ES2293688T3 - Nuevos compuestos analogos de la exendina. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto peptídico de la fórmula (I) [SEQ ID NO: 4], en donde dicho compuesto peptídico exhibe actividad agonista de exendina como agente para regular la motilidad gástrica y retardar el vaciamiento del estómago, en donde dicho compuesto tiene una secuencia de aminoácidos seleccionada de SEQ ID NOs: 5, 6, 7, 17, 18, 19, 22, 24, 31, 32 y 35.
Description
Nuevos compuestos análogos de la exendina.
La presente invención se refiere a nuevos
compuestos que tienen actividad como agonistas de la exendina.
Las exendinas son péptidos que se encuentran en
el veneno del monstruo de Gila, un lagarto común en Arizona y el
norte de México. La exendina-3 [SEQ. ID. NO. 1] está
presente en el veneno de Heloderma horridum, y la
exendina-4 [SEQ. ID. NO. 2] está presente en el
veneno de Heloderma suspectum (Eng, J. et al., J.
Biol. Chem., 265: 20259-62, 1990; Eng, J. et
al., J. Biol. Chem., 267: 7402-05, 1992). La
secuencia de aminoácidos de la exendina-3 se
muestra en la Figura 2. La secuencia de aminoácidos de la
exendina-4 se muestra en la Figura 3. Las exendinas
tienen cierta similitud de secuencia con varios miembros de la
familia de péptidos tipo glucagón, siendo la homología más alta,
del 53%, con
GLP-1[7-36]NH_{2}
[SEQ. ID. NO. 3] (Goke et al., J. Biol. Chem., 268:
19650-55, 1993).
GLP-1[7-36]NH_{2},
también conocido como proglucagón[78-107] o
simplemente, "GLP-1", tiene efecto
insulinotrópico, estimulando la secreción de insulina de las células
\beta del páncreas. La secuencia de aminoácidos de
GLP-1 se muestra en la Figura 4.
GLP-1 también inhibe la secreción de glucagón de
las células \alpha del páncreas (\diameterrsov, et al.,
Diabetes, 42: 658-61, 1993; D'Alessio, et
al., J. Clin. Invest., 97: 133-38, 1996). Se ha
descrito que GLP-1 inhibe el vaciamiento del
estómago (Willms B, et al., J. Clin. Endocrinol. Metab.
81(1): 327-32, 1996; Wettergren A, et
al., Dig. Dis. Sci. 38(4): 665-73,
1993), y la secreción de ácido gástrico (Schjoldager BT, et
al., Dig. Dis. Sci. 34(5): 703-8, 1989;
O'Halloran DJ, et al., J. Endocrinol. 126(1):
169-73, 1990; Wettergren A, et al., Dig. Dis.
Sci. 38(4): 665-73, 1993).
GLP-1[7-37], que tiene un
residuo de glicina adicional en su carboxi-terminal,
también estimula la secreción de insulina en seres humanos
(\diameterrsov, et al., Diabetes, 42:
658-61, 1993). Se ha clonado un receptor
transmembrana unido a proteínas G y adenilato ciclasa que se cree
que es responsable del efecto insulinotrópico de
GLP-1 a partir de una línea de células \beta
(Thorens, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89: 8641-45,
1992)).
Según se informa la exendina-4
actúa en los receptores de GLP-1 en células
\betaTC1 secretoras de insulina, en células acinares dispersas de
páncreas de cobayas, y en células parietales del estómago; también
se dice que el péptido estimula la secreción de somatostatina e
inhibe la secreción de gastrina en estómagos aislados (Goke et
al., J. Biol. Chem. 268: 19650-55, 1993; Schepp
et al., Eur. J. Pharmacol. 69: 183-91, 1994;
Eissele, et al., Life Sci. 55: 629-34,
1994). Según se informa se ha descubierto que la
exendina-3 y la exendina-4
estimulan la producción de AMPc en, y la liberación de amilasa de,
células pancreáticas acinares (Malhotra R., et al,
Regulatory Peptides, 41: 149-56, 1992; Raufman,
et al., J. Biol. Chem., 267: 21432-37, 1992;
Singh, et al., Regul. Pept., 53: 47-59,
1994). Basado en sus actividades insulinotrópicas, se ha propuesto
el uso de la exendina-3 y la
exendina-4 para el tratamiento de diabetes mellitus
y la prevención de hiperglucemia (Eng, Patente de EE.UU. No.
5424286).
Los agentes que sirven para retrasar el vaciado
del estómago han encontrado un lugar en la medicina como auxiliares
para el diagnóstico en exámenes radiológicos gastrointestinales. Por
ejemplo, el glucagón es una hormona polipeptídica producida por las
células \alpha de los islotes de Langerhans del páncreas. Es un
agente hiperglucémico que moviliza la glucosa activando la
glucogenolisis hepática. En menor medida puede estimular la
secreción de insulina pancreática. El glucagón se utiliza en el
tratamiento de la hipoglucemia inducida por insulina, por ejemplo,
cuando la administración intravenosa de glucosa no es posible. Sin
embargo, puesto que el glucagón reduce la motilidad del aparato
digestivo también se utiliza como un auxiliar diagnóstico en
exámenes radiológicos gastrointestinales. El glucagón también se ha
utilizado en varios estudios para tratar varios trastornos
gastrointestinales dolorosos asociados con espasmos. Daniel y col.
(Br. Med. J., 3: 720, 1974) describieron alivios sintomáticos
rápidos de la diverticulitis aguda en pacientes tratados con
glucagón comparados con aquellos que habían sido tratados con
analgésicos o antiespasmódicos. En una revisión de Glauser y col.
(J. Am. Coll. Emergency Physns, 8: 228, 1979) se describió el
alivio de la obstrucción esofágica por comida siguiendo terapia con
glucagón. En otro estudio el glucagón alivió significativamente el
sufrimiento y dolor en 21 pacientes con enfermedad en el conducto
biliar comparados con 22 pacientes tratados con placebo (M.J.
Stower, et al., Br. J. Surg. 69: 591-2,
1982).
Los métodos para regular la motilidad
gastrointestinal que utilizan agonistas de amilina se describen en
la Solicitud Internacional No. WO 95/07098, publicada el 16 de
Marzo de 1995.
Los métodos para regular la motilidad
gastrointestinal que utilizan agonistas de exendina se describen en
U.S. 6858576
Ciertos agonistas de exendina se describen en WO
93/25727 y en WO 99/25728.
Según la presente invención, se proporcionan
compuestos peptídicos de la fórmula (I) [SEQ ID NO: 4], en donde
dicho compuesto peptídico exhibe actividad agonista de exendina como
un agente para regular la motilidad gástrica y retardar el
vaciamiento del estómago, en donde el compuesto tiene una secuencia
de aminoácidos seleccionada de SEQ ID NOs: 5, 6, 7, 17, 18, 19, 22,
24, 31, 32 y 35.
La presente invención se refiere además al uso
de estos compuestos para la fabricación de un medicamento para usar
en la regulación de la motilidad gastrointestinal asociada con un
trastorno en el que un aumento o descenso de la motilidad
gastrointestinal sería terapéutico. Por ejemplo, la regulación de la
motilidad intestinal puede comprender reducir la motilidad del
estómago o retardar el vaciado del estómago.
La Figura 1 muestra los efectos dependiente de
la dosis de la exendina-4 en comparación con el
compuesto 1 de la Figura 1 [SEQ. ID. NO. 5] sobre los niveles de
glucosa en plasma en ratones db/db.
La Figura 2 muestra una comparación de los
efectos sobre el vaciado del estómago de exendina-4,
exendina-4 ácida y compuesto 1 de la Figura 1 [SEQ.
ID. NO. 5].
Según la presente invención, se proporcionan
compuestos peptídicos que tienen una secuencia de aminoácidos
seleccionada de SEQ ID NOs: 5, 6, 7, 17, 18, 19, 22, 24, 31, 32 y
35. La invención además proporciona composiciones que comprenden
estos compuestos y un soporte farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también se refiere al uso
de estos compuestos para la fabricación de un medicamento para su
uso en la regulación de la motilidad gastrointestinal asociada con
un trastorno en el que un aumento o descenso de la motilidad
gastrointestinal sería terapéutico. Por ejemplo, la regulación de la
motilidad intestinal puede comprender reducir la motilidad gástrica
o retardar el vaciado del estómago.
Los compuestos a los que se hace referencia
anteriormente forman sales con varios ácidos inorgánicos y orgánicos
y bases. Tales sales incluyen sales preparadas con ácidos orgánicos
e inorgánicos, por ejemplo, HCl, HBr, H_{2}SO_{4},
H_{3}PO_{4}, ácido trifluoroacético, ácido acético, ácido
fórmico, ácido metanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido
maleico, ácido fumárico y ácido canforsulfónico. Las sales
preparadas con bases incluyen sales de amonio, sales de metales
alcalinos, por ejemplo, sales de sodio y potasio, y sales de metales
alcalinotérreos, por ejemplo, sales de calcio y magnesio. Se
prefieren las sales de acetato, clorhidrato y trifluoroacetato. Las
sales se pueden formar por medios convencionales, como haciendo
reaccionar las formas libres del ácido o la base del producto con
uno o más equivalentes de la base o ácido apropiado en un solvente
o medio en el que la sal es insoluble, o en un solvente tal como
agua que se elimina después por vacío o mediante liofilización o
intercambiando los iones de una sal existente por otro ión en una
resina de intercambio iónico adecuada.
Los compuestos descritos anteriormente son
útiles en vista de sus propiedades farmacológicas. En particular,
los compuestos de la invención son agonistas de exendina, y poseen
actividad como agentes para regular la motilidad del estómago y
retardar el vaciado del estómago, según se evidencia por la
capacidad de reducir los niveles de glucosa pospandrial en
mamíferos.
Los compuestos de la presente invención se
pueden preparar utilizando técnicas estándar de síntesis de péptidos
en fase sólida y preferiblemente un sintetizador de péptidos
automatizado o semiautomatizado. Típicamente, utilizando tales
técnicas, un aminoácido
\alpha-N-carbamoil protegido y un
aminoácido unido al péptido creciente se acoplan a temperatura
ambiente en un solvente inerte tal como dimetilformamida,
N-metilpirrolidona o cloruro de metileno en
presencia de agentes acoplantes tales como diciclohexilcarbodiimida
y 1-hidroxibenzotriazol en presencia de una base
tal como diisopropiletilamina. El grupo protector del
\alpha-N-carbamoil se elimina del
péptido-resina resultante utilizando un reactivo tal
como el ácido trifluoroacético o piperidina y la reacción de
acoplamiento se repite con el siguiente aminoácido
N-protegido deseado que se va a añadir a la cadena
peptídica. Los grupos N-protectores adecuados son
bien conocidos en técnica, siendo t-butiloxicarbonil
(tBoc) y fluorenilmetoxicarbonil (Fmoc) los preferidos aquí.
Los solventes, derivados de aminoácidos y
resinas 4-metilbenzhidrilamina utilizados en el
sintetizador de péptidos se pueden comprar de Applied Biosystems
Inc. (Foster City, CA). Los siguientes aminoácidos protegidos en la
cadena lateral se pueden comprar de Applied Biosystems Inc.:
Boc-Arg(Mts),
Fmoc-Arg(Pmc),
Boc-Thr(Bzl),
Fmoc-Thr(t-Bu),
Boc-Ser(Bzl),
Fmoc-Ser(t-Bu),
Boc-Tyr(BrZ),
Fmoc-Tyr(t-Bu),
Boc-Lys(Cl-Z),
Fmoc-Lys(Boc),
Boc-Glu(Bzl),
Fmoc-Glu(t-Bu),
Fmoc-His(Trt),
Fmoc-Asn(Trt), y
Fmoc-Gln(Trt). Se puede comprar
Boc-His(BOM) de Applied Biosystems Inc. o
Bachem Inc. (Torrance, CA). Se pueden obtener anisol,
dimetilsulfuro, fenol, etanoditiol y tioanisol de Aldrich Chemical
Company (Milwaukee, WI). Air Products and Chemicals proporciona HF.
Se pueden comprar éter etílico, ácido acético y metanol de Fisher
Scientific (Pittsburgh, PA).
La síntesis de péptidos en fase sólida se puede
llevar a cabo con un sintetizador de péptidos automático (Modelo
430A, Applied Biosystems Inc., Foster City, CA) utilizando el
sistema NMP/HOBt (Opción 1) y química de tBoc y Fmoc (ver, Manual
del Usuario de Applied Biosystems para el sintetizador de péptidos
ABI 430A, versión 1.3B, 1 de Julio de 1998, sección 6, pp.
49-70, Applied Biosystems Inc., Foster City, CA) con
protección. Las resinas con Boc-péptido se pueden
cortar con HF (de -5ºC a 0ºC, 1 hora). El péptido se puede extraer
de la resina alternando agua y ácido acético, y liofilizar los
filtrados. Las resinas con Fmoc-péptido se pueden
cortar según métodos estándar (Introduction to Cleavage Techniques,
Applied Biosystems Inc., 1990, pp. 6-12). Los
péptidos también se pueden ensamblar utilizando sintetizador de
Advanced Chem Tech (modelo MPS 350, Louisville, Kentucky).
Los péptidos se pueden purificar mediante
RP-HPLC (preparativa y analítica) utilizando un
sistema Waters Delta Prep 3000. Se puede usar una columna
preparativa C4, C8 o C18 (10 \mu, 2.2 x 25 cm; Vydac, Hesperia,
CA) para aislar los péptidos, y la pureza se puede determinar
utilizando una columna analítica C4, C8 o C18 (5 \mu, 0.46 x 25
cm; Vydac). Se pueden introducir los solventes (A=TFA al 0.1%/agua y
B=TFA al 0.1%/CH_{3}CN) en la columna analítica a una velocidad
de flujo de 1.0 ml/min y en la columna preparativa a 15 ml/min. Los
análisis de aminoácidos se pueden realizar en el sistema Waters Pico
Tag utilizando el programa Maxima. Los péptidos se pueden
hidrolizar mediante hidrólisis ácida en fase de vapor (115ºC,
20-24 h). Se pueden hacer derivados de los
hidrolizados y analizarlos mediante métodos estándar (Cohen, et
al., The Pico Tag Method: A Manual of Advanced Techniques for
Amino Acid Analysis, pp. 11-52, Millipore
Corporation, Milford, MA (1989)). Se pueden llevar a cabo análisis
por bombardeo de átomos acelerados mediante M-Scan,
Incorporated (West Chester, PA). La calibración de la masa se puede
realizar utilizando yoduro de cesio o yoduro de cesio/glicerol. Los
análisis de desorción ionización de plasma utilizando tiempo de
detección de vuelo se puede llevar a cabo en un espectrómetro de
masas de Applied Biosystems Bio-Ion 20. La
espectroscopía de masas por electrospray se puede llevar a cabo en
una máquina VG-Trio.
Los compuestos peptídicos útiles en la invención
también se pueden preparar utilizando técnicas de ADN recombinante,
utilizando métodos ahora conocidos en la técnica. Ver, por ejemplo,
Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2d
Ed. Cold Spring Harbor.
Los compuestos a los que se refiere
anteriormente pueden formar sales con varios ácidos inorgánicos y
orgánicos y bases. Tales sales incluyen sales preparadas con ácidos
orgánicos e inorgánicos, por ejemplo, HCl, HBr, H_{2}SO_{4},
H_{3}PO_{4}, ácido trifluoroacético, ácido acético, ácido
fórmico, ácido metanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido
maleico, ácido fumárico y ácido canforsulfónico. Las sales
preparadas con bases incluyen sales de amonio, sales de metales
alcalinos, por ejemplo, sales de sodio y potasio, y sales
alcalinotérreas, por ejemplo, sales de calcio y magnesio. Las sales
de acetato, clorhidrato y trifluoroacetato son preferidas. Las
sales se pueden formas por medios convencionales, como haciendo
reaccionar las formas libres del ácido o la base del producto con
uno o más equivalentes de la base o el ácido apropiado en un
solvente o medio en el que la sal es insoluble, o en un solvente
tal como agua que después se elimina por vacío o mediante
liofilización o intercambiando los iones de una sal existente por
otro ión en una resina de intercambio iónico adecuada.
Los compuestos de la invención son útiles en
vista de sus efectos semejantes a exendina, y se pueden proporcionar
convenientemente en forma de formulaciones adecuadas para
administración parenteral (incluyendo intravenosa, intramuscular y
subcutánea) o nasal u oral. En algunos casos, será conveniente
proporcionar una exendina o un agonista de exendina y otro agente
anti-vaciamiento del estómago, tal como glucagón,
una amilina, o un agonista de amilina, en una composición o
solución individual para administrar juntas. En otros casos, puede
tener más ventajas administrar otro agente
anti-vaciamiento de forma separada de dicha exendina
o agonista de exendina. Todavía en otros casos, puede ser
beneficioso proporcionar una exendina o un agonista de exendina
coformulado con o separadamente de otros agentes que disminuyen la
glucosa tales como la insulina. Se puede determinar mejor un
formato adecuado de administración para cada paciente
individualmente por un médico. Los soportes farmacéuticamente
aceptables y su formulación se describen en tratados estándar de
formulaciones, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Science por
E.W. Martin. Ver también Wang, Y.J. y Hanson, M.A. "Parenteral
Formulations of Proteins and Peptides: Stability and Stabilizers"
Journal of Parenteral Science and Technology, Technical Report No.
10, Supp. 42: 2S
(1998).
(1998).
Los compuestos útiles en la invención se pueden
proporcionar como composiciones parenterales para inyección o
infusión. Pueden, por ejemplo, estar resuspendidos en un aceite
inerte, adecuadamente un aceite vegetal tal como aceite de sésamo,
de cacahuete o de oliva, u otro soporte aceptable. Preferiblemente,
están resuspendidos en un soporte acuoso, por ejemplo, una solución
isotónica tamponada a un pH de alrededor de 5.6 a 7.4. Estas
composiciones se pueden esterilizar mediante técnicas convencionales
de esterilización, o se pueden esterilizar por filtración. Las
composiciones pueden contener sustancias auxiliares
farmacéuticamente aceptables según se requiera para aproximarse a
las condiciones fisiológicas, tales como agentes tamponadores del
pH. Los tampones útiles incluyen, por ejemplo, tampones de acetato
sódico/ácido acético. Se puede utilizar una forma de repositorio o
preparación "depósito" de liberación lenta de modo que se
liberen cantidades eficaces de la preparación a la corriente
sanguínea durante varias horas o días después de la inyección o
liberación transdérmica.
Se puede alcanzar la isotonicidad deseada usando
coluro sódico u otro agente farmacéuticamente aceptable tal como
dextrosa, ácido bórico, tartrato sódico, propilenglicol, polioles
(tal como manitol y sorbitol), u otros solutos inorgánicos u
orgánicos. El cloruro sódico es particularmente preferido para
tampones que contienen iones de sodio.
Los compuestos reivindicados también se pueden
formular como sales farmacéuticamente aceptables (por ejemplo,
sales de adición ácida) y/o complejos de las mismas. Las sales
farmacéuticamente aceptables son sales no tóxicas a la
concentración a la que se administran. La preparación de tales sales
puede facilitar el uso farmacológico alterando las características
físico-químicas de la composición sin prevenir que
la composición ejerza su efecto fisiológico. Ejemplos de
alteraciones en las propiedades físicas incluyen bajar el punto de
fusión para facilitar la administración transmucosa y aumentar la
solubilidad para facilitar la administración de concentraciones más
altas de la droga.
Las sales farmacéuticamente aceptables incluyes
sales de adición ácida tal como aquellas que contienen sulfato,
clorhidrato, fosfato, sulfamato, acetato, citrato, lactato,
tartrato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato,
p-toluenosulfonato, ciclohexilsulfamato y quinato.
Las sales farmacéuticamente aceptables se pueden obtener de ácidos
tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico,
ácido sulfámico, ácido acético, ácido cítrico, ácido láctico, ácido
tartárico, ácido malónico, ácido metanosulfónico, ácido
etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido
p-toluenosulfónico, ácido ciclohexilsulfámico, y
ácido quínico. Tales sales se pueden preparar, por ejemplo,
haciendo reaccionar las formas libres de ácido o base en un
solvente o medio en el que la sal es insoluble, o en un solvente
tal como agua que se elimina después por vacío o mediante
liofilización o intercambiando los iones de una sal existente por
otro ión en una resina de intercambio iónico adecuada.
Los soportes o excipientes también se pueden
utilizar para facilitar la administración del compuesto. Ejemplos
de soportes y excipientes incluyen carbonato cálcico, fosfato
cálcico, varios azúcares tales como lactosa, glucosa, o sacarosa, o
tipos de almidón, derivados de celulosa, gelatina, aceites
vegetales, polietilenglicoles y solventes fisiológicamente
compatibles. Las composiciones o composición farmacéutica se pueden
administrar mediante diferentes vías incluyendo intravenosa,
intraperitoneal subcutánea, e intramuscular, oral, tópica, o
transmucosa.
Si se desea, las soluciones de las composiciones
anteriores se pueden espesar con un agente espesante tal como metil
celulosa. Se pueden preparar en forma de emulsión, bien agua en
aceite bien aceite en agua. Se puede emplear cualquiera dentro de
una amplia variedad de agentes emulsionantes farmacéuticamente
aceptables incluyendo, por ejemplo, polvo de acacia, un agente
tensoactivo no iónico (tal como un Tween), o un agente tensoactivo
iónico (tal como sulfatos o sulfonatos alcalinos de alcoholes
poliéteres, por ejemplo, un Triton).
Las composiciones útiles en la invención se
preparan mezclando los ingredientes siguiendo procedimientos
generalmente aceptados. Por ejemplo, los componentes seleccionados
se pueden simplemente mezclar en un mezclador u otro dispositivo
estándar para producir una mezcla concentrada que se puede ajustar
después a la concentración y viscosidad final mediante la adición
de agua o un agente espesante y posiblemente un tampón para
controlar el pH o un soluto adicional para controlar la
tonicidad.
Para el uso por el médico, los compuestos se
proporcionarán en forma de unidades de dosis que contienen una
cantidad de un agonista de exendina, con o sin otro agente
anti-vaciamiento. Las cantidades terapéuticamente
eficaces de un agonista de exendina para el uso en el control del
vaciamiento del estómago y en trastornos en los que el vaciamiento
del estómago se retarda o regula beneficiosamente son aquellas que
disminuyen los niveles de glucosa pospandrial en sangre,
preferiblemente a no más de alrededor de 8 ó 9 mM o tales que los
niveles de glucosa en sangre se reducen como se quiere. En
individuos diabéticos o intolerantes a glucosa, los niveles de
glucosa en plasma son más altos que en individuos normales. En tales
individuos, se puede obtener la reducción o "allanamiento"
beneficioso de los niveles de glucosa pospandrial en sangre. Como se
reconocerá por los expertos en el campo, una cantidad eficaz de un
agente terapéutico variará con algunos factores incluyendo la edad
y peso del paciente, la condición física del paciente, el nivel de
azúcar en sangre, o el nivel de inhibición del vaciamiento del
estómago a obtener, y otros factores.
Tales composiciones farmacéuticas son útiles
para producir hipomotilidad del estómago en un sujeto y se pueden
utilizar también en otros trastornos donde la motilidad del estómago
se reduce beneficiosamente.
La dosis anti-vaciamiento diaria
eficaz de los compuestos estará típicamente en el intervalo de 0.01
ó 0.03 hasta alrededor de 5 mg/día, preferiblemente alrededor de
0.01 ó 0.05 hasta 2 mg/día y más preferiblemente alrededor de 0.01
ó 0.1 hasta 1 mg/día, para un paciente de 70 kg, administrado en
dosis individuales o divididas. La dosis exacta a administrar se
determina por el médico y depende de donde está el compuesto
particular en el intervalo citado anteriormente, así como de la
edad, peso y condición del individuo. La administración debe
empezar con los primeros signos de síntomas o poco después del
diagnóstico de diabetes mellitus. La administración puede ser
mediante inyección, preferiblemente subcutánea o intramuscular. Los
compuestos activos oralmente se pueden tomar oralmente, sin embargo
las dosis se deben aumentar 5-10 veces.
Generalmente, al tratar o prevenir los niveles
de glucosa pospandrial en sangre elevados, inapropiados o no
deseados, los compuestos de la invención se pueden administrar a
pacientes que necesitan tales tratamientos en intervalos de dosis
similares a los dados anteriormente, sin embargo, los compuestos se
administran con más frecuencia, por ejemplo, una, dos, o tres veces
al día.
La formulación y modo de administración óptimos
de los compuestos de la presente solicitud a un paciente dependen
de factores conocidos en la técnica tal como la enfermedad o
trastorno particular, el efecto deseado, y el tipo de paciente.
Mientras que los compuestos típicamente se utilizarán para tratar
pacientes humanos, también se pueden utilizar para tratar
enfermedades similares o idénticas en otros vertebrados tal como
otros primates, animales de granja tal como cerdos, ganado y aves
de corral, y animales de deporte y mascotas tal como caballos,
perros y gatos.
Para ayudar a comprender la presente invención
se incluyen los siguientes Ejemplos que describen los resultados de
una serie de experimentos.
El péptido identificado anteriormente se
ensambló en una resina
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminoetil fenoxi acetamida norleucina MBHA (Novabiochem, 0.55
mmol/g) usando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.). En general, se utilizaron ciclos de acoplamiento individual a
lo largo de toda la síntesis y se empleó la química Fast Moc
(activación HBTU). Sin embargo, el acoplamiento de algunas
posiciones fue menos eficaz de lo esperado y se requirieron dobles
acoplamientos. En particular, los residuos Asp_{9}, Thr_{7} y
Phe_{6}, requirieron todos de acoplamiento doble. La
desprotección (eliminación del grupo Fmoc) de la cadena peptídica
creciente utilizando piperidina no fue siempre eficaz. Se requirió
doble desprotección en las posiciones Arg_{20}, Val_{19}, y
Leu_{14}. La desprotección final de la resina con el péptido
completado se alcanzó utilizando una mezcla de trietilsilano (0.2
mL), etanoditiol (0.2 mL), anisol (0.2 mL), agua (0.2 mL) y ácido
trifluoroacético (15 mL) según métodos estándar (Introduction to
Cleavage Techniques, Applied Biosystems, Inc.). El péptido se
precipitó en éter/agua (50 mL) y se centrifugó. El precipitado se
reconstituyó en ácido acético glacial y se liofilizó. El péptido
liofilizado se disolvió en agua. La pureza fue de alrededor del
55%.
En los pasos de purificación y análisis se
utilizaron el Solvente A (TFA al 0.1% en agua) y el Solvente B (TFA
al 0.1% en ACN).
La solución que contenía el péptido se aplicó a
una columna preparativa C-18 y se purificó (del 10%
al 40% de Solvente B en Solvente A durante 40 minutos). La pureza
de las fracciones se determinó isocráticamente utilizando una
columna analítica C-18. Las fracciones puras se
juntaron proporcionando el péptido identificado anteriormente. La
RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de
Solvente B en Solvente A durante 30 minutos) del péptido
liofilizado dio un producto peptídico con un tiempo de retención
observado de 14.5 minutos. Espectrometría de masas por Electrospray
(M): calculada 4131.7; determinada 4129.3.
\vskip1.000000\baselineskip
El péptido identificado anteriormente se
ensambló en una resina
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminoetil fenoxi acetamida norleucina MBHA (Novabiochem, 0.55
mmol/g) usando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se separó de la resina, se desprotegió y purificó de una
manera similar al Ejemplo 1. En el análisis se utilizaron el
Solvente A (TFA al 0.1% en agua) y el Solvente B (TFA al 0.1% en
ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 25% al
75% de Solvente B en Solvente A durante 30 minutos) del péptido
liofilizado dio un producto peptídico que tenía un tiempo de
retención observado de 21.5 minutos. Espectrometría de masas por
Electrospray (M): calculada 4168.6; determinada 4171.2.
\vskip1.000000\baselineskip
El péptido identificado anteriormente se
ensambló en una resina
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminoetil fenoxi acetamida norleucina MBHA (Novabiochem, 0.55
mmol/g) usando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se separó de la resina, se desprotegió y purificó de una
manera similar al Ejemplo 1. En el análisis se utilizaron el
Solvente A (TFA al 0.1% en agua) y el Solvente B (TFA al 0.1% en
ACN). La RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al
60% de Solvente B en Solvente A durante 30 minutos) del péptido
liofilizado dio un producto peptídico que tenía un tiempo de
retención observado de 17.9 minutos. Espectrometría de masas por
Electrospray (M): calculada 4147.6; determinada 4150.2.
\vskip1.000000\baselineskip
El péptido identificado anteriormente se
ensambló en una resina
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminoetil fenoxi acetamida norleucina MBHA (Novabiochem, 0.55
mmol/g) usando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se separó de la resina, se desprotegió y purificó de una
manera similar al Ejemplo 1. En el análisis se utilizaron el
Solvente A (TFA al 0.1% en agua) y el Solvente B (TFA al 0.1% en
ACN). Se llevó a cabo después una RP-HPLC analítica
(gradiente del 30% al 60% de Solvente B en Solvente A durante 30
minutos) del péptido liofilizado para determinar el tiempo de
retención del producto peptídico. Espectrometría de masas por
Electrospray (M): calculada 4145.6.
El péptido identificado anteriormente se
ensambló en una resina
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminoetil fenoxi acetamida norleucina MBHA (Novabiochem, 0.55
mmol/g) usando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se separó de la resina, se desprotegió y purificó de una
manera similar al Ejemplo 1. En el análisis se utilizaron el
Solvente A (TFA al 0.1% en agua) y el Solvente B (TFA al 0.1% en
ACN). Se llevó a cabo después una RP-HPLC analítica
(gradiente del 30% al 60% de Solvente B en Solvente A durante 30
minutos) del péptido liofilizado para determinar el tiempo de
retención del producto peptídico. Espectrometría de masas por
Electrospray (M): calculada 4184.6.
El péptido identificado anteriormente se
ensambló en una resina
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminoetil fenoxi acetamida norleucina MBHA (Novabiochem, 0.55
mmol/g) usando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se separó de la resina, se desprotegió y purificó de una
manera similar al Ejemplo 1. En el análisis se utilizaron el
Solvente A (TFA al 0.1% en agua) y el Solvente B (TFA al 0.1% en
ACN). Se llevó a cabo después una RP-HPLC analítica
(gradiente del 30% al 60% de Solvente B en Solvente A durante 30
minutos) del péptido liofilizado para determinar el tiempo de
retención del producto peptídico. Espectrometría de masas por
Electrospray (M): calculada 4145.6.
El péptido identificado anteriormente se
ensambló en una resina
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminoetil fenoxi acetamida norleucina MBHA (Novabiochem, 0.55
mmol/g) usando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se separó de la resina, se desprotegió y purificó de una
manera similar al Ejemplo 1. En el análisis se utilizaron el
Solvente A (TFA al 0.1% en agua) y el Solvente B (TFA al 0.1% en
ACN). Se llevó a cabo después una RP-HPLC analítica
(gradiente del 30% al 60% de Solvente B en Solvente A durante 30
minutos) del péptido liofilizado para determinar el tiempo de
retención del producto peptídico. Espectrometría de masas por
Electrospray (M): calculada 4115.6.
El péptido identificado anteriormente se
ensambló en una resina
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminoetil fenoxi acetamida norleucina MBHA (Novabiochem, 0.55
mmol/g) usando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se separó de la resina, se desprotegió y purificó de una
manera similar al Ejemplo 1. En el análisis se utilizaron el
Solvente A (TFA al 0.1% en agua) y el Solvente B (TFA al 0.1% en
ACN). Se llevó a cabo después una RP-HPLC analítica
(gradiente del 30% al 60% de Solvente B en Solvente A durante 30
minutos) del péptido liofilizado para determinar el tiempo de
retención del producto peptídico. Espectrometría de masas por
Electrospray (M): calculada 4131.6.
El péptido identificado anteriormente se
ensambló en una resina
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminoetil fenoxi acetamida norleucina MBHA (Novabiochem, 0.55
mmol/g) usando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se separó de la resina, se desprotegió y purificó de una
manera similar al Ejemplo 1. Se requieren acoplamientos dobles
adicionales en las posiciones de tioprolina 38, 37, 36 y 31. En el
análisis se utilizaron el Solvente A (TFA al 0.1% en agua) y el
Solvente B (TFA al 0.1% en ACN). Se llevó a cabo después una
RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de
Solvente B en Solvente A durante 30 minutos) del péptido liofilizado
para determinar el tiempo de retención del producto peptídico.
Espectrometría de masas por Electrospray (M): calculada 4209.8.
El péptido identificado anteriormente se
ensambló en una resina
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminoetil fenoxi acetamida norleucina MBHA (Novabiochem, 0.55
mmol/g) usando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se separó de la resina, se desprotegió y purificó de una
manera similar al Ejemplo 1. Se requieren acoplamientos dobles
adicionales en las posiciones de homoprolina 38, 37, 36 y 31. En el
análisis se utilizaron el Solvente A (TFA al 0.1% en agua) y el
Solvente B (TFA al 0.1% en ACN). Se llevó a cabo después una
RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al 60% de
Solvente B en Solvente A durante 30 minutos) del péptido liofilizado
para determinar el tiempo de retención del producto peptídico.
Espectrometría de masas por Electrospray (M): calculada 4193.7.
\vskip1.000000\baselineskip
El péptido identificado anteriormente se
ensambló en una resina
4-(2'-4'-dimetoxifenil)-Fmoc
aminoetil fenoxi acetamida norleucina MBHA (Novabiochem, 0.55
mmol/g) usando aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems,
Inc.), se separó de la resina, se desprotegió y purificó de una
manera similar al Ejemplo 1. Se requieren acoplamientos dobles
adicionales en las posiciones de N-metilalanina 38,
37, 36 y 31. En el análisis se utilizaron el Solvente A (TFA al
0.1% en agua) y el Solvente B (TFA al 0.1% en ACN). Se llevó a cabo
después una RP-HPLC analítica (gradiente del 30% al
60% de Solvente B en Solvente A durante 30 minutos) del péptido
liofilizado para determinar el tiempo de retención del producto
peptídico. Espectrometría de masas por Electrospray (M): calculada
3801.1.
\vskip1.000000\baselineskip
Los péptidos anteriores de los Ejemplos 1 a 35
se ensamblan en la así llamada resina Wang (resina
p-alcoxibencilalcohol (Bachem, 0.54 mmol/g)) usando
aminoácidos protegidos con Fmoc (Applied Biosystems, Inc.), se
separaron de la resina, se desprotegieron y purificaron de una
manera similar al Ejemplo 1. En el análisis se utilizaron el
Solvente A (TFA al 0.1% en agua) y el Solvente B (TFA al 0.1% en
ACN). Se llevó a cabo después una RP-HPLC analítica
(gradiente del 30% al 60% de Solvente B en Solvente A durante 30
minutos) del péptido liofilizado para determinar el tiempo de
retención del producto peptídico. La espectrometría de masas por
Electrospray proporciona una (M) determinada experimentalmente.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos A a
D
GPL-1 se compró de Bachem
(Torrance, CA), todos los otros péptidos se prepararon internamente
utilizando métodos de síntesis tales como los descritos aquí. Todos
los productos químicos fueron del mayor grado de pureza comercial.
El inmunoensayo de AMPc SPA se compró de Amersham. Los radioligandos
se compraron de New England Nuclear (Boston, MA). Las células
RINm5f (Colección de Tejidos Tipo de América, Rockville, MD) se
hicieron crecer en medio DME/F12 con suero bovino fetal al 10% y
L-glutamina 2 mM. Las células se cultivaron a 37ºC y
en CO_{2} al 5%/aire humidificado al 95% y el medio se cambió
cada 2 a 3 días. Las células se hicieron crecer a confluencia y
después se recogieron y homogenizaron utilizando un homogenizador
Polytron. Los homogenados celulares se almacenaron congelados a
-70ºC hasta que se usaron.
Ejemplo
A
La unión al receptor se evaluó midiendo el
desplazamiento de [^{125}I]GLP-1
(7-36) humano o [^{125}I]Exendina
(9-39) de las membranas de RINm5f. El tampón del
ensayo contenía bestatina 5 \mug/ml, fosforamidón 1 \mug/ml,
seroalbúmina bovina (fracción V) 1 mg/ml, bacitracina 1 mg/ml y
MgCl_{2} 1 mM en HEPES 20 mM, pH 7.4. Para medir la unión se
resuspendieron 30 \mug de proteína de membrana (ensayo de proteína
de Bradford) en 200 \mul de tampón de ensayo y se incubó con
GLP-1 humano o Exendina (9-39)
marcados con [^{125}I] 60 pM y péptidos no marcados durante 120
minutos a 23ºC en placas de 96 pocillos (Nagle Nunc, Rochester, NY).
Las incubaciones se terminaron mediante filtración rápida con
solución salina tamponada con fosfato fría, pH 7.4, a través de
filtros de fibra de vidrio tratados con polietileneimina GF/B
(Wallac Inc., Gaithersburg, MD) utilizando un recogedor de placa
Tomtec Mach II (Wallac Inc., Gaithersburg, MD). Los filtros se
secaron, se mezclaron con líquido de centelleo, y se determinó la
radiactividad en un contador de centelleo líquido Betaplate
(Wallac, Inc.).
Las muestras de péptidos se corrieron en el
ensayo como puntos por duplicado a 6 diluciones en un intervalo de
concentración de 10^{-6} M a 10^{-12} M para generar curvas de
respuesta. La actividad biológica de una muestra se expresa como un
valor IC_{50}, calculado de los datos brutos utilizando un
programa iterativo de ajuste de curvas utilizando una ecuación
logística de 4 parámetros (Prism, GraphPAD Software).
\newpage
Ejemplo
B
El tampón de ensayo contenía GTP 10 \muM, ATP
0.75 mM, MgCl_{2} 2.5 mM, fosfocreatina 0.5 mM, creatina quinasa
12.5 U/ml, aprotinina 0.4 mg/ml, IBMX 1 \muM en HEPES 50 mM, pH
7.4. Las membranas y los péptidos se mezclaron en 100 ml de tampón
de ensayo en placas de titulación de 96 pocillos con filtros en el
fondo (Millipore Corp., Bedford, MA). Después de 20 minutos de
incubación a 31ºC, el ensayo se terminó mediante transferencia del
sobrenadante por filtración a una placa de 96 pocillos nueva
utilizando un colector de vacío. Se cuantificó el contenido en AMPc
de los sobrenadantes mediante inmunoensayo SPA.
Las muestras de péptidos se corrieron en el
ensayo como puntos por triplicado a 7 diluciones en un intervalo de
concentración de 10^{-6} M a 10^{-12} M para generar curvas de
respuesta. La actividad biológica de una muestra se expresa como un
valor EC_{50}, calculado como se ha descrito anteriormente. Los
resultados se exponen en forma de tabla en la Tabla I.
Ejemplo
C
Se utilizaron ratones
C57BL/6J-m=/=Lepr^{db}, de al menos 3 meses de
edad para el estudio. Los ratones se obtuvieron de The Jackson
Laboratory y se dejaron aclimatar al menos durante una semana en el
vivario. Los ratones se enjaularon en grupos de diez a 22ºC\pm1ºC
con un ciclo de luz:oscuridad de 12:12, con las luces encendidas a
partir de las 6 a.m.
A todos los animales se les retiró la comida
durante 2 horas antes de tomar las muestras basales de sangre. Se
retiraron aproximadamente 100 \mul de sangre de cada ratón a
través de una punción en el ojo, después de una anestesia ligera
con metofano. Después de recoger las muestras basales de sangre,
para medir las concentraciones de glucosa en plasma, todos los
animales recibieron inyecciones subcutáneas de vehículo,
exendina-4, o un compuesto a ensayar a las
concentraciones indicadas. Se recogieron otra vez muestras de
sangre, utilizando el mismo procedimiento, después de exactamente
una hora a partir de las inyecciones, y se midieron las
concentraciones de glucosa en plasma.
Para cada animal, se calculó el % de cambio del
valor en plasma, a partir del valor basal, y se evaluó una relación
respecto a la dosis utilizando el software Graphpad
Prizm^{TM}.
La Figura 5 muestra los efectos de dosis
variables de exendina-4 y el compuesto 1 de la
Figura 1 [SEQ. ID. NO.5] en los niveles de glucosa en plasma.
Ejemplo
D
El siguiente estudio se llevó a cabo para
examinar los efectos de exendina-4,
exendina-4 ácida y un agonista de exendina
(Compuesto 1 de la Fig.1 [SEQ, ID. NO. 5]) en el vaciamiento del
estómago en ratas. Este experimento siguió una modificación del
método de Scarpignato, et al., Arch. Int. Pharmacodyn. Ther.
246: 286-94 (1980).
Se utilizaron ratas macho Harlan Sprague Dawley
(HSD). Todos los animales se mantuvieron a 22.7\pm0.8C en un
ciclo de luz:oscuridad de 12:12 horas (los experimentos se llevaron
a cabo durante el ciclo de luz) y tuvieron comida y agua ad
libitum (Dieta LM-485, Teklad, Madison, WI). La
exendina-4 y la exendina-4 ácida se
sintetizaron según métodos estándar de síntesis de péptidos. La
preparación del compuesto 1 [SEQ, ID. NO. 5] se describe en el
Ejemplo 1.
La determinación del vaciamiento del estómago
mediante el método descrito posteriormente se realizó después de un
ayuno de ~20 horas para asegurar que el estómago no contenía quimo
que interfiriera con las medidas de absorbancia
espectrofotométrica.
Las ratas conscientes recibieron mediante
alimentación forzosa, 1.5 ml un gel acalórico que contenía metil
celulosa al 1.5% (M-0262, Sigma Chemical Co., St.
Louis, MO) e indicador rojo fenol al 0.05%. Veinte minutos después
de la alimentación forzosa, las ratas se anestesiaron utilizando
halotano al 5%, el estómago se expuso y se pinzó en los esfínteres
pilórico y esofágico bajo utilizando pinzas hemostáticas, se retiró
y se abrió en una solución alcalina que se había preparado hasta un
volumen fijo. El contenido del estómago se derivó de la intensidad
del rojo fenol en la solución alcalina, se midió mediante
absorbancia a una longitud de onda de 560 nm. En experimentos
separados sobre 7 ratas, tanto el estómago como el intestino delgado
se cortaron y abrieron en una solución alcalina. La cantidad de
rojo fenol que se pudo recuperar del aparato digestivo superior a
los 20 minutos de la alimentación forzosa fue de 89\pm4%; el
colorante que parecía unirse de forma irrecuperable a la superficie
luminar del intestino pudo haber dado cuenta del resto. Para dar
cuenta de una recuperación máxima de colorante de menos del 100%,
el porcentaje de contenido del estómago que quedaba después de 20
minutos, se expresó como una fracción del contenido gástrico
recuperado de ratas control sacrificadas inmediatamente después de
la alimentación forzosa en el mismo experimento. Porcentaje de
contenido gástrico que permanece = (absorbancia a los 20 min) /
(absorbancia a 0 min) x 100.
En estudios basales, sin tratamiento de drogas,
se determinó el vaciamiento del estómago durante 20 minutos. En
estudio de respuesta a diferentes dosis, se trataron las ratas con
exendina-4 a 0.01, 0.1, 0.3, 1, 10 y 100 \mug,
exendina-4 ácida a 0.01, 0.03, 0.1, 1, 10 y 100
\mug, y compuesto 1 [SEQ. ID. NO.5] a 0.1, 0.3, 1, 10 y 100
\mug.
Los resultados se muestran en la Figura 6. Los
resultados, mostrados en la Figura 6 y la Tabla II, muestran que
los agonistas de exendina, exendina-4 ácida y el
compuesto 1 son inhibidores potentes del vaciamiento del estómago.
El EC_{50} de la exendina-4 fue 0.27 \mug. Los
EC_{50}s de la exendina-4 ácida y el Compuesto 1
fueron comparables (0.12 \mug y 0.29 \mug, respectivamente)
<110> Amylin Pharmaceuticals, Inc.
\vskip0.400000\baselineskip
<120> Nuevos compuestos agonistas de
exendina
\vskip0.400000\baselineskip
<130> P17422
\vskip0.400000\baselineskip
<140> EP 19980939260
\vskip0.400000\baselineskip
<141>
06-08-1998
\vskip0.400000\baselineskip
<150> US 60/055,404
\vskip0.400000\baselineskip
<141>
08-08-1997
\vskip0.400000\baselineskip
<160> 40
\vskip0.400000\baselineskip
<170> PatentIn version 3.2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 39
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Heloderma horridum
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<223> amidación
c-terminal
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 2
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 39
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Heloderma suspectum
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<223> amidación
c-terminal
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 3
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 30
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<223> amidación
c-terminal
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 4
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 39
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia
artificial: péptido formula agonista de exendina
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<223> el c-terminal puede
estar amidado
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Ver especificaciones según se
registraron para la descripción detallada de las sustituciones y
formas de realización preferidas
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> His, Arg o Tyr
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (2)...(2)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Ser, Gly, Ala o Thr
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (3)...(3)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Asp o Glu
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (6)...(6)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Phe, Tyr o naftilalanina
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (7)...(7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Thr o Ser
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (8)...(8)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Ser o Thr
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (9)...(9)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Asp o Glu
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (10)...(10)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Leu, Ile, Val, pentilglicina o
Met
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (14)...(14)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Leu, Ile, pentilglicina, Val o
Met
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (22)...(22)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Phe, Tyr o naftilalanina
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (23)...(23)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Ile, Val, Leu, pentilglicina,
terbutilglicina o Met
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (24)...(24)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Glu o Asp
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (25)...(25)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Trp, Phe, Tyr o naftilalanina
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (31)...(31)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Pro, homoprolina, 3Hyp, 4Hyp,
tioprolina, N-alquilglicina,
N-alquilpentilglicina o
N-alquilalanina
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (36)...(38)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Pro, homoprolina, 3Hyp, 4Hyp,
tioprolina, N-alquilglicina,
N-alquilpentilglicina o
N-alquilalanina
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (39)...(39)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Ser, Thr o Tyr
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 5
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 39
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencia Artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<223> amidación del
c-terminal
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia
artificial: péptido agonista de exendina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 39
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencia Artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<223> amidación del
c-terminal
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia
artificial: péptido agonista de exendina
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 6
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\vskip1.000000\baselineskip
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<210> 7
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 39
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
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<213> Artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencia Artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<223> amidación del
c-terminal
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia
artificial: péptido agonista de exendina
\vskip1.000000\baselineskip
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<400> 7
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 8
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 39
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencia Artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<223> amidación del
c-terminal
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia
artificial: péptido agonista de exendina
\newpage
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<400> 8
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<210> 9
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<211> 39
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<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencia Artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia
artificial: péptido agonista de exendina
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
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<223> amidación del
c-terminal
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<400> 9
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\vskip1.000000\baselineskip
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<210> 10
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 39
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<212> PRT
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<213> Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia
artificial: péptido agonista de exendina
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<223> amidación del
c-terminal
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<400> 10
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 11
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 39
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<212> PRT
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<213> Artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencia Artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia
artificial: péptido agonista de exendina
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<223> amidación del
c-terminal
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (6)...(6)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> naftilalanina
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<400> 11
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<210> 12
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 39
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia
artificial: péptido agonista de exendina
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<223> amidación del
c-terminal
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 12
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 13
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 39
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<212> PRT
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<213> Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia
artificial: péptido agonista de exendina
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<223> amidación del
c-terminal
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\vskip1.000000\baselineskip
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<210> 14
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<211> 39
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<212> PRT
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<213> Artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia
artificial: péptido agonista de exendina
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
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<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
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<223> amidación del
c-terminal
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<212> PRT
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<213> Artificial
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<223> Secuencia Artificial
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<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia
artificial: péptido agonista de exendina
\vskip0.400000\baselineskip
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<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
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<223> amidación del
c-terminal
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<212> PRT
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<213> Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencia Artificial
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<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia
artificial: péptido agonista de exendina
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
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<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<223> amidación del
c-terminal
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<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (10)...(10)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> pentilglicina
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<400> 16
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<210> 17
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<211> 39
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<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencia Artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
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<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia
artificial: péptido agonista de exendina
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
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<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
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<223> amidación del
c-terminal
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<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
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<222> (10)...(10)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> pentilglicina
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\vskip0.400000\baselineskip
<400> 17
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 18
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<211> 39
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencia Artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia
artificial: péptido agonista de exendina
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<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
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<223> amidación del
c-terminal
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<220>
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<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (14)...(14)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> pentilglicina
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<400> 18
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<210> 19
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<211> 39
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<212> PRT
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<213> Artificial
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\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencia Artificial
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<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia
artificial: péptido agonista de exendina
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
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<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<223> amidación del
c-terminal
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (14)...(14)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> pentilglicina
\vskip1.000000\baselineskip
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<400> 19
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 20
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 39
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
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<223> Secuencia Artificial
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artificial: péptido agonista de exendina
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artificial: péptido agonista de exendina
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artificial: péptido agonista de exendina
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artificial: péptido agonista de exendina
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artificial: péptido agonista de exendina
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artificial: péptido agonista de exendina
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artificial: péptido agonista de exendina
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artificial: péptido agonista de exendina
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artificial: péptido agonista de exendina
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<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
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<223> Descripción de la secuencia
artificial: péptido agonista de exendina
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<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
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<223> amidación del
c-terminal
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<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
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<222> (1)...(1)
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<223>
4-imidazopropionil
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<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
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<222> (27)...(27)
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<223>
Lys-NH(epsilon) octanoil
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<400> 36
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<210> 37
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 39
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencia Artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia
artificial: péptido agonista de exendina
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<223> amidación del
c-terminal
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223>
4-imidazopropionil
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (27)...(27)
\vskip0.400000\baselineskip
<223>
Lys-NH(epsilon) octanoil
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 37
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 38
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 39
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencia Artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia
artificial: péptido agonista de exendina
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<223> amidación del
c-terminal
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223>
4-imidazopropionil
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (28)...(28)
\vskip0.400000\baselineskip
<223>
Lys-NH(epsilon) octanoil
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 38
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 39
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 39
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencia Artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia
artificial: péptido agonista de exendina
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<223> amidación del
c-terminal
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223>
4-imidazopropionil
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (28)...(28)
\vskip0.400000\baselineskip
<223>
Lys-NH(epsilon) octanoil
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 39
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 40
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 39
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Secuencia Artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la secuencia
artificial: péptido agonista de exendina
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<223> el c-terminal puede
estar amidado
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Ver especificaciones según se
registraron para la descripción detallada de las sustituciones y
formas de realización preferidas.
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (1)...(1)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> His, Arg, Tyr o
4-imidazopropionil
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (2)...(2)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Ser, Gly, Ala o Thr
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (3)...(3)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Asp o Glu
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (6)...(6)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> phe, Tyr o naftilalanina
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (7)...(7)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Thr o Ser
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (8)...(8)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Ser o Thr
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (9)...(9)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Asp o Glu
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (10)...(10)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Leu, Ile, Val, pentilglicina o
Met
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (14)...(14)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Leu, Ile, Val, pentilglicina o
Met
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (22)...(22)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Phe, Tyr o naftilalanina
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (23)...(23)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Ile, Val, Leu, pentilglicina,
terbutilglicina o Met
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (24)...(24)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Glu o Asp
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (25)...(25)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Trp, Phe, Tyr, o naftilalanina
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (27)...(28)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Lys Asn, Asn Lys,
Lys-NH(epsilon)-R Asn, o Asn
Lys-NH(epsilon)-R, en donde R
es Lys, Arg, un alcanoil C1-C10 de cadena recta o
ramificada o un cicloalquilalcanoil
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (31)...(31)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Pro, homoprolina, 3Hyp, 4Hyp,
tioprolina, N-alquilglicina,
N-alquilpentilglicina o
N-alquilalanina
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (36)...(38)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Pro, homoprolina, 3Hyp, 4Hyp,
tioprolina, N-alquilglicina,
N-alquilpentilglicina o
N-alquilalanina
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (39)...(39)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Ser, Thr o Tyr
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 40
Claims (4)
1. Un compuesto peptídico de la fórmula (I) [SEQ
ID NO: 4], en donde dicho compuesto peptídico exhibe actividad
agonista de exendina como agente para regular la motilidad gástrica
y retardar el vaciamiento del estómago, en donde dicho compuesto
tiene una secuencia de aminoácidos seleccionada de SEQ ID NOs: 5, 6,
7, 17, 18, 19, 22, 24, 31, 32 y 35.
2. Una composición que comprende un compuesto de
la reivindicación 1 en un soporte farmacéuticamente aceptable.
3. Uso de un compuesto de la reivindicación 1 en
la fabricación de un medicamento para usar en la regulación de la
motilidad gastrointestinal asociada con un trastorno en el que un
aumento o disminución en la motilidad gastrointestinal sería
terapéutico.
4. Uso según la reivindicación 3, en donde dicha
regulación de la motilidad gastrointestinal comprende reducir la
motilidad gástrica o retardar el vaciamiento del estómago.
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