ES2294035T3 - Nuevos compuestos de beta-lactama y su procedimiento de produccion. - Google Patents
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Abstract
GPADDINGXXPADDINGPADDINGXXPADDINGPADDINGXXPADDINGPADDINGXXPADDINGPADDINGXXPADDINGPADDINGXXPADDINGPADDINGXXPADDINGPADDINGXXPADDINGPADDINGXXPADDINGPADDINGXXPADDINGPADDINGXXPADDINGPADDINGXXPADDINGPADDINGXXPADDINGPADDINGXXPADDINGPADDINGXXPADDINGPADDINGX
Description
Nuevos compuestos de
\beta-lactama y su procedimiento de
producción.
La presente invención se refiere a un compuesto
\beta-lactámico novedoso representado por la
fórmula [1] como se describe más abajo.
La presente invención se refiere adicionalmente
a un procedimiento para producir el compuesto
\beta-lactámico de la presente invención y a los
intermedios empleados en este procedimiento. La presente invención
también se refiere a una composición farmacéutica y un agente
antibacteriano que contiene el compuesto
\beta-lactámico de la presente invención así como
al uso del compuesto \beta-lactámico de la
presente invención para la preparación de un medicamento.
Mediante la amplia aplicación clínica de las
cefalosporinas de tercera generación, las bacterias
Gram-positivas han empezado a ser aisladas
frecuentemente. Particularmente, se ha aislado más frecuentemente
Staphilococcus aureus resistente a la meticilina (más
adelante, abreviado como MRSA), y se ha convertido en un grave
problema en el campo clínico, puesto que las enfermedades
infecciosas ocasionadas por el MRSA son difíciles de tratar. Si
bien la vancomicina se ha utilizado ampliamente para las
enfermedades infecciosas ocasionadas por MRSA en estos días, tiene
el defecto de la dificultad de administración debido a sus efectos
secundarios, y adicionalmente se supone que las bacterias
resistentes a los glicopéptidos aumentarán en el futuro mediante su
administración. Por otra parte, se ha informado recientemente sobre
el aumento del aislamiento de Estafilococos resistentes a la
meticilina y coagulasa negativos (MRCNS). En estas circunstancias,
se ha deseado desarrollar un medicamento más seguro que tenga
actividades anti-MRSA y anti-MRCNS
excelentes.
EP-A-0 934 942
se refiere a ciertos compuestos \beta-lactámicos y
a un procedimiento para su preparación.
Un objeto de la presente invención es
proporcionar un antibiótico \beta-lactámico que
tenga una actividad antibacteriana excelente contra bacterias
Gram-positivas, especialmente contra MRSA y
MRCNS.
Los autores de la presente invención han
estudiado intensamente, y han encontrado que un compuesto de la
siguiente fórmula [1] muestra un potente efecto sobre bacterias
Gram-positivas, y muestra una actividad
antibacteriana excelente especialmente contra MRSA y MRCNS, y han
completado la presente invención.
Esto es, la presente invención se refiere a
(1) un compuesto
\beta-lactámico de la siguiente fórmula [1];
donde R^{1} es un grupo alquilo
inferior o un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo
hidroxi; R^{2} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
inferior; X es un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un grupo
imino (NH); m y n son independientemente un entero de 0 a 4 y la
suma de m y n es de 0 a 4, Y^{1} es un átomo de halógeno, un
grupo ciano, un grupo hidroxi protegido opcionalmente, un grupo
amino protegido opcionalmente, un grupo
alquil(inferior)oxi, un grupo
alquil(inferior)amino, un grupo carboxi protegido
opcionalmente, un grupo carbamoilo sustituido opcionalmente, o un
grupo alquilo inferior sustituido opcionalmente, Y^{2} es un
átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior sustituido
opcionalmente, un grupo ciano, o
-C(R^{3})=NR^{4} (donde R^{3} y R^{4} son
independientemente, un átomo de hidrógeno, un grupo amino sustituido
o protegido opcionalmente, o un grupo alquilo inferior sustituido
opcionalmente, o R^{3} y R^{4} se pueden combinar entre sí
junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un
grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros), siempre que puedan estar
presentes de 1 a 4 Y^{1} en el mismo anillo y puedan estar
presentes 2 Y^{1} en el mismo átomo de
carbono,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
o un éster no tóxico del mismo,
(2) el compuesto
\beta-lactámico según el apartado (1) anterior,
donde la suma de m y n es 2,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
o un éster no tóxico del mismo,
(3) el compuesto
\beta-lactámico según el apartado (1) anterior,
donde la suma de m y n es 3,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
o un éster no tóxico del mismo,
(4) el compuesto
\beta-lactámico según el apartado (1) anterior
donde el compuesto \beta-lactámico es un
compuesto \beta-lactámico de la siguiente fórmula
[1a];
donde R^{1}, R^{2}, X, m, n,
Y^{1} e Y^{2} se definen como
antes,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
o un éster no tóxico del mismo,
(5) el compuesto
\beta-lactámico según el apartado (4) anterior,
donde la suma de m y n es 2,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
o un éster no tóxico del mismo,
(6) el compuesto
\beta-lactámico según el apartado (4) anterior,
donde la suma de m y n es 3,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
o un éster no tóxico del mismo,
(7) el compuesto
\beta-lactámico según cualquier apartado (1) a (6)
anterior, donde X es un átomo de azufre,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
o un éster no tóxico del mismo,
(8) el compuesto
\beta-lactámico según uno cualquiera de los
apartados (1) a (7) anteriores, donde R^{1} es un grupo
1-(R)-hidroxietilo,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
o un éster no tóxico del mismo,
(9) un procedimiento para producir un compuesto
\beta-lactámico de fórmula [1]:
donde R^{1} es un grupo alquilo
inferior o un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo
hidroxi; R^{2} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
inferior; X es un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un grupo
imino; m y n son independientemente un entero de 0 a 4 y la suma de
m y n es de 0 a 4, Y^{1} es un átomo de halógeno, un grupo ciano,
un grupo hidroxi protegido opcionalmente, un grupo amino protegido
opcionalmente, un grupo alquil(inferior)oxi, un grupo
alquil(inferior)amino, un grupo carboxi protegido
opcionalmente, un grupo carbamoilo sustituido opcionalmente, o un
grupo alquilo inferior sustituido opcionalmente, Y^{2} es un
átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior sustituido
opcionalmente, un grupo ciano, o
-C(R^{3})=NR^{4} (donde R^{3} y R^{4} son
independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo amino sustituido
o protegido opcionalmente, o un grupo alquilo inferior sustituido
opcionalmente, o R^{3} y R^{4} se pueden combinar entre sí
junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un
grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros), siempre que puedan estar
presentes de 1 a 4 Y^{1} en el mismo anillo y puedan estar
presentes 2 Y^{1} en el mismo átomo de
carbono,
o una sal del mismo, que comprende
hacer reaccionar un compuesto de fórmula
[2]:
donde R^{1a} es un grupo alquilo
inferior, un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo hidroxi,
o un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo hidroxi
protegido con un grupo protector, R^{2} se define como antes,
R^{5} es un grupo protector de un grupo carboxilo, y L es un éster
activo de un grupo
hidroxi,
con un compuesto de fórmula [3]:
donde m, n, X e Y^{1} se definen
como antes, e Y^{3} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo
inferior sustituido opcionalmente, un grupo ciano, o
-C(R^{3})=NR^{4a} (donde R^{3} se define
como antes, y R^{4a} son átomos de hidrógeno, un grupo amino
sustituido o protegido opcionalmente, o un grupo alquilo inferior
sustituido opcionalmente, o un grupo protector de un grupo imidoilo,
o R^{3} y R^{4a} se pueden combinar entre sí junto con el átomo
de nitrógeno al que están unidos para formar un grupo heterocíclico
de 5 a 7
miembros),
en presencia de una base, o hacer reaccionar el
compuesto de fórmula [2] con un tiolato del compuesto de fórmula
[3] para producir un compuesto de fórmula [4]:
donde R^{1a}, R^{2}, R^{5},
m, n, X, Y^{1} e Y^{3} se definen como
antes,
seguido de una combinación apropiada de
reacciones que se seleccionan apropiadamente entre la eliminación
del grupo protector de un grupo hidroxi para R^{1a} e Y^{1}, la
eliminación del grupo protector de un grupo amino para Y^{3}, la
eliminación del grupo protector de un grupo amino para Y^{1}, la
reacción de imidoilación opcionalmente subsiguiente de un grupo
amino del cual se eliminó el grupo protector para Y^{3}, o la
eliminación del grupo protector de un grupo imidoilo para Y^{3} y
la eliminación del grupo protector de un grupo carboxilo para
R^{5} e Y^{1},
(10) una composición farmacéutica que contiene
el compuesto \beta-lactámico mostrado en uno
cualquiera de los apartados (1) a (8) anteriores, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, o un éster no tóxico del
mismo, y
(11) un agente antibacteriano que contiene el
compuesto \beta-lactámico mostrado en uno
cualquiera de los apartados (1) a (8) anteriores, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, o un éster no tóxico del
mismo.
La presente invención se refiere adicionalmente
al uso del compuesto \beta-lactámico de la
presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
o un éster no tóxico del mismo para la preparación de un
medicamento.
La presente invención también se refiere a un
compuesto de la siguiente fórmula:
donde m, n, X e Y^{1} se definen
como en el compuesto \beta-lactámico de la
presente invención, e Y^{3} es un átomo de hidrógeno, un grupo
alquilo inferior sustituido opcionalmente, un grupo ciano, o
-CR(R^{3})=NR^{4a} (donde R^{3} se define
como en el compuesto \beta-lactámico de la
presente invención, y R^{4a} es un átomo de hidrógeno, un grupo
amino sustituido o protegido opcionalmente, o un grupo alquilo
inferior sustituido opcionalmente, o un grupo protector de un grupo
imidoilo, o R^{3} y R^{4a} se pueden combinar entre sí junto
con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un grupo
heterocíclico de 5 a 7
miembros);
un compuesto de la siguiente fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{a} es un grupo alquilo
inferior sustituido opcionalmente, R^{b} es un grupo protector de
un grupo amino y p es un entero de 0 o
1;
un compuesto de la siguiente fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde ALOC es aliloxicarbonilo;
y
un compuesto de la siguiente fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
donde ALOC es
aliloxicarbonilo.
El grupo alquilo inferior en la presente
invención es un grupo alquilo C_{1}-C_{6} de
cadena lineal o cadena ramificada, por ejemplo, metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, t-butilo, n-pentilo y
n-hexilo.
El grupo alquilo inferior sustituido con un
grupo hidroxi incluye aquellos que tienen 1 a 6 átomos de carbonos,
por ejemplo, hidroximetilo, 1-hidroxietilo,
2-hidroxietilo,
1-hidroxi-1-metiletilo,
1-hidroxipropilo, y
2-hidroxipropilo. El grupo alcoxi inferior es un
grupo alquil(C_{1}-C_{6})oxi, por
ejemplo metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi,
n-butoxi, isobutoxi, t-butoxi,
n-pentoxi y n-hexoxi. El grupo
alquil(inferior)amino es un grupo amino sustituido
con un grupo alquilo C_{1}-C_{6} de cadena
lineal o cadena ramificada, por ejemplo metilamino, etilamino,
n-propilamino, isopropilamino,
n-butilamino, isobutilamino,
t-butilamino, n-pentilamino,
n-hexilamino, metilo etilamino, dimetilamino,
dietilamino, di(n-propil)amino,
di(isopropil)amino,
di(n-butil)amino,
di(n-pentil)amino y
di(n-hexil)amino. El átomo de halógeno
incluye un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo y
un átomo de yodo. El heteroanillo de 5 a 7 miembros incluye, por
ejemplo un anillo de
3,4-dihidro-2-H-pirrol,
un anillo de 2,3,4,5-tetrahidropiridina, un anillo
de
3,4,5,6-tetrahidro-2-H-azepina,
etc. El sustituyente de grupo alquilo inferior sustituido
opcionalmente es un grupo hidroxi, un grupo alcoxi inferior, un
grupo alquil(inferior)tio, un grupo
alquil(inferior)sulfinilo, un grupo
alquil(inferior)sulfonilo, un grupo
alquil(inferior)carbonilo, un grupo
alquil(inferior)-carboniloxi, un grupo
alcoxi(inferior)carbonilo, un grupo carboxilo, un
átomo de halógeno, un grupo ciano, -NR^{6}R^{7} (donde R^{6}
y R^{7} son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo inferior, o R^{6} y R^{7} se puede combinar junto con el
átomo de nitrógeno para formar un anillo de 5-7
miembros tal como pirrolidina, piperidina, azepano, morfolina,
piperazina, o a
N-alquil(inferior)piperazina),
-CONR^{6}R^{7} (donde R^{6} y R^{7} se definen como antes),
-NR^{6a}COR^{7a} (donde R^{6a} y R^{7a} son
independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
inferior), -OCONR^{6}R^{7} (donde R^{6} y R^{7} se definen
como antes), -SO_{2}NR^{6}R^{7} (donde R^{6} y R^{7} se
definen como antes), -NR^{6a}SO_{2}NR^{6}R^{7} (donde
R^{6a}, R^{6} y R^{7} se definen como antes),
-NR^{6a}CONR^{6}R^{7} (donde R^{6a}, R^{6} y R^{7} se
definen como antes), o -COOCH_{2}OCOR^{8} (donde
R^{8} es un grupo alquilo inferior). Estos sustituyentes pueden
estar protegidos con un grupo protector adecuado. Las posiciones
sustituidas no están limitadas en tanto que sean químicamente
posibles, pero son posibles uno o más sustituyentes.
El grupo alquil(inferior)carbonilo
es un grupo
alquil(C_{2}-C_{7})carbonilo de
cadena lineal o cadena ramificada, por ejemplo metilcarbonilo,
etilcarbonilo, n-propilcarbonilo,
isopropilcarbonilo, n-butilcarbonilo,
isobutilcarbonilo, t-butilcarbonilo,
n-pentilcarbonilo y
n-hexilcarbonilo. El grupo
alquil(inferior)carboniloxi es un grupo
alquil(C_{2}-C_{7})carboniloxi de
cadena lineal o cadena ramificada, por ejemplo metilcarboniloxi,
etilcarboniloxi, n-propilcarboniloxi,
isopropilcarbonil-oxi,
n-butilcarboniloxi, isobutilcarboniloxi,
t-butilcarboniloxi,
n-pentilcarboniloxi y
n-hexilcarboniloxi.
El grupo alcoxi(inferior)carbonilo
es un grupo
alcoxi(C_{2}-C_{7})carbonilo de
cadena lineal o cadena ramificada, por ejemplo metoxicarbonilo,
etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo,
isopropoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo,
isobutoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo,
n-pentoxicarbonilo y
n-hexoxicarbonilo.
La porción alquilo inferior de un grupo
alquil(inferior)tio, un grupo
alquil(inferior)sulfinilo y un grupo
alquil(inferior)sulfonilo es un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} de cadena lineal o ramificada, por
ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo, t-butilo,
n-pentilo y n-hexilo.
El sustituyente de un grupo carbamoilo
sustituido opcionalmente es uno o dos grupos alquilo inferiores,
pirrolidina, piperidina, o azepano, que está formado por un átomo
de nitrógeno del grupo carbamoilo.
El sustituyente del grupo amino sustituido
opcionalmente es uno o dos grupos alquilo inferiores, o el grupo
amino sustituido es pirrolidina, piperidina, o azepano, que está
formado por un átomo de nitrógeno del grupo amino.
El sustituyente del grupo heterocíclico de 5 a 7
miembros sustituido opcionalmente incluye, por ejemplo, un grupo
alquilo inferior, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi inferior, un
grupo alquil(inferior)carbonilo, un grupo
alquil(inferior)carboniloxi, un grupo
alquil(inferior)oxicarbonilo, un grupo carboxilo, un
átomo de halógeno, y un grupo
ciano.
ciano.
El grupo protector para un grupo carboxilo es un
grupo alquilo inferior de cadena lineal o cadena ramificada que
tiene de 1 a 5 átomos de carbono (p. ej., metilo, etilo, isopropilo,
t-butilo, etc.), un grupo halogenoalquilo inferior
que tiene de 1 a 5 átomos de carbono (p. ej.,
2-yodoetilo, 2,2,2-tricloroetilo),
un grupo alcoximetilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono (p. ej.,
metoximetilo, etoximetilo, isobutoximetilo), un grupo aciloximetilo
alifático inferior que tiene de 1 a 5 átomos de carbono (p. ej.,
acetoximetilo, propioniloximetilo, butiriloximetilo,
pivaloiloximetilo), un grupo
1-alcoxi(C_{1}-C_{5})carboniloxietilo
inferior (p. ej., 1-etoxicarboniloxietilo), un
grupo aralquilo sustituido o no sustituido (p. ej., bencilo,
p-metoxibencilo, o-nitrobencilo,
p-nitrobencilo), un grupo alquenilo inferior que
tiene de 3 a 7 átomos de carbono (p. ej., alilo,
3-metilalilo), un grupo benzhidrilo, o un grupo
ftalidilo.
El grupo protector para un grupo hidroxi o un
grupo amino es un grupo alcoxi(inferior)carbonilo que
tiene de 1 a 5 átomos de carbono (p. ej.,
t-butiloxicarbonilo), un grupo
halogenoalcoxicarbonilo que tiene de 1 a 5 átomos de carbono (p.
ej., 2-yodoetiloxicarbonilo,
2,2,2-tricloroetiloxicarbonilo), un grupo
alquenil(inferior)-oxicarbonilo sustituido o
no sustituido que tiene de 3 a 7 átomos de carbono (p. ej.,
aliloxicarbonilo), un grupo aralquiloxicarbonilo sustituido o no
sustituido (p. ej., benciloxicarbonilo,
p-metoxibenciloxicarbonilo,
o-nitrobenciloxicarbonilo,
p-nitrobenciloxicarbonilo), o un grupo
trialquilsililo (p. ej., trimetilsililo, trietilsililo,
t-butildimetilsililo).
Los sustituyentes preferibles de Y^{1} en el
compuesto \beta-lactámico de fórmula [1a] son un
grupo alquilo C_{1}-C_{3} tal como metilo,
etilo, isopropilo, etc., hidroximetilo, clorometilo, fluorometilo,
metoximetilo, carbamoiloximetilo, ureidometilo, sulfamoilmetilo,
sulfamoilaminometilo, carbamoilo, etc., y los sustituyentes
preferibles de Y^{2} son preferiblemente un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo C_{1-}C_{3} tal como metilo, etilo, isopropilo,
etc., iminometilo (-CH=NH), -C(CH_{3})=NH, etc.
La sal farmacéuticamente aceptable del compuesto
de la fórmula [1] anterior es una sal no tóxica convencional. Tales
sales incluyen, como una sal con un ácido carboxílico
intramolecular, una sal con una base inorgánica tal como sodio,
potasio, calcio, magnesio, amonio, una sal con una base orgánica tal
como trietilamonio, piridinio, diisopropilamonio, o estando formada
la sal intramolecular con un catión en la cadena lateral 3 tal como
un ión amonio cuaternario. En cuanto a la sal con una base
intramolecular, se puede ilustrar una sal con un ácido inorgánico
tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, o una
sal con un ácido orgánico tal como ácido fórmico, ácido acético,
ácido oxálico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico.
El éster no tóxico de fórmula [1] es un éster
con acetoximetilo, pivaloiloximetilo,
1-(etoxicarboniloxi)-etilo, o ftalidilo.
El compuesto \beta-lactámico
de fórmula [1], o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o
un éster no tóxico del mismo pueden estar en forma de su anhídrido,
su hidrato, o su solvato.
El procedimiento para producir el presente
compuesto se ilustra con más detalle más abajo.
\newpage
El compuesto de fórmula [4]:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{1a}, R^{2}, R^{5},
m, n, X, Y^{1} e Y^{3} se definen como
antes,
se puede preparar haciendo reaccionar un
compuesto de fórmula [2]:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{1a}, R^{2}, R^{5} y
L se definen como antes, con un compuesto de fórmula
[3]:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde m, n, X, Y^{1} e Y^{3} se
definen como
antes,
en presencia de una base, o haciendo reaccionar
un compuesto de fórmula [2] con un tiolato sal del compuesto de
fórmula [3] en un disolvente inerte.
El éster activo de un grupo hidroxi es un éster
de ácido bencenosulfónico, éster de ácido
p-toluenosulfónico, éster de ácido
p-nitrobencenosulfónico, éster de ácido
p-bromobencenosulfónico, un éster de ácido
alcano(inferior)sulfónico que tiene de 1 a 5 átomos
de carbono (p. ej., éster de ácido metanosulfónico, éster de ácido
etanosulfónico, etc.), un éster de ácido halogenoalcanosulfónico
que tiene de 1 a 5 átomos de carbono (p. ej., éster de ácido
trifluorometanosulfónico, etc.), éster de ácido difenilfosfórico, o
un compuesto haluro tal como cloruro, bromuro, yoduro que es un
éster con un haluro de hidrógeno. El éster reactivo preferible de un
grupo hidroxi puede ser éster de ácido
p-toluenosulfónico, éster de ácido metanosulfónico,
éster de ácido trifluorometanosulfónico, y éster de ácido
difenil-
fosfórico.
fosfórico.
El disolvente inerte, que se utiliza en la
reacción entre el compuesto [2] y el compuesto [3] en presencia de
una base para producir el compuesto [4], incluye, por ejemplo,
dioxano, tetrahidrofurano, dimetilsulfóxido, dimetilformamida,
acetonitrilo, benceno, tolueno, hexametilfosforamida, o una mezcla
de estos disolventes.
La base incluye, por ejemplo, una base
inorgánica tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio,
hidruro de sodio, hidruro de potasio, o una base orgánica tal como
piridina, dimetilaminopiridina, trietilamina, diisopropiletilamina,
1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno
(DBU). Una especialmente preferible es DBU. La base se debe utilizar
en una cantidad suficiente para llevar a cabo la reacción, y se
utiliza usualmente en una cantidad de 1 a 3 equivalentes, con
respecto a la cantidad del compuesto de mercaptano [3].
El compuesto de mercaptano [3] se debe utilizar
en una cantidad suficiente para llevar a cabo la reacción, y se
puede utilizar en una cantidad en gran exceso, pero se utiliza
usualmente en una cantidad de 1 a 2 equivalentes, con respecto a la
cantidad del compuesto [2].
La reacción se lleva a cabo a una temperatura
de-78ºC a +60ºC, preferiblemente a una temperatura
de -40ºC a +40ºC. Además, una vez que ha finalizado la
reacción completamente, el producto obtenido de este modo se aísla
mediante una técnica convencional de química orgánica.
El disolvente inerte, que se utiliza en la
reacción entre el compuesto [2] y una sal tiolato del compuesto [3]
para producir el compuesto [4], incluye, por ejemplo, dioxano,
tetrahidrofurano, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, acetonitrilo,
benceno, tolueno, hexametilfosforamida, o una mezcla de estos
disolventes.
En la reacción anterior, la sal tiolato se debe
utilizar en una cantidad suficiente para llevar a cabo la reacción,
y se puede utilizar en una cantidad en gran exceso, pero se utiliza
usualmente en una cantidad de 1 a 2 equivalentes, con respecto a la
cantidad del compuesto [2].
La reacción se lleva a cabo a una temperatura
de-78ºC a +60ºC, more preferiblemente a una
temperatura de -40ºC a +40ºC. Una vez que ha finalizado
la reacción completamente, el producto obtenido de este modo se
aísla mediante una técnica convencional de química orgánica.
La sal tiolato se prepara haciendo reaccionar el
compuesto de mercaptano [3] con una base. La base incluye, por
ejemplo, una base inorgánica (p. ej., hidruro de sodio, hidruro de
potasio), un alcóxido metálico (p. ej., t-butóxido
de potasio, metóxido de sodio), o un amiduro metálico (p. ej.,
amiduro de sodio, diisopropilamiduro de litio, disilazida de
litio).
El compuesto \beta-lactámico
de fórmula [1] se obtiene a partir del compuesto [4] de una manera
convencional llevando a cabo, opcionalmente combinando o
simultáneamente, reacciones tales como la eliminación del grupo
protector de un grupo hidroxi para R^{1a} o Y^{1}, la
eliminación del grupo protector de un grupo amino para Y^{1}, la
eliminación del grupo protector de un grupo amino para Y^{3}, la
subsiguiente reacción de imidoilación del grupo amino del cual se
ha eliminado el grupo protector, o la eliminación del grupo
protector de un grupo imidoilo para Y^{3} y la eliminación grupo
protector de un grupo carboxilo para R^{5} e Y^{1}.
La eliminación de estos grupos protectores se
lleva a cabo mediante tratamiento con un ácido, una base, o un
agente reductor, y estos métodos son métodos bien conocidos per
se, como describe, por ejemplo, T. W. Greene: en Protective
Groups in Organic Síntesis, J. Wiley & Sons Inc., 1981. El ácido
es preferiblemente ácido trifluoroacético, ácido fórmico,
trifluoruro de boro, cloruro de aluminio, etc., o una mezcla de
estos ácidos. La base es preferiblemente un carbonato de metal
alcalino (p. ej., carbonato de sodio, carbonato de potasio, etc.),
un sulfuro de metal alcalino (p. ej., sulfuro de sodio, sulfuro de
potasio, etc.), o fluoruro de tetrabutilamonio. El método de
reducción incluye, por ejemplo, hidrogenación con cinc y ácido
acético, hidrógeno y paladio-carbono o platino,
etc. También se puede utilizar un compuesto de paladio (0).
El disolvente puede ser cualquiera que no afecte
desventajosamente a la reacción, e incluye, por ejemplo, agua,
alcoholes (p. ej., metanol, etanol), éteres (p. ej.,
tetrahidrofurano, dioxano), ácidos grasos (p. ej., ácido acético),
o una mezcla de estos disolventes. La reacción se puede suprimir o
promover posiblemente disminuyendo o aumentando la temperatura de
reacción. La temperatura de reacción preferible se encuentra en el
intervalo de -30ºC a +40ºC. Una vez que la reacción ha
finalizado completamente, el producto obtenido de este modo se
puede aislar mediante una técnica convencional de química orgánica,
por ejemplo, neutralizando la mezcla de reacción, sometiéndola a
cromatografía en columna sobre una resina de absorción, etc.,
recogiendo las fracciones que contiene el compuesto deseado, y
seguido después de la liofilización del resultante.
Los compuestos de fórmula genérica (2) son
conocidos, y se pueden preparar mediante el método descrito en JP
63-55514 B.
Los compuestos de mercaptano de fórmula genérica
(3) se preparan, según el esquema siguiente, cambiándolos al
derivado de mercaptotiazol (C) después de preparar un derivado amina
cíclico (B) que tiene una porción éster insaturada a partir de un
aminoácido apropiado. Si fuera necesario, se prepara un derivado de
mercaptotiazol (C) ópticamente activo utilizando un intermedio
ópticamente activo.
donde R^{a} es un grupo alquilo
inferior sustituido opcionalmente, R^{b} es un grupo protector de
un grupo amino, y p es un entero de 0 o
1.
Cuando se prepara un compuesto B partiendo de un
compuesto A, se utiliza el método descrito en JP
1-233270 B. Cuando se prepara un compuesto C
partiendo de un compuesto B, el compuesto C se prepara mediante los
métodos conocidos tales como K. Hofmann, Heterocyclic Chemistry
vol. 6 (1953), J. V. Metzger, ídem vol. 34 (1979), I. J. Turchi,
ídem vol. 45 (1986), Interscience Publishers, Inc. o A. R.
Katritzky, Advances in Heterocyclic Chemistry, vol. 32 (1982),
Academic Press o una combinación de los mismos.
El compuesto de la fórmula [1] anteriormente
mencionada puede tener isómeros ópticos basados en los átomos de
carbono asimétricos de las posiciones 4, 5 y 6 del núcleo de
carbapenemo, mostrados en la siguiente fórmula:
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\vskip1.000000\baselineskip
y estos isómeros son expresados
todos convenientemente sólo por una fórmula. No obstante, no se debe
considerar que el alcance de la presente invención está limitado
por ello, e incluye todos los isómeros y una mezcla de los isómeros
basados en cada uno de los átomos de carbono asimétricos. Además,
los isómeros preferibles son aquellos en los que átomo de carbono
de la posición 5 tiene una configuración R tal como los compuestos
(5R,6R) o los compuestos (5R, 6S) cuando R^{2} es un átomo de
hidrógeno, y uno en el que el átomo de carbono de la posición 4
tiene una configuración R y el átomo de carbono de la posición 5
tiene una configuración S, tal como los compuestos (4R,5S,6S) o los
compuestos (4R,5S,6R), cuando R^{2} es un grupo alquilo inferior.
Por otra parte, cuando R^{1} es un grupo
1-hidroxietilo, el compuesto [1] puede tener
isómeros que tienen una configuración R o una configuración S en la
posición 8, mostrados en la fórmula anterior, los preferibles son
aquellos tienen una configuración R en la posición 8. Existe un
isómero debido a un sustituyente,
Y^{1}.
Los isómeros que tienen tal configuraciones se
preparan utilizando cada isómero correspondiente de los compuestos
de partida [2] y (3).
Los presentes compuestos de fórmula [1] son
compuestos \beta-lactámicos novedosos que tienen
un grupo azoltio que tiene diferentes sustituyentes en la posición
3 del núcleo de carbapenemo, y estos compuestos muestran una
actividad antibacteriana excelente, y son útiles como
medicamento.
Los compuestos representativos de fórmula [1]
obtenidos mediante la presente invención se ilustran en la Tabla 1
siguiente.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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Los compuestos enumerados en la Tabla 1 tienen
los estereoisómeros descritos antes, y estos compuestos ilustrados
incluyen también todos sus isómeros.
Los compuestos
\beta-lactámicos novedosos de la presente
invención representados por la fórmula [1] anterior muestran
actividades antibacterianas contra una amplia variedad de bacterias
patógenas incluyendo bacterias Gram-positivas tales
como Staphilococcus aureus, Staphilococcus epidermidis,
Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Enterococcus
faecalis, y bacterias Gram-negativas tales como
Escherichia coli, el género Proteus, Klehsiella
pneumoniae, Haemophilus influenzae, Neisseria gonorrhoeae, el
género Branhamella, y muestra especialmente actividades
antibacterianas excelentes contra bacterias
Gram-positivas, así como contra MRSA y MRCNS.
\newpage
Adicionalmente el grado de los compuestos [1] de
la presente invención es diferente en cada compuesto, pero los
efectos secundarios sobre el sistema nervioso central es más
reducido y las propiedades fisicoquímicas del compuesto [1] tales
como la solubilidad en agua de las que deberá estar dotado como
medicamento, están más mejoradas. Estas propiedades se ilustran
como una propiedad característica de la presente invención.
Es bien sabido que la
deshidropeptidasa-I (DHP-I), una
enzima renal, puede hidrolizar fácilmente los compuestos de
carbapenemo derivados de fuentes naturales, pero algunos de los
presentes compuestos [1], que son también compuestos de
carbapenemo, son estables tras la DHP-I, y se pueden
utilizar solos, pero se puede utilizar un inhibidor de la
DHP-I junto con el presente compuesto, si fuera
necesario.
Cuando se utilizan como agente antibacteriano en
el tratamiento de enfermedades infecciosas causadas por bacterias,
los presentes compuestos se administran, por ejemplo, oralmente en
forma de una tableta, cápsula, polvo, jarabe, etc., o
parenteralmente tal como inyección intravenosa, inyección
intramuscular, o administración intrarrectal.
Las formas de administración adecuadas
mencionadas antes se pueden preparar mezclando un ingrediente activo
con un portador, excipiente, aglutinante, estabilizador
farmacéuticamente aceptable, convencional, etc. cuando se
administran en forma de un inyectable, a esto se le puede añadir un
agente, solubilizador, agente isotónico, farmacéuticamente
aceptable, etc.
La dosificación del compuesto [1] varía según
los síntomas, las edades, los pesos corporales, la forma de
administración, la frecuencia de la administración, etc., pero
usualmente se encuentra en el intervalo de 100 a 3000 mg por día
para un adulto, que se administra una vez o dividida en varias
unidades de dosificación. Además, la dosificación del compuesto [1]
se puede aumentar o disminuir, si fuera necesario.
La presente invención se ilustra con más detalle
mediante los Ejemplos, pero no se debe considerar que está limitada
por ellos.
En los Ejemplos se utilizan las siguientes
abreviaturas.
PNB: Grupo p-nitrobencilo
PMB: Grupo p-metoxibencilo
Ph: Grupo fenilo
TMS: Grupo trimetilsililo
TBDMS: Grupo
t-butil(dimetil)sililo
ALOC: Grupo (aliloxi)carbonilo
Z: Grupo (benciloxi)carbonilo
Me: Grupo metilo
Et: Grupo etilo
iPr: Grupo isopropilo
t-Bu: Grupo
t-butilo
Bn: Grupo bencilo
MOM: Grupo metoximetilo
Ms: Grupo metanosulfonilo
Tf: Grupo trifluorometanosulfonilo
THF: Tetrahidrofurano
DMF: N,N-dimetilformamida
DBU:
1,8-Diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno.
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a) Una solución de
hexametildisilazida de litio en THF (1M, 0,20 ml, 0,20 mmoles) se
añadió a 0ºC a una suspensión de
(2S)-2-metil-4-(2-mercapt-1,3-tiazol-4-il)-2,5-dihidro-1H-pirrolo-1-carboxilato
de alilo (54 mg, 0,20 mmoles) en THF (0,20 ml)/DMF (0,20 ml) y la
mezcla se agitó durante 25 minutos. A la mezcla de reacción se le
añadió a 0ºC una solución de
(4R,5R,6S)-(3-[(difenoxifosfino)oxi]-4-metil-7-oxo-6-{(1R)-1-[(trimetilsilil)oxi]etil}-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato
de alilo en acetonitrilo (30%, 0,76 g, 0,40 mmoles) y la solución
se dejó estar en un refrigerador durante 15 horas. A la solución de
reacción se le añadió agua helada y la mezcla de reacción se extrajo
con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución
acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de
sodio anhidro. Después de la eliminación del disolvente a vacío, el
residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice
(hexano/acetato de etilo) para producir
(4R,5S,6S)-3-[(4-{(5S)-1-[(aliloxi)carbonil]-5-metil-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il}-1,3-tiazol-2-il)sulfanil]-4-metil-7-oxo-6-{(1R)-1-[(trimetilsilil)oxi]etil}-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato
de alilo (85 mg, 70%). RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
0,09 (9 H, s), 1,06-1,10 (3 H, m),
1,15-1,40 (6 H, m), 3,21-3,24 (1 H,
m), 3,40-3,59 (1 H, m), 4,15-4,22 (2
H, m), 4,37-4,85 (7 H, m), 5,15-5,48
(4 H, m), 5,87-6,02 (2 H, m),
6,31-6,36 (1 H, m), 7,09-7,12 (1 H,
m).
b) A una solución de
(4R,5S,6S)-3-[(4-{(5S)-1-[(aliloxi)carbonil]-5-metil-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il}-1,3-tiazol-2-il)sulfanil]-4-metil-7-oxo-6-{(1R)-1-[(trimetilsilil)oxi]etil}-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato
de alilo (85 mg, 0,14 mmoles) en THF (6 ml) se le añadió a 0ºC agua
y después la solución se ajustó a un pH de aproximadamente 3 con
ácido clorhídrico 1N y se agitó durante 10 minutos. A la solución de
reacción se le añadió una solución acuosa de hidrogenocarbonato de
sodio y la mezcla de reacción se extrajo dos veces con acetato de
etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de
cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después
de la eliminación del disolvente a vacío, el residuo se purificó
mediante cromatografía de gel de sílice (hexano/acetato de
etilo=1/2) para producir
(4R,55,65)-3-[(4-{(5S)-1-[(aliloxi)carbonil]-5-metil-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il}-1,3-tiazol-2-il)sulfanil]-6-[(1R)-1-hidroxietil]-4-metil-7-oxo-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato
de alilo (60 mg, 80%) en forma de una sustancia amorfa de color
amarillento pálido.
c) A una solución de
(4R,5S,6S)-3-[(4-{(5S)-1-[(aliloxi)carbonil]-5-metil-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il}-1,3-tiazol-2-il)sulfanil]-6-[(1R)-1-hidroxietil]-4-metil-7-oxo-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato
de alilo (70 mg, 0,13 mmoles) en diclorometano (2 ml) se le
añadieron ácido acético (19 \mul) e hidruro de tributilestaño
(0,32 ml, 1,2 mmoles) y se añadió a temperatura ambiente
bis(trifenilfosfina)-cloruro de
paladio(II) (91 mg, 0,013 mmoles). Al cabo de diez minutos la
mezcla de reacción se vertió en una mezcla de hielo (10 g) y tampón
fosfato (pH 7,0, 10 ml). Después de la separación de la mezcla con
un embudo separador, la capa orgánica se extrajo dos veces con agua
y la capa acuosa se lavó dos veces con diclorometano (3 ml). El
disolvente orgánico en la capa acuosa se evaporó a presión reducida,
y el residuo se purificó mediante cromatografía en polímeros
(CHP-20P). Las fracciones extraídas con una solución
acuosa de THF al 1-3% se combinaron y se
liofilizaron para producir ácido
(4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-hidroxietil]-4-metil-3-({4-[(5S)-5-metil-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il}-1,3-tiazol-2-il)sulfanil]-7-oxo-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxílico
(26,9 mg) en forma de una sustancia amorfa de color blanco.
IR (KBr) 3406, 2969, 1760, 1599, 1391
cm^{-1}
RMN H^{1} (300 MHz, D_{2}O) \delta 0,94
(3H, d, J = 7,3 Hz), 1,12 (3 H, d, J = 6,4 Hz), 1,38(3 H, d,
J = 6,8 Hz), 3,10-3,24 (1 H, m), 3,35 (1 H, dd, J =
2,6, 6,0 Hz), 4,05-4,15 (2 H, m),
4,23-4,37 (2 H, m), 6,25 (1 H, s), 7,50 (1 H,
s).
a) De la misma manera que en el
Ejemplo 1, utilizando
(2R)-2-metil-4-(2-mercapto-1,3-tiazol-4-il)-2,5-dihidro-1H-pirrolo-1-carboxilato
de alilo como compuesto tiólico, se obtuvo
(4R,5S,6S)-3-[(4-{(5R)-1-[(aliloxi)carbonil]-5-metil-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il}-1,3-tiazol-2-il)sulfanil]-4-metil-7-oxo-6-{(1R)-1-[(trimetilsilil)oxi]etil}-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato
de
alilo.
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,11
(9 H, s), 1,08-1,12 (3 H, m),
1,22-1,25 (3 H, m), 1,37-1,43 (3 H,
m), 3,24 (1H, dd, J = 6,2, 2,9 Hz), 3,37-3,58 (1 H,
m), 4,17-4,24 (2H, m), 4,40-4,87 (7
H, m), 5,21-5,50 (4 H, m),
5,91-6,05 (2 H, m), 6,34-6,38 (1H,
m), 7,10-7,14 (1 H, m).
b) A una solución de
(4R,5S,6S)-3-[(4-{(5R)-1-[(aliloxi)carbonil]-5-metil-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il}-1,3-tiazol-2-il)sulfanil]-4-metil-7-oxo-6-[(1R)-1-[(trimetilsilil)oxi]etil]-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato
de alilo (42 mg, 0,070 mmoles) en acetato de etilo (4 ml) se le
añadió agua y después ácido clorhídrico 2N y la solución se ajustó
a pH 2. Después de agitar durante 10 minutos, se añadió a esto
adicionalmente THF y la solución se agitó durante 20 minutos. A la
mezcla obtenida se le añadió una solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato de sodio y la solución se extrajo dos veces con
acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa
saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio
anhidro. El disolvente se eliminó a presión reducida. A una
solución del residuo (37,6 mg) en diclorometano (2 ml) se le
añadieron a 0ºC hidruro de tributilestaño (0,17 ml), ácido acético
(10 \mul) y bis(trifenilfosfina)-cloruro de
paladio (5 mg) y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante
10 minutos. A la mezcla de reacción se le añadieron tampón fosfato
(50 mM, pH 7, 25 ml) y diclorometano (20 ml). La capa acuosa se
separó y la capa de diclorometano se extrajo dos veces con agua. La
capa acuosa combinada se lavó con diclorometano (3 ml). El
disolvente orgánico en la capa acuosa se evaporó a presión
reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en
polímeros (CHP-20P). Las fracciones extraídas con
una solución acuosa de THF al 1-3% se combinaron y
se liofilizaron para producir ácido
(4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-hidroxietil]-4-metil-3-({4-[(5R)-5-metil-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il]-1,3-tiazol-2-il}sulfanil)-7-oxo-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxílico.
RMN H^{1} (300 MHz, D_{2}O) \delta 0,92 (3
H, d, J = 7,2 Hz), 1,10 (3 H, d, J = 6,4 Hz), 1,31 (3 H, d, J = 6,8
Hz), 3,10-3,20 (1 H, m), 3,32 (1 H, dd, J = 5,9, 2,9
Hz), 4,03-4,28 (4 H, m), 6,23 (1 H, s ancho), 7,45
(1 H, s).
a) Una solución de
hexametildisilazida de litio en THF (1M, 1,26 ml, 1,26 mmoles) se
añadió a 0ºC a una solución de
(6S)-6-metil-4-(2-mercapto-1,3-tiazol-4-il)-3,6-dihidro-1(2H)-piridina
carboxilato de alilo (373 mg, 1,26 mmoles) en THF (15 ml) y la
mezcla se agitó durante 10 minutos. A la solución de reacción se le
añadió a 0ºC una solución de
(4R,5R,6S)-3-[(difenoxifosfino)oxi]-4-metil-7-oxo-6-{(1R)-1-[(trimetilsilil)oxi]etil}-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato
de alilo en acetonitrilo (30%, 4,80 g, 2,52 mmoles) y la solución
se dejó estar en un refrigerador durante 60 horas. A la solución de
reacción se le añadió agua helada y la mezcla de reacción se extrajo
con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución
acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de
sodio anhidro. Después de la eliminación del disolvente a vacío, el
residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice
(hexano/acetato de etilo) para producir (4R, 5S,
6S)-3-[(4-{(6S)-1-[(aliloxi)carbonil]-6-metil-1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil}-1,3-tiazol-2-il)sulfanil]-4-metil-7-oxo-6-{(1R)-1-[(trimetilsilil)oxi]etil}-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato
de alilo (590 mg,
76%).
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,12
(9 H, s), 1,06-1,12 (3 H, m), 1,24 (3 H, d, J = 6,0
Hz), 1,29-1,32 (3 H, m), 2,37-2,45
(1 H, m), 2,46-2,59 (1 H, m),
3,00-3,12 (1H, m), 3,24 (1H, dd, J = 6,4, 2,9 Hz),
3,42-3,61 (1 H, m), 4,16-4,40 (3 H,
m), 4,62-4,87 (5 H, m), 5,20-5,50 (4
H, m), 5,90-6,04 (2 H, m), 6,61-6,64
(1 H, m), 7,10-7,13 (1 H, m).
b) A una solución de
(4R,5S,6S)-3-[(4-{(6S)-1-[(aliloxi)carbonil]-6-metil-1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil}-1,3-tiazol-2-il)sulfanil]-4-metil-7-oxo-6-{(1R)-1-[(trimetilsilil)oxi]etil}-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato
de alilo (640 mg, 1,04 mmoles) en THF (30 ml) se le añadió a 0ºC
agua y después la solución se ajustó a un pH de aproximadamente 3
con ácido clorhídrico 1N y se agitó durante 10 minutos. A la
solución de reacción se le añadió una solución acuosa de
hidrogenocarbonato de sodio y la mezcla de reacción se extrajo dos
veces con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una
solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre
sulfato de sodio anhidro. Después de la eliminación del disolvente a
vacío, el residuo se purificó mediante cromatografía de gel de
sílice (hexano/acetato de etilo=1/2) para producir
(4R,5S,6S)-3-[(4-{(6S)-1-[(aliloxi)carbonil]-6-metil-1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil}-1,3-tiazol-2-il)sulfanil]-6-[(1R)-1-hidroxietil]-4-metil-7-oxo-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato
de alilo (547 mg, 97%) en forma de una sustancia amorfa de color
amarillento pálido.
c) A una solución de
(4R,5S,6S)-3-[(4-{(6S)-1-[(aliloxi)carbonil]-6-metil-1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil}-1,3-tiazol-2-il)sulfanil]-6-[(1R)-1-hidroxietil]-4-metil-7-oxo-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato
de alilo (270 mg, 0,49 mmoles) en diclorometano (10 ml) se le
añadieron ácido acético (73 \mul) e hidruro de tributilestaño
(1,23 ml, 4,6 mmoles) y se añadió a temperatura ambiente
bis(trifenilfosfina)-cloruro de
paladio(II) (36 mg, 0,051 mmoles). Al cabo de diez minutos la
mezcla de reacción se vertió en una mezcla de hielo (10 g) y tampón
fosfato (pH 7,0, 10 ml). Después de la separación de la mezcla con
un embudo separador, la capa orgánica se extrajo dos veces con agua
y la capa acuosa se lavó dos veces con diclorometano (3 ml). El
disolvente orgánico en la capa acuosa se evaporó a presión reducida,
y el residuo se purificó mediante cromatografía en polímeros
(CHP-20P). Las fracciones extraídas con una solución
acuosa de THF al 3-5% se combinaron y se
liofilizaron para producir ácido
(4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-hidroxietil]-4-metil-3-({4-[(6S)-6-metil-1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil]-1,3-tiazol-2-il}sulfanil)-7-oxo-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxílico
(151,5 mg) en forma de una sustancia amorfa de color blanco.
IR (KBr) 3409, 2971, 1760, 1596, 1390, 1264,
1148, 1028 cm^{-1}
RMN H^{1} (300 MHz, D_{2}O) \delta
0,91(3 H, d, J = 7,0 Hz), 1,10(3 H, d, J = 5,7 Hz),
1,32(3 H, d, J = 6,8 Hz), 2,58-2,63 (2 H,
m), 3,09-3,26 (2 H, m), 3,30-3,34 (1
H, m), 3,42-3,51 (1 H, m), 4,01-4,11
(3 H, m), 6,28 (1 H, s), 7,44 (1 H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
a) De la misma manera que en el
Ejemplo 1, utilizando
(6R)-6-metil-4-(2-mercapto-1,3-tiazol-4-il)-3,6-dihidro-1(2H)-piridina
carboxilato de alilo en forma de un compuesto tiólico, se obtuvo
(4R,5S,6S)-3-[(4-{(6R)-1-[(aliloxi)carbonil]-6-metil-1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil}-1,3-tiazol-2-il)sulfanil]-4-metil-7-oxo-6-{(1R)-1-[(trimetilsilil)oxi]etil}-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato
de
alilo.
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,09
(9 H, s), 1,04-1,10 (3 H, m),
1,15-1,29 (6 H, m), 2,34-2,57 (2 H,
m), 2,96-3,11 (1 H, m), 3,19-3,24 (1
H, m), 3,38-3,58 (1 H, m), 4,13-4,38
(3 H, m), 4,59-4,85 (5 H, m),
5,16-5,48 (4 H, m), 5,85-6,02 (2 H,
m), 6,61 (1 H, m), 7,08-7,10 (1 H, m).
b) De la misma manera que en el Ejemplo 2,
utilizando
(4R,5S,6S)-3-[(4-{(6R)-1-[(aliloxi)carbonil]-6-metil-1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil}-1,3-tiazol-2-il)sulfanil]-4-metil-7-oxo-6-{(1R)-1-[(trimetilsilil)oxi]etil}-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato
de alilo, se obtuvo
(4R,5S,6S)-6[(1R)-1-hidroxietil]-4-metil-3-({4-[(6R)-6-metil-1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil]-1,3-tiazol-2-il}sulfanil)-7-oxo-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato.
RMN H^{1} (300 MHz, D_{2}O) \delta
0,89-0,91 (3 H, m), 1,09 (3 H, d, J = 6,4 Hz), 1,33
(3 H, d, J = 7,0 Hz), 2,58-2,67 (2 H, m),
3,07-3,35 (3 H, m), 3,43-3,53 (1 H,
m), 4,00-4,12 (3 H, m), 6,28 (1 H, s), 7,44 (1 H,
s).
IR (KBr) 3422, 1771 cm^{-1}.
a) Una solución de
hexametildisilazida de litio en THF (1M, 0,62 ml, 0,62 mmoles) se
añadió a 0 - 5ºC a una solución de
(6S)-6-isopropil-4-(2-mercapto-1,3-tiazol-4-il)-3,
6-dihidro-1(2H)-piridinocarboxilato
de alilo (202 mg, 0,62 mmoles) en THF (1,0 ml) y la mezcla se agitó
durante 15 minutos. A la solución de reacción se le añadió a 0ºC
una solución de
(4R,5R,6S)-3-[(difenoxifosfino)oxi]-4-metil-7-oxo-6-{(1R)-1-[(trimetilsilil)oxi]etil}-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato
de alilo en acetonitrilo (30%, 2,37 g, 1,2 mmoles) y la solución se
dejó estar en un refrigerador durante 16 horas. A la solución de
reacción se le añadió agua helada y la mezcla de reacción se extrajo
con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución
acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de
sodio anhidro. Después de la eliminación del disolvente a vacío, el
residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice
(hexano/acetato de etilo: 1/5\rightarrow1/3) para producir
(4R,5S,6S)-3-[(4-{(6S)-1-[(aliloxi)carbonil]-6-isopropil-1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil}-1,3-tiazol-2-il)sulfanil]-4-metil-7-oxo-6-{(1R)-1-[(trimetilsilil)oxi]etil}-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato
de alilo (0,24 g,
61%).
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,00
(9 H, s), 0,88-1,00 (9 H, m),
1,11-1,14 (3 H, m), 1,87 (1 H, sesq, J = 7,3 Hz),
2,22-2,48 (2 H, m), 2,88-3,14 (2 H,
m), 3,27-3,47 (1 H, m), 3,97-4,77 (8
H, m), 5,06-5,38 (4 H, m),
5,77-5,93 (2 H, m), 6,71 (1 H, s ancho), 6,99 (1 H,
s ancho).
b) A una solución de
(4R,5S,6S)-3-[(4-{(6S)-1-[(aliloxi)carbonil]-6-isopropil-1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil-1,3-tiazol-2-il)sulfanil]-4-metil-7-oxo-6-{(1R)-1-[(trimetilsilil)oxi]etil}-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato
de alilo (204 mg, 0,32 mmoles) en THF (20 ml) se le añadió a 0ºC
agua y después ácido clorhídrico 1N. La solución se ajustó a un pH
de aproximadamente 3 y se agitó durante 1 hora. A la solución de
reacción se le añadió una solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato de sodio y la mezcla de reacción se extrajo dos
veces con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una
solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato
de sodio anhidro. Después de la eliminación del disolvente a vacío,
el residuo (0,25 g) se disolvió en diclorometano (25 ml). A la
solución se le añadieron ácido acético (46 \mul, 0,80 mmoles) e
hidruro de tributilestaño (0,86 ml, 3,2 mmoles) y después se añadió
a temperatura ambiente
bis(trifenilfosfina)-cloruro de
paladio(II) (22,5 mg, 0,032 mmoles). Al cabo de diez minutos
la mezcla de reacción se vertió en una mezcla de hielo (10 g) y
tampón fosfato (pH 7,0, 10 ml). Después de la separación de la
mezcla con un embudo separador, la capa orgánica se extrajo dos
veces con agua y la capa acuosa se lavó dos veces con diclorometano
(3 ml). El disolvente orgánico en la capa acuosa se evaporó a
presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en
polímeros (CHP-20P). Las fracciones extraídas con
una solución acuosa de THF al 3% se combinaron y se liofilizaron
para producir ácido
(4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-hidroxietil]-3-({4-[(6S)-6-isopropil-1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil]-1,3-tiazol-2-il}sulfanil]-4-metil-7-oxo-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxílico
(74,2 mg, pureza 95%, rendimiento 50%) en forma de una sustancia
amorfa de color blanco.
RMN H^{1} (300 MHz, D_{2}O) \delta
0,90-0,95 (9 H, m), 1,09 (3 H, d, J = 6,4 Hz), 1,93
(1 H, sesq, J = 6,6 Hz), 2,59-2,67 (2 H, m),
3,06-3,23 (2 H, m), 3,29-3,34 (1 H,
m), 3,46-3,53 (1 H, m), 3,72-3,77 (1
H, m), 4,04-4,11 (2 H, m), 6,40 (1 H, s), 7,45 (1
H, s).
IR (KBr) 3362, 2968, 1760, 1599, 1390
cm^{-1}.
a) Una solución de
hexametildisilazida de litio en THF (1M, 0,29 ml, 0,29 mmoles) se
añadió a 0 - 5ºC a una solución de
(2R)-2-({[t-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-4-(2-mercapto-1,3-tiazol-4-il)-3,6-dihidro-1(2H)-piridinocarboxilato
de alilo (122 mg, 0,29 mmoles) en THF (4,3 ml) y la mezcla se agitó
durante 10 minutos. A la solución de reacción se le añadió a 0ºC
una solución de
(4R,5R,6S)-3-[(difenoxifosfino)oxi-4-metil-7-oxo-6-{(1R)-1-[(trimetilsilil)oxi]etil}-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato
de alilo en acetonitrilo (30%, 1,09 g, 0,58 mmoles) y la solución
se dejó estar en un refrigerador durante 19 horas. A la solución de
reacción se le añadió agua helada y la mezcla de reacción se extrajo
con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución
acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de
sodio anhidro. Después de la eliminación del disolvente a vacío, el
residuo se disolvió en THF (5,65 ml). A la solución se le añadieron
a 0 - 5ºC ácido acético (215 \mul) y
fluoruro de tetrabutilamonio en THF (1M, 1,5 ml, 1,5 mmoles).
Después de reaccionar durante 20 horas, a la mezcla de reacción se
le añadió agua helada y la mezcla se extrajo con acetato de etilo.
La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de
cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después
de la eliminación del disolvente a vacío, el residuo se purificó
mediante cromatografía de gel de sílice (hexano/acetato de etilo:
1/3\rightarrowmetanol al 10% en cloroformo) para producir
(4R,5S,6S)-3-({4-[(2R)-1-[(aliloxi)carbonil]-2-(hidroximetil)-1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil]-1,3-tiazol-2-il}sulfanil)-6-[(1R)-1-hidroxietil]-4-metil-7-oxo-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato
de alilo (110 mg,
68%).
IR (KBr) 3426, 2933, 1772, 1700, 1559, 1457,
1136 cm^{-1}
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,10
(3 H, d, J = 7,3 Hz), 1,31 (3 H, d, J = 6,2 Hz), 2,50 (1 H, d, J =
17,4 Hz), 2,62-2,73 (1 H, m), 3,25 (1 H, d, J = 2,8,
7,0 Hz), 3,45-3,96 (4 H, m),
4,17-4,27 (2 H, m), 4,41-4,86 (6 H,
m), 5,19-5,47 (4 H, m), 5,87-6,03 (2
H, m), 6,63 (1 H, s), 7,11 (1 H, s).
b) A una solución de
(4R,5S,6S)-3-({4-[(2R)-1-[(aliloxi)carbonil]-2-(hidroximetil)-1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil]-1,3-tiazol-2-il}sulfanil)-6-[(1R)-1-hidroxietil]-4-metil-7-oxo-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato
de alilo (110 mg, 0,20 mmoles) en diclorometano (15 ml) se le
añadieron ácido acético (28 \mul) e hidruro de tributilestaño
(0,54 ml, 2,6 mmoles) y después se añadió a temperatura ambiente
bis(trifenilfosfina)-cloruro de
paladio(II) (14 mg, 0,020 mmoles). Al cabo de diez minutos la
mezcla de reacción se vertió en una mezcla de hielo (10 g) y tampón
fosfato (pH 7,0, 10 ml). Después de la separación de la mezcla con
un embudo separador, la capa orgánica se extrajo dos veces con agua
y la capa acuosa se lavó dos veces con diclorometano (3 ml). El
disolvente orgánico en la capa acuosa se evaporó a presión reducida,
y el residuo se purificó mediante cromatografía en polímeros
(CHP-20P). Las fracciones extraídas con una solución
acuosa de THF al 1-3% se combinaron y se
liofilizaron para producir ácido
(4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-hidroxietil]-3-({4-[(2R)-2-(hidroximetil)-1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil]-1,3-tiazol-2-il}sulfanil)-4-metil-7-oxo-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxílico
(51 mg, rendimiento 54%) en forma de una sustancia amorfa de color
blanco.
RMN H^{1} (300 MHz, D_{2}O) \delta 0,92 (3
H, d, J = 7,0 Hz), 1,09 (3 H, d, J = 6,4 Hz),
2,35-2,65 (2 H, m), 3,08-3,18 (1 H,
m), 3,30-3,44 (2 H, m), 3,60 (1 H, dd, J = 6,8, 12,5
Hz), 3,72-3,82 (3 H, m), 4,03-4,13
(2 H, m), 6,38 (1 H, s), 7,41 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
a) Se añadió hidruro de sodio (60%
en peso/peso, 13,3 mg, 0,33 mmoles) a 0 - 5ºC
a una solución de
(2S)-2-(hidroximetil)-4-(2-mercapto-1,3-tiazol-4-il)-3,6-dihidro-1(2H)-piridinocarboxilato
de alilo (pureza 70%, 139 mg, 0,33 mmoles) en una mezcla de THF
(1,0 ml) y DMF(0,5 ml) y la mezcla se agitó durante 10
minutos. A la solución de reacción se le añadió a 0ºC una solución
de
(4R,5R,6S)-3-[(difenoxifosfino)oxi]-4-metil-7-oxo-6-{(1R)-1-[(trimetilsilil)oxi]etil}-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato
de alilo en acetonitrilo (30%, 1,27 g, 0,67 mmoles) y la solución
se dejó estar en un refrigerador durante 16 horas. A la solución de
reacción se le añadió agua helada y la solución se ajustó a un pH 3
a 0-5ºC con ácido clorhídrico 1N. Después de agitar
la mezcla durante 30 minutos, la mezcla de reacción se extrajo con
acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa
saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio
anhidro. Después de la eliminación del disolvente a vacío, el
residuo se purificó con cromatografía en capa fina (metanol al 10%
en cloroformo) para producir
(4R,5S,6S)-3-({4-[(2S)-1-[(aliloxi)carbonil]-2-(hidroximetil)-1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil]-1,3-tiazol-2-il}sulfanil)-6-[(1R)-1-hidroxietil]-4-metil-7-oxo-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato
de alilo (87 mg,
46%).
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,99
(3 H, d, J = 7,3 Hz), 1,21 (3 H, d, J = 6,0 Hz),
2,38-2,63 (2 H, m), 3,15 (1 H, dd, J = 2,8, 6,8
Hz), 3,37-3,85 (4 H, m), 4,30-4,65
(5 H, m), 4,73 (1 H, dd, J = 5,3, 13,2 Hz),
5,10-5,37 (4 H, m), 5,78-5,93 (2 H,
m), 6,54 (1H, s ancho), 7,01 (1H, s).
b) A una solución de
(4R,5S,6S)-3-({4-[(2S)-1-[(aliloxi)carbonil]-2-(hidroximetil)-1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil]-1,3-tiazol-2-il}sulfanil)-6-[(1R)-1-hidroxietil]-4-metil-7-oxo-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato
de alilo (28 mg, 0,05 mmoles) en diclorometano (4 ml) se le
añadieron ácido acético (7,2 \mul) e hidruro de tributilestaño
(135 ml, 0,50 mmoles) y después se añadió a temperatura ambiente
bis(trifenilfosfina)-cloruro de
paladio(II) (3,5 mg, 0,005 mmoles). Al cabo de diez minutos
la mezcla de reacción se vertió en una mezcla de hielo (10 g) y
tampón fosfato (pH 7,0, 10 ml). Después de la separación de la
mezcla con un embudo separador, la capa orgánica se extrajo dos
veces con agua y la capa acuosa se lavó dos veces con diclorometano
(3 ml). El disolvente orgánico en la capa acuosa se evaporó a
presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía
en polímeros (CHP-20P). Las fracciones extraídas con
una solución acuosa de THF al 1-3% se combinaron y
se liofilizaron para producir ácido
(4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-hidroxietil]-3-({4-[(2S)-2-(hidroximetil)-1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil]-1,3-tiazol-2-il}sulfanil)-4-metil-7-oxo-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxílico
(3,9 mg) en forma de una sustancia amorfa de color blanco.
RMN H^{1} (300 MHz, D_{2}O) \delta 0,91 (3
H, d, J = 7,0 Hz), 1,09 (3 H, d, J = 6,4 Hz),
2,20-2,33 (1 H, m), 2,44-2,53 (1 H,
m), 3,08-3,73 (7 H, m), 4,02-4,13 (2
H, m), 6,39 (1 H, s), 7,37 (1 H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
a) Una solución de
hexametildisilazida de litio en THF (1M, 0,58 ml, 0,58 mmoles) se
añadió a 0-5ºC a una solución de
(2R)-4-(2-mercapto-1,3-tiazol-4-il)-2-metil-3,6-dihidro-1
(2H)-piridinocarboxilato de alilo (172 mg, 0,58
mmoles) en THF (2,0 ml) y la mezcla se agitó durante 10 minutos. A
la solución de reacción se le añadió a 0ºC una solución de
(4R,5R,6S)-3-[(difenoxifosfino)oxi]-4-metil-7-oxo-6-{(1R)-1-[(trimetilsilil)oxi]etil}-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato
de alilo en acetonitrilo (30%, 2,21 g, 1,2 mmoles) y la solución se
dejó estar en un refrigerador durante 16 horas. A la solución de
reacción se le añadió agua helada y la mezcla de reacción se extrajo
con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución
acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de
sodio anhidro. Después de la eliminación del disolvente a vacío, el
residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice
(hexano/acetato de etilo: 1/4\rightarrow1/3) para producir
(4R,5S,6S)-3-[(4-{(2R)-1-[(aliloxi)carbonil]-2-metil-1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil}-1,3-tiazol-2-il)sulfanil]-4-metil-7-oxo-6-{(1R)-1-[(trimetilsilil)oxi]etil}-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato
de alilo (137 mg,
38%).
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,10
(9 H, s), 1,07 (3 H, d, J = 7,3 Hz), 1,17 (3 H, d, J = 6,8 Hz),
1,21 (3 H, d, J = 6,2 Hz), 2,28 (1 H, d, J = 17,2 Hz),
2,67-2,79 (1 H, m), 3,22 (1 H, dd, J = 2,7, 6,2
Hz), 3,56 (1 H, dd, J = 7,3, 9,9 Hz), 3,77-3,87 (1
H, m), 4,15-4,23 (2 H, m), 4,42-4,53
(1 H, m), 4,60-4,85 (5 H, m),
5,18-5,48 (4 H, m), 5,88-6,02 (2 H,
m), 6,64 (1 H, s ancho), 7,06 (1 H, s).
b) A una solución de
(4R,5S,6S)-3-[(4-{(2R)-1-[(aliloxi)carbonil]-2-metil-1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil-1,3-tiazol-2-il)sulfanil]-4-metil-7-oxo-6-{(1R)-1-[(trimetilsilil)oxi]etil}-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato
de alilo (137 mg, 0,22 mmoles) en THF (20 ml) se le añadió a 0ºC
agua y después la solución se ajustó a un pH de aproximadamente 3
con ácido clorhídrico 1N. La solución se agitó durante 10 minutos. A
la solución de reacción se le añadió una solución acuosa de
hidrogenocarbonato de sodio y la mezcla de reacción se extrajo dos
veces con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una
solución saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de
sodio anhidro. Después de la eliminación del disolvente a vacío, el
residuo se disolvió en diclorometano (3 ml). A la solución se le
añadieron ácido acético (3 \mul) e hidruro de tributilestaño
(0,59 ml, 22 mmoles) y después se añadió a temperatura ambiente
bis(trifenilfosfina)-cloruro de
paladio(II) (15,6 mg, 0,02 mmoles). Al cabo de diez minutos
la mezcla de reacción se vertió en una mezcla de hielo (10 g) y
tampón fosfato (pH 7,0, 10 ml). Después de la separación de la
mezcla con un embudo separador, la capa orgánica se extrajo dos
veces con agua y la capa acuosa se lavó dos veces con diclorometano
(3 ml). El disolvente orgánico en la capa acuosa se evaporó a
presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía
en polímeros (CHP-20P). Las fracciones extraídas con
una solución acuosa de THF al 3-8% se combinaron y
se liofilizaron para producir ácido
(4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-hidroxietil]-4-metil-3-({4-[(2R)-2-metil-1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil]-1,3-tiazol-2-il}sulfanil)-4-metil-7-oxo-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxílico
(59,3 mg) en forma de una sustancia amorfa de color blanco.
IR (KBr) 3428, 2971, 1758, 1602, 1391, 1263
cm^{-1}
RMN H^{1} (300 MHz, D_{2}O) \delta 0,91 (3
H, d, J = 7,1 Hz), 1,10 (3 H, d, J = 6,2 Hz), 1,32 (3 H, d, J = 6,4
Hz), 2,30-2,45 (1 H, m), 2,67-2,78
(1 H, m), 3,09-3,18 (1 H,
m),3,31-3,34 (1 H, m),3,41-3,52 (1
H, m), 3,77 (2 H, s ancho), 4,05-4,13 (2 H, m), 6,35
(1 H, m), 7,42 (1 H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
a) Una solución de
hexametildisilazida de litio en THF (1M, 0,30 ml, 0,30 mmoles) se
añadió a 0-5ºC a una solución de
(2S)-4-(2-mercapto-1,3-tiazol-4-il)-2-metil-3,6-dihidro-1(2H)-piridinocarboxilato
de alilo (89 mg, 0,30 mmoles) en THF (2,0 ml) y la mezcla se agitó
durante 10 minutos. A la solución de reacción se le añadió a 0ºC
una solución de
(4R,5R,6S)-3-[(difenoxifosfino)oxi]-4-metil-7-oxo-6-{(1R)-1-[(trimetilsilil)oxi]etil}-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato
de alilo en acetonitrilo (30%, 1,2 g, 0,60 mmoles) y la solución se
dejó estar en un refrigerador durante 16 horas. A la solución de
reacción se le añadió agua helada y la mezcla de reacción se extrajo
con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución
acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de
sodio anhidro. Después de la eliminación del disolvente a vacío, el
residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice
(hexano/acetato de etilo: 1/4\rightarrow1/3) para producir
(4R,5S,6S)-3-[(4-{(2S)-1-[(aliloxi)carbonil]-2-metil-1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil}-1,3-tiazol-2-il)sulfanil]-4-metil-7-oxo-6-{(1R)-1-[(trimetilsilil)oxi]etil}-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato
de alilo (87 mg,
47%).
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,09
(9 H, s), 1,10 (3 H, d, J = 7,1 Hz), 1,18 (3 H, d, J = 7,0 Hz),
1,21 (3 H, d, J = 6,2 Hz), 2,28 (1 H, d, J = 16,3 Hz),
2,67-2,79 (1 H, m), 3,22 (1 H, dd, J = 2,9, 6,2 Hz),
3,46 (1 H, dd, J = 7,4, 9,9 Hz), 3,75-3,86 (1 H, m),
4,15-4,23 (2 H, m), 4,42-4,53 (1 H,
m), 4,59-4,86 (5 H, m), 5,16-5,48 (4
H, m), 5,88-6,03 (2 H, m), 6,64 (1 H, s ancho), 7,08
(1 H, s).
b) A una solución de
(4R,5S,6S)-3-[(4-{(2S)-1-[(aliloxi)carbonil]-2-metil-1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil-1,3-tiazol-2-il)sulfanil]-4-metil-7-oxo-6-{(1R)-1-[(trimetilsilil)oxi]etil}-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato
de alilo (87 mg, 0,14 mmoles) en THF (10 ml) se le añadió a 0ºC
agua (7 ml) y después la solución se ajustó a un pH de
aproximadamente 3 con ácido clorhídrico 1N y se agitó durante 1
hora. A la solución de reacción se le añadió una solución acuosa de
hidrogenocarbonato de sodio y la mezcla de reacción se extrajo dos
veces con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una
solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre
sulfato de sodio anhidro. Después de la eliminación del disolvente a
vacío, el residuo se disolvió en diclorometano (2 ml). A la
solución se le añadieron ácido acético (20 \mul) e hidruro de
tributilestaño (0,38 ml, 1,4 mmoles) y después se añadió a
temperatura ambiente
bis(trifenilfosfina)-cloruro de
paladio(II) (9,8 mg, 0,014 mmoles). Al cabo de diez minutos
la mezcla de reacción se vertió en una mezcla de hielo (10 g) y
tampón fosfato (pH 7,0, 10 ml). Después de la separación de la
mezcla con un embudo separador, la capa orgánica se extrajo dos
veces con agua y la capa acuosa se lavó dos veces con diclorometano
(3 ml). El disolvente orgánico en la capa acuosa se evaporó a
presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en
polímeros (CHP-20P). Las fracciones extraídas con
una solución acuosa de THF al 3-8% se combinaron y
se liofilizaron para producir ácido
(4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-hidroxietil]-4-metil-3-({4-[(2S)-2-metil-1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil]-1,3-tiazol-2-il}sulfanil)-4-metil-7-oxo-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxílico
(59,3 mg) en forma de una sustancia amorfa de color blanco.
IR (KBr) 3392, 2970, 1758, 1599, 1391, 1263
cm^{-1}
RMN H^{1} (300 MHz, D_{2}O) \delta 0,91 (3
H, d, J = 7,1 Hz), 1,09 (3 H, d, J = 6,4 Hz), 1,26 (3 H, d, J = 6,4
Hz), 2,24-2,37 (1 H, m), 2,60-2,71
(1 H, m), 3,07-3,18 (1 H,
m),3,28-3,38 (2 H, m), 3,68 (2 H, s ancho),
4,03-4,10 (2 H, m), 6,35 (1 H, m), 7,39 (1 H,
m).
a) De la misma manera que en el
Ejemplo 1, utilizando
(2S)-2-(metoximetil)-4-(2-sulfanil-1,3-tiazol-4-il)-3,6-dihidro-1(2H)-piridinocarboxilato
de alilo en forma de un compuesto tiólico, se obtuvo
(4R,5S,6S)-3-({4-[(2S)-1-[(aliloxi)carbonil]-2-(metoximetil)-1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil]-1,3-tiazol-2-il}sulfanil)-4-metil-7-oxo-6-{(1R)-1-[(trimetilsilil)oxi]etil}-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato
de
alilo.
1. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
0,12 (9H, s), 1,09 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,24 (3H, d, J = 6,2 Hz),
2,54 (1H, d,
J = 16,8 Hz), 2,63-2,73 (1H, m), 3,24 (1H, dd, J = 6,2, 2,9 Hz), 3,39-3,48 (2H, m), 3,34 (3H, s), 3,50-3,64 (1H, m), 3,70-3,87 (1H, m), 4,18-4,26 (2H, m), 4,48-4,88 (6H, m), 5,20-5,51 (4H, m), 5,90-6,04 (2H, m), 6,68 (1H, s ancho), 7,12 (1H, s).
J = 16,8 Hz), 2,63-2,73 (1H, m), 3,24 (1H, dd, J = 6,2, 2,9 Hz), 3,39-3,48 (2H, m), 3,34 (3H, s), 3,50-3,64 (1H, m), 3,70-3,87 (1H, m), 4,18-4,26 (2H, m), 4,48-4,88 (6H, m), 5,20-5,51 (4H, m), 5,90-6,04 (2H, m), 6,68 (1H, s ancho), 7,12 (1H, s).
b) De la misma manera que en el Ejemplo 2,
utilizando
(4R,5S,6S)-3-({4-[(2S)-1-[(aliloxi)carbonil]-2-(metoximetil)-1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil]-1,3-tiazol-2-il}sulfanil)-4-metil-7-oxo-6-{(1R)-1-[(trimetilsilil)oxi]etil}-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato
de alilo, se obtuvo
(4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-[(hidroxietil)-3-({4-[(2S)-2-(metoximetil)-1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil]-1,3-tiazol-2-il}sulfanil)-4-metil-7-oxo-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato.
RMN H^{1} (300 MHz, D_{2}O) \delta 0,91
(3H, d, J = 7,1 Hz), 1,09 (3H, d, J = 6,4 Hz),
2,38-2,49 (1H, m), 2,59-2,66 (1H,
m), 3,09-3,20 (1H, m), 3,30 (3H, s),
3,31-3,33 (1H, m), 3,48-3,65 (3H,
m), 3,73 (2H, s ancho), 4,03-4,12 (2H, m), 6,37
(1H, s), 7,40 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
a) De la misma manera que en el
Ejemplo 1, utilizando
(2S)-2-(fluorometil)-4-(2-sulfanil-1,3-tiazol-4-il)-3,6-dihidro-1(2H)-piridinocarboxilato
de alilo en forma de un compuesto tiólico, se obtuvo
(4R,5S,6S)-3-({4-[(2S)-1-[(aliloxi)carbonil]-2-(fluorometil)-1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil]-1,3-tiazol-2-il}sulfanil)-4-metil-7-oxo-6-{(1R)-1-[(trimetilsilil)oxi]etil}-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato
de
alilo.
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,12
(9H, s), 1,10 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,24 (3H, d, J = 6,0 Hz), 2,57
(1H, d, J = 16,7 Hz), 2,69-2,80 (1H, m), 3,24 (1H,
dd, J = 6,2, 2,9 Hz), 3,49-3,60 (1H, m),
3,78-3,94 (1H, m), 4,08-4,99 (10H,
m), 5,22-5,50 (4H, m), 5,90-6,04
(2H, m), 6,69 (1H, s ancho), 7,14 (1H, s).
b) De la misma manera que en el Ejemplo 2,
utilizando
(4R,5S,6S)-3-({4-[(2S)-1-[(aliloxi)carbonil]-2-(fluorometil)-1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil}-1,3-tiazol-2-il)sulfanil)-4-metil-7-oxo-6-{(1R)-1-[(trimetilsilil)oxi]etil}-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato
de alilo, se obtuvo ácido
(4R,5S,6S)-3-({4-[(2S)-2-(fluorometil)-1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil]-1,3-tiazol-2-il}sulfanil]-6-[(1R)-1-[(hidroxietil)-4-metil-7-oxo-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxílico.
RMN H^{1} (300 MHz, D_{2}O) \delta 0,92
(3H, d, J = 7,3 Hz), 1,10 (3H, d, J = 6,2 Hz),
2,24-2,33 (1H, m), 2,43-2,49 (1H,
m), 3,12-3,19 (1H, m), 3,30-3,33
(1H, m), 3,53-3,56 (2H, m),
4,05-4,12 (2H, m), 4,31-4,39 (1H,
m), 4,46-4,54 (1H, m), 6,40-6,43
(1H, m), 7,36 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
a) De la misma manera que en el
Ejemplo 1, utilizando
(2R)-(2-fluorometil)-4-(2-sulfanil-1,3-tiazol-4-il)-3,6-dihidro-1(2H)-piridinocarboxilato
de alilo en forma de un compuesto tiólico, se obtuvo
(4R,5S,6S)-3-({4-[(2R)-1-[(aliloxi)carbonil]-2-(fluorometil)-1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil]-1,3-tiazol-2-il}sulfanil)-4-metil-7-oxo-6-{(1R)-1-[(trimetilsilil)oxi]etil}-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato
de
alilo.
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,12
(9H, s), 1,13 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,24 (3H, d, J = 6,0 Hz), 2,57
(1H, d, J = 16,9 Hz), 2,69-2,80 (1H, m), 3,25 (1H,
dd, J = 6,2, 2,7 Hz), 3,44-3,59 (1H, m),
3,78-3,94 (1H, m), 4,11-5,00 (10H,
m), 5,22-5,50 (4H, m), 5,90-6,05
(2H, m), 6,68 (1H, s ancho), 7,15 (1H, s).
b) De la misma manera que en el Ejemplo 2,
utilizando
(4R,5S,6S)-3-({4-[(2R)-1-[(aliloxi)carbonilo]-2-(fluorometil)-1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil]-1,3-tiazol-2-il}sulfanil]-4-metil-7-oxo-6-{(1R)-1-[(trimetilsilil)oxi]etil}-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato
de alilo, se obtuvo ácido
(4R,5S,6S)-3-({4-[(2R)-2-(fluorometil)-1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil]-1,3-tiazol-2-il}sulfanil)-6-[(1R)-1-[(hidroxietil)-4-metil-7-oxo-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxílico.
RMN H^{1} (300 MHz, D_{2}O) \delta 0,92
(3H, d, J = 7,1 Hz), 1,10 (3H, d, J = 6,2 Hz),
2,38-2,50 (1H, m), 2,55-2,63 (1H,
m), 3,09-3,19 (1H, m), 3,31-3,34
(1H, m), 3,48-3,62 (1H, m),
3,68-3,72 (2H, m), 4,04-4,12 (2H,
m), 4,40-4,45 (1H, m), 4,55-4,61
(1H, m), 6,39-6,42 (1H, m), 7,40 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
a) Una solución de
hexametildisilazida de litio en THF (1M, 0,19 ml, 0,19 mmoles) se
añadió a 0ºC a una solución de
(2S)-2-(clorometil)-4-(2-mercapto-1,3-tiazol-4-il)-3,6-dihidro-1(2H)-piridinocarboxilato
(64 mg, 0,19 mmoles) en THF (1,0 ml) y la mezcla se agitó durante
10 minutos. A la solución de reacción se le añadió a 0ºC una
solución de
(4R,5R,6S)-3-[(difenoxifosfino)oxi]-4-metil-7-oxo-6-{(1R)-1-[(trimetilsilil)oxi]etil}-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato
de alilo en acetonitrilo (30%, 0,74 g, 0,38 mmoles) y la solución
se dejó estar en un refrigerador durante 15 horas. A la solución de
reacción se le añadió agua helada y la mezcla de reacción se extrajo
con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución
acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de
sodio anhidro. Después de la eliminación del disolvente a vacío, el
residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice
(hexano/acetato de etilo) para producir
(4R,5S,6S)-3-({4-[(2S)-1-[(aliloxi)carbonil]-2-(clorometil)-1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil]-1,3-tiazol-2-il}sulfanil)-4-metil-7-oxo-6-{(1R)-1-[(trimetilsilil)oxi]etil}-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato
de alilo (54 mg,
43%).
1. RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
0,11 (9 H, s), 1,07 (3 H, d, J = 7,4 Hz), 1,21 (3 H, d, J = 6,0
Hz), 2,68-2,75 (2 H, m), 3,22 (1 H, dd, J = 2,7, 6,4
Hz), 3,47-3,60 (3 H, m), 3,73-3,90
(1 H, m), 4,15-4,22 (2 H, m),
4,42-4,86 (6 H, m), 5,20-5,35 (3 H,
m), 5,45 (1 H, dd, J = 1,5, 17,2 Hz), 5,88-6,03 (2
H, m), 6,65 (1 H, s ancho), 7,12 (1 H, s).
b) A una solución de
(4R,5S,6S)-3-({4-[(2S)-1-[(aliloxi)carbonil]-2-(clorometil)-1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil]-1,3-tiazol-2-il}sulfanil)-4-metil-7-oxo-6-{(1R)-1-[(trimetilsilil)oxi]etil}-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato
de alilo (54 mg, 0,083 mmoles) en THF (4 ml) se le añadió a 0ºC
agua (7 ml) y después la solución se ajustó a un pH de
aproximadamente 2 con ácido clorhídrico 1N y se agitó durante 15
minutos. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa
saturada de hidrogenocarbonato de sodio. La solución se ajustó a un
pH de 7,5 y se extrajo dos veces con acetato de etilo. La capa
orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de
sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la
eliminación del disolvente a vacío, el residuo se disolvió en
diclorometano (2 ml). A la solución se le añadieron a 0ºC ácido
acético (12 \mul), hidruro de tributilestaño (0,23 ml) y
bis(trifenilfosfina)-cloruro de paladio (5,8
mg, 0,014 mmoles) y la mezcla se agitó a la misma temperatura
durante 10 minutos. A la mezcla de reacción se le añadieron tampón
fosfato (50 mM, pH 7, 25 ml) y diclorometano (20 ml). Después de la
separación de la capa acuosa, la capa de diclorometano se extrajo
con agua y la capa acuosa se lavó dos veces con diclorometano (3
ml). El disolvente orgánico en la capa acuosa se evaporó a presión
reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en
polímeros (CHP-20P). Las fracciones extraídas con
una solución acuosa de THF al 1-3% se combinaron y
se liofilizaron para producir ácido
(4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-hidroxietil]-3-({4-[(2S)-2-(clorometil)-1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil]-1,3-tiazol-2-il}sulfanil)-4-metil-7-oxo-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxílico
(22,5 mg, 46%) en forma de una sustancia amorfa de color
blanco.
IR (KBr) 3398, 2968, 1760, 1601, 1389, 1264
cm^{-1}
RMN H^{1} (300 MHz, D_{2}O) \delta 0,91 (3
H, d, J = 7,1 Hz), 1,08 (3 H, d, J = 6,2 Hz),
2,67-2,75 (2 H, m), 3,14 (1 H, dd, J = 7,3, 9,7
Hz), 3,31 (1 H, dd, J = 2,8, 5,9 Hz), 3,75-3,95 (5
H, m), 4,02-4,11 (2 H, m), 6,37 (1 H, m), 7,43 (1
H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
a) Una solución de
n-butil litio en hexano (1,56M, 68 ml, 0,11 mmoles)
se añadió a -70ºC a una solución de
(2S)-2-{[(aminocarbonil)oxi]metil}-4-(2-mercapto-1,3-tiazol-4-il)-3,6-dihidro-1(2H)-piridinocarboxilato
de alilo (37,8 mg, 0,11 mmoles) en THF (1 ml)/DMF (0,5 ml). La
mezcla se templó a 0ºC y después se agitó durante 15 minutos. A la
solución de reacción se le añadió a 0ºC una solución de
(4R,5R,6S)-3-[(difenoxifosfino)oxi]-4-metil-7-oxo-6-{(1R)-1-[(trimetilsilil)oxi]etil}-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato
de alilo en acetonitrilo (30%, 0,42 g, 0,22 mmoles) y la solución
se dejó estar en un refrigerador durante 13 horas. A la solución de
reacción se le añadió agua helada y la mezcla se extrajo con acetato
de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada
de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro.
Después de la eliminación del disolvente a vacío, el residuo se
purificó mediante cromatografía de gel de sílice (hexano/acetato de
etilo) para producir
(4R,5S,6S)-3-{[4-((2S)-1-[(aliloxi)carbonil]-2-{[(aminocarbonil)oxi]metil}-1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil)-1,3-tiazol-2-il]sulfanil}-4-metil-7-oxo-6-{(1R)-1-[(trimetilsilil)oxi]etil}-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato
de alilo bruto (154
mg).
A una solución del
(4R,5S,6S)-3-{[4-((2S)-1-[(aliloxi)carbonil]-2-{[(aminocarboniloxi]metil}-1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil)-1,3-tiazol-2-il]sulfanil}-4-metil-7-oxo-6-{(1R)-1-[(trimetilsilil)oxi]etil}-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato
de alilo bruto obtenido de este modo en THF (4 ml) se le añadió a
0ºC agua y después la solución se ajustó a un pH de aproximadamente
2 con ácido clorhídrico 1N y se agitó durante 15 minutos. A la
mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato de sodio. La solución se ajustó a un pH 7,5 y se
extrajo dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con
una solución saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato
de sodio anhidro. Después de la eliminación del disolvente a vacío,
el residuo se disolvió en diclorometano (2 ml). A la solución se le
añadieron a 0ºC ácido acético (47 \mul), hidruro de
tributilestaño (0,84 ml) y
bis(trifenilfosfina)-cloruro de paladio (21,8
mg, 0,014 mmoles) y la mezcla se agitó a la misma temperatura
durante 10 minutos. A la mezcla de reacción se le añadieron tampón
fosfato (50 mM, pH 7, 25 ml) y diclorometano (20 ml). Después de la
separación de la capa acuosa, la capa de diclorometano se extrajo
dos veces con agua y la capa acuosa se lavó dos veces con
diclorometano (3 ml). El disolvente orgánico en la capa acuosa se
evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante
cromatografía en polímeros (CHP-20P). Las
fracciones extraídas con una solución acuosa de THF al
3-8% se combinaron y se liofilizaron para producir
ácido
(4R,5S,6S)-3-{[4-((2S)-2-{[(aminocarbonil)oxi]metil}-1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil)-1,3-tiazol-2-il]sulfanil}-6-[(1R)-1-hidroxietil]-4-metil-7-oxo-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxílico
(10,6 mg) en forma de una sustancia amorfa de color blanco.
RMN H^{1} (300 MHz, D_{2}O) \delta 0,95 (3
H, d, J = 7,3 Hz), 1,12 (3 H, d, J = 6,4 Hz),
2,54-2,80 (2 H, m), 3,15-3,21 (1 H,
m), 3,68-3,86 (3 H, m), 4,08-4,38 (5
H, m), 6,41 (1 H, s), 7,46 (1 H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
a) De la misma manera que en el
Ejemplo 8, utilizando
4-[(2S)-1,2-dimetil-1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil]-1,3-tiazol-2-tiol
en forma de un compuesto tiólico, se obtuvo
(4R,5S,6S)-3-({4-[(2S)-1,2-dimetil-1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil]-1,3-tiazol-2-il}sulfanil)-4-metil-7-oxo-6-{(1R)-1-[(trimetilsilil)oxi]etil}-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato
de
alilo.
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,10
(9 H, s), 1,05 (3 H, d, J = 7,1 Hz), 1,21 (6 H, d, J = 6,2 Hz),
2,24-2,36 (1 H, m), 2,41 (3 H, s),
2,50-2,61 (1 H, m), 2,69-3,00 (2 H,
m), 3,19-3,22 (1 H, m), 3,47-3,53
(1 H, m), 4,15-4,20 (2 H, m),
4,46-4,85 (3 H, m), 5,25 (1 H, d, J = 10,4 Hz), 5,44
(1 H, dd, J = 1,4, 17,0 Hz), 5,96 (1 H, ddd, J = 5,1, 10,4, 17,0
Hz), 6,61 (1 H, s), 7,07 (1 H, s).
b) De la misma manera que en el Ejemplo 8,
utilizando
(4R,5S,6S)-3-({4-[(2S)-1,2-dimetil-1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil]-1,3-tiazol-2-il}sulfanil)-4-metil-7-oxo-6-{(1R)-1-[(trimetilsilil)oxi]etil}-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato
de alilo, se obtuvo ácido
(4R,5S,6S)-3-({4-[(2S)-1,2-dimetil-1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil]-1,3-tiazol-2-il}sulfanil)-6-[(1R)-1-hidroxietil]-4-metil-7-oxo-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxílico.
IR (KBr) 3393, 2970, 1749, 1601, 1393, 1266
cm^{-1} RMN H^{1} (300 MHz, D_{2}O) \delta 0,95 (3 H, d, J
= 7,5 Hz), 1,13 (3 H, d, J = 6,2 Hz), 1,32 (3 H, d, J = 6,2 Hz),
2,47-2,58 (1 H, m), 2,74-2,88 (1 H,
m), 2,79 (3 H, s), 3,11-3,23 (1 H, m),
3,32-3,38 (1 H, m),3,75-3,93 (1 H,
m), 4,09-4,15 (2 H, m), 6,33 (1 H, s), 7,47 (1 H,
s).
a) De la misma manera que en el
Ejemplo 8, utilizando
[(2S)-1-metil-4-(2-mercapto-1,3-tiazol-4-il)-1,2,3,6-tetrahidro-2-piridinil]metilcarbonato
de alilo en forma de un compuesto tiólico, se obtuvo
(4R,5S,6S)-3-({4-[(2S)-2-({[(aliloxi)carbonil]oxi}metil)-1-metil-1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil]-1,3-tiazol-2-il}sulfanil)-4-metil-7-oxo-6-{(1R)-1-(trimetilsilil)oxi]etil}-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato
de
alilo.
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,10
(9 H, s), 1,07 (3 H, d, J = 7,3 Hz), 1,21 (3 H, d, J = 6,2 Hz),
2,37-2,65 (2 H, m),2,48 (3 H, s),
2,88-3,00 (1 H, m), 3,19-3,29 (2 H,
m), 3,37-3,55 (2 H, m), 4,15-4,24
(4 H, m), 4,61-4,85 (4 H, m),
5,17-5,48 (4 H, m), 5,79-6,00 (2 H,
m), 6,65 (1 H, s), 7,08 (1 H, s).
b) De la misma manera que en el Ejemplo 8,
utilizando
(4R,5S,6S)-3-({4-[(2S)-2-({[(aliloxi)carbonil]oxi}metil-1-metil-1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil]-1,3-tiazol-2-il}sulfanil)-4-metil-7-oxo-6-{(1R)-1-[(trimetilsilil)oxi]etil}-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato
de alilo, se obtuvo ácido
(4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-hidroxietil]-3-({4-[(2S)-2-(hidroximetil)-1-metil-1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil]-1,3-tiazol-2-il}sulfanil)-6-[(1R)-1-hidroxietil]-4-metil-7-oxo-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxílico.
IR (KBr) 3489, 1758, 1598, 1393 cm^{-1}
RMN H^{1} (300 MHz, D_{2}O) \delta 0,94 (3
H, d, J = 7,1 Hz), 1,13 (3 H, d, J = 6,4 Hz),
2,62-2,75 (5 H, m), 3,13-3,22 (1 H,
m), 3,28-3,33 (1 H, m), 3,53-3,74 (2
H, m),3,82-4,16 (5 H, m), 6,33 (1 H, s), 7,48 (1 H,
s).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
a) De la misma manera que en el
Ejemplo 1, utilizando
(2S)-2-metil-3-(2-sulfanil-1,3-tiazol-4-il)-2,5-dihidro-1H-pirrolo-1-carboxilato
de alilo en forma de un compuesto tiólico, se obtuvo
(4R,5S,6S)-3-[(4-{(2S)-1-[(aliloxi)carbonil]-2-metil-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il}-1,3-tiazol-2-il)sulfanil]-4-metil-7-oxo-6-{(1R)-1-[(trimetilsilil)oxi]etil}-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato
de
alilo.
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,12
(9H, s), 1,12 (3H, d, J = 7,1 Hz), 1,23 (3H, d, J = 6,2 Hz),
1,44-1,50 (3H, m), 3,25 (1H, dd, J = 6,0, 2,7 Hz),
3,42-3,58 (1H, m), 4,12-4,48 (4H,
m), 4,60-4,89 (4H, m), 4,98-5,08
(1H, m), 5,22-5,51 (4H, m),
5,91-6,05 (2H, m), 6,36-6,37 (1H,
m), 7,18-7,26 (1H, m).
b) De la misma manera que en el Ejemplo 2,
utilizando
(4R,5S,6S)-3-[(4-{(2S)-1-[(aliloxi)carbonil]-2-metil-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il}-1,3-tiazol-2-il)sulfanil]-4-metil-7-oxo-6-{(1R)-1-[(trimetilsilil)oxi]etil}-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato
de alilo, se obtuvo ácido
(4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-hidroxietil]-4-metil-3-({4-[(2S)-2-metil-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il]-1,3-tiazol-2-il}sulfanil]-7-oxo-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxílico.
RMN H^{1} (300 MHz, D_{2}O) \delta 0,92
(3H, d, J = 7,1 Hz), 1,07 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,35 (3H, d, J = 6,6
Hz), 3,02-3,12 (1H, m), 3,31 (1H, dd, J = 6,0, 2,7
Hz), 3,97-4,13 (4H, m), 6,20 (1H, s), 7,53 (1H,
s).
a) De la misma manera que en el
Ejemplo 1, utilizando
(2R)-2-metil-3-(2-sulfanil-1,3-tiazol-4-il)-2,5-dihidro-1H-pirrolo-1-carboxilato
de alilo en forma de un compuesto tiólico, se obtuvo
(4R,5S,6S)-3-[(4-{(2R)-1-[(aliloxi)carbonil]-2-metil-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il}-1,3-tiazol-2-il)sulfanil]-4-metil-7-oxo-6-{(1R)-1-[(trimetilsilil)oxi]etil}-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato
de
alilo.
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,12
(9H, s), 1,07-1,10 (3H, m),
1,23-1,26 (3H, m), 1,44-1,50 (3H,
m), 3,23-3,30 (1H, m), 3,53-3,62
(1H, m), 4,12-4,48 (4H, m),
4,60-4,89 (4H, m), 4,99-5,08 (1H,
m), 5,22-5,51 (4H, m), 5,90-6,05
(2H, m), 6,33-6,37 (1H, m),
7,18-7,26 (1H, m).
b) De la misma manera que en el Ejemplo 2,
utilizando
(4R,5S,6S)-3-[(4-{(2R)-1-[(aliloxi)carbonil]-2-metil-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il}-1,3-tiazol-2-il)sulfanil]-4-metil-7-oxo-6-{(1R)-1-[(trimetilsilil)oxi]etil}-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato
de alilo, se obtuvo ácido
(4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-hidroxietil]-4-metil-3-({4-[(2R)-2-metil-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il]-1,3-tiazol-2-il})sulfanil)-7-oxo-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxílico.
RMN H^{1} (300 MHz, D_{2}O) \delta 0,92
(3H, d, J = 7,1 Hz), 1,10 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,36 (3H, d, J = 6,8
Hz), 3,05-3,22 (1H, m), 3,33 (1H, dd, J = 5,9, 2,7
Hz), 3,96-4,14 (4H, m), 6,22 (1H, s), 7,53 (1H,
s).
a) Una solución de
hexametildisilazida de litio en THF (1M, 0,16 ml, 0,16 mmoles) se
añadió a 0-5ºC a una solución de
(2S)-2-({[t-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-3-(2-mercapto-1,3-tiazol-4-il)-2,5-dihidro-1H-pirrolo-1-carboxilato
de alilo (67 mg, 0,16 mmoles) en THF (0,3 ml) y la mezcla se agitó
durante 20 minutos. A la solución de reacción se le añadió a 0ºC
una solución de
(4R,5R,6S)-3-[(difenoxifosfino)oxi]-4-metil-7-oxo-6-{(1R)-1-[(trimetilsilil)oxi]etil}-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato
de alilo en acetonitrilo (30%, 0,62 g, 0,32 mmoles) y la solución
se dejó estar en un refrigerador durante 12 horas. A la solución de
reacción se le añadió agua helada y la mezcla de reacción se extrajo
con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución
acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de
sodio anhidro. Después de la eliminación del disolvente a vacío, el
residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice
(hexano/acetato de etilo: 1/5\rightarrow1/3) para producir una
mezcla de un compuesto de acoplamiento y POCA (Sustancia de
partida). A la mezcla en THF (2,4 ml) se le añadieron a
0-5ºC ácido acético (92 \mul) y fluoruro de
tetrabutilamonio en THF (1M, 0,96 ml, 0,96 mmoles). Después de
reaccionar durante 20 horas, a la mezcla de reacción se le añadió
agua helada y la solución se extrajo con acetato de etilo. La capa
orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de
sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la
eliminación del disolvente a vacío, el residuo se purificó mediante
cromatografía de gel de sílice (hexano/acetato de etilo:
1/3\rightarrowmetanol al 10%/cloroformo) para producir
(4R,5S,6S)-3-({4-[(2S)-1-[(aliloxi)carbonil]-2-(hidroximetil)-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il]-1,3-tiazol-2-il}sulfanil)-6-[(1R)-1-hidroxietil]-4-metil-7-oxo-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato
de alilo (83 mg,
95%).
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,10
(3 H, d, J = 7,3 Hz), 1,32 (3 H, d, J = 6,1 Hz),
3,22-3,28 (1 H, m), 3,53-3,64 (1 H,
m), 3,72-3,80 (1 H, m), 3,93-4,47 (6
H, m), 4,58-4,88 (4 H, m), 5,12-5,48
(4 H, m), 5,80-6,05 (2 H, m), 6,38 (1 H, s), 7,31
(1 H, s).
b) A una solución de
(4R,5S,6S)-3-({4-[(2S)-1-[(aliloxi)carbonil]-2-(hidroximetil)-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il]-1,3-tiazol-2-il}sulfanil)-6-[(1R)-1-hidoxietil]-4-metil-7-oxo-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato
de alilo (33 mg, 0,06 mmoles) en diclorometano (3 ml) se le
añadieron a 0ºC ácido acético (8,6 \mul, 0,15 mmoles), hidruro de
tributilestaño (165 ml, 0,61 mmoles) y
bis(trifenilfosfina)-cloruro de paladio (4,2
mg, 0,006 mmoles), y la mezcla se agitó a la misma temperatura
durante 3 minutos. A la mezcla de reacción se le añadieron tampón
fosfato (50 mM, pH 7, 25 ml) y diclorometano (5 ml). Después de la
separación de la capa acuosa, la capa de diclorometano se extrajo
dos veces con agua y la capa acuosa se lavó dos veces con
diclorometano (3 ml). El disolvente orgánico en la capa acuosa se
evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante
cromatografía en polímeros (CHP-20P). Las fracciones
extraídas con una solución acuosa de THF al 1-3% se
combinaron y se liofilizaron para producir ácido
(4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-hidroxietil]-3-({4-[(2S)-2-(hidroximetil)-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il]-1,3-tiazol-2-il}sulfanil]-4-metil-7-oxo-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxílico
(12,3 mg, 48%) en forma de una sustancia amorfa de color
blanco.
RMN H^{1} (300 MHz, D_{2}O) \delta 0,92 (3
H, d, J = 6,8 Hz), 1,10 (3 H, d, J = 5,7 Hz),
3,12-3,19 (1 H, m), 3,30-3,35 (1 H,
m), 3,73-4,13 (7 H, m), 6,36 (1 H, s), 7,55 (1 H,
s).
a) De la misma manera que en el
Ejemplo 6, utilizando
(2R)-2-({[t-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-3-(2-sulfanil-1,3-tiazol-4-il)-2,5-dihidro-1H-pirrolo-1-carboxilato
de alilo en forma de un compuesto tiólico, se obtuvo
(4R,5S,6S)-3-({4-[(2R)-1-[(aliloxi)carbonil]-2-(hidroximetil)-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il}-1,3-tiazol-2-il)sulfanil]-6-[(1R)-1-hidoxietil]-4-metil-7-oxo-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato
de
alilo.
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,21
(3H, d, J = 7,1 Hz), 1,33 (3H, d, J = 6,2 Hz), 3,27 (1H, dd, J =
6,9, 2,7 Hz), 3,42-3,60 (1H, m),
3,76-4,50 (7H, m), 4,66-4,89 (4H,
m), 5,06-5,50 (5H, m), 5,91-6,05
(2H, m), 6,43-6,46 (1H, m),
7,35-7,40 (1H, m).
b) De la misma manera que en el Ejemplo 6,
utilizando
(4R,5S,6S)-3-({4-[(2R)-1-[(aliloxi)carbonil]-2-(hidroximetil)-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il]-1,3-tiazol-2-il}sulfanil)-6-[(1R)-1-hidoxietil]-4-metil-7-oxo-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato
de alilo, se obtuvo ácido
(4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-hidroxietil]-3-({4-[(2R)-2-(hidroximetil)-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il]-1,3-tiazol-2-il}sulfanil)-4-metil-7-oxo-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxílico.
RMN H^{1} (300 MHz, D_{2}O) \delta 0,94
(3H, d, J = 7,3 Hz), 1,09 (3H, d, J = 6,4 Hz),
3,05-3,16 (1H, m), 3,32 (1H, dd,
J = 6,0, 2,9 Hz), 3,81-3,93 (2H, m), 4,03-4,19 (4H, m), 4,87-4,90 (1H, m), 6,36 (1H, s), 7,60 (1H, s).
J = 6,0, 2,9 Hz), 3,81-3,93 (2H, m), 4,03-4,19 (4H, m), 4,87-4,90 (1H, m), 6,36 (1H, s), 7,60 (1H, s).
a) De la misma manera que en el
Ejemplo 1, utilizando
(2R)-2-(metoximetil)-3-(2-sulfanil-1,3-tiazol-4-il)-2,5-dihidro-1H-pirrolo-1-carboxilato
de alilo en forma de un compuesto tiólico, se obtuvo
(4R,5S,6S)-3-({4-[(2R)-1-[(aliloxi)carbonil]-2-(metoximetil)-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il}-1,3-tiazol-2-il)sulfanil]-4-metil-7-oxo-6-{(1R)-1-[(trimetilsilil)oxi]etil}-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato
de
alilo.
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,12
(9H, s), 1,11 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,23 (3H, d, J = 6,1 Hz),
3,21-3,30 (4H, m), 3,37-3,53 (1H,
m), 3,74-3,93 (2H, m), 4,12-4,49
(4H, m), 4,60-4,89 (4H, m),
5,04-5,09 (1H, m), 5,22-5,51 (4H,
m), 5,91-6,05 (2H, m), 6,47 (1H, s),
7,37-7,42 (1H, m).
b) De la misma manera que en el Ejemplo 2,
utilizando
(4R,5S,6S)-3-{4-[(2R)-1-[(aliloxi)carbonil]-2-(metoximetil)-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il]-1,3-tiazol-2-il}sulfanil)-4-metil-7-oxo-6-{(1R)-1-[(trimetilsilil)oxi]etil}-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato
de alilo, se obtuvo ácido
(4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-hidroxietil]-3-({4-[(2R)-2-(metoximetil)-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il]-1,3-tiazol-2-il}sulfanil)-4-metil-7-oxo-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxílico.
RMN H^{1} (300 MHz, D_{2}O) \delta 0,94
(3H, d, J = 7,0 Hz), 1,09 (3H, d, J = 6,6 Hz),
3,07-3,13 (1H, m), 3,18 (1H, s),
3,31-3,34 (1H, m), 3,66-3,69 (2H,
m), 3,97-4,12 (4H, m), 6,34 (1H, s), 7,58 (1H,
s).
a) De la misma manera que en el
Ejemplo 1, utilizando
4-[(5S)-1,5-dimetil-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il]-1,3-tiazolo-2-tiol
en forma de un compuesto tiólico, se obtuvo
(4R,5S,6S)-3-({4-[(5S)-1,5-dimetil-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il]-1,3-tiazol-2-il}sulfanil)-4-metil-7-oxo-6-{(1R)-1-[(trimetilsilil)oxi]etil}-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato
de
alilo.
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
0,11-0,12 (9H, m), 1,04-1,09 (3H,
m), 1,17-1,28 (6H, m), 2,52 (3H, s),
2,55-2,63 (1H, m), 3,21-3,25 (1H,
m), 3,49-3,62 (3H, m), 4,09-4,25
(3H, m), 4,60-4,87 (3H, m),
5,17-5,50 (4H, m), 5,85-6,04 (1H,
m), 6,28-6,30 (1H, m), 7,05-7,27
(1H, m).
b) De la misma manera que en el Ejemplo 2,
utilizando (4R, 5S,
6S)-3-({4-[(5S)-1,5-dimetil-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il]-1,3-tiazol-2-il}sulfanil)-4-metil-7-oxo-6-{(1R)-1-[(trimetilsilil)oxi]etil}-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato
de alilo, se obtuvo ácido
(4R,5S,6S)-3-({4-[(5S)-1,5-dimetil-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il]-1,3-tiazol-2-il)sulfanil)-6-[(1R)-1-hidroxietil]-4-metil-7-oxo-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxílico.
RMN H^{1} (300 MHz, D_{2}O) \delta 0,93
(3H, d, J = 7,1 Hz), 1,11 (3H, d, J = 6,2 Hz), 1,34 (3H, d, J = 6,8
Hz), 2,81 (3H, s), 3,13-3,18 (1H, m), 3,34 (1H, dd,
J = 6,2, 2,8 Hz), 4,03-4,14 (3H, m),
4,21-4,30 (1H, m), 4,38-4,45 (1H,
m), 6,22 (1H, s), 7,47 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
a) De la misma manera que en el
Ejemplo 1, utilizando
4-[(2R)-1,2-dimetil-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il]-1,3-tiazolo-2-tiol
en forma de un compuesto tiólico, se obtuvo
(4R,5S,6S)-3-({4-[(2R)-1,2-dimetil-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il]-1,3-tiazol-2-il}sulfanil)-4-metil-7-oxo-6-{(1R)-1-[(trimetilsilil)oxi]etil}-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato
de
alilo.
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,11
(9H, s), 1,08 (3H, d, J = 7,4 Hz), 1,25 (3H, d, J = 6,2 Hz), 1,30
(3H, d, J = 6,2 Hz), 2,53 (3H, s), 3,23 (1H, dd, J = 6,6, 2,7 Hz),
3,39-3,47 (1H, m), 3,53-3,63 (1H,
m), 3,80-3,98 (2H, m), 4,16-4,26
(2H, m), 4,56-4,87 (2H, m),
5,25-5,50 (2H, m), 5,87-6,04 (1H,
m), 6,29-6,31 (1H, m), 7,18 (1H, s).
b) De la misma manera que en el Ejemplo 2,
utilizando (4R, 5S,
6S)-3-({4-[(2R)-1,2-dimetil-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il]-1,3-tiazol-2-il}sulfanil)-4-metil-7-oxo-6-{(1R)-1-[(trimetilsilil)oxi]etil}-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato
de alilo, se obtuvo ácido
(4R,5S,6S)-3-({4-[(2R)-1,2-dimetil-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il]-1,3-tiazol-2-il}sulfanil)-6-[(1R)-1-hidroxietil]-4-metil-7-oxo-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxílico.
RMN H^{1} (300 MHz, D_{2}O) \delta 0,94
(3H, d, J = 7,3 Hz), 1,12 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,37 (3H, d, J = 6,6
Hz), 2,80 (3H, s), 3,13-3,23 (1H, m), 3,35 (1H, dd,
J = 6,0, 2,9 Hz), 3,84-3,89 (1H, m),
4,06-4,15 (2H, m), 4,21-4,27 (1H,
m), 4,45-4,51 (1H, m), 6,21 (1H, s), 7,55 (1H,
s).
\vskip1.000000\baselineskip
a) De la misma manera que en el
Ejemplo 1, utilizando
4-[(2R)-2-({[t-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-1-metil-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il]-1,3-tiazolo-2-tiol
en forma de un compuesto tiólico, se obtuvo
(4R,5S,6S)-3-({4-[(2R)-2-({[t-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-1-metil-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il]-1,3-tiazol-2-il}sulfanil)-4-metil-7-oxo-6-{(1R)-1-[(trimetilsilil)oxi]etil}-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato
de
alilo.
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
-0,03 (3H, s), 0,00 (3H, s), 0,12 (9H, s), 0,86 (9H, s),
1,09 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,23 (3H, d, J = 6,2 Hz), 2,59 (3H, s),
3,23 (1H, dd, J = 6,4, 2,9 Hz), 3,41-3,58 (2H, m),
3,67-3,97 (4H, m), 4,16-4,26 (2H,
m), 4,65-4,88 (2H, m), 5,18-5,51
(2H, m), 5,82-6,04 (1H, m), 6,46 (1H, s), 7,41 (1H,
s).
b) Una solución de
(4R,5S,6S)-3-({4-[(2R)-2-({[t-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-1-metil-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il]-1,3-tiazol-2-il}sulfanil)-4-metil-7-oxo-6-{(1R)-1-[(trimetilsilil)oxi]etil}-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato
de alilo (106 mg, 0,16 mmoles) en THF (2,7 ml) se enfrió a 0ºC y a
la solución se le añadieron ácido acético (0,073 ml, 1,28 mmoles) y
fluoruro de tetrabutilamonio en THF (1M, 0,64 ml, 0,64 mmoles). La
solución se agitó a la misma temperatura durante 1 hora y después
se dejó estar en un refrigerador durante 63 horas. A la mezcla de
reacción se le añadió agua, y la solución se extrajo tres veces con
acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa
saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio
anhidro. Después de la eliminación del disolvente a vacío, el
residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice y
después se sometió a una reacción de desalilación de la misma manera
que en el Ejemplo 1c) para producir ácido
(4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-hidroxietil]-3-({4-[(2R)-2-hidroximetil-1-metil-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il]-1,3-tiazol-2-il}sulfanil)-4-metil-7-oxo-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxílico.
RMN H^{1} (300 MHz, D_{2}O) \delta 0,98
(3H, d, J = 7,3 Hz), 1,13 (3H, d, J = 6,4 Hz), 2,97 (3H, s),
3,09-3,19 (1H, m), 3,36 (1H, dd, J = 6,0, 2,9 Hz),
3,87-4,02 (3H, m), 4,06-4,15 (2H,
m), 4,40-4,45 (1H, m), 6,38 (1H, s), 7,63 (1H,
s).
a) Una solución de
hexametildisilazida de litio en THF (1M, 1,24 ml, 1,24 mmoles) se
añadió a 0ºC a una solución de
2-metil-5-(2-mercapto-1,3-tiazol-4-il)-3,6-dihidro-1(2H)-piridinocarboxilato
de alilo (368 mg, 1,24 mmoles) en THF (2,4 ml) y la mezcla se agitó
durante 10 minutos. A la solución de reacción se le añadió a 0ºC una
solución de
(4R,5R,6S)-3-[(difenoxifosfino)oxi]-4-metil-7-oxo-6-{(1R)-1-[(trimetilsilil)oxi]etil}-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato
de alilo en acetonitrilo (30%, 4,73 g, 2,5 mmoles) y la solución se
dejó estar en un refrigerador durante 13 horas. A la solución de
reacción se le añadió agua helada y la mezcla de reacción se extrajo
con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución
acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de
sodio anhidro. Después de la eliminación del disolvente a vacío, el
residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice
(hexano/acetato de etilo: 4/1\rightarrow3/1) para producir
(4R,5S,6S)-3-[(4-{1-[(aliloxi)carbonil]-6-metil-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridinil}-1,3-tiazol-2-il)sulfanil]-4-metil-7-oxo-6-{(1R)-1-[(trimetilsilil)oxi]etil}-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato
de alilo (544 mg,
71%).
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,09
(9 H, s), 1,06-1,22 (9 H, m),
2,04-2,15 (1 H, m),2,58-2,70 (1 H,
m), 3,22 (1 H, dd, J = 2,7, 6,0 Hz), 3,40-3,60 (1 H,
m), 3,82-3,93 (1 H, m), 4,13-4,23 (2
H, m), 4,60-4,86 (6 H, m),
5,19-5,33 (3 H, m), 5,45 (1 H, d, J = 17,0 Hz),
5,89-6,02 (2 H, m), 6,72 (1 H, s ancho), 7,10 (0,5
H, s), 7,11 (0,5 H, s).
b) A una solución de
(4R,5S,6S)-3-[(4-{1-[(aliloxi)carbonil]-6-metil-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridinil}-1,3-tiazol-2-il)sulfanil]-4-metil-7-oxo-6-{(1R)-[(trimetilsilil)oxi]etil}-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato
de alilo (544 mg, 0,88 mmoles) en THF (4 ml) se le añadió a 0ºC
agua y después la solución se ajustó a un pH de aproximadamente 3
con ácido clorhídrico 1N y se agitó durante 1 hora. A la mezcla de
reacción se le añadió una solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato de sodio y la solución se ajustó a un pH 7,5. La
solución se extrajo dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica
se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se
secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la eliminación del
disolvente a vacío, el residuo se disolvió en diclorometano (10
ml). A la solución se le añadieron a 0ºC ácido acético (126 \mul),
hidruro de tributilestaño (2,4 ml, 8,9 mmoles) y
bis(trifenilfosfina)-cloruro de paladio (61,8
mg, 0,088 mmoles) y la mezcla se agitó a la misma temperatura
durante 5 minutos. A la mezcla de reacción se le añadieron tampón
fosfato (50 mM, pH 7, 25 ml) y diclorometano (20 ml). Después de la
separación de la capa acuosa, la capa de diclorometano se extrajo
dos veces con agua y la capa acuosa se lavó con diclorometano (3
ml). El disolvente orgánico en la capa acuosa se evaporó a presión
reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en
polímeros (CHP-20P). Las fracciones extraídas con
una solución acuosa de THF al 3-8% se combinaron y
se liofilizaron para producir ácido
(4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-hidroxietil]-4-metil-3-{[4-(6-metil-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridinil)-1,3-tiazol-2-il]sulfanil}-7-oxo-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxílico
(230 mg, 62%) en forma de una sustancia amorfa de color blanco.
RMN H^{1} (300 MHz, D_{2}O) \delta 0,90 (3
H, d, J = 7,1 Hz), 1,08 (3 H, d, J = 6,2 Hz),1,27 (3 H, d, J = 6,6
Hz), 2,16-2,29 (1 H, m), 2,47-2,58
(1 H, m), 3,11 (1 H, dd, J = 7,3, 9,5 Hz), 3,30 (1 H, dd, J = 2,7,
5,9 Hz), 3,34-3,46 (1 H, m),
3,88-4,10 (4 H, m), 6,50 (1 H, s ancho), 7,36 (1 H,
s).
a) De la misma manera que en el
Ejemplo 8, utilizando
4-[(2R)-1,2-dimetil-1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil]-1,3-tiazolo-2-tiol
en forma de un compuesto tiólico, se obtuvo (4R, 5S,
6S)-3-({4-[(2R)-1,2-dimetil-1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil]-1,3-tiazol-2-il}sulfanil)-4-metil-7-oxo-6-{(1R)-1-[(trimetilsilil)oxi]etil}-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato
de
alilo.
b) De la misma manera que en el Ejemplo 8,
utilizando
(4R,5S,6S)-3-({4-[(2R)-1,2-dimetil-1,2,3,6-tetrahidro-9-piridinil]-1,3-tiazol-2-il}sulfanil)-4-metil-7-oxo-6-{(1R)-1-[(trimetilsilil)oxi]etil}-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato
de alilo, se obtuvo ácido
(4R,5S,6S)-3-({4-[(2R)-1,2-dimetil-1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil]-1,3-tiazol-2-il}sulfanil)-6-[(1R)-1-hidoxietil]-4-metil-7-oxo-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxílico.
Ejemplo de
referencia
Un ejemplo del procedimiento para un compuesto
mercapto representado por la fórmula [3] se explica más abajo.
Ejemplo de referencia
1
a) Según método para preparar
N-(t-butoxicarbonil)-2-metil-4-etoxicarbonil-3-pirrolina
(JP 1-233270B), utilizando hidrocloruro de
L-alaninato de metilo como compuesto de partida, se
obtuvo
(2S)-N-(aliloxicarbonil)-2-metil-4-etoxicarbonil-3-pirrolina.
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
1,22-1,40 (6 H, m), 4,24 (2 H, q, J = 6,9 Hz),
4,29-4,49 (2 H, m), 4,56-4,84 (3 H,
m), 5,23 (1 H, d, J = 10,4 Hz), 5,32 (1 H, d, J = 17,4 Hz),
5,89-6,02 (1 H, m), 6,62-6,67 (1 H,
m).
b) A una solución de
(2S)-N-(aliloxicarbonil)-2-metil-4-etoxicarbonil-3-pirrolina(0,44
g, 1,8 mmoles) y bromoclorometano (0,19 ml, 2,9 mmoles) en THF (3,7
ml) se le añadió a -70ºC una solución de
n-butil litio en hexano (1,59M, 1,7 ml, 2,7
mmoles). Al cabo de veinte minutos la mezcla se vertió en una mezcla
de hielo (10 g) y tampón fosfato (pH 7,0, 10 ml). A la mezcla se le
añadió acetato de etilo y después de la separación de la mezcla con
un embudo separador, la capa acuosa se extrajo dos veces con acetato
de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada
de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio y el
disolvente orgánico se eliminó a presión reducida. El residuo se
purificó mediante cromatografía de gel de sílice para producir
(2S)-(4-cloroacetil)-2-metil-2,5-dihidro-1H-pirrolo-1-carboxilato
de alilo (151 mg).
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
1,37-1,42 (3 H, m), 4,30-4,70 (6 H,
m), 4,80-4,95 (1 H, m), 5,18-5,24
(1 H, m), 5,26-5,34 (1 H, m),
5,86-5,99 (1 H, m), 6,64-6,68 (1 H,
m).
IR (KCl) 1683, 1649, 1629, 1404 cm^{-1}.
c) A una solución de
(2S)-4-(cloroacetil)-2-metil-2,5-dihidro-1H-pirrolo-1-carboxilato
de alilo (0,15 g, 0,62 mmoles) en metanol (2 ml) se le añadieron a
0-5ºC tioisonicotinamida (5 mg) y ditiocarbamato de
amonio (82 mg, 0,74 mmoles). La temperatura se elevó a la
temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 15 minuto,
seguido de agitación a 55-60ºC durante 1 hora. El
disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se lavó con
etanol para producir
(2S)-2-metil-4-(2-mercapto-1,3-tiazol-4-il)-2,5-dihidro-1H-pirrolo-1-carboxilato
de alilo (60 mg, 34%).
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
1,34-1,39 (3 H, m), 4,32-4,53 (2 H,
m), 4,61-4,66 (2 H, m), 4,72-4,85
(1 H, m), 5,22 (1 H, d, J = 10,4 Hz), 5,27-5,35 (1
H, m), 5,87-6,09 (2 H, m), 6,37 (0,5 H, s), 6,40
(0,5 H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
2
a) A una suspensión de hidrocloruro
de L-alaninato de metilo (100 mg, 0,72 mmoles) en
DMF (2,5 ml) se le añadieron carbonato de potasio (500 mg, 3,6
mmoles), potasio yoduro (60 mg, 0,36 mmoles) y éster etílico de
ácido 4-bromoláctico (0,103 ml, 0,72 mmoles) y la
mezcla resultante se agitó a 60ºC durante 2 horas. A la mezcla se le
añadió nuevamente 4-bromolactato de etilo (0,103
ml, 0,70 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a la misma
temperatura durante más de 2 horas. A la mezcla de reacción se le
añadió agua y la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo
y las capas orgánicas se combinaron. Las capas orgánicas combinadas
se lavaron con agua y después una solución acuosa saturada de
cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio. El
disolvente orgánico se eliminó a presión reducida, y el residuo se
disolvió en cloroformo (5 ml). A la solución se le añadieron a
temperatura ambiente diisopropiletilamina (0,25 ml, 1,44 mmoles) y
cloroformiato de alilo (0,15 ml, 1,42 mmoles) y la mezcla se agitó
durante 1 hora. Después de añadir agua a la mezcla de reacción y
separar la mezcla con un embudo separador, la capa acuosa se
extrajo dos veces con cloroformo. La capa orgánica se lavó con una
solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre
sulfato de magnesio. El disolvente orgánico se eliminó a presión
reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía de gel de
sílice para producir
N-[(aliloxi)carbonil]-N-(4-etoxi-4-oxobutil)-L-alaninato
de metilo (134
mg).
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,26
(3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,49 (3 H, d, J = 7,4 Hz),
1,80-1,98 (2 H, m), 2,30-2,40 (2 H,
m), 3,12-3,27 (1 H, m), 3,38-3,51 (1
H, m), 3,71 (3 H, s), 4,13 (2 H, q, J = 7,1 Hz),
4,45-4,62 (3 H, m), 5,18-5,33 (2 H,
m), 5,81-6,00 (1 H, m).
b) A una suspensión de
t-butóxido de potasio (3,42 g, 30 moles) en THF que
se calentó a 60ºC se le añadió una solución de
N-[(aliloxi)carbonil]-N-(4-etoxi-4-oxobutil)-L-alaninato
de metilo (4,60 g, 15 mmoles) en THF (30 ml) y después de agitar
durante 1 minuto, la solución de reacción se vertió en una solución
acuosa de dihidrogenofosfato de sodio (1M, 50 ml). La solución se
ajustó a un pH 2-3 y a esto se le añadió acetato de
etilo. Después de separar la mezcla con un embudo separador, la capa
acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica
se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se
secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente orgánico se eliminó a
presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía
de gel de sílice para producir
(2S)-2-metil-3-oxo-1,4-piperidinodicarboxilato
de 1-alilo 4-etilo (2,03 g) y
(2S)-2-metil-3-oxo-1,4-piperidinodicarboxilato
de 1-alilo 4-metilo (1,20 g).
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta1,31
(3H, t, J = 7,1 Hz), 1,40 (3 H, d, J = 7,0 Hz),
2,25-2,42 (2 H, m), 2,86-3,08 (1 H,
m), 4,07-4,28 (1 H, m), 4,23 (2 H, q, J = 7,1 Hz),
4,57-4,72 (3 H, m), 5,20-5,34 (2 H,
m), 5,88-6,00 (1 H, m), 12,2 (1 H, s).
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,40
(3 H, d, J = 6,8 Hz), 2,25-2,42 (2 H, m),
2,86-3,03 (1 H, m), 3,78 (3 H, s),
4,07-4,28 (1 H, m), 4,57-4,72 (3 H,
m), 5,20-5,34 (2 H, m), 5,88-6,01 (1
H, m), 12,1 (1 H, s).
c) A una solución de
(2S)-2-metil-3-oxo-1,4-piperidinodicarboxilato
de 1-alilo 4-etilo (1,40 g, 5,2
mmoles) en metanol (27 ml) se le añadieron ácido acético (0,36 ml,
6,3 mmoles) y cianoborohidruro de sodio (0,39 g, 6,3 mmoles), y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente
se eliminó a vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía
de gel de sílice para producir
(2S)-3-hidroxi-2-metil-1,4-piperidinodicarboxilato
de 1-alilo 4-etilo (1,36 g). Una
solución de este compuesto en diclorometano (24 ml) se enfrió a
-30ºC y a la solución se le añadieron cloruro de
metanosulfonilo (0,58 ml, 7,5 mmoles), trietilamina (1,4 ml, 10,0
ml) y dimetilaminopiridina (61 mg, 0,50 mmoles). La mezcla se agitó
a 0ºC durante 20 minutos y se vertió en ácido clorhídrico 1N y la
solución se extrajo tres veces con cloroformo. La capa orgánica se
lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó
sobre sulfato de magnesio y el disolvente orgánico se eliminó a
presión reducida. El residuo se disolvió en tolueno (10 ml) y
diclorometano (5 ml). A la solución se le añadió DBU (2,3 ml, 15,4
mmoles) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 5
horas. A la solución de reacción se le añadió agua y después de
separar la mezcla con un embudo separador la capa acuosa se extrajo
con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución
acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de
magnesio y el disolvente orgánico se eliminó a presión reducida. El
residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice para
producir
(6S)-6-metil-3,6-dihidro-1,4(2H)-piridinodicarboxilato
de 1-alilo 4-etilo (825 mg) con un
intermedio, un compuesto metanosulfonilado
(409 mg).
(409 mg).
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,27
(3 H, d, J = 7,0 Hz), 1,30 (3 H, t, J = 7,1 Hz),
2,23-2,36 (1 H, m), 2,40-2,46 (1 H,
m), 2,80-2,96 (1 H, m), 4,14-4,29 (3
H, m), 4,57-4,72 (3 H, m), 5,20-5,34
(2 H, m), 5,87-6,01 (1 H, m), 6,82 (1 H, s).
d) A una solución de
(6S)-6-metil-3,6-dihidro-1,4(2H)-piridinodicarboxilato
de 1-alilo 4-etilo (200 mg, 0,79
mmoles) y bromoclorometano (0,082 ml, 1,3 mmoles) en THF (4 ml) se
le añadió a -90ºC una solución de n-butil
litio en hexano (1,59 M, 0,74 ml, 1,2 mmoles). Al cabo de veinte
minutos, la mezcla de reacción se vertió en una mezcla de hielo (5
g) y tampón fosfato (pH 7,0, 10 ml). A la solución se le añadió
acetato de etilo y después de separar la mezcla con un embudo
separador, la capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de
etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de
cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente
orgánico se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó
mediante cromatografía de gel de sílice para producir
(6S)-4-(cloroacetil)-6-metil-3,6-dihidro-1(2H)-piridinocarboxilato
de alilo (167 mg).
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,32
(3 H, d, J = 7,0 Hz), 2,18-2,31 (1 H, m),
2,49-2,56 (1 H, m), 2,80-2,94 (1 H,
m), 4,16-4,31 (1 H, m), 4,39 (1 H, d, J = 14,1 Hz),
4,42 (1 H, d, J = 14,1 Hz), 4,60-4,64 (2 H, m),
4,74-4,83 (1 H, m), 5,20-5,34 (2 H,
m), 5,86-6,02 (1 H, m), 6,73 (1 H, s).
e) A una solución de
6S)-4-(cloroacetil)-6-metil-3,6-dihidro-1(2H)-piridinocarboxilato
de alilo (167 mg, 0,65 mmoles) en metanol (2 ml) se le añadieron a
0-5ºC tioisonicotinamida (5 mg) y tiocarbamato de
amonio (87 mg, 0,79 mmoles). La temperatura se elevó a la
temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 15 minutos. A la
mezcla se le añadió etanol (4 ml) y la solución se sometió a reflujo
durante 3 horas con agitación. El disolvente se eliminó a presión
reducida y el residuo se disolvió en una solución acuosa 1 N de
hidróxido de sodio. La solución se lavó con éter. La capa acuosa de
la solución se ajustó a un pH 2-3 con ácido
clorhídrico 6N y la capa acuosa se extrajo tres veces con acetato
de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada
de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio y el
disolvente orgánico se eliminó a presión reducida para producir
(6S)-6-metil-4-(2-mercapto-1,3-tiazol-4-il)-3,6-dihidro-1(2H)-piridinocarboxilato
de alilo (115 mg).
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,29
(3 H, d, J = 6,9 Hz), 2,20-2,28 (1 H, m),
2,38-2,50 (1 H, m), 2,83-3,05 (1 H,
m), 4,25-4,33 (1 H, m), 4,60-4,65 (2
H, m), 4,66-4,78 (1 H, m), 5,21-5,35
(2 H, m), 5,89-6,02 (2 H, m), 6,40 (1 H, s).
Ejemplo de referencia
3
a) A una solución de éster
5-t-butílico de ácido
N-(benciloxi)carbonil-D-glutámico
(35 g, 102 moles) en THF (500 ml) se añadió a -30ºC
trietilamina (17 ml, 122 mmoles), seguido de adición de
cloroformiato de etilo (12 ml, 122 mmoles) y la mezcla se agitó a
la misma temperatura. Después a la mezcla se le añadió a
-30ºC una solución de borohidruro de sodio (11,6 g, 306
mmoles) en agua (51 ml) y la mezcla se agitó durante 30 minutos.
Después la solución se elevó a 0ºC y se agitó durante 30 minutos. A
la mezcla de reacción se le añadió agua y la solución se extrajo
tres veces con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con una
solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato
de magnesio y el disolvente orgánico se eliminó a presión reducida.
El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (210
g) (Hexano/acetato de etilo: 3/2\rightarrow1/1) para producir
(4R)-4-{[(benciloxi)carbonil]amino}-5-hidroxipentanoato
de t-butilo (16,5 g,
50%).
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,40
(9 H, s), 1,67-1,91 (2 H, m),
2,19-2,38 (2 H, m), 2,61 (1 H, s ancho),
3,48-3,70 (3 H, m), 5,06 (2 H, s), 5,17 (1H, s
ancho), 7,25-7,36 (5 H, m).
b) A una solución de
(4R)-4-{[(benciloxi)carbonil]amino}-5-hidroxipentanoato
de t-butilo (15,05 g, 46,5 mmoles) en diclorometano
(150 ml) se le añadieron enfriando con hielo
4-dimetilaminopiridina (120 mg, 1 mmoles),
diisopropiletilamina (26 ml, 150 mmoles) y éter clorometil metílico
(12 ml, 150 mmoles), y la mezcla se elevó a la temperatura
ambiente. Al cabo de diez horas la mezcla se ajustó a un pH de
aproximadamente 3 con agua helada y ácido clorhídrico 1N enfriando
en un baño de hielo. Después de añadir una solución acuosa saturada
de cloruro de sodio y separar la mezcla con un embudo separador, la
capa orgánica se lavó una vez con agua y dos veces con una solución
acuosa saturada de cloruro de sodio. La capa orgánica se secó sobre
sulfato de magnesio y el disolvente orgánico se eliminó a
presión
reducida para producir (4R)-4-{[(benciloxi)carbonil]amino}-5-(metoximetoxi)pentanoato de t-butilo (16,87 g, 99%).
reducida para producir (4R)-4-{[(benciloxi)carbonil]amino}-5-(metoximetoxi)pentanoato de t-butilo (16,87 g, 99%).
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,41
(9 H, s), 1,75-1,92 (2 H, m),
2,22-2,35 (2 H, m), 3,31 (3 H, s),
3,47-3,58 (2 H, m), 3,75-3,86 (1 H,
m), 4,58 (2 H, s), 5,02 (1H, d ancho, J = 8,1 Hz), 5,07 (2 H, s),
7,26-7,37 (5 H, m).
c) A una solución de
(4R)-4-{[(benciloxi)carbonil]amino}-5-(metoximetoxi)pentanoato
de t-butilo (16,42 g, 44 mmoles) en metanol (164
ml) se le añadió Pd-C al 10% (1,7 g) y la mezcla se
agitó en atmósfera de hidrógeno durante 3,5 horas. El catalizador
se eliminó mediante filtración y el disolvente se eliminó a vacío
para producir
(4R)-4-amino-5-(metoximetoxi)pentanoato
de t-butilo (10,87 g, 106%).
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,41
(9 H, s), 1,89 (2 H, q, J = 7,1 Hz), 2,41 (2H, t, J = 7,5 Hz),
3,24-3,33 (2 H, m), 3,36 (3 H, s), 3,53 (1 H, dd, J
= 6,8, 10,1 Hz), 3,68 (1 H, dd, J = 3,8, 10,3 Hz),
4,57-4,83 (5 H, m).
d) A una solución de
(4R)-4-amino-5-(metoximetoxi)pentanoato
de t-butilo (2,33 g, 10 mmoles) y
diisopropiletilamina (2,6 ml, 15 mmoles) en metanol (70 ml) se le
añadió gota a gota a temperatura ambiente bromoacetato de metilo
(1,4 ml, 15 mmoles) en metanol (10 ml) y la mezcla se agitó a 60ºC
durante 1 hora. A esto se le añadieron bromoacetato de metilo
adicional (0,5 ml, 5 mmoles) y diisopropiletilamina (0,9 ml, 5
mmoles). Después de agitar durante 1 hora, la mezcla se enfrió a
temperatura ambiente y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo
se disolvió en cloroformo (50 ml) y a esto se le añadió gota a gota
cloroformiato de alilo (2,15 ml, 20 mmoles) y después
diisopropiletilamina (3,5 ml, 20 mmoles). La mezcla se agitó a la
misma temperatura durante 1 hora y a temperatura ambiente durante 1
hora, respectivamente. A esto se le añadió agua enfriando en un baño
de hielo. La mezcla se extrajo tres veces con cloroformo. La capa
orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de
sodio y se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente se eliminó
a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía
de gel de sílice (51 g) (hexano/acetato de etilo: 2/1 \sim
hexano/acetato de etilo: 1/1) para producir
(4R)-4-[[(aliloxi)carbonil](2-metoxi-2-oxoetil)amino}-5-(metoximetoxi)pentanoato
de t-butilo (3,01 g, 77%).
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,44
(9 H, s), 1,78-1,91 (2 H, m),
2,31-2,37 (2 H, m), 3,33 (3 H, s), 3,62 (2 H,
t,
J = 6,8 Hz), 3,71 (1,8 H, s), 3,72 (1,2 H, s), 3,99 (2 H, s), 4,22-4,38 (1 H, m), 4,52-4,66 (4 H, m), 5,15-5,35 (2 H, m), 5,81-5,97 (1 H, m).
J = 6,8 Hz), 3,71 (1,8 H, s), 3,72 (1,2 H, s), 3,99 (2 H, s), 4,22-4,38 (1 H, m), 4,52-4,66 (4 H, m), 5,15-5,35 (2 H, m), 5,81-5,97 (1 H, m).
e) A una suspensión de
t-butóxido de potasio (299 mg, 2,66 mmoles) en THF
(26 ml) se le añadió
(4R)-4-[[(aliloxi)carbonil](2-metoxi-2-oxoetil)amino}-5-(metoximetoxi)pentanoato
de t-butilo (0,52 g, 1,33 mmoles) en THF (2,5 ml) y
la mezcla se agitó durante 1 minuto. Después de enfriar a 0ºC, la
mezcla de reacción se vertió en ácido clorhídrico diluido. La
solución se ajustó a un pH de aproximadamente 3 y después de añadir
una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, la solución se
extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y
después una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La capa
orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente orgánico
se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó mediante
cromatografía de gel de sílice (15 g) (Hexano/acetato de etilo: 3/1)
para producir
(2R)-2-[(metoximetoxi)metil]-5-oxo-1,4-piperidinodicarboxilato
de 1-alilo
4-t-butilo (0,26 g, 54%).
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,50
(9 H, s), 2,29-2,44 (2 H, m), 3,33 (3 H, s),
3,49-3,76 (3 H, m), 4,31-4,48 (1 H,
m), 4,56-4,70 (5 H, m), 5,22 (1 H, d, J = 10,4 Hz),
5,31 (1 H, d, J = 17,4 Hz), 5,94 (1 H, ddd, J = 5,1, 10,4, 17,2
Hz), 12,23 (1 H, s).
f) A una solución de
(2R)-2-[(metoximetoxi)metil]-5-oxo-1,4-piperidinodicarboxilato
de 1-alilo
4-t-butilo (1,21 g, 3,4 mmoles) en
metanol (40 ml) se le añadieron ácido acético (0,235 ml, 4,1 mmoles)
y cianoborohidruro de sodio (0,255 g, 4,1 mmoles) y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. El disolvente se
eliminó a vacío y se confirmó si se consumía la sustancia de partida
mediante TLC. Cuando quedó sustancia de partida, se añadió a esto
metanol (40 ml) para disolver la mezcla de reacción y después se
separó de nuevo el disolvente. Se repitió el procedimiento hasta
que se consumió la sustancia de partida. Una vez que se consumió la
sustancia de partida, el residuo se purificó mediante cromatografía
de gel de sílice (30 g) para producir
(2R)-5-hidroxi-2-[(metoximetoxi)metil]-1,4-piperidinodicarboxilato
de 1-alilo
4-t-butilo (1,22 g,
cuantitativamente).
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,45
(9 H, s), 1,63-1,74 (2 H, m),
2,44-2,56 (1 H, m), 2,61-2,79 (1 H,
m), 3,34 (3 H, s), 3,53-3,76 (3 H, m),
4,10-4,36 (1 H, m), 4,41-4,67 (5 H,
m), 5,18 (1 H, d, J = 10,3 Hz), 5,28 (1 H, dd, J = 1,7, 17,2 Hz),
5,84-5,96 (1 H, m).
g) A una solución de
(2R)-5-hidroxi-2-[(metoximetoxi)metil]-1,4-piperidinodicarboxilato
de 1-alilo
4-t-butilo (1,22 g, 3,4 mmoles) en
diclorometano (9,4 ml) se le añadieron a -30ºC cloruro de
metanosulfonilo (0,4 ml, 5,1 mmoles), trietilamina (0,95 ml, 6,8
mmoles) y 4-dimetilaminopiridina (41,5 mg, 0,34
mmoles), y la mezcla se agitó 0ºC durante 40 minutos. La mezcla de
reacción se vertió en ácido clorhídrico diluido y la mezcla se
extrajo tres veces con cloroformo. La capa orgánica se lavó con a
cloruro de sodio acuoso saturado, y se secó sobre sulfato de
magnesio. El disolvente orgánico se eliminó a presión reducida, y el
residuo se disolvió en tolueno (5 ml) y diclorometano (10 ml). La
mezcla se enfrió a 0ºC y a esto se le añadió DBU (0,76 ml, 5,1
mmoles). La mezcla se elevó a la temperatura ambiente y se agitó
exactamente durante 20 minutos. La mezcla de reacción se vertió en
ácido clorhídrico diluido y se extrajo tres veces con acetato de
etilo. La capa orgánica se lavó con agua y después una solución
acuosa saturada de cloruro de sodio. La capa orgánica se secó sobre
sulfato de magnesio y el disolvente orgánico se eliminó a presión
reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de
sílice (30 g) (Hexano/acetato de etilo: 2/1) para producir
(2R)-2-[(metoximetoxi)metil]-5-[(metilsulfonil)oxi]-1,4-piperidinodicarboxilato
de 1-alilo
4-t-butilo (0,24 g, 15%) y
(2R)-2-[(metoximetoxi)metil]-3,6-dihidro-1,4(2H)-piridinodicarboxilato
de 1-alilo
4-t-butilo
(0,79 g, 68%).
(0,79 g, 68%).
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,43
(9 H, s), 1,79 (1 H, dt, J = 5,9, 13,4 Hz),
2,07-2,18 (1 H, m), 2,75-2,87 (1 H,
m), 3,03 (3 H, s), 3,34 (3 H, s), 3,57-3,68 (2 H,
m), 4,45-4,75 (8 H, m), 5,20 (1 H, dd, J = 0,9,
10,3 Hz), 5,29 (1 H, d, J = 16,9 Hz), 5,84-5,96 (1
H, m).
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,47
(9 H, s), 2,41-2,47 (2 H, m), 3,30 (3 H, s), 3,43 (2
H, d, J = 7,9 Hz), 3,64-3,80 (1 H, m),
4,37-4,80 (6 H, m), 5,19 (1 H, dd, J = 1,3, 10,4
Hz), 5,29 (1 H, d, J = 17,2 Hz), 5,87 (1 H, ddt, J = 5,3, 10,4,
17,2 Hz), 6,77 (1 H, s ancho).
h) A una solución de
(2R)-2-[(metoximetoxi)metil]-3,6-dihidro-1,4(2H)-piridinodinodicarboxilato
de 1-alilo
4-t-butilo (1,15 g, 3,4 mmoles) en
metanol (15 ml) se le añadió ácido clorhídrico/metanol (50 ml) y la
mezcla se agitó durante la noche. A la mezcla se le añadió tolueno
y el disolvente se eliminó a vacío. Al residuo se le añadieron
metanol y tolueno, y el disolvente se eliminó de nuevo a vacío. El
residuo se disolvió en diclorometano (20 ml) y a la solución se le
añadieron a 0-5ºC 2,6-lutidina (3,6
ml, 31 mmoles) y triflato de t-butildimetilsililo
(4,2 ml, 18 mmoles). Al cabo de una hora se añadió a esto una
solución acuosa saturada de cloruro de sodio y la mezcla se separó
con un embudo separador. La capa orgánica se secó sobre sulfato de
magnesio y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo
se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (40 g)
(Hexano/acetato de etilo: 1/5) para producir
(2R)-2-({[t-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-3,6-dihidro-1,4(2H)-piridinodicarboxilato
de 1-alilo 4-metilo (1,09 g,
81%).
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
-0,01 (6 H, s), 0,83 (9 H, s), 2,33-2,46
(1 H, m), 2,47-2,62 (1 H, m),
3,40-3,53 (2 H, m), 3,63-3,92 (1 H,
m), 3,73 (3 H, s), 4,33-4,65 (4 H, m), 5,20 (1 H,
dd, J = 1,5, 10,4 Hz), 5,29 (1 H, d, J = 16,7 Hz), 5,92 (1 H, ddt,
J = 5,3, 10,4, 16,7 Hz), 6,78-6,92 (1 H, m). IR
(KBr) n 2953, 1715, 1417, 1251, 1112 cm^{-1}.
i) A una solución de
(2R)-2-({[t-butilo
(dimetil)silil]oxi}metil)-3,6-dihidro-1,4(2H)-piridinodinodicarboxilato
de 1-alilo 4-metilo (0,52 g, 1,39
mmoles) en THF (10 ml) se le añadió de -90 a
-80ºC una solución de n-butil litio en
hexano (1,59 M, 1,31 ml, 2,1 mmoles) a lo largo de un período de 20
minutos. Después de agitar durante 15 minutos adicionales, la
mezcla de reacción se vertió en una mezcla de hielo (10 g) y tampón
fosfato (pH 7,0, 10 ml). Después se añadió acetato de etilo y la
mezcla se separó con un embudo separador, la capa acuosa se extrajo
dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con a
cloruro de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de magnesio
y el disolvente orgánico se eliminó a presión reducida. El residuo
se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (30 g) para
producir (2R)-2-({[t-butilo
(dimetil)silil]oxi}metil)-4-(cloroacetil)-3,6-dihidro-1(2H)-piridinocarboxilato
de 1-alilo (244 mg, 45%).
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
-0,02 (6 H, s), 0,82 (9 H, s), 2,23-2,43
(1 H, m), 2,57-2,68 (1 H, m),
3,40-3,53 (2 H, m), 3,63-3,92 (2 H,
m), 4,33-4,65 (5 H, m), 5,20 (1 H, dd, J = 1,3, 12,1
Hz), 5,29 (1 H, dd, J = 1,5, 17,2 Hz), 5,92 (1 H, ddt, J = 5,3,
12,1, 17,2 Hz), 6,73-6,85 (1 H, m).
IR (KBr) n 2954, 2858, 1692, 1650, 1414, 1113
cm^{-1}.
j) A una solución de
(2R)-2-({[t-butil(dimetil)silil]oxi}metil-4-(cloroacetil)-3,6-dihidro-1(2H)-piridinocarboxilato
de 1-alilo (0,345 g, 0,88 mmoles) en metanol (5 ml)
se le añadieron a 0-5ºC tioisonicotinamida (5 mg) y
ditiocarbamato de amonio (149 mg, 1,35 mmoles). La mezcla de
reacción se elevó a la temperatura ambiente. La mezcla se agitó
durante 15 minutos y después se agitó a 55-60ºC
durante 1 hora. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se
purificó mediante cromatografía de gel de sílice para producir
(2R)-2-({[t-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-4-(2-mercapto-1,3-tiazol-4-il)-3,6-dihidro-1(2H)-piridinocarboxilato
de alilo (170 mg, 38%).
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,00
(3 H, s), 0,02 (3 H, s), 0,84 (9 H, s), 2,40-2,57 (2
H, m), 3,45-3,85 (3 H, m),
3,38-3,65 (4 H, m), 5,18-5,35 (2 H,
m), 5,88-6,01 (1 H, m), 6,07 (1 H, s ancho), 6,40
(1 H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
(2S)-2-({[t-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-4-(2-mercapto-1,3-tiazol-4-il)-3,6-dihidro-1(2H)-piridinocarboxilato
de alilo (539 mg, 1,30 mmoles) en etanol(40 ml)/THF(3
ml) se le añadió monohidrato de ácido
p-toluenosulfónico (50 ml). Al cabo de cuatro horas
el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se alcalinizó añadiendo
una solución acuosa 1N de NaOH. A la mezcla se le añadieron acetato
de etilo y hexano, y la mezcla se separó con un embudo separador. A
la capa acuosa se le añadió ácido clorhídrico 6N, y la mezcla se
separó con un embudo separador. La capa acuosa se extrajo con
acetato de etilo. La capa orgánica se lavó dos veces con una
solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato
de magnesio y el disolvente orgánico se eliminó a presión reducida
para producir
(2S)-2-(hidroximetil)-4-(2-mercapto-1,3-tiazol-4-il)-3,6-dihidro-1(2H)-piridinocarboxilato
de alilo (218 mg, 55%).
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,40
(1 H, d, J = 17,4 Hz), 2,52-2,64 (1 H, m),
3,54-3,93 (3 H, m), 4,38-4,69 (2 H,
m), 4,62 (2 H, d, J = 5,5 Hz), 5,22 (1 H, dd, J = 1,1, 10,3 Hz),
5,30 (1 H, dd, J = 1,5, 17,2 Hz), 5,93 (1 H, ddd, J = 5,7, 10,3,
17,2 Hz), 6,12 (1 H, s), 6,41 (1 H, s).
\newpage
Ejemplo de referencia
5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
a) Una solución de
(4S)-4-{[(benciloxi)carbonil]amino}-5-hidroxipentanoato
de t-butilo (5,0 g, 15,5 mmoles) en diclorometano
(50 ml) se enfrió a 0ºC y a esto se le añadió tetrabromuro de
carbono (6,15 g, 18,5 mmoles). A la misma temperatura la
trifenilfosfina (5,68 g, 21,7 mmoles) se dividió en cinco porciones
y se añadieron a la mezcla de reacción cada 2 minutos y la mezcla
se agitó durante 30 minutos. El disolvente se eliminó a vacío. Al
residuo se le añadió éter dietílico y la mezcla se agitó. Tras la
separación de los cristales resultantes mediante filtración, el
producto filtrado se condensó a vacío y el residuo se purificó
mediante cromatografía de gel de sílice para producir
(4S)-4-{[(benciloxi)carbonil]amino}-5-bromopentanoato
de t-butilo (4,5 g,
80%).
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,43
(9H, s), 1,84-1,92 (2H, m),
2,23-2,41 (2H, m), 3,50 (1H, dd, J = 10,4, 3,5 Hz),
3,57 (1H, dd, J = 10,4, 4,4 Hz), 3,86-3,97 (1H, m),
5,04-5,16 (3H, m), 7,27-7,40 (5H,
m).
b) A una solución de
(4S)-4-{[(benciloxi)carbonil]amino}-5-bromopentanoato
de t-butilo (4,5 g, 11,7 mmoles) e hidruro de
tributilestaño (6,3 ml, 23,4 mmoles) en tolueno (45 ml) se le añadió
2,2'-azobisisobutironitrilo (0,19 g, 1,2 mmoles) y
la mezcla se agitó a 80ºC durante 20 minutos. A la mezcla de
reacción se le añadió agua, y la solución se extrajo tres veces con
acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa
saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro
y el disolvente orgánico se eliminó a presión reducida. El residuo
se purificó mediante cromatografía de gel de sílice para producir
(4R)-4-{[(benciloxi)carbonil]amino}pentanoato
de t-butilo
(3,5 g, 98%).
(3,5 g, 98%).
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,16
(3H, d, J = 6,6 Hz), 1,43 (9H, s), 1,68-1,79 (2H,
m), 2,26-2,31 (2H, m), 3,69-3,80
(1H, m), 4,63-4,70 (1H, m),
5,04-5,12 (2H, m), 7,30-7,37 (5H,
m).
c) A una solución de
(4R)-4-{[(benciloxi)carbonil]amino}pentanoato
de t-butilo (3,5 g, 11,4 mmoles) en metanol (35 ml)
se le añadió Pd-C (0,7 g) y la mezcla se agitó en
atmósfera de hidrógeno durante 3 horas. El catalizador se eliminó
mediante filtración y el disolvente se eliminó a vacío para producir
(4R)-4-aminopentanoato de
t-butilo
(2,1 g).
(2,1 g).
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,08
(3H, d, J = 6,4 Hz), 1,45 (9H, s), 1,53-1,73 (2H,
m), 2,20-2,36 (2H, m), 2,86-2,96
(1H, m).
d) Una solución de
(4R)-4-aminopentanoato de
t-butilo (2,1 g) preparada antes, bromoacetato de
metilo (1,6 ml, 16,9 mmoles) y diisopropiletilamina (3,0 ml, 17,2
mmoles) en metanol (60 ml) se agitó a 60ºC durante 1 hora. Se
añadieron a esto bromoacetato de metilo (0,3 ml, 3,2 mmoles) y
diisopropiletilamina (0,6 ml, 3,4 mmoles) adicionales y la mezcla
se agitó durante 1 hora. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente
y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se disolvió en
cloroformo (40 ml). A la solución se le añadió cloroformiato de
alilo (2,4 ml, 22,6 mmoles) y después diisopropiletilamina (4,0 ml,
23,0 mmoles). La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1
hora. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se
extrajo tres veces con cloroformo. La capa orgánica se lavó con una
solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato
de magnesio y el disolvente se eliminó a presión reducida. El
residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice para
producir
(4R)-4-[[(aliloxi)carbonil](2-metoxi-2-oxoetil)amino]pentanoato
de t-butilo (3,1 g).
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
1,13-1,17 (3H, m), 1,43 (9H, s),
1,64-1,74 (2H, m), 2,25-2,39 (2H,
m), 3,69-3,94 (5H, m), 4,18-4,37
(1H, m), 4,56-4,64 (2H, m),
5,15-5,35 (2H, m), 5,81-6,00 (1H,
m).
e) De la misma manera que Ejemplo de referencia
2.b), utilizando
(4R)-4-[[(aliloxi)carbonil](2-metoxi-2-oxoetil)amino]pentanoato
de t-butilo, se obtuvo
(2R)-2-metil-5-oxo-1,4-piperidinodicarboxilato
de 1-alilo
4-t-butilo.
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,15
(3H, d, J = 6,8 Hz), 1,51 (9H, s), 2,13 (1H, d, J = 15,8 Hz),
2,43-2,52 (1H, m), 3,68 (1H, d, J = 18,7 Hz), 4,38
(1H, d, J = 18,7 Hz), 4,57-4,62 (3H, m),
5,19-5,35 (2H, m), 5,86-6,00 (1H,
m), 12,2 (1H, s).
f) A una solución de
(2R)-2-metil-5-oxo-1,4-piperidinodicarboxilato
de 1-alilo
4-t-butilo (1,93 g, 6,5 mmoles) en
metanol (40 ml) se le añadieron ácido acético (0,45 ml, 7,9 mmoles)
y cianoborohidruro de sodio (0,49 g, 7,8 mmoles), y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. El disolvente se
eliminó a vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía de
gel de sílice para producir
(2R)-5-hidroxi-2-metil-1,4-piperidinodicarboxilato
de 1-alilo
4-t-butilo (1,85 g, 95%).
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,20
(3H, d, J = 6,9 Hz), 1,47 (9H, s), 1,69-1,87 (2H,
m), 2,47-2,56 (1H, m), 2,70-2,80
(1H, m), 3,23 (1H, s ancho), 3,70-3,87 (1H, m),
4,12-4,28 (1H, m), 4,51 (1H, s ancho),
4,57-4,60 (2H, m), 5,17-5,33 (2H,
m), 5,87-6,00 (1H, m).
g) A una solución de
(2R)-5-hidroxi-2-metil-1,4-piperidinodicarboxilato
de 1-alilo
4-t-butilo (1,85 g, 6,2 mmoles) en
diclorometano (40 ml) se le añadieron a-30ºC cloruro
de metanosulfonilo y trietilamina, y la mezcla se agitó 0ºC durante
2 horas. La mezcla de reacción se vertió en ácido clorhídrico
diluido y la mezcla se extrajo tres veces con cloroformo. La capa
orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de
sodio, se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se eliminó
a presión reducida. El residuo se disolvió en una mezcla de tolueno
(5 ml) y diclorometano (10 ml). La solución se enfrió a 0ºC y a
esto se le añadió DBU. La mezcla se agitó durante 1 hora. La mezcla
de reacción se vertió en ácido clorhídrico diluido y se extrajo
tres veces con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua
y después una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se
secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente se eliminó a presión
reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía de gel de
sílice (30 g) para producir
(2R)-2-metil-3,6-dihidro-1,4(2H)-piridinodicarboxilato
de 1-alilo
4-t-butilo (1,33 g, 76%).
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,10
(3H, d, J = 6,8 Hz), 1,50 (9H, s), 2,30 (1H, d, J = 16,8 Hz),
2,42-2,53 (1H, m), 3,73 (1H, d, J = 20,3 Hz), 4,44
(1H, d, J = 20,3 Hz), 4,61-4,67 (3H, m),
5,19-5,34 (2H, m), 5,88-6,00 (1H,
m), 6,78 (1H, s).
h) A una solución de
(2R)-2-metil-3,6-dihidro-1,4(2H)-piridinodicarboxilato
de 1-alilo
4-t-butilo (0,64 g, 2,3 mmoles) en
metanol (10 ml) se le añadió ácido clorhídrico/metanol (10 ml) y la
mezcla se agitó durante la noche. A esto se le añadió tolueno y el
disolvente se eliminó a vacío. Al residuo se le añadieron metanol y
tolueno, y el disolvente se eliminó de nuevo a vacío. El residuo se
disolvió en THF (10 ml) y a la solución se le añadió a
0-5ºC una solución de trimetilsilildiazometano en
hexano (2M, 1,15 ml, 2,3 mmoles). Al cabo de 15 minutos se añadió a
esto ácido clorhídrico 1N. A esto se le añadieron acetato de etilo y
una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La mezcla se
separó con un embudo separador. La capa acuosa se extrajo dos veces
con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó dos veces con una
solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre
sulfato de magnesio. El disolvente se eliminó a presión reducida, y
el residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (20
g) (hexano/acetato de etilo: 1/6\rightarrow1/4) para producir
(2R)-2-metil-3,6-dihidro-1,4(2H)-piridinodicarboxilato
de 1-alilo 4-metilo
(0,31 g).
(0,31 g).
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,07
(3 H, d, J = 6,8 Hz), 2,33 (1 H, d, J = 16,8 Hz),
2,44-2,56 (1 H, m), 3,70-3,80 (1 H,
m), 3,74 (3 H, s), 4,38-4,50 (1 H, m),
4,55-4,70 (3 H, m), 5,20 (1 H, ddd, J = 1,5, 2,7,
10,4 Hz), 5,29 (1 H, ddd, J = 1,7, 3,1, 17,2 Hz), 5,93 (1 H, ddd, J
= 5,5, 10,4, 17,2 Hz), 6,87 (1 H, s ancho).
i) A una solución de
(2R)-2-metil-3,6-dihidro-1,4(2H)-piridinodicarboxilato
de 1-alilo 4-metilo (0,30 g, 1,25
mmoles) y bromoclorometano (125 \mul) en THF (15 ml) se le añadió
de -90 a -80ºC una solución de
n-butil litio en hexano (1,59M, 1,15 ml) a lo largo
de un período de 15 minutos. Después de agitar durante 15 minutos
adicionales, la mezcla de reacción se vertió en una mezcla de hielo
(10 g) y tampón fosfato (pH 7,0, 10 ml). Después se añadió a esto
acetato de etilo y la mezcla se separó mediante un embudo separador,
la capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. La capa
orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de
sodio, se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente orgánico se
eliminó a presión reducida. El residuo se purificó mediante
cromatografía de gel de sílice (25 g) para producir
(2R)-4-(cloroacetil)-2-metil-3,6-dihidro-1(2H)-piridinocarboxilato
de alilo (255 mg, 80%).
\newpage
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,06
(3 H, d, J = 6,8 Hz), 2,43 (2 H, s ancho), 3,77-3,88
(1 H, m), 4,35-4,7 (6 H, m), 5,21 (1 H, ddd, J =
1,5, 2,7, 10,4 Hz), 5,29 (1 H, ddd, J = 1,7, 2,9, 17,2 Hz), 5,93 (1
H, ddd, J = 5,5, 10,4, 17,2 Hz), 6,81 (1 H, s ancho).
j) A una solución de
(2R)-4-(cloroacetil)-2-metil-3,6-dihidro-1(2H)-piridinocarboxilato
de alilo (0,255 g, 1,0 mmoles) en metanol (5 ml) se le añadieron a
0-5ºC tioisonicotinamida (5 mg) y ditiocarbamato de
amonio (0,22 g, 2,0 mmoles). La mezcla de reacción se elevó a la
temperatura ambiente, se agitó durante 15 minutos y después se
agitó a 55-60ºC durante 1,5 hora. El disolvente se
eliminó a vacío y al residuo se le añadió una solución acuosa 1N de
NaOH para alcalinizar la solución. A la solución se le añadieron
acetato de etilo y hexano, y la mezcla se separó con un embudo
separador. La capa acuosa se aciduló con ácido clorhídrico 6N, y se
extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó dos veces con
una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre
sulfato de magnesio. El disolvente se eliminó a vacío para producir
(2R)-4-(2-mercapto-1,3-tiazol-4-il)-2-metil-3,6-dihidro-1(2H)-piridinocarboxilato
de alilo (170 mg, 59%).
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,14
(3 H, d, J = 6,9 Hz), 2,05-2,14 (1 H, m),
2,59-2,70 (1 H, m), 3,72-3,84 (1 H,
m), 4. 43-4,74 (4 H, m), 5,21 (1 H, ddd, J = 1,5,
2,7, 10,4 Hz), 5,29 (1 H, ddd, J = 1,5, 2,9, 17,2 Hz), 5,93 (1 H,
ddd,
J = 5,7, 10,4, 17,2 Hz), 6,19 (1 H, s ancho), 6,38 (1 H, s).
J = 5,7, 10,4, 17,2 Hz), 6,19 (1 H, s ancho), 6,38 (1 H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
a) A una solución de
(4S)-4-{[(benciloxi)carbonil]amino}-5-hidroxipentanoato
de t-butilo (4,0 g, 12,4 mmoles) en acetonitrilo
(80 ml) se le añadieron óxido de plata (14,3 g, 61,7 mmoles) y
yoduro de metilo (7,7 ml, 124 mmoles), y la mezcla se agitó durante
19 horas. Después de la eliminación de la materia insoluble, el
disolvente se eliminó a vacío y el residuo se purificó mediante
cromatografía de gel de sílice para producir
(4S)-4-{[(benciloxi)carbonil]amino}-5-metoxipentanoato
de t-butilo (2,98 g,
71%).
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,43
(9H, s), 1,75-1,91 (2H, m),
2,28-2,33 (2H, m), 3,33 (3H, s),
3,36-3,42 (2H, m), 3,75-3,85 (1H,
m), 4,99-5,03 (1H, m), 5,09 (2H, s),
7,27-7,37 (5H, m).
b) De la misma manera que Ejemplo de referencia
2.b), utilizando
(4S)-4-{[(benciloxi)carbonil]amino}-5-metoxipentanoato
de t-butilo (2,98 g, 8,8 mmoles), se obtuvo
(4S)-4-amino-5-metoxipentanoato
de t-butilo (1,88 g).
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,44
(9H, s), 1,84-1,91 (2H, m),
2,40-2,45 (2H, m), 3,22-3,30 (1H,
m), 3,37-3,55 (5H, m), 4,41 (2H, s ancho).
c) De la misma manera que Ejemplo de referencia
5.d), utilizando
(4S)-4-amino-5-metoxipentanoato
de t-butilo (1,88 g), se obtuvo
(4S)-4-[[(aliloxi)carbonil](2-metoxi-2-oxoetil)amino]-5-metoxipentanoato
de t-butilo (2,48 g).
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,44
(9H, s), 1,74-1,92 (2H, m),
2,27-2,33 (2H, m), 3,24-3,25 (3H,
m), 3,38-3,53 (2H, m), 3,68-3,73
(3H, m), 3,91-4,07 (2H, m),
4,20-4,36 (1H, m), 4,54-4,65 (2H,
m), 5,16-5,34 (2H, m), 5,81-5,59
(1H, m).
d) De la misma manera que Ejemplo de referencia
2.b), utilizando
(4S)-4-[[(aliloxi)carbonil](2-metoxi-2-oxoetil)amino]-5-metoxipentanoato
de t-butilo (1,66 g, 4,6 mmoles y 0,82 g, 2,3
mmoles), se obtuvo
(2S)-2-(metoximetil)-5-oxo-1,4-piperidinodicarboxilato
de 1-alilo
4-t-butilo (1,24 g, 55%).
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,51
(9H, s), 2,28 (1H, d, J = 16,0 Hz), 2,39-2,48 (1H,
m), 3,27-3,46 (5H,m), 3,60-3,72
(1H, m), 4,34-4,72 (4H, m),
5,20-5,35 (2H, m), 5,88-6,00 (1H,
m), 12,2 (1H, s).
e) De la misma manera que Ejemplo de referencia
5.f), utilizando
(2S)-2-(metoximetil)-5-oxo-1,4-piperidinodicarboxilato
de 1-alilo
4-t-butilo (1,24 g, 3,8 mmoles), se
obtuvo
(2S)-5-hidroxi-2-(metoximetil)-1,4-piperidinodicarboxilato
de 1-alilo
4-t-butilo (1,19 g, 94%).
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,47
(9H, s), 1,63-1,74 (1H, m),
2,04-2,12 (1H, m), 2,47-2,57 (1H,
m), 2,69-2,84 (1H, m), 3,08-3,52
(5H, m), 3,70-3,81 (1H, m),
4,20-4,63 (4H, m), 5,17-5,35 (2H,
m), 5,86-6,00 (1H, m).
f) De la misma manera que Ejemplo de referencia
5.g), utilizando
(2S)-5-hidroxi-2-(metoximetil)-1,4-piperidinodicarboxilato
de 1-alilo
4-t-butilo (1,19 g, 3,6 mmoles), se
obtuvo
(2S)-2-(metoximetil)-3,6-dihidro-1,4(2H)-piridinodicarboxilato
de 1-alilo
4-t-butilo (0,74 g, 66%).
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,49
(9H, s), 2,41-2,45 (2H, m),
3,23-3,39 (2H, m), 3,33 (3H, s),
3,65-3,79 (1H, m), 4,40-4,82 (4H,
m), 5,19-5,36 (2H, m), 5,88-6,00
(1H, m), 6,78 (1H, s).
g) A metanol (19 ml, 470 mmoles) se le añadió a
0ºC cloruro de acetilo (12 ml, 169 mmoles) y la mezcla se agitó a
la misma temperatura durante 30 minutos. Esta solución se añadió a
una solución de
(2S)-2-(metoximetil)-3,6-dihidro-1,4(2H)-piridinodicarboxilato
de 1-alilo
4-t-butilo (744 mg, 2,4 mmoles) en
metanol (3 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante
2 horas. El disolvente se eliminó y el residuo se disolvió en
acetato de etilo. La solución se lavó con una solución saturada de
hidrogenocarbonato de sodio y una solución acuosa saturada de
cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente
se eliminó a vacío para producir
(2S)-2-(metoximetil)-3,6-dihidro-1,4(2H)-piridinodicarboxilato
de 1-alilo 4-metilo (600 mg,
93%).
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
2,40-2,56 (2H, m), 3,23-3,40 (2H,
m), 3,33 (3H, s), 3,66-3,84 (1H, m), 3,77 (3H, s),
4,42-4,82 (4H, m), 5,20-5,38 (2H,
m), 5,89-6,01 (1H, m), 6,89 (1H, s).
h) De la misma manera que Ejemplo de referencia
2.d), utilizando
(2S)-2-(metoximetil)-3,6-dihidro-1,4(2H)-piridinodicarboxilato
de 1-alilo 4-metilo (600 mg, 2,2
mmoles), se obtuvo
(2S)-4-(cloroacetil)-2-(metoximetil)-3,6-dihidro-1(2H)-piridinocarboxilato
de alilo (547 mg, 71%).
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
2,18-2,65 (2H, m), 3,21-3,38 (2H,
m), 3,31 (3H, s), 3,65-3,90 (2H, m), 4,41 (1H, d, J
= 14,1 Hz), 4,43 (1H, d, J = 14,1 Hz), 4,50-4,80
(3H, m), 5,20-5,36 (2H, m),
5,89-6,02 (1H, m), 6,83 (1H, s).
i) De la misma manera que Ejemplo de referencia
2.e), utilizando
(2S)-4-(cloroacetil)-2-(metoximetil)-3,6-dihidro-1(2H)-piridinocarboxilato
de alilo (547 mg, 1,9 mmoles), se obtuvo
(2S)-2-(metoximetil)-4-(2-sulfanil-1,3-tiazol-4-il)-3,6-dihidro-1(2H)-piridinocarboxilato
de alilo (286 mg, 46%).
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,42
(2H, d, J = 16,8 Hz), 2,52-2,63 (1H, m),
3,21-3,43 (2H, m), 3,34 (3H, s),
3,65-3,86 (1H, m), 4,43-4,82 (4H,
m), 5,21-5,36 (2H, m), 5,89-6,02
(1H, m), 6,10 (1H, s ancho), 6,43 (1H, s).
\newpage
Ejemplo de referencia
7
\vskip1.000000\baselineskip
a) A una solución de
(4S)-4-{[(benciloxi)carbonil]amino}-5-hidroxipentanoato
de t-butilo (8,09 g, 25 mmoles) en DMF (100 ml) se
le añadieron a 0ºC cloruro de t-butildimetilsililo
(4,90 g, 32 mmoles) e imidazol (2,21 g, 32 mmoles), y la mezcla se
agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua y
se extrajo tres veces con acetato de etilo. La capa orgánica se
lavó con agua y después una solución acuosa saturada de cloruro de
sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se
eliminó. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de
sílice para producir
(4S)-4-{[(benciloxi)carbonil]
amino}-5-{[t-butil(dimetil)silil]oxi}pentanoato
de t-butilo (10,4 g,
95%).
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,04
(6H, s), 0,88 (9H, s), 1,43 (9H, s), 1,74-1,89 (2H,
m), 2,28-2,33 (2H, m), 3,60-3,72
(3H, m), 4,95 (1H, d, J = 9,2 Hz), 5,09 (2H, s),
7,27-7,37 (5H, m).
b) De la misma manera que Ejemplo de referencia
2.b), utilizando
(4S)-4-{[(benciloxi)carbonil]amino}-5-{[t-butil(dimetil)silil]oxi}pentanoato
de t-butilo (10,4 g, 24 mmoles), se obtuvo
(4S)-4-amino-5-{[t-butil(dimetil)silil]oxi}pentanoato
de t-butilo (7,39 g).
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,09
(6H, s), 0,90 (9H, s), 1,44 (9H, s), 1,72-1,91 (2H,
m), 2,82-2,49 (2H, m), 3,02-3,10
(1H, m), 3,54 (1H, dd, J = 10,1, 6,5 Hz), 3,71 (1H, dd, J = 10,1,
3,9 Hz), 4,59 (2H, s ancho).
c) De la misma manera que Ejemplo de referencia
5.d), utilizando
(4S)-4-amino-5-{[t-butil(dimetil)silil]oxi}pentanoato
de t-butilo (7,39 g), se obtuvo
(4S)-4-[[(aliloxi)carbonil](2-metoxi-2-oxoetil)amino]-5-{[t-butil(dimetil)silil]oxi}pentanoato
de t-butilo (8,79 g).
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,05
(6H, s), 0,87 (9H, s), 1,44 (9H, s), 1,75-1,89 (2H,
m), 2,28-2,36 (2H, m), 3,59-3,82
(5H, m), 3,98-4,01 (2H, m),
4,09-4,23 (1H, m), 4,54-4,63 (2H,
m), 5,14-5,33 (2H, m), 5,80-5,59
(1H, m).
d) A una solución de
(4S)-4-[[(aliloxi)carbonil](2-metoxi-2-oxoetil)amino]-5-{[t-butil(dimetil)silil]oxi}penta-
noato de t-butilo (5,29 g, 1,2 mmoles) en metanol (106 ml) se le añadió monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (0,22 g, 1,2 mmoles) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. A la mezcla se le añadió adicionalmente monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (0,22 g, 1,2 mmoles) y la mezcla se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y después una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se eliminó. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice para producir (4S)-4-[[(aliloxi)carbonil](2-metoxi-2-oxoetil)amino]-5-hidroxipentanoato de t-butilo (3,7 g, 93%).
noato de t-butilo (5,29 g, 1,2 mmoles) en metanol (106 ml) se le añadió monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (0,22 g, 1,2 mmoles) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. A la mezcla se le añadió adicionalmente monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (0,22 g, 1,2 mmoles) y la mezcla se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y después una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se eliminó. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice para producir (4S)-4-[[(aliloxi)carbonil](2-metoxi-2-oxoetil)amino]-5-hidroxipentanoato de t-butilo (3,7 g, 93%).
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,44
(9H, s), 1,61-1,75 (2H, m),
2,21-2,30 (2H, m), 3,36-3,74 (3H,
m), 3,78,-3,80 (3H, m), 4,01-4,13 (1H, m),
4,24-4,36 (1H, m), 4,52-4,66 (2H,
m), 5,17-5,37 (2H, m), 5,80-6,00
(1H, m).
e) A una solución de
(4S)-4-[[(aliloxi)carbonil](2-metoxi-2-oxoetil)amino]-5-hidroxipentanoato
de t-butilo (2,38 g, 6,9 mmoles) en diclorometano
(72 ml) se le añadieron a 0ºC cloruro de metanosulfonilo (0,81 ml,
10,4 mmoles) y trietilamina (1,45 ml, 10,4 mmoles) y la mezcla se
agitó durante 10 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua y
se extrajo tres veces con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó
con ácido clorhídrico 1N, una solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato de sodio y una solución acuosa saturada de
cloruro de sodio en orden, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y
el disolvente se eliminó a vacío.
El residuo se disolvió en acetonitrilo (72 ml) y
a la solución se le añadió una solución de fluoruro de
tetrabutilamonio en THF (1M, 13,8 ml, 13,8 mmoles). La mezcla se
agitó a 80ºC durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió en
agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. La capa orgánica
se lavó con ácido clorhídrico 1N, una solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato de sodio y una solución acuosa saturada de
cloruro de sodio en orden, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y
el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se purificó mediante
cromatografía de gel de sílice para producir
(4S)-4-[[(aliloxi)carbonil](2-metoxi-2-oxoetil)amino]-5-[(metilsulfonil)oxi]pentanoato
de t-butilo (1,1 g, 38%) y
(4S)-4-[[(aliloxi)carbonil](2-metoxi-2-oxoetil)amino]-5-fluoropentanoato
de t-butilo (0,47 g, 20%).
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,44
(9H, s), 1,75-1,99 (2H, m),
2,32-2,37 (2H, m), 3,01 (3H, s),
3,74-3,75 (3H, m), 3,88-4,03 (2H,
m), 4,20-4,42 (3H, m), 4,55-4,71
(2H, m), 5,19-5,35 (2H, m),
5,80-5,99 (1H, m).
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,44
(9H, s), 1,75-1,99 (2H, m),
2,31-2,36 (2H, m), 3,69-3,77 (3H,
m), 3,88-4,14 (2H, m), 4,20-4,73
(5H, m), 5,18-5,33 (2H, m),
5,80-5,99 (1H, m).
f) De la misma manera que Ejemplo de referencia
2.b), utilizando
(4S)-4-{[(aliloxi)carbonil](2-metoxi-2-oxoetil)amino}-5-fluoropentanoato
de t-butilo (877 mg, 2,5 mmoles), se obtuvo
4-t-butilo
(2S)-2-(fluorometil)-5-oxo-1,4-piperidinodicarboxilato
de 1-alilo (460 mg, 55%).
RMN H^{1} (300 MHz,CDCl_{3}) \delta 1,51
(9H, s), 2,34 (1H, d, J = 15,7 Hz), 2,45-2,55 (1H,
m), 3,64-3,80 (1H, m), 4,28-4,81
(6H, m), 5,20-5,35 (2H, m),
5,88-6,00 (1H, m), 12,2 (1H, s).
g) De la misma manera que Ejemplo de referencia
5.f), utilizando
(2S)-2-(fluorometil)-5-oxo-1,4-piperidinodicarboxilato
de 1-alilo
4-t-butilo (460 mg, 1,5 mmoles), se
obtuvo
(2S)-2-(fluorometil)-5-hidroxi-1,4-piperidinodicarboxilato
de 1-alilo
4-t-butilo (400 mg, 86%).
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,48
(9H, s), 1,67-1,84 (1H, m),
2,09-2,30 (1H, m), 2,42-2,60 (1H,
m), 2,70-2,88 (1H, m), 3,11-3,32
(1H, m), 3,70-3,83 (1H, m),
3,96-4,67 (6H, m), 5,21-5,34 (2H,
m), 5,88-6,00 (1H, m).
h) De la misma manera que Ejemplo de referencia
5.g), utilizando
(2S)-2-(fluorometil)-5-hidroxi-1,4-piperidinodicarboxilato
de 1-alilo
4-t-butilo (400 mg, 1,3 mmoles), se
obtuvo
(2S)-2-(fluorometil)-3,6-dihidro-1,4(2H)-piridinodicarboxilato
de 1-alilo
4-t-butilo (272 mg, 72%).
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,50
(9H, s), 2,46-2,58 (2H, m),
3,71-3,87 (1H, m), 4,22-4,91 (6H,
m), 5,21-5,35 (2H, m), 5,88-6,01
(1H, m), 6,81 (1H, s ancho).
i) De la misma manera que Ejemplo de referencia
6.g), utilizando
(2S)-2-(fluorometil)-3,6-dihidro-1,4(2H)-piridinodicarboxilato
de 1-alilo
4-t-butilo (272 mg, 0,91 mmoles), se
obtuvo
(2S)-2-(fluorometil)-3,6-dihidro-1,4(2H)-piridinodicarboxilato
de 1-alilo 4-metilo (183 mg,
78%).
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
2,48-2,60 (2H, m), 3,77 (3H, s),
3,78-3,90 (1H, m), 4,24-4,91 (6H,
m), 5,21-5,36 (2H, m), 5,89-6,01
(1H, m), 6,91 (1H, s ancho).
j) De la misma manera que Ejemplo de referencia
2.d), utilizando
(2S)-2-(fluorometil)-3,6-dihidro-1,4(2H)-piridinodicarboxilato
de 1-alilo 4-metilo (180 mg, 0,70
mmoles), se obtuvo
(2S)-4-(cloroacetil)-2-(fluorometil)-3,6-dihidro-1(2H)-piridinocarboxilato
de alilo (127 mg, 66%).
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
2,44-2,53 (1H, m), 2,64 (1H, d, J = 17,9 Hz),
3,87-4,00 (1H, m), 4,18-4,91 (8H,
m), 5,21-5,36 (2H, m), 5,89-6,02
(1H, m), 6,85 (1H, s ancho).
k) De la misma manera que Ejemplo de referencia
2.e), utilizando
(2S)-4-(cloroacetil)-2-(fluorometil)-3,6-dihidro-1(2H)-piridinocarboxilato
de alilo (127 mg, 0,46 mmoles), se obtuvo
(2S)-2-(fluorometil)-4-(2-sulfanil-1,3-tiazol-4-il)-3,6-dihidro-1(2H)-piridinocarboxilato
de alilo (120 mg, 83%).
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
2,37-2,46 (1H, m), 2,52-2,63 (1H,
m), 3,79-3,84 (1H, m), 4,24-4,91
(6H, m), 5,22-5,37 (2H, m),
5,89-6,02 (1H, m), 6,13 (1H, s ancho), 6,45 (1H,
s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
8
a) A una solución de
(2S)-2-(hidroximetil)-4-(2-mercapto-1,3-tiazol-4-il)-3,6-dihidro-1(2H)-piridinocarboxilato
de alilo (218 mg, 0,7 mmoles) en THF (3 ml) se le añadieron a
0-5ºC cloruro de 4-metoxibencilo (95
ml, 0,70 mmoles) y trietilamina (98 ml, 0,7 mmoles). La mezcla se
agitó durante 3 horas y después a temperatura ambiente durante 45
minutos. A la solución se le añadieron una solución acuosa de
hidrogenocarbonato de sodio y acetato de etilo. La mezcla se separó
con un embudo separador. La capa orgánica se lavó con una solución
acuosa saturada de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio y la
capa orgánica se eliminó a vacío. El residuo se purificó mediante
TLC preparativa para producir
(2S)-2-(hidroximetil)-4-{2-[(4-metoxibencil)sulfanil]-1,3-tiazol-4-il}-3,6-dihidro-1(2H)-piridinocarboxilato
de alilo (150 mg,
50%).
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,40
(1 H, d, J = 16,7 Hz), 2,53-2,65 (1 H, m),
3,50-3,80 (3 H, m), 3,69 (3 H, s),
4,29-4,67 (2 H, m), 4,30 (2 H, s), 4,56 (2 H, d, J =
5,5 Hz), 5,13 (1 H, dd, J = 1,5, 10,4 Hz), 5,23 (1 H, dd, J = 1,5,
17,2 Hz), 5,87(1 H, ddd, J = 5,5, 10,4, 17,2 Hz), 6,56 (1 H,
s), 6,75 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 6,81 (1 H, s), 7,21 (2 H, d, J = 8,6
Hz).
b) A una solución de
(2S)-2-(hidroximetil)-4-{2-[(4-metoxibencil)sulfanil]-1,3-tiazol-4-il}-3,6-dihidro-1(2H)-piridinocarboxilato
de alilo (75 mg, 0,17 mmoles) en cloroformo (1 ml) se añadió a
0-5ºC isocianato de clorosulfonilo (17 ml, 0,20
mmoles). Al cabo de tres horas, se le añadió a esto adicionalmente
isocianato de clorosulfonilo (10 ml, 0,11 mmoles). Al cabo de tres
horas, a la mezcla se le añadió agua y la mezcla se agitó durante 10
minutos. A la solución se le añadió acetato de etilo y la solución
se separó con un embudo separador. La capa orgánica se lavó con una
solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato
de magnesio y la capa orgánica se eliminó a vacío. El residuo se
purificó mediante TLC preparativa para producir
(2S)-2-{[(aminocarbonil)oxi]metil}-4-{2-[(4-metoxibencil)sulfanil]-1,3-tiazol-4-il}-3,6-dihidro-1(2H)-piridinocarboxilato
de alilo (74,5 mg, 90%).
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
2,37-2,45 (1 H, m), 2,61-2,78 (1 H,
m), 3,72-4,95 (9 H, m), 3,77 (3 H, s), 4,38 (2 H,
s), 5,21 (1 H, dd, J = 1,3, 10,4 Hz), 5,31 (1 H, d, J =17,2 Hz),
5,95(1 H, ddd, J = 5,5, 10,4, 17,2 Hz), 6,64 (1 H, s ancho),
6,83 (2 H, d, J = 8,6 Hz), 6,88 (1 H, s), 7,29 (2 H, d, J = 8,6
Hz).
c) El
(2S)-2-{[(aminocarbonil)oxi]metil}-4-{2-[(4-metoxibencil)sulfanil]-1,3-tiazol-4-il}-3,6-dihidro-1(2H)-piridinocarboxilato
de alilo (74,5 mg, 0,16 mmoles) y anisol (35 ml, 0,32 mmoles) se
disolvieron en ácido trifluoroacético (6 ml). Y después se añadió
tioisonicotinamida (3 mg) a la solución y la mezcla se sometió a
reflujo a 80-90ºC. Al cabo de cuatro horas el
disolvente se eliminó a vacío. Al residuo se le añadió una solución
acuosa 1N de NaOH para alcalinizar la solución. A la solución se le
añadieron acetato de etilo y hexano, y la solución se separó con un
embudo separador. A la capa acuosa se le añadió ácido clorhídrico
6N y la solución se separó con un embudo separador mediante la
adición de acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo con acetato
de etilo y la capa orgánica se lavó dos veces con una solución
acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de
magnesio. El disolvente se eliminó a vacío para producir
(2S)-2-{[(aminocarbonil)oxi]metil}-4-(2-mercapto-1,3-tiazol-4-il)-3,6-dihidro-1(2H)-piridinocarboxilato
de alilo (37,3 mg, 67%).
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
2,21-2,70 (2 H, m), 3,73-4,65 (8 H,
m), 4,80 (1 H, s ancho), 5,18 (1 H, d, J = 10,3 Hz), 5,26 (1 H, d,
J =17,2 Hz), 5,88(1 H, ddd, J = 5,1, 10,3, 17,2 Hz), 6,22 (1
H, s ancho), 6,40 (1 H, s).
Ejemplo de referencia
9
a) De la misma manera que Ejemplo
de referencia 5.a), utilizando
(3R)-3-{[(benciloxi)carbonil]amino}-4-hidroxibutanoato
de t-butilo (2,12 g, 6,9 mmoles), se obtuvo
t-butilo
(3R)-3-{[(benciloxi)carbonil]amino}-4-bromobutanoato
de (2,09 g,
82%).
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,44
(9H, s), 2,55-2,70 (2H, m),
3,47-3,64 (2H, m), 4,21-4,32 (1H,
m), 5,03-5,18 (2H, m), 5,40 (1H, d, J = 8,6 Hz),
7,27-7,43 (5H, m).
b) De la misma manera que Ejemplo de referencia
5.b), utilizando
(3R)-3-{[(benciloxi)carbonil]amino}-4-bromobutanoato
de t-butilo (2,08 g, 5,6 mmoles), se obtuvo
(3S)-3-{[(benciloxi)carbonil]amino}butanoato
de t-butilo (1,45 g, 88%).
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,22
(3H, d, J = 6,8 Hz), 1,44 (9H, s), 2,34-2,51 (2H,
m), 4,01-4,14 (1H, m), 5,01-5,17
(2H, m), 5,22-5,33 (1H, m),
7,28-7,36 (5H, m).
c) De la misma manera que Ejemplo de referencia
2.b), utilizando
(3S)-3-{[(benciloxi)carbonil]amino}butanoato
de t-butilo (1,45 g, 3,7 mmoles), se obtuvo
(3S)-3-aminobutanoato de
t-butilo (586 mg, 75%).
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,11
(3H, d, J = 6,4 Hz), 1,46 (9H, s), 2,22 (1H, dd, J = 15,5, 8,2 Hz),
2,32 (1H, dd, J = 15,5, 4,7 Hz), 3,28-3,39 (1H,
m).
d) De la misma manera que Ejemplo de referencia
5.d), utilizando
(3S)-3-aminobutanoato de
t-butilo (586 mg, 4,9 mmoles), se obtuvo
(3S)-3-[[(aliloxi)carbonil](2-metoxi-2-oxoetil)amino]butanoato
de t-butilo (917 mg, 79%).
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
1,22-1,28 (3H, m), 1,43 (9H, s),
2,09-2,64 (2H, m), 3,68-3,73 (5H,
m), 4,42-4,55 (1H, m), 4,55-4,66
(2H, m), 5,15-5,38 (2H, m),
5,80-6,02 (1H, m).
e) De la misma manera que Ejemplo de referencia
2.b), utilizando
(3S)-3-[[(aliloxi)carbonil](2-metoxi-2-oxoetil)amino]butanoato
de t-butilo (917 mg, 2,9 mmoles), se obtuvo
(2S)-2-metil-4-oxo-1,3-pirrolidinodicarboxilato
de 1-alilo
3-t-butilo (166 mg, 20%).
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
1,31-1,51 (12H, m), 4,10-4,33 (2H,
m), 4,55-4,72 (3H, m), 5,20-5,38
(2H, m), 5,86-6,03 (1H, m), 10,39 (1H, s ancho).
f) De la misma manera que Ejemplo de referencia
5.f), utilizando
(2S)-2-metil-4-oxo-1,3-pirrolidinodicarboxilato
de 1-alilo
3-t-butilo (166 mg, 0,59 mmoles), se
obtuvo
(2S)-4-hidroxi-2-metil-1,3-pirrolidinodicarboxilato
de 1-alilo
3-t-butilo (127 mg, 76%).
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
1,43-1,50 (12H, m), 2,38-2,62 (2H,
m), 3,27 (1H, dd, J = 11,2, 7,0 Hz), 3,95 (1H, s ancho), 4,04 (1H,
quint, J = 6,4 Hz), 4,39-4,46 (1H, m),
4,55-4,64 (2H, m), 5,18-5,35 (2H,
m), 5,87-6,00 (1H, m).
g) De la misma manera que Ejemplo de referencia
5.g), utilizando
(2S)-4-hidroxi-2-metil-1,3-pirrolidinodicarboxilato
de 1-alilo
3-t-butilo (127 mg, 0,45 mmoles), se
obtuvo
(2S)-2-metil-2,5-dihidro-1H-pirrolo-1,3-dicarboxilato
de 1-alilo
3-t-butilo (120 mg, 100%).
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
1,40-1,45 (3H, m), 1,50 (9H, s),
4,18-4,41 (2H, m), 4,60-4,70 (2H,
m), 4,73-4,86 (1H, m), 5,20-5,38
(2H, m), 5,89-6,03. (1H, m),
6,60-6,67 (1H, m).
h) De la misma manera que Ejemplo de referencia
6.g) utilizando
(2S)-2-metil-2,5-dihidro-1H-pirrolo-1,3-dicarboxilato
de 1-alilo
3-t-butilo (120 mg, 0,45 mmoles), se
obtuvo
(2S)-2-metil-2,5-dihidro-1H-pirrolo-1,3-dicarboxilato
de 1-alilo 3-metilo (62 mg,
61%).
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
1,41-1,47 (3H, m), 3,78 (3H, s),
4,21-4,45 (2H, m), 4,60-4,71 (2H,
m), 4,80-4,90 (1H, m), 5,20-5,38
(2H, m), 5,89-6,02 (1H, m),
6,69-6,77 (1H, m).
i) De la misma manera que Ejemplo de referencia
2.d), utilizando
(2S)-2-metil-2,5-dihidro-1H-pirrolo-1,3-dicarboxilato
de 1-alilo 3-metilo (62 mg, 0,28
mmoles), se obtuvo
(2S)-3-(cloroacetil)-2-metil-2,5-dihidro-1H-pirrolo-1-carboxilato
de alilo (37 mg, 55%).
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
1,39-1,44 (3H, m), 4,31-4,58 (4H,
m), 4,60-4,71 (2H, m), 4,89-5,00
(1H, m), 5,21-5,38 (2H, m),
5,89-6,02 (1H, m), 6,67-6,87 (1H,
m).
j) De la misma manera que Ejemplo de referencia
2.e), utilizando
(2S)-3-(cloroacetil)-2-metil-2,5-dihidro-1H-pirrolo-1-carboxilato
de alilo (37 mg, 0,15 mmoles), se obtuvo
(2S)-2-metil-3-(sulfanil-1,3-tiazol-4-il)-2,5-dihidro-1H-pirrolo-1-carboxilato
de alilo (36 mg, 84%).
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
1,42-1,46 (3H, m), 4,26-4,50 (2H,
m), 4,56-4,72 (2H, m), 4,87-5,00
(1H, m), 5,21-5,38 (2H, m),
5,88-6,03 (1H, m), 6,25-6,45 (2H,
m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
10
a) A una solución de éster
4-t-butílico de ácido
N-(benciloxi)carbonil-L-asparágico
(35 g, 108 moles) en THF (500 ml) se le añadió a -30ºC
trietilamina (18 ml, 130 mmoles), y después cloroformiato de etilo
(12,5 ml, 130 mmoles), y la mezcla se agitó a la misma temperatura.
A la mezcla se le añadió gota a gota a -30ºC una
solución de borohidruro de sodio (12,3 g, 324 mmoles) en agua y la
mezcla se agitó durante 30 minutos. La mezcla se elevó a 0ºC y
después se agitó durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se le
añadió agua y la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo.
La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato de sodio y después una solución acuosa saturada
de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El
disolvente se eliminó a vacío y el residuo se purificó mediante
cromatografía de gel de sílice (210 g) (hexano/acetato de
etilo=3/2\rightarrow1/1) para producir
(3S)-3-{[(benciloxi)carbonil]amino}-4-hidroxibutanoato
de t-butilo (27,1 g,
81%).
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,41
(9 H, s), 2,40-2,62 (3 H, m), 3,69 (2 H, d, J = 4,6
Hz), 3,97-4,07 (1 H, m), 5,08 (2 H, s), 5,48 (1 H,
s ancho), 7,27-7,37 (5 H, m).
b) A una solución de
(3S)-3-{[(benciloxi)carbonil]amino}-4-hidroxibutanoato
de t-butilo (14,26 g, 46,1 mmoles) en diclorometano
(190 ml) se le añadieron enfriando con hielo
4-dimetilaminopiridina (0,28 g, 2,3 mmoles),
diisopropiletilamina (24 ml, 138 mmoles) y éter clorometil metílico
(105 ml, 138 mmoles). La mezcla se elevó a la temperatura ambiente.
Al cabo de doce horas, a la mezcla se le añadieron agua helada y
ácido clorhídrico 1N enfriando en un baño de hielo para ajustar el
pH a aproximadamente 3. A la mezcla se le añadió una solución
acuosa saturada de cloruro de sodio y la solución se separó con un
embudo separador. La capa orgánica se lavó una vez con agua y dos
veces con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó
sobre sulfato de magnesio. El disolvente se eliminó a vacío para
producir
(3S)-3-{[(benciloxi)carbonil]amino}-4-(metoximetoxi)butanoato
de t-butilo (16,4 g, 100%).
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
1,41(9 H, s), 2,53 (2 H, d, J = 6,1 Hz), 3,32 (3 H, s), 3,54
(1 H, dd, J = 5,0, 9,5 Hz), 3,63 (1 H, dd, J = 3,8, 9,5 Hz),
4,12-4,23 (1 H, m), 4,58 (2 H, s), 5,08 (2 H, s),
5,41 (1 H, d, J = 8,6 Hz), 7,27-7,38 (5 H, m).
c) A una solución de
(3S)-3-{[(benciloxi)carbonil]amino}-4-(metoximetoxi)butanoato
de t-butilo (16,3 g, 53 mmoles) en metanol (150 ml)
se le añadió Pd-C al 10% (3,3 g) y la mezcla se
agitó durante 6 horas en una atmósfera de hidrógeno. A esto se le
añadió Pd-C al 10% adicional (0,75 g) y la mezcla se
agitó durante 1,5 horas. Después de la eliminación de catalizador
mediante filtración, el disolvente se eliminó a vacío para producir
(3S)-3-amino-4-(metoximetoxi)butanoato
de t-butilo (9,7 g, 84%).
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,43
(9 H, s), 2,42-2,57 (2 H, m),
3,28-3,65 (5 H, m), 3,35 (3 H, s), 4,63 (2 H,
s).
d) A una solución de
(3S)-3-amino-4-(metoximetoxi)butanoato
de t-butilo (9,7 g, 44 mmoles) y
diisopropiletilamina (11,5 ml, 66 mmoles) en metanol (300 ml) se le
añadió gota a gota a temperatura ambiente bromoacetato de metilo
(6,2 ml, 66 mmoles). La solución se agitó durante 1 hora a 60ºC. A
esto se le añadieron bromoacetato de metilo (2,1 ml, 22 mmoles) y
diisopropiletilamina (3,8 ml, 22 mmoles) adicionales y la mezcla se
agitó durante 1 hora, se enfrió a la temperatura ambiente y el
disolvente se eliminó. El residuo se disolvió en cloroformo (100
ml) y a esto se le añadieron gota a gota a 0ºC cloroformiato de
alilo (94 ml, 88 mmoles) y después diisopropiletilamina (15,5 ml,
88 mmoles). La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora
y a temperatura ambiente durante 13 horas. A la mezcla de reacción
se le añadió agua enfriando en un baño de hielo y la mezcla se
extrajo tres veces con cloroformo. La capa orgánica se lavó con una
solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre
sulfato de magnesio. El residuo se purificó mediante cromatografía
de gel de sílice (230 g) (hexano/acetato de
etilo=2/1\rightarrow1/1) para producir
(3S)-3-[[(aliloxi)carbonil](2-metoxi-2-oxoetil)amino]-4-(metoximetoxi)butanoato
de t-butilo (11,7 g, 71%).
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,43
(9 H, s), 2,54-2,75 (2 H, m), 3,33 (3 H, s),
3,54-3,82 (5 H, m), 4,04-4,09 (2 H,
m), 4,50-4,71 (5 H, m), 5,15-5,38 (2
H, m), 5,80-6,02 (1 H, m).
e) A una suspensión de
t-butóxido de potasio (3,14 g, 28 mmoles) en THF
(130 ml) calentada a 60ºC se le añadió
(3S)-3-[[(aliloxi)carbonil](2-metoxi-2-oxoetil)amino]-4-(metoximetoxi)butanoato
de t-butilo (5,24 g, 14 mmoles) en THF (50 ml) y la
mezcla se agitó durante 5 minutos. Después de enfriar a 0ºC la
mezcla de reacción se vertió en ácido clorhídrico diluido (luego de
confirmar que el pH era aproximadamente 3), a esto se le añadió una
solución acuosa saturada de cloruro de sodio y la mezcla se extrajo
tres veces con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua,
después una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó
sobre sulfato de magnesio. El disolvente se eliminó a vacío. A una
solución del residuo (4,17 g) en metanol (100 ml) se le añadieron
ácido acético (1,45 ml, 25 mmoles) y cianoborohidruro de sodio
(1,06 g, 17 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 30 minutos. El disolvente se eliminó a vacío. El residuo se
purificó mediante cromatografía de gel de sílice (60 g)
(hexano/acetato de etilo=2/1\rightarrow1/1) para producir
(2S)-4-hidroxi-2-[(metoximetoxi)metil]-1,3-pirrolidinodicarboxilato
de 1-alilo
3-t-butilo (1,47 g, 30%).
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,46
(9 H, s), 2,98 (0,6 H, s ancho), 3,02 (0,4 H, s ancho), 3,33 (3 H,
s), 3,36 (3 H, s), 3,46-3,80 (3 H, m),
4,02-4,70 (8 H, m), 5,22 (1 H, d, J = 10,4 Hz), 5,31
(1 H, d, J = 17,2 Hz), 5,94 (1 H, ddd, J = 5,5, 10,4, 17,2 Hz).
f) A una solución de
(2S)-4-hidroxi-2-[(metoximetoxi)metil]-1,3-pirrolidinodicarboxilato
de 1-alilo
3-t-butilo (1,47 g, 4,26 mmoles) en
diclorometano (20 ml) se le añadieron a -30ºC cloruro de
metanosulfonilo (0,50 ml, 6,5 mmoles), trietilamina (1,2 ml, 8,6
mmoles) y 4-dimetilaminopiridina (52 mg, 0,43
mmoles) y la mezcla se agitó a 0ºC durante 75 minutos. La mezcla de
reacción se vertió en ácido clorhídrico diluido y la mezcla se
extrajo tres veces con cloroformo. La capa orgánica se lavó con una
solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre
sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó a vacío. El
residuo se disolvió en diclorometano (10 ml) y la solución se
enfrió a 0ºC y a esto se le añadió DBU (0,95 ml, 6,4 mmoles). La
mezcla se elevó a la temperatura ambiente y se agitó sólo durante
30 minutos. La mezcla de reacción se vertió en ácido clorhídrico
diluido y la solución se extrajo tres veces con acetato de etilo. La
capa orgánica se lavó con agua y después una solución acuosa
saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio
anhidro. El disolvente se eliminó a vacío. El residuo se purificó
mediante cromatografía de gel de sílice (30 g) (hexano/acetato de
etilo=4/1\rightarrow2/1) para producir
(2S)-2-[(metoxi)metil]-2,5-dihidro-1H-pirrolo-1,3-dicarboxilato
de 1-alilo
3-t-butilo (0,92 g, 66%).
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,48
(9 H, s), 3,25 (3 H, s), 3,91-4,42 (4 H, m),
4,50-4,65 (4 H, m), 4,79-4,87 (1 H,
m), 5,20 (1 H, d, J = 10,4 Hz), 5,29 (1 H. d, J = 17,2 Hz), 5,93 (1
H, ddd, J = 5,5, 10,4, 17,2 Hz), 6,72-6,78 (1 H,
m).
g) A una solución de
(2S)-2-[(metoximetoxi)metil]-2,5-dihidro-1H-pirrolo-1,3-dicarboxilato
de 1-alilo
3-t-butilo (296 mg, 0,90 mmoles) en
metanol (2 ml) se le añadió ácido clorhídrico/metanol(5 ml) y
la mezcla se agitó durante la noche. A la solución se le añadió
tolueno y el disolvente se eliminó a vacío. Al residuo se le
añadieron metanol y tolueno y el disolvente se eliminó de nuevo a
vacío. El residuo se disolvió en THF (8 ml) y a esto se le
añadieron a 0-5ºC 2,6-lutidina (0,84
ml, 7,2 mmoles) y triflato de t-butildimetilsililo
(0,83 ml, 3,6 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 1 hora y a esto se le añadió a 0-5ºC una
solución de trimetilsilildiazometano en hexano (2M, 0,45 ml, 0,90
mmoles). Al cabo de treinta minutos la mezcla se elevó a la
temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. Al cabo de
treinta minutos a la mezcla se le añadieron ácido clorhídrico 1N y
una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y la mezcla se
separó con un embudo separador. La capa orgánica se secó sobre
sulfato de magnesio, y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo
se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (26 g)
(hexano/acetato de etilo=1/5) para producir
(2S)-2-({[t-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-2,5-dihidro-1H-pirrolo-1,3-dicarboxilato
de 1-alilo 3-metilo (71 mg,
22%).
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
-0,08 (3 H, s), -0,07 (3 H, s), 0,78 (9 H, s),
3,75 (3 H, s), 3,84-4,42 (4 H, m),
4,58-4,64 (2 H, m), 4,77-4,84 (1 H,
m), 5,18-5,23 (1 H, m), 5,29 (1 H, dt, J = 1,7, 17,2
Hz), 5,92(1 H, ddd, J = 5,5, 10,4, 17,2 Hz),
6,77-6,84 (1 H, m).
h) A una solución de
(2S)-2-({[t-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-2,5-dihidro-1H-pirrolo-1,3-dicarboxilato
de 1-alilo 3-metilo (0,20 g, 0,55
mmoles) y bromoclorometano (54 ml, 0,83 mmoles) en THF (6 ml) se le
añadió de -90 a -80ºC una solución de
n-butil litio en hexano (1,59M, 0,52 ml, 0,83
mmoles) a lo largo de un período de 10 minutos. Después de agitar
durante 30 minutos adicionales, la mezcla de reacción se vertió en
una mezcla de hielo (10 g) y tampón fosfato (pH 7,0, 10 ml).
Después se añadió acetato de etilo y la mezcla se separó con un
embudo separador, la capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de
etilo. La capa orgánica se lavó con a cloruro de sodio acuoso
saturado, se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente orgánico
se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó mediante
cromatografía de gel de sílice (27 g) para producir
(2S)-2-({[t-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-3-(cloroacetil)-2,5-dihidro-1H-pirrolo-1-carboxilato
de alilo (163 mg, 79%).
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
-0,08 (3 H, s), -0,06 (3 H, s), 0,78 (9 H, s),
3,86-4,13 (2 H, m), 4,23-4,63 (6 H,
m), 4,87-4,96 (1 H, m), 5,21 (1 H, dd, J = 2,9, 10,4
Hz), 5,29 (1 H, d, J = 17,0 Hz), 5,92(1 H, ddd, J = 5,7,
10,4, 17,0 Hz), 6,79 (0,5 H, s ancho), 6,85 (0,5 H, s ancho).
i) A una solución de
(2S)-2-({[t-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-3-(cloroacetil)-2,5-dihidro-1H-pirrolo-1-carboxilato
de alilo (163 mg, 0,44 mmoles) en metanol (2 ml) se le añadieron a
0-5ºC tioisonicotinamida (2 mg) y ditiocarbamato de
amonio (72 mg, 0,65 mmoles). La mezcla de reacción se elevó a la
temperatura ambiente y se agitó durante 40 minutos. La mezcla se
agitó a 65-70ºC durante 30 minutos y después a
75-85ºC durante 1 hora. El disolvente se eliminó a
vacío. A la solución se le añadió acetato de etilo y la solución se
separó con un embudo separador. La capa acuosa se extrajo con
acetato de etilo. La capa orgánica se lavó dos veces con una
solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre
sulfato de magnesio. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo
se recristalizó en acetato de etilo/hexano para producir
(2S)-2-({[t-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-3-(2-mercapto-1,3-tiazol-4-il)-2,5-dihidro-1H-pirrolo-1-carboxilato
de alilo (70,5 mg, 39%).
RMN H^{1} (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta -0,15 (3 H, s),
-0,12 (3 H, s), 0,76 (9 H, s), 3,90-4,13 (3 H, m),
4,23-4,34 (1 H, m), 4,49-4,70 (2 H,
m), 4,88-4,95 (1 H, m), 5,16-5,34 (2
H, m), 5,86-5,99(1 H, m), 6,56 (0,6 H, s
ancho), 6,59 (0,4 H, s ancho), 7,06 (1 H, s).
Ejemplo de referencia
11
a) De la misma manera que Ejemplo
de referencia 6.g), utilizando
(2R)-2-[(metoximetoxi)metil]-2,5-dihidro-1H-pirrolo-1,3-dicarboxilato
de 1-alilo
3-t-butilo (470 mg, 1,4 mmoles), se
obtuvo
(2R)-2-(hidroximetil)-2,5-dihidro-1H-pirrolo-1,3-dicarboxilato
de 1-alilo 3-metilo (234 mg,
68%).
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
3,70-4,59 (7H, m), 4,62-4,67 (2H,
m), 4,82-5,01 (1H, m), 5,22-5,38
(2H, m), 5,89-6,02 (1H, m),
6,82-6,92 (1H, m).
b) A una solución de
(2R)-2-(hidroximetil)-2,5-dihidro-1H-pirrolo-1,3-dicarboxilato
de 1-alilo 3-metilo (234 mg, 0,97
mmoles) en DMF (4,7 ml) se le añadió a 0ºC hidruro de sodio
(suspensión al 60% en aceite, 39 mg, 0,98 mmoles) y la mezcla se
agitó durante 30 minutos. Después se añadió a esto a 0ºC yoduro de
metilo (0,95 ml, 9,7 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 1 hora. Después de enfriar a 0ºC, la mezcla de
reacción se vertió en agua helada y se extrajo tres veces con
acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y después una
solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato
de sodio anhidro. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se
purificó mediante cromatografía de gel de sílice para producir
(2R)-2-(metoximetil)-2,5-dihidro-1H-pirrolo-1,3-dicarboxilato
de 1-alilo 3-metilo (55 mg,
15%).
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
3,29-3,30 (3H, m), 3,70-3,97 (4H,
m), 4,22-4,49 (2H, m), 4,52-4,72
(3H, m), 4,86-4,91 (1H, m),
5,21-5,38 (2H, m), 5,89-6,02 (1H,
m), 6,82-6,94 (1H, m).
c) De la misma manera que Ejemplo de referencia
2.d), utilizando
(2R)-2-(metoximetil)-2,5-dihidro-1H-pirrolo-1,3-dicarboxilato
de 1-alilo 3-metilo (55 mg, 0,22
mmoles), se obtuvo
(2R)-3-(cloroacetil)-2-(metoximetil)-2,5-dihidro-1H-pirrolo-1-carboxilato
de alilo (38 mg, 64%).
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
3,25-3,26 (3H, m), 3,70-3,90 (2H,
m), 4,31-4,71 (6H, m), 4,95-5,01
(1H, m), 5,21-5,36 (2H, m),
5,89-6,02 (1H, m), 6,81-6,88 (1H,
m).
d) De la misma manera que Ejemplo de referencia
2.e), utilizando
(2R)-3-(cloroacetil)-2-(metoximetil)-2,5-dihidro-1H-pirrolo-1-carboxilato
de alilo (38 mg, 0,22 mmoles), se obtuvo
(2R)-2-(metoximetil)-3-(2-sulfanil-1,3-tiazol-4-il)-2,5-dihidro-1H-pirrolo-1-carboxilato
de alilo (37 mg, 85%).
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
3,44-3,45 (3H, m), 3,53-3,71 (1H,
m), 3,87-3,95 (1H, m), 4,20-4,46
(2H, m), 4,63-4,70 (2H, m),
4,86-4,96 (1H, m), 5,22-5,39 (2H,
m), 5,89-6,03 (1H, m), 6,29-6,34
(1H, m), 6,62 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
12
El
(2S)-2-metil-4-(2-sulfanil-1,3-tiazol-4-il)-2,5-dihidro-1H-pirrolo-1-carboxilato
de alilo preparado a partir de
(2S)-4-(cloroacetil)-2-metil-2,5-dihidro-1H-pirrolo-1-carboxilato
de alilo (331 mg, 1,36 mmoles) de la misma manera que Ejemplo de
referencia 2.e) se disolvió en THF (3 ml). La solución se añadió
gota a gota a una suspensión de LiAlH_{4} (103 mg, 2,71 mmoles)
en THF (3 ml) a 0ºC y la mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 10 minutos. A esto se le añadió metanol y la mezcla se
filtró a través de un lecho de gel de sílice. El disolvente se
eliminó a vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía de
gel de sílice para producir
4-[((5S)-1,5-dimetil-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il]-1,3-tiazolo-2-tiol
(224 mg, 77%).
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,24
(3H, d, J = 6,4 Hz), 2,49 (3H, s), 3,43-3,59 (2H,
m), 3,97-4,03 (1H, m), 5,89 (1H, s ancho), 6,30
(1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
13
De la misma manera que Ejemplo de referencia 12,
utilizando
(2R)-3-(cloroacetil)-2-metil-2,5-dihidro-1H-pirrolo-1-carboxilato
de alilo (243 mg, 1,00 mmoles), se obtuvo
4-[(2R)-1,2-dimetil-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il]-1,3-tiazolo-2-tiol
(103 mg, 49%).
RMN H^{1} (300 MHz,
CDCl_{3}-CD_{3}OD) \delta 1,33 (3H, d, J = 6,4
Hz), 2,57 (3H, s), 6,20-6,22 (1H, m), 6,43 (1H,
s).
\newpage
Ejemplo de referencia
14
De la misma manera que Ejemplo de referencia 12,
utilizando
(2R)-2-({[t-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-3-(cloroacetil)-2,5-dihidro-1H-pirrolo-1-carboxilato
de alilo (270 mg, 0,72 mmoles), se obtuvo
4-[(2R)-2-({[t-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-1-metil-2,5-dihidro-1H-pirrolo-3-il]-1,3-tiazolo-2-tiol
(97 mg, 39%).
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,24
(3H, s), 0,25 (3H, s), 0,97 (9H, s), 2,51 (3H, s),
3,29-3,37 (1H, m), 3,55-3,61 (1H,
m), 3,67-3,73 (1H, m), 3,80-3,96
(2H, m), 6,18-6,20 (1H, m), 6,61 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
15
a) A una solución de éster metílico
de ácido 6-metilnicotínico (10 g, 66 mmoles) en
acetato de etilo (70 ml) se le añadió bromuro de bencilo (9,5 ml,
80 mmoles) y la mezcla se agitó a 60-70ºC durante 3
horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El
residuo se lavó dos veces con acetato de etilo/hexano y se secó a
vacío para producir bromuro de
1-bencil-5-(metoxicarbonil)-2-metilpiridinio
(1,59 g,
7%).
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,12
(3 H, s), 3,98 (3 H, s), 6,28 (2 H, s), 7,30-7,42 (5
H, m), 8,13 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 8,78 (1 H, dd, J = 1,8, 8,3 Hz),
9,44 (1 H, d, J = 1,8 Hz).
b) A una suspensión de bromuro de
1-bencil-5-(metoxicarbonil)-2-metilpiridinium
(3,2 g, 9,9 mmoles) en metanol (50 ml) se le añadió a
-70ºC una solución de borohidruro de sodio (0,75 g, 20
mmoles) en agua (10 ml). La mezcla se elevó a 0ºC y se agitó
durante 20 minutos. La mezcla de reacción se añadió a acetato de
etilo/salmuera y la mezcla se separó con un embudo separador. La
capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. La capa
orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de
sodio, se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se eliminó
a vacío. El residuo (2,34 g) se purificó mediante cromatografía de
gel de sílice (60 g) (hexano/acetato de etilo=4/1) para producir
1-bencil-6-metil-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridinocarboxilato
de metilo (2,05 g, 84%).
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,03
(3 H, d, J = 6,6 Hz), 1,97-2,08 (1 H, m),
2,42-2,54 (1 H, m), 2,87-2,97 (1 H,
m), 3,21-3,24 (2 H, m), 3,53 (1 H, d, J = 13,4 Hz),
3,68 (3 H, s), 3,75 (1 H, d, J = 13,4 Hz),
6,94-6,98 (1 H, m), 7,18-7,35 (5 H,
m).
c) A una solución de
1-bencil-6-metil-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridinocarboxilato
de metilo (2,05 g, 8,36 mmoles) en THF (15 ml) se le añadieron a
0-5ºC cloroformiato de alilo (1,1 ml, 10,4 mmoles).
La mezcla se elevó inmediatamente a la temperatura ambiente y se
agitó durante 18 horas. Después de enfriar a 0-5ºC
se añadieron a esto hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado y
acetato de etilo y la mezcla se separó con un embudo separador. La
capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. La capa
orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de
sodio, se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se eliminó
a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de
sílice (55 g) (hexano/acetato de etilo=6/1\rightarrow4/1) para
producir
6-metil-5,6-dihidro-1,3(2H)-piridinodicarboxilato
de 1-alilo 3-metilo (1,42 g,
71%).
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,09
(3 H, d, J = 7,0 Hz), 2,02-2,12 (1 H, m),
2,50-2,63 (1 H, m), 3,65-3,78 (1 H,
m), 3,75 (3 H, s), 4,50-4,65 (4 H, m), 5,20 (1 H, d,
J = 10,3 Hz), 5,29 (1 H, d, J = 17,0 Hz), 5,93 (1 H, ddd, J = 5,0,
10,3, 17,0 Hz), 6,97-7,03 (1 H, m).
d) A una solución de
6-metil-5,6-dihidro-1,3(2H)-piridinodicarboxilato
de 1-alilo 3-metilo (0,44 g, 1,85
mmoles) y bromoclorometano (0,18 ml, 2,8 mmoles) en THF (15 ml) se
le añadió de -90 a -80ºC una solución de
n-butil litio en hexano (1,59M, 1,75 ml, 2,8
mmoles) a lo largo de un período de 15 minutos. Después de agitar
durante 40 minutos adicionales, la mezcla de reacción se vertió en
una mezcla de hielo (10 g) y tampón fosfato (pH 7,0, 10 ml).
Después se añadió acetato de etilo y la mezcla se separó con un
embudo separador, la capa acuosa se extrajo dos veces con acetato
de etilo. La capa orgánica se lavó con a cloruro de sodio acuoso
saturado, se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente
orgánico se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó
mediante cromatografía de gel de sílice (25 g) para producir
5-(cloroacetil)-2-metil-3,6-dihidro-1(2H)-piridinocarboxilato
de alilo (253 mg, 53%).
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,09
(3 H, d, J = 7,0 Hz), 2,10-2,22 (1 H, m),
2,60-2,74 (1 H, m), 3,67-3,78 (1 H,
m), 4,40 (2 H, s), 4,55-4,70 (4 H, m), 5,20 (1 H, d,
J = 10,4 Hz), 5,28 (1 H, d, J = 17,0 Hz), 5,92 (1 H, ddd, J = 5,0,
10,4, 17,0 Hz), 6,92-6,98 (1 H, m).
e) A una solución de
5-(cloroacetil)-2-metil-3,6-dihidro-1(2H)-piridinocarboxilato
de alilo (0,50 g, 1,94 mmoles) en metanol (10 ml) se le añadieron a
0-5ºC tioisonicotinamida (5 mg) y ditiocarbamato de
amonio (0,32 g, 2,9 mmoles). La mezcla de reacción se elevó a la
temperatura ambiente, se agitó durante 10 minutos y después se
agitó a 60-70ºC durante 50 minutos. El disolvente se
eliminó a vacío. Al residuo se le añadió una solución acuosa 1N de
NaOH para alcalinizarlo. A la solución se le añadieron acetato de
etilo y hexano y la solución se separó con un embudo separador.
Después de añadir ácido clorhídrico 6N a la capa acuosa y de añadir
a esto acetato de etilo, la mezcla se separó de nuevo con un embudo
separador. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa
orgánica se lavó dos veces con una solución acuosa saturada de
cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente
se eliminó a vacío para producir
2-metil-5-(2-mercapto-1,3-tiazol-4-il)-3,6-dihidro-1(2H)-piridinocarboxilato
de alilo (368 mg, 64%).
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta1,14
(3 H, d, J = 6,8 Hz), 2,00-2,20 (1 H, m),
2,56-2,73 (1 H, m), 3,68-3,78 (1 H,
m), 4,46-4,67 (4 H, m), 5,17-5,32 (2
H, m), 5,86-6,00 (1 H, m), 6,22 (0,5 H, s ancho),
6,24 (0,5 H, s ancho), 6,41 (1 H, s).
Ejemplo de referencia
16
a) De la misma manera que Ejemplo
de referencia 3.a), utilizando ácido
(2R)-2-{[(benciloxi)-carbonil]aminobutanoico,
se obtuvo
(1R)-1-(hidroximetil)propilcarbamato de
bencilo.
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,94
(3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,41-1,64 (2 H, m), 2,12 (1 H,
s ancho), 3,52 (3 H, m), 4,82 (1 H, s ancho), 5,09 (2 H, s),
7,27-7,37 (5 H, m).
b) A una suspensión de
(1R)-1-(hidroximetil)propilcarbamato de
bencilo (9,46 g, 42,4 mmoles),
2,2,6,6-tetrametil-1-piperidiniloxi
(0,143 g, 0,85 mmoles) y sodio bromuro (4,36 g, 42 mmoles) en una
mezcla de tolueno (125 ml), agua (21 ml) y acetato de etilo (125
ml) se le añadió hidrogenocarbonato de sodio (10,3 g). Y a esto se
le añadió a 0-5ºC una solución acuosa de
hipoclorito de sodio a lo largo de un período de una hora. Después
de separar la solución con un embudo separador, la capa acuosa se
extrajo con éter. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa
al 10% de hidrogenosulfato de potasio que contenía yoduro de
potasio, una solución acuosa al 10% de tiosulfato de sodio y una
solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La mezcla se condensó
con un evaporador y el residuo se disolvió a 0-5ºC
en THF (60 ml). La solución se elevó inmediatamente a la temperatura
ambiente y después se agitó durante 1,5 horas a la misma
temperatura. Después de la condensación con un evaporador rotatorio
el residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (200
g) (acetato de etilo/hexano=1/3) para producir
(2E,4R)-4-{[(benciloxi)carbonil]amino}-2-hexenoato
de t-butilo (9,73 g).
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,93
(3 H, t, J = 7,5 Hz), 1,46 (9 H, s), 1,42-1,68 (2 H,
m), 4,20-4,32 (1 H, m), 3,65-3,73
(1 H, m), 5,07 (1 H, d, J = 15,8 Hz), 5,11 (1 H, d, J = 15,8 Hz),
5,82 (1 H, d, J = 15,6 Hz), 6,71 (1 H, dd, J = 5,7, 15,6 Hz),
7,28-7,37 (5 H, m).
c) A una solución de
(2E,4R)-4-{[(benciloxi)carbonil]amino}-2-hexenoato
de t-butilo (9,73 g, 30,5 mmoles) en metanol (200
ml) se le añadieron ácido acético (3,5 ml, 61 mmoles) y Paladio
sobre carbono al 10% (3,2 g). La mezcla se agitó en atmósfera de
hidrógeno durante 7 horas. El catalizador se separó mediante
filtración en atmósfera de nitrógeno y el producto filtrado se
condensó con un evaporador para producir sal de ácido acético de
(4R)-4-aminohexanoato de
t-butilo (7,5 g, cuantitativamente).
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,95
(3 H, t, J = 7,5 Hz), 1,46 (9 H, s), 1,53-1,63 (2 H,
m), 1,68-1,92 (2 H, m), 2,35 (2 H, t, J = 7,5 Hz),
2,90-2,98 (1 H, m).
d) De la misma manera que Ejemplo de referencia
3.d), utilizando
(4R)-4-aminohexanoato de
t-butilo, se obtuvo
(4R)-4-[[(aliloxi)carbonil](2-metoxi-2-oxoetil)amino]hexanoato
de t-butilo.
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,88
(3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,41 (9 H, s), 1,37-1,79 (4 H,
m), 2,21-2,42 (2 H, m), 3,66-3,77
(5 H, m), 3,90-4,20 (1 H, m),
4,50-4,63 (2 H, m), 5,13-5,32 (2 H,
m), 5,78-5,97 (1 H, m).
e) De la misma manera que Ejemplo de referencia
3.e) y f), utilizando
(4R)-4-[[(aliloxi)carbonil](2-metoxi-2-oxoetil)amino]hexanoato
de t-butilo, se obtuvo
(2R)-5-hidroxi-2-etil-1,4-piperidinodicarboxilato
de 1-alilo
4-t-butilo.
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,86
(3 H, t, J = 7,3 Hz), 1,44 (9 H, s), 1,36-1,47 (1 H,
m), 1,58-1,73 (2 H, m), 1,83-1,93
(1 H, m), 2,39-2,48 (1 H, m),
2,54-2,73 (1 H, m), 3,65-3,77 (1 H,
m), 4,04-4,34 (2 H, m), 4,55 (2 H, d, J = 5,5 Hz),
5,18 (1H, dd, J = 1,3, 10,4 Hz), 5,26 (1 H, dd, J = 1,3, 17,0 Hz),
5,90 (1 H, ddt, J = 5,5, 10,4, 17,0 Hz).
f) De la misma manera que Ejemplo de referencia
3.g), utilizando
(2R)-5-hidroxi-2-etil-1,4-piperidinodicarboxilato
de 1-alilo
4-t-butilo, se obtuvo
(2R)-2-etil-3,6-dihidro-1,4(2H)-piridinodicarboxilato
de 1-alilo
4-t-butilo.
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,85
(3 H, t, J = 7,5 Hz), 1,32-1,59 (2 H, m), 1,47 (9 H,
s), 2,35-2,42 (2 H, m), 3,55-3,73
(1 H, m), 4,29-4,63 (4 H, m), 5,19 (1 H, dd, J =
1,5, 10,4 Hz), 5,28 (1 H. dd, J = 1,5, 17,0 Hz), 5,92 (1 H, ddt, J
= 5,5, 10,4, 17,0 Hz), 6,74 (1 H, s ancho).
Ejemplo de referencia
17
a) De la misma manera que Ejemplo
de referencia 16.a), utilizando
N-[(benciloxi)carbonil]-D-valina,
se obtuvo
(1R)-1-(hidroximetil)-2-metilpropilcarbamato
de
bencilo.
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,91
(3 H, d, J = 7,0 Hz), 0,94 (3 H, d, J = 7,9 Hz),
1,78-1,90 (1 H, m), 2,03-2,12 (1 H,
m), 3,44-3,75 (3 H, m), 4,84 (1 H, s ancho), 5,09 (2
H, s), 7,28-7,37 (5 H, m).
b) De la misma manera que Ejemplo de referencia
16.b), utilizando
(1R)-1-(hidroximetil)-2-metilpropilcarbamato
de bencilo, se obtuvo
(2E,4R)-4-{[(benciloxi)carbonil]amino}-5-metil-2-hexenoato
de t-butilo.
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,89
(3 H, d, J = 7,0 Hz), 0,92 (3 H, d, J = 6,8 Hz), 1,46 (9 H, s),
1,78-1,92 (1 H, m), 4,16-4,26 (1 H,
m), 4,76 (1 H, d, J = 9,7 Hz), 5,07 (1 H, d, J = 13,9 Hz), 5,11 (1
H, d, J = 12,1 Hz), 5,83 (1 H, dd, J = 1,3, 15,5 Hz), 6,73 (1 H, dd,
J = 5,5, 15,5 Hz), 7,28-7,37 (5 H, m).
c) De la misma manera que Ejemplo de referencia
16.c), utilizando
(2E,4R)-4-{[(benciloxi)carbonil]amino}-5-metil-2-hexenoato
de t-butilo, se obtuvo sal de ácido acético de
(4S)-4-amino-5-metilhexanoato
de t-butilo.
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,94
(3 H, d, J = 7,0 Hz), 0,95 (3 H, d, J = 6,8 Hz), 1,41 (9 H, s),
1,63-1,91 (3 H, m), 2,28-2,47 (2 H,
m), 2,83 (1 H, dt, J = 4,4, 8,8 Hz).
d) De la misma manera que Ejemplo de referencia
3.d), utilizando sal de ácido acético de
(4S)-4-amino-5-metilhexanoato
de t-butil, se obtuvo
(4S)-4-[[(aliloxi)carbonil](2-metoxi-2-oxoetil)amino]-5-metilhexanoato
de t-butilo.
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,87
(3 H, d, J = 6,6 Hz), 0,97 (3 H, d, J = 6,6 Hz),
1,35-1,65 (2 H, m), 1,42 (9 H, s),
1,88-2,02 (1 H, m), 2,26-2,52 (2 H,
m), 3,59-3,93 (5 H, m), 4,51-4,68 (2
H, m), 5,18-5,31 (2 H, m),
5,78-5,96 (1 H, m).
e) De la misma manera que Ejemplo de referencia
3.e) y f), utilizando
(4S)-4-[[(aliloxi)carbonil](2-metoxi-2-oxoetil)amino]-5-metilhexanoato
de t-butilo, se obtuvo
(2S)-5-hidroxi-2-isopropil-1,4-piperidinodicarboxilato
de 1-alilo
4-t-butilo.
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
0,84-0,97 (6 H, m), 1,45 (9 H, s),
1,50-1,70 (1 H, m), 1,74-2,13 (2 H,
m), 2,33-3,09 (2 H, m), 3,64-4,38 (3
H, m), 4,50-4,65 (2 H, m), 5,15-5,34
(2 H, m), 5,85-5,98 (1 H, m).
f) De la misma manera que Ejemplo de referencia
3.g), utilizando
(2S)-5-hidroxi-2-isopropil-1,4-piperidinodicarboxilato
de 1-alilo
4-t-butilo, se obtuvo
(2S)-2-isopropil-3,6-dihidro-1,4(2H)-piridinodicarboxilato
de 1-alilo
4-t-butilo.
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,84
(3 H, d, J = 6,8 Hz), 0,91 (3 H, d, J = 6,6 Hz), 1,47 (9 H, s),
1,63-1,73 (1 H, m), 2,23-2,36 (1 H,
m), 2,62 (1 H, d, J = 17,4 Hz), 3,53-3,72 (1 H, m),
3,90-4,14 (1 H, m), 4,40-4,65 (4 H,
m), 5,19 (1 H, dd, J = 1,3, 10,4 Hz), 5,28 (1 H, d, J = 17,4 Hz),
5,92 (1 H, ddt, J = 5,5, 10,4, 17,4 Hz), 6,75 (1 H, s ancho).
g) De la misma manera que Ejemplo de referencia
6.g), utilizando
(2S)-2-isopropil-3,6-dihidro-1,4(2H)-piridinodicarboxilato
de 1-alilo
4-t-butilo, se obtuvo
(2S)-2-isopropil-3,6-dihidro-1,4(2H)-piridinodicarboxilato
de 1-alilo 4-metilo.
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,84
(3 H, d, J = 6,6 Hz), 0,90(3 H, d, J = 6,4 Hz),
1,60-1,72 (1 H, m), 2,28-2,40 (1 H,
m), 2,67 (1 H, d, J = 17,6 Hz), 3,55-3,77 (1 H, m),
3,74 (3 H, s), 3,93-4,13 (1 H, m),
4,41-4,65 (3 H, m), 5,19 (1 H, ddd, J = 1,5, 2,8,
10,4 Hz), 5,28 (1 H, d, J = 17,2 Hz), 5,92 (1 H, ddt, J = 5,5,
10,4, 17,2 Hz), 6,86 (1 H, s ancho).
h) De la misma manera que Ejemplo de referencia
2.d), utilizando
(2S)-2-isopropil-3,6-dihidro-1,4(2H)-piridinodicarboxilato
de 1-alilo 4-metilo, se obtuvo
(2R)-4-(cloroacetil)-2-isopropil-3,6-dihidro-1(2H)-piridinocarboxilato
de alilo.
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,85
(3 H, d, J = 6,8 Hz), 0,89 (3 H, d, J = 6,6 Hz),
1,50-1,64 (1 H, m), 2,21-2,34 (1 H,
m), 2,78 (1 H, d, J = 17,4 Hz), 3,64-3,75 (2 H, m),
4,33-4,44 (2 H, m), 4,50-4,70 (3 H,
m), 5,17-5,32 (2 H, m), 5,85-5,99 (1
H, m), 6,80 (1 H, s ancho).
i) De la misma manera que Ejemplo de referencia
2.e), utilizando
(2S)-4-(cloroacetil)-2-isopropil-3,6-dihidro-1(2H)-piridinocarboxilato
de alilo, se obtuvo
(2S)-4-(2-mercapto-1,3-tiazol-4-il)-2-isopropil-3,6-dihidro-1(2H)-piridinocarboxilato
de alilo.
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,87
(3 H, d, J = 6,6 Hz), 0,92 (3 H, d, J = 6,6 Hz),
1,67-1,83 (1 H, m), 2,38-2,58 (2 H,
m), 3,57-3,80 (1H, m), 3,97-4,18
(1H, m), 4,44-4,68 (3H, m), 5,21 (1 H, dd, J = 1,3,
10,4 Hz), 5,29 (1H, dd, J = 1,4, 17,2 Hz), 5,93 (1H, ddt, J = 5,5,
10,4, 17,2 Hz), 6,03 (1H, s ancho), 6,38 (1H, s ancho).
Ejemplo de referencia
18
De la misma manera que Ejemplo de referencia 12,
utilizando
(2R)-5-(cloroacetil)-2-metil-3,6-dihidro-1(2H)-piridinocarboxilato
de alilo, se obtuvo
4-[(6R)-1,6-dimetil-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridinil]-1,3-tiazolo-2-tiol.
RMN H^{1} (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 1,23
(3 H, s ancho), 2,10-2,29 (1 H, m), 2,54 (3 H, s
ancho), 2,80 (2 H, s ancho), 3,50-3,70 (2 H, m),
6,38 (1 H, s ancho), 6,71 (1 H, s ancho).
Ejemplo de referencia
19
a) De la misma manera que Ejemplo
de referencia 6.g), utilizando
(3S)-3-{[(benciloxi)carbonil]-amino}butanoato
de t-butilo (5,63 g, 19,2 mmoles), se obtuvo
(3S)-3-{[(benciloxi)carbonil]amino}butanoato
de metilo (3,61 g,
75%).
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,24
(3H, d, J = 6,8 Hz), 2,54 (2H, d, J = 5,5 Hz), 3,67 (3H, s),
4,05-4,18 (1H, m), 5,06-5,13 (2H,
m), 5,15-5,24 (1H, m), 7,28-7,39
(5H, m).
b) De la misma manera que Ejemplo de referencia
3.c), utilizando
(3S)-3-{[(benciloxi)carbonil]-amino}butanoato
de metilo (3,61 g, 14,4 mmoles), se obtuvo
(3S)-3-aminobutanoato de metilo
(1,47 g, 87%).
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,14
(3H, d, J = 6,4 Hz), 2,33 (1H, dd, J = 15,7, 8,2 Hz), 2,43 (1H, dd,
J = 15,7, 4,6 Hz), 3,34-3,45 (1H, m), 3,69 (3H,
s).
c) A una solución de
(3S)-3-aminobutanoato de metilo
(1,47 g, 12,5 mmoles) en THF (30 ml) se le añadieron a 0ºC
cloroformiato de alilo (1,60 ml, 15,1 mmoles) y diisopropiletilamina
(2,62 ml, 15,0 mmoles), y la mezcla se agitó a la misma temperatura
durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua y se
extrajo dos veces con etilacetato. La capa orgánica se lavó con una
solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato
de magnesio y el disolvente orgánico se eliminó a presión reducida.
El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (25
g) para producir metilo
(3S)-3-{[(aliloxi)carbonil]-amino}butanoato
de (2,06 g, 81%).
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,25
(3H, d, J = 6,8 Hz), 2,24 (3H, d, J = 5,5 Hz), 3,69 (3H, s),
4,03-4,16 (1H, m), 4,54-4,58 (2H,
m), 5,15-5,34 (3H, m), 5,85-5,98
(1H, m).
d) A una solución de
(3S)-3-{[(aliloxi)carbonil]amino}butanoato
de metilo (2,06 g, 10,2 mmoles) y acrilato de etilo (1,11 ml, 10,2
mmoles) en tolueno (25 ml) se le añadió a 40ºC hidruro de sodio
(suspensión al 60% en oil, 0,41 g, 10,2 mmoles). La mezcla se agitó
durante 2 horas y después se vertió en ácido clorhídrico diluido.
La solución se extrajo dos veces con acetato de etilo. La capa
orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de
sodio y se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente orgánico se
eliminó a vacío. Al residuo se le añadieron metanol (40 ml), ácido
acético (0,70 ml, 12,2 mmoles) y cianoborohidruro de sodio (0,77 g,
12,2 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20
minutos. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se purificó
mediante cromatografía de gel de sílice para producir una mezcla
(1,21 g) de
(6S)-4-hidroxi-6-metil-1,3-piperidinodicarboxilato
de 1-alilo 3-etilo y
(6S)-4-hidroxi-6-metil-1,3-piperidinodicarboxilato
de 1-alilo 3-metilo.
Tratando la mezcla de la misma manera que
Ejemplo de referencia 3.g), se obtuvieron
(6S)-6-metil-5,6-dihidro-1,3(2H)-piridinodicarboxilato
de 1-alilo 3-etilo (127 mg, 5%) y
(6S)-6-metil-5,6-dihidro-1,3(2H)-piridinodicarboxilato
de 1-alilo 3-metilo (252 mg,
10%).
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,12
(3H, d, J = 7,0 Hz), 2,04-2,13 (1H, m),
2,54-2,63 (1H, m), 3,70-3,79 (1H,
m), 4,23 (2H, q, J = 7,1 Hz) 4,55-4,68 (4H, m),
5,19-5,34 (2H, m), 5,89-6,02 (1H,
m), 7,00-7,04 (1H, m).
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,12
(3H, d, J = 6,8 Hz), 1,31 (3H, t, J = 7,1 Hz),
2,04-2,13 (1H, m), 2,53-2,64 (1H,
m), 3,70-3,79 (1H, m), 3,77 (3H, s),
4,55-4,68 (4H, m), 5,19-5,34 (2H,
m), 5,89-6,02 (1H, m), 7,00-7,04
(1H, m).
e) De la misma manera que Ejemplo de referencia
1.b), utilizando
(6S)-6-metil-5,6-dihidro-1,3(2H)-piridinodicarboxilato
de 1-alilo 3-etilo (126 mg, 0,50
mmoles), se obtuvo
(2S)-5-(cloroacetil)-2-metil-3,6-dihidro-1(2H)-piridinocarboxilato
de alilo (62 mg, 48%).
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,12
(3H, d, J = 7,0 Hz), 2,13-2,24 (1H, m),
2,66-2,75 (1H, m), 3,71-3,79 (1H,
m), 4,36-4,46 (2H, m), 4,60-4,71
(4H, m), 5,20-5,34 (2H, m),
5,88-6,01 (1H, m), 6,96-6,99 (1H,
m).
f) De la misma manera que Ejemplo de referencia
1.c), utilizando
(2S)-5-(cloroacetil)-2-metil-3,6-dihidro-1(2H)-piridinocarboxilato
de alilo (141 mg, 0,55 mmoles), se obtuvo
(2S)-2-metil-5-(2-sulfanil-1,3-tiazol-4-il)-3,6-dihidro-1(2H)-piridinocarboxilato
de alilo (160 mg, 99%).
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,16
(3H, d, J = 7,0 Hz), 2,08-2,18 (1H, m),
2,60-2,70 (1H, m), 3,71-3,79 (1H,
m), 4,52-4,65 (4H, m), 5,22-5,34
(2H, m), 5,89-6,01 (1H, m),
6,18-6,20 (1H, m), 6,42 (1H, s), 10,66 (1H, s
ancho).
Ejemplo de referencia
20
a) A etanol (188 ml, 3,24 moles) se
le añadió a 0ºC cloruro de acetilo (46 ml, 0,65 mol). La mezcla se
agitó a la misma temperatura durante 30 minutos y se añadió a
(3S)-3-{[(benciloxi)carbonil]amino}-4-hidroxibutanoato
de t-butil (10,0 g, 32,3 mmoles) en etanol (20 ml).
La mezcla se agitó durante la noche. Después de la eliminación del
disolvente, el residuo se disolvió en acetato de etilo y la solución
se lavó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de
sodio y después una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y
se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente orgánico se
eliminó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante
cromatografía de gel de sílice para producir
(3S)-3-{[(benciloxi)carbonil]amino}-4-hidroxibutanoato
de etilo (2,92 g, 32%) con un compuesto lactónico,
(3S)-5-oxotetrahidro-3-furanilcarbamato
de bencilo (4,24 g, 56%) como
subproducto.
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,24
(3H, t, J = 7,1 Hz), 2,61-2,65 (2H, m), 2,78 (1H, s
ancho), 3,68-3,73 (2H, m),
4,02-4,17 (3H, m), 5,07-5,10 (2H,
m), 5,50-5,58 (1H, m), 7,28-7,39
(5H, m).
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,24
(3H, t, J = 7,1 Hz), 2,46 (1H, dd, J = 3,5, 17,9 Hz), 2,81 (1H, dd,
J = 7,5, 17,9 Hz), 4,17-4,24 (1H, m),
4,44-4,53 (2H, m), 5,10 (2H, s),
5,40-5,45 (1H, m), 7,28-7,39 (5H,
m).
b) De la misma manera que Ejemplo de referencia
3.c), utilizando
(3S)-3-{[(benciloxi)carbonil]amino}-4-hidroxibutanoato
de etilo (2,92 g, 10,4 mmoles), se obtuvo
(3S)-3-amino-4-hidroxibutanoato
de etilo.
Mediante aliloxicarbonilación del compuesto
anterior sin purificación adicional de la misma manera que Ejemplo
de referencia 19.c), se obtuvo
(3S)-3-{[(aliloxi)carbonil]amino}-4-hidroxibutanoato
de etilo (0,96 g, 40%).
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,27
(3H, t, J = 7,1 Hz), 2,42 (1H, s ancho), 2,64-2,68
(2H, m), 3,71-3,76 (2H, m),
4,01-4,11 (1H, m), 4,16 (2H, q, J = 7,1),
4,54-4,58 (2H, m), 5,19-5,34 (2H,
m), 5,47 (1H, s ancho), 5,85-5,98 (1H, m).
\global\parskip0.900000\baselineskip
c) De la misma manera que Ejemplo de referencia
7.a), utilizando
(3S)-3-{[(aliloxi)carbonil]amino}-4-hidroxibutanoato
de etilo (0,96 g, 4,2 mmoles), se obtuvo
(3S)-3-{[(aliloxi)carbonil]amino}-4-{[t-butil(dimetil)silil]oxi}butanoato
de etilo (1,25 g, 87%).
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,04
(6H, s), 0,89 (9H, s), 1,25 (3H, t, J = 7,1 Hz)
2,58-2,62 (2H, m), 3,64 (1H, dd, J = 5,1, 9,9 Hz),
3,70 (1H, dd, J = 3,8, 9,9 Hz), 4,04-4,16 (1H, m),
4,13 (2H, q, J = 7,1), 4,54-4,58 (2H, m),
5,19-5,34 (3H, m), 5,85-5,98 (1H,
m).
d) A una solución de
(3S)-3-{[(aliloxi)carbonil]amino}-4-{[t-butil(dimetil)silil]oxi}butanoato
de etilo (1,25 g, 3,6 mmoles) y acrilato de etilo (0,39 ml, 3,6
mmoles) en tolueno (10 ml) se le añadió a 40ºC hidruro de sodio
(suspensión al 60% en aceite, 145 mg, 3,6 mmoles). La mezcla se
agitó a 60ºC durante 1 hora y después se vertió en ácido
clorhídrico diluido. La solución se extrajo tres veces con acetato
de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada
de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El
disolvente se eliminó a vacío. El residuo se disolvió en metanol (25
ml) y a la solución se le añadieron ácido acético (0,25 ml, 4,4
mmoles) y cianoborohidruro de sodio (0,27 g, 4,3 mmoles). La mezcla
se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El disolvente
se eliminó a vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía
de gel de sílice para producir
(6S)-6-({[t-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-4-hidroxi-1,3-piperidinodicarboxilato
de 1-alilo 3-etilo (0,48 g,
33%).
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,04
(6H, s), 0,89 (9H, s), 1,26 (3H, t, J = 7,1 Hz),
2,48-2,66 (3H, m), 3,60-3,73 (3H,
m), 4,04-4,23 (4H, m), 4,14 (2H, q, J = 7,1),
4,54-4,62 (2H, m), 5,19-5,34 (2H,
m), 5,85-5,98 (1H, m).
e) De la misma manera que Ejemplo de referencia
5.g), utilizando
(6S)-6-({[t-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-4-hidroxi-1,3-piperidinodicarboxilato
de 1-alilo 3-etilo (484 mg, 1,2
mmoles), se obtuvo
(6S)-6-({[t-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-5,6-dihidro-1,3(2H)-piridinodicarboxilato
de 1-alilo 3-etilo (151 mg,
33%).
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
0,01-0,04 (6H, m), 0,84-0,89 (9H,
m), 1,23-1,33 (3H, m), 2,18-2,65
(2H, m), 3,45-3,92 (3H, m),
4,07-4,26 (2H, m), 4,45-4,68 (3H,
m), 5,19-5,35 (2H, m), 5,86-6,02
(1H, m), 7,01 (1H, s ancho).
f) De la misma manera que Ejemplo de referencia
1.b), utilizando
(6S)-6-({[t-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-5,6-dihidro-1,3(2H)-piridinodicarboxilato
de 1-alilo 3-etilo (151 mg, 0,39
mmoles), se obtuvo
(2S)-2-({[t-butil(dimetil)silil]-oxi}metil)-5-(cloroacetil)-3,6-dihidro-1(2H)-piridinocarboxilato
de alilo (79 mg, 52%).
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,02
(3H, s), 0,03 (3H, s), 0,86 (9H, s), 2,42-2,65 (2H,
m), 3,45-3,57 (3H, m), 3,67-3,78
(1H, m), 4,40 (2H, s), 4,50-4,65 (4H, m),
5,19-5,34 (2H, m), 5,88-6,01 (1H,
m), 6,98 (1H, s ancho).
g) De la misma manera que Ejemplo de referencia
1.c) utilizando (2S)-2-({[t-butilo
(dimetil)silil]oxi}metil)-5-(cloroacetil)-3,6-dihidro-1(2H)-piridinocarboxilato
de alilo (79 mg, 0,20 mmoles), se obtuvo
(2S)-2-({[t-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-5-(2-sulfanil-1,3-tiazol-4-il)-3,6-dihidro-1(2H)-piridinocarboxilato
de alilo (90 mg, cuantitativamente).
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,03
(6H, s), 0,86 (9H, s), 2,27-2,38 (1H, m),
2,50-2,61 (1H, m), 3,48-3,82 (3H,
m), 4,40-4,66 (4H, m), 5,19-5,34
(2H, m), 5,88-6,01 (1H, m), 6,29 (1H, s ancho), 6,44
(1H, s ancho), 11,49 (1H, s ancho).
Ejemplo de referencia
21
a) De la misma manera que Ejemplo
de referencia 3.a), utilizando ácido
(2R)-N-benciloxicarbonil-2-aminopropanocarboxílico,
se obtuvo
(1R)-1-(hidroximetil)propilcarbamato de
bencilo.
\global\parskip1.000000\baselineskip
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,94
(3H, t, J = 7,3 Hz), 1,41-1,64 (2H, m), 2,12 (1H, s
ancho), 3,52 (3H, m), 4,82 (1H, s ancho), 5,09 (2H, s),
7,27-7,37 (5H, m).
b) A una suspensión de
(1R)-1-(hidroximetil)propilcarbamato de
bencilo (9,46 g, 42,4 mmoles),
2,2,6,6-tetrametil-1-piperidiniloxi
(0,143 g, 0,85 mmoles) y bromuro de sodio (4,36 g, 42 mmoles) en
una mezcla de tolueno (125 ml), agua (21 ml) y acetato de etilo
(125 ml) se le añadió hidrogenocarbonato de sodio (10,3 g). Y
después se añadió a esto a 0-5ºC una solución
acuosa de hopoclorito de sodio a lo largo de un período de una hora.
Después de separar la solución con un embudo separador, la capa
acuosa se extrajo con éter. La capa orgánica se lavó con una
solución al 10% de hidrogenosulfato de potasio que contenía yoduro
de potasio, una solución al 10% de tiosulfato de sodio y una
solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La mezcla se condensó
con un evaporador y el residuo se disolvió a 0-5ºC
en THF (60 ml). La solución se elevó inmediatamente a la temperatura
ambiente y la solución se agitó durante 1,5 horas a la misma
temperatura. Tras la condensación con un evaporador el residuo se
purificó mediante cromatografía de gel de sílice (200 g) (acetato de
etilo/hexano=1/3) para producir (2E,
4R)-4-{[(benciloxi)carbonil]amino}-2-hexenoato
de t-butilo (9,73 g).
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,93
(3H, t, J = 7,5 Hz), 1,46 (9H, s), 1,42-1,68 (2H,
m), 4,20-4,32 (1H, m), 3,65-3,73
(1H, m), 5,07 (1H, d, J = 15,8 Hz), 5,11 (1H, d, J = 15,8 Hz), 5,82
(1H, d, J = 15,6 Hz), 6,71 (1H, dd, J = 5,7, 15,6 Hz),
7,28-7,37 (5H, m).
c) A una solución de (2E,
4R)-4-{[(benciloxi)carbonil]amino}-2-hexenoato
de t-butilo (9,73 g, 30,5 mmoles) en metanol (200
ml) se le añadieron ácido acético (3,5 ml, 61 mmoles) y
Paladio-carbono al 10% (3,2 g). La mezcla se agitó
en atmósfera de hidrógeno durante 7 horas. El catalizador se separó
mediante filtración en gas nitrógeno y el producto filtrado se
condensó con un evaporador para producir sal de ácido acético
(4R)-4-aminohexanoato de
t-butilo (7,5 g, cuantitativamente). RMN H^{1}
(300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,95 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,46 (9H,
s), 1,53-1,63 (2H, m), 1,68-1,92
(2H, m), 2,35 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,90-2,98 (1H,
m).
d) De la misma manera que Ejemplo de referencia
3.d), utilizando
(4R)-4-aminohexanoato de
t-butilo, se obtuvo
(4R)-4-[[(aliloxi)carbonil](2-metoxi-2-oxoetil)amino]hexanoato
de t-butilo.
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,88
(3H, t, J = 7,3 Hz), 1,41 (9H, s), 1,37-1,79 (4H,
m), 2,21-2,42 (2H, m), 3,66-3,77
(5H, m), 3,90-4,20 (1H, m),
4,50-4,63 (2H, m), 5,13-5,32 (2H,
m), 5,78-5,97 (1H, m).
e) De la misma manera que Ejemplo de referencia
3.e) y f), utilizando
(4R)-4-[[(aliloxi)carbonil](2-metoxi-2-oxoetil)amino]hexanoato
de t-butilo, se obtuvo
(2R)-5-hidroxi-2-etil-1,4-piperidinodicarboxilato
de 1-alilo
4-t-butilo.
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,86
(3H, t, J = 7,3 Hz), 1,44 (9H, s), 1,36-1,47 (1H,
m), 1,58-1,73 (2H, m), 1,83-1,93
(1H, m), 2,39-2,48 (1H, m),
2,54-2,73 (1H, m), 3,65-3,77 (1H,
m), 4,04-4,34 (2H, m), 4,55 (2H, d, J = 5,5 Hz),
5,18 (1H, dd, J = 1,3, 10,4 Hz), 5,26 (1H, dd, J = 1,3, 17,0 Hz),
5,90 (1H, ddt, J = 5,5, 10,4, 17,0 Hz).
f) De la misma manera que Ejemplo de referencia
3.g), utilizando
(2R)-5-hidroxi-2-etil-1,4-piperidinodicarboxilato
de 1-alilo
4-t-butilo, se obtuvo
(2R)-2-etil-3,6-dihidro-1,4(2H)-piridinodicarboxilato
de 1-alilo
4-t-butilo.
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
0,85(3 H, t, J = 7,5 Hz), 1,32-1,59(2
H, m), 1,47(9 H, s), 2,35-2,42 (2H, m),
3,55-3,73 (1H, m), 4,29-4,63 (4H,
m), 5,19 (1H, dd, J = 1,5, 10,4 Hz), 5,28 (1H. dd, J = 1,5, 17,0
Hz), 5,92 (1H, ddt, J = 5,5, 10,4, 17,0 Hz), 6,74 (1H, s ancho).
g) De la misma manera que Ejemplo de referencia
6.g), utilizando
(2R)-2-etil-3,6-dihidro-1,4(2H)-piridinodicarboxilato
de 1-alilo
4-t-butilo (1,40 g, 4,72 mmoles), se
obtuvo
(2R)-2-etil-3,6-dihidro-1,4(2H)-piridinodicarboxilato
de 1-alilo 4-metilo (1,09 g,
91%).
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,88
(3H, t, J = 7,4 Hz), 1,32-1,57 (2H, m),
2,44-2,47 (2H, m), 3,63-3,79 (1H,
m), 3,76 (3H, s), 4,35-4,65 (4H, m),
5,19-5,34 (2H, m), 5,88-6,01 (1H,
m), 6,88 (1H, s ancho).
h) De la misma manera que Ejemplo de referencia
1.b), utilizando
(2R)-2-etil-3,6-dihidro-1,4(2H)-piridinodicarboxilato
de 1-alilo 4-metilo (435 mg, 1,72
mmoles), se obtuvo
(2R)-4-(cloroacetil)-2-etil-3,6-dihidro-1(2H)-piridinocarboxilato
de alilo (177 mg, 38%).
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,88
(3H, t, J = 7,3 Hz), 1,32-1,57 (2H, m),
2,34-2,46 (1H, m), 2,50-2,57 (1H,
m), 3,70-3,82 (1H, m), 4,34-4,48
(1H, m), 4,39 (1H, d, J = 14,1), 4,43 (1H, d, J = 14,1),
4,60-4,65 (1H, m), 5,19-5,34 (2H,
m), 5,88-6,01 (1H, m), 6,81 (1H, s ancho).
i) De la misma manera que Ejemplo de referencia
1.c), utilizando
(2R)-4-(cloroacetil)-2-etil-3,6-dihidro-1(2H)-piridinocarboxilato
de alilo (167 mg, 0,61 mmoles), se obtuvo
(2R)-2-etil-4-(2-sulfanil-1,3-tiazol-4-il)-3,6-dihidro-1(2H)-piridinocarboxilato
de alilo (105 mg, 55%).
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,90
(3H, t, J = 7,4 Hz), 1,37-1,66 (2H, m),
2,17-2,24 (1H, m), 2,58-2,68 (1H,
m), 3,65-3,79 (1H, m), 4,43-4,67
(4H, m), 5,21-5,34 (2H, m),
5,89-6,01 (1H, m), 6,08 (1H, s ancho), 6,39 (1H,
s), 10,94 (1H, s ancho).
\vskip1.000000\baselineskip
a) Una solución de
hexametildisilazida de litio en THF (1M, 0,25 ml, 0,25 mmoles) se
añadió a 0-5ºC a una solución de
(2S)-4-(2-mercapto-1,3-tiazol-4-il)-2-isopropil-3,6-dihidro-1(2H)-piridinocarboxilato
de alilo (80 mg, 0,25 mmoles) en THF (4,3 ml) y la mezcla se agitó
durante 10 minutos. A la solución de reacción se le añadió a 0ºC
una solución de
(4R,5R,6S)-3-[(difenoxifosfino)oxi]-4-metil-7-oxo-6-{(1R)-1-[(trimetilsilil)oxi]etil}-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato
de alilo en acetonitrilo (30%, 0,94 g, 0,50 mmoles) y la solución
se dejó estar en un refrigerador durante 12 horas. A la solución de
reacción se le añadió agua helada y la mezcla de reacción se extrajo
con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución
acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de
sodio anhidro. Después de la eliminación del disolvente a vacío, el
residuo se disolvió en THF (5,65 ml) y a esto se le añadieron a 0ºC
agua y ácido clorhídrico 1N para ajustar el pH de aproximadamente 3.
La solución se agitó durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le
añadió hidrogenocarbonato de sodio acuoso y la solución se extrajo
dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una
solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato
de sodio anhidro y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se
disolvió en diclorometano (5 ml). A la solución se le añadieron a
0ºC ácido acético (36 \mul, 0,63 mmoles) e hidruro de
tributilestaño (0,67 ml, 2,5 mmoles) y después se añadió a
temperatura ambiente
bis(trifenilfosfina)-cloruro de
paladio(II) (17,5 mg, 0,025 mmoles). La mezcla se agitó a la
misma temperatura durante 10 minutos. La mezcla de reacción se
vertió en una mezcla de hielo (5 g) y tampón fosfato (pH 7,0, 5 ml).
Después de la separación con un embudo separador, la capa orgánica
se extrajo dos veces con agua. El disolvente orgánico en la capa
acuosa se eliminó a vacío y se purificó mediante cromatografía en
polímeros (CHP-20P). Las fracciones extraídas con
una solución acuosa de THF al 3-8% se combinaron y
se liofilizaron para producir ácido
(4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-hidroxietil]-3-({4-[(6S)-6-isopropil-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridinil]-1,3-tiazol-2-il}sulfanil)-4-metil-7-oxo-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxílico
(29,9 mg, 17%) en forma de una sustancia amorfa de color
blanco.
RMN H^{1} (300 MHz, D_{2}O) \delta 0,95 (6
H, d, J = 6,8 Hz), 0,97 (3 H, d, J = 6,8 Hz), 1,12 (3 H, d, J = 6,4
Hz), 1,95-2,07 (1 H, m), 2,47-2,76
(2 H, m), 3,16-3,36 (3 H, m), 3,82 (2 H, s ancho),
4,08-4,15 (2 H, m), 6,38 (1 H, s ancho), 7,48 (1 H,
s). IR (KBr) 3434, 2969, 1753, 1598 cm^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
a) De la misma manera que Ejemplo
27.a), utilizando
(6R)-6-isopropil-4-(2-mercapto-1,3-tiazol-4-il)-3,6-dihidro-1(2H)-piridinocarboxilato
de alilo, se obtuvo ácido
(4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-hidroxietil]-3-({4-[(6R)-6-isopropil-1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil]-1,3-tiazol-2-il}sulfanil)-4-metil-7-oxo-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxílico.
RMN H^{1} (300 MHz, D_{2}O) \delta
0,92-0,98 (9 H, s), 1,12 (3 H, d = 6,4 Hz),
1,90-2,03 (1 H, m), 2,62-2,73 (2 H,
m), 3,09-3,38 (3 H, m), 3,48-3,65 (1
H, m), 3,77-3,83 (1 H, m), 4,04-4,16
(2 H, m), 6,42 (1 H, s), 7,48 (1H, m).
IR (KBr) 3412, 2968, 1755, 1599, 1393
cm^{-1}.
a) De la misma manera que Ejemplo
27.a), utilizando
(6S)-6-isobutil-4-(2-mercapto-1,3-tiazol-4-il)-3,6-dihidro-1(2H)-piridinocarboxilato
de alilo, se obtuvo ácido
(4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-hidroxietil]-3-({4-[(6S)-6-isobutil-1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil]-1,3-tiazol-2-il}sulfanil)-4-metil-7-oxo-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxílico.
RMN H^{1} (300 MHz, D_{2}O) \delta 0,86 (6
H, d, J = 6,2 Hz), 0,95 (3 H, d, J = 7,7 Hz), 1,12 (3 H, d, J = 6,2
Hz), 1,50-1,79 (3 H, m), 2,63-2,70
(2 H, m), 3,13-3,37 (3 H, m),
3,47-3,65 (2 H, m), 3,98-4,15 (2 H,
m), 6,39 (1 H, s ancho), 7,47 (1 H, s).
IR (KBr) 3386, 2966, 1756, 1600, 1388
cm^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
a) De la misma manera que Ejemplo
2.a), utilizando
(2R)-2-metil-5-(2-mercapto-1,3-tiazol-4-il)-3,6-dihidro-1(2H)-piridinocarboxilato
de alilo, se obtuvo (4R, 5S,
6S)-3-[4-{(6R)-1-[(aliloxi)carbonil]-6-metil-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridinil}-1,3-tiazol-2-il)sulfanil]-4-metil-7-oxo-6-{(1R)-1-[(trimetilsilil)oxi]etil}-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato
de
alilo.
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,10
(9 H, s), 1,11 (3 H, d, J = 7,3 Hz), 1,17 (3 H, d, J = 6,8 Hz),
1,21 (3 H, d, J = 6,1 Hz), 2,04-2,15 (1 H, m),
2,58-2,71 (1 H, m), 3,18-3,24 (1 H,
m), 3,37-3,48 (1 H, m), 3,82-3,93
(1 H, m), 4,06-4,21 (2 H, m),
4,62-4,86 (6 H, m), 5,15-5,48 (4 H,
m), 5,87-6,03 (2 H, m), 6,71 (1 H, s ancho), 7,11
(1 H, s).
b) De la misma manera que Ejemplo 2.b),
utilizando
(4R,5S,6S)-3-[(4-{(6R)-1-[(aliloxi)carbonil]-6-metil-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridinil]-1,3-tiazol-2-il)sulfanil]-4-metil-7-oxo-6-{(1R)-1-[(trimetilsilil)oxi]etil}-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato
de alilo, se obtuvo ácido
(4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-hidroxietil]4-metil-3-({4-[(6R)-6-metil-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridinil]-1,3-tiazol-2-il}sulfanil)-7-oxo-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxílico.
RMN H^{1} (300 MHz, D_{2}O) \delta 0,95 (3
H, d, J = 7,3 Hz), 1,12 (3 H, d, J = 6,0 Hz), 1,31 (3 H, d, J = 6,4
Hz), 2,18-2,33 (1 H, m), 2,50-2,64
(1 H, m), 3,10-3,49 (3 H, m),
3,95-4,16 (4 H, m), 6,54 (1 H, s), 7,41 (1 H,
s).
IR (KBr) 3428, 2970, 1759, 1599, 1392
cm^{-1}.
a) De la misma manera que Ejemplo
1.a) y 1.b), utilizando
4-[(6R)-1,6-dimetil-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridinil]-1,3-tiazolo-2-tiol,
se obtuvo
(4R,5S,6S)-3-({4-[(6R)-1,6-dimetil-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridinil]-1,3-tiazol-2-il}sulfanil)-4-metil-7-oxo-6-{(1R)-1-[(trimetilsilil)oxi]etil}-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato
de
alilo.
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,06
(3 H, d, J = 7,3 Hz), 1,16 (3 H, d, J = 6,4 Hz), 1,29 (3 H, d, J =
6,4 Hz), 2,17-2,30 (2 H, m), 2,46 (3 H, s),
2,64-2,76 (1 H, m), 3,21-3,25 (1 H,
m), 3,32-3,43 (1 H, m), 3,48-3,61
(2 H, m), 4,15-4,27 (2 H, m), 4,71 (1 H, dd, J =
5,7, 13,4 Hz), 4,83 (1 H, dd, J = 5,3, 13,4 Hz), 5,26 (1 H, d, J =
10,4 Hz), 5,44 (1 H, d, J = 17,2 Hz), 5,96 (1 H, dddd, J = 5,3, 5,7,
10,4, 17,2 Hz), 6,60 (1 H, s), 7,07 (1 H, s).
b) De la misma manera que Ejemplo 1.c),
utilizando
(4R,5S,6S)-3-({4-[(6R)-1,6-dimetil-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridinil]-1,3-tiazol-2-il}sulfanil)-4-metil-7-oxo-6-{(1R)-1-[(trimetilsilil)oxi]etil}-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato
de alilo, se obtuvo ácido
(4R,5S,6S)-3-({4-[(6R)-1,6-metil-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridinil]-1,3-tiazol-2-il}sulfanil)-6-[(1R)-1-hidroxietil]-4-metil-7-oxo-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxílico.
RMN H^{1} (300 MHz, D_{2}O) \delta 0,95 (3
H, d, J = 7,3 Hz), 1,12 (3 H, d, J = 6,4 Hz), 1,28 (3 H, d, J = 6,6
Hz), 2,27-2,40 (1 H, m), 2,58-2,72
(1 H, m), 2,83 (3 H, s), 3,13-3,38 (4 H, m),
3,90-4,14 (3 H, m), 6,52 (1 H, s), 7,40 (1 H,
s).
IR (KBr) 3400, 2968, 1764, 1602, 1386
cm^{-1}.
a) De la misma manera que Ejemplo
1.a) y 1.b), utilizando
4-[(6S)-1,6-dimetil-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridinil]-1,3-tiazolo-2-tiol,
se obtuvo
(4R,5S,6S)-3-({4-[(6S)-1,6-dimetil-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridinil]-1,3-tiazol-2-il}sulfanil)-4-metil-7-oxo-6-{(1R)-1-[(trimetilsilil)oxi]etil}-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato
de
alilo.
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
1,04-1,31 (9 H, m), 2,07-2,20 (2 H,
m), 2,43 (3 H, s), 2,54-2,64 (1 H, m),
3,21-3,24 (1 H, m), 3,48-3,99 (3 H,
m), 4,14-4,26 (2 H, m), 4,62-4,86 (2
H, m), 5,14-5,47 (2 H, m),
5,89-6,03 (1 H, m), 6,59 (1 H, s), 7,05 (1 H,
s).
b) De la misma manera que en el Ejemplo 1.c)
utilizando
(4R,5S,6S)-3-({4-[(6S)-1,6-dimetil-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridinil]-1,3-tiazol-2-il}sulfanil)-4-metil-7-oxo-6-{(1R)-1-[(trimetilsilil)oxi]etil}-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato
de alilo, se obtuvo ácido
(4R,5S,6S)-3-({4-[(6S)-1,6-metil-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridinil]-1,3-tiazol-2-il}sulfanil)-6-[(1R)-1-hidroxietil]-4-metil-7-oxo-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxílico.
RMN H^{1} (300 MHz, D_{2}O) \delta 0,95 (3
H, d, J = 7,1 Hz), 1,12 (3 H, d, J = 6,2 Hz), 1,27 (3 H, d, J = 7,0
Hz), 2,27-2,40 (1 H, m), 2,58-2,72
(1 H, m), 2,81 (3 H, s), 3,13-3,38 (4 H, m),
3,90-4,14 (3 H, m), 6,51 (1 H, s), 7,40 (1 H,
s).
IR (KBr) 3280, 2965, 1788, 1602, 1384
cm^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
a) De la misma manera que Ejemplo
27.a), utilizando
(2S)-2-isopropil-4-(2-sulfanil-1,3-tiazol-4-il)-2,5-dihidro-1H-pirrolo-1-carboxilato
de alilo, se obtuvo ácido
(4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-hidroxietil]-3-({4-[(5S)-5-isopropil-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il]-1,3-tiazol-2-il}sulfanil)-4-metil-7-oxo-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxílico.
RMN H^{1} (300 MHz, D_{2}O) \delta
0,91-0,96 (9 H, m), 1,11 (3 H, d, J = 6,4 Hz),
1,93-2,05 (1 H, m), 3,11-3,22 (1 H,
m), 3,34 (1 H, dd, J = 2,7, 6,0 Hz), 4,05-4,13 (2 H,
m), 4,25-4,42 (3 H, m), 6,35 (1 H, s), 7,51 (1 H,
s).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución en tampón fosfato de ácido
(4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-hidroxietil]-4-metil-3-({4-[(2S)-2-metil-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il]-1,3-tiazol-2-il}sulfanil)-7-oxo-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxílico
(7,3 mg, 0,018 mmoles) se le añadió a 0ºC hidrocloruro de
formimidato de bencilo (22,3 mg, 0,13 mmoles). La solución se
ajustó a pH 8,5 con una solución acuosa 1N de NaOH y se agitó a la
misma temperatura durante 1,5 horas. Después la solución se ajustó
a un pH de 7,0 con ácido clorhídrico 1N y se purificó mediante
cromatografía en polímeros (CHP-20P). Las
fracciones extraídas con una solución acuosa de THF al
3-8% se combinaron y se liofilizaron para producir
ácido
(4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-hidroxietil]-3-({4-[(5S)-1-(iminometil)-5-metil-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il]-1,3-tiazol-2-il}sulfanil)-4-metil-7-oxo-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxílico
(5,9 mg, 75%) en forma de una sustancia amorfa de color blanco.
RMN H^{1} (300 MHz, D_{2}O) \delta 0,96 (3
H, d, J = 7,3 Hz), 1,11 (3 H, d, J = 6. Hz), 1,40 (3 H, d, J = 6,6
Hz), 3,05-3,16 (1 H, m), 3,34 (1 H, dd, J = 2,7, 5,9
Hz), 4,05-4,14 (2 H, m), 4,30-4,37
(1 H, m), 5,03-5,20 (1 H, m), 6,27 (1 H, s), 7,55
(1 H, s), 8,04 (1 H, s).
IR (KBr) 3402, 2974, 1758, 1710, 1597, 1391
cm^{-1}.
A una solución en tampón fosfato de ácido
(4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-hidroxietil]-4-metil-3-({4-[(2S)-2-metil-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il]-1,3-tiazol-2-il}sulfanil)-7-oxo-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxílico
(7,6 mg, 0,019 mmoles) se le añadió a 0ºC hidrocloruro de
acetimidato de etilo (18,4 mg, 0,15 mmoles). La solución se ajustó
a un pH de 8,5 con una solución acuosa 1N de NaOH y se agitó durante
6 horas. Después la solución se ajustó a un pH de 7,0 con ácido
clorhídrico 1N y se purificó mediante cromatografía en polímeros
(CHP-20P). Las fracciones extraídas con una solución
acuosa de THF al 3-8% se combinaron y se
liofilizaron para producir ácido
(4R,5S,6S)-3-({4-[(5S)-1-etanimidoil-5-metil-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il]-1,3-tiazol-2-il}sulfanil)-6-[(1R)-1-hidroxietil]-4-metil-7-oxo-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxílico
(7,9 mg, 93%) en forma de una sustancia amorfa de color blanco.
RMN H^{1} (300 MHz, D_{2}O) \delta 0,94 (3
H, d, J = 7,3 Hz), 1,10 (3 H, d, J = 6,4 Hz), 1,31 (1,65 H, d, J =
6,2 Hz), 1,34 (1,35 H, d, J = 6,4 Hz), 2,18 (1,65 H, s), 2,30 (1,35
H, s), 3,05-3,15 (1 H, m), 3,33 (1 H, dd, J = 2,6,
6,0 Hz), 4,03-4,13 (2 H, m),
4,27-4,33 (0,45 H, m), 4,43-4,48
(0,55 H, m), 4,97-5,07 (0,55 H, m),
5,16-5,25 (0,45 H, m), 6,26 (1 H, s), 7,53 (0,45 H,
s), 7,54 (0,55 H, s).
IR (KBr) 3406, 1760, 1682, 1605, 1385
cm^{-1}.
a) De la misma manera que Ejemplo
1.a), utilizando
(2S)-2-metil-5-(2-sulfanil-1,3-tiazol-4-il)-3,6-dihidro-1(2H)-piridinocarboxilato
de alilo (160 mg, 0,54 mmoles), se obtuvo
(4R,5S,6S)-3-[(4-{(6S)-1-[(aliloxi)carbonil]-6-metil-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridinil}-1,3-tiazol-2-il}sulfanil)-4-metil-7-oxo-6-[(1R)-1-[(trimetilsilil)oxi]etil}-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato
de alilo (175 mg,
52%).
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,12
(9H, s), 1,10 (3H, d, J = 7,1 Hz), 1,19(3H, d, J = 6,8 Hz),
1,24 (3H, d, J = 6,2 Hz), 2,09-2,17 (1H,
m),2,62-2,70 (1H, m), 3,25 (1H, dd, J = 3,5, 6,2
Hz), 3,51-3,61 (1H, m), 3,88-3,94
(1H, m), 4,17-4,25 (2H, m),
4,64-4,88 (6H, m), 5,21-5,51 (4H,
m), 5,91-6,04 (2H, m), 6,73-6,76
(1H, m), 7,12 (1H, s).
b) De la misma manera que Ejemplo 2.b),
utilizando
(4R,5S,6S)-3-[(4-{(6S)-1-[(aliloxi)carbonil]-6-metil-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridinil}-1,3-tiazol-2-il)sulfanil]-4-metil-7-oxo-6-{(1R)-1-[(trimetilsilil)oxi]etil}-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato
de alilo (175 mg, 0,28 mmoles), se obtuvo ácido
(4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-hidroxietil]-4-metil-3-({4-[(6S)-6-metil-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridinil]-1,3-tiazol-2-il}sulfanil)-7-oxo-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxílico
(70 mg, 59%).
RMN H^{1} (300 MHz, D_{2}O) \delta 0,95
(3H, d, J = 7,7 Hz), 1,13 (3H, d, J = 6,2 Hz),1,31 (3H, d, J = 6,4
Hz), 2,20-2,31 (1H, m), 2,52-2,62
(1H, m), 3,14-3,20 (1H, m),
3,33-3,37 (1H, m), 3,41-3,51 (1H,
m), 3,96-4,01 (2H, m), 4,09-4,15
(2H, m), 6,53-6,65 (1H, m), 7,41 (1H, s).
IR (KBr) 3404, 2971, 1758, 1597, 1456, 1389,
1265, 1148, 1028, 767 cm^{-1}.
a) De la misma manera que Ejemplo
6.a), utilizando
(2S)-2-({[t-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-5-(2-sulfanil-1,3-tiazol-4-il)-3,6-dihidro-1(2H)-piridinocarboxilato
de alilo (90 mg, 0,20 mmoles), se obtuvo (4R, 5S,
6S)-3-({4-[(6S)-1-[(aliloxi)carbonil]-6-(hidroximetil)-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridinil]-1,3-tiazol-2-il}sulfanil)-6-[(1R)-1-hidoxietil]-4-metil-7-oxo-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato
de alilo (40 mg,
34%).
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,12
(3H, d, J = 7,4 Hz), 1,33 (3H, d, J = 6,2 Hz),
2,24-2,33 (1H, m), 2,57-2,65 (1H,
m), 3,27 (1H, dd, J = 2,9, 6,0 Hz), 3,50-3,73 (3H,
m), 3,89-4,06 (1H, m), 4,18-4,31
(2H, m), 4,56-4,88 (6H, m),
5,22-5,50 (4H, m), 5,90-6,05 (2H,
m), 6,68-6072 (1H, m), 7,15 (1H, s).
b) De la misma manera que Ejemplo 1.c)
utilizando
(4R,5S,6S)-3-({4-[(6S)-1-[(aliloxi)carbonil]-6-(hidroximetil)-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridinil]-1,3-tiazol-2-il}sulfanil)-6-[(1R)-1-hidoxietil]-4-metil-7-oxo-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato
de alilo (40 mg, 0,053 mmoles), se obtuvo ácido (4R, 5S,
6S)-6-[(1R)-1-hidroxietil]-3-({4-[(6S)-6-(hidroximetil)-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridinil]-1,3-tiazol-2-il}sulfanil)-4-metil-7-oxo-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxílico
(16,9 mg, 54%).
RMN H^{1} (300 MHz, D_{2}O) \delta 0,94
(3H, d, J = 7,5 Hz), 1,11 (3H, d, J = 6,4 Hz),
2,26-2,53 (2H, m), 3,09-3,21 (1H,
m), 3,32-3,35 (1H, m), 3,38-3,49
(1H, m), 3,57-3,64 (1H, m),
3,77-3,83 (1H, m), 3,98-4,13 (4H,
m), 6,52-6,56 (1H, m), 7,41 (1H, s).
IR (KBr) 3380, 2969, 1760, 1596, 1389, 1263,
1056 cm^{-1}.
a) De la misma manera que Ejemplo
1.a), utilizando
(2R)-2-etil-4-(2-sulfanil-1,3-tiazol-4-il)-3,6-dihidro-1(2H)-piridinocarboxilato
de alilo (105 mg, 0,34 mmoles), se obtuvo
(4R,5S,6S)-3-[(4-{(2R)-1-[(aliloxi)carbonil]-2-etil-1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil}-1,3-tiazol-2-il)sulfanil]-4-metil-7-oxo-6-{(1R)-1-[(trimetilsilil)oxi]etil}-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato
de alilo (108 mg,
51%).
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,12
(9H, s), 0,91 (3H, t, J = 6,7 Hz), 1,09 (3H, d, J = 7,1 Hz), 1,24
(3H, d, J = 6,2 Hz), 1,41-1,69 (2H, m),
2,35-2,42 (1H, m),2,67-2,76 (1H, m),
3,24 (1H, dd, J = 2,9, 6,2 Hz), 3,51-3,63 (1H, m),
3,70-3,81 (1H, m), 4,17-4,24 (2H,
m), 4,45-4,68 (4H, m), 4,70-4,87
(2H, m), 5,18-5,50 (4H, m),
5,90-6,05 (2H, m), 6,64 (1H, s ancho), 7,09 (1H,
s).
b) De la misma manera que Ejemplo 2.b),
utilizando
(4R,5S,6S)-3-[(4-{(2R)-1-[(aliloxi)carbonil]-2-etil-1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil}-1,3-tiazol-2-il)sulfanil]-4-metil-7-oxo-6-[(1R)-1-[(trimetilsilil)oxi]etil}-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato
de alilo (108 mg, 0,17 mmoles), se obtuvo ácido
(4R,5S,6S)-3-({4-[(2R)-2-etil-1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil]-1,3-tiazol-2-il}sulfanil)-6-[(1R)-1-hidroxietil]-4-metil-7-oxo-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxílico
(35 mg, 47%).
RMN H^{1} (300 MHz, D_{2}O) \delta 0,94
(3H, t, J = 7,5 Hz), 0,95 (3H, d, J = 6,1 Hz), 1,12 (3H, d, J = 6,2
Hz), 1,59-1,81 (2H, m), 2,35-2,46
(1H, m), 2,72-2,81 (1H, m),
3,13-3,22 (1H, m), 3,25-3,37 (2H,
m), 3,76-3,80 (2H, m), 4,08-4,14
(2H, m), 6,37-6,40 (1H, m), 7,46 (1H, s).
IR (KBr) 3248, 2969, 1760, 1599, 1392, 1264,
1028 cm^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
a) De la misma manera que Ejemplo
1.a), utilizando
(2R)-2-(clorometil)-4-(2-sulfanil-1,3-tiazol-4-il)-3,6-dihidro-1(2H)-piridinocarboxilato
de alilo (150 mg, 0,45 mmoles), se obtuvo
(4R,5S,6S)-3-({4-[(2R)-1-[(aliloxi)carbonil]-2-(clorometil)-1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil]-1,3-tiazol-2-il}sulfanil]-4-metil-7-oxo-6-{(1R)-1-[(trimetilsilil)oxi]etil}-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato
de alilo (140 mg,
47%).
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,12
(9H, s), 1,13 (3H, d, J = 7,1 Hz), 1,23 (3H, d, J = 6,2 Hz),
2,71-2,76 (2H, m), 3,25 (1H, dd, J = 2,9, 6,0 Hz),
3,45-3,63 (3H, m), 3,76-3,91 (1H,
m), 4,18-4,26 (2H, m), 4,45-4,88
(6H, m), 5,22-5,50 (4H, m),
5,90-6,04 (2H, m), 6,68 (1H, s ancho), 7,15 (1H,
s).
b) De la misma manera que Ejemplo 2.b),
utilizando
(4R,5S,6S)-3-({4-[(2R)-1-[(aliloxi)carbonil]-2-(clorometil)-1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil]-1,3-tiazol-2-il}sulfanil)-4-metil-7-oxo-6-{(1R)-1-[(trimetilsilil)oxi]etil}-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato
de alilo (140 mg, 0,21 mmoles), se obtuvo ácido
(4R,5S,6S)-3({4-[(2R)-2-(clorometil)-1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil]-1,3-tiazol-2-il}sulfanil)-6-[(1R)-1-hidroxietil]-4-metil-7-oxo-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxílico
(51 mg, 52%).
RMN H^{1} (300 MHz, D_{2}O) \delta 1,02
(3H, d, J = 7,1 Hz), 1,19 (3H, d, J = 6,4 Hz),
2,64-2,82 (2H, m), 3,19-3,28 (1H,
m), 3,40-3,43 (1H, m), 3,69-4,00
(5H, m), 4,13-4,20 (2H, m),
6,47-6,50 (1H, m), 7,51 (1H, s).
IR (KBr) 3412, 2968, 1758, 1600, 1393, 1264,
1028 cm^{-1}.
De la misma manera que Ejemplo 14, utilizando
(2R)-2-{[(2-aminocarbonil)oxi]metil}-4-(2-sulfanil-1,3-tiazol-4-il)-3,6-dihidro-1(2H)-piridinocarboxilato
de alilo (503 mg, 1,42 mmoles), se obtuvo ácido
(4R,5S,6S)-3-{[4-((2R)-2-{[(aminocarbonil)oxi]metil}-1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinil)-1,3-tiazol-2-il]sulfanil}-6-[(1R)-1-hidroxietil]-4-metil-7-oxo-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxílico
(19 mg, 3%).
RMN H^{1} (300 MHz, D_{2}O) \delta 0,95
(3H, d, J = 7,3 Hz), 1,12 (3H, d, J = 6,0 Hz),
2,49-2,92 (2H, m), 3,14-3,20 (1H,
m), 3,33-3,35 (1H, m), 3,82-3,85
(2H, m), 4,08-4,23 (2H, m),
4,30-4,37 (1H, m), 6,39-6,42 (1H,
m), 7,46 (1H, s).
IR (KBr) 3406, 2969, 1759, 1728, 1602, 1391,
1264, 1087 cm^{-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
22
a) A una solución de
(2S)-2-(hidroximetil)-2,5-dihidro-1H-pirrolo-1,3-dicarboxilato
de 1-alilo 3-metilo (1,29 g, 4,28
mmoles) en tetracloruro de carbono (16 ml) se añadió a temperatura
ambiente trifenilfosfina (1,35 g) y la mezcla se sometió a reflujo
calentando durante 6 horas. La materia insoluble se disolvió en
cloroformo y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se
purificó mediante cromatografía de gel de sílice (150 g) en columna
(hexano/acetato de etilo 4/1\rightarrow2/1) para producir
(2S)-2-(clorometil)-2,5-dihidro-1H-pirrolo-1,3-dicarboxilato
de 1-alilo 3-metilo (268 mg,
24%).
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,70
(3H, s), 3,92-4,06 (2H, m),
4,17-4,38 (2H, m), 4,52-4,58 (2H,
m), 5,00-5,07 (1H, m), 5,11-5,17
(1H, m), 5,18-5,25 (1H, m),
5,76-5,92 (1H, m), 6,81-6,88 (1H,
m).
b) De la misma manera que Ejemplo de referencia
2.d), utilizando
(2S)-2-(clorometil)-2,5-dihidro-1H-pirrolo-1,3-dicarboxilato
de 1-alilo 3-metilo (268 mg, 1,03
mmoles), se obtuvo
(2S)-3-(cloroacetil)-2-(clorometil)-2,5-dihidro-1H-pirrolo-1-carboxilato
de alilo (86 mg, 30%).
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
3,98-4,03 (1H, m), 4,09-4,34 (1H,
m), 4,37-4,61 (4H, m), 4,63-4,68
(2H, m), 5,22-5,36 (3H, m),
5,88-6,02 (1H, m), 6,95-7,03 (1H,
m).
c) De la misma manera que Ejemplo de referencia
2.e), utilizando
(2S)-3-(cloroacetil)-2-(clorometil)-2,5-dihidro-1H-pirrolo-1-carboxilato
de alilo (86 mg, 0,31 mmoles), se obtuvo
(2S)-2-(clorometil)-3-(2-mercapto-1,3-tiazol-4-il)-2,5-dihidro-1H-pirrolo-1-carboxilato
de alilo (87 mg, 89%).
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
3,73-3,80 (1H, m), 4,26-4,43 (1H,
m), 4,62-4,68 (4H, m), 5,24-5,38
(4H, m), 5,89-6,02 (1H, m),
6,48-6,54 (2H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
a) De la misma manera que Ejemplo
1.a), utilizando
(2S)-2-(clorometil)-3-(2-mercapto-1,3-tiazol-4-il)-2,5-dihidro-1H-pirrolo-1-carboxilato
de alilo (87 mg, 0,27 mmoles), se obtuvo
(4R,5S,6S)-3-({4-[(2S)-1-[(aliloxi)carbonil]-2-(clorometil)-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il]-1,3-tiazol-2-il}tio)-4-metil-7-oxo-6-{(1R)-1-[(trimetilsilil)oxi]etil}-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato
de alilo (30 mg,
17%).
RMN H^{1} (300 MHz, CDCl_{3}) 0,12 (9H, s),
1,08 (3H, d, J = 7,1 Hz), 1,24 (3H, d, J = 6,1 Hz), 3,24 (1H, dd, J
= 2,9, 6,6 Hz), 3,42-3,51 (1H, m),
4,07-4,24 (4H, m), 4,35-4,44 (2H,
m), 4,66-4,88 (4H, m), 5,23-5,38
(4H, m), 5,47 (1H, qd, J = 1,5, 17,2 Hz), 5,91-6,05
(2H, m), 6,45 (1H, ancho), 7,38 (1H, s).
b) De la misma manera que Ejemplo 2.b),
utilizando
(4R,5S,6S)-3-({4-(2S)-1-[(aliloxi)carbonil]-2-(clorometil)-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il]-1,3-tiazol-2-il}tio)-4-metil-7-oxo-6-{(1R)-1-[(trimetilsilil)oxi]etil}-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxilato
de alilo (30 mg, 0,047 mmoles), se obtuvo ácido
(4R,5S,6S)-3-({4-[(2S)-2-(clorometil)-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il]-1,3-tiazol-2-il}tio)-6-[(1R)-1-hidroxietil]-4-metil-7-oxo-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxílico
(3,0 mg, 14%).
RMN H^{1} (300 MHz, D_{2}O) 0,92 (3H, d, J =
7,5 Hz), 1,11 (3H, d, J = 6,4 Hz), 3,12-3,19 (1H,
m), 3,32-3,36 (1H, m), 3,94-4,11
(6H, m), 5,18 (1H, ancho), 6,41 (1H, ancho), 7,64 (1H, ancho). IR
(KBr) 3418, 2968, 1758, 1602, 1394, 1280, 1029 cm^{-1}.
De la misma manera que Ejemplo 22, utilizando
(2R)-2-(hidroximetil)-2,5-dihidro-1H-pirrolo-1,3-dicarboxilato
de 1-alilo 3-metilo, se obtuvo
(2R)-2-(clorometil)-3-(2-mercapto-1,3-tiazol-4-il)-2,5-dihidro-1H-pirrolo-1-carboxilato
de alilo. Y después de la misma manera que en el Ejemplo 41, se
obtuvo ácido
(4R,5S,6S)-3-({4-[(2R)-2-(clorometil)-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il]-1,3-tiazol-2-il}tio)-6-[(1R)-1-hidroxietil]-4-metil-7-oxo-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxílico.
De la misma manera que Ejemplo de referencia 8,
utilizando
(2R)-2-(hidroximetil)-3-(2-mercapto-1,3-tiazol-4-il)-2,5-dihidro-1H-pirrolo-1-carboxilato
de alilo, se obtuvo
(2R)-2-{[(aminocarbonil)oxi]metil}-3-(2-mercapto-1,3-tiazol-4-il)-2,5-dihidro-1H-pirrolo-1-carboxilato
de alilo. Y después de la misma manera que en el Ejemplo 14, se
obtuvo ácido
(4R,5S,6S)-3-{[4-((2R)-2-{[(aminocarbonil)oxi]metil}-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il)-1,3-tiazol-2-il]tio}-6-[(1R)-1-hidroxietil]-4-metil-7-oxo-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxílico.
De la misma manera que Ejemplo de referencia 20
utilizando
(3R)-3-{[(benciloxi)carbonil]amino}-4-hidroxibutanoato
de t-butilo, se obtuvo
(2R)-2-({[t-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-5-(2-sulfanil-1,3-tiazol-4-il)-3,6-dihidro-1(2H)-piridinocarboxilato
de alilo. Y después de la misma manera que en el Ejemplo 37, se
obtuvo ácido
(4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-hidroxietil]-3-({4-[(6R)-6-(hidroximetil)-1,2,5,6-tetrahidro-3-piridinil]-1,3-tiazol-2-il}sulfanil)-4-metil-7-oxo-1-azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxílico.
Mediante la presente invención, se ha hecho
posible proporcionar antibióticos \beta-lactámicos
que tienen una actividad antibacteriana excelente contra bacterias
Gram-positivas, especialmente contra MRSA y
MRCNS.
Claims (29)
1. Un compuesto
\beta-lactámico de la siguiente fórmula [1]:
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{1} es un grupo alquilo
inferior o un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo
hidroxi; R^{2} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
inferior; X es un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un grupo
imino; m y n son independientemente un entero de 0 a 4 y la suma de
m y n es de 0 a 4, Y^{1} es un átomo de halógeno, un grupo ciano,
un grupo hidroxi protegido opcionalmente, un grupo amino protegido
opcionalmente, un grupo alquil(inferior)oxi, un grupo
alquil(inferior)amino, un grupo carboxi protegido
opcionalmente, un grupo carbamoilo sustituido opcionalmente, o un
grupo alquilo inferior sustituido opcionalmente, Y^{2} es un
átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior sustituido
opcionalmente, un grupo ciano, o
-C(R^{3})=NR^{4} (donde R^{3} y R^{4} son
independientemente, un átomo de hidrógeno, un grupo amino sustituido
o protegido opcionalmente, o un grupo alquilo inferior sustituido
opcionalmente, o R^{3} y R^{4} se pueden combinar entre sí
junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un
grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros), siempre que de 1 a 4
Y^{1}, puedan estar presentes en el mismo anillo y 2 Y^{1}
puedan estar presentes en el mismo átomo de
carbono,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
o un éster no tóxico del mismo, donde el grupo alquilo inferior es
un grupo alquilo C_{1}-C_{6} de cadena lineal o
cadena ramificada, el grupo alcoxi inferior es un grupo
alquil(C_{1}-C_{6})oxi de cadena
lineal o cadena ramificada, el grupo
alquil(inferior)amino es un grupo amino
mono- o disustituido sustituido con un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} de cadena lineal o cadena
ramificada, el sustituyente de grupo alquilo inferior sustituido
opcionalmente es un grupo hidroxi, un grupo alcoxi inferior, un
grupo alquil(inferior)tio, un grupo
alquil(inferior)sulfinilo, un grupo
alquil(inferior)sulfonilo, un grupo
alquil(inferior)carbonilo, un grupo
alquil(inferior)-carboniloxi, un grupo
alcoxi(inferior)carbonilo, un grupo carboxilo, un
átomo de halógeno, un grupo ciano, -NR^{6}R^{7} (donde R^{6} y
R^{7} son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo inferior, o R^{6} y R^{7} se pueden combinar junto con
el átomo de nitrógeno para formar un anillo de 5-7
miembros, o una
N-alquil(inferior)piperazina),
-CONR^{6}R^{7} (donde R^{6} y R^{7} se definen como antes),
-NR^{6a}COR^{7a} (donde R^{6a} y R^{7a} son
independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
inferior), -OCONR^{6}R^{7} (donde R^{6} y R^{7} se definen
como antes), SO_{2}NR^{6}R^{7} (donde R^{6} y R^{7} se
definen como antes), NR^{6a}SO_{2}NR^{6}R^{7} (donde
R^{6a}, R^{6} y R^{7} se definen como antes),
-NR^{6a}CONR^{6}R^{7} (donde R^{6a}, R^{6} y R^{7} se
definen como antes), o -COOCH_{2}OCOR^{8} (donde
R^{8} es un grupo alquilo inferior); el grupo
alquil(inferior)carbonilo es un grupo
alquil(C_{2}-C_{7})carbonilo de
cadena lineal o cadena ramificada, el grupo
alquil(inferior)carboniloxi es un grupo
alquil(C_{2}-C_{7})carboniloxi de
cadena lineal o cadena ramificada, el grupo
alcoxi(inferior)carbonilo es un grupo
alcoxi(C_{2}-C_{7})carbonilo de
cadena lineal o cadena ramificada, la porción alquilo inferior de
un grupo alquil(inferior)tio; un grupo
alquil(inferior)sulfinilo y un grupo
alquil(inferior)sulfonilo es un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} de cadena lineal o cadena
ramificada, el sustituyente de un grupo carbamoilo sustituido
opcionalmente es uno o dos grupos alquilo inferiores, pirrolidina,
piperidina, o azepano, que está formado por un átomo de nitrógeno
del grupo carbamoilo; el sustituyente del grupo amino sustituido
opcionalmente es uno o dos grupos alquilo inferiores, o el grupo
amino sustituido es pirrolidina, piperidina, o azepano, que está
formado por un átomo de nitrógeno del grupo amino; el grupo
protector para un grupo carboxilo es un grupo alquilo inferior de
cadena lineal o cadena ramificada que tiene de 1 a 5 átomos de
carbono, un grupo halogenoalquilo inferior que tiene de 1 a 5 átomos
de carbono, un grupo alcoximetilo que tiene de 1 a 5 átomos de
carbono, un grupo aciloximetilo alifático inferior que tiene 1 a 5
átomos de carbono, un grupo
1-alcoxi(C_{1}-C_{5})carboniloxietilo
inferior, bencilo, p-metoxibencilo,
o-nitrobencilo, p-nitrobencilo, un
grupo alquenilo inferior que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, un
grupo benzhidrilo, o un grupo ftalidilo; el grupo protector para un
grupo hidroxi o un grupo amino es un grupo
alcoxi(inferior)carbonilo que tiene de 1 a 5 átomos
de carbono, un grupo halogenoalcoxicarbonilo que tiene de 1 a 5
átomos de carbono, un grupo
alquenil(inferior)oxicarbonilo que tiene de 3 a 7
átomos de carbono, benciloxicarbonilo,
p-metoxibenciloxicarbonilo,
o-nitrobenciloxicarbonilo,
p-nitrobenciloxicarbonilo, trimetilsililo,
trietilsililo, o t-butildimetilsililo; el éster no
tóxico de fórmula [1] es un éster con acetoximetilo,
pivaloiloximetilo, 1-(etoxicarboniloxi)etilo, o
ftalidilo.
2. El compuesto
\beta-lactámico según la reivindicación 1, donde
la suma de m y n es 2,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
o un éster no tóxico del mismo.
3. El compuesto
\beta-lactámico según la reivindicación 1, donde
la suma de m y n es 3,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
o un éster no tóxico del mismo.
4. El compuesto
\beta-lactámico según la reivindicación 1, donde
el compuesto \beta-lactámico es un compuesto
\beta-lactámico de la siguiente fórmula [1a]:
donde R^{1}, R^{2}, X, m, n,
Y^{1} e Y^{2} se definen como antes, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, o un éster no tóxico del
mismo.
5. El compuesto
\beta-lactámico según la reivindicación 4, donde
la suma de m y n es 2,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
o un éster no tóxico del mismo.
6. El compuesto
\beta-lactámico según la reivindicación 4, donde
la suma de m y n es 3,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
o un éster no tóxico del mismo.
7. El compuesto
\beta-lactámico según una cualquiera de la
reivindicación 1 a la reivindicación 6, donde X es un átomo de
azufre,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
o un éster no tóxico del mismo.
8. El compuesto
\beta-lactámico según una cualquiera de la
reivindicación 1 a la reivindicación 7, donde R^{1} es un grupo
1-(R)-hidroxietilo,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
o un éster no tóxico del mismo.
9. El compuesto
\beta-lactámico según una cualquiera de la
reivindicaciones 1 a 8, donde Y^{2} es un átomo de hidrógeno, o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un éster no tóxico
del mismo.
10. El compuesto
\beta-lactámico según una cualquiera de la
reivindicaciones 1 a 9, donde Y^{1} es un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido opcionalmente, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, o un éster no tóxico del
mismo.
11. El compuesto
\beta-lactámico según la reivindicación 10, donde
Y^{1} es metilo o hidroximetilo, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, o un éster no tóxico del mismo.
12. El compuesto
\beta-lactámico según la reivindicación 1, que es
un compuesto de fórmula:
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
13. El compuesto
\beta-lactámico según la reivindicación 1, que es
un compuesto de fórmula:
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
14. El compuesto
\beta-lactámico según la reivindicación 1, que es
un compuesto de fórmula:
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
15. El compuesto
\beta-lactámico según la reivindicación 1, que es
un compuesto de fórmula:
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
16. El compuesto
\beta-lactámico según la reivindicación 1, que es
un compuesto de fórmula:
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
17. El compuesto
\beta-lactámico según la reivindicación 1, que es
un compuesto de fórmula:
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
18. Un procedimiento para producir un compuesto
\beta-lactámico de fórmula [1]:
donde R^{1} es un grupo alquilo
inferior o un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo
hidroxi; R^{2} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
inferior; X es un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un grupo
imino; m y n son independientemente un entero de 0 a 4 y la suma de
m y n es de 0 a 4, Y^{1} es un átomo de halógeno, un grupo ciano,
un grupo hidroxi protegido opcionalmente, un grupo amino protegido
opcionalmente, un grupo alquil(inferior)oxi, un grupo
alquil(inferior)amino, un grupo carboxi protegido
opcionalmente, un grupo carbamoilo sustituido opcionalmente, o un
grupo alquilo inferior sustituido opcionalmente, Y^{2} es un
átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior sustituido
opcionalmente, un grupo ciano, o
-C(R^{3})=NR^{4} (donde R^{3} y R^{4} son
independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo amino sustituido
o protegido opcionalmente, o un grupo alquilo inferior sustituido
opcionalmente, o R^{3} y R^{4} se pueden combinar entre sí
junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un
grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros), siempre que puedan estar
presentes de 1 a 4 Y^{1} en el mismo anillo y puedan estar
presentes 2 Y^{1} en el mismo átomo de
carbono,
o una sal del mismo, que comprende
hacer reaccionar un compuesto de fórmula
[2]:
donde R^{1a} es un grupo alquilo
inferior, un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo hidroxi,
o un grupo alquilo inferior sustituido con un grupo hidroxi
protegido con un grupo protector, R^{2} se define como antes,
R^{5} es un grupo protector de un grupo carboxilo, y L es un éster
activo de un grupo
hidroxi,
con un compuesto de fórmula [3]:
\vskip1.000000\baselineskip
donde m, n, X e Y^{1} se definen
como antes, e Y^{3} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo
inferior sustituido opcionalmente, un grupo ciano, o
-C(R^{3})=NR^{4a} (donde R^{3} se define
como antes, y R^{4a} es un átomo de hidrógeno, un grupo amino
sustituido o protegido opcionalmente, o un grupo alquilo sustituido
opcionalmente, o un grupo protector de un grupo imidoilo, o R^{3}
y R^{4a} se pueden combinar entre sí junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos para formar un grupo heterocíclico de
5 a 7 miembros), en presencia de una base, o hacer reaccionar el
compuesto de fórmula [2] con un tiolato del compuesto de fórmula
[3] para producir un compuesto de fórmula
[4]:
donde R^{1a}, R^{2}, R^{5},
m, n, X, Y^{1} e Y^{3} se definen como
antes,
seguido de una combinación apropiada de
reacciones que se seleccionan apropiadamente entre la eliminación
del grupo protector de un grupo hidroxi para R^{1a} e Y^{1}, la
eliminación del grupo protector de un grupo amino para Y^{1}, la
eliminación del grupo protector de un grupo amino para Y^{3}, la
opcionalmente subsiguiente reacción de imidoilización de un grupo
amino del cual se elimina el grupo protector para Y^{3}, o la
eliminación del grupo protector de un grupo imidoilo para Y^{3} y
la eliminación del grupo protector de un grupo carboxilo para
R^{5} e Y^{1}, donde el grupo alquilo inferior, el grupo alcoxi
inferior, el grupo alquil(inferior)amino, el grupo
alquilo inferior sustituido opcionalmente, el grupo carbamoilo
sustituido opcionalmente, el grupo amino sustituido opcionalmente,
el grupo protector para un grupo carboxilo, y el grupo protector
para un grupo hidroxi o un grupo amino se definen como en la
reivindicación 1; donde el éster activo de un grupo hidroxi es un
éster de ácido bencenosulfónico, un éster de ácido
p-toluenosulfónico, un éster de ácido
p-nitrobencenosulfónico, un éster de ácido
p-bromobencenosulfónico, un éster de ácido
alcano(inferior)sulfónico que tiene de 1 a 5 átomos
de carbono, un éster de ácido halogenoalcanosulfónico que tiene de 1
a 5 átomos de carbono, un éster de ácido difenilfosfórico, o un
éster con un haluro de hidrógeno.
19. Una composición farmacéutica que contiene el
compuesto \beta-lactámico mostrado en una
cualquiera de la reivindicación 1 a la reivindicación 17, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, o un éster no tóxico del
mismo.
20. Un agente antibacteriano que contiene el
compuesto \beta-lactámico mostrado en una
cualquiera de la reivindicación 1 a la reivindicación 17, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, o un éster no tóxico del
mismo.
21. El uso del compuesto
\beta-lactámico mostrado en una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 17, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, o un éster no tóxico del mismo para la preparación de un
medicamento.
22. El uso según la reivindicación 21, donde el
medicamento es un agente antibacteriano.
23. Un compuesto de fórmula [3]:
donde m, n, X e Y^{1} son los
mismos que se han definido en la reivindicación 1, e Y^{3} es un
átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior sustituido
opcionalmente, un grupo ciano, o
-C(R^{3})=NR^{4a} (donde R^{3} es el mismo
que en la reivindicación 1, y R^{4a} es un átomo de hidrógeno, un
grupo amino sustituido o protegido opcionalmente, o un grupo
alquilo inferior sustituido opcionalmente, o un grupo protector de
un grupo imidoilo, o R^{3} y R^{4a} se pueden combinar entre sí
junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un
grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros), donde el grupo alquilo
inferior sustituido opcionalmente, el grupo amino sustituido
opcionalmente, y el grupo protector para un grupo amino se definen
como en la reivindicación
1.
24. Un compuesto de la siguiente fórmula:
donde R^{a} es un grupo alquilo
inferior sustituido opcionalmente, R^{b} es un grupo protector de
un grupo amino y p es un entero de 0 o 1, donde el grupo alquilo
inferior sustituido opcionalmente y el grupo protector para un
grupo amino se definen como en la reivindicación
1.
25. El compuesto según la reivindicación 24,
donde p es 0.
26. El compuesto según la reivindicación 24,
donde p es 0 y R^{a} es metilo.
27. El compuesto según la reivindicación 24,
donde R^{b} es aliloxicarbonilo.
28. Un compuesto de la siguiente fórmula:
donde ALOC es
aliloxicarbonilo.
29. Un compuesto de la siguiente fórmula:
donde ALOC es aliloxicarbonilo.
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