydia
trachomatis, Mycoplasma pneumoniae, Bordetella pertussis,
Parainfluenza 1, 2, 3, VSR, Adenovirus, Influenza A y B (o, dado el
caso, también sólo fragmentos de estos antígenos), así como
neopterina y procalcitonina representa una variante de realización
del sistema de test según la invención. La variante de realización
indicada está prevista sobre todo para análisis en niños pequeños y
es adecuada para ello, puesto que comprende todos los patógenos
importantes de neumonías en niños pequeños.
En la fig. 1 están representadas las diferentes
etapas de la codificación de partículas y la elaboración del
sistema de test. La fig. 1 (A) muestra la codificación de las
partículas con el fluoróforo rojo en diferentes grados de
intensidad. La fig. 1 (B) muestra el recubrimiento de las partículas
con el antígeno. La fig. 1 (C) muestra la mezcla de las partículas
recubiertas para obtener el cocktail a testar.
Ejemplo
2
Una mezcla de grupos de partículas elaborada
preferiblemente según el ejemplo 1 se mezcla e incuba con una
cantidad determinada de suero del paciente. Durante la incubación,
los anticuerpos existentes en el suero del paciente ("anticuerpos
del paciente") se acoplan a aquellas partículas de látex que
están recubiertas con el antígeno que corresponde a su
especificidad.
A continuación, se añade un anticuerpo conjugado
a la (solución de) muestra, por ejemplo, un anticuerpo de cabra
policlonal dirigido contra anticuerpos humanos, que reacciona con el
anticuerpo del paciente ligado a las partículas de látex, es decir,
que se liga a éste. Este anticuerpo conjugado está marcado
preferiblemente con otro colorante fluorescente, presentando este
otro colorante fluorescente otro espectro de emisión o al menos
otra intensidad de colorante que el colorante fluorescente con el
que están marcados/marcadas los/las (grupos de) partículas. En este
ejemplo se eligió un fluoróforo verde.
La cantidad de moléculas conjugadas ligadas es
proporcional a la concentración de anticuerpos. En la fig. 2 se
vuelven a representar las diferentes etapas de la realización del
test. La fig. 2 (A) muestra el cocktail a testar preparado, la fig.
2 (B) muestra la introducción del suero del paciente con los
anticuerpos del paciente específicos del paciente. La fig. 2 (C)
muestra la introducción del anticuerpo conjugado (con fluorescencia
verde). La fig. 2 (D) muestra el recipiente de reacción durante la
detección en el citómetro de flujo.
Ejemplo
3
El sistema de test elaborado y usado
preferiblemente según el ejemplo 1 y el ejemplo 2 porta ahora para
cada grupo de partículas de látex, respectivamente, una cantidad
variable de la fluorescencia conjugada en su superficie y se
analiza preferiblemente con ayuda de un citómetro de flujo
especializado para mediciones de partículas, un llamado medidor de
flujo de partículas fluorescentes.
Estos medidores analizan las partículas de látex
individuales según su fluorescencia y pueden distinguir al mismo
tiempo tres colores de fluorescencia diferentes (naranja, rojo, rojo
oscuro).
En este ejemplo, el citómetro de flujo analiza,
por un lado, con ayuda de la emisión roja los diferentes grupos de
partículas y, por lo tanto, los distintos antígenos y, por otro
lado, con ayuda de la emisión verde la cantidad de anticuerpos
conjugados ligados y, por lo tanto, la cantidad de anticuerpos
ligados del paciente para cada grupo de partículas, es decir, para
cada antígeno especifico.
Una gran ventaja de este análisis por citometría
de flujo está en que en la mayoría de los casos los usuarios ya
disponen de los equipos correspondientes. Además, se aumenta el
rendimiento diagnóstico de los tests inmunológicos gracias a la
mayor sensibilidad del marcaje por fluorescencia en comparación con
la reacción cromática de ELISA. Con ayuda de un software, el equipo
clasifica la fluorescencia de cada partícula según el grupo de
partículas adecuado y asigna los valores correspondientes
determinados del analito. La fluorescencia media del conjugado por
grupo de partículas es una medida para la concentración del analito
correspondiente en la muestra de suero.
En la fig. 3 se vuelven a representar las
diferentes etapas para la evaluación del test. La fig. 3 (A) muestra
el recipiente de reacción durante la detección en el citómetro de
flujo. La fig. 3 (B) muestra la imagen de detección de la emisión
roja y permite, por lo tanto, la identificación de las distintas
poblaciones de partículas cargadas con antígenos específicos. La
fig. 3 (C) muestra la imagen de detección de la emisión verde y
permite, por lo tanto, la identificación y asignación de la
cantidad de anticuerpos conjugados por población de partículas.
Claims (14)
1. Sistema de test diagnóstico para la
detección de anticuerpos contra patógenos de infecciones
respiratorias agudas y neumonías atípicas, que presenta patógenos
de infecciones respiratorias agudas y neumonías atípicas o
fragmentos antigénicos de estos patógenos como antígenos sonda,
estando acoplados estos antígenos sonda a partículas soporte que
están marcadas individualmente o por grupos de modo que se presentan
varias poblaciones de partículas, formadas por una o varias
partículas del mismo tipo, respectivamente, de las que cada una está
codificada mediante un marcaje especifico para la misma, es decir,
la combinación de tamaño, espectro de emisión de fluorescencia e
intensidad de fluorescencia, caracterizado porque
- los patógenos se eligen del grupo I:
Chlamydophila pneumoniae, Chlamydophila psittaci, Mycoplasma
pneumoniae, Coxiella burnetii fase 1 y 2, Legionella
pneumophila, Bordetella pertussis, o del grupo II: Parainfluenza
1, 2, 3, VSR, Adenovirus, Influenza A y B, Picomavirus, virus de
varicela-zoster, virus de sarampión,
- el sistema de test presenta, además, al menos
un marcador para enfermedades infecciosas agudas y al menos un
marcador para infecciones bacterianas,
- los marcadores también están acoplados a
partículas soporte y
- cada población de partículas está cargada con
otro tipo de antígeno sonda o marcador.
2. Sistema de test según la reivindicación 1,
caracterizado porque como patógenos del grupo I se usan
Chlamydophila pneumoniae, Chlamydophila psittaci, Mycoplasma
pneumoniae y Bordetella pertussis y, además, Chlamydia
trachomatis.
3. Sistema de test según la reivindicación 2,
caracterizado porque presenta, además, los patógenos
Coxiella burnetii fase 1 y 2 y Legionella
pneumophila.
4. Sistema de test según la reivindicación 1,
caracterizado porque como patógenos del grupo II se usan
Parainfluenza 1, 2, 3, VSR, Adenovirus, Influenza A y B.
5. Sistema de test según la reivindicación 4,
caracterizado porque presenta, además, los patógenos virus de
varicela-zoster y virus de sarampión.
6. Sistema de test según la reivindicación 1,
caracterizado porque como patógenos del grupo I se usan
Chlamydophila pneumoniae y/o Chlamydophila psittaci,
Mycoplasma pneumoniae, así como Bordetella pertussis y
como patógenos del grupo II Parainfluenza 1, 2, 3, VSR, así como
Adenovirus, Influenza A y B y adicionalmente Chlamydia
trachomatis.
7. Sistema de test según una de las
reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque como marcadores
para infecciones agudas se usa neopterina o PCR (= proteína C
reactiva).
8. Sistema de test según una de las
reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque como marcadores
para infecciones bacterianas se usa procalcitonina neopterina o PCR
(= proteína C reactiva).
9. Sistema de test según una de las
reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque presenta
adicionalmente al menos un marcador para IgA total y/o al menos un
marcador para IgE total.
10. Sistema de test según una de las
reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque las partículas
soporte son partículas de látex.
11. Sistema de test según una de las
reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque las partículas
soporte presentan individualmente o por grupos tamaños de
partículas idénticos o diferentes y/o están marcadas con sustancias
fluorescentes de diferentes espectros de emisión y/o diferentes
intensidades, de modo que la codificación de cada población de
partículas está formada por la combinación específica de tamaño,
espectro de emisión de fluorescencia e intensidad de
fluorescencia.
12. Sistema de test según una de las
reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque se presentan
varias poblaciones de partículas, presentando todas las partículas
el mismo tamaño, estando marcados todas las partículas con el mismo
colorante fluorescente, pero presentando cada una de las poblaciones
de partículas otra intensidad de
fluorescencia.
fluorescencia.
13. Sistema de test según una de las
reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque las partículas
soporte presentan un tamaño entre 1 \mum y 10 \mum.
14. Sistema de test según una de las
reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque comprende,
además,
- (i)
- para cada uno de los anticuerpos complementarios de los antígenos sonda la indicación de una curva de referencia que refleja la relación entre la concentración de anticuerpos en el volumen de la muestra y la intensidad de la señal de fluorescencia y que está descrita por la función:
- específicas para los anticuerpos se describen con la fórmula
- pudiendo determinarse los parámetros A, B, C y D de forma experimental mediante titulación de sueros de calibración y
- (ii)
- un suero estándar que contiene todos los anticuerpos complementarios de los antígenos sonda en concentraciones conocidas y que es adecuado y está previsto para la recalibración de la curva de referencia de cada anticuerpo.
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