ES2293667T3

ES2293667T3 - Utilizacion de un sistema emulsionante para aumentar el flujo de penetracion de agentes farmaceuticos.

Info

Publication number: ES2293667T3
Application number: ES97953326T
Authority: ES
Inventors: Matthew T. Scholz; Robert A. Asmus; John C. Hedenstrom
Original assignee: Minnesota Mining and Manufacturing Co
Current assignee: 3M Co
Priority date: 1997-01-09
Filing date: 1997-12-23
Publication date: 2008-03-16
Anticipated expiration: 2017-12-23
Also published as: CA2274565A1; WO1998030244A1; AU5709898A; DE69738200D1; US6019997A; CA2274565C; DE69738200T2; JP2001508062A; EP0957939A1; AU738444B2; EP0957939B1

Abstract

El uso de un sistema emulsionante que comprende al menos dos emulsionantes, estando presente cada emulsionante en una cantidad de al menos aproximadamente 0,05% en peso con respecto al peso total de la composición; en el que cada emulsionante tiene la fórmula (R)a(L)b, en la que "R" representa un grupo hidrofóbico, "L" representa un grupo hidrofílico, y "a" y "b" son independientemente 1-4; para aumentar el flujo de penetración de un agente farmacéutico para la preparación de una composición hidroalcohólica para liberar un agente farmacéutico transdérmicamente en un paciente, en el que la composición hidroalcohólica comprende: (a) un alcohol, seleccionado de etanol, 2-propanol y n-propanol, y agua, en una proporción en peso de al menos aproximadamente 20:80; (b) el agente farmacéutico; y (c) el sistema emulsionante; y en el que cada emulsionante se selecciona de manera tal que la composición, cuando se encuentra libre de espesantes auxiliares, posee una viscosidad de al menos aproximadamente 4000 mPaus (4000 centipoises), medida a una temperatura de 23ºC y a presión ambiente en un viscosímetro Brookfield LVDV-I + equipado con un adaptador Heliopath Brookfield modelo D y rotores T B-F.

Description

Utilización de un sistema emulsionante para aumentar el flujo de penetración de agentes farmacéuticos.

La presente invención se refiere al uso de un determinado sistema emulsionante para aumentar el flujo de penetración de un agente farmacéutico para la preparación de composiciones útiles como vehículos para la penetración transdérmica de agentes farmacéuticos. Más específicamente, las composiciones son composiciones hidroalcohólicas que sirven para intensificar la liberación transdérmica de agentes farmacéuticos a través de la piel de seres humanos y otros mamíferos.

Una función principal de la piel es la de retener fluidos esenciales al mismo tiempo que proteger contra agentes penetrantes nocivos. Como consecuencia, la piel puede constituir una barrera formidable para la liberación de muchos agentes farmacéuticos (por ejemplo, medicamentos, fármacos, profármacos, etc.). Se han descrito en la literatura muchas composiciones para intensificar la penetración transdérmica de ciertos agentes farmacéuticos. Tales composiciones incluyen típicamente intensificadores químicos de penetración, tales como alcanos, alquenos, alcoholes, amidas, aminas, óxidos de aminas, ácidos carboxílicos, éteres, ésteres, halocarburos, cetonas y sulfóxidos.

También se han descrito composiciones químicas de penetración que, por uno u otro propósito, incluyen el uso de alcoholes, bien inferiores o bien superiores, u ocasionalmente de ambos alcoholes, inferiores y superiores. Véanse, por ejemplo, las patentes de EE.UU. n^{os} 4.752.612 (Saito et al.) y 5.149.719 (Ferber et al.), y la Publicación Internacional nº WO 93/07903 (Deckner). Se han descrito composiciones intensificadoras de penetración que incluyen el uso de ambos alcoholes, inferiores y superiores, en un sistema acuoso (es decir, sistemas hidroalcohólicos) (véase, por ejemplo, la patente de EE.UU. nº 4.006.218 (Sipos)); sin embargo, tales sistemas pueden ser bastante irritantes y a menudo incluyen intensificadores de penetración adicionales que aumentan esta irritación. Así, existe todavía la necesidad de disponer de composiciones hidroalcohólicas que contienen un agente farmacéutico que libera transdérmicamente el agente farmacéutico.

En el documento US-A-5.120.716 se describen determinados agentes promotores de la absorción percutánea del componente fármaco. En el documento EP-A-0 745 389 se describe una composición para aplicación tópica, que comprende al menos un agente tensioactivo que posee un átomo de nitrógeno en una unidad del mismo y al menos un compuesto seleccionado de ciclohexano y sus derivados, ciclohexeno y sus derivados y ciclohexanona y sus derivados. En el documento WO 94/13354 se describe un determinado método para aplicar a la piel una pluralidad de agentes dermatológicos desde un sistema dispensador y aplicador. En el documento US-A-4.719.239 se describen determinados sistemas multi-componentes, líquidos y transparentes, para uso en productos farmacéuticos para la administración cutánea, peroral, vaginal y parenteral de agentes farmacéuticos activos. En el documento US-A-5.167.950 se describe una composición antimicrobiana en espuma, en forma de aerosol, de alto contenido en alcohol, que incluye ciertas cantidades de un concentrado intermediario específico y un propelente. En el documento WO 97/00667, que fue publicado después de la fecha de prioridad de la presente solicitud, se describe determinada composición
hidroalcohólica.

La presente invención proporciona el uso de un sistema emulsionante que comprende al menos dos emulsionantes, estando presente cada emulsionante en una cantidad de al menos aproximadamente 0,05% en peso con respecto al peso total de la composición; en el que cada emulsionante tiene la fórmula (R)_{a}(L)_{b}, en la que "R" representa un grupo hidrofóbico, "L" representa un grupo hidrofílico, y "a" y "b" son independientemente 1-4; para aumentar el flujo de penetración de un agente farmacéutico para la preparación de una composición hidroalcohólica, con objeto de liberar transdérmicamente un agente farmacéutico en un paciente, en el que la composición hidroalcohólica comprende:

(a): un alcohol, seleccionado de etanol, 2-propanol y n-propanol, y agua, en una proporción en peso de al menos aproximadamente 20:80;

(b): el agente farmacéutico; y,

(c): el sistema emulsionante; y

en el que cada emulsionante se selecciona de manera tal que la composición, cuando se encuentra libre de espesantes auxiliares, posee una viscosidad de al menos aproximadamente 4000 mPa\cdots (4000 centipoises), medida a una temperatura de 23ºC y a presión ambiente en un viscosímetro Brookfield LVDV-I^{+} equipado con un adaptador Heliopath Brookfield modelo D y rotores T B-F.

Preferiblemente, la composición es una composición hidroalcohólica estable.

Tales composiciones se pueden preparar mediante la combinación de estos componentes, usando específicamente varios métodos que se describen en este documento. Uno de tales métodos incluye: preparar un sistema emulsionante que comprende al menos dos emulsionantes, estando presente cada emulsionante en una cantidad de al menos aproximadamente 0,05% en peso con respecto al peso total de la composición; en el que cada emulsionante tiene la fórmula (R)_{a}(L)_{b}, en la que "R" representa un grupo hidrofóbico, "L" representa un grupo hidrofílico, y "a" y "b" son independientemente 1-4 y que se selecciona de manera que la composición hidroalcohólica resultante, libre de espesantes auxiliares, posee una viscosidad de al menos aproximadamente 4.000 mPa\cdots (centipoises) a una temperatura de 23ºC; y combinar un sistema disolvente hidroalcohólico con el sistema emulsionante y un agente farmacéutico para formar una composición hidroalcohólica.

Un segundo método incluye: calentar un sistema emulsionante que comprende al menos dos emulsionantes, estando presente cada emulsionante en una cantidad de al menos aproximadamente 0,05% en peso con respecto al peso total de la composición; en el que cada emulsionante tiene la fórmula (R)_{a}(L)_{b}, en la que "R" representa un grupo hidrofóbico, "L" representa un grupo hidrofílico, y "a" y "b" son independientemente 1-4 y que se selecciona de manera que la composición hidroalcohólica resultante, libre de espesantes auxiliares, posee una viscosidad de al menos aproximadamente 4.000 mPa\cdots (centipoises) a una temperatura de 23ºC; combinar con agua el sistema emulsionante calentado; añadir al sistema agua/emulsionante un alcohol de cadena inferior; y añadir un agente farmacéutico para formar una composición hidroalcohólica.

En una forma de realización preferida de la invención, al menos un emulsionante posee adicionalmente la fórmula

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en la que R_{6} es una cadena hidrocarbonada alquílica o alquenílica, lineal o ramificada, de al menos 12 átomos de carbono, m = 0-200, p = 0 ó 1, r = 0-50 y R_{8} = H ó -C(O)-R_{12}, en la que R_{12} es un grupo alquilo de 1-36 átomos de carbono opcionalmente sustituido por átomos de N, O ó S, o bien un grupo arilalquilo de 6 a 36 átomos de carbono.

En una forma de realización, la composición hidroalcohólica está presente en un sistema de liberación transdérmica. Tales sistemas incluyen las composiciones hidroalcohólicas descritas anteriormente y medios para liberar la composición en la piel del paciente. Tales medios de liberación pueden ser la composición misma (es decir, como una loción) o puede ser algún otro dispositivo de liberación comúnmente usado, tal como un dispositivo contenedor.

"Temperatura Ambiente", tal como se usa en este documento, se refiere al intervalo de temperatura de aproximadamente 21-25ºC.

"Espesantes auxiliares", tal como se usa en este documento, se refiere a aditivos (diferentes de los emulsionantes que pueden aumentar enormemente la viscosidad del sistema, como se describe más adelante) que aumentan la viscosidad de la fase disolvente incluso en ausencia del sistema emulsionante descrito en este documento. Ciertos espesantes auxiliares pueden actuar sinérgicamente con el sistema emulsionante para aumentar la viscosidad de la fórmula resultante. Los espesantes auxiliares incluyen, si bien no se limitan a, polímeros solubles y expansibles (típicamente, con un peso molecular medio significativamente mayor que aproximadamente 4000, frecuentemente mayor que aproximadamente 20.000 y más frecuentemente mayor que aproximadamente 100.000) y espesantes coloidales asociativos, tales como sílice, silicato de magnesio y aluminio, y análogos.

"Emoliente", tal como se usa en este documento, se refiere en general a materiales que son capaces de mantener o mejorar el nivel de humedad, la elasticidad o la apariencia de la piel cuando se usan repetidamente.

"Emulsionante", tal como se usa en este documento, es sinónimo de "tensioactivo" y se refiere a moléculas que comprenden regiones hidrofílicas (polares) e hidrofóbicas (no polares) en la misma molécula. Tales moléculas poseen un peso molecular medio menor que aproximadamente 4000 y normalmente menor que aproximadamente 2500.

"Sistema emulsionante", tal como se usa en este documento, se refiere a al menos uno y preferiblemente a una combinación de al menos dos emulsionantes.

"Emulsión", tal como se usa en este documento, se refiere a una dispersión estable de un líquido en un segundo líquido inmiscible. Emulsión se refiere también a dispersiones estables de un sólido en un líquido inmiscible, en las que el sólido se formó por enfriamiento por debajo del punto de congelación de la composición sólida.

"Loción" significa un líquido o una crema libres de cualquier propelente.

"Temperatura de fusión" (T_{f}), tal como se usa en este documento, se refiere a la temperatura a la que las composiciones o emulsiones de la presente invención pierden viscosidad drásticamente.

"Intensificador de Penetración", tal como se usa en este documento, es un compuesto diferente de un alcohol inferior o de un componente del sistema emulsionante que cuando se añade a la composición da como resultado un aumento del flujo del agente farmacéutico presente en la composición, determinado mediante el Método de Ensayo del Flujo Acumulado descrito en este documento.

"Agente Farmacéutico", tal como se usa en este documento, se refiere a un compuesto que se pretende liberar transdérmicamente (es decir, a través de la piel en el sistema circulatorio) en un mamífero, para alterar la función biológica con objeto de tratar, curar y/o prevenir enfermedades o estados anormales. Dichos agentes farmacéuticos incluyen medicamentos, fármacos, profármacos, etc., pero no incluyen agentes tópicos que se usan primordialmente para el tratamiento de determinados estados de la piel.

"Disolvente", "sistema disolvente" o "disolvente hidroalcohólico", tal como se usan en este documento, se refieren a la combinación de alcohol y agua de la presente invención.

"Estable", tal como se usa en este documento, se refiere a una composición que presenta una separación de volumen menor o igual que 10% después de centrifugar a 1545 x g durante 30 minutos a temperatura ambiente.

"Tensioactivo", tal como se usa en este documento, es sinónimo de "emulsionante", cuya definición se ha dado anteriormente.

La Figura 1 es una vista de la sección de corte de un sistema de liberación transdérmica en forma de dispositivo contenedor.

La Figura 2 es una vista en perspectiva de una célula de difusión para medir la penetración transdérmica.

El uso de la presente invención proporciona composiciones hidroalcohólicas estables útiles como productos para la liberación de agentes farmacéuticos (por ejemplo, medicamentos) transdérmicamente (es decir, a través de la piel). Las composiciones incluyen un alcohol de cadena inferior, agua, un sistema emulsionante y un agente farmacéutico.

Tales composiciones proporcionan una liberación transdérmica intensificada de un agente farmacéutico con respecto al mismo agente farmacéutico en agua sola (bien en forma de disolución, suspensión o dispersión). La liberación transdérmica se puede medir como el flujo acumulado del agente farmacéutico. El flujo acumulado se puede medir mediante el procedimiento de ensayo que se describe más adelante. Las composiciones preferidas tienen un flujo acumulativo de al menos aproximadamente tres veces más (más preferiblemente al menos aproximadamente diez veces más y todavía más preferiblemente al menos aproximadamente cincuenta veces más) que el mismo agente farmacéutico en agua.

Preferiblemente, las composiciones forman vehículos de liberación transdérmica de baja irritación para agentes farmacéuticos. Un beneficio adicional de ciertas formas de realización preferidas de la presente invención es la inherente actividad antimicrobiana proporcionada por el alcohol de cadena inferior. Este hecho puede resultar en la preparación de parches transdérmicos extendidos sin el problema de la proliferación microbiana bajo el parche. Esto puede ser especialmente beneficioso en los casos en que se liberan esteroides u otras medicaciones que pueden reducir el potencial del sistema inmune en pacientes inmunocomprometidos.

Sistema Disolvente Hidroalcohólico

Las composiciones obtenidas mediante el uso de la presente invención incluyen uno o más alcoholes en combinación con agua, produciendo así un sistema disolvente hidroalcohólico. El alcohol de las composiciones es etanol, 2-propanol (es decir, isopropanol) o n-propanol. En las formas de realización preferidas, el alcohol es etanol o isopropanol. Isopropanol y etanol son los alcoholes preferidos porque proporcionan una intensificación excepcional de la penetración de una amplia variedad de agentes farmacéuticos. Además, tienen un olor aceptable para los pacientes y profesionales de la salud.

La proporción de alcohol a agua en las composiciones obtenidas mediante el uso de la presente invención es al menos aproximadamente 20:80 en peso (es decir, el alcohol está presente en una cantidad de al menos aproximadamente 20 por ciento en peso y el agua está presente en una cantidad de aproximadamente 80 por ciento en peso, con respecto al peso de únicamente el agua más el alcohol contenidos en la composición). Típicamente, las composiciones tienen una proporción de alcohol a agua no mayor que aproximadamente 99:1 en peso. Las composiciones que tienen una proporción de alcohol a agua en el intervalo de aproximadamente 30:70 a 80:20 en peso (es decir, 30-80 por ciento en peso de alcohol y 20-70 por ciento en peso de agua, con respecto al peso de únicamente el agua más el alcohol contenidos en la composición) proporcionan una liberación transdérmica particularmente eficaz. En formas de realización particularmente preferidas, la proporción de alcohol a agua se encuentra en un intervalo de aproximadamente 40:60 a 70:30. Proporciones superiores de alcohol a agua se usan en formas de realización preferidas cuando se desea un flujo y/o una actividad antimicrobiana intensificados. Para intensificar la actividad antimicrobiana, la proporción de alcohol a agua es generalmente al menos aproximadamente 50:50 y típicamente no mayor que aproximadamente 90:10.

Sistema Emulsionante

El sistema emulsionante útil en las composiciones obtenidas mediante el uso de la presente invención afecta a la reología y atributos cosméticos de la composición final. En ciertos sistemas hidroalcohólicos convencionales, tales como los descritos en las patentes de EE.UU. n^{os} 4.956.170 (Lee) y 5.167.950 (Lins) y en la Publicación Internacional nº WO 93/07903 (Deckner et al.), se usan sistemas iónicos altamente cargados, tales como poli(ácidos acrílicos) y acrilatos cuaternarios, como espesantes para conseguir la reología adecuada. Sin embargo, estos espesantes poliméricos altamente cargados son incompatibles con muchos agentes farmacéuticos de carga opuesta. En otros sistemas hidroalcohólicos, tales como los descritos en las solicitudes de patentes en serie de EE.UU. n^{os} 08/493.714 y 08/493.695 (ambas presentadas el 22 de Junio de 1995 y asignadas a la Compañía 3M), se usan como espesantes emulsionantes no iónicos, aniónicos, catiónicos o zwitteriónicos, sin necesidad de un espesante polimérico, tal como un poli(ácido acrílico). Antes de la presente invención, no se admitía que las composiciones hidroalcohólicas que contienen tales emulsionantes intensifican la penetración transdérmica de agentes farmacéuticos.

Preferiblemente, cuando se usan como loción para friegas, las composiciones obtenidas mediante el uso de la presente invención tienen una consistencia agradable de loción hidratante. Las composiciones deben preferiblemente mantener una viscosidad aceptable (por ejemplo, al menos aproximadamente 4000 mPa\cdots (centipoises)) a temperatura ambiente (es decir, 21-25ºC) y preferiblemente hasta una temperatura de aproximadamente 35ºC. Las composiciones preferidas son estables a ciclos de calor y frío (calentamiento hasta una temperatura de 50ºC o superior y enfriamiento a temperatura ambiente) así como a ciclos de congelación/descongelación (enfriamiento a una temperatura de -30ºC y calentamiento a temperatura ambiente). Todas estas características se ven afectadas por los tipos y cantidades de emulsionantes escogidos que constituyen el sistema emulsionante de la presente invención.

Además, sorprendentemente, el sistema emulsionante afecta a las características de penetración de las composiciones. Es decir, se cree que el sistema emulsionante en combinación con el sistema disolvente hidroalcohólico funciona como un intensificador de penetración, al aumentar el flujo a través de la piel del agente farmacéutico de la composición.

Los sistemas emulsionantes adecuados deben ser compatibles con el sistema disolvente hidroalcohólico anteriormente descrito, con objeto de proporcionar una estabilidad adecuada, propiedades aceptables y una viscosidad apropiada. En los casos en los que se usan en dispositivos que requieren viscosificación, las composiciones de esta invención tienen una viscosidad de al menos aproximadamente 4.000 mPa\cdots (centipoises (cps)), preferiblemente al menos aproximadamente 10.000 mPa\cdots (cps), más preferiblemente al menos aproximadamente 20.000 mPa\cdots (cps), incluso más preferiblemente al menos aproximadamente 50.000 mPa\cdots (cps), y lo más preferiblemente al menos aproximadamente 150.000 mPa\cdots (cps) (e incluso tan elevada como aproximadamente 500.000 mPa\cdots (cps) o mayor), a una temperatura de 23ºC, medida usando un viscosímetro de muy baja cizalla, tal como un viscosímetro Brookfield LVDV-I+ y rotores T con un adaptador heliopath.

Tales viscosidades se pueden obtener sin el uso de espesantes auxiliares, particularmente de espesantes poliméricos convencionales, si bien dichos polímeros pueden añadirse a las composiciones obtenidas mediante el uso de la presente invención en adición a los emulsionantes, si así se desea. Tales espesantes poliméricos son bien conocidos por los expertos en la técnica. Debido a que los componentes adicionales, tales como intensificadores adicionales de penetración, emolientes y otros ingredientes opcionales pueden afectar a la viscosidad (bien positivamente o bien negativamente), la viscosidad que se mide es la de la composición final, con todos estos componentes adicionales pero sin ningún espesante adicional añadido (por ejemplo, espesantes poliméricos o espesantes coloidales).

La viscosidad de la presente invención se proporciona mediante un sistema emulsionante que comprende al menos dos emulsionantes, preferiblemente dos emulsionantes de clases diferentes. En ciertas formas de realización de la presente invención, el sistema emulsionante puede incluir sólo un emulsionante comercialmente disponible que es una mezcla de emulsionantes.

En las formas de realización preferidas, al menos uno de los emulsionantes es sólido a temperatura ambiente. Tales emulsionantes sólidos incluyen típicamente al menos un grupo hidrocarbonado de cadena larga de al menos 12 átomos de carbono, preferiblemente al menos 16 átomos de carbono, más preferiblemente al menos 18 átomos de carbono y todavía más preferiblemente al menos 22 átomos de carbono. Para los sistemas que tienen una proporción de alcohol a agua en exceso de aproximadamente 50:50, el grupo hidrocarbonado de cadena larga tiene preferiblemente al menos 18 átomos de carbono. Además de proporcionar viscosificación a niveles más altos de alcohol, se cree que la longitud mayor de la cadena hidrocarbonada reduce la irritación potencial de las composiciones.

Muchos emulsionantes comercialmente disponibles están en realidad compuestos por una mezcla de longitudes de cadena. Por ejemplo, el emulsionante alcohol behenílico, tal como se suministra comercialmente, es en realidad una mezcla de alcoholes que consiste en fracciones C22 y C20 principalmente, pero que contiene niveles detectables de fracciones C24, C18 y C16. Por esta razón, a no ser que se especifique de otra manera (como anteriormente), las longitudes de cadena especificadas en este documento se refieren a la longitud de cadena promedio. Por ejemplo, los emulsionantes sólidos incluyen preferiblemente grupos hidrocarbonados de cadena larga que tienen una longitud de cadena promedio de al menos 14 átomos de carbono, preferiblemente al menos 16 átomos de carbono, más preferiblemente al menos 18 átomos de carbono y todavía más preferiblemente al menos 22 átomos de carbono.

Los emulsionantes usados en esta invención están constituidos por moléculas que poseen regiones hidrofílicas (polares) e hidrofóbicas (no polares) en la misma molécula y que responden a la estructura general:

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en la que "R" representa un grupo hidrofóbico, "L" representa un grupo hidrofílico, y "a" y "b" son independientemente 1 a 4.

En las formas de realización preferidas de la presente invención, "R" representa un grupo alquilo de al menos 12 átomos de carbono, preferiblemente al menos 16 átomos de carbono, más preferiblemente al menos 18 átomos de carbono y todavía más preferiblemente al menos 20 átomos de carbono; un grupo alquenilo de al menos 12 átomos de carbono, preferiblemente al menos 16 átomos de carbono y más preferiblemente al menos 20 átomos de carbono; o un grupo arilalquilo o arilalquenilo de al menos 14 átomos de carbono, preferiblemente al menos 18 átomos de carbono y más preferiblemente al menos 20 átomos de carbono. En los casos en que la proporción de alcohol a agua sobrepasa aproximadamente 50:50 en peso, el grupo alquilo incluye al menos 16 átomos de carbono. Por encima de una proporción de aproximadamente 60:40 de alcohol a agua, al menos un emulsionante debe tener una longitud de cadena hidrofóbica ("R" en la fórmula anterior) de al menos 18 átomos de carbono. En las formas de realización preferidas, R es no ramificada.

En la fórmula anterior, "L" representa un grupo hidrofílico. Por ejemplo, L puede incluir un grupo amida que tiene una estructura -NHC(O)R''' ó -C(O)NHR''', en las que R''' es hidrógeno o un grupo alquilo de 1-10 átomos de carbono opcionalmente sustituido en las posiciones disponibles por átomos de N, O y S; un grupo éster de alcoholes o ácidos de cadena corta (por ejemplo, L = -C(O)OR' ó -OC(O)R', en el que R' es un alquilo C1-C4 de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido en las posiciones disponibles por grupos hidroxilo); un grupo poliglucósido que posee 1-10 unidades de glucosa y más preferiblemente 1-3 unidades de glucosa; un grupo éster de poliglicerol que posee 1-15 unidades glicerol, preferiblemente 2-12 unidades glicerol y más preferiblemente 3-10 unidades glicerol; un grupo amina secundaria; un grupo amina terciaria; y un grupo amina cuaternaria.

"L" puede también incluir un grupo aniónico, tal como un grupo sulfato, sulfonato, fosfato, fosfonato o carboxilato, o bien, un grupo zwitteriónico que tiene la fórmula:

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ó

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en la que cada R'' es independientemente hidrógeno, un grupo alquilo (que tiene 1-5 átomos de carbono) o un grupo alquenilo (que tiene 2-4 átomos de carbono), estando dichos grupos alquilo o alquenilo opcionalmente sustituidos por átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre, incluidos grupos alquil o alquenil carboxilo; Q es hidrógeno o hidroxilo; x es 1 a 4; y L' es -CO_{2}^{-}, -OP(O)(O^{-})(O^{-}M^{+}), -(O)P(OR''')(O)(O^{-}M^{+}) (en el que R''' es hidrógeno o un grupo alquilo de 1-10 átomos de carbono opcionalmente sustituido en las posiciones disponibles por átomos de N, O ó S), -SO_{2}O^{-} ó -OSO_{2}O-, en los que M^{+} es un contraión cargado positivamente presente en la proporción molar necesaria para conseguir una carga neta neutra del emulsionante y se selecciona del grupo de hidrógeno, sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio ó N^{+}R''_{4}.

"L" puede también incluir un grupo alcohol; un grupo copolímero óxido de etileno/óxido de propileno que tiene 2-150 moles de óxido de etileno más óxido de propileno por mol de hidrófobo ("R") y que está enlazado al hidrófobo a través de una unión éter o éster, y opcionalmente terminado en un alquil C1 a C36 o alquilaril C6 a C36 éster; un grupo éster o éter de un alcohol polihídrico y sus derivados polialcoxilados; un éster o éter de sorbitán o un grupo sorbitán polialcoxilado, así como combinaciones de estos grupos, por ejemplo, un grupo poliglucósido polietoxilado. Así, se entenderá, por parte de los expertos en la técnica, que los emulsionantes pueden incluir combinaciones de todos los grupos hidrofílicos "L" descritos en este documento (por ejemplo, grupos éster y grupos amida en una molécula).

Los grupos hidrofóbicos e hidrofílicos de los emulsionantes adecuados, en particular emulsionantes no iónicos, se seleccionan generalmente para producir un sistema emulsionante que posee un balance hidrófilo/lipófilo (HLB) promedio en peso de aproximadamente 2 a aproximadamente 20, más preferiblemente de aproximadamente 4 a aproximadamente 16, y todavía más preferiblemente de aproximadamente 6 a aproximadamente 12. Por ejemplo, un sistema emulsionante que comprende un 40% en peso de un emulsionante con un HLB de 10 y un 60% en peso de un emulsionante con un HLB de 15 posee un HLB promedio en peso de 13.

Los emulsionantes del sistema emulsionante usado en la presente invención pueden escogerse de una única clase de tensioactivos (por ejemplo, una mezcla de poliglucósidos alquílicos de diferentes longitudes de cadena), si bien es preferible una mezcla de clases de tensioactivos. Para ser considerado como un componente del sistema emulsionante, cada emulsionante está presente en una concentración de al menos aproximadamente 0,05% y más preferiblemente, de al menos aproximadamente 0,1% en peso. La concentración total de emulsionantes presente en un sistema emulsionante es, preferiblemente, al menos aproximadamente 0,5% en peso con respecto al peso total de la composición. La concentración total de emulsionantes presentes en un sistema emulsionante es generalmente menor que aproximadamente 30% en peso, preferiblemente menor que aproximadamente 20% en peso, más preferiblemente menor que 10% en peso y todavía más preferiblemente menor que 5% en peso con respecto al peso total de la composición.

En los casos en que las composiciones obtenidas mediante el uso de la presente invención están sustancialmente libres de agentes espesantes poliméricos (típicamente, aquéllos que tienen un peso molecular medio mayor que 4000, a menudo mayor que 20.000 e incluso de cientos de miles), dichas composiciones tienen una "temperatura de fusión" (T_{f}). Si las composiciones se calientan por encima de esta temperatura de fusión, pierden drásticamente (es decir, disminuye) su viscosidad. Las composiciones tienen preferiblemente temperaturas de fusión mayores que aproximadamente 25ºC, con objeto de mantener una viscosidad elevada (por ejemplo, al menos aproximadamente 4000 mPa\cdots (centipoises)) a temperatura ambiente (es decir, 21-25ºC). En ciertas composiciones, la temperatura de fusión es mayor que aproximadamente 35ºC, con objeto, en general, de mantener una viscosidad elevada (por ejemplo, al menos aproximadamente 4000 mPa\cdots (centipoises)) una vez aplicadas en la piel. Se admite que una característica única de muchas composiciones obtenidas mediante el uso de la presente invención es la capacidad de fundir cuando se aplican a la piel. Esta pérdida drástica de viscosidad puede ser beneficiosa en algunos dispositivos de liberación. Algunas composiciones preferidas tienen una temperatura de fusión mayor que 40ºC, con objeto de permitir su transporte y manipulación sin refrigeración.

Los sistemas emulsionantes afectan a la temperatura de fusión de una composición dada. Por ejemplo, con objeto de obtener una temperatura de fusión en exceso de aproximadamente 25ºC (y preferiblemente de aproximadamente 35ºC), el sistema emulsionante incluye al menos un emulsionante que es sólido (por ejemplo, una cera) a temperatura ambiente. Sin embargo, si se tienen todos los emulsionantes de un sistema emulsionante sólidos a temperatura ambiente y/o si se escogen emulsionantes que individualmente tienen puntos de fusión más elevados, aumentará más drásticamente la temperatura de fusión de la composición resultante.

Además, la estructura de los emulsionantes del sistema emulsionante afecta a la temperatura de fusión de la composición resultante. En las formas de realización preferidas, al menos un emulsionante del sistema emulsionante es capaz de desarrollar una estructura cristalina. La cristalinidad se promueve mediante grupos alquilo de cadena larga y lineal. En consecuencia, al menos un emulsionante incluye preferiblemente al menos un grupo hidrocarbonado saturado de cadena lineal de al menos 12 átomos de carbono, preferiblemente al menos 14 átomos de carbono y más preferiblemente al menos 18 átomos de carbono. La longitud de la cadena puede necesitar ser incluso más larga para sistemas que tienen proporciones de alcohol a agua de aproximadamente 50:50 en peso o mayores. Se ha encontrado que ciertos grupos hidrofílicos de cabeza promueven particularmente la asociación y la cristalización. Emulsionantes cristalinos adecuados incluyen alcoholes alquílicos, poliglucósidos alquílicos, alquil ésteres de poliglicerol, ésteres C1-C4 de alcoholes alquílicos, ésteres C1-C4 de carboxilatos de alquilo, alquil amidas, alquil betaínas, alquil fosfatos o fosfolípidos, alquilaminas cuaternarias, óxidos de alquilaminas, alcoholes alquílicos polietoxilados, alquil ésteres de poli(etilenglicol) y mezclas de los anteriores. Todos estos compuestos se pueden modificar para incluir una variedad de sustituyentes siempre que los compuestos sean cristalinos.

En adición al efecto sobre la temperatura de fusión de una composición, la longitud de la cadena del emulsionante también ayuda a determinar el nivel máximo de alcohol que se puede usar en la composición, manteniendo al mismo tiempo una composición viscosa (si se desea), y la concentración de emulsionantes requerida en el sistema emulsionante. Por ejemplo, cuanto más altos los niveles de alcohol, son deseables emulsionantes de cadena más larga para producir emulsiones viscosas estables. Se cree que niveles más elevados de alcohol tienden a expandir o a solubilizar los emulsionantes en mayor grado que niveles más bajos del mismo alcohol. Por tanto, a medida que la concentración del alcohol aumenta, la longitud de la cadena del grupo hidrocarburo de los emulsionantes del sistema emulsionante también aumenta, con objeto de mantener una temperatura de fusión por encima de 25ºC (preferiblemente, por encima de 35ºC).

Es decir, la cantidad de alcohol inferior del sistema hidroalcohólico puede afectar a la elección del tensioactivo y viceversa. Por ejemplo, si la composición incluye una proporción en exceso de alcohol a agua de aproximadamente 50:50, el sistema espesante debe incluir al menos un tensioactivo que tiene una longitud de cadena promedio de al menos 16 átomos de carbono. Si la composición incluye una proporción en exceso de alcohol a agua de aproximadamente 60:40, el sistema espesante debe incluir al menos un tensioactivo que tiene una longitud de cadena promedio de al menos 18 átomos de carbono. Si la composición incluye una proporción en exceso de alcohol a agua de aproximadamente 64:36, el sistema espesante debe incluir al menos un tensioactivo que tiene una longitud de cadena promedio de al menos 20 átomos de carbono.

Específicamente, los sistemas basados en poliglucósidos alquílicos C16/C18 ("MONTANOV 68", disponible de la firma Seppic, Inc. de Fairfield, New Jersey) en combinación con un polietoxilato C18 ("BRIJ 76", disponible de la firma ICI, de Wilmington, Delaware) en etanol:agua 68:32 tienen una temperatura de fusión de aproximadamente 35ºC. Sistemas similares que tienen cadenas hidrocarbonadas C22 tienen temperaturas de fusión de 45ºC o superiores. Además, a medida que la longitud de la cadena del componente hidrofílico del sistema emulsionante aumenta, la cantidad de emulsionante requerida para alcanzar una determinada viscosidad disminuye. Por ejemplo, el sistema emulsionante poliglucósido alquílico C16/C18 "MONTANOV 68"/alcohol C18 polietoxilado "BRIJ 76" requiere aproximadamente un 5% de emulsionante total para conseguir una viscosidad de tipo loción. Un sistema similar basado en hidrófobos C22 alcanza tal viscosidad con sólo aproximadamente un 2% de emulsionante total.

La naturaleza y tamaño de los grupos hidrofílicos de cabeza de los emulsionantes son importantes y ayudan a determinar qué sistemas emulsionantes producen sistemas viscosos estables. Ciertas combinaciones de emulsionantes producirán emulsiones viscosas estables. Sin pretender limitarse a la teoría, se cree que el tamaño, carga y grado de enlace de hidrógeno son parámetros importantes para determinar de qué manera interaccionan los emulsionantes.

Muchos sistemas emulsionantes preferidos son capaces de producir composiciones viscoelásticas que son muy estables. Mediante la variación de la proporción de los emulsionantes, puede ajustarse el grado de elasticidad, desde una composición casi puramente viscosa hasta una composición altamente elástica e incluso de tipo filamentoso o de gel. El aumento de la elasticidad del sistema confiere una estabilidad añadida para impedir una separación de fases completa de los emolientes inmiscibles o de los agentes farmacéuticos. Se ha demostrado que la adición de determinados emulsionantes con al menos dos grupos hidrofóbicos por molécula limita la viscoelasticidad al mismo tiempo que garantiza composiciones viscosas estables. Una clase favorita de emulsionantes que poseen múltiples grupos hidrofóbicos por molécula es la de las sales de amonio cuaternario conformes sutancialmente con la siguiente estructura:

5

en la que: R' es un grupo alquilo o alquenilo de cadena lineal de al menos 12 átomos de carbono, preferiblemente al menos 16 átomos de carbono, más preferiblemente al menos 18 átomos de carbono y todavía más preferiblemente al menos 20 átomos de carbono; R''' es un grupo alquilo de cadena corta de 1 a 4 átomos de carbono, preferiblemente metilo o etilo; R'' es igual que R''' o es un grupo alquilo o alquenilo de cadena larga de al menos 12 átomos de carbono, preferiblemente al menos 16 átomos de carbono, más preferiblemente al menos 18 átomos de carbono y todavía más preferiblemente al menos 20 átomos de carbono, opcionalmente sustituido en las posiciones disponibles por átomos de N, O ó S, o bien R'' es un grupo arilalquilo o arilalquenilo de al menos 14 átomos de carbono, preferiblemente al menos 18 átomos de carbono y más preferiblemente al menos 22 átomos de carbono; R'''' es equivalente a R'' o bien a R''', siendo preferiblemente equivalente a R'''; y X es un halógeno, R'''SO_{3}^{-}, R'''SO_{4}^{-}, R'''CO_{2}^{-} (R''')_{2}PO_{4}^{-}, ó (R''')PO_{4}=. Algunas estructuras preferidas incluyen cloruro de distearil-dimetil-amonio, cloruro de dibehenil-dimetil-amonio y metosulfato de dibehenil-dimetil-amonio, mientras que el metosulfato de dibehenil-dimetil-amonio es la estructura de mayor preferencia. Otros emulsionantes hidrofóbicos múltiples adecuados incluyen ésteres de dialquilglicerol, ésteres de trialquilglicerol, alquil ésteres de poliglicerol, dialquil ésteres de etilenglicol, dialquil ésteres de poli(etilenglicol), dialquil amidas de diaminas, tales como etilendiamina, poli(alquil ésteres de pentaeritritol) y dialquil fosfatos (opcionalmente etoxilados), y alquil ésteres de alcoholes alquílicos polietoxilados.

Las siguientes clases de emulsionantes se presentan como ejemplos no limitantes de emulsionantes adecuados para uso en la presente invención. Para cada clase de emulsionante se proporcionan ejemplos de algunos emulsionantes de preferencia. En la presente invención, se encuentran presentes un emulsionante con al menos un coemulsionante, con objeto de proporcionar un sistema emulsionante para producir composiciones viscosas estables. Las clases de emulsionantes son las siguientes.

Clase 1

Poliglucósidos Alquílicos o Alquenílicos

6

en los que R es un grupo alquilo o alquenilo de cadena lineal de al menos 12 átomos de carbono, preferiblemente al menos 16 átomos de carbono, más preferiblemente al menos 18 átomos de carbono y todavía más preferiblemente al menos 20 átomos de carbono; o un grupo arilalquilo o arilalquenilo de al menos 14 átomos de carbono, preferiblemente al menos 18 átomos de carbono y más preferiblemente al menos 22 átomos de carbono; y n = 0-10 (cuando n=0, la valencia del átomo de oxígeno se completa mediante un H), preferiblemente 1-5 y más preferiblemente 1-3.

Ejemplos no limitantes de emulsionantes del tipo poliglucósidos alquílicos o alquenílicos incluyen glucósido de cetearilo, comercializado como "MONTANOV 68" por la firma Seppic, Inc. de Fairfield, New Jersey; glucósido de behenilo, producido experimentalmente como "ESSAI 624" MP, un poliglucósido alquílico preparado por la firma Seppic, Inc. con 92% de alcohol C-22 y glucósido derivado de maíz; y glucósido de oleilo.

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Clase 2

Ésteres de Cadena Corta de Alcoholes o Ácidos de Cadena Larga

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en los que R es como se ha definido anteriormente para los emulsionantes de la Clase 1 y R' es un grupo alquilo C1-C4 de cadena lineal o ramificada, opcionalmente sustituido en las posiciones disponibles por grupos hidroxilo.

Algunos ésteres de cadena corta de alcoholes o ácidos de cadena larga preferidos incluyen, si bien no se limitan a, behenato de metilo, comercializado como "KEMESTER 9022" por la firma Witco, Humko Chemical Division de Memphis, Tennessee; estearato de metilo, comercializado como "KEMESTER 4516" por la firma Witco; oleato de metilo, comercializado como "KEMESTER 205" por la firma Witco; propionato de araquidilo, disponible como "WAXENOL 801", de la firma Alzo de Sayreville, New Jersey; lactato de behenilo, acetato de estearilo; y monoerucato de glicerol, disponible de la firma Croda, Inc. de Parsippany, New Jersey.

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Clase 3

Alcoholes Alquílicos y Alquenílicos

8

en los que R_{6} es una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada, alquílica o alquenílica, de al menos 12 átomos de carbono, preferiblemente al menos 16 átomos de carbono, más preferiblemente al menos 18 átomos de carbono y todavía más preferiblemente al menos 20 átomos de carbono, opcionalmente sustituida en las posiciones disponibles por átomos de N, O ó S; o un grupo arilalquilo o arilalquenilo de al menos 14 átomos de carbono, preferiblemente al menos 18 átomos de carbono y más preferiblemente al menos 22 átomos de carbono, opcionalmente sustituido en las posiciones disponibles por átomos de N, O ó S.

Ejemplos no limitantes de emulsionantes del tipo alcohol alquílico y alquenílico preferidos, útiles en un sistema emulsionante de la invención, incluyen alcohol estearílico, disponible como "LANETTE 18", de la Emery Division de Henkel, de Cincinnati, Ohio; alcohol behenílico, disponible como "LANETTE 22", de la firma Henkel; alcohol oleílico, disponible como "NOVOL", de la firma Croda Inc.; alcohol C24, disponible como "UNILIN 350", de la firma Petrolite, de Tulsa, Oklahoma; alcohol C31, disponible como "UNILIN 425", de la firma Petrolite; y alcohol araquidílico, disponible como "AR-20", de la firma M. Michel and Co. de New York, New York.

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Clase 4

Éster de Poliglicerol

9

en el que cada R_{1} es independientemente hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal de al menos 12 átomos de carbono, preferiblemente al menos 16 átomos de carbono, más preferiblemente al menos 18 átomos de carbono y todavía más preferiblemente al menos 20 átomos de carbono; o un grupo arilalquilo o arilalquenilo de al menos 14 átomos de carbono, preferiblemente al menos 18 átomos de carbono y más preferiblemente al menos 22 átomos de carbono; y n = 0 a 15, preferiblemente 1 a 12 y más preferiblemente 2 a 10.

Algunos ejemplos de emulsionantes del tipo éster de poliglicerol, útiles en un sistema emulsionante de la presente invención, incluyen, si bien no se limitan a, monoestearato de decaglicerol, disponible como "POLYALDO 10-1-S", de la firma Lonza Inc., de Fairlawn, New Jersey; monoestearato de tetraglicerol, disponible como "TETRAGLYN 1-S", de la firma Barnet Products Corporation, de Englewood Cliffs, New Jersey; y tetrabehenato de decaglicerol.

Clase 5

Aminas Cuaternarias

10

en las que R es como se ha definido anteriormente para los emulsionantes de la Clase 1; R_{3} es un grupo alquilo de cadena corta de 1 a 4 átomos de carbono, preferiblemente metilo o etilo; R_{2} es igual que R_{3} o es un grupo alquilo o alquenilo de cadena larga de al menos 12 átomos de carbono, preferiblemente al menos 16 átomos de carbono, más preferiblemente al menos 18 átomos de carbono y todavía más preferiblemente al menos 20 átomos de carbono, opcionalmente sustituido en las posiciones disponibles por átomos de N, O ó S, o bien R_{2} es un grupo arilalquilo o arilalquenilo de al menos 14 átomos de carbono, preferiblemente al menos 18 átomos de carbono y más preferiblemente al menos 22 átomos de carbono; R_{4} es equivalente a R_{2} o bien a R_{3}, siendo preferiblemente equivalente a R_{3}; y X es un halógeno, R_{5}SO_{3}^{-}, R_{5}SO_{4}^{-}, R_{5}CO_{2}^{-}, (R_{5})_{2}PO_{4}^{-}, ó (R_{5})PO_{4}= (en los que R_{5} se define a continuación, en la clase 6).

Ejemplos no limitantes de emulsionantes del tipo amina cuaternaria incluyen metosulfato de dibehenil-dimetil-amonio, disponible como "INCROQUAT DBM-90", de la firma Croda; cloruro de behenil-trimetil-amonio, disponible como "NIKKOL CA-2580", de la firma Barnet Products; y cloruro de sebo-trimetil-amonio, disponible como "ARQUAD T-27W", de la firma Akszo Chemicals, Inc., de Chicago, Illinois.

Clase 6

Aminas Terciarias y sus Sales Protonadas

11

en las que R, R_{2} y R_{3} son como se ha definido anteriormente para los Emulsionantes de la Clase 5; adicionalmente, R_{2} y R_{3} se pueden seleccionar de cadenas alquil o alquenil alcohólicas polietoxiladas o polipropoxiladas que tienen 1-50 moles de grupos óxido de etileno o de grupos óxido de propileno por mol de emulsionante; e Y es un halógeno, R_{5}SO_{3}^{-}, R_{5}SO_{4}^{-}, R_{5}CO_{2}^{-}, (R_{5})_{2}PO_{4}^{-}; ó (R_{5})PO_{4}=, en los que R_{5} es un grupo alquilo o alquenilo de 1-22 átomos de carbono opcionalmente sustituido en las posiciones disponibles por átomos de N, O ó S.

Algunos ejemplos de emulsionantes de la clase de las aminas terciarias y sus sales protonadas, útiles en los sistemas emulsionantes de la invención, incluyen, si bien no se limitan a, behenamidopropildimetilamina, disponible como "INCROMINE BB", de la firma Croda; gluconato de behenamidopropildimetilamina; hidrocloruro de sebodimetilamina; sebometilamina dihidrogenada; hidrocloruro de estearildietanolamina; e hidrocloruro de estearildietanolamina polietoxilada.

Clase 7

Óxidos de Amina

12

en los que R_{2} y R_{3} son como se ha definido anteriormente para los Emulsionantes de la Clase 6 y R_{6} es como se ha definido anteriormente para los Emulsionantes de la Clase 3.

Ejemplos no limitantes de emulsionantes de la clase de los óxidos de amina, adecuados en el sistema emulsionante de la invención, incluyen óxido de behenamina (óxido de behenildimetilamina), disponible como "INCROMINE B-30P", de la firma Croda; óxido de estearamina, disponible como "INCRAMINE OXIDE S", de la firma Croda; óxido de behenamidopropildimetilamina; y óxido de bis(2-hidroxietil)seboamina, disponible como "AROMOX T/12", de la firma Akzo.

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Clase 8

Alcoholes y Ésteres Polietoxilados y Derivados de los Mismos

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en los que R_{6} es como se ha definido anteriormente para los Emulsionantes de la Clase 3; m = 0-200, preferiblemente 2-50, más preferiblemente 4-20; p = 0 ó 1; R_{8} = H ó -C(O)-R_{12}, en el que R_{12} es un grupo alquilo o alquenilo de 1-36 átomos de carbono, opcionalmente sustituido por N, O ó S, o un grupo arilalquilo de 6 a 36 átomos de carbono; y r = 0-50.

Los emulsionantes de esta clase particular pueden usarse en solitario (es decir, sin un segundo emulsionante). Algunos ejemplos de los emulsionantes preferidos de la clase de los alcoholes y ésteres polietoxilados incluyen, si bien no se limitan a, steareth-2, disponible como "BRIJ 72", de la firma ICI Americas Inc. of Wilmington, DE; steareth-10, disponible como "BRIJ 76", de la firma ICI; beheneth-5, disponible como "NIKKOL BB-5", de la firma Barnet Products Inc.; beheneth-10, disponible como "NIKKOL BB-10", de la firma Barnet; 10EO-alquil C31, disponible como "UNITHOX 450", de la firma Petrolite Corp., de Tulsa, OK; 40EO-alquil C31, disponible como "UNITHOX 480", de la firma Petrolite; y un ejemplo de un polietoxilato terminado en un grupo hidrófobo es el éster láurico de "UNITHOX 480", disponible de la firma Petrolite como "X-5171".

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Clase 9

Emulsionantes Zwitteriónicos

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14

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en los que R es como se ha definido anteriormente para los emulsionantes de la Clase 1; cada R_{7} es independientemente hidrógeno, un grupo alquilo (que tiene 1-5 átomos de carbono) o un grupo alquenilo (que tiene 2-4 átomos de carbono), estando dichos grupos alquilo o alquenilo opcionalmente sustituidos por átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre, incluidos grupos alquil o alquenil carboxilo; Q es hidrógeno o hidroxilo; x es 1 a 4; y L' es -CO_{2}^{-}, -OP(O)(O^{-})(O^{-}M^{+}), -(O)P(OR''')(O)(O^{-}M^{+}) (en el que R''' es hidrógeno o un grupo alquilo de 1-10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, en las posiciones disponibles, por átomos de N, O ó S), -SO_{2}O^{-}, ó -OSO_{2}O^{-}, en los que M^{+} es un contraión cargado positivamente presente en la proporción molar necesaria para conseguir una carga neta neutra del emulsionante y se selecciona del grupo de hidrógeno, sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio ó N^{+}R'_{4} , en el que cada R' es independientemente un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por átomos de N, O ó S.

Ejemplos no limitantes de emulsionantes de la clase de los compuestos zwitteriónicos útiles en el sistema emulsionante de la invención incluyen cloruro fosfato de estearamidopropilPG-diamonio, disponible como "PHOSPHOLIPID SV", de la firma Mona Industries, de Paterson, New Jersey; y behenil betaína, disponible como "INCRONAM B-40", de la firma Croda.

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Clase 10

Alquil y Alquenil Amidas

15

en las que R_{6}, R_{7} y R_{12} son como se ha definido anteriormente para los Emulsionantes de las Clases 3, 9 y 8, respectivamente.

Ejemplos de algunos emulsionantes preferidos de la clase de las alquil y alquenil amidas útiles en el sistema emulsionante de la invención incluyen, si bien no se limitan a, behenamida, disponible como "KEMAMIDE B", de la firma Witco; behenamidopropildimetilamina, disponible como "INCROMINE BB", de la firma Croda; estearildietanolamida, disponible como "LIPAMIDE S", de la firma Lipo Chemicals Inc., de Paterson, NJ; y Erucamida, disponible como "ARMID E", de la firma Akzo.

Clase 11

Ésteres y Éteres de Alcoholes Polihídricos

16

en los que t = 0-4; cada R_{9} se escoge independientemente de H, -CH_{2}OR_{10}, -OH o una cadena hidrocarbonada de 1 a 4 átomos de carbono, preferiblemente conteniendo 1 átomo de carbono; s = 0 ó 1; en los que R_{10} = H ó R_{12}, en los que R_{12} es como se ha definido anteriormente para los Emulsionantes de la Clase 8.

Ejemplos de ésteres y éteres incluyen monobehenato de glicerol, diestearato de pentaeritritol y tribehenato de glicerol. También son útiles los ésteres y éteres de alcoholes polihídricos polietoxilados. Por ejemplo, estos últimos incluyen, si bien no se limitan a, monoestearato de glicerol polietoxilado, behenato de pentaeritritol polietoxilado y monoestearato de propilenglicol polietoxilado.

Clase 12

Emulsionantes Aniónicos

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en los que R_{14} es un grupo alquilo, alquenilo o arilalquilo de al menos 12 átomos de carbono, preferiblemente al menos 16 átomos de carbono, más preferiblemente al menos 18 átomos de carbono y todavía más preferiblemente al menos 20 átomos de carbono, que opcionalmente comprende átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre en, o sustituidos en, la cadena alquílica o alquenílica; o un grupo alquilo, alquenilo o arilalquilo polietoxilado o polipropoxilado, cuyo grupo alquilo, alquenilo o arilalquilo comprende al menos 14 átomos de carbono, preferiblemente al menos 16 átomos de carbono, más preferiblemente al menos 18 átomos de carbono y todavía más preferiblemente al menos 20 átomos de carbono, que opcionalmente comprende átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre en, o sustituidos en, la cadena alquílica, alquenílica o arilalquílica. En los casos en que R_{14} comprende un sustituyente polietoxilado o polipropoxilado o un sustituyente copolimérico de óxido de etileno y óxido de propileno, estas subunidades están presentes en cantidades de 1 a 100 moles, preferiblemente 1 a 20 moles por mol de hidrófobo; L es sulfato (-OSO_{2}O^{-}), sulfonato (-SO_{2}O^{-}), fosfato ((-O)_{2}P(O)O^{-} ó -OP(O)(O^{-})_{2}), o carboxilato (-CO_{2}^{-}); M es hidrógeno (H^{+}), sodio (Na^{+}), potasio (K^{+}), litio (Li^{+}), amonio (NH_{4}^{+}), calcio (Ca^{+2}), magnesio (Mg^{+2}) ó R''A^{+}, en el que R'' es hidrógeno o un grupo alquilo o cicloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono y A^{+} se selecciona del grupo consistente en -N^{+}(R)_{3} (por ejemplo, R''A^{+} puede ser N^{+}(CH_{3}R)_{4}, HN^{+}(CH_{2}CH_{2}OH)_{3}, H_{2}N^{+}(CH_{2}CH_{2}OH)_{2}) o un grupo heterocíclico -N^{+}B, en el que B comprende 3 a 7 átomos seleccionados del grupo consistente en átomos de carbono, nitrógeno, azufre y oxígeno que completan el anillo heterocíclico que contiene nitrógeno y satisfacen la valencia del átomo de nitrógeno, y en el que R es igual que R'' y puede también estar sustituido en las posiciones disponibles por átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre; "a" y "c" son independientemente 1 ó 2; "b" y "d" son independientemente 1, 2 ó 3; y "e" es igual a (c veces d)/b.

Ejemplos no limitantes de emulsionantes preferidos de la clase de los emulsionantes aniónicos adecuados para uso en el sistema emulsionante de la invención incluyen ácido behénico, disponible como "CROACID B", de la firma Croda, Inc.; fosfato de estearilo, disponible como "SIPPOSTAT 0018", de la firma Specialty Industrial Products, Inc. de Spartanburg, SC; y estearato de sodio, disponible de la firma Witco.

Clase 13

Ésteres de Ácidos Grasos de Sorbitán

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R_{13} es H ó -C(O)R_{6} (R_{6} es como se ha definido anteriormente para los Emulsionantes de la Clase 3), y cada v es independientemente 0-30.

Los ésteres de ácidos grasos de sorbitán y sus derivados polietoxilados, así como los polioxietilen derivados de ésteres mono- y poli-grasos, son también ejemplos de emulsionantes adicionales útiles en la presente invención.

Ciertas combinaciones de los emulsionantes anteriormente enumerados son útiles en algunas formas de realización preferidas para formar sistemas emulsionantes viscosos estables. Estos sistemas preferidos se enumeran a continuación.

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(Tabla pasa a página siguiente)

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Ensayar ciertas combinaciones de emulsionantes para determinar si proporcionan un sistema emulsionante estable adecuado es una cuestión sencilla. La metodología de ensayo se expone en los ejemplos. Los ejemplos ilustran la importancia del tamaño del grupo de cabeza con respecto a la proporción de los emulsionantes mezclados en los sistemas emulsionantes preferidos que producen una emulsión espesa estable. Por ejemplo, los sistemas basados en un alquil C16/C18 poliglucósido combinado con polietoxilatos C18 de nivel variado de etoxilación ("BRIJ") producen emulsiones estables en proporciones ampliamente variadas.

Sin pretender limitarse a la teoría, se cree que la estructura física de la composición obtenida mediante el uso de la invención es la de una emulsión. Una definición clásica de emulsión es una dispersión estable de un líquido en un segundo líquido inmiscible. Sin embargo, como se ha establecido anteriormente, la presente composición se forma preferiblemente mediante el uso de al menos un emulsionante que es sólido a temperatura ambiente (por ejemplo, una cera). Se cree que las composiciones obtenidas mediante el uso de la presente invención son una mezcla viscosa estable de una fase sólida, semisólida o líquida en una segunda fase líquida. Se cree que si se añaden ciertos emolientes hidrofóbicos a las composiciones, los emulsionantes hidrofóbicos y los emolientes inmiscibles forman un "aceite" o fase hidrofóbica que se dispersa en la fase líquida hidroalcohólica para formar una emulsión de "aceite" en "agua". La fase hidroalcohólica se denomina en este documento como fase "acuosa". Puesto que muchas emulsiones preferidas son algo viscoelásticas, se cree que estas emulsiones son emulsiones líquidas cristalinas que se han enfriado por debajo de las temperaturas de cristalización de los emulsionantes elegidos para formar una red de tipo gel semicristalino. Ciertas formulaciones pueden ser simplemente precipitados cristalinos expandidos que forman una red que interacciona fuertemente en la fase hidroalcohólica (también llamados fase coagel). Las composiciones obtenidas mediante el uso de la presente invención pueden también existir como combinaciones de estas estructuras. En los artículos "Application of Emulsion Stability Theories to Mobile and Semisolid O/W Emulsions", Cosmetics and Toiletries, Vol. 101, pp 73-92 (1986), e "Influence of Long Chain Alcohols (or Acids) and Surfactants on the Stability and Consistencies of Cosmetic Lotions and Creams", Cosmetics and Toiletries, Vol. 92, pp. 21-28 (1977), se describen fases líquidas cristalinas y coagel en sistemas acuosos. El tipo exacto de asociación molecular que tiene lugar depende de muchos factores, incluidos la naturaleza, tamaño y estados físico y químico de las partes polar e hidrocabonada de los emulsionantes que el sistema emulsionante comprende a una temperatura específica.

Emulsionantes diferentes de los requeridos en la composición para proporcionar el sistema emulsionante descrito en este documento pueden también ejercer las funciones de intensificadores de penetración, emolientes o estabilizadores. Por ejemplo, determinados emolientes comprenden también regiones hidrofóbicas e hidrofílicas y son útiles en la presente invención, puesto que se cree que quedan incorporados en la red cristalina líquida. Estos emolientes tienden a aumentar la estabilidad de la composición, como se discute más adelante de manera más completa. Además, determinados agentes tensioactivos del tipo dimeticona copoliol pueden realmente mejorar la estabilidad de las formulaciones en las que se incorporan emolientes. Este hecho se discute también más adelante de manera más completa.

Agentes Farmacéuticos

Los agentes farmacéuticos (por ejemplo, medicamentos) adecuados para uso en composiciones obtenidas mediante el uso de la presente invención son compuestos que se pretende liberar transdérmicamente (es decir, a través de la piel en el sistema circulatorio) en mamíferos para alterar la función biológica, con objeto de tratar, curar y/o prevenir enfermedades o estados anormales.

Los agentes farmacéuticos adecuados presentan una combinación óptima de propiedades tales como solubilidad en agua, polaridad, estructura y peso molecular. Por ejemplo, los pesos moleculares se encuentran, típicamente, entre aproximadamente 100 daltons y aproximadamente 500 daltons, preferiblemente entre aproximadamente 200 daltons y aproximadamente 1200 daltons.

Los agentes farmacéuticos adecuados incluyen fármacos antiinflamatorios, tanto esteroideos (por ejemplo, prednisolona, triamcinolona) como no esteroideos (por ejemplo, naproxeno, piroxicam); antibacterianos (por ejemplo, penicilinas, tales como penicilina V, cefalosporinas, tales como cefalexina, eritromicina, tetraciclina, gentamicina, sulfatiazol y nitrofurantoína, y quinolonas, tales como norfloxacina, flumequina e ibafloxacina); antiprotozoarios (por ejemplo, metronidazol); vasodilatadores (por ejemplo, nitroglicerina); bloqueadores de los canales de calcio (por ejemplo, nifedipina, diltiazem); broncodilatadores (por ejemplo, teofilina, pirbuterol, salmeterol, isoproterenol); inhibidores de enzimas, tales como inhibidores de colagenasa, inhibidores de proteasa, inhibidores de elastasa, inhibidores de lipoxigenasa (por ejemplo, A64077) e inhibidores de enzima convertidora de angiotensina (por ejemplo, captopril, lisinopril); otros antihipertensivos (por ejemplo, propanolol); antagonistas del leucotrieno (por ejemplo, ICI204,219); antiulcerativos, tales como antagonistas de H2; hormonas esteroideas (por ejemplo, progesterona, testosterona, estradiol, levonorgestrel); antivirales y/o inmunomoduladores (por ejemplo, 1-isobutil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina, 1-(2-hidroxil-2-metilpropil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina, aciclovir); cardiotónicos (por ejemplo, digitalis, digoxina); antitusivos (por ejemplo, codeína, dextrometorfano); antihistaminas (por ejemplo, difenhidramina, clorfeniramina, terfenadina); analgésicos narcóticos (por ejemplo, morfina, fenantilo); hormonas peptídicas (por ejemplo, hormonas del crecimiento humana o animal LHRH); productos cardioactivos, tales como atriopéptidos; productos proteináceos (por ejemplo, insulina); enzimas (por ejemplo, enzimas antiplaca, lisozima, dextranasa); antináuseas (por ejemplo, escopolamina); anticonvulsivos (por ejemplo, carbamazepina); inmunosupresores (por ejemplo, ciclosporina); psicoterapéuticos (por ejemplo, diazepam); sedativos (por ejemplo, fenobarbital); anticoagulantes (por ejemplo, heparina); analgésicos (por ejemplo, acetaminofeno); agentes antimigraña (por ejemplo, ergotamina, melatonina, sumatriptán); agentes antiarrítmicos (por ejemplo, flecainida); antieméticos (por ejemplo, metoclopramida, ondansetrona); agentes anticáncer (por ejemplo, metotrexato); agentes neurológicos, tales como fármacos ansiolíticos; hemostáticos; agentes antiobesidad; nicotina; y análogos, así como las sales y los ésteres farmacéuticamente aceptables de los anteriores.

El agente farmacéutico está presente en el dispositivo de liberación transdérmica en una cantidad terapéuticamente efectiva, es decir, una cantidad efectiva para conseguir el resultado terapéutico deseado en el tratamiento de una enfermedad. La cantidad que constituye una cantidad terapéuticamente efectiva varía de acuerdo con el agente farmacéutico particular incorporado al dispositivo, la enfermedad a ser tratada, cualquier agente farmacéutico a ser coadministrado con el agente farmacéutico seleccionado deseado, duración del tratamiento, área superficial de la piel sobre la que se va a colocar el dispositivo, tipo de dispositivo a ser utilizado, elección de los excipientes y otros componentes del dispositivo.

Sistemas de Liberación Transdérmica

Las composiciones obtenidas mediante el uso de la presente invención se pueden usar en una variedad de sistemas de liberación transdérmica (por ejemplo, dispositivos). Se ha descrito una variedad de tales sistemas. El más simple es una loción de la composición hidroalcohólica que contiene el agente farmacéutico, obtenida mediante el uso de la presente invención. Cuando dicha composición se usa como loción, es importante liberar cantidades precisas y eficaces, dado que la composición contiene el agente farmacéutico. Las composiciones obtenidas mediante el uso de la presente invención se pueden dispensar en una cantidad discreta y sustancialmente uniforme mediante el uso de los dispensadores descritos en las patentes de EE.UU. n^{os} 5.897.031 y 5.799.841. Otros tipos incluyen dispositivos matriz, en los que la composición hidroalcohólica que contiene el agente farmacéutico obtenida mediante el uso de la presente invención se dispone en un material polimérico, tal como una capa de hidrogel o un adhesivo; dispositivos contenedores, en los que la composición hidroalcohólica que contiene el agente farmacéutico se libera en la piel a través de una membrana controladora de la velocidad; dispositivos del tipo fármaco en adhesivo, en los que la composición hidroalcohólica que contiene el agente farmacéutico obtenida mediante el uso de la presente invención se combina con una composición de un adhesivo; y dispositivos multilaminados más complejos que incluyen varias capas diferenciadas (por ejemplo, capas para contener la composición hidroalcohólica que contiene el agente farmacéutico, para contener excipientes, para controlar la velocidad de liberación del agente farmacéutico y de los excipientes, y para fijar el dispositivo a la piel). Todos estos dispositivos incluyen un adhesivo para mantenerse en contacto con la piel del paciente y una parte dorsal que protege el dispositivo de factores externos mientras está en uso, formando, por tanto, un parche.

En la Figura 1 se muestra, a modo de ejemplo, un dispositivo contenedor. El dispositivo 10 comprende un dorso 12, una matriz 14, que contiene la composición obtenida mediante el uso de la presente invención con el agente farmacéutico en ella contenido, una membrana opcional 15 (no mostrada) para controlar la velocidad a la que el agente farmacéutico se libera en la piel, una capa adhesiva 16 y una envuelta de liberación 18.

Ingredientes Opcionales

Además de alcohol, agua, el sistema emulsionante y el agente farmacéutico, las composiciones obtenidas mediante el uso de la presente invención pueden opcionalmente incluir ingredientes tales como intensificadores de penetración, sales, emolientes, estabilizantes, agentes antimicrobianos, fragancias y propelentes.

Intensificadores de Penetración

Compuestos adicionales diferentes del alcohol o de los componentes del sistema emulsionante pueden también estar presentes en la composición, con objeto de estimular adicionalmente la penetración de un agente farmacéutico determinado. Estos intensificadores de penetración pueden estar presentes principalmente en la fase de tipo oleoso de la emulsión o bien en la fase hidroalcohólica. Ejemplos no limitantes de intensificadores de penetración adicionales incluyen ácidos grasos C_{8}-C_{22}, tales como ácido isoesteárico, ácido octanoico y ácido oleico; alcoholes grasos C_{8}-C_{22}, tales como alcohol oleico y alcohol laurílico; alquil ésteres inferiores de ácidos grasos C_{8}-C_{22}, tales como oleato de etilo, miristato de isopropilo, estearato de butilo y laurato de metilo; dialquil ésteres (inferiores) de diácidos C_{6}-C_{8}, tales como adipato de diisopropilo; monoglicéridos de ácidos grasos C_{8}-C_{22}, tales como monolaurato de glicerilo; tetrahidrofurfuril alcohol poli(etilenglicol) éter; poli(etilenglicol), propilenglicol; 2-(2-etoxietoxi)etanol; dietilen glicol monometil éter; alquilaril éteres de óxido de polietileno; monometil éteres de poli(óxido de etileno); dimetil éteres de poli(óxido de etileno); dimetil sulfóxido; glicerol; acetato de etilo; éster acetoacético; N-alquil pirrolidona; y terpenos. Ciertos sistemas emulsionantes pueden también aumentar significativamente el flujo de determinados agentes farmacéuticos. Este hecho puede ser particularmente cierto para emulsionantes que son líquidos en estado puro a la temperatura de la piel, tales como los que tienen los hidrófobos de cadena más corta (por ejemplo, laurato de metilo), hidrófobos insaturados (oleato de metilo, ácido oleico, alcohol oleico, monooleato de glicerol) y cadenas hidrocarbonadas hidrofóbicas ramificadas (alcohol isoestearílico).

Sales

La temperatura de fusión de las composiciones obtenidas mediante el uso de la presente invención se puede aumentar mediante la adición de sales. La adición de sales puede también lograr la estabilidad, así como la velocidad de penetración adecuada de ciertos agentes farmacéuticos. A medida que la concentración de sal aumenta, se hace necesario, frecuentemente, cambiar la proporción de emulsionantes, con objeto de mantener una composición estable. Es importante escoger sales que no originan un sistema inestable y que son compatibles con los agentes farmacéuticos presentes en el sistema. Por ejemplo, determinados compuestos cuaternarios pueden precipitar rápidamente en presencia de sales del tipo haluro. Por tanto, si un sistema incluye compuestos iónicos, se selecciona preferiblemente una sal que es compatible con el agente farmacéutico y el sistema emulsionante. Por ejemplo, puede funcionar bien escoger una sal con el mismo contraión o uno similar.

Estabilizantes

Una composición estable es aquélla de la que no se separa más que un 10% en volumen después de centrifugar a 1545 x g durante 30 minutos, cuando se mide en el punto medio longitudinal de un tubo de centrífuga de 15 mL de 17 mm de diámetro exterior x 119 mm de largo. Se admite también que la estabilidad puede ser dependiente del tiempo, debido a la cristalización de los emulsionantes y/o emolientes presentes en el sistema y a la coalescencia de emolientes, emulsionantes y análogos. Por tanto, las composiciones preferidas no presentan separación de más que un 10% después de permanecer durante 6 meses en condiciones ambientales.

En la presente invención son útiles dos tipos de estabilizantes. Dichos tipos incluyen (1) los estabilizantes que se complejan con los grupos hidrofílicos de cabeza del emulsionante, y (2) los que se asocian con las colas hidrofóbicas del emulsionante. Ciertos estabilizantes pueden ejercer ambas funciones. Por ejemplo, los emulsionantes que comprenden grupos de cabeza que contienen 1,2-dioles, tales como poliglucósidos alquílicos, monoalquil glicéridos y alquil ésteres de poliglicerol, pueden "estabilizarse" mediante la adición de ión borato. Sin pretender limitarse a la teoría, se cree que los iones borato se complejan con grupos de cabeza adyacentes, hecho que puede aumentar la asociación de las colas hidrofóbicas manteniéndolas en una proximidad cerrada. Los polímeros naturales o sintéticos que comprenden grupos alquilo de cadena larga y colgante (mayor que 12 y preferiblemente mayor que 16 átomos de carbono), tales como derivados de celulosa modificados con grupos estearilo y proteínas modificadas con grupos estearilo, tales como proteína de trigo, colágeno modificado con grupos estearilo y análogos, son capaces de estabilizar composiciones obtenidas mediante el uso de la presente invención. Tales componentes añadidos pueden también aumentar la temperatura de fusión de las composiciones. Se cree que los grupos alquilo colgantes de estos polímeros se asocian, mediante interacciones de Van der Waals, con los hidrófobos del sistema emulsionante, aumentando así la estabilidad de la estructura cristalina.

Los espesantes poliméricos que no poseen cadenas alquílicas colgantes asociativas pueden también aumentar la temperatura de fusión, presumiblemente, al aumentar la viscosidad de la fase continua. Ejemplos no limitantes de tales espesantes son las celulosas cuaternarias, tales como "CELQUAT 230M", disponible comercialmente de la firma National Starch, de Bridgewater, New Jersey. En formas de realización preferidas, se añade como estabilizante estearildimonio hidroxipropil celulosa, comercialmente disponible como "CRODACEL QS", de la firma Croda Inc., Parsippany, New Jersey.

Emolientes

Se pueden añadir emolientes a las composiciones para favorecer la buena salud de la piel. Los emolientes se dividen generalmente en dos clases amplias basadas en su función. La primera clase de emolientes ejerce su función formando una barrera oclusiva para impedir la evaporación de agua del estrato córneo. La segunda clase de emolientes penetra en el estrato córneo y se une físicamente al agua para impedir su evaporación. La primera clase de emolientes se subdivide en compuestos que son ceras a temperatura ambiente y en compuestos que son aceites líquidos. La segunda clase de emolientes incluye aquéllos que son solubles en agua, a los que frecuentemente se les denomina como humectantes.

Para los propósitos de esta invención, el sistema emulsionante se considera separado y distinto de cualesquiera emolientes que pueden añadirse, incluso aunque se reconoce que los emulsionantes pueden ejercer la función de emolientes oclusivos y ayudar a mantener o mejorar el estado de la piel. Si se incluyen emolientes, comprenden preferiblemente aproximadamente 0,5% a aproximadamente 30%, más preferiblemente aproximadamente 2% a aproximadamente 20% y todavía más preferiblemente aproximadamente 4% a aproximadamente 16% en peso de la formulación.

Para composiciones que pueden extenderse sobre la piel, el toque cosmético del producto es importante. Para estas formas de realización, la proporción de cera a emolientes líquidos (aceites y humectantes) en una forma de realización preferida de la invención está en el intervalo de aproximadamente 5:1 a 1:5, más preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 1:3 a aproximadamente 3:1. Los emolientes se pueden seleccionar de cualquiera de las clases conocidas en la técnica. Listas generales de emolientes útiles aparecen en la patente de EE.UU. nº 4.478.853 (Chaussee), en la publicación de patente EPO nº 0 522 624 A1 (Dunphy et al.), y en el CTFA Cosmetic Ingredient Handbook, publicado por la Cosmetic, Toiletry, and Fragrance Association, Wash. D.C. (1992), en los listados "Skin Conditioning agents", "emollients", "humectants", "miscellaneous" y "occlusive".

En las formas de realización que contienen emolientes preferidas, los emolientes se escogen de la siguiente lista no limitante de emolientes generales, emolientes oclusivos y humectantes. Ejemplos de emolientes generales incluyen aril o alquil de cadena corta (C1-C6) ésteres de alquil o alquenil alcoholes o ácidos de cadena larga (C8-C36) (lineal o ramificada) y sus derivados polietoxilados; aril o alquil de cadena corta (C1-C6) ésteres de diácidos o dioles C4-C12, opcionalmente sustituidos en las posiciones disponibles por grupos -OH; alquil o aril C1-C9 ésteres de glicerol, pentaeritritol, etilenglicol, propilenglicol, así como los derivados polietoxilados de los mismos, y poli(etilenglicol); alquil C12-C22 ésteres o éteres de propilenglicol; alquil C12-C22 ésteres o éteres de copolímero propilenglicol/polietilenglicol; y copolímeros poliéter polisiloxano. Además de muchos de los emulsionantes de los sistemas emulsionantes preferidos, ejemplos adicionales de emolientes oclusivos incluyen dimeticonas cíclicas; poli(dialquilsiloxanos), poli(aril/alquilsiloxanos), alquenil y alquil de cadena larga (C8-C36) ésteres de alquil o alquenil alcoholes o ácidos de cadena lineal o ramificada; alquenil y alquil de cadena larga (C8-C36) amidas de alquil o alquenil aminas o ácidos de cadena larga (C8-C36) lineal o ramificada; hidrocarburos que incluyen alcanos y alquenos de cadena lineal o ramificada, tales como escualeno, escualano y aceite mineral; copolímeros polisiloxano polialquileno, dialcoxi dimetil polisiloxanos, alquil de cadena corta (C1-C6) o aril ésteres de diácidos o dioles C12-C22, opcionalmente sustituidos en las posiciones disponibles por OH; y alquenil y alquil C12-C22 alcoholes. Ejemplos no limitantes de emolientes preferidos de tipo humectante incluyen glicerol, propilenglicol, dipropilenglicol, poli(propilenglicol), poli(etilenglicol), sorbitol, pantotenol, sales de ácido glucónico y análogos.

Si bien el sistema emulsionante es responsable de la estabilidad y consistencia global de las composiciones obtenidas mediante el uso de la presente invención, los emolientes pueden también afectar a la viscosidad, estabilidad y temperatura de fusión de una composición. Está previsto que se puede añadir un emoliente único o dos o más emolientes a las composiciones obtenidas mediante el uso de la presente invención. Puede añadirse a las composiciones una amplia gama de emolientes. En composiciones para friegas, se usan preferiblemente ceras y emolientes de tipo aceite junto con emolientes solubles en agua. En una forma de realización para friegas preferida, los sistemas emolientes comprenden humectantes además de ceras oclusivas y emolientes oleosos en concentraciones que constituyen una composición hidratante pero no grasa, que mantiene y mejora el estado de la piel con el uso repetido. Idealmente, los emolientes son no comedogénicos y se escogen para garantizar que no ocurre irritación de la piel ni reacciones de sensibilización. Esta característica es particularmente crítica, puesto que las composiciones obtenidas mediante el uso de la presente invención pueden estar presentes sobre la piel en un dispositivo de oclusión, tal como un parche contenedor. Además, deben escogerse emolientes que no afectan a la integridad del material del dispositivo. Por ejemplo, muchos emolientes hidrofóbicos, tales como aceite mineral, vaselina y ciertos ésteres, pueden actuar como plastificantes de componentes poliméricos y adhesivos.

Sin pretender ligarse o limitarse a la teoría, se cree que los agentes farmacéuticos y emolientes (si añadidos) de las composiciones pueden estar presentes en cuatro regiones distintas. Pueden estar (1) como especies solubles en la fase disolvente, (2) dispersos como gotículas emulsionadas en la red de micelas emulsionantes mixtas o de gel cristalino, (3) incorporados en la red de micelas emulsionantes mixtas o de gel cristalino o, (4) como una emulsión separada y distinta. Como se ha establecido anteriormente, emolientes y/o agentes farmacéuticos pueden afectar a la temperatura de fusión de una composición. Aquellos emolientes y/o agentes farmacéuticos que son solubles o dispersables en la fase disolvente tienden a afectar poco o nada a la temperatura de fusión y son, por tanto, los preferidos. Estos emolientes incluyen los humectantes y los emolientes generales. Para sistemas que requieren una alta temperatura de fusión, los emolientes generales de mayor preferencia son los que son esencialmente insolubles en agua pero solubles en el disolvente hidroalcohólico. Estos emolientes son también preferidos dado que permanecen solubles y uniformemente dispersos incluso por encima de la temperatura de fusión, de manera que, con el enfriamiento a temperatura ambiente, resulta una composición uniforme. Tales emolientes generales no poseen típicamente cadenas alquílicas o alquenílicas mayores que aproximadamente 14, preferiblemente no mayores que 12 y más preferiblemente no mayores que 9 átomos de carbono.

Aquellos agentes farmacéuticos y/o emolientes que son insolubles en el disolvente hidroalcohólico pueden asociarse con los emulsionantes del sistema emulsionante y/o permanecer incorporados en la red de micelas o de gel cristalino. Para los sistemas que requieren una temperatura de fusión elevada, los emolientes preferidos dentro de esta clase son los emolientes que son muy hidrofóbicos. Por ejemplo, el hexadecano puede aumentar la viscoelasticidad de determinados sistemas emulsionantes. Los emolientes que son capaces de asociarse con y separar los emulsionantes del sistema emulsionante tienden a disminuir la temperatura de fusión y pueden influenciar la estabilidad de la composición. Se ha demostrado que ciertos alquil ésteres ramificados de más que aproximadamente 12 átomos de carbono por hidrófobo son particularmente efectivos para disminuir la temperatura de fusión. Por ejemplo, se ha demostrado que el citrato de trioctildodecilo disminuye significativamente la temperatura de fusión de algunos sistemas.

Los emolientes que permanecen incorporados en el sistema emulsionante tienden a disminuir la temperatura de fusión. Por ejemplo, el laureth-4 ("BRIJ 30") parece incorporarse en el sistema emulsionante; dicho emoliente no interrumpe las fases (es decir, no separa las fases) cuando se calienta por encima de la temperatura de fusión en concentraciones por debajo de aproximadamente 1% en peso. El laureth-4 también tiende a disminuir la temperatura de fusión de la composición.

Ciertos emolientes que son insolubles en el disolvente hidroalcohólico pueden emulsionarse en lo que se cree es una emulsión separada y distinta. Estos emolientes ejercen poco efecto en la temperatura de fusión de una composición. Por ejemplo, ciertas siliconas cíclicas, polisiloxanos y dialcoxipolisiloxanos se pueden emulsionar en disolventes hidroalcohólicos usando tensioactivos copoliméricos poliéter/polisiloxano. Siliconas cíclicas, tales como "DC344" (disponible comercialmente de la firma Dow Corning de Midland, Michigan), en presencia de ciertos copolímeros poliéter/polisiloxano, tales como "ABIL B88183", disponible comercialmente de la firma Goldschmidt Chemical Corp. de Hopewell, VA., pueden formar una emulsión térmicamente estable, de manera que las composiciones permanecen uniformes tanto por encima como por debajo de la temperatura de fusión. De hecho, se ha demostrado que la combinación de un dialquil polisiloxano de cadena larga y un copolímero poliéter/polisiloxano realmente promueve la estabilidad de ciertos sistemas emulsionantes. Se cree que el dialquil polisiloxano interacciona con el sistema emulsionante así como con el copolímero poliéter/polisiloxano. Estos compuestos tienen las siguientes
estructuras.

Dialcoxi Dimeticonas

20

en las que R es grupo alquilo de cadena lineal de 12-50 átomos de carbono, preferiblemente 16-24 átomos de carbono, y z = 5-300.

Copolímeros Poliéter/polisiloxano (Copolioles de Dimeticona)

21

en los que x + y = 5-400, preferiblemente 15-200; R_{8} es un grupo alquilo poliéter sustituido con la estructura

22

en la que p = 2-300, preferiblemente 8-100; q = 0-100; R_{9} es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R_{10} es hidrógeno o un grupo alquilo de 1-22 átomos de carbono; y R_{11} es un grupo alquilo de 1-22 átomos de carbono o un grupo fenilo.

Es de destacar que también son posibles polisiloxanos de cadena ramificada modificados como se ha mostrado en las dos estructuras anteriores.

A continuación se dan ejemplos no limitantes de componentes emulsionantes/emolientes que mejoran el espesor/estabilidad de composiciones obtenidas mediante el uso de la presente invención.

a. Se ha demostrado que determinadas ceras emulsionantes/emolientes son particularmente útiles e incluyen ésteres sólidos de ceras, tales como: Miristato de Miristilo, Palmitato de Cetilo, Estearato de Miristilo, Behenato de Estearilo, Isoestearato de Behenilo, Behenato de Isoestearilo, Behenato de Behenilo, Behenato de Laurilo y Erucato de Behenilo. Estos compuestos tienen la fórmula siguiente: R_{1}-CO_{2}-R_{2}, en la que: R_{1} es un grupo alquilo o alquenilo de al menos 14 átomos de carbono; y R_{2} es un grupo alquilo o alquenilo de al menos 4 átomos de carbono.

b. Diésteres o triésteres hidrocarbonados de cadena larga de alcoholes polihídricos con punto de fusión mayor que 23ºC, incluidos ésteres sólidos, tales como tribehenato de glicerol y triestearato de sorbitán.

c. Lanolinas puras y derivados de lanolinas (por ejemplo, lanolina hidrogenada), que proporcionan una excelente emoliencia y además pueden mejorar la estabilidad de la emulsión cuando se usan en combinación con emolientes oleosos.

d. Vaselinas, que son mezclas de hidrocarburos de cadena larga oleosos y cerosos, y proporcionan excelente emoliencia, pudiendo además mejorar la estabilidad de la emulsión cuando se usan en combinación con emolientes oleosos.

e. Ceras microcristalinas y ceras de hidrocarburos ramificados con un punto de fusión mayor que 50ºC y un peso molecular mayor que 400. Ejemplos de estas especies incluyen, si bien no se limitan a, "VYBAR 103", un hidrocarburo ramificado con un peso molecular medio de 2800, y la cera microcristalina "ULTRAFLEX", ambos comercialmente disponibles de la firma Petrolite Corp., de Tulsa, Oklahoma.

f. Ceras oxidadas y ceras de hidrocarburos modificadas, que se preparan a partir de ceras modificadas por oxidación, sales de ceras oxidadas, aductos de anhídrido maleico de poliolefinas y uretano derivados de ceras oxidadas sintéticas o de petróleo. Las ceras aplicables pueden incluir Cardis de Petrolite o Petronauba microcristalina y productos oxidados basados en polietileno, Polymekon (sales) y Ceramer (aductos de anhídridos).

g. Homopolímeros de polietileno completamente saturados o copolímeros de varios alqueno monómeros que tienen un peso molecular de, o por debajo de, 3.000 con un punto de fusión por debajo de 130ºC y bajas viscosidades de fusión. Las ceras aplicables pueden incluir "POLYWAX", disponible comercialmente de la firma Petrolite Corp.

Fragancias

Las composiciones obtenidas mediante el uso de la presente invención pueden también comprender una fragancia. Si se incluyen fragancias, las fragancias se deben escoger cuidadosamente, dado que se sabe que algunas fragancias causan irritación de la piel y/o reacciones de sensibilización.

Agentes Antimicrobianos

Además de los alcoholes presentes en la composición obtenida mediante el uso de la presente invención, pueden añadirse otros agentes antimicrobianos para intensificar la acción antimicrobiana de las composiciones de la presente invención. Agentes antimicrobianos adicionales adecuados incluyen yodo y sus formas complejadas, tales como povidona/yodo, sales de clorhexidina, tales como digluconato de clorhexidina (CHG), paraclorometaxilenol (PCMX), hexaclorofeno, fenoles, agentes tensioactivos que comprenden un hidrófobo de cadena larga (C12-C22) y un grupo cuaternario, triclosán, monolaurato de glicerilo "LAURICIDIN", silanos cuaternarios, peróxido de hidrógeno, fenoles, plata, sales de plata, tales como cloruro de plata, óxido de plata y sulfadiazina de plata, y análogos. Con objeto de reducir las posibilidades de irritación y todavía mantener la eficacia, la concentración de agente antimicrobiano se debe ajustar al nivel mínimo que mantiene un recuento bacteriológico bajo durante 6 y más preferiblemente durante 12 horas después de la aplicación.

El agente antimicrobiano adicional de mayor preferencia es la clorhexidina, ya que es capaz de garantizar una eficacia antimicrobiana de largo plazo. Si se añade clorhexidina a la presente invención, debe estar preferiblemente presente como sal soluble. Diacetato y digluconato son las sales de preferencia. El agente antimicrobiano de mayor preferencia es el digluconato de clorhexidina (CHG). CHG se encuentra presente, preferiblemente, en una concentración de aproximadamente 0,05-5,0%, más preferiblemente aproximadamente 0,1-3% y todavía más preferiblemente aproximadamente 0,25-2% en peso con respecto al peso total de la composición. La clorhexidina es una bis(diguanida) y, por tanto, es muy básica, siendo capaz de formar múltiples enlaces iónicos con materiales aniónicos. Por esta razón, un sistema espesante que contiene clorhexidina se basa, preferiblemente, en emulsionantes y polímeros no precipitantes. Estos últimos incluyen ciertos emulsionantes de los tipos fosfato de alquilo y sarcosinato de alquilo en combinación con polímeros aminofuncionales. Además, pueden también ser útiles ciertos emulsionantes zwitteriónicos y catiónicos no precipitantes.

Propelentes

Las composiciones obtenidas mediante el uso de la presente invención pueden también formularse en forma de espuma o mousse en aerosol mediante la adición del propelente apropiado. El propelente se debe escoger para garantizar la liberación adecuada del contenedor, con objeto de impedir la obstrucción de la válvula. El propelente se puede escoger de clorofluorocarbonos (CFC), hidroclorofluorocarbonos (HCFC), hidrofluorocarbonos (HFC), alcanos perfluorados y alcanos inferiores (C1-C5), así como óxido nitroso, éter dimetílico y otros propelentes solubles en el disolvente. Los propelentes de preferencia son alcanos inferiores, tales como propano, butano e isobutano, dado que dan como resultado una pérdida drástica de viscosidad, convirtiendo a la formulación en fácil de dispensar. Una mezcla 70:30 de propano/isobutano constituye una forma de realización particularmente preferida. Con objeto de producir una composición en aerosol, se formula en primer lugar una loción antimicrobiana y se carga en un contenedor apropiado de presión fijada. Si es conveniente, la formulación se puede calentar por encima de la temperatura de fusión con objeto de facilitar el llenado. A continuación, se añade el propelente a presión, aproximadamente en un 2-30%, preferiblemente 3-20% en volumen. El propelente puede formar una capa separada o puede permanecer emulsionado en la composición.

Métodos de Preparación

Las composiciones descritas en este documento se pueden preparar mediante una variedad de técnicas. Por ejemplo, el proceso puede frecuentemente ser tan simple como añadir el sistema emulsionante al disolvente hidroalcohólico a una temperatura por encima del punto de fusión de los emulsionantes, mezclar brevemente y enfriar, si bien puede no requerirse la etapa de calentamiento. De cualquier forma, para garantizar una composición de alta estabilidad, los componentes se someten preferiblemente a un alto cizallamiento (por ejemplo, homogeneizado) durante un periodo de tiempo limitado. Preferiblemente, la homogeneización tiene lugar mientras se está por encima del punto de fusión del sistema emulsionante, siguiéndole un mezclado de bajo cizallamiento o ningún procedimiento de mezclado durante el enfriamiento. El sistema debe mezclarse bajo alto cizallamiento durante el tiempo suficiente para garantizar un pequeño tamaño de "gotícula"; sin embargo, un mezclado de alto cizallamiento excesivo puede resultar en una disminución de la viscosidad y la estabilidad.

La velocidad de enfriamiento puede ser importante, dependiendo del sistema emulsionante particular. Ciertos sistemas emulsionantes se pueden homogeneizar y a continuación dejar enfriar lentamente; sin embargo, un enfriamiento rápido parece ser beneficioso para la mayoría de los sistemas.

El orden de adición de los componentes puede afectar también a la estabilidad y viscosidad del sistema. En general, funciona bien fundir los emulsionantes mezclados junto con los emolientes insolubles en medio acuoso en un recipiente. El disolvente hidroalcohólico y todos los emolientes miscibles en medio acuoso se mezclan en un segundo recipiente. Ambos componentes se calientan por encima de la temperatura de fusión del sistema emulsionante. Los componentes calientes líquidos se mezclan rápidamente y seguidamente se someten a 1 a 5 minutos de homogeneización, en el caso de lotes típicos menores que 500 gramos. Mientras la viscosidad es todavía baja, el sistema se agita usando una agitación moderada y se enfría. También es posible añadir el sistema emulsionante fundido junto con cualesquiera emolientes insolubles en el disolvente a agua caliente (es decir, agua a una temperatura por encima de la temperatura de fusión) y efectuar a continuación un mezclado de alto cizallamiento y la subsiguiente dilución con alcohol. En un método particularmente preferido, se añade el alcohol después de enfriar la emulsión acuosa por debajo de aproximadamente 30ºC. Las variables de procesamiento, incluidas la cantidad e intensidad del mezclado de alto cizallamiento, velocidad de enfriamiento y orden de adición, se determinan fácilmente por los expertos en la técnica.

El agente(s) farmacéutico(s) se puede añadir a la fase emulsionante, la fase acuosa o hidroalcohólica, o se puede añadir a la emulsión hidroalcohólica. Si se añade a la emulsión hidroalcohólica, el agente farmacéutico se puede añadir a una temperatura por encima o por debajo de la temperatura de fusión del sistema emulsionante. En un método preferido, el agente farmacéutico se añade una vez que el sistema se ha enfriado. Sin embargo, si el agente farmacéutico es sólo soluble en aceite, puede ser necesario colocarlo con el emulsionante y/o el disolvente y calentar la combinación.

Métodos de ensayo Viscosidad

En los Ejemplos siguientes (excepto cuando se indica de otra manera) la viscosidad se midió a 23ºC a temperatura ambiente, usando un viscosímetro Brookfield LVDV-I^{+} equipado con un adaptador heliopath Brookfield modelo D y rotores T B-F. El rotor y la velocidad se eligieron para cada muestra particular, de manera que el viscosímetro operó en el centro de su intervalo. Se dejaron equilibrar todas las muestras antes de la medida a una temperatura de 23ºC durante 24 horas. Preferiblemente, se toma la viscosidad a la velocidad más baja posible mientras se permanece en 20-80% del intervalo del viscosímetro, mas preferiblemente entre 30-70% del intervalo. En todos los casos, el tamaño de la muestra y la geometría del contenedor se eligieron para garantizar que no hubo efectos de pared. Por "efectos de pared" se quiere decir que el valor de la viscosidad no se ve afectado por el contenedor y es esencialmente equivalente a la viscosidad tomada en un contenedor infinitamente grande. Por esta razón, las muestras de viscosidad más baja requirieron un tamaño de muestra mayor para acomodar los rotores mayores. La tabla siguiente resume los rotores preferidos para las viscosidades de varias muestras.

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La viscosidad de todas las muestras se tomó como la lectura relativamente estable más alta alcanzada en la primera trayectoria que el rotor recorrió usando el adaptador heliopath.

Estabilidad

La estabilidad de las muestras se midió después de un acondicionamiento de 24 horas a las condiciones ambientales, colocando 12 mL de una formulación que formó una loción/crema en un tubo de centrífuga graduado de 15 mL y de 17 mm de diámetro exterior x 119 mm de largo. Seguidamente, se centrifugó el tubo en una centrífuga Labofuge B (Heraeus Sepatech GmbH, Modelo 2650, rotor 2150 y cubas #2101) a 3000 rpm (1545 x g cuando se midió en el punto medio longitudinal del tubo de muestra) durante 30 minutos a una temperatura de 23ºC. En los Ejemplos que se dan más adelante, se registró la estabilidad como la separación en tanto por ciento en volumen.

Temperatura de Fusión

La temperatura de fusión se midió colocando aproximadamente 15 gramos de muestra en un vial de vidrio cerrado de 25 cc y colocando el vial en un baño de agua. La temperatura del baño se aumentó periódicamente en incrementos discontinuos y los contenidos se examinaron después de aproximadamente 1 hora a una temperatura dada. Se tomó la temperatura de fusión como la temperatura a la que la mezcla se convirtió en una mezcla de muy baja viscosidad.

Método de Ensayo del Flujo Acumulado

En el procedimiento de ensayo específico usado en este método, se utilizó piel humana de cadáver con una célula de difusión vertical diseñada con posterioridad a las descritas en la literatura (por ejemplo, Cohen et al., J. Invest. Derm., 62 507 (1974) y Stoughton, Arch. Derm., 99, 753 (1964)). Como se muestra en la Figura 2, la piel humana 20 se montó con el lado epidérmico hacia arriba entre las porciones superior e inferior de la célula 21 y 22, mantenidas juntas por medio de una abrazadera de junta de rótula 23. La célula situada por debajo de la piel se rellenó con N-metil-2-pirrolidona al 30% en agua con objeto de actuar como el fluido "aceptor", manteniendo así un receptor "de penetración" adecuado. El fluido aceptor se agitó usando una barra magnética agitadora 24 y un agitador magnético (no mostrado). El tubo introductor de muestras 25 se mantuvo tapado excepto cuando estuvo en uso.

Se aplicó una cantidad conocida de la composición a ser evaluada al lado epidérmico (superior) de la piel formando una capa uniforme. Se colocó entonces la célula a temperatura constante (31-33ºC) en una cámara de humedad constante (generalmente mantenida a una humedad de aproximadamente 40-50%) y se mantuvo en dicha cámara durante todo el experimento. Se utilizó en la cámara un cambiador de calor acoplado a un baño de temperatura constante, con un ventilador para hacer circular el aire. Para mantener la humedad se usó una disolución saturada de nitrato de calcio. El fluido aceptor se agitó por medio de una barra magnética agitadora durante todo el experimento, para garantizar la uniformidad de la muestra y una capa de difusión acuosa reducida sobre el lado dérmico de la piel. El fluido aceptor se retiró a intervalos específicos de tiempo, añadiéndose inmediatamente fluido fresco para sustituir al fluido retirado. Las porciones alícuotas retiradas se analizaron con respecto al contenido en agente farmacéutico mediante cromatografía de líquidos de alta presión convencional y se determinó la cantidad acumulada del agente farmacéutico.

Ejemplos

Los Ejemplos siguientes se proporcionan para ilustrar la invención y no pretenden limitar el ámbito de la invención.

Ejemplo 1 Liberación Transdérmica de Testosterona en un Sistema Emulsionante de Liberación de Poliglucósido Alquílico/ Alcohol Polietoxilado

Se consiguió un emulsionante poliglucósido alquílico con una cadena alquílica de 16 a 18 átomos de carbono como "MONTANOV 68", de la firma Seppic Inc., de Fairfield, New Jersey. Este emulsionante altamente cristalino se combinó con steareth-10 ("Brij 76", de la firma ICI Chemicals) en varias proporciones en un sistema disolvente etanol/agua, como se muestra en la tabla siguiente:

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Cada composición se preparó usando el procedimiento siguiente:

1.: Los emulsionantes se calentaron por encima de su temperatura de fusión a 75ºC.

2.: El disolvente hidroalcohólico se calentó a 75ºC en un recipiente cerrado.

3.: Se añadió rápidamente el disolvente hidroalcohólico caliente a los emulsionantes fundidos.

4.: Se homogeneizó la mezcla a velocidad máxima durante 4 minutos usando un homogeneizador Silverson L4R, comercialmente disponible de la firma Silverson Machines, Waterside England.

5.: Seguidamente, se sumergió el recipiente en agua a 15-20ºC con agitación moderada usando un impulsor de paletas superior durante 20 minutos.

Todas las formulaciones produjeron emulsiones viscosas estables. La viscosidad resultante, que se muestra en la tabla siguiente, se midió según el método de ensayo de viscosidad anteriormente descrito. Varios días después del proceso de enfriamiento, se añadió testosterona dispersando en cada composición testosterona en exceso (Sigma Chemical, St. Louis, MO), con sonicación suave en un baño ultrasónico, en una concentración de aproximadamente 30 mg/mL. Las composiciones se ensayaron a continuación según el Método de Ensayo del Flujo de Penetración descrito anteriormente. Los resultados se presentan en la tabla siguiente:

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Cuando se aplicó testosterona fuera de un vehículo acuoso sin el uso de ninguna intensificación de penetración (por ejemplo, emulsionantes, intensificadores de penetración, etc.), se estimó que el flujo fue 0,3-2,4 microgramos/cm^{2}/24 horas. Los resultados indican que puede conseguirse un flujo significativamente más elevado mediante el uso de las emulsiones hidroalcohólicas de esta invención. Es de destacar que la mayor concentración de etanol de la fórmula F produjo un aumento drástico de la velocidad de flujo. Incluso se puede esperar que concentraciones más elevadas de alcohol produzcan velocidades de flujo incluso más elevadas. Se aplicó una porción de la fórmula F a piel intacta de una persona voluntaria y se ocluyó usando un vehículo de espuma celular abierta con un dorso inaccesible y un anillo periférico de adhesivo. Después de 24 horas, sólo tuvo lugar un enrojecimiento suave. Este hecho indica que estas formulaciones proporcionan unas composiciones de baja irritación que tienen una muy buena intensificación de penetración.

Ejemplo 2 Liberación Transdérmica de Testosterona en un Sistema Emulsionante de Liberación de Alcohol Alquílico/Alcohol Polietoxilado

Se combinó steareth-10 ("BRIJ -76", de la firma ICI Chemicals) con alcohol estearílico en varias proporciones en un sistema disolvente etanol/agua, como se muestra en la tabla siguiente:

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Las emulsiones se prepararon según el procedimiento del Ejemplo 1. Todas las formulaciones produjeron emulsiones viscosas estables. La viscosidad resultante, que se muestra en la tabla siguiente, se midió según el método de ensayo de viscosidad previamente descrito. Varios días después del proceso de enfriamiento, se añadió testosterona como se describió en el Ejemplo 1, en una concentración de 30 mg/mL. Las composiciones se ensayaron a continuación según el Método de Ensayo del Flujo de Penetración descrito anteriormente. Los resultados se presentan en la tabla siguiente:

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Cuando se aplicó testosterona fuera de un vehículo acuoso sin el uso de cualquier intensificación de penetración, se estimó que el flujo fue 0,3-2,4 microgramos/cm^{2}/24 horas. Los resultados indican que puede conseguirse un flujo significativamente más elevado mediante el uso de las emulsiones hidroalcohólicas de esta invención. Se aplicó una porción de la fórmula C a piel intacta de una persona voluntaria y se ocluyó usando un vehículo de espuma celular abierta con un dorso inaccesible y un anillo periférico de adhesivo. Después de 24 horas, sólo tuvo lugar un enrojecimiento suave. Este hecho indica que estas formulaciones proporcionan una composición de baja irritación que tienen una muy buena intensificación de penetración.

Claims

1. El uso de un sistema emulsionante que comprende al menos dos emulsionantes, estando presente cada emulsionante en una cantidad de al menos aproximadamente 0,05% en peso con respecto al peso total de la composición; en el que cada emulsionante tiene la fórmula (R)_{a}(L)_{b}, en la que "R" representa un grupo hidrofóbico, "L" representa un grupo hidrofílico, y "a" y "b" son independientemente 1-4; para aumentar el flujo de penetración de un agente farmacéutico para la preparación de una composición hidroalcohólica para liberar un agente farmacéutico transdérmicamente en un paciente, en el que la composición hidroalcohólica comprende:

(b): el agente farmacéutico; y

(c): el sistema emulsionante; y

2. El uso de la reivindicación 1, en el que el agente farmacéutico se selecciona del grupo consistente en fármacos antiinflamatorios; antibacterianos; antiprotozoarios; vasodilatadores; bloqueadores de los canales de calcio; broncodilatadores; inhibidores de enzimas; antihipertensivos; antagonistas del leucotrieno; antiulcerativos; hormonas esteroideas; antivirales; inmunomoduladores; cardiotónicos; antitusivos; antihistaminas; analgésicos narcóticos; hormonas peptídicas; productos cardioactivos; productos proteináceos; enzimas; antináuseas; anticonvulsivos; inmunosupresivos; psicoterapéuticos; sedativos; anticoagulantes; analgésicos; agentes antimigraña; agentes antiarrítmicos; antieméticos; agentes anticáncer; agentes neurológicos; hemostáticos; agentes antiobesidad; y nicotina, así como las sales y los ésteres farmacéuticamente aceptables de los anteriores.

3. El uso de la reivindicación 1, en el que el grupo hidrofóbico de cada emulsionante comprende un grupo alquilo de al menos 12 átomos de carbono; un grupo alquenilo de al menos 12 átomos de carbono; o un grupo arilalquilo o arilalquenilo de al menos 14 átomos de carbono.

4. El uso de la reivindicación 3, en el que al menos uno de los emulsionantes posee al menos un grupo alquilo de al menos 18 átomos de carbono.

5. El uso de la reivindicación 1, en el que al menos uno de los emulsionantes posee una longitud de cadena alquílica promedio de al menos 18 átomos de carbono en los casos en que la proporción en peso de alcohol a agua es mayor que aproximadamente 50:50.

6. El uso de la reivindicación 1, en el que al menos uno de los emulsionantes es sólido a temperatura ambiente.

7. El uso de la reivindicación 6, en el que el grupo hidrofóbico del emulsionante sólido incluye un grupo hidrocarbonado saturado de cadena lineal de al menos 14 átomos de carbono.

8. El uso de la reivindicación 7, en el que el emulsionante que incluye un grupo hidrocarbonado saturado de cadena lineal de al menos 14 átomos de carbono se selecciona del grupo de un alcohol alquílico, poliglucósido alquílico, alquil éster de poliglicerol, éster C1-C4 de un alcohol alquílico, éster C1-C4 de un carboxilato de alquilo, alquil amida, alquil betaína, alquil fosfato o fosfolípido, alquilamina cuaternaria, óxido de alquilamina, alcohol alquílico polietoxilado, alquil éster de poli(etilenglicol) y mezclas de los anteriores.

9. El uso de la reivindicación 1, en el que el grupo hidrofílico comprende:

(a): un grupo amida que tiene una estructura -NHC(O)R''' ó -C(O)NHR''', en las que R''' es hidrógeno o un grupo alquilo de 1-10 átomos de carbono opcionalmente sustituido en las posiciones disponibles por átomos de N, O y S;

(b): un grupo éster de alcoholes o ácidos de cadena corta;

(c): un grupo poliglucósido que posee 1-10 unidades de glucosa;

(d): un éster de poliglicerol que posee 1-15 unidades de glicerol;

(e): un grupo amina secundaria, grupo amina terciaria o grupo amina cuaternaria;

(f): un grupo aniónico;

(g): un grupo zwitteriónico que tiene la fórmula

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: en las que cada R'' es independientemente hidrógeno, un grupo alquilo (que tiene 1-4 átomos de carbono) o un grupo alquenilo (que tiene 2-4 átomos de carbono), estando dichos grupos alquilo o alquenilo opcionalmente sustituidos por átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre, incluidos grupos alquil o alquenil carboxilo; Q es hidrógeno o hidroxilo; x es 1 a 4; y L' es -CO_{2}^{-}, -OP(O)(O^{-})(O^{-}M^{+}), -(O)P(OR''')(O)(O^{-}M^{+}) (en el que R''' es hidrógeno o un grupo alquilo de 1-10 átomos de carbono opcionalmente sustituido, en las posiciones disponibles, por átomos de N, O ó S), -SO_{2}O^{-}, ó -OSO_{2}O^{-}, en los que M^{+} es un contraión cargado positivamente presente en la proporción molar necesaria para conseguir una carga neta neutra del emulsionante y se selecciona del grupo de hidrógeno, sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio ó N^{+}R'_{4}, en el que cada R' es independientemente un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido con átomos de N, O ó S;

(h): un grupo alcohol;

(i): un grupo copolímero óxido de etileno/óxido de propileno que tiene 2-150 moles de óxido de etileno más óxido de propileno por mol de hidrófobo ("R"), enlazado al hidrófobo a través de una unión éter o éster, y opcionalmente terminado en un alquil C1-C36 o un alquilaril C6-C36 éster;

(j): un grupo éster o éter de un alcohol polihídrico y sus derivados polietoxilados;

(k): un éster o éter de sorbitán o un grupo sorbitán polietoxilado; y

(l): combinaciones de estos grupos.

10. El uso de la reivindicación 1, en el que el sistema emulsionante comprende al menos un emulsionante no iónico y tiene un balance promedio en peso hidrófilo/lipófilo de aproximadamente 2 a aproximadamente 20.

11. El uso de la reivindicación 1, en el que la composición tiene una viscosidad de al menos aproximadamente 50.000 mPa\cdots (50.000 centipoises).

12. El uso de la reivindicación 1, en el que la composición adicionalmente comprende un agente espesante polimérico.

13. El uso de la reivindicación 1, en el que la composición tiene un flujo acumulativo de al menos tres veces el del mismo agente farmacéutico en agua.

14. El uso de la reivindicación 1, en el que la composición no separa más que aproximadamente 10% en volumen cuando se centrifuga durante 30 minutos a 1545 x g.

15. El uso de la reivindicación 1, en el que al menos un emulsionante es adicionalmente de la fórmula:

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en la que R_{6} es una cadena lineal o ramificada de un alquil o un alquenil hidrocarburo de al menos 12 átomos de carbono, m = 0-200, p = 0 ó 1, r = 0-50 y R_{8} = H ó -C(O)-R_{12}, en el que R_{12} es un grupo alquilo de 1-36 átomos de carbono opcionalmente sustituido con átomos de N, O ó S, o bien un grupo arilalquilo de 6 a 36 átomos de carbono.

16. El uso de la reivindicación 1, en el que la composición hidroalcohólica está presente en un sistema de liberación transdérmica que comprende:

(a): la composición hidroalcohólica, y

(b): medios para liberar la composición en la piel del paciente.

17. El uso de la reivindicación 16, en el que los medios de liberación son la composición misma en forma de loción.

18. El uso de la reivindicación 17, en el que los medios para liberar la composición comprenden un dispositivo contenedor.