ES2606554T3

ES2606554T3 - Uso de AVE0010 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la diabetes mellitus de tipo 2

Info

Publication number: ES2606554T3
Application number: ES10747854.7T
Authority: ES
Inventors: Gabor Boka; Patrick Miossec; Louise Silvestre
Original assignee: Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Current assignee: Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Priority date: 2010-08-30
Filing date: 2010-08-30
Publication date: 2017-03-24
Anticipated expiration: 2030-08-30
Also published as: HRP20161620T1; US20190030132A1; PT2611458T; CA2809321A1; US9981013B2; US20220054594A1; CN103179978A; PL2611458T3; EP2611458A1; JP2013536255A; KR20130113443A; AU2010360116B2; MX2013002244A; CA2809321C; HUE031181T2; KR101823320B1; US20200353054A1; RS55378B1; BR112013004756B1; SI2611458T1

Abstract

Una composición farmacéutica que comprende desPro36Exendina-4(1-39)-Lys6-NH2 y/o su sal farmacéuticamente aceptable, y que opcionalmente comprende vehículos, adyuvantes y/o sustancias auxiliares farmacéuticamente aceptables, para uso en la reducción de la concentración de glucemia posprandial en plasma en un paciente con diabetes de tipo 2, en donde el paciente con diabetes de tipo 2 que se ha de tratar tiene una concentración de glucemia posprandial en el plasma a las a 2 horas de por lo menos 14 mmol/l y un índice de masa corporal de por lo menos 30 kg/m2, en donde el paciente que se ha de tratar no recibe un tratamiento antidiabético.

Description

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descripcion

Uso de AVE0010 para la fabricacion de un medicamento para el tratamlento de la diabetes mellltus de tlpo 2.

La presente invencion se refiere al uso de desPro36Exendina-4(1-39)-Lys6-NH2 (AVE0010, lixisenatida) y/o su sal farmaceuticamente aceptable, para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de la diabetes mellitus de tipo 2. Otro objeto es una composicion farmaceutica que comprende desPro36Exendina-4(1-39)-Lys6-NH2 y/o su sal farmaceuticamente aceptable, y que opcionalmente comprende vetnculos, adyuvantes y/o sustancias auxiliares farmaceuticamente aceptables. Incluso otro aspecto consiste en un metodo para el tratamiento de la diabetes mellitus de tipo 2, que comprende administrar desPro36Exendina-4(1-39)-Lys6-NH2 y/o su sal farmaceuticamente aceptable a un sujeto que lo necesita.

En una persona sana, la liberacion de insulina por el pancreas esta estrictamente vinculada a la concentracion de glucemia. Un incremento en el nivel de glucemia, como aparece despues de las comidas, se contrarresta rapidamente con un incremento respectivo en la segregacion de insulina. En el estado de ayuno, el nivel de insulina en el plasma se reduce hasta un valor inicial que es suficiente para garantizar el suministro continuo de glucosa a los organos y tejidos sensibles a la insulina y para mantener la produccion de glucosa hepatica en un nivel reducido durante la noche.

En contraste con la diabetes de tipo 1, en general no se produce una falta de insulina en la diabetes de tipo 2, pero en muchos casos, particularmente en casos progresivos, el tratamiento con insulina se considera la terapia mas adecuada, si se requiere en combinacion con farmacos antidiabeticos de administracion oral.

Un incremento en el nivel de glucemia durante varios anos sin smtomas iniciales representa un riesgo de salud importante. Se pudo demostrar claramente con el estudio DCCT a gran escala en EE. UU. (The Diabetes Control and Complications Trial Research Group (1993) N. Engl. J. Med. 329, 977-986) que el aumento cronico de los niveles de glucemia es la razon principal del desarrollo de complicaciones de la diabetes. Los ejemplos de complicaciones de la diabetes son danos micro y macrovasculares que posiblemente se manifiestan como retinopatfas, nefropatfas o neuropatias y provocan ceguera, insuficiencia renal y perdida de las extremidades, y van acompanadas de un aumento del riesgo de enfermedades cardiovasculares. Se puede concluir, por consiguiente, que una mejor terapia de la diabetes tiene principalmente el objetivo de mantener la glucemia lo mas cerca posible del intervalo fisiologico.

Existe un riesgo particular para los pacientes con sobrepeso que padecen diabetes de tipo 2, p. ej., pacientes con un mdice de masa corporal (|Mc) > 30. En estos pacientes, los riesgos de la diabetes se superponen con los riesgos del sobrepeso, provocando, p. ej., un incremento de enfermedades cardiovasculares en comparacion con pacientes que padecen diabetes de tipo 2 de peso normal. Por lo tanto, es particularmente necesario tratar la diabetes en estos pacientes y a la vez reducir el riesgo de sobrepeso.

El compuesto desPro36Exendina-4(1-39)-Lys6-NH2 (AVE0010, lixisenatida) es un derivado de Exendin-4. AVE0010 se describe como la SEC ID NO:93 en el documento WO 01/04156:

SEC ID NO: 1: AVE0010 (44 AS)

H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-T-E-W-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A-P-P-S-

K-K-K-K-K-K-NH2

SEC ID NO: 2: Exendina-4 (39 AS)

H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-T-E-W-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-

s-nh2

Las exendinas son un grupo de peptidos que pueden reducir la concentracion de glucemia. El analogo de Exendina AVE0010 se caracteriza por una truncacion C-terminal de la secuencia de Exendina-4 natural. AVE0010 comprende seis residuos lisina C-terminales que no estan presentes en la Exendina-4.

En el contexto de la presente invencion, AVE0010 incluye sus sales farmaceuticamente aceptables. El experto en la tecnica conoce las sales farmaceuticamente aceptables de AVE0010. Una sal farmaceuticamente aceptable preferida de AVE0010 empleada en la presente invencion es acetato.

La presente invencion se define con las reivindicaciones.

Un primer aspecto de la presente invencion es el uso de desPro36Exendina-4(1-39)-Lys6-NH2 y/o su sal farmaceuticamente aceptable, para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de la diabetes mellitus de tipo 2.

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El sujeto que se ha de tratar con el medicamento de la presente invencion que padece diabetes de tlpo 2 es un sujeto obeso. En la presente invencion, un sujeto obeso tiene un mdice de masa corporal de por lo menos 30 kg/m2.

El sujeto que se ha de tratar con el medicamento de la presente invencion puede ser un sujeto adulto. El sujeto puede tener por lo menos 18 anos de edad, y la edad puede oscilar entre 18 y 80 anos, o entre 40 y 80 anos, o entre 50 y 60 anos.

El sujeto que se ha de tratar con el medicamento de la presente invencion preferiblemente no recibe un tratamiento antidiabetico, por ejemplo insulina y/o compuestos relacionados.

El sujeto que se ha de tratar con el medicamento de la presente invencion puede padecer diabetes mellitus de tipo 2 durante por lo menos 1 ano o por lo menos 2 anos. En particular, en el sujeto que se ha de tratar, la diabetes mellitus de tipo 2 ha sido diagnosticada por lo menos 1 ano o por lo menos 2 anos antes del inicio de la terapia con el medicamento de la presente invencion.

El sujeto que se ha de tratar puede tener un valor HbAic de por lo menos aproximadamente 8% o por lo menos aproximadamente 7,5%. El sujeto puede tener tambien un valor HbAic de aproximadamente 7 a aproximadamente 10%. El ejemplo de la presente invencion demuestra que el tratamiento con AVE0010 produce una reduccion del valor HbAic en pacientes con diabetes de tipo 2 (veanse las Tablas 9, 10). El agente activo de la presente invencion preferiblemente se utiliza para mejorar la tolerancia a la glucosa en el tratamiento de un paciente que sufre de diabetes de tipo 2. Mejorar la tolerancia a la glucosa significa que la concentracion de glucemia posprandial en el plasma se reduce con el agente activo de la presente invencion. Reduccion significa en particular que la concentracion de glucemia en el plasma alcanza valores normoglucemicos o por lo menos se aproxima a estos valores.

En la presente invencion, los valores normoglucemicos son concentraciones de glucemia en particular de 60 - 140 mg/dl (correspondientes a 3,3 bis 7,8 mM/l). Este intervalo hace referenda en particular a concentraciones de glucemia en ayunas y en condiciones postprandiales.

El sujeto que se ha de tratar puede tener una concentracion de glucemia en el plasma en ayunas de por lo menos 8 mmol/l, por lo menos 8,5 mmol/l o por lo menos 9 mmol/l. Estas concentraciones de glucemia en el plasma exceden las concentraciones normoglucemicas. El ejemplo de la presente invencion demuestra que el tratamiento con AVE0010 produce una reduccion de la concentracion de glucemia en pacientes que padecen diabetes de tipo 2 (vease la Tabla 15).

El sujeto que se ha de tratar posee una concentracion de glucemia posprandial en el plasma a las 2 horas de por lo menos 14 mmol/l. Estas concentraciones de glucemia en el plasma exceden las concentraciones normoglucemicas. El ejemplo de la presente invencion demuestra que el tratamiento con AVE0010 produce una reduccion de la concentracion de la glucemia posprandial en el plasma a las 2 horas en pacientes que padecen diabetes de tipo 2 (vease la Tabla 11).

El sujeto que se ha de tratar puede tener una fluctuacion de glucosa de por lo menos 2 mmol/l, por lo menos 3 mmol/l, por lo menos 4 mmol/l o por lo menos 5 mmol/l En la presente invencion, la fluctuacion de la glucosa es en particular la diferencia de la concentracion de glucemia plasma posprandial en el plasma a las 2 horas y la concentracion de glucemia en el plasma 30 minutos antes de un ensayo de comida. El ejemplo de la presente descripcion demuestra que el tratamiento con AVE0010 resulta en una reduccion de la fluctuacion de glucosa en pacientes que padecen diabetes de tipo 2 (vease la Tabla 12).

Posprandial" es un termino conocido por el experto en la tecnica de diabetologfa. El termino "posprandial" describe en particular la fase posterior a una comida y/o tolerancia a la glucosa bajo condiciones experimentales. En una persona sana, esta fase se caracteriza por un incremento y subsiguiente reduccion de la concentracion de glucemia. El termino "posprandial" o la expresion "fase posprandial" por lo general finaliza hasta 2 h despues de una comida y/o tolerancia a la glucosa.

Un segundo aspecto de la presente descripcion es el uso de desPro36Exendina-4(1-39)-Lys6-NH2 y/o su sal farmaceuticamente aceptable, para la fabricacion de un medicamento para inducir adelgazamiento en pacientes con diabetes de tipo 2 y/o para prevenir el aumento de peso en pacientes con diabetes de tipo 2. El ejemplo de la presente descripcion demuestra que el tratamiento con AVE0010 produce una reduccion del peso en pacientes que padecen diabetes de tipo 2 (veanse las Tablas 13 y 14).

El agente activo, el medicamento y/o la composicion farmaceutica de la presente descripcion se pueden usar en el tratamiento de una o mas de las indicaciones medicas descritas en la presente memoria, por ejemplo en el tratamiento de pacientes que padecen diabetes de tipo 2, o para afecciones asociadas con diabetes de tipo 2, tales como reduccion de la concentracion de glucemia plasmatica en ayunas, reduccion de glucemia posprandial en el plasma, mejora de la tolerancia a la glucosa, adelgazamiento y/o prevencion de aumento de peso.

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En la presente invencion, desPro36Exendina-4(1-39)-Lys6-NH2 se puede administrar a un sujeto que Io necesita, en una cantidad suficiente para inducir un efecto terapeutico.

El compuesto desPro36Exendina-4(1-39)-Lys6-NH2 y/o su sal farmaceuticamente aceptable pueden administrarse por la ruta parenteral, p. ej., por inyeccion (tal como por inyeccion intramuscular o subcutanea). Los dispositivos para inyeccion adecuados, por ejemplo, se conocen las llamadas "plumas" que comprenden un cartucho que comprende el ingrediente activo, y una aguja para inyeccion. El compuesto desPro36Exendina-4(1-39)-Lys6-NH2 y/o su sal farmaceuticamente aceptable pueden administrarse en una cantidad adecuada, por ejemplo en una cantidad en el intervalo de 10 a 15 |jg por dosis o 15 a 20 jg por dosis.

En la presente descripcion, desPro36Exendina-4(1-39)-LySs-NH2 y/o su sal farmaceuticamente aceptable se pueden administrar en una dosis diaria en el intervalo de 10 a 20 jg, en el intervalo de 10 a 15 jg o en el intervalo de 15 a 20 jg. DesPro36Exendina-4(1-39)-Lys6-NH2 y/o su sal farmaceuticamente aceptable se pueden administrar con una inyeccion diaria.

Incluso otro aspecto de la presente descripcion es una composicion farmaceutica que comprende desPro36Exendina- 4(1-39)-Lys6-NH2 y/o su sal farmaceuticamente aceptable, y que opcionalmente comprende vehnculos, adyuvantes y/o sustancias auxiliares farmaceuticamente aceptables.

La composicion farmaceutica de la presente descripcion se puede preparar para uso en el tratamiento de la diabetes mellitus de tipo 2.

La composicion farmaceutica de la presente descripcion puede tambien prepararse para uso en la induccion de adelgazamiento en pacientes con diabetes de tipo 2 y/o en la prevencion del aumento de peso en pacientes con diabetes de tipo 2.

La composicion farmaceutica de la presente descripcion puede tambien prepararse para uso en el tratamiento de un sujeto descrito en la presente memoria.

En la presente invencion, la composicion farmaceutica y/o el medicamento descritos en la presente memoria pueden ser una composicion Ifquida que comprende desPro36Exendina-4(1-39)-Lys6-NH2 y/o su sal farmaceuticamente aceptable. El experto en la tecnica conoce las composiciones Kquidas de AVE0010 adecuadas para administracion parenteral. Una composicion Ifquida de la presente invencion puede tener un pH acido o fisiologico. Un pH acido preferiblemente esta en el intervalo de pH 1 - 6,8, pH 3,5 - 6,8, o pH 3,5 - 5. Un pH fisiologico preferiblemente esta en el intervalo de pH 2,5 - 8,5, pH 4,0 - 8,5, o pH 6,0 - 8,5. Preferiblemente, el intervalo es de pH 4,5 - 5,0.

El pH se puede ajustar con un acido diluido farmaceuticamente aceptable (habitualmente HCl) o una base diluida farmaceuticamente aceptable (habitualmente NaOH).

La composicion Ifquida de la presente descripcion puede comprender un conservante adecuado. Un conservante adecuado se puede seleccionar entre fenol, m-cresol, alcohol bendlico y ester de acido p-hidroxibenzoico. Un conservante preferido es m-cresol.

La composicion Ifquida de la presente descripcion puede comprender un agente de tonicidad. Un agente de tonicidad adecuado se puede seleccionar de compuestos que contienen glicerol, lactosa, sorbitol, manitol, glucosa, NaCI, calcio o magnesio, tales como CaCl2. La concentracion de glicerol, lactosa, sorbitol, manitol y glucosa puede oscilar entre 100 y 250 mM. La concentracion de NaCI puede ser de hasta 150 mM. El glicerol es un agente de tonicidad preferido.

La composicion Ifquida de la presente descripcion puede comprender metionina. Incluso otro aspecto de la presente invencion es un metodo para el tratamiento de la diabetes mellitus de tipo 2 que comprende administrar desPro36Exendina-4(1-39)-Lys6-NH2 y/o su sal farmaceuticamente aceptable a un sujeto que Io necesita.

Otro aspecto de la presente descripcion es un metodo para inducir perdida de peso en pacientes que padecen diabetes de tipo 2 y/o prevenir aumento de peso en pacientes que padecen diabetes de tipo 2, en donde dicho metodo comprende administrar desPro36Exendina-4(1-39)-Lys6-NH2 y/o su sal farmaceuticamente aceptable a un sujeto que Io necesita.

En el metodo de la presente descripcion, el sujeto puede ser el sujeto que se define en este documento.

En el metodo de la presente descripcion, se pueden administrar la composicion farmaceutica y/o el medicamento descrito en este documento.

La invencion se ilustra en mas detalle con el siguiente ejemplo y las figuras.

Inscripcion de las figuras

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Fig. 1: Diseno del estudio

Fig. 2: Procedimiento de prueba general

Fig. 3: Grafico Kaplan-Meier del tiempo hasta la suspension del tratamiento por cualquier causa - poblacion aleatorizada

Fig. 4: Grafico del cambio medio en HbAic (%) ± SE desde el inicio por visita y en el criterio de valoracion - poblacion mITT. El analisis excluyo mediciones obtenidas despues de la introduccion de medicamentos de rescate y/o despues del cese del tratamiento mas 3 dfas.

Fig. 5: Grafico del cambio medio en el peso corporal (kg) ± SE desde el inicio por visita y en el criterio de valoracion - poblacion mITT. El analisis excluyo mediciones obtenidas despues de la introduccion de medicamentos de rescate y/o despues del cese del tratamiento mas 3 dfas.

Fig. 6: Grafico del cambio medio en glucemia plasmatica en ayunas (mmol/L) ± SE desde el inicio por visita y en el criterio de valoracion - poblacion mITT. El analisis excluyo mediciones obtenidas despues de la introduccion de medicamentos de rescate y/o despues del cese del tratamiento mas 1 dfa.

EJEMPLO: Un estudio de 12 semanas aleatorizado, de enmascaramiento doble, controlado por placebo, de grupos paralelos, multicentrico que evalua la eficacia y la seguridad de Lixisenatida en pacientes que padecen diabetes de tipo 2 no tratados con agentes antidiabeticos.

Compendio

El ejemplo se refiere a un estudio de 12 semanas aleatorizado, de enmascaramiento doble, controlado por placebo, de grupos paralelos, multicentrico que evalua la eficacia y la seguridad de lixisenatida en pacientes con diabetes de tipo 2 no tratados con agentes antidiabeticos, realizado en 61 centros de 12 pafses. El objetivo primario del estudio fue evaluar los efectos de lixisenatida en el control glucemico utilizado en un esquema de ajuste de la dosis de dos etapas en comparacion con placebo en terminos de reduccion de HbAic (cambio absoluto) en un periodo de 12 semanas.

Se aleatorizo un total de 361 pacientes a uno de los cuatro grupos de tratamiento (61 en el grupo de ajuste de dos etapas con placebo, 61 en el grupo de ajuste de una etapa con placebo, 120 en el grupo de ajuste de dos etapas con lixisenatida y 119 en el grupo de ajuste de una etapa de lixisenatida). Los grupos de ajuste de la dosis en una y dos etapas con placebo se combinaron en los analisis. Se excluyeron dos pacientes de la poblacion mITT para analisis de eficacia debido a la falta de datos de eficacia post-iniciales. De 361 pacientes aleatorizados, 331 (91,7%o) completaron el tratamiento de enmascaramiento doble de 12 semanas. Treinta pacientes suspendieron el tratamiento prematuramente y 9 de esos pacientes lo hicieron debido a un evento adverso. Las caractensticas demograficas e iniciales en general fueron similares entre los grupos de tratamiento.

Los cambios medidos de mmimos cuadraticos (LS) de la situacion inicial hasta el criterio de valoracion en HbAic fueron - 0,19% para el grupo placebo, -0,73% para el grupo de ajuste de dosis de lixisenatida de 2 etapas (diferencia media en LS frente a placebo = -0,54%; valor p = < 0,0001) y -0,85% para el grupo de ajuste de dosis de lixisenatida de 1 etapa (diferencia media en LS frente a placebo = -0,66%; valor p = < O,0001). Los analisis de respondedores a HbAic (HbAic ^ 6,5 o < 7% en el criterio de valoracion), usando el metodo CMH, tambien demostraron una diferencia del tratamiento significativa frente al placebo en ambos grupos tratados con lixisenatida.

Para niveles de glucemia posprandial en el plasma a las 2 horas, cada uno de los grupos tratados con lixisenatida demostro una mejona significativa en comparacion con el grupo placebo. La diferencia entre los grupos en peso corporal, en comparacion con el placebo, no fue estadfsticamente significativa para ninguno de los grupos tratados con lixisenatida debido a una reduccion similar en el grupo placebo. Ambos grupos tratados con lixisenatida demostraron mejonas importantes en comparacion con el grupo placebo en la glucemia en ayunas osa en el plasma usando el analisis ANCOVA sin ajuste de multiplicidad. Un total de 3 pacientes tratados con lixisenatida (2 [1,7%] en el ajuste de 2 etapas y 1 [O,8%] en el ajuste de 1 etapa) recibieron una terapia de rescate, y 3 pacientes [2,5%] en el grupo placebo.

La lixisenatida (AVEOO1O) fue bien tolerada durante las 12 semanas de tratamiento. Las incidencias de TEAE (eventos adversos emergentes del tratamiento) fueron en general comparables entre los grupos de tratamiento. Se describio solamente un TEAE grave en un pacientes tratados con lixisenatida (ajuste de dosis de 2 etapas), mientras que 5 pacientes tratados con placebo describieron TEAE graves. No se informaron muertes en este estudio. Un total de 8 pacientes tratados con lixisenatida (5 [4,2%] en el ajuste de dosis de 2 etapas y 3 [2,5%] en el ajuste de dosis de 1 etapa) suspendieron el tratamiento, principalmente debido a trastornos gastrointestinales (Gl), mientras que un solo paciente tratado con placebo (0,8%) suspendio el tratamiento. No hubo una diferencia obvia de tolerancia Gl en los pacientes tratados con lixisenatida de ajuste de dosis 1 y 2 etapas. El TEAE mas comunmente descrito fue

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nauseas (24,2% para el ajuste de dosis de lixisenatida de 2 etapas, 20,2% para el ajuste de dosls de lixisenatida de 1 etapa y 4,1% para el placebo).

Se observo un total de 6 casos (3 [2,5%] en el ajuste de dosis de lixisenatida de 2 etapas; 1 [0,8%] en el ajuste de dosis de lixisenatida de 1 etapa; 2 [1,6%] en placebo) de hipoglucemia sintomatica por definicion del protocolo y ninguno de ellos fue grave. No se observaron casos de lipasa o amilasa elevada (> 3 ULN) en ninguno de los grupos de tratamiento.

1 Objetivos

1.1 Objetivo principal

El objetivo principal de este ejemplo fue evaluar los efectos de la lixisenatida sobre el control glucemico utilizado en un esquema de ajuste de la dosis en dos etapas en comparacion con el placebo en terminos de reduccion de HbAic (cambio absoluto) en un periodo de 12 semanas en pacientes con diabetes de tipo 2 no tratados con agentes antidiabeticos.

1.2 Objetivo (s) secundario

Los objetivos secundarios de este estudio fueron:

• Evaluar los efectos de la lixisenatida sobre:

o Control glucemico en comparacion con placebo en terminos de reduccion de HbAic cuando se usa

en un esquema de ajuste de la dosis de una etapa en un periodo de 12 semanas,

o Peso corporal en la semana 12,

o Glucemia en ayunas en el plasma (FPG) en la semana 12,

o Glucemia posprandial en plasma 2 horas despues de una prueba de exposicion a comida en la

semana 12 en un subgrupo de todos los pacientes en sitios seleccionados (aproximadamente 50% de los pacientes aleatorizados),

• Evaluar la seguridad y tolerabilidad de la lixisenatida durante un periodo de 12 semanas,

• Evaluar la PK de la lixisenatida usando un planteamiento de PK de la poblacion,

• Evaluar el desarrollo del anticuerpo anti-lixisenatida.

2 Diseno del estudio

Este fue un estudio multinacional de grupos paralelos, de enmascaramiento doble, aleatorizado, controlado por placebo, de 4 grupos, con diseno no balanceado: ajuste de la dosis de dos etapas (120 pacientes tratados con lixisenatida y 60 tratados con placebo) y ajuste de la dosis de una sola etapa (120 pacientes tratados con lixisenatida y 60 pacientes tratados con placebo). El estudio fue un estudio de enmascaramiento doble con respecto a los tratamientos activo y con placebo. El volumen del farmaco del estudio (es decir, la dosis del farmaco activo o del placebo equivalente) y los esquemas de ajuste de la dosis (es decir en una etapa o en dos etapas) no fueron enmascarados. Los pacientes fueron estratificados segun los valores de seleccion de hemoglobina glucosilada Aic (HbAic) (< 8%, > 8%) e mdice de masa corporal (MC < 30 kg/m2, > 30 kg/m2). Despues de un periodo de seleccion, los pacientes fueron centralmente aleatorizados por un sistema de respuesta de voz interactiva (IVRS) en una relacion 2:1:2:1 a uno de los cuatro grupos (ajuste de la dosis de lixisenatida de dos etapas, ajuste de la dosis de placebo de dos etapas, ajuste de la dosis de lixisenatida de una etapa y ajuste de la dosis de placebo de una etapa).

El estudio consistio en 3 periodos: 1) un periodo de seleccion de 3 semanas, que incluyo una fase de seleccion de 2 semanas y una fase de pre-inclusion con placebo de enmascaramiento unico de 1 semana; 2) un periodo de tratamiento principal con enmascaramiento doble, controlado por placebo de 12 semanas; 3) un periodo de seguimiento post-tratamiento libre de farmacos de 3 dfas.

El diseno del estudio se describe en la Figura 1.

3 Criterios de valoracion primario y secundarios

3.1 Criterio de valoracion primario

La variable de eficacia primaria fue el cambio absoluto en HbAic desde la situacion inicial hasta la semana 12, que se definio como valor: HbAic en la semana 12 - valor HbAic en la situacion inicial. Si un paciente suspendio en forma

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permanente el tratamiento prematuramente o recibio terapia de rescate durante el perlodo de tratamlento de 12 semanas con enmascaramiento doble o no tuvo un valor HbAic en la semana 12, la ultima medicion de HbAic durante el tratamiento posterior a la situacion inicial durante el periodo de tratamiento de enmascaramiento doble de 12 semanas se uso como el valor HbAic en la semana 12 (procedimiento de extrapolacion de la ultima observacion

[locf]).

3.2 Criterios de valoracion secundarios

Para las variables de eficacia secundarias, se aplico el mismo procedimiento para manipular evaluaciones faltantes/suspension prematura durante el periodo de tratamiento de enmascaramiento doble de 12 semanas que para la variable de eficacia primaria.

Variables continuas:

• Cambio en glucemia posprandial en el plasma (mmol/l) 2 horas despues de una prueba de comida estandarizada desde el inicio hasta la semana 12,

• Cambio en peso corporal (kg) desde el inicio hasta la semana 12,

• Cambio en la glucemia plasmatica en ayunas (mmol/l) desde el inicio hasta la semana 12,

• Cambio en la fluctuacion de glucosa (mmol/l) (glucemia posprandial en el plasma a las 2 horas - glucemia

plasmatica 30 minutos antes de la prueba de comida, antes de la administracion del farmaco del estudio) despues de una prueba de comida estandarizada desde el inicio hasta la semana 12.

Variables categoricas:

• Porcentaje de pacientes con HbAic < 7% en la semana 12,

• Porcentaje de pacientes con HbAic ^ 6,5% en la semana 12,

• Porcentaje de pacientes que requieren terapia de rescate durante el periodo de tratamiento de enmascaramiento doble,

• Porcentaje de pacientes con > 5% adelgazamiento (kg) desde el inicio hasta la semana 12.

4 Supuestos del calculo del tamano de la muestra

El calculo del tamano/potencia de la muestra se realizo en base a la variable de eficacia principal, el cambio desde el inicio hasta la semana 12 en HbAic.

Para detectar una diferencia de 0,5% en el cambio desde el inicio en HbAic entre un grupo de lixisenatida y el grupo placebo combinado en la semana 12, 120 pacientes por grupo (es decir, 120 pacientes para el grupo de lixisenatida y 2 x 60 pacientes para el grupo placebo combinado) proporcionaron una potencia de 90%. Este calculo supuso una desviacion estandar comun de 1,2% con una prueba de 2 colas en el nivel de significacion de 5%. Los calculos del tamano de la muestra se basaron en la prueba t de dos muestras y se realizaron usando nQuery Advisor 5.0.

5 Metodos estad^sticos

5.1 Poblaciones de analisis

La poblacion ITT modificada abarco a todos los pacientes aleatorizados (analizados "tal como habfan sido aleatorizados"), que recibieron por lo menos una dosis del producto de investigacion de enmascaramiento doble y que tuvieron tanto una evaluacion inicial y por lo menos una evaluacion post-inicial de cualquier variable de eficacia principal o secundaria, independientemente del cumplimiento con el protocolo y los procedimientos del estudio.

La poblacion de seguridad fue la poblacion tratada total definida como todos los pacientes aleatorizados (mediante el sistema de aleatorizacion central de acuerdo con el protocolo) y expuestos a por lo menos una dosis del producto de investigacion, mas alia de la cantidad de tratamiento administrado.

5.2 Analisis de eficacia principal

La variable de eficacia principal (cambio en HbAic desde el inicio hasta la semana 12) se analizo usando un modelo del analisis de covarianza (ANCOVA) con los grupos de tratamiento (grupos de lixisenatida y placebo de ajuste de la dosis de dos etapas, grupos de lixisenatida y placebo de ajuste de la dosis de una etapa), estratos de aleatorizacion de HbAic de la seleccion (< 8,0, > 8,0%), estratos de aleatorizacion de valores IMC de la seleccion (< 30, > 30 kg/m2)

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y pa^s como efectos fijos usando Ios valores HbAic iniciales como una covariable. En el modelo ANCOVA, Ios dos grupos placebo de ajuste se incluyeron como niveles de tratamiento separados, pero se combinaron como un solo grupo al efectuar las comparaciones usando el contraste apropiado (p. ej., para comparar el grupo de lixisenatida de ajuste de la dosis de dos etapas con el placebo combinado [-0,5, -0,5, 0, +1] en el orden de placebo de ajuste de la dosis de una etapa, placebo de ajuste de la dosis de dos etapas, lixisenatida de ajuste de la dosis de una etapa y lixisenatida de ajuste de la dosis de dos etapas).

Se aplico un procedimiento de pruebas gradual con el fin de asegurar el control del error de tipo I. Primero, el grupo de lixisenatida con ajuste de dos etapas se comparo con el grupo placebo combinado (objetivo principal). Si la prueba era estadfsticamente significativa, entonces el grupo de lixisenatida de ajuste de una etapa se comparaba con el grupo placebo combinado (objetivo secundario).

Como se menciono en la Seccion 3.1, el criterio de valoracion principal es el cambio absoluto en HbAic desde el inicio hasta la semana 12 usando LOCF durante el periodo de tratamiento. El periodo de tratamiento para variables de eficacia, excepto aquellas de la prueba de exposicion a comida, es el tiempo desde la primera dosis del producto de investigacion hasta 3 dfas (excepto para glucemia en ayunas en el plasma (FPG) por el laboratorio central, que es hasta 1 d^a) despues de la ultima dosis del producto de investigacion o hasta la introduccion de terapia de rescate, Io que ocurra primero. El periodo de tratamiento para las variables de eficacia de la prueba de exposicion a la comida, incluidas la glucemia posprandial en el plasma (PPG) y la fluctuacion de glucosa, es el tiempo desde la primera dosis hasta la fecha de la ultima dosis del producto de investigacion o hasta la introduccion de terapia de rescate, Io que ocurra primero.

5.3 Analisis de eficacia secundaria

Una vez que la variable principal fue estadfsticamente significativa en ci=0,05 para ambas comparaciones, se realizo el procedimiento de prueba para ensayar las variables de eficacia secundarias, vease la Figura 2.

Todas las variables de eficacia secundarias continuas en la semana 12 se analizaron usando un modelo ANCOVA similar al descrito en la Seccion 5.2 para comparar el grupo de lixisenatida de ajuste de la dosis de dos etapas con el grupo placebo combinado, y el grupo de lixisenatida de ajuste de la dosis de una etapa con el grupo placebo combinado.

Las siguientes variables de eficacia secundarias categoricas en la semana 12 se analizaron usando un metodo Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) estratificado en estratos de aleatorizacion (valores HbAic en la seleccion (< 8,0, > 8,0%) e IMC en la seleccion (< 30 kg/m2, > 30 kg/m2)):

• Porcentaje de pacientes con HbAic < 7,0% en la semana 12,

• Porcentaje de pacientes con HbAic ^ 6,5% en la semana 12,

• Porcentaje de pacientes que requieren terapia de rescate durante el periodo de tratamiento de 12 semanas,

Se presentaron el numero y porcentaje de pacientes con > 5% adelgazamiento desde el inicio y hasta la semana 12 por grupos de tratamiento.

5.4 Analisis de seguridad

Los eventos adversos emergentes del tratamiento (TEAE) se definieron como Ios eventos adversos que se desarrollaron o empeoraron (segun la opinion del investigador) o que se tornaron graves durante el periodo de tratamiento. El periodo de tratamiento se definio como el tiempo desde la primera dosis del producto de investigacion (IP) de enmascaramiento doble hasta 3 dfas despues de la ultima inyeccion de administracion del IP. El intervalo de 3 dfas se escogio en funcion de la semivida del lP (aproximadamente 5 veces la semivida).

6 Resultados

6.1 Pacientes del estudio

6.1.1 Rendicion de pacientes

De Ios 795 pacientes seleccionados, 434 (54,6%) pacientes no fueron aleatorizados al tratamiento de enmascaramiento doble. La razon principal fue que el valor HbAic en la visita de seleccion estuvo fuera de Ios intervalos definidos por el protocolo (318 (40,0%) pacientes).

Un total de 361 pacientes fueron aleatorizados a uno de Ios cuatro grupos de tratamiento (61 en el grupo de ajuste de la dosis de dos etapas de placebo, 61 en el grupo de ajuste de la dosis de una etapa de placebo, 120 en el grupo de ajuste de la dosis de dos etapas de lixisenatida, 119 en el grupo de ajuste de la dosis de una etapa de

lixisenatida) en 61 centres de 12 pa^ses (Belgica, India, Israel, Japon, Corea, Mexico, Polonia, Rumania, Rusia, Tunez, Ucrania y Estados Unidos). Los 361 pacientes aleatorizados fueron expuestos al tratamiento de enmascaramiento doble. Dos pacientes fueron excluidos de la poblacion mITT para analisis de eficacia debido a la falta de datos de eficacia post-iniciales. La Tabla 1 que sigue expone el numero de pacientes incluidos en cada 5 poblacion de analisis.

Tabla 1 - Poblaciones de analisis - Poblacion aleatorizada

Placebo Lixisenatida

Ajuste de dos Ajuste de una Combinados Ajuste de dos Ajuste de una Combinados Todas etapas dosis etapas etapa

Poblacion aleatorizada: 61 61 122 120 119 239 361

: (100%) (100%) (100%) (100%) (100%) (100%) (100%)

Poblaciones de eficacia

Poblacion por intencion de: 61 60 121 120 118 238 359

tratar modificada (mITT): (100%) (98,4%) (99,2%) (100%) (99,2%) (99,6%) (99,4%)

Poblacion PK: 6 1 7 114 117 231 238

Poblacion de seguridad: 61 61 122 120 119 239 361

PK=farmacocinetica

Nota: Los pacientes de la poblacion de seguridad y de PK se tabulan segun el tratamiento realmente recibido (segun fueron tratados).

Para la poblacion de eficacia, los pacientes se tabulan segun su tratamiento aleatorizado (segun fueron aleatorizados)

6.1.2 Disposicion del estudio

La Tabla 2 a continuacion expone el resumen de la disposicion de pacientes para cada grupo de tratamiento. De los 361 pacientes aleatorizados, 30 (8,3%) pacientes suspendieron prematuramente el tratamiento del estudio, 10 principalmente debido a motivos clasificados como "otros" (es decir, decision del sujeto, 18 pacientes) seguidos de eventos adversos (9 pacientes). El tiempo hasta el inicio de la suspension del tratamiento se representa en la Figura 3 y no se observo un patron particular.

Tabla 2 - Disposicion de pacientes - Poblacion aleatorizada

Placebo: Lixisenatida

Ajuste de dos: Ajuste de una Combinados Ajuste de dos Ajuste de una Combinados

etapas: etapa (N=122) etapas etapa (N=239)

(N=61)
(N=61): (N=120) (N=119)

Aleatorizados y tratados: 61 61 122 120 119 239

: (100%) (100%) (100%) (100%) (100%) (100%)

No completaron el periodo de: 4 5 9 10 11 21

tratamiento del estudio: (6,6%) (8,2%) (7,4%) (8,3%) (9,2%) (8,8%)

Solicitud del sujeto de suspender el: 4 5 9 10 10 20

tratamiento: (6,6%) (8,2%) (7,4%) (8,3%) (8,4%) (8,4%)

Motivo para suspender el tratamiento del estudio Evento adverso: 1 (1,6%) 0 1 (0,8%) 5 (4,2%) 3 (2,5%) 8 (3,3%)

Falta de eficacia: 0 1 (1,6%) 1 (0,8%) 0 0 0

Mal cumplimiento con el protocolo: 0 1 (1,6%) 1 (0,8%) 1 (0,8%) 0 1 (0,4%)

Perdida de seguimiento: 0 0 0 0 0 0

Otros motivos: 3 (4,9%) 3 (4,9%) 6 (4,9%) 4 (3,3%) 8 (6,7%) 12 (5,0%)

Estado en el ultimo contacto del estudio Con vida: 61 61 122 120 119 239

: (100%) (100%) (100%) (100%) (100%) (100%)

Placebo: Lixisenatida

etapas: etapa (N=122) etapas etapa (N=239)

(N=61)
(N=61): (N=120) (N=119)

Sin vida: 0 0 0 0 0 0

Perdida de seguimiento: 0 0 0 0 0 0

Nota: Los porcentajes se calculan usando el numero de pacientes aleatorizados como denominador.

6.1.3 Caractensticas demograficas e iniciales

La Tabla 3 a continuacion expone el resumen de las caractensticas iniciales y demograficas de cada grupo de tratamiento y generales. La informacion demografica e inicial fue en general similar entre los grupos de tratamiento para la poblacion de seguridad. La poblacion del estudio se equilibro entre los generos, y la mediana de edad fue de 5 54 anos. La mayona de los pacientes eran caucasicos (72,9%).

Tabla 3 - Caractensticas demograficas y de los pacientes en la seleccion - Poblacion de seguridad

: Placebo Lixisenatida

: Ajuste de dos etapas (N=61) Ajuste de una etapa (N=61) Combinados (N=122) Ajuste de dos etapas (N=120) Ajuste de una etapa (N=119) Combinados (N=239) Todos (N=361)

Edad (anos)

Numero: 61 61 122 120 119 239 361

Promedio (SD): 54,5 53,6 54,1 53,3 53,8 53,5 53,7

: (11.2) (10,9) (11,0) (9,7) (10,9) (10,3) (10,5)

Mediana: 55,0 53,0 54,5 54,0 53,0 54,0 54,0

Min : Max: 31 : 75 33 : 85 CO 00 cn 21 : 78 20 : 82 20 : 82 LO 00 O CN

Grupo de edad (anos) [n (%)]

Numero: 61 61 122 120 119 239 361

< 50: 20 20 40 44 34 78 118

: (32,8%) (32,8%) (32,8%) (36,7%) (28,6%) (32,6%) (32,7%)

> 50 a < 65: 30 34 64 64 69 133 197

: (49,2%) (55,7%) (52,5%) (53,3%) (58,0%) (55,6%) (54,6%)

> 65 a < 75: 8 5 13 11 11 22 35

: (13,1%) (8,2%) (10,7%) (9,2%) (9,2%) (9,2%) (9,7%)

> 75: 3 2 5 1 5 6 11

: (4,9%) (3,3%) (4,1%) (0,8%) (4,2%) (2,5%) (3,0%)

Sexo [n (%)]

Numero: 61 61 122 120 119 239 361

Masculino: 36 24 60 63 63 126 186

: (59,0%) (39,3%) (49,2%) (52,5%) (52,9%) (52,7%) (51,5%)

Femenino: 25 37 62 57 56 113 175

: (41,0%) (60,7%) (50,8%) (47,5%) (47,1%) (47,3%) (48,5%)

Raza [n (%)]

Numero: 61 61 122 120 119 239 361

Caucasica/Blanca: 43 47 90 88 85 173 263

: (70,5%) (77,0%) (73,8%) (73,3%) (71,4%) (72,4%) (72,9%)

Negra: 2 (3,3%) 1 (1,6%) 3 (2,5%) 0 3 (2,5%) 3 (1,3%) 6 (1,7%)

Asiatica/Oriental: 14 10 24 27 29 56 80

: (23,0%) (16,4%) (19,7%) (22,5%) (24,4%) (23,4%) (22,2%)

Otra: 2 3 5 5 2 7 12

: (3,3%) (4,9%) (4,1%) (4,2%) (1,7%) (2,9%) (3,3%)

Etnia [n (%)]

: Placebo Lixisenatida

Numero: 61 61 122 120 119 239 361

Hispana: 15 16 31 25 22 47 78

: (24,6%) (26,2%) (25,4%) (20,8%) (18,5%) (19,7%) (21,6%)

No hispana: 46 45 91 95 97 192 283

: (75,4%) (73,8%) (74,6%) (79,2%) (81,5%) (80,3%) (78,4%)

HbA1c en la seleccion(%)

Numero: 61 61 122 120 119 239 361

Promedio (SD): 8,15 8,20 8,18 8,11 8,20 8,16 8,16

: (0,87) (0,91) (0,89) (0,91) (0,84) (0,87) (0,88)

Mediana: 8,00 8,00 8,00 7,95 8,00 8,00 8,00

Min: Max: 7,0 : 10,0 7,0: 10,0 7,0 : 10,0 7,0 : 10,0 7,0 : 9,9 7,0 : 10,0 7,0 : 10,0

Estratos aleatorizados de HbA1c en la seleccion (%) [n (%)]

Numero: 61 61 122 120 119 239 361

< 8: 30 30 60 60 58 118 178

: (49,2%) (49,2%) (49,2%) (50,0%) (48,7%) (49,4%) (49,3%)

> 8: 31 31 62 60 61 121 183

: (50,8%) (50,8%) (50,8%) (50,0%) (51,3%) (50,6%) (50,7%)

IMC en la seleccion (kg/m2)

Numero: 61 61 122 120 119 239 361

Promedio (SD): 31,70 31,81 31,76 32,34 31,65 31,99 31,91

: (6,64) (6,79) (6,69) (6,72) (6,62) (6,66) (6,66)

Mediana: 30,80 31,18 30,96 31,13 30,89 31,05 31,05

Min : Max: 20,1 : 56,0 20,6 : 58,7 20,1 : 58,7 20,6 : 50,3 20,8 : 53,7 20,6 : 53,7 20,1 : 58,7

Estratos aleatorizados de IMC en la seleccion (kg/m2) [n (%)]

Numero: 61 61 122 120 119 239 361

< 30: 25 26 51 50 49 99 150

: (41,0%) (42,6%) (41,8%) (41,7%) (41,2%) (41,4%) (41,6%)

> 30: 36 35 71 70 70 140 211

: (59,0%) (57,4%) (58,2%) (58,3%) (58,8%) (58,6%) (58,4%)

IMC = hdice de masa corporal.

La Tabla 4 a continuacion describe los antecedentes diabeticos de cada grupo de tratamiento y en general para la poblacion de seguridad. Los antecedentes de diabetes fueron en general comparables en todos los grupos de tratamiento.

Tabla 4 - Caracteiisticas de enfermedad en la seleccion - Poblacion de seguridad

Placebo: Lixisenatida

Ajuste de dos etapas (N=61): Ajuste de una etapa (N=61) Combinados (N=122) Ajuste de dos etapas (N=120) Ajuste de una etapa (N=119) Combinados (N=239) Todos (N=361)

Duracion de la diabetes

(anos)

Numero: 61 2,49 61 2,47 122 120 2,59 119 2,48 239 361 2,52

Promedio (SD): (2,44) (2,87) 2,48(2,66) (3,51) (3,82) 2,53(3,66) (3,35)

Mediana: 1,46 1,03 1,37 1,42 1,11 1,30 1,33 0,2 :

Mm: Max: 0,2 : 9,6 0,2 : 12,5 0,2 : 12,5 0,2 : 21,5 0,2 : 23,9 0,2 : 23,9 23,9

Edad de inicio de T2D (anos)

Numero: 61 61 122 120 119 239 361

: 51,97 51,18 51,57 50,69 51,30 51,00 51,19

Promedio (SD): (11,27) (11,17) (11,18) (9,53) (11,27) (10,41) (10,67)

Mediana: 53.00 30.0 : 51,00 28,0: 52,00 51,00 51,00 17,0: 51,00 51.00 17.0 :

Mm : Max: 75,0 83,0 28,0 : 83,0 21,0 : 76,0 82,0 17,0 : 82,0 83,0

Antes del uso del agonista de los receptores GLP-1 [n (%)]

Numero: 61 61 1 122 120 119 1 239 361 3

S^: 1 (1,6%) 60 (1,6%) 60 2 (1,6%) 120 0 120 (0,8%) 118 1 (0,4%) 238 (0,8%) 358

No: (98,4%) (98,4%) (98,4%) (100%) (99,2%) (99,6%) (99,2%)

Retinopatia diabetica [n (%)]

Numero: 59 59 1 118 118 3 119 3 237 355 8

Si: 1 (1,7%) 53 (1,7%) 53 2 (1,7%) 106 (2,5%) 110 (2,5%) 106 6 (2,5%) 216 (2,3%) 322

No: (89,8%) (89,8%) (89,8%) (93,2%) (89,1%) (91,1%) (90,7%)

Neuropatia diabetica sensorial o motora [n (%)]

Numero: 59 59 4 118 117 6 119 2 236 354 14

Si: 2 (3,4%) 55 (6,8%) 52 6 (5,1%) 107 (5,1%) 107 (1,7%) 112 8 (3,4%) 219 (4,0%) 326

No: (93,2%) (88,1%) (90,7%) (91,5%) (94,1%) (92,8%) (92,1%)

Neuropatia diabetica autonoma [n (%)]

Numero: 59 59 118 118 119 237 355

S^: 0 57 0 55 0 112 0 114 0 114 0 228 0 340

No: (96,6%) (93,2%) (94,9%) (96,6%) (95,8%) (96,2%) (95,8%)

Neuropatia diabetica [n (%)]

Numero: 59 59 118 118 1 119 237 355 1

Si: 0 57 0 55 0 112 (0,8%) 111 0 113 1 (0,4%) 224 (0,3%) 336

No: (96,6%) (93,2%) (94,9%) (94,1%) (95,0%) (94,5%) (94,6%)

Albuminuria [n (%)]

Numero: 5 7 12 9 11 20 32

< 3 mg/l (No reportable): 0 1 (14,3%) 1 (8,3%) 2 (22,2%) 3 (27,3%) 5 (25,0%) 6 (18,8%)

> 3mg/l: 5 6 11 7 8 15 26

(Reportable): (100%) 3 (85,7%) 3 (91,7%) 6 (77,8%) 5 (72,7%) 6 (75,0%) 11 (81,3%) 17

< 20 mg/l: (60,0%) (50,0%) (54,5%) (71,4%) (75,0%) (73,3%) (65,4%)

> 20 - < 200: 2 2 4 2 2 4 8

mg/L: (40,0%) (33,3%) 1 (36,4%) (28,6%) (25,0%) (26,7%) (30,8%) 1

> 200 mg/l: 0 (16,7%) 1 (9,1%) 0 0 0 (3,8%)

Aclaramiento de creatinina (ml/min)

: Placebo Lixisenatida

Numero: 61 129,65 61 124,41 122 127,03 120 129,22 119 123,67 239 126,46 361 126,65

Promedio (SD): (48,86) (46,24) (47,44) (47,70) (44,63) (46,18) (46,55)

Mediana: 129,82 56,9 : 120,41 27,6 : 122,84 122,79 49,9 118,51 46,2 : 120,94 121,73 27,6 :

Min : Max Aclaramiento de creatinina [n (%)]: 265,9 324,1 27,6 : 324,1 304,7 283,6 46,2 : 304,7 324,1

Numero: 61 61 122 120 119 239 361

< 30 ml/min (deterioro renal severo): 0 1 (1,6%) 1 (0,8%) 0 0 0 1 (0,3%)

> 30 - < 50 ml/min (deterioro renal moderado): 0 0 0 1 (0,8%) 2 (1,7%) 3 (1,3%) 3 (0,8%)

> 50 - < 80 ml/min: 9 6 15 13 17 30 45

(deterioro renal leve): (14,8%) (9,8%) (12,3%) (10,8%) (14,3%) (12,6%) (12,5%)

> 80 ml/min (sin: 52 54 106 106 100 206 312

deterioro renal: (85,2%) (88,5%) (86,9%) (88,3%) (84,0%) (86,2%) (86,4%)

GLP-1= peptido similar al glucagon 1.

La Tabla 5 a continuacion presenta los resumenes descriptivos de variables de eficacia al inicio para cada grupo de tratamiento y en general para la poblacion de seguridad. Las variables de eficacia al inicio fueron en general comparables entre los grupos de tratamiento.

Tabla 5 - Variables de eficacia iniciales - Poblacion de seguridad

: Placebo Lixisenatida

HbA1c (%)

Numero: 61 61 122 120 119 239 361

Promedio (SD): 8,10 8,05 8,07 7,98 8,07 8,03 8,04

: (0,95) (0,87) (0,91) (0,92) (0,87) (0,89) (0,90)

Mediana: 7,90 7,80 7,80 7,70 7,90 7,80 7,80

Min : Max: 6,5 : 10,7 6,5 : 10,1 6,5 : 10,7 6,6 : 10,1 6,7 : 10,5 6,6 : 10,5 6,5 : 10,7

Peso (kg)

Numero: 61 61 122 120 119 239 361

Promedio (SD): 86,53 85,64 86,08 89,04 86,50 87,77 87,20

: (19,91) (24,45) (22,21) (22,16) (21,00) (21,58) (21,78)

Mediana: 82,00 82,00 82,00 87,00 84,50 85,20 84,20

Min : Max: 48,0 : 133,0 46,2: 186,0 46,2: 186,0 47,0 : 160,0 44,5 : 159,2 44,5 : 160,0 44,5: 186,0

FPG (mmol/l)

Numero: 61 61 122 120 119 239 361

Promedio (SD): 8,88 8,93 8,90 9,15 9,04 9,09 9,03

: (2,26) (2,07) (2,16) (1,99) (1,97) (1,97) (2,04)

Mediana: 8,50 8,50 8,50 8,80 8,70 8,80 8,60

Min : Max: 4,7 : 15,4 5,8 : 17,5 4,7 : 17,5 4,8 : 16,7 5,6 : 16,3 4,8 : 16,7 4,7 : 17,5

glucemia postprandial en el plasma a las 2 horas (mmol/l)

Numero: 26 34 60 59 65 124 184

: Placebo Lixisenatida Todos (N=361)

Ajuste de dos etapas (N=61): Ajuste de una etapa (N=61) Combinados (N=122) Ajuste de dos etapas (N=120) Ajuste de una etapa (N=119) Combinados (N=239)

Promedio (SD): 14,02 14,45 14,27 14,81 14,62 14,71 14,57

: (5,06) (4,74) (4,84) (3,87) (3,41) (3,62) (4,05)

Mediana: 14,05 14,15 14,15 14,80 14,50 14,65 14,45

Mm : Max: 5,5 : 23,7 6,5: 30,2 5,5: 30,2 6,1 : 23,5 6,5 : 22,6 6,1 : 23,5 5,5: 30,2

Fluctuacion de glucosa

(mmol/l)

Numero: 26 34 60 59 65 124 184

Promedio (SD): 4,77 4,86 4,82 5,67 5,34 5,49 5,27

: (4,23) (3,30) (3,69) (3,05) (2,96) (3,00) (3,25)

Mediana: 5,85 4,80 5,10 5,60 5,50 5,50 5,50

Mm: Max: -5,9 : 13,1 -1,1:11,8 -5,9:13,1 -2,9 : 11,5 -1,9 : 11,9 -2,9 : 11,9 -5,9: 13,1

* Para pacientes en sitios seleccionados en donde se realizo la prueba de exposicion a comida.

FPG = Glucemia plasmatica en ayunas.

Fluctuacion de glucosa = glucemia posprandial en el plasma a las 2 horas - glucemia plasmatica 30 minutos antes de la prueba de comida, antes de la administracion del farmaco del estudio.

6.1.4 Dosis y duracion

La exposicion al tratamiento y las dosis se resumen en la Tabla 6, la Tabla 7 y la Tabla 8 a continuacion. La exposicion al tratamiento promedio fue similar entre los grupos de tratamiento. De los 361 pacientes de seguridad, 335 (92,8%) se expusieron a 57 dfas o mas, 349 (96,7%) alcanzaron la dosis diana de 20 pg al final del ajuste de la 5 dosis y 335 (92,8%) tuvieron la dosis final con la dosis diana de 20 pg al final del tratamiento de enmascaramiento doble.

Tabla 6 - Exposicion al producto de investigacion - Poblacion de seguridad

Placebo: Lixisenatida

Exposicion acumulativa al tratamiento (anos del paciente): 13,8 13,4 27,2 26,7 26,6 53,3

Duracion del tratamiento del estudio (dfas)

Numero: 61 61 122 120 119 239

: 82,6 80,0 81,2 81,8

Promedio (SD): (12,8) (18,5) 81,3 (15,9) (16,5) (15,3) 81,5(15,9)

Mediana: 85,0 85,0 85,0 85,0 85,0 85,0

Mm : Max: 19:95 7:92 7:95 1 : 103 12:98 1 : 103

Duracion del tratamiento del estudio por categona [n (%)]: 2 2 1

1-14 dfas: 0 (3,3%) 2 2 (1,6%) (1,7%) 4 (0,8%) 5 3 (1,3%)

15-28 d^as: 1 (1,6%) (3,3%) 1 3 (2,5%) (3,3%) 3 (4,2%) 3 9 (3,8%)

29-56 d^as: 2 (3,3%) 15 (1,6%) 10 3 (2,5%) (2,5%) 14 (2,5%) 18 6 (2,5%)

57-84 dfas: (24,6%) 43 (16,4%) 46 25 (20,5%) (11,7%) 97 (15,1%) 92 32 (13,4%)

> 84 d^as: (70,5%) (75,4%) 89 (73,0%) (80,8%) (77,3%) 189 (79,1%)

Numero de pacientes con duracion del tratamiento del estudio por categona [n (%)]: 61 61 120 119

Placebo: Lixisenatida

> 1 d^a: (100%) 61 (100%) 59 122 (100%) (100%) 118 (100%) 118 239 (100%)

> 15 d^as: (100%) 60 (96,7%) 57 120 (98,4%) CD 00 CO sp 0s- (99,2%) 113 236 (98,7%)

> 29 dfas: (98,4%) 58 (93,4%) 56 117 (95,9%) (95,0%) ill (95,0%) 110 227 (95,0%)

> 57d^as: (95,1%) 43 (91,8%) 46 114 (93,4%) (92,5%) 97 (92,4%) 92 221 (92,5%)

> 85 dfas: (70,5%) (75,4%) 89 (73,0%) (80,8%) (77,3%) 189 (79,1%)

Duracion de la exposicion = (fecha de la ultima inyeccion del IP de enmascaramlento doble - fecha de la prlmera inyeccion del IP de enmascaramiento doble) + 1.

Tabla 7 - Numero (%) de pacientes por dosis final al final del tratamiento con enmascaramiento doble - Poblacion de seguridad

: Placebo Lixisenatida

Dosis: Ajuste de dos Ajuste de una Combinados Ajuste de dos Ajuste de una Combinados

final: etapas (N=61) etapa (N=61) (N=122) etapas (N=120) etapa (N=119) (N=239)

io pg: o 1 (1,6%) 1 (0,8%) 5 (4,2%) 13 (10,9%) 18 (7,5%)

i5 mg: o o o 6 (5,0%) 1 (0,8%) 7 (2,9%)

20 mg: 61 (100%) 60 (98,4%) 121 (99,2%) 109 (90,8%) 105 (88,2%) 214 (89,5%)

Dosis = Dosis del farmaco activo o placebo de volumen equivalente.

Nota: Los porcentajes se calculan usando el numero de pacientes de seguridad como denominador.

Tabla 8 - Numero (%) de pacientes por dosis al final del ajuste de la dosis - Poblacion de seguridad

Dosis al final del ajuste: Placebo Lixisenatida

< io pg: o o o o 1 (0,8%) 1 (0,4%)

io pg: o 2 (3,3%) 2 (1,6%) 3 (2,5%) 3 (2,5%) 6 (2,5%)

15 MG: o o o 3 (2,5%) o 3 (1,3%)

20 MG: 61 59 120 114 115 229

: (100%) (96,7%) (98,4%) (95,0%) (96,6%) (95,8%)

Dosis = Dosis del farmaco activo o placebo de volumen equivalente.

La visita programada para el final del ajuste de la dosis segun el protocolo sena la visita 5/semana 2. Nota: Los porcentajes se calculan usando el numero de pacientes de seguridad como denominador.

6.2 Eficacia

5 6.2.1 Parametro de eficacia principal

Analisis principal

La Tabla 1 resume los resultados del parametro de eficacia principal, el cambio desde el inicio hasta el criterio de valoracion en HbAic usando el analisis LOCF ANCOVA. La Figura 4 ilustra el cambio medio (±SE) desde el inicio en HbAic con el transcurso del tiempo durante el tratamiento de enmascaramiento doble de 12 semanas.

10 En funcion del analisis principal pre-especificado, ambos grupos tratados con lixisenatida demostraron una reduccion estadfsticamente significativa de HbAic desde el inicio hasta el criterio de valoracion, en comparacion con el grupo placebo (para el grupo de ajuste de la dosis de dos etapas de lixisenatida, la diferencia media de LS = -0,54%; valor p = < 0,0001; para el grupo de ajuste de la dosis de lixisenatida de una etapa, la diferencia media de LS = -0,66%; valor p = < 0,0001). Asimismo, el valor HbAic parece alcanzar una meseta despues de la semana 8 en el grupo 15 placebo, mientras que el valor HbAic sigue decreciendo continuamente en ambos grupos tratados con lixisenatida.

Tabla 9 - Cambio medio en HbAic (%) desde el inicio hasta el criterio de valoracion - poblacion mITT

HbAic (%): Placebo combinado (N=i2i) Lixisenatida Ajuste de dos etapas (N=i20) Ajuste de una etapa (N=ii8)

Inicio

Numero: ii2 ii3 ii4

Promedio (SD): 8,07 (0,92) 7,97 (0,9i) 8,06 (0,85)

Mediana: 7,80 7,70 7,90

Mm : Max: 6,5 : i0,7 (J) <J) CD CD~ 6,7 : i0,5

Criterio de valoracion

Numero: ii2 ii3 ii4

Promedio (SD): 7,80 (i,35) 7,20 (i,i9) 7,ii (0,89)

Mediana: 7,50 6,90 7,00

Mm : Max: 5,4 : i3,6 5,2 : i3,0 cn CD 00

Cambio desde el inicio hasta el criterio de valoracion

Numero: ii2 ii3 ii4

Promedio (SD): -0,27 (i,09) -0,77 (0,94) -0,94 (0,72)

Mediana: -0,30 -0,80 -0,90

Mm : Max: -2,7 : 3,3 -3,0 : 3,i do o o 00

Promedio LS (SE) (a): -0,i9 (0,i2i) -0,73 (0,ii6) -0,85 (0,ii9)

Diferencia promedio LS (SE): -0,54 (0,i23) -0,66 (0,i22)

frente a placebo combinado 1 ’

95% 1C: (-0,785 a -0,300) (-0,903 a -0,423)

valor p: < 0,000i < 0,000i

(a) Modelo de analisis de la covarianza (ANCOVA) con los grupos de tratamiento (grupos de lixisenatida y placebo con ajuste de dos etapas), estratos de aleatorizacion del valor HbAic en la seleccion (< 8,0, > 8,0 %), estratos de aleatorizacion del mdice de masa corporal en la seleccion (< 30 o > 30 kg/m2), y pafs como efectos fijos y valor HbAic inicial como covariable. La comparacion entre cada grupo de lixisenatida y el grupo de placebo combinado se obtuvo a traves de contrastes apropiados.

El analisis excluyo las mediciones obtenidas despues de la introduccion del medicamento de rescate y/o despues del cese del tratamiento mas 3 dfas.

Analisis secundarios

La Tabla 10 resume la proporcion de pacientes con respuesta al tratamiento (HbAic ^ 6,5 o < 7% en el criterio de valoracion, respectivamente). Las respuestas al tratamiento fueron similares entre los grupos tratados con 5 lixisenatida, y la diferencia del tratamiento entre cada uno de los grupos tratados con lixisenatida frente a placebo fue estadfsticamente significativa.

Tabla 10 - Numero (%) de pacientes con valor HbA-ic < 6,5% o < 7% en el criterio de valoracion - poblacion mITT

HbA-ic (%): Placebo combinado (N=121) Lixisenatida Ajuste de dos etapas (N=120) Ajuste de una etapa (N=118)

Numero: 112 113 114

< 6,5%: 14 (12,5%) 36 (31,9%) 29 (25,4%)

> 6,5%: 98 (87,5%) 77 (68,1%) 85 (74,6%)

valor p frente a placebo combinado(a): - 0,0005 0,0095

Numero: 112 113 114

< 7,0%: 30 (26,8%) 59 (52,2%) 53 (46,5%)

> 7,0%: 82 (73,2%) 54 (47,8%) 61 (53,5%)

valor p frente a placebo combinado(a): - < 0,0001 0,0013

(a) Metodo Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) estratificado por estratos de aleatorizacion del valor HbAic en la seleccion (< 8,0 o > 8,0 %) y estratos de aleatorizacion del mdice de masa corporal en la seleccion (< 30 o > 30 kg/m2). El analisis excluyo las mediciones obtenidas despues de la introduccion del medicamento de rescate y/o despues del cese del tratamiento mas 3 dfas.

6.2.2 Parametros de eficacia secundarios

La Tabla 11, la Tabla 12, la Tabla 13 y la Tabla 15 resumen los analisis ANCOVA de glucemia posprandial en el plasma a las 2 horas, fluctuacion de glucosa, peso corporal y FPG, respectivamente.

5 La Tabla 14 y la Tabla 16 presentan la proporcion de pacientes con perdida de peso > 5% desde el inicio hasta el criterio de valoracion y el porcentaje de pacientes que requieren terapia de rescate, respectivamente. La Figura 5 y la Figura 6 demuestran el cambio medio (±SE) desde el inicio en el peso corporal y en FpG en el tiempo durante el periodo de tratamiento de enmascaramiento doble de 12 semanas.

Ambos grupos de lixisenatida demostraron una mejona estad^sticamente significativa frente al grupo placebo en la 10 glucemia posprandial en el plasma a las 2 horas, respaldada por el mismo analisis ANCOVA en la fluctuacion de glucosa.

Tabla 11 - Cambio medio en glucemia posprandial en el plasma a las 2 horas (mmol/l) desde el inicio hasta el criterio de valoracion en sitios seleccionados - poblacion mITT

Glucemia posprandial en el plasma a las 2 horas (mmol/l): Placebo combinado (N=62) Lixisenatida Ajuste de dos etapas (N=60) Ajuste de una etapa (N=65)

Inicio

Numero: 54 53 62

Promedio (SD): 13,99 (4,78) 14,67 (3,78) 14,55 (3,36)

Mediana: 14,15 14,80 14,15

Min : Max: 5,5 : 30,2 6,1 : 22,0 6,5 : 22,6

Criterio de valoracion

Numero: 54 53 62

Promedio (SD): 13,42 (4,54) 9,90 (5,05) 8,77(4,11)

Mediana: 12,80 8,40 8,20

Min : Max: 4,7 : 26,3 3,5 : 25,1 4,3 : 26,3

Cambio desde el inicio hasta el criterio de valoracion

Numero: 54 53 62

Promedio (SD): -0,57 (4,44) -4,77 (4,53) -5,77 (3,90)

Mediana: -0,90 -4,90 -5,80

Min : Max: -14,7 : 17,8 -16,6 : 5,3 -12,7 : 10,4

Promedio LS (SE) (a): -0,65 (0,563) -4,51 (0,572) -5,47 (0,549)

Diferencia promedio LS (SE) frente a

placebo combinado (a): -3,86 (0,765) -4,82 (0,741)


: Lixisenatida

Glucemia posprandial en el plasma a las 2 horas (mmol/l): Placebo combinado (N=62) Ajuste de dos etapas (N=60) Ajuste de una etapa (N=65)

95% 1C: (-5,375 a -2,353) (-6,287 a-3,361)

valor p: < 0,0001 < 0,0001

(a) Modelo de analisis de la covarianza (ANCOVA) con Ios grupos de tratamiento (grupos de lixisenatida y placebo de ajuste de dos etapas, grupos de lixisenatida y placebo de ajuste de una etapa), estratos de aleatorizacion del valor HbAic de la seleccion (< 8,0, > 8,0%), estratos de aleatorizacion del mdice de masa corporal (< 30, > 30 kg/m2) y pa^s como efectos fijos y valor de glucemia posprandial en el plasma a las 2 horas en el inicio como una covariable. La comparacion entre cada grupo de lixisenatida y el grupo de placebo combinado se obtuvo a traves de contrastes apropiados.

El analisis excluyo las mediciones obtenidas despues de la introduccion de medicamentos de rescate y/o despues del cese del tratamiento.

Tabla 12 - Cambio medio en la fluctuacion de glucosa (mmol/l) desde el inicio hasta el criterio de valoracion en sitios seleccionados - poblacion mITT


: Lixisenatida

Fluctuacion de glucosa (mmol/L): Placebo combinado (N=62) Ajuste de dos etapas (N=60) Ajuste de una etapa (N=65)

Inicio

Numero: 54 53 62

Promedio (SD): 4,72 (3,65) 5,45 (3,02) 5,25 (2,89)

Mediana: 5,10 5,40 5,40

Mm : Max: -5,9: 13,1 -2,9:11,5 -1,9: 10,8

Criterio de valoracion

Numero: 54 53 62

Promedio (SD): 4,20 (3,42) 1,39(3,90) 0,60 (3,09)

Mediana: 4,25 0,50 -0,10

Mm : Max: -5,9 : 12,4 -4,4 : 11,8 -3,2: 13,8

Cambio desde el inicio hasta el criterio de valoracion

Numero: 54 53 62

Promedio (SD): -0,52 (3,76) -4,06 (3,60) -4,66 (3,27)

Mediana: -0,82 -4,20 -4,53

Min : Max: -12,8: 10,3 -12,0:3,8 -11,2: 3,5

Promedio LS (SE) (a): -0,67 (0,447) -3,77 (0,454) -4,36 (0,436)

Diferencia media LS (SE) frente a placebo combinado(a): -3,10 (0,608) -3,69 (0,589)

IC 95%: (-4,300 a -1,898) (-4,853 a -2,527)

(a) Modelo de analisis de la covarianza (ANCOVA) con Ios grupos de tratamiento (grupos de lixisenatida y placebo de ajuste de dos etapas, grupos de lixisenatida y placebo de ajuste de una etapa), estratos de aleatorizacion del valor HbAic de la seleccion (< 8,0, > 8,0%), estratos de aleatorizacion del mdice de masa corporal de la seleccion (< 30, > 30 kg/m2), y pafs como efectos fijos y valor de fluctuacion de glucosa inicial como covariable.

La comparacion entre cada grupo de lixisenatida y el grupo placebo combinado se obtuvo a traves de contrastes apropiados.

Los analisis excluyeron las mediciones obtenidas despues de la introduccion del medicamento de rescate y/o despues del cese del tratamiento.

Fluctuacion de glucosa = glucemia posprandial en el plasma a las 2 horas - glucemia plasmatica 30 minutos antes de la prueba de comida antes de la administracion del farmaco del estudio.

No se observaron diferencias en Ios cambios en el peso corporal entre Ios grupos de lixisenatida y placebo (Tabla 13), al igual que con un porcentaje comprable de pacientes entre Ios grupos de tratamiento que habfan adelgazado 5 5% o mas en peso corporal (Tabla 14).

Tabla 13 - Cambio medio en peso corporal (kg) desde el inicio hasta el criterio de valoracion - poblacion mITT

Peso corporal (kg): Placebo combinado (N=121) Lixisenatida Ajuste de dos etapas (N=120) Ajuste de una etapa (N=118)

Inicio

Numero: 116 117 115

Promedio (SD): 85,75 (22,06) 89,13 (22,21) 87,14 (20,93)

Mediana: 82,00 87,00 84,70

Min : Max: 46,2 : 186,0 47,0 : 160,0 44,5 : 159,2

Criterio de valoracion

Numero: 116 117 115

Promedio (SD): 83,77 (21,57) 87,12 (21,78) 85,21 (20,94)

Mediana: 80,60 84,00 82,90

Min : Max: 44,8 : 186,0 47,5 : 156,0 45,1 : 156,3

Cambio desde el inicio hasta el criterio de valoracion

Numero: 116 117 115

Promedio (SD): -1,98 (2,77) -2,01 (2,68) -1,92 (2,78)

Mediana: -1,35 -1,50 -2,00

Min : Max: -12,9: 2,7 -11,9: 4,4 -11,8: 6,1

Promedio LS (SE) (a): -1,98 (0,341) -1,96 (0,326) -1,92 (0,338)

Diferencia promedio LS (SE) frente a placebo

combinado'3': 0,02 (0,344) 0,06 (0,343)

IC 95%: (-0,654 a 0,701) (-0,612 a 0,737)

valor p: 0,9462 0,8549

(a) Modelo de analisis de la covarianza (ANCOVA) con los grupos de tratamiento (grupos de lixisenatida y placebo de ajuste de dos etapas, grupos de lixisenatida y placebo de ajuste de una etapa), estratos de aleatorizacion del valor HbAic en la seleccion (< 8,0, > 8,0%), estratos de aleatorizacion del mdice de masa corporal (< 30, > 30 kg/m2), y pa^s como efectos fijos y valor de peso corporal inicial como covariable.

La comparacion entre cada grupo de lixisenatida y el grupo de placebo combinado se obtuvo a traves de contrastes apropiados.

El analisis excluyo las mediciones obtenidas despues de la introduccion de medicamentos de rescate y/o despues del cese del tratamiento mas 3 dfas.

Tabla 14 - Numero (%) de pacientes con > =5% perdida de peso desde el inicio hasta el criterio de valoracion - poblacion mITT

Lixisenatida

Perdida de peso: Placebo combinado (N=121) Ajuste de dos etapas (N=120) Ajuste de una etapa (N=118)

Numero: 116 117 115

> 5%: 20 (17,.2%) 19 (16,2%) 21 (18,3%)

< 5%: 96 (82,8%) 98 (83,8%) 94 (81,7%)

De acuerdo con la estrategia de la prueba para ajuste de multiplicidad (procedimiento step-down o de hipotesis), se 5 efectuaron pruebas de inferencia para FPG en un modo exploratorio debido a que la prueba precedente (peso corporal) no pudo demostrar diferencia estad^sticamente significativa entre los grupos. Ambos grupos tratados con lixisenatida demostraron una mejora importante frente al grupo placebo en FPG usando el analisis ANCOVA sin ajuste de multiplicidad.

Tabla 15 - Cambio medio en glucemia plasmatica en ayunas (mmol/l) desde el inicio hasta el criterio de valoracion - 10 poblacion MITT

Lixisenatida

Placebo combinado Ajuste de dos etapas Ajuste de una etapa Glucemia plasmatica en ayunas (mmol/l) (N=121) (N=120) (N=118)

Inicio

Numero: 121 119 118

Promedio (SD): 8,91 (2,17) 9,17 (1,98) 9,02 (1,97)

Mediana: 8,50 8,80 8,65

Mm: Max: 4,7 : 17,5 4,8 : 16,7 5,6 : 16,3

Criterio de valoracion

Numero: 121 119 118

Promedio (SD): 9,16(2,96) 8,51 (2,38) 8,16 (1,73)

Mediana: 8,40 8,20 7,88

Mm : Max: 4,7 : 22,9 4,6 : 19,7 5,0 : 14,5

Cambio desde el inicio hasta el criterio de valoracion

Numero: 121 119 118

Promedio (SD): 0,25 (2,52) -0,66 (1,95) -0,87 (1,62)

Mediana: -0,05 -0,50 -0,70

Min : Max: -5,1 : 17,6 -7,5 : 6,3 -6,4 : 4,6

Promedio LS (SE)(a): 0,19 (0,255) -0,68 (0,247) -0,89 (0,254)

Diferencia media LS (SE) frente a placebo combinado(a): -0,87 (0,257) -1,08 (0,257)

IC 95%: (-1,374 a-0,361) (-1,586 a -0,577)

valor p: 0,0008 < 0,0001

(a) Modelo de analisis de la eovarianza (ANCOVA) con los grupos de tratamiento grupos de lixisenatida y placebo de ajuste de dos etapas, grupos de lixisenatida y placebo de ajuste de una etapa), estratos de aleatorizacion del valor HbAic de la seleccion (< 8,0, > 8,0%), estratos de aleatorizacion del mdice de masa corporal de la seleccion (< 30, > 30 kg/m2), y pafs como efectos fijos y valor de glucemia en ayunas en el plasma inicial como covariable.

La comparacion entre cada grupo de lixisenatida y el grupo de placebo combinado se obtuvieron a traves de contrastes apropiados.

El analisis excluyo las mediciones obtenidas despues de la introduccion de medicamentos de rescate y/o despues del cese del tratamiento mas 1 d^a.

No hubo datos de diferencia entre los grupos tratados con lixisenatida y el grupo placebo en porcentaje de pacientes que requirieron terapia de rescate debido a la baja incidencia de pacientes rescatados durante el periodo de tratamiento de enmascaramiento doble.

Tabla 16 - Numero (%) de pacientes que requirieron terapia de rescate durante el periodo de tratamiento de 5 enmascaramiento doble - poblacion mITT

Que requieren terapia de rescate: Placebo combinado (N=121) Lixisenatida Ajuste de dos etapas (N=120) Ajuste de una etapa (N=118)

Numero: 121 120 118

Si: 3 (2.5%) 2 (1.7%) 1 (0.8%)

No: 118 (97.5%) 118 (98.3%) 117(99.2%)

valor p frente a placebo combinado(a): - 0.6518 0.3260

(a) Metodo Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) estratificado por estratos de aleatorizacion del valor HbAic de la seleccion (< 8,0 o > 8,0 %) y estratos de aleatorizacion del IMC de la seleccion (< 30 o > 30 kg/m2).

6.3 Seguridad

La Tabla 17 a continuacion presenta un resumen general de los pacientes que experimentaron eventos adversos durante el tratamiento de enmascaramiento doble, y

la Tabla 18 y la Tabla 19 exponen TEAE graves y TEAE que conducen a la suspension del tratamiento, 10 respectivamente. La proporcion de pacientes que experimentaron TEAE fue en general comparable entre el grupo

20

placebo y Ios grupos tratados con lixisenatida. La incidencia de TEAE graves fue baja, con 5 casos (4,1%) en el grupo placebo, 1 (0,8%) en el grupo de ajuste de la dosis de dos etapas de lixisenatida y 0 en el grupo de ajuste de la dosis de una etapa de lixisenatida. No se informo ninguna muerte en este estudio. Mas pacientes en el grupo tratado con lixisenatida (5 [4,2%] para el ajuste de dosis de dos etapas; 3 [2,5%] para el ajuste de dosis de una 5 etapa) suspendieron el tratamiento que en el grupo placebo (1 [0,8%]), principalmente debido a trastornos gastrointestinales.

La Tabla 25 presenta las incidencias de TEAE durante el tratamiento de enmascaramiento doble que ocurrieron en por Io menos 1% de Ios pacientes en cualquier grupo de tratamiento. Las nauseas fueron el TEAE mas frecuentemente descrito en el grupo tratado con lixisenatida: 29 pacientes (24,2%) para el ajuste de dosis de dos 10 etapas y 24 pacientes (20,2%) para el ajuste de dosis de una etapa. Cinco pacientes tratados con placebo (4,1%) describieron nauseas. El segundo TEAE mas frecuentemente descrito en Ios pacientes tratados con lixisenatida fue cefalea (10 pacientes (8,3%) para el ajuste de dos etapas y 9 pacientes (7,6%) para el ajuste de una etapa) seguido de vomitos (9 pacientes [7,5%] para el ajuste de dos etapas y 8 pacientes [6,7%] para el ajuste de una etapa). El correspondiente numero de pacientes (%) en el grupo placebo fue 14 (11,5%) para cefalea y ninguno para vomitos.

15 Tabla 17 - Panorama del perfil de eventos adversos: eventos adversos emergentes del tratamiento - Poblacion de seguridad

Placebo: Lixisenatida

Ajuste de dos: Ajuste de Combinados Ajuste de dos Ajuste de una Combinados

etapas: una etapa (N=122) etapas etapa (N=239)

(N=61)
(N=61): (N=120) (N=119)

Pacientes con cualquier TEAE: 25 (41,0%) 30 (49,2%) 55 (45,1%) 63 (52,5%) 65 (54,6%) 128 (53,6%)

Pacientes con cualquier TEAE grave: 3(4,9%) 2 (3,3%) 5(4,1%) 1 (0,8%) 0 1 (0,4%)

Pacientes con cualquier TEAE que conduce a muerte: 0 0 0 0 0 0

Pacientes con cualquier TEAE que conduce a la suspension permanente del tratamiento: 1 (1,6%) 0 1 (0,8%) 5 (4,2%) 3 (2,5%) 8 (3,3%)

TEAE: Evento adverso emergente del tratamiento.

n (%) = numero y porcentaje de pacientes con por Io menos un evento adverso

Tabla 18 - Numero (%) de pacientes que experimentan TEAE graves presentados por SOC, HLGT, HLT y PT primarios durante el periodo de tratamiento - Poblacion de seguridad

: Placebo Lixisenatida

clasificacion por grupos y sistemas primarios HLGT: termino agrupado del nivel alto HLT: termino del nivel alto Termino preferido n (%): Ajuste de dos etapas (N=61) Ajuste de una etapa (N=61) Combinados (N=122) Ajuste de dos etapas (N=120) Ajuste de una etapa (N=119) Combinados (N=239)

Cualquier clasificacion: 3 (4,9%) 2 (3,3%) 5(4,1%) 1 (0,8%) 0 1 (0,4%)

neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluidos quistes y polipos): 1 (1,6%) 0 1 (0,8%) 0 0 0

HLGT: neoplasias gastrointestinales malignas y no especificadas: 1 (1,6%) 0 1 (0,8%) 0 0 0

HLT: neoplasias colonicas malignas: 1 (1,6%) 0 1 (0,8%) 0 0 0

Cancer de colon fase Ill: 1 (1,6%) 0 1 (0,8%) 0 0 0

trastornos endocrinos: 0 0 0 1 (0,8%) 0 1 (0,4%)

HLGT: trastornos de la glandula tiroidea: 0 0 0 1 (0,8%) 0 1 (0,4%)

HLT: trastornos tiroideos NEC: 0 0 0 1 (0,8%) 0 1 (0,4%)

Bocio: 0 0 0 1 (0,8%) 0 1 (0,4%)

: Placebo Lixisenatida

clasificacion por grupos y sistemas primarios

HLGT: termino agrupado del nivel alto

HLT: termino del nivel alto: Ajuste de Ajuste de Ajuste de Ajuste de

Termino preferido n (%): dos etapas una etapa Combinados dos etapas una etapa Combinados

: (N=61) (N=61) (N=122) (N=120) (N=119) (N=239)

trastornos cardiacos: 1 (1,6%) 0 1 (0,8%) 0 0 0

HLGT: trastornos de las arterias: 1 (1,6%) 0 1 (0,8%) 0 0 0

coronarias

HLT: trastornos isquemicos de las arterias coronarias: 1 (1,6%) 0 1 (0,8%) 0 0 0

Infarto de miocardio agudo: 1 (1,6%) 0 1 (0,8%) 0 0 0

trastornos gastrointestinales: 1 (1,6%) 0 1 (0,8%) 0 0 0

HLGT: estenosis y obstruccion gastrointestinal: 1 (1,6%) 0 1 (0,8%) 0 0 0

HLT: Estenosis y obstruccion gastrointestinal NEC: 1 (1,6%) 0 1 (0,8%) 0 0 0

Neo: 1 (1,6%) 0 1 (0,8%) 0 0 0

investigaciones: 0 1 (1,6%) 1 (0,8%) 0 0 0

HLGT: investigaciones metabolicas, nutricionales y de gasometna: 0 1 (1,6%) 1 (0,8%) 0 0 0

HLT: analisis de tolerancia a los carbohidratos (incl diabetes): 0 1 (1,6%) 1 (0,8%) 0 0 0

aumento de glucemia: 0 1 (1,6%) 1 (0,8%) 0 0 0

complicaciones de lesiones, intoxicaciones y de procedimientos: 0 1 (1,6%) 1 (0,8%) 0 0 0

HLGT: lesiones oseas y articulares: 0 1 (1,6%) 1 (0,8%) 0 0 0

HLT: fracturas y dislocaciones de extremidades superiores: 0 1 (1,6%) 1 (0,8%) 0 0 0

fractura de cubito: 0 1 (1,6%) 1 (0,8%) 0 0 0

TEAE: Evento adverso emergente del tratamiento, SOC: clasificacion por grupos y sistemas, HLGT: termino agrupado del nivel alto, HLT: termino del nivel alto, PT: termino preferido.

Periodo de tratamiento = el tiempo desde la primera dosis del medicamento del estudio de enmascaramiento doble hasta 3 d^as despues de la administracion de la ultima dosis. version MedDRA: 12.1

n (%) = numero y porcentaje de pacientes con por lo menos un TEAE grave.

Nota: La tabla clasifico por orden internacionalmente acordado por SOC y por orden alfabetico de HLGT, HLT, PT.

Tabla 19 - Numero (%) de pacientes que experimental! TEAE que conducen a la suspension permanente del tratamiento por SOC, HLGT, HlT y PT principal durante el periodo de tratamiento - Poblacion de seguridad

: Placebo Lixisenatida

clasificacion por grupos y sistemas primarios

HLGT: termino agrupado del nivel alto

HLT: termino del nivel alto Termino preferido n (%): Ajuste de dos etapas (N=61) Ajuste de una etapa (N=61) Combinados (N=122) Ajuste de dos etapas (N=120) Ajuste de una etapa (N=119) Combinados (N=239)

Cualquier clasificacion: 1 (1,6%) 0 1 (0,8%) 5 (4,2%) 3 (2,5%) 8 (3,3%)

HLT: neoplasias colonicas malignas: 1 (1,6%) 0 1 (0,8%) 0 0 0

Cancer de color fase Ill: 1 (1,6%) 0 1 (0,8%) 0 0 0

trastornos del metabolismo y la nutricion: 0 0 0 1 (0,8%) 0 1 (0,4%)

HLGT: trastornos del apetito y la nutricion en general: 0 0 1 (0,8%) 0 1 (0,4%)

HLT: trastornos del apetito: 0 0 1 (0,8%) 0 1 (0,4%)

Disminucion del apetito: 0 0 0 1 (0,8%) 0 1 (0,4%)

trastornos vasculares: 0 0 0 0 1 (0,8%) 1 (0,4%)

HLGT: trastornos hipertensivos vasculares: 0 0 0 0 1 (0,8%) 1 (0,4%)

HLT: trastornos hipertensivos vasculares NEC: 0 0 0 0 1 (0,8%) 1 (0,4%)

Hipertension: 0 0 0 0 1 (0,8%) 1 (0,4%)

trastornos gastrointestinales: 0 0 0 5 (4,2%) 3 (2,5%) 8 (3,3%)

HLGT: hemorragias gastrointestinales NEC: 0 0 0 1 (0,8%) 0 1 (0,4%)

HLT: hemorragias gastrointestinales no especificas del sitio: 0 0 0 1 (0,8%) 0 1 (0,4%)

Hematoquecia: 0 0 0 1 (0,8%) 0 1 (0,4%)

HLGT: afecciones gastrointestinales inflamatorias: 0 0 0 1 (0,8%) 0 1 (0,4%)

HLT: colitis (excl infecciosa): 0 0 0 1 (0,8%) 0 1 (0,4%)

Colitis: 0 0 0 1 (0,8%) 0 1 (0,4%)

HLGT: signos y smtomas gastrointestinales: 0 0 0 3 (2,5%) 3 (2,5%) 6 (2,5%)

HLT: dolores gastrointestinales y abdominales (excl oral y de garganta): 0 0 0 0 1 (0,8%) 1 (0,4%)

Dolor en la parte superior del abdomen: 0 0 0 0 1 (0,8%) 1 (0,4%)

HLT: sintomas de nauseas y vomitos: 0 0 0 3 (2,5%) 3 2,5%) 6 (2,5%)

Nauseas: 0 0 0 3 (2,5%) 3 (2,5%) 6 (2,5%)

Vomitos: 0 0 0 1 (0,8%) 1 (0,8%) 2 (0,8%)

Periodo de tratamiento = el tiempo desde la primera dosis del medicamento del estudio de enmascaramiento doble hasta 3 dfas despues de la administracion de la ultima dosis. version MedDRA: 12.1

n (%) = numero y porcentaje de pacientes con por lo menos un TEAE que conduce a la suspension permanente del tratamiento.

Nota: La Tabla clasifico por orden internacionalmente asociado por SOC y por orden alfabetico de HLGT, HLT, PT.

Como se muestra en la Tabla 20 a continuacion, se observo un total de 6 casos de hlpoglucemla sintomatica por definicion del protocolo (3 [2,5%] en el grupo de ajuste de la dosis de lixisenatida de dos etapas, 1 [0,8%] en el grupo de ajuste de la dosis de lixisenatida de una etapa y 2 [1,6%] en el grupo placebo), y ninguno fue grave.

Tabla 20 - Resumen de hipoglucemia sintomatica - Poblacion de seguridad

: Placebo Lixisenatida

Tipo: Ajuste de dos etapas (N=61) Ajuste de una etapa (N=61) Combinados (N=122) Ajuste de dos etapas (N=120) Ajuste de una etapa (N=119) Combinados (N=239)

Exposicion del paciente en anos: 13,80 13,37 27,17 26,66 26,64 53,30

Cualquier hipoglucemia sintomatica Numero de pacientes con eventos,: 1 1 2 3 1 4

n (%)1: (1,6%) (1,6%) (1,6%) (2,5%) (0,8%) (1,7%)

Numero de pacientes con eventos cada 100 anos de exposicion del paciente2: 7,2 7,5 7,4 11,3 3,8 7,5

< 60 mg/dL Numero de pacientes con eventos,: 1 1 2 2 2

n (%)1: (1,6%) (1,6%) (1,6%) (1,7%) 0 (0,8%)

Numero de pacientes con eventos cada 100 anos de exposicion del paciente: 7,2 7,5 7,4 7,5 0 3,8

No se describe glucemia Numero de pacientes con eventos, n (%)1: 0 0 0 1 (0,8%) 1 (0,8%) 2 (0,8%)

Numero de pacientes con eventos cada 100 anos de exposicion del paciente2: 0 0 0 3,8 3,8 3,8

Hipoglucemia sintomatica = hipoglucemia sintomatica segun lo definido por el protocolo.

1: Los porcentajes se calculan usando el numero de pacientes de seguridad como el denominador.

2: Numero de pacientes con eventos cada 100 anos de exposicion del paciente = 100*(numero de pacientes con eventos/exposicion en anos del paciente).

5 Un total de 11 pacientes, todos los pacientes tratados con lixisenatida (4 [3,3%] en el grupo de ajuste de la dosis de dos etapas y 7 [5,9%] en el grupo de ajuste de la dosis de una etapa), describieron reacciones en el sitio de la inyeccion. Ninguna fue grave o extensa.

Tabla 21 - Numero (%) de pacientes que experimentan reacciones en el sitio de la inyeccion durante el periodo de tratamiento - Poblacion de seguridad

: Placebo Lixisenatida

Termino preferido n (%): Ajuste de dos etapas (N=61) Ajuste de una etapa (N=61) Combinados (N=122) Ajuste de dos etapas (N=120) Ajuste de una etapa (N=119) Combinados (N=239)

Cualquier reaccion en el sitio de inyeccion: 0 0 0 4 (3,3%) 7 (5,9%) 11 (4,6%)

Prurito en el sitio de inyeccion: 0 0 0 2 (1,7%) 4 (3,4%) 6 (2,5%)

Dolor en el sitio de inyeccion: 0 0 0 1 (0,8%) 2 (1,7%) 3 (1,3%)

Hematoma en el sitio de inyeccion: 0 0 0 1 (0,8%) 1 (0,8%) 2 (0,8%)

Eritema en el sitio de inyeccion: 0 0 0 0 2 (1,7%) 2 (0,8%)

Hemorragia en el sitio de inyeccion: 0 0 0 1 (0,8%) 0 1 (0,4%)

Sarpullido en el sitio de inyeccion: 0 0 0 1 (0,8%) 0 1 (0,4%)

Periodo de tratamiento = el tiempo desde la primera dosis del medicamento del estudio de enmascaramiento doble hasta 3 d^as despues de la administracion de la ultima dosis.

Los investigadores informaron un total de 3 casos de reacciones alergicas en el grupo de ajuste de la dosls de una etapa de lixisenatida durante el periodo de tratamiento de enmascaramiento doble y 2 de ellos fueron confirmados por el comite de evaluacion de reacciones alergicas (ARAC).

Tabla 22 - Numero (%) de pacientes con reaccion alergica segun lo adjudicado y confirmado por ARAC - Poblacion 5 de seguridad

Placebo Lixisenatida

Termino codificado Ajuste de Ajuste Ajuste de

Relacion con el por MedDRA (PT) dos de una dos Ajuste de

tratamiento del estudio (por ARAC): para diagnostico de arac Diagnostico de arac etapas (N=61) etapa (N=61) Combinados (N=122) etapas (N=120) una etapa Combinados (N=119) (N=239)

Todos: Reaccion alergica segun lo adjudicado y confirmado por ARAC 0 0 0 0 2 (1,7%) 2 (0,8%)

: Angioedema angioedema 0 0 0 0 1 (0,8%) 1 (0,4%)

: Urticaria urticaria (ronchas) 0 0 0 0 1 (0,8%) 1 (0,4%)

Relacionados: Reaccion alergica segun lo adjudicado y confirmado por ARAC 0 0 0 0 2 (1,7%) 2 (0,8%)

: Angioedema angioedema 0 0 0 0 1 (0,8%) 1 (0,4%)

: Urticaria urticaria (ronchas) 0 0 0 0 1 (0,8%) 1 (0,4%)

ARAC = Comite de evaluacion de reacciones alergicas,

El evento adverso "aumento de lipasa" descrito en un paciente en el grupo de la Tabla 23 ocurrio en el dfa 1 del estudio y probablemente antes de la primera inyeccion del tratamiento de enmascaramiento doble de acuerdo con el protocolo del estudio. No se observo incidencia de lipasa o amilasa elevada (> 3 ULN) en ningun grupo de tratamiento (Tabla 24) durante el periodo de tratamiento de enmascaramiento doble.

10 Tabla 23 - Numero (%) de pacientes con sospecha de pancreatitis - Poblacion de seguridad

: Placebo Lixisenatida

Termino preferido: Ajuste de dos etapas (N=61) Ajuste de una etapa (N=61) Combinados (N=122) Ajuste de dos etapas (N=120) Ajuste de una etapa (N=119) Combinados (N=239)

Cualquiera: 0 1 (1,6%) 1 (0,8%) 0 0 0

Aumento de lipasa: 0 1 (1,6%) 1 (0,8%) 0 0 0

n (%) = numero y porcentaje de pacientes con cualquier caso descrito en el formulario de AE para sospecha de pancreatitis junto con el formulario complementario.

Tabla 24 - Enzimas pancreaticas: Numero de pacientes con anomalfas (PCSA) en el periodo de tratamiento segun el estado inicial - Poblacion de seguridad

: Placebo Lixisenatida

Criterios de laboratorio Iniciales por criterios PCSA n/N1 (%): Ajuste de dos etapas (N=61) Ajuste de una etapa (N=61) Combinados (N=122) Ajuste de dos etapas (N=120) Ajuste de una etapa (N=119) Combinados (N=239)

Amilasa Total* > 3 ULN: 0/61 0/59 0/120 0/119 0/118 0/237

Normal/Ausente > 3 ULN: 0/61 0/59 0/120 0/119 0/118 0/237

> = 3 ULN > 3 ULN: 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0

: Placebo Lixisenatida

Lipasa Total*

> 3 ULN: 0/61 0/59 0/120 0/119 0/118 0/237

Normal/Ausente

> 3 ULN: 0/61 0/59 0/120 0/119 0/118 0/237

> = 3 ULN

> 3 ULN: 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0

PCSA: AnomaKas potencial y elmioamente significativas.

Periodo de tratamiento = el tiempo desde la primera dosis del medicamento del estudio con enmascaramiento doble hasta 3 d^as despues de la administracion de la ultima dosis.

*lndependientemente de la situacion inicial.

Nota: El numero (n) representa el subconjunto del numero total que alcanzo el criterio en cuestion por lo menos una vez durante el tratamiento.

El denominador (/N1) para cada parametro dentro de un grupo de tratamiento es el numero de pacientes para el grupo de tratamiento al que se le determino ese parametro despues del inicio segun el estado PCSA inicial Para PCSA que incluye la condicion basada solamente en el cambio desde el inicio, el denominador se restringe a pacientes que tienen valores iniciales y valores post-iniciales.

Tabla 25 - Numero (%) de pacientes que experimentaron TEAE comunes (PT > 1% en el grupo placebo combinado o en cualquier grupo de lixisenatida individual) por SOC y HLGT, HLT y PT principales - Poblacion de seguridad

: Placebo Lixisenatida

Cualquier clasificacion: 25 30 55 63 65 128

: (41,0%) (49,2%) (45,1%) (52,5%) (54,6%) (53,6%)

infecciones e infestaciones: 7 (11,5%) 10 (16,4%) 17(13,9%) 17(14,2%) 15(12,6%) 32(13,4%)

HLGT: infecciones - patogenos no: 7 (11,5%) 8(13,1%) 15(12,3%) 16(13,3%) 14(11,8%) 30 (12,6%)

especificados

HLT: infecciones abdominales y: 1 (1,6%) 2 (3,3%) 3 (2,5%) 1 (0,8%) 0 1 (0,4%)

gastrointestinales

Gastroenteritis: 1 (1,6%) 2 (3,3%) 3 (2,5%) 1 (0,8%) 0 1 (0,4%)

HLT: infeccion de v^as respiratorias: 5 (8,2%) 3 (4,9%) 8 (6,6%) 12 (10,0%) 12(10,1%) 24(10,0%)

superiores

Nasofaringitis: 3 (4,9%) 1 (1,6%) 4 (3,3%) 6 (5,0%) 5 (4,2%) 11 (4,6%)

Faringitis: 2 (3,3%) 1 (1,6%) 3 (2,5%) 2 (1,7%) 0 2 (0,8%)

Infecciones de v^as respiratorias superiores: 0 0 0 2 (1,7%) 4 (3,4%) 6 (2,5%)

HLT: infecciones urinarias: 0 2 (3,3%) 2 (1,6%) 2 (1,7%) 0 2 (0,8%)

infeccion urinaria: 0 2 (3,3%) 2 (1,6%) 2 (1,7%) 0 2 (0,8%)

trastornos del metabolismo y LA: 1 (1,6%) 1 (1,6%) 2 (1,6%) 6 (5,0%) 6 (5,0%) 12 (5,0%)

nutricion

HLGT: trastornos del apetito y la nutricion en: 1 (1,6%) 0 1 (0,8%) 3 (2,5%) 5 (4,2%) 8 (3,3%)

general

HLT: trastornos del apetito: 1 (1,6%) 0 1 (0,8%) 3 (2,5%) 5 (4,2%) 8 (3,3%)

Disminucion del apetito: 1 (1,6%) 0 1 (0,8%) 3 (2,5%) 5 (4,2%) 8 (3,3%)

HLGT: trastornos del metabolismo de glucosa: 1 1 2 4 1 5

(incl diabetes mellitus): (1,6%) (1,6%) (1,6%) (3,3%) (0,8%) (2,1%)

HLT: afecciones hipoglucemicas NEC: 1 (1,6%) 1 (1,6%) 2 (1,6%) 4 (3,3%) 1 (0,8%) 5 (2,1%)

Hipoglucemia: 1 (1,6%) 1 (1,6%) 2 (1,6%) 4 (3,3%) 1 (0,8%) 5 (2,1%)

trastornos del sistema nervioso: 9 (14,8%) 8 (13,1%) 17 (13,9%) 22 (18,3%) 15 (12,6%) 37 (15,5%)

HLGT: cefaleas: 9 (14,8%) 5 (8,2%) 26 14 (11,5%) 10 (8,3%) 9 (7,6%) 19 (7,9%)

: Placebo Lixisenatida

Clasificacion por grupos y sistemas primarios HLGT: termino agrupado del nivel alto: Ajuste de Ajuste de Ajuste de dos Ajuste de

HLT: termino del nivel alto: dos etapas una etapa Combinados etapas una etapa Combinados

Termino preferido n (%): (N=61) (N=61) (N=122) (N=120) (N=119) (N=239)

HLT: cefaleas NEC: 9 (14,8%) 5 (8,2%) 14 (11,5%) 10 (8,3%) 9 (7,6%) 19 (7,9%)

Cefalea: 9 (14,8%) 5 (8,2%) 14 (11,5%) 10 (8,3%) 9 (7,6%) 19 (7,9%)

HLGT: trastornos neurologicos NEC: 1 (1,6%) 3 (4,9%) 4 (3,3%) 12 (10,0%) 6 (5,0%) 18 (7,5%)

HLT: alteraciones de la consciencia NEC: 0 0 0 2 (1,7%) 1 (0,8%) 3 (1,3%)

Somnolencia: 0 0 0 2 (1,7%) 1 (0,8%) 3 (1,3%)

HLT: signos y sintomas neurologicos NEC: 1 (1,6%) 2 (3,3%) 3 (2,5%) 9 (7,5%) 4 (3,4%) 13 (5,4%)

Mareos: 1 (1,6%) 2 (3,3%) 3 (2,5%) 9 (7,5%) 4 (3,4%) 13 (5,4%)

TRASTORNOS CARD^ACOS: 1 (1,6%) 1 (1,6%) 2 (1,6%) 2 (1,7%) 5 (4,2%) 7 (2,9%)

HLGT: signos y sintomas de trastornos cardiacos: 0 0 0 1 (0,8%) 3 (2,5%) 4 (1,7%)

HLT: signos y sintomas cardiacos NEC: 0 0 0 1 (0,8%) 3 (2,5%) 4 (1,7%)

Palpitaciones: 0 0 0 1 (0,8%) 3 (2,5%) 4 (1,7%)

trastornos respiratorios, torAcicos y del mediastino: 1 (1,6%) 4 (6,6%) 5 (4,1%) 3 (2,5%) 5 (4,2%) 8 (3,3%)

HLGT: trastornos respiratorios NEC: 1 (1,6%) 3 (4,9%) 4 (3,3%) 3 (2,5%) 5 (4,2%) 8 (3,3%)

HLT: sintomas de tos y afines: 1 (1,6%) 1 (1,6%) 2 (1,6%) 1 (0,8%) 2 (1,7%) 3 (1,3%)

Tos: 1 (1,6%) 1 (1,6%) 2 (1,6%) 1 (0,8%) 2 (1,7%) 3 (1,3%)

HLT: signos y sintomas de las vias respiratorias superiores: 0 3 (4,9%) 3 (2,5%) 2 (1,7%) 3 (2,5%) 5 (2,1%)

Dolor orofaringeo: 0 3 (4,9%) 3 (2,5%) 1 (0,8%) 2 (1,7%) 3 (1,3%)

trastornos gastrointestinales: 7 (11,5%) 10(16,4%) 17(13,9%) 39 (32,5%) 37 (31,1%) 76 (31,8%)

HLGT: afecciones dentales y gingivales: 1 (1,6%) 2 (3,3%) 3 (2,5%) 1 (0,8%) 1 (0,8%) 2 (0,8%)

HLT: dolor dental y trastornos de la sensacion: 1 (1,6%) 1 (1,6%) 2 (1,6%) 1 (0,8%) 1 (0,8%) 2 (0,8%)

Dolor de muelas: 1 (1,6%) 1 (1,6%) 2 (1,6%) 1 (0,8%) 1 (0,8%) 2 (0,8%)

HLGT: afecciones de la movilidad intestinal y defecacion: 2 (3,3%) 2 (3,3%) 4 (3,3%) 7 (5,8%) 6 (5,0%) 13 (5,4%)

HLT: diarrea (excl, infecciosa): 1 (1,6%) 2 (3,3%) 3 (2,5%) 3 (2,5%) 4 (3,4%) 7 (2,9%)

Diarrea: 1 (1,6%) 2 (3,3%) 3 (2,5%) 3 (2,5%) 4 (3,4%) 7 (2,9%)

HLT: trastornos atonicos y de hipomovilidad gastrointestinal NEC: 1 (1,6%) 0 1 (0,8%) 4 (3,3%) 2 (1,7%) 6 (2,5%)

Estrenimiento: 1 (1,6%) 0 1 (0,8%) 4 (3,3%) 2 (1,7%) 6 (2,5%)

HLGT: signos y sintomas gastrointestinales: 4 (6,6%) 4 (6,6%) 8 (6,6%) 33 (27,5%) 29 (24,4%) 62 (25,9%)

HLT: signo y sintomas de dispepsia: 1 (1,6%) 0 1 (0,8%) 2 (1,7%) 2 (1,7%) 4 (1,7%)

Dispepsia: 1 (1,6%) 0 1 (0,8%) 2 (1,7%) 2 (1,7%) 4 (1,7%)

Eructacion: 0 0 0 0 2 (1,7%) 2 (0,8%)

HLT: flatulencia, hinchazon y distension: 0 0 0 2 (1,7%) 3 (2,5%) 5 (2,1%)

Distension abdominal: 0 0 0 1 (0,8%) 3 (2,5%) 4 (1,7%)

HLT: dolores gastrointestinales y abdominal es (excl oral y de garganta): 0 2 (3,3%) 2 (1,6%) 5 (4,2%) 2 (1,7%) 7 (2,9%)

Dolor abdominal: 0 2 (3,3%) 2 (1,6%) 2 (1,7%) 0 2 (0,8%)

Dolor en la parte superior del abdomen: 0 0 0 4 (3,3%) 2 (1,7%) 6 (2,5%)

HLT: signos y sintomas gastrointestinales nec: 0 0 0 0 2 (1,7%) 2 (0,8%)

Malestar abdominal: 0 0 0 0 2 (1,7%) 2 (0,8%)

HLT: sintomas de nauseas y vomitos: 3 (4,9%) 2 (3,3%) 5(4,1%) 29 (24,2%) 25 (21,0%) 54 (22,6%)

Nauseas: 3 (4,9%) 2 (3,3%) 5(4,1%) 29 (24,2%) 24 (20,2%) 53 (22,2%)

Vomitos: 0 0 0 9 (7,5%) 8 (6,7%) 17(7,1%)

trastornos de la piel y el tejido: 1 (1,6%) 0 1 (0,8%) 3 (2,5%) 5 (4,2%) 8 (3,3%)

subcutAneo

: Placebo Lixisenatida

HLGT: afecciones epidermicas y dermicas: 0 0 0 1 (0,8%) 4 (3,4%) 5 (2,1%)

HLT: sarpullidos, erupciones y exantemas nec: 0 0 0 0 2 (1,7%) 2 (0,8%)

Sarpullido: 0 0 0 0 2 (1,7%) 2 (0,8%)

HLGT: afecciones de apendices de la piel: 1 (1,6%) 0 1 (0,8%) 2 (1,7%) 0 2 (0,8%)

HLT: trastornos de las glandulas apocrinas y endocrinas: 1 (1,6%) 0 1 (0,8%) 2 (1,7%) 0 2 (0,8%)

Hiperhidrosis: 1 (1,6%) 0 1 (0,8%) 2 (1,7%) 0 2 (0,8%)

trastornos musculo-esqueleticos y del tejido conjuntivo: 1 (1,6%) 5 (8,2%) 6 (4,9%) 8 (6,7%) 4 (3,4%) 12 (5,0%)

HLGT: trastornos musculares: 0 0 0 3 (2,5%) 1 (0,8%) 4 (1,7%)

HLT: signos y smtomas relacionados con los musculos NEC: 0 0 0 2 (1,7%) 0 2 (0,8%)

Espasmos musculares: 0 0 0 2 (1,7%) 0 2 (0,8%)

HLGT: trastornos musculo-esqueleticos y del tejido conjuntivo NEC: 1 (1,6%) 5 (8,2%) 6 (4,9%) 4 (3,3%) 2 (1,7%) 6 (2,5%)

HLT: Dolor y malestar musculo-esqueletico y del tejido conjuntivo: 1 (1,6%) 5 (8,2%) 6 (4,9%) 4 (3,3%) 2 (1,7%) 6 (2,5%)

Lumbalgia: 0 2 (3,3%) 2 (1,6%) 4 (3,3%) 1 (0,8%) 5(2,1%)

Dolor de pecho musculo-esqueletico: 0 2 (3,3%) 2 (1,6%) 0 0 0

trastornos generales y afecciones del sitio de administracion: 1 (1,6%) 1 (1,6%) 2 (1,6%) 9 (7,5%) 11 (9,2%) 20 (8,4%)

HLGT: reacciones del sitio de administracion: 0 0 0 4 (3,3%) 7 (5,9%) 11 (4,6%)

HLT: reacciones del sitio de inyeccion: 0 0 0 4 (3,3%) 7 (5,9%) 11 (4,6%)

Eritema del sitio de inyeccion: 0 0 0 0 2 (1,7%) 2 (0,8%)

Dolor del sitio de inyeccion: 0 0 0 1 (0,8%) 2 (1,7%) 3 (1,3%)

Prurito en el sitio de inyeccion: 0 0 0 2 (1,7%) 4 (3,4%) 6 (2,5%)

HLGT: trastornos del sistema general NEC: 1 (1,6%) 1 (1,6%) 2 (1,6%) 5 (4,2%) 6 (5,0%) 11 (4,6%)

HLT: Afecciones astenicas: 1 (1,6%) 1 (1,6%) 2 (1,6%) 5 (4,2%) 5 (4,2%) 10 (4,2%)

Astenia: 0 1 (1,6%) 1 (0,8%) 1 (0,8%) 3 (2,5%) 4 (1,7%)

Fatiga: 1 (1,6%) 0 1 (0,8%) 4 (3,3%) 1 (0,8%) 5(2,1%)

HLT: Sensaciones NEC: 0 0 0 0 2 (1,7%) 2 (0,8%)

Escalofrios: 0 0 0 0 2 (1,7%) 2 (0,8%)

complicaciones de lesiones, intoxicaciones y procedimientos: 2 (3,3%) 2 (3,3%) 4 (3,3%) 3 (2,5%) 2 (1,7%) 5 (2,1%)

HLGT: lesiones NEC: 2 (3,3%) 2 (3,3%) 4 (3,3%) 1 (0,8%) 1 (0,8%) 2 (0,8%)

HLT: lesiones no especificas del sitio NEC: 1 (1,6%) 2 (3,3%) 3 (2,5%) 0 1 (0,8%) 1 (0,4%)

Caida: 1 (1,6%) 2 (3,3%) 3 (2,5%) 0 0 0

TEAE: Evento adverso emergente del tratamiento, SOC: Clasificacion por grupos y sistemas, HLGT: termino agrupado del nivel alto, HLT: termino del nivel alto, PT: termino preferido

Periodo de tratamiento = el tiempo desde la primera dosis del medicamento del estudio de enmascaramiento doble hasta 3 d^as despues de la ultima administracion de la dosis. version MedDRA: 12.1

n (%) = numero y porcentaje de pacientes con por lo menos un TEAE.

Nota: Tabla clasificada por orden internacionalmente acordado por SOC y por orden alfabetico de HLGT, HLT, PT. Solamente se presentan SOC con por lo menos un PT > 1% en el grupo placebo combinado o cualquier grupo de ajuste de dosis de una o dos etapas de lixisenatida.

Claims

5

10

15

20

25

reivindicaciones

1. Una composicion farmaceutica que comprende desPro36Exendina-4(1-39)-Lys6-NH2 y/o su sal farmaceuticamente aceptable, y que opcionalmente comprende vehfculos, adyuvantes y/o sustancias auxiliares farmaceuticamente aceptables, para uso en la reduccion de la concentracion de glucemia posprandial en plasma en un paciente con diabetes de tipo 2, en donde el paciente con diabetes de tipo 2 que se ha de tratar tiene una concentracion de glucemia posprandial en el plasma a las a 2 horas de por lo menos 14 mmol/l y un mdice de masa corporal de por lo menos 30 kg/m2, en donde el paciente que se ha de tratar no recibe un tratamiento antidiabetico.
2. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde el paciente que se ha de tratar es un sujeto adulto.
3. La composicion farmaceutica para uso de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde en el paciente que se ha de tratar, la diabetes mellitus de tipo 2 ha sido diagnosticada por lo menos 1 ano o por lo menos 2 anos antes del inicio de la terapia.
4. La composicion farmaceutica para uso de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el paciente que se ha de tratar tiene un valor HbAic de aproximadamente 7 a aproximadamente 10%.
5. La composicion farmaceutica para uso de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el paciente que se ha de tratare tiene una concentracion de glucemia plasmatica en ayunas de por lo menos 8 mmol/l.
6. La composicion farmaceutica para uso de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el paciente que se ha de tratar tiene una fluctuacion de glucosa de por lo menos 2 mmol/l, por lo menos 3 mmol/l, por lo menos 4 mmol/l o por lo menos 5 mmol/l, en donde la fluctuacion de la glucosa es la diferencia de la concentracion de glucemia posprandial en el plasma a las 2 horas y la concentracion de glucemia en plasmatica 30 minutos antes de una prueba de comida.
7. La composicion farmaceutica para uso de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde desPro36Exendina-4(1-39)-Lys6-NH2 y/o su sal farmaceuticamente aceptable se administran por ruta parenteral.
8. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la composicion farmaceutica se prepara para administracion de desPro36Exendina-4(1-39)-Lys6-NH2 y/o su sal farmaceuticamente aceptable en una dosis diaria seleccionada del intervalo de 10 |jg a 20 |jg.
9. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con cualquier reivindicacion precedente, en donde la composicion farmaceutica se prepara para administracion diaria una vez al dfa.