ES2294312T3 - Formulaciomnes farmaceuticas solidas que comprenden telmisartano. - Google Patents

Formulaciomnes farmaceuticas solidas que comprenden telmisartano. Download PDF

Info

Publication number
ES2294312T3
ES2294312T3 ES03750572T ES03750572T ES2294312T3 ES 2294312 T3 ES2294312 T3 ES 2294312T3 ES 03750572 T ES03750572 T ES 03750572T ES 03750572 T ES03750572 T ES 03750572T ES 2294312 T3 ES2294312 T3 ES 2294312T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
tablet
weight
telmisartan
composition
layer
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES03750572T
Other languages
English (en)
Inventor
Manabu Nakatani
Toshimitsu Ohki
Sawada Takeshi
Kenzo Toyoshima
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim International GmbH
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=31984063&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2294312(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Boehringer Ingelheim International GmbH filed Critical Boehringer Ingelheim International GmbH
Application granted granted Critical
Publication of ES2294312T3 publication Critical patent/ES2294312T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Una composición farmacéutica que comprende desde 3 a 50% en peso de telmisartano dispersado en una matriz disolvente, que comprende: (a) un agente básico, en una proporción molar de agente básico:telmisartano = 1:1 a 10:1, (b) un tensioactivo o emulsionante, en una cantidad desde 1 a 20% en peso de la composición final, (c) desde 25 a 70% en peso de un diluyente soluble en agua, y (d) opcionalmente desde 0 a 20% en peso de otros excipientes y/o adyuvantes, siendo la suma de todos los componentes 100%.

Description

Formulaciones farmacéuticas sólidas que comprenden telmisartano.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevas composiciones farmacéuticas sólidas que comprenden el antagonista del receptor de la angiotensina II telmisartano, por ejemplo, en forma de gránulos o en forma de un polvo, así como a formulaciones orales sólidas listas para usar/ingerir, por ejemplo, formulaciones en cápsulas y comprimidos fabricadas a partir de dichas composiciones farmacéuticas. La presente invención también proporciona métodos para producir dichas composiciones y formulaciones.
Antecedentes de la invención
El telmisartano INN es un antagonista del receptor de la angiotensina II desarrollado para el tratamiento de la hipertensión y otras indicaciones médicas, según se describe en el documento EP-A-502314. Su nombre químico es ácido 4'-[2-n-propil-4-metil-6-(1-metilbenzimidazol-2-il)-benzimidazol-1-ilmetil]-bifenil-2-carboxílico y tiene la siguiente estructura:
1
En general, el telmisartano se fabrica y suministra en forma del ácido libre. Según se describe en el documento WO 00/43370, el telmisartano cristalino existe en dos formas polimórficas que tienen diferentes puntos de fusión. Bajo la influencia del calor y la humedad, el polimorfo B de menor punto de fusión se transforma irreversiblemente en el polimorfo A de mayor punto de fusión. Ambas formas se caracterizan por una solubilidad muy mala en sistemas acuosos en el intervalo de pH fisiológico del tracto gastrointestinal de entre pH 1 a 7.
El telmisartano puede obtenerse en el mercado con el nombre comercial de Micardis®. Comenzando a partir de la forma del ácido libre, el telmisartano introducido en el mercado se fabrica utilizando un proceso caro de secado por pulverización. El documento WO 00/27397 describe gránulos secados por pulverización adicionales que comprenden telmisartano, y comprimidos que comprenden estos gránulos. Debido a la mala solubilidad de la forma del ácido libre, la preparación de una formulación alternativa de telmisartano resulta difícil.
Breve sumario de la invención
Es evidente que resulta necesario proporcionar formulaciones orales sólidas alternativas de telmisartano que puedan prepararse utilizando procesos menos complicados y caros, y que cumplan todos los prerrequisitos para un uso farmacéutico, es decir, estabilidad a largo plazo de la formulación bajo condiciones climáticas diferentes, y una solubilidad suficiente de la sustancia activa para una absorción gastrointestinal suficiente en la región de pH ligeramente ácido y neutro.
Un primer objeto de la invención es proporcionar dichas composiciones farmacéuticas sólidas alternativas que comprenden telmisartano, por ejemplo, en forma de gránulos o un polvo, en una forma que permita que el compuesto activo se libere con la suficiente solubilidad para la absorción gastrointestinal en la región de pH ligeramente ácido y neutro, a partir de dichas composiciones y formulaciones.
Preferiblemente, las formulaciones deben tener características de liberación inmediata y una disolución que no muestre una dependencia esencial del pH dentro del intervalo de pH fisiológico pertinente del tracto gastrointestinal.
Un segundo objeto de la invención es proporcionar otras formulaciones orales sólidas listas para usar/ingerir, por ejemplo, formulaciones en cápsulas y comprimidos, fabricadas a partir de dichas composiciones farmacéuticas mencionadas en el primer aspecto de la invención.
Un tercer objeto de la invención se refiere a métodos para producir dichas composiciones y formulaciones mencionadas en la presente anteriormente.
Descripción detallada de la invención Primer objeto de la invención (composición farmacéutica)
De forma sorprendente, se ha descubierto que la solubilidad del telmisartano puede aumentarse en un factor de varios centenares mediante una composición farmacéutica que comprende desde 3% a 50% en peso de telmisartano dispersado en una matriz disolvente que comprende:
(a)
un agente básico, en una proporción molar de agente básico:telmisartano = 1:1 a 10:1,
(b)
un tensioactivo o emulsionante, en una cantidad desde aproximadamente 1 a 20% en peso de la composición final,
(c)
desde 25 a 70% en peso de un diluyente soluble en agua, y
(d)
opcionalmente desde 0 a 20% en peso de otros excipientes y/o adyuvantes,
siendo la suma de todos los componentes 100%.
La expresión "matriz de comprimidos disolvente" se refiere a una formulación base de comprimidos farmacéutica que tiene características de liberación inmediata (disolución rápida) que se disuelve con rapidez en un medio acuoso fisiológico.
Ejemplos específicos de agentes básicos adecuados son hidróxidos de metal alcalino como NaOH y KOH; además NaHCO_{3}, KHCO_{3}, Na_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3}, Na_{2}HPO_{4}, K_{2}HPO_{4}; aminoácidos básicos como arginina; y meglumina (N-metil-D-glucamina).
Los tensioactivos y emulsionantes pueden ser iónicos o no iónicos, siendo preferidos los últimos. Los ejemplos específicos de tensioactivos y emulsionantes son poloxámeros o plurónicos, polietilenglicoles, monoestearato de polietilenglicol, polisorbatos, laurilsulfato de sodio, aceite de ricino hidrogenado y polietoxilado, etc.
Con respecto a los poloxámeros o plurónicos adecuados como tensioactivos no iónicos y emulsionantes se hace referencia a la definición dada en The Merck Index, 12ª edición, 1996. Los poloxámeros adecuados pueden tener un peso molecular medio desde aproximadamente 2000 a 12000, preferiblemente desde 4000 a 10000, más preferiblemente desde 6000 a 10000, y lo más preferido desde 8000 a 9000. Los ejemplos de poloxámeros específicos son el poloxámero 182LF, el poloxámero 331 y el poloxámero 188.
Los ejemplos específicos de diluyentes solubles en agua adecuados son carbohidratos, por ejemplo, monosacáridos, como glucosa; oligosacáridos, como sacarosa; y alcoholes de azúcares, como eritritol, sorbitol, manitol, dulcitol, ribitol y xilitol. Los diluyentes preferidos son manitol, eritritol, sorbitol y sacarosa.
Otros excipientes y/o adyuvantes se seleccionan, por ejemplo, de ligantes, vehículos, lubricantes, agentes de control del flujo, retardantes de la cristalización, solubilizantes y agentes colorantes.
El ligante puede seleccionarse del grupo de ligantes secos y/o del grupo de ligantes de granulación en húmedo, dependiendo del proceso de fabricación elegido para la composición farmacéutica. Los ligantes secos adecuados son, por ejemplo, polvo de celulosa, celulosa cristalina, celulosa microcristalina o ácido silícico anhidro ligero. Los ejemplos específicos de ligantes de granulación en húmedo son almidón de maíz, polivinilpirrolidona (povidona), copolímero de vinilpirrolidona-acetato de vinilo (copovidona) y derivados de celulosa como hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropil-celulosa e hidroxipropilmetilcelulosa.
Los disgregantes adecuados son, por ejemplo, glicolato de almidón sodio, crospovidona, croscarmelosa, carboximetilcelulosa de sodio y almidón de maíz seco.
Otros excipientes y adyuvantes, si se utilizan, se seleccionan preferiblemente de diluyentes y vehículos como polvo de celulosa, celulosa cristalina o celulosa microcristalina, derivados de celulosa como hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropil-celulosa e hidroxipropilmetilcelulosa, fosfato de calcio dibásico, almidón de maíz, almidón pregelatinizado, polivinilpirrolidona (povidona), etc.; lubricantes, como ácido esteárico, estearato de magnesio, estearilfumarato de sodio, tribehenato de glicerol, etc.; agentes de control del flujo, como sílice coloidal, ácido silícico anhidro ligero, celulosa cristalina, talco, etc.; retardantes de la cristalización como povidona, etc.; agentes colorantes, incluyendo tintes y pigmentos como amarillo o rojo de óxido de hierro, dióxido de titanio, talco, etc.; y mezclas de dos o más de estos excipientes y/o adyuvantes.
Las composiciones farmacéuticas según la presente invención proporcionan una solubilización mejorada del telmisartano, que es poco soluble en agua, de hasta una concentración de más de 4,4 mg/100 ml, facilitando con ello la disolución del fármaco en el nivel de pH fisiológico, y también proporcionan una liberación inmediata a partir de la matriz de disgregación rápida.
La presencia del componente (b), un tensioactivo o emulsionante, es esencial para lograr una disolución sustancialmente mejorada del ingrediente activo, así como para el uso de un proceso de fabricación simplificado, como la granulación en lecho fluido en lugar de un secado por pulverización, para preparar las composiciones farmacéuticas sólidas según la invención.
En una realización preferida, la composición farmacéutica según la invención comprende desde 10 a 35% en peso de telmisartano dispersado en una matriz disolvente que comprende:
(a)
un agente básico, en una proporción molar de agente básico:telmisartano = 1,5:1 a 5:1,
(b)
un tensioactivo no iónico o emulsionante, en una cantidad desde aproximadamente 1 a 10% en peso de la composición final,
(c)
desde 35 a 60% en peso de un diluyente soluble en agua, y
(d)
opcionalmente desde 0 a 20% en peso de otros excipientes y/o adyuvantes,
siendo la suma de todos los componentes 100%.
Todos los componentes especificados desde (a) a (d) mencionados anteriormente en la presente pueden utilizarse en las realizaciones preferidas, mientras que los agentes básicos preferidos con NaOH, KOH, arginina y meglumina; los tensioactivos no iónicos o emulsionantes preferidos se seleccionan de poloxámeros, polietilenglicoles, aceite de ricino hidrogenado y polietoxilado; los diluyentes solubles en agua preferidos se seleccionan de sacarosa, eritritol, sorbitol, manitol y xilitol; y otros excipientes y/o adyuvantes opcionales preferidos se seleccionan de celulosa cristalina, ácido silícico anhidro ligero, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropil-celulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, estearato de magnesio, almidón de maíz, polivinilpirrolidona, copolímero de vinilpirrolidona-acetato de vinilo, ácido esteárico, esterato de magnesio, estearilfumarato de sodio, sílice coloidal, talco, povidona y agentes colorantes.
En una realización más preferida, la composición farmacéutica según la invención comprende desde 15 a 25% en peso de telmisartano dispersado en una matriz disolvente que comprende:
(a)
un agente básico, en una proporción molar de agente básico:telmisartano = 2:1 a 3:1,
(b)
un tensioactivo o emulsionante no iónico en una cantidad desde aproximadamente 2 a 7% en peso de la composición final,
(c)
desde 35 a 50% en peso de un diluyente soluble en agua, y
(d)
opcionalmente desde 0 a 20% en peso de otros excipientes y/o adyuvantes,
siendo la suma de todos los componentes 100%.
Todos los componentes especificados desde (a) a (d) mencionados anteriormente en la presente pueden utilizarse en las realizaciones más preferidas, mientras que el agente básico más preferido es meglumina; los tensioactivos no iónicos más preferidos se seleccionan de poloxámeros; los diluyentes solubles en agua más preferidos se seleccionan de manitol, eritritol, sorbitol y sacarosa; y los otros excipientes y/o adyuvantes opcionales más preferidos se seleccionan de celulosa cristalina, ácido silícico anhidro ligero y estearato de magnesio.
En cualquier realización de la invención pueden estar presentes uno o más de los tensioactivos no iónicos o emulsionantes, diluyentes solubles en agua, y excipientes y/o adyuvantes.
Segundo objeto de la invención (formulación lista para usar/ingerir)
Un segundo objeto de la invención está dirigido a formulaciones orales sólidas listas para usar/ingerir, por ejemplo, formulaciones en cápsulas y comprimidos, fabricadas a partir de las composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente en la presente. Las formulaciones en cápsulas pueden obtenerse simplemente introduciendo las formulaciones farmacéuticas en polvo o granuladas mencionadas anteriormente en la presente en cápsulas convencionales, por ejemplo cápsulas de gelatina dura o blanda. Las formulaciones en comprimidos también pueden prepararse mediante técnicas convencionales, por ejemplo, mediante compresión directa de las formulaciones farmacéuticas en polvo o granuladas mencionadas anteriormente en la presente.
Los comprimidos obtenidos de esta manera pueden seguir procesándose utilizando técnicas convencionales, por ejemplo, pueden revestirse utilizando revestimientos adecuados conocidos en la técnica que no afectan de forma negativa a las propiedades de disolución de la formulación final. Por ejemplo, los comprimidos pueden proporcionarse con un revestimiento sellado para la protección de la humedad fundiendo un polietilenglicol de alto peso molecular o cualquier polietilenglicol que es sólido a temperatura ambiente (25ºC) sobre los núcleos de los comprimidos. Aunque el polímero es soluble en agua, su velocidad de disolución es lo suficientemente lenta para ofrecer al núcleo de los comprimidos una protección de la humedad. Pueden utilizarse otros polímeros que ofrecen una solubilidad similar en agua y un grado similar de protección de la humedad.
Además agentes como cera de abejas, goma laca, ftalato acetato de celulosa, poli(ftalato acetato de vinilo), zeína, polímeros formadores de película como hidroxipropilcelulosa, etilcelulosa y metacrilatos poliméricos pueden disolverse en un disolvente adecuado y aplicarse a los comprimidos, con la condición de que el revestimiento no produzca un efecto sustancial sobre la disgregación/disolución de la forma de dosificación, y de que la forma de dosificación revestida sea estable desde el punto de vista fisioquímico.
Después de sellar la forma de dosificación, puede aplicarse un revestimiento de azúcar sobre la forma de dosificación farmacéutica sellada. El revestimiento de azúcar puede comprender sacarosa, dextrosa, sorbitol y similares, o mezclas de éstos. Si se desea, pueden añadirse colorantes u opacificantes a la disolución de azúcar.
La composición de las formulaciones de cápsulas y comprimidos (núcleos) es preferiblemente la misma que la mencionada anteriormente en la presente con respecto a las formulaciones farmacéuticas. Como alternativa, pueden añadirse otras cantidades de los excipientes y/o adyuvantes opcionales mencionados anteriormente en la presente antes de introducir las formulaciones farmacéuticas en polvo o granuladas en el interior de las cápsulas, o de comprimirlas en comprimidos, por ejemplo, para ajustar la concentración del compuesto activo a un cierto valor (por ejemplo, añadiendo más carga), para mejorar la fluidez de las formulaciones en polvo, para mejorar la compresibilidad (por ejemplo, añadiendo más lubricante o ligante), u otro proceso de optimización de rutina conocido por los expertos en la técnica.
Las formulaciones orales sólidas según la presente invención en general contienen desde 10 a 160 mg, preferiblemente desde 20 a 80 mg de telmisartano. Las formas preferidas en la presente comprenden 20, 40 u 80 mg de telmisartano, respectivamente.
Por ejemplo, la composición total de las formulaciones en cápsulas y comprimidos según la invención puede variar dentro de los siguientes intervalos, con la condición de que se cumpla la composición proporcional dada anteriormente con respecto a las composiciones farmacéuticas básicas:
\quad
desde 10 a 160 mg de telmisartano;
\quad
desde 10 a 160 mg de meglumina o arginina, o desde 2 a 33 mg de
\quad
NaOH, o desde 3 a 46 mg de KOH, o desde 4 a 80 mg de NaHCO_{3}, KHCO_{3}, Na_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3}, Na_{2}HPO_{4} o K_{2}HPO_{4};
\quad
desde 2 a 40 mg de tensioactivos no iónicos o emulsionantes;
\quad
desde 20 a 200 mg de diluyentes solubles en agua; y
\quad
desde 0 a 80 mg de otros excipientes y/o adyuvantes;
\quad
preferiblemente desde 20 a 80 mg de telmisartano;
\quad
desde 20 a 80 mg de meglumina, o desde 4 a 16 mg de NaOH, o desde 6 a 23 mg de KOH;
\quad
desde 4 a 20 mg de tensioactivos no iónicos o emulsionantes
\quad
seleccionados de poloxámeros, polietilenglicoles, aceite de ricino hidrogenado y polietoxilado, siendo especialmente preferidos los poloxámeros;
\quad
desde 40 a 100 mg de diluyentes solubles en agua seleccionados de glucosa, sacarosa, eritritol, sorbitol, manitol y xilitol; y
\quad
desde 0,2 a 40 mg de otros excipientes y/o adyuvantes seleccionados de celulosa cristalina, ácido silícico anhidro ligero, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, estearato de magnesio, almidón de maíz, polivinilpirrolidona, copolímeros de vinilpirrolidona-acetato de vinilo, ácido esteárico, estearato de magnesio, estearilfumarato de sodio, sílice coloidal, talco, povidona y agentes colorantes;
\quad
y lo más preferido desde 35 a 45 g de telmisartano;
\quad
desde 35 a 45 mg de meglumina;
\quad
desde 6 a 10 mg de tensioactivos no iónicos o emulsionantes seleccionados de poloxámeros, siendo especialmente preferido el poloxámero 188;
\quad
desde 70 a 90 mg de diluyentes solubles en agua seleccionados de manitol, eritritol, sorbitol y sacarosa; y
\quad
desde 0,2 a 20 mg de otros excipientes y/o adyuvantes seleccionados de celulosa cristalina, ácido silícico anhidro ligero y estearato de magnesio.
Debe entenderse que para las formulaciones en cápsulas puede ser ventajoso añadir un agente de control del flujo como sílice coloidal, ácido silícico anhidro ligero, celulosa cristalina, antes de llenar la cápsula en una máquina para llenar cápsulas con la composición farmacéutica en polvo para mejorar las propiedades de flujo de la composición. Por tanto, en las formulaciones en cápsulas, el contenido en otros excipientes y/o adyuvantes preferiblemente se encontrará en el intervalo superior, por ejemplo, en el intervalo desde 10% a 20% en peso de la formulación total. Por contraste, los agentes de control del flujo preferiblemente no se añaden para la producción de las formulaciones en comprimidos según la presente invención, puesto que estos agentes, en combinación con las altas fuerzas de compresión utilizadas en la producción de comprimidos, deterioran la disolución o disgregación de los comprimidos. Por tanto, en las formulaciones en comprimidos, el contenido en otros excipientes y/o adyuvantes preferiblemente se encontrará en el intervalo inferior, por ejemplo, en el intervalo desde 0,1% a 5% en peso, preferiblemente desde 0,3% a 2% en peso de la formulación final, puesto que sólo deben estar presentes cantidades bajas de lubricantes.
Las formulaciones en comprimidos según la presente invención también pueden utilizarse para la preparación de productos de combinación de dosis fija, por ejemplo junto con un diurético como segundo componente activo. Los diuréticos adecuados son tiazida y diuréticos análogos a la tiazida, como hidroclorotiazida (HCTZ), clopamida, xipamida o clorotalidona, y cualquier otro diurético adecuado para el tratamiento de la hipertensión, como por ejemplo, furosemida y piretanida, y sus combinaciones con amilorida y triamtereno. La HCTZ es incompatible con los agentes básicos que son un componente de las formulaciones en comprimidos de telmisartano según la invención. Este problema puede solucionarse mediante un comprimido farmacéutico de bicapa que comprende una primera capa del comprimido que contiene telmisartano, preparada a partir de una composición farmacéutica mencionada anteriormente en la presente en el primer aspecto de la invención, y una segunda capa del comprimido que contiene un diurético en una matriz de comprimidos disgregable.
La composición de la segunda capa del comprimido en general comprende desde 1,5% a 35% en peso, preferiblemente desde 2% a 15% en peso del ingrediente activo; desde 25% a 75% en peso, preferiblemente desde 35% a 65% en peso de una carga; desde 10% a 40% en peso, preferiblemente desde 15% a 35% en peso de un ligante seco; desde 0,5% a 5% en peso, preferiblemente desde 1% a 4% en peso de un ligante de granulación en húmedo; y desde 1% a 10% en peso, preferiblemente desde 2% a 8% en peso de un disgregante. Los otros excipientes y adyuvantes en general se emplean en la misma cantidad que en la primera composición de capa del comprimido. La carga puede seleccionarse de lactosa anhidra, lactosa secada por pulverización y lactosa monohidratada.
Los comprimidos de la presente invención tienden a ser muy poco higroscópicos y pueden envasarse utilizando blísteres de PVC, blísteres de PVDC o un material de envasado a prueba de humedad, como envases de blísteres de lámina de aluminio, tubos de polipropileno, botellas de vidrio y botellas de HDPE.
Tercer objeto de la invención (proceso para preparar composiciones farmacéuticas y composiciones finales)
El tercer objeto de la invención está dirigido a métodos para producir las composiciones farmacéuticas sólidas mencionadas anteriormente en la presente. Las composiciones que comprenden telmisartano según la invención pueden prepararse mediante cualquier método adecuado conocido por los expertos en la técnica, por ejemplo, mediante liofilización de disoluciones acuosas, revestimiento de partículas vehículo en un lecho fluido, y mediante depósito del disolvente sobre gránulos de azúcar u otros vehículos. Sin embargo, preferiblemente las composiciones farmacéuticas se preparan utilizando un proceso de granulación, por ejemplo el proceso de granulación en lecho fluido (A), o como alternativa, el proceso de secado por pulverización (B), descritos de forma específica en la presente a continuación. Se prefiere el proceso de granulación en lecho fluido (A), menos complicado y más barato.
Puesto que durante el posterior procesamiento, el telmisartano se disuelve con normalidad y se transforma en una forma sustancialmente amorfa, su morfología cristalina y tamaño de partícula iniciales tienen poca importancia para las propiedades físicas y biofarmacéuticas de la composiciones farmacéutica obtenida.
En una primera realización, puede utilizarse un proceso de granulación en lecho fluido (A) para la preparación de las composiciones farmacéuticas según la invención, que se caracteriza por las siguientes etapas:
(i) preparar un líquido de granulación como una disolución acuosa, disolviendo desde 3 a 50% en peso de telmisartano junto con los siguientes componentes en agua, o en una disolución mixta de etanol y agua:
(a)
un agente básico en una proporción molar de agente básico:telmisartano = 1:1 a 10:1,
(b)
un tensioactivo no iónico o emulsionante en una cantidad desde aproximadamente 1 a 20% en peso,
(ii) colocar desde 25 a 70% en peso de un diluyente soluble en agua en un granulador de lecho fluido, opcionalmente junto con 10 a 20% en peso de un ligante seco, incluyendo una etapa de premezcla,
(iii) realizar la granulación en lecho fluido utilizando el líquido de granulación para pulverizarlo sobre los componentes colocados en el granulador,
(iv) después de terminar la granulación secar y, opcionalmente, tamizar el granulado obtenido,
(v) opcionalmente mezclar el granulado con otros excipientes y/o adyuvantes para preparar la composición final, y
(vi) opcionalmente moler el granulado obtenido de esta manera para producir una composición en polvo con una distribución definida del tamaño de partícula;
en el que todas las cantidades en porcentaje dadas se relacionan con la composición final que se va a preparar.
Las realizaciones preferidas del proceso con respecto a los componentes y las cantidades proporcionales específicos se corresponden totalmente con los descritos anteriormente en la presente con respecto al primer aspecto de la invención.
En la etapa de premezcla de la etapa (ii) puede utilizarse una temperatura de entrada del aire desde aproximadamente 60ºC a 120ºC. En la etapa de granulación (iii) puede utilizarse una temperatura de entrada desde aproximadamente 80ºC a 100ºC. La velocidad de pulverización depende en gran medida del tipo de granulador utilizado, así como del tamaño del lote, y un experto en la técnica puede ajustarla de forma rutinaria. Sólo como ejemplo, una velocidad de pulverización desde 400 a 1000 ml/min puede resultar adecuada para un lote de granulado de 200 kg. También pueden utilizarse velocidades de pulverización menores o mayores.
En la etapa de secado de la etapa (iv), puede utilizarse una temperatura de entrada desde aproximadamente 60ºC a 120ºC, y una duración del secado desde aproximadamente 1 a 30 minutos. En la etapa de tamizado puede resultar adecuado un tamiz con un tamaño de malla desde 0,5 a 3 mm.
Un experto en la técnica puede realizar, de manera convencional, la etapa de molienda opcional (iv).
En una segunda realización puede utilizarse un proceso de secado por pulverización (B) para la preparación de las composiciones farmacéuticas según la invención, que se caracteriza por las siguientes etapas:
(i)
preparar una disolución de pulverización acuosa, disolviendo desde 3 a 50% en peso de telmisartano junto con los siguientes componentes en agua, o en una disolución mixta de etanol y agua:
(a)
un agente básico en una proporción molar de agente básico:telmisartano = 1:1 a 10:1,
(b)
un tensioactivo no iónico o emulsionante en una cantidad desde aproximadamente 1 a 20% en peso,
(ii)
secar por pulverización dicha disolución de pulverización acuosa para obtener un granulado secado por pulverización,
(iii)
mezclar dicho granulado secado por pulverización con 25 a 70% en peso de un diluyente soluble en agua para obtener una premezcla,
(iv)
opcionalmente mezclar dicha premezcla con un lubricante,
(v)
opcionalmente añadir otros excipientes y/o adyuvantes en cualquiera de las etapas (i) a (iv);
en el que todas las cantidades en porcentaje dadas se relacionan con la composición final que se va a preparar.
Si es necesario ajustar una distribución concreta del tamaño de partícula en una composición en polvo obtenida de esta manera, puede aplicarse una etapa de molienda convencional, preferiblemente antes de la adición opcional de un lubricante según la etapa (iv). Además, una composición en polvo puede convertirse en una composición granulada aplicando técnicas de granulación convencionales.
Las realizaciones preferidas del proceso con respecto a los componentes y cantidades proporcionales específicos se corresponden totalmente con los descritos anteriormente en la presente con respecto al primer aspecto de la invención.
En una realización preferida del proceso (B) se prepara una disolución alcalina acuosa de telmisartano disolviendo el ingrediente activo en agua, o una disolución mixta de etanol y agua, con la ayuda de uno o más agentes básicos como hidróxido de sodio o meglumina. Opcionalmente puede añadirse un retardante de la recristalización. El contenido en materia seca de la disolución acuosa de partida en general es desde 10% a 40% en peso, preferiblemente desde 20% a 30% en peso.
La disolución acuosa entonces se seca por pulverización a temperatura ambiente o preferiblemente a temperatura mayor, por ejemplo, entre 50ºC y 100ºC en un secador por pulverización de iso-corriente o contracorriente, a una temperatura de pulverización, por ejemplo, de 1 a 4 bar. En términos generales, las condiciones de secado por pulverización se eligen preferiblemente de manera que se obtiene un granulado secado por pulverización que tiene una humedad residual de 5% en peso, preferiblemente 3,5% en peso en el ciclón de separación. Con este propósito, la temperatura de salida del aire del secador por pulverización se mantiene preferiblemente en un valor desde aproximadamente 80ºC a 90ºC, mientras que los otros parámetros del proceso, como presión de pulverización, velocidad de pulverización, temperatura de entrada del aire, etc., se ajustan en conformidad.
El granulado secado por pulverización obtenido preferiblemente es un polvo fino que tiene la siguiente distribución de partícula:
d_{10}: 20 \mum, preferiblemente 10 \mum
d_{50}: 80 \mum, preferiblemente desde 20 a 55 \mum
d_{90}: 350 \mum, preferiblemente desde 50 a 150 \mum
Después de secar por pulverización, el ingrediente activo (telmisartano), así como los excipientes contenidos en el granulado secado por pulverización, se encuentran en un estado sustancialmente amorfo sin cristalinidad detectable. Desde un punto de vista físico, el granulado secado por pulverización es una disolución solidificada o un vidrio que tiene una temperatura de transición vítrea Tg de preferiblemente >50ºC, más preferiblemente de >80ºC.
El lubricante en general se añade a la premezcla en una cantidad desde 0,1% a 5% en peso, desde 0,3% a 2% en peso, basándose en el peso de la composición final.
La mezcla se realiza en dos etapas, es decir, en una primera etapa de mezcla se mezclan el granulado secado por pulverización y el diluyente utilizando, por ejemplo, un mezclador de alto cizallamiento o un mezclador de caída libre, y en una segunda etapa de mezcla el lubricante se mezcla con la premezcla, preferiblemente también bajo condiciones de alto cizallamiento. El método de la invención, sin embargo, no se limita a estos procedimientos de mezcla y, en general, pueden emplearse procedimientos alternativos de mezcla en cualquier etapa del proceso que comprende un procedimiento de mezcla, como por ejemplo, mezcla en el recipiente con un tamizado intermedio.
Los lotes de granulados con diferente composición obtenidos mediante el proceso (A) o (B) pueden mezclarse para ajustarse a una composición diana, o pueden mezclarse también con otros excipientes y/o adyuvantes como lubricantes, si se requiere para ajustarse a una composición final para el posterior procesamiento en una formulación final lista para usar/ingerir, por ejemplo, para introducirla en cápsulas utilizando una máquina de relleno de cápsulas adecuada, o para la compresión directa de comprimidos utilizando una prensa para comprimidos rotatoria adecuada.
Para la compresión directa, la composición final puede prepararse mezclando en seco los componentes constitutivos, por ejemplo, mediante un mezclador de alta intensidad o un mezclador de caída libre. Como alternativa, la composición final puede prepararse utilizando una técnica de granulación en húmedo, en la que una disolución acuosa de un ligante de granulación seco se añade a una premezcla y posteriormente el granulado húmedo obtenido se seca, por ejemplo, en un secador de lecho fluido o una cámara de secado. La mezcla seca se tamiza y después se mezcla un lubricante, por ejemplo, utilizando un mezclador de tambor giratorio o un mezclador de caída libre, después de lo cual la composición está lista para la compresión.
Puede prepararse un comprimido de bicapa mencionado en el segundo aspecto de la invención mediante el siguiente proceso:
(i) proporcionar una primera composición de capa del comprimido que comprende telmisartano mediante el uso del proceso de granulación en lecho fluido (A) o el proceso de secado por pulverización (B) descritos anteriormente en la presente;
(ii) proporcionar una segunda composición de capa del comprimido
a)
mezclando y/o granulando un diurétco con los constituyentes de una matriz de comprimidos disgregable y, opcionalmente, otros excipientes y/o adyuvantes;
b)
mezclar un lubricante para obtener una mezcla final para la segunda capa del comprimido;
(iii) introducir la primera o segunda composición de capa del comprimido en una prensa para comprimidos;
(iv) comprimir dicha composición de capa del comprimido para formar una capa del comprimido;
(v) introducir la otra composición de capa del comprimido en la prensa para comprimidos; y
(vi) comprimir ambas composiciones de capa del comprimido para formar un comprimido de bicapa.
Para preparar el comprimido de bicapa según la presente invención, la primera y segunda composición de capa del comprimido pueden comprimirse de la manera habitual en una prensa para comprimidos de bicapa, por ejemplo, una prensa rotatoria de alta velocidad en un modo de formación de comprimidos de bicapa. Sin embargo, debe tenerse cuidado para no emplear una excesiva fuerza de compresión para la primera capa del comprimido. Preferiblemente, la razón entre la fuerza de compresión aplicada durante la compresión de la primera capa del comprimido a la fuerza de compresión aplicada durante la compresión de la primera y segunda capa del comprimido se encuentra en el intervalo desde 1:10 a 1:2. Por ejemplo, la primera capa del comprimido puede comprimirse con una fuerza moderada de 4 a 8 kN, mientras que la compresión principal de la primera y la segunda capa se realiza con una fuerza de 10 a 20 kN.
Durante la compresión del comprimido de bicapa se logra una formación de enlaces adecuada entre las dos capas mediante fuerzas de atracción a distancia (fuerzas intermoleculares) e interbloqueo mecánico entre las partículas.
Para evitar cualquier contaminación cruzada entre la primera y segunda capa del comprimido (que conduciría a la descomposición de HTCZ), todos los residuos granulares deben eliminarse con cuidado durante la formación de los comprimidos mediante succión intensa del troquel del comprimido dentro de la cámara de formación de comprimidos.
Estudio de liberación del ingrediente activo
Las formulaciones orales sólidas de la presente invención liberan el ingrediente activo telmisartano con rapidez y con una menor dependencia del pH. Normalmente, al menos 70%, y de forma típica al menos 80% de la carga del fármaco se disuelve después de 30 minutos, y la liberación de la fracción principal se produce en menos de 20 minutos.
La tabla 1 muestra una formulación en cápsulas típica que contiene una composición farmacéutica según la invención, denominada formulación A, que contiene, como el tensioactivo no iónico o emulsionante, 8 mg de poloxámero 188 (polioxietilen[160]polioxipropilen[30]glicol), y una formulación de referencia correspondiente, denominada formulación B, que contiene, en lugar del componente de poloxámero, otros 8 mg de D-manitol. La disolución de estas formulaciones en cápsulas se evaluó en disoluciones acuosas de pH 1,2 y 4,0, según el método de paletas JP, 100 prm, 900 ml, 37ºC, medio de disolución: pH 1,2, 1^{er} fluido JP, y pH 4,0, tampón de ácido acético; detección:
UV/296 nm.
Los resultados obtenidos pueden observarse en la figura 1 y 2 que muestra la liberación del ingrediente activo telmisartano, dada en "disolución (%)". La liberación del telmisartano esencialmente es más rápida en presencia del poloxámero 188.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 1 Composición de las formulaciones en cápsulas ensayadas
2 
\vskip1.000000\baselineskip
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 muestra el perfil de liberación del ingrediente activo telmisartano a partir de la cápsula de la formulación A según la invención, en comparación con la correspondiente cápsula de la formulación B sin el componente de poloxámero 188 en una disolución de ensayo acuosa (1^{er} fluido JP) a pH 1,2.
La figura 2 muestra el perfil de liberación del telmisartano a partir de la formulación A, en comparación con la formulación B en un tampón de ácido acético acuoso a pH 4,0.
Para ilustrar aún más la presente invención se ofrecen los siguientes ejemplos no limitantes.
La siguiente tabla muestra composiciones farmacéuticas sólidas según la invención. Las formulaciones C, D, E, F y G son formulaciones granuladas que pueden introducirse en cápsulas, y las formulaciones D, E, F y G también pueden comprimirse para formar comprimidos. Todas las formulaciones contienen 40 mg de telmisartano, mientras que las formulaciones alternativas en cápsulas y comprimidos que contienen 20 u 80 mg de telmisartano son formulaciones homólogas.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 2
3 
\vskip1.000000\baselineskip
Fabricación 1. Líquido de granulación o disolución de pulverización
Se midieron 90 kg de agua purificada en un recipiente de acero inoxidable adecuado a una temperatura de entre 20-40ºC. Se disolvieron, en secuencia, 8 kg de poloxámero 188 (polioxietilen[160]polioxipropilen[30]glicol), 40 mg de meglumina y 40 kg de telmisartano (mezcla del polimorfo A y B) en el agua purificada con agitación intensa hasta que se obtiene una disolución virtualmente transparente. El volumen total es aproximadamente 160 l.
2. Granulación Alternativa (a) para producir la formulación C
Se colocan 81,5 kg de D-manitol y 30 kg de celulosa cristalina (por ejemplo, Avicel PH101 ó 302) en un granulador de lecho fluido, se realiza una premezcla breve y se pulveriza con 178 kg de líquido de granulación (que contiene 88 kg de masa seca). Después se pulveriza con 2 l de agua purificada, seguido de una etapa de secado y una etapa de tamizado.
Alternativa (b) para producir la formulación D
Se colocan 80,6 kg de D-manitol en un granulador de lecho fluido y se pulveriza con 178 kg de líquido de granulación (que contiene 88 kg de masa seca). La masa de granulación se pulveriza después con 2 l de agua purificada, seguido de una etapa de secado y una etapa de tamizado.
Alternativa (c) para producir la formulación E
Se colocan 80,5 kg de eritritol y 0,1 kg de ácido silícico anhidro ligero en un granulador de lecho fluido y se pulveriza con 178 kg de líquido de granulación (que contiene 88 kg de masa seca). Después se pulveriza con 2 l de agua purificada, seguido de una etapa de secado y una etapa de tamizado.
Alternativa (d) para producir la formulación F
Se colocan 70,6 kg de eritritol y 10 kg de sorbitol en un granulador de lecho fluido y se pulveriza con 178 kg de líquido de granulación (que contiene 88 kg de masa seca). Después se pulveriza con 2 l de agua purificada, seguido de una etapa de secado y una etapa de tamizado.
Alternativa (e) para producir la formulación G
Se colocan 80,6 kg de sacarosa en un granulador de lecho fluido y se pulveriza con 178 kg de líquido de granulación (que contiene 88 kg de masa seca). Después se pulveriza con 2 l de agua purificada, seguido de una etapa de secado y una etapa de tamizado.
\vskip1.000000\baselineskip
Datos del proceso de premezcla:
Temperatura de entrada del aire: 80-100ºC
Final de la premezcla: temperatura del interior aproximadamente 55ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Datos del proceso de granulación:
Temperatura de entrada del aire: 80-100ºC
Velocidad de pulverización: 500-900 ml/min
\vskip1.000000\baselineskip
Datos del proceso de la etapa de secado:
Temperatura de entrada del aire: 80-100ºC
Final de la premezcla: temperatura del interior más de 70ºC
Duración del secado: aproximadamente 5 minutos
\vskip1.000000\baselineskip
Datos del proceso de la etapa de tamizado:
Los gránulos se tamizan, por ejemplo utilizando un oscilador o máquina de tamizado comil, con un tamaño de malla de 1,5 mm.
3. Mezcla final para la preparación de la formulación en cápsulas
Dos lotes de 199,5 kg de gránulos tamizados producidos según la alternativa de granulación (a) se mezclan utilizando un mezclador adecuado con unas revoluciones de 10 rpm durante 10 a 20 min, dando como resultado un lote mixto de 399 kg que por último se mezcla con 1 kg de estearato de magnesio, utilizando un mezclador adecuado con unas revoluciones de 10 rpm durante aproximadamente 15 minutos, produciendo con ello la mezcla final.
4. Mezcla final para la preparación de la formulación en comprimidos
Dos lotes de 199,5 kg de gránulos tamizados producidos según la alternativa de granulación (b), (c), (d) o (e) se mezclan utilizando un mezclador adecuado con unas revoluciones de 10 rpm durante 10 a 20 min, dando como resultado un lote mixto de 399 kg que por último se mezcla con 1 kg de estearato de magnesio, utilizando un mezclador adecuado con unas revoluciones de 10 rpm durante aproximadamente 15 minutos, produciendo con ello la mezcla final.
5. Llenado de las cápsulas
La mezcla final para la formulación en cápsulas se introduce en cápsulas utilizando una máquina de llenado de cápsulas adecuada (100, 200 ó 400 mg por cápsula).
6. Compresión de los comprimidos
Utilizando una prensa para comprimidos rotatoria adecuada, la mezcla final para la compresión de comprimidos se comprime para formar comprimidos. El peso del comprimido es 85, 170 ó 340 mg.
Parámetros del proceso para la formación de comprimidos
5
La dureza del comprimido puede ajustarse variando la fuerza de compresión principal.
8. Producción de una formulación secada por pulverización
La disolución de pulverización descrita anteriormente se pulveriza en un secador por pulverización adecuado, por ejemplo un Niro P 6.3 equipado con boquillas de atomización Schlick con un diámetro de 1,0 mm, con un serpentín de calentamiento por flujo interior conectado corriente arriba del secador, y se seca para producir un granulado fino de color blanco a blancuzco. El modo de pulverización es a contracorriente, con una presión de pulverización de aproximadamente 3 bar, una temperatura de entrada del aire de aproximadamente 125ºC, y una velocidad de pulverización de aproximadamente 11 kg/h, dando como resultado una temperatura de salida del aire de aproximadamente 85ºC. La temperatura del baño de agua del serpentín de calentamiento por flujo interior se ajusta a una temperatura de aproximadamente 80ºC.
Se mezclan 88 kg de los gránulos secados por pulverización con 80,6 kg de D-manitol en polvo utilizando un mezclador adecuado con unas revoluciones de 10 rpm durante aproximadamente 15 min y, por último, se mezcla con 1,4 kg de estearato de magnesio, produciendo con ello una mezcla final lista para introducir en las cápsulas, o lista para comprimir para formar comprimidos.

Claims (14)

1. Una composición farmacéutica que comprende desde 3 a 50% en peso de telmisartano dispersado en una matriz disolvente, que comprende:
(a)
un agente básico, en una proporción molar de agente básico:telmisartano = 1:1 a 10:1,
(b)
un tensioactivo o emulsionante, en una cantidad desde 1 a 20% en peso de la composición final,
(c)
desde 25 a 70% en peso de un diluyente soluble en agua, y
(d)
opcionalmente desde 0 a 20% en peso de otros excipientes y/o adyuvantes,
siendo la suma de todos los componentes 100%.
2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que el agente básico es un hidróxido metálico como NaOH y KOH; o se selecciona de NaHCO_{3}, KHCO_{3}, Na_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3}, Na_{2}HPO_{4}, K_{2}HPO_{4}; de aminoácidos básicos como arginina; y de meglumina (N-metil-D-glucamina).
3. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que los tensioactivos y emulsionantes se seleccionan de poloxámeros o plurónicos, polietilenglicoles, monoestearato de polietilenglicol, polisorbatos, laurilsulfato de sodio, y aceite de ricino hidrogenado y polietoxilado.
4. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que los tensioactivos y emulsionantes se seleccionan de poloxámeros que tienen un peso molecular medio desde 2000 a 12000.
5. La composición farmacéutica de la reivindicación 4, en la que el poloxámero se selecciona de poloxámero 182LF, poloxámero 331 y poloxámero 188.
6. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que los diluyentes solubles en agua se seleccionan de carbohidratos, por ejemplo monosacáridos, como glucosa; oligosacáridos, como sacarosa; y alcoholes de azúcares, como eritritol, sorbitol, manitol, dulcitol, ribitol y xilitol.
7. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que los otros excipientes y/o adyuvantes se seleccionan de ligantes, vehículos, lubricantes, agentes de control del flujo, retardantes de la cristalización, solubilizantes y agentes colorantes.
8. Una formulación farmacéutica oral sólida lista para usar/ingerir, producida a partir de una composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.
9. La formulación de la reivindicación 8 en forma de una cápsula o un comprimido.
10. Una formulación de la reivindicación 8 ó 9, que comprende una unidad de dosificación de 10 a 160 mg de telmisartano.
11. Un comprimido farmacéutico de bicapa, que comprende una primera capa del comprimido que contiene telmisartano preparada a partir de una composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, y una segunda capa del comprimido que contiene un diurético en una matriz de comprimidos disgregable.
12. Proceso para preparar la composición farmacéutica de la reivindicación 1 utilizando un proceso de granulación en lecho fluido (A), que se caracteriza por las siguientes etapas:
(i)
preparar un líquido de granulación como una disolución acuosa, disolviendo desde 3 a 50% en peso de telmisartano junto con los siguientes componentes en agua, o en una disolución mixta de etanol y agua:
(a)
un agente básico en una proporción molar de agente básico:telmisartano = 1:1 a 10:1,
(b)
un tensioactivo no iónico o emulsionante en una cantidad desde 1 a 20% en peso,
(ii)
colocar desde 25 a 70% en peso de un diluyente soluble en agua en un granulador de lecho fluido, opcionalmente junto con 10 a 20% en peso de un ligante seco, incluyendo una etapa de premezcla,
(iii)
realizar la granulación en lecho fluido utilizando el líquido de granulación para pulverizarlo sobre los componentes colocados en el granulador,
(iv)
después de terminar la granulación secar y, opcionalmente, tamizar el granulado obtenido,
(v)
opcionalmente mezclar el granulado con otros excipientes y/o adyuvantes para preparar la composición final, y
(vi)
opcionalmente moler el granulado obtenido de esta manera para producir una composición en polvo con una distribución definida del tamaño de partícula;
en el que todas las cantidades en porcentaje dadas se relacionan con la composición final que se va a preparar.
13. Proceso para preparar la composición farmacéutica de la reivindicación 1 utilizando un proceso de secado por pulverización (B), que se caracteriza por las siguientes etapas:
(i)
preparar una disolución de pulverización acuosa, disolviendo desde 3 a 50% en peso de telmisartano junto con los siguientes componentes en agua, o en una disolución mixta de etanol y agua:
(a)
un agente básico en una proporción molar de agente básico:telmisartano = 1:1 a 10:1,
(b)
un tensioactivo no iónico o emulsionante en una cantidad desde 1 a 20% en peso,
(ii)
secar por pulverización dicha disolución de pulverización acuosa para obtener un granulado secado por pulverización,
(iii)
mezclar dicho granulado secado por pulverización con 25 a 70% en peso de un diluyente soluble en agua para obtener una premezcla,
(iv)
opcionalmente mezclar dicha premezcla con un lubricante,
(v)
opcionalmente añadir otros excipientes y/o adyuvantes en cualquiera de las etapas (i) a (iv);
en el que todas las cantidades en porcentaje dadas se relacionan con la composición final que se va a preparar.
14. Proceso para preparar el comprimido de bicapa de la reivindicación 11, utilizando las siguientes etapas:
(i)
proporcionar una primera composición de capa del comprimido que comprende telmisartano mediante el uso del proceso de la reivindicación 12 ó 13,
(ii)
proporcionar una segunda composición de capa del comprimido
a)
mezclando y/o granulando un diurétco con los constituyentes de una matriz de comprimidos disgregable y, opcionalmente, otros excipientes y/o adyuvantes;
b)
mezclar un lubricante para obtener una mezcla final para la segunda capa del comprimido;
(iii)
introducir la primera o segunda composición de capa del comprimido en una prensa para comprimidos;
(iv)
comprimir dicha composición de capa del comprimido para formar una capa del comprimido;
(v)
introducir la otra composición de capa del comprimido en la prensa para comprimidos; y
(vi)
comprimir ambas composiciones de capa del comprimido para formar un comprimido de bicapa.
ES03750572T 2002-09-24 2003-09-18 Formulaciomnes farmaceuticas solidas que comprenden telmisartano. Expired - Lifetime ES2294312T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10244681A DE10244681A1 (de) 2002-09-24 2002-09-24 Neue feste Telmisartan enthaltende pharmazeutische Formulierungen und deren Herstellung
DE10244681 2002-09-24

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2294312T3 true ES2294312T3 (es) 2008-04-01

Family

ID=31984063

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES03750572T Expired - Lifetime ES2294312T3 (es) 2002-09-24 2003-09-18 Formulaciomnes farmaceuticas solidas que comprenden telmisartano.

Country Status (32)

Country Link
EP (1) EP1545467B1 (es)
JP (1) JP4606166B2 (es)
KR (2) KR101107508B1 (es)
CN (2) CN1684665A (es)
AR (2) AR041370A1 (es)
AT (1) ATE372765T1 (es)
AU (1) AU2003270220B2 (es)
BR (1) BR0314687A (es)
CA (1) CA2499878C (es)
CY (1) CY1107075T1 (es)
DE (2) DE10244681A1 (es)
DK (1) DK1545467T3 (es)
EA (1) EA009237B1 (es)
EC (1) ECSP055688A (es)
ES (1) ES2294312T3 (es)
HR (1) HRP20050280B1 (es)
IL (1) IL167610A (es)
ME (1) MEP46008A (es)
MX (1) MXPA05003039A (es)
MY (1) MY136524A (es)
NO (1) NO334449B1 (es)
NZ (1) NZ539522A (es)
PE (1) PE20040418A1 (es)
PL (1) PL206396B1 (es)
PT (1) PT1545467E (es)
RS (1) RS51756B (es)
SI (1) SI1545467T1 (es)
TW (1) TWI319319B (es)
UA (1) UA81781C2 (es)
UY (1) UY27995A1 (es)
WO (1) WO2004028505A1 (es)
ZA (1) ZA200501087B (es)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10319450A1 (de) * 2003-04-30 2004-11-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmazeutische Formulierung des Telmisartan Natriumsalzes
ATE349199T1 (de) * 2004-04-15 2007-01-15 Helm Ag Verfahren zur herstellung von freifliessenden, pulverförmigen valsartan-adsorbaten
US20060078615A1 (en) * 2004-10-12 2006-04-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bilayer tablet of telmisartan and simvastatin
MX2007004426A (es) 2004-10-15 2007-06-14 Teva Pharma Procesos para preparar telmisartan.
WO2006050509A2 (en) * 2004-11-03 2006-05-11 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Amorphous and polymorphic forms of telmisartan sodium
ME01615B (me) * 2004-11-05 2014-09-20 Boehringer Ingelheim Int Dvoslojna tableta koja sadrži telmisartan i amlodipin
US9149433B2 (en) * 2004-11-30 2015-10-06 Basf Corporation Method for formation of micro-prilled polymers
CN100370984C (zh) * 2005-03-11 2008-02-27 浙江泰利森药业有限公司 替米沙坦分散片及其制备方法
CA2623018A1 (en) * 2005-11-22 2007-05-31 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Pharmaceutical compositions of telmisartan
US8637078B2 (en) * 2005-11-24 2014-01-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bilayer tablet comprising telmisartan and diuretic
EP2269583B1 (en) 2006-06-16 2014-08-13 LEK Pharmaceuticals d.d. Pharmaceutical composition comprising hydrochlorothiazide and telmisartan
GB0613925D0 (en) 2006-07-13 2006-08-23 Unilever Plc Improvements relating to nanodispersions
EP1908469A1 (en) 2006-10-06 2008-04-09 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Angiotensin II receptor antagonist for the treatment of systemic diseases in cats
EP1970053A1 (en) * 2007-03-14 2008-09-17 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Pharmaceutical composition
FR2918277B1 (fr) * 2007-07-06 2012-10-05 Coretecholding Nouveau procede de production de formes pharmaceutiques seches hydrodispersibles et les compositions hydrodispersibles ainsi obtenues
WO2009135646A2 (en) 2008-05-05 2009-11-12 Farmaprojects, Sa Stable pharmaceutical compositions and their processes for preparation suitable for industrial scale
AR072883A1 (es) 2008-07-31 2010-09-29 Takeda Pharmaceutical COMPOSICIoN FARMACÉUTICA SoLIDA CON EL COMPUESTO (5-METIL-2-OXO-1,3-DIOXOL-4-IL)METIL2-ETOXI-1-{[2' -(5-OXO-4,5-DIHIDRO-1,2,4-OXADIAZOL-3-IL)BIFENIL-4-IL]METIL}-1H-BENCIMIDAZOL-7-CARBOXILATO Y UN DIURÉTICO PARA LA PROFILAXIS O TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES DEL APARATO CIRCULATORIO.
CZ301070B6 (cs) * 2008-07-31 2009-10-29 Zentiva, A. S. Telmisartan tablety
EP2432452B1 (de) 2009-05-20 2016-07-27 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH Pharmazeutische telmisartan-trinklösung
ES2415357T3 (es) 2009-06-19 2013-07-25 Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Procedimiento para la preparación de telmisartán
WO2011002423A2 (en) 2009-07-02 2011-01-06 Mahmut Bilgic Solubility enhancing pharmaceutical composition
EP2448575A2 (en) 2009-07-02 2012-05-09 Bilgic Mahmut Pharmaceutical composition increasing solubility and stability
JP2011136908A (ja) * 2009-12-25 2011-07-14 Kyowa Yakuhin Kogyo Kk アンギオテンシンｉｉ受容体拮抗剤を含む固形製剤および固形製剤におけるアンギオテンシンｉｉ受容体拮抗剤の保存安定性向上方法
CA2706292A1 (en) * 2010-05-28 2011-11-28 Pharmascience Inc. A stable pharmaceutical formulation comprising telmisartan and hydrochlorothiazide
WO2011161123A2 (en) 2010-06-21 2011-12-29 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Multilayer pharmaceutical tablet comprising telmisartan and a diuretic
TWI564008B (zh) 2010-09-30 2017-01-01 鹽野義製藥股份有限公司 難溶性藥物之溶解性改善製劑
CN102133189B (zh) * 2011-03-18 2012-06-27 海南美兰史克制药有限公司 替米沙坦脂质体固体制剂
WO2013100112A1 (ja) * 2011-12-28 2013-07-04 ニプロ株式会社 アンギオテンシンｉｉ拮抗作用を有する化合物を含有する固形医薬組成物
EP2612658A1 (en) 2012-01-05 2013-07-10 Laboratorios Lesvi, S.L. Pharmaceutical compositions of 4'-[(1,4'dimethyl-2'-propyl[2,6'-bi-1h-benzimidazol]-1'-yl)methyl]-[1,1'-biphenyl]-2-carboxylic acid and is 6-chloro-3,4-dihydro-2h-1,2,4-benzothiadiazine-7-sulfonamide-1,1-dioxide
WO2014068507A1 (en) 2012-11-02 2014-05-08 Abbott Healthcare Pvt. Ltd. Solid oral pharmaceutical compositions of telmisartan, essentially free of surfactants
WO2014119767A1 (ja) 2013-01-31 2014-08-07 沢井製薬株式会社 テルミサルタンとヒドロクロロチアジドとを含有する多層錠剤
JP6218664B2 (ja) * 2013-04-04 2017-10-25 沢井製薬株式会社 テルミサルタン含有錠剤
JP6344678B2 (ja) * 2013-09-27 2018-06-20 キョーリンリメディオ株式会社 テルミサルタン含有製剤及びその製造方法
CN104688696B (zh) * 2013-12-04 2017-12-19 长春海悦药业股份有限公司 一种含有坎地沙坦酯的药物组合物
JP6428340B2 (ja) * 2014-05-23 2018-11-28 ニプロ株式会社 テルミサルタンを含む医薬組成物の造粒方法
JP6440294B2 (ja) * 2014-07-01 2018-12-19 大原薬品工業株式会社 テルミサルタン含有フィルムコーティング錠剤
EP2979691A1 (en) * 2014-07-30 2016-02-03 Boehringer Ingelheim International GmbH Oral disintegrating tablet
WO2016080357A1 (ja) * 2014-11-19 2016-05-26 ニプロ株式会社 口腔内崩壊錠の製造方法
JP5827428B1 (ja) * 2015-01-15 2015-12-02 日新製薬株式会社 テルミサルタン含有錠剤
CN104739833A (zh) * 2015-02-16 2015-07-01 江苏欧信医药化工有限公司 含替米沙坦和瑞舒伐他汀钙的复方双层片剂及其制备方法
JP5956034B1 (ja) * 2015-07-27 2016-07-20 エルメッド エーザイ株式会社 テルミサルタン含有医薬組成物
CN107982232A (zh) * 2018-01-29 2018-05-04 威特(湖南)药业有限公司 替米沙坦片及其制备方法
CN109350604B (zh) * 2018-11-20 2020-04-21 广州迈达康医药科技有限公司 一种替米沙坦肠溶片及其制备方法
KR20220054292A (ko) 2019-07-09 2022-05-02 베링거잉겔하임베트메디카게엠베하 개의 고혈압 치료를 위한 텔미사르탄
CN110934848B (zh) * 2019-12-20 2022-02-15 江西杏林白马药业股份有限公司 一种替米沙坦胶囊及其制备方法
CN111265488B (zh) * 2020-03-18 2021-11-12 重庆康刻尔制药股份有限公司 一种替米沙坦片及其制备方法
CN112870174A (zh) * 2021-02-08 2021-06-01 天方药业有限公司 一种替米沙坦片剂的制备方法
CN115245497A (zh) * 2021-04-26 2022-10-28 武汉伯睿科医药科技有限公司 替米沙坦胶囊及其制备工艺
KR20260019532A (ko) 2023-05-24 2026-02-10 베링거잉겔하임베트메디카게엠베하 하나 이상의 sglt-2 억제제와 텔미사르탄을 포함하는 비인간 포유류의 신장 질환 및/또는 고혈압의 병용 치료 및/또는 예방

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW442301B (en) * 1995-06-07 2001-06-23 Sanofi Synthelabo Pharmaceutical compositions containing irbesartan
WO2000027396A1 (en) * 1998-11-06 2000-05-18 Glaxo Group Limited Medicaments based on combinations of lacidipine and telmisartan or of physiological derivatives thereof
WO2000027397A1 (en) 1998-11-06 2000-05-18 Glaxo Group Limited Antihypertensive medicaments containing lacidipine and telmisartan
FR2787330A1 (fr) * 1998-12-18 2000-06-23 Sanofi Sa Composition pharmaceutique contenant, en association, un antagoniste des recepteurs at1 de l'angiotensine ii et un immunosuppresseur pour la prevention ou le traitement des complications vasculaires du rejet de greffe
US6383471B1 (en) * 1999-04-06 2002-05-07 Lipocine, Inc. Compositions and methods for improved delivery of ionizable hydrophobic therapeutic agents
JP2001139461A (ja) * 1999-11-10 2001-05-22 Ohta Pharmaceut Co Ltd 速崩壊性錠剤
JP2001278812A (ja) * 2000-03-27 2001-10-10 Kyoto Pharmaceutical Industries Ltd 錠剤用崩壊剤及びこれを用いた錠剤
BR0215514A (pt) * 2002-01-16 2004-12-21 Boehringer Ingelheim Pharma Comprimido farmacêutico de bicamada compreendendo telmisartan e um diurético e preparação deste

Also Published As

Publication number Publication date
PT1545467E (pt) 2007-11-27
BR0314687A (pt) 2005-08-02
ATE372765T1 (de) 2007-09-15
KR20050053690A (ko) 2005-06-08
JP4606166B2 (ja) 2011-01-05
TWI319319B (en) 2010-01-11
CY1107075T1 (el) 2012-10-24
CN1684665A (zh) 2005-10-19
IL167610A (en) 2009-02-11
UA81781C2 (uk) 2008-02-11
MY136524A (en) 2008-10-31
DE60316323D1 (de) 2007-10-25
EA009237B1 (ru) 2007-12-28
MXPA05003039A (es) 2005-05-27
DK1545467T3 (da) 2007-11-05
DE60316323T2 (de) 2008-01-17
CN101785769A (zh) 2010-07-28
AR041370A1 (es) 2005-05-11
RS51756B (sr) 2011-12-31
AU2003270220A1 (en) 2004-04-19
SI1545467T1 (sl) 2008-02-29
UY27995A1 (es) 2004-05-31
PL206396B1 (pl) 2010-08-31
HRP20050280B1 (hr) 2014-01-03
WO2004028505A1 (en) 2004-04-08
PL374347A1 (en) 2005-10-17
CA2499878C (en) 2012-03-13
AU2003270220B2 (en) 2009-06-04
MEP46008A (en) 2011-02-10
PE20040418A1 (es) 2004-08-16
JP2006502194A (ja) 2006-01-19
ZA200501087B (en) 2006-11-29
RS20050239A (sr) 2007-06-04
KR20110122882A (ko) 2011-11-11
HRP20050280A2 (en) 2006-05-31
NO334449B1 (no) 2014-03-03
EA200500405A1 (ru) 2005-10-27
KR101188650B1 (ko) 2012-10-09
TW200418463A (en) 2004-10-01
NZ539522A (en) 2006-10-27
EP1545467A1 (en) 2005-06-29
EP1545467B1 (en) 2007-09-12
NO20050688L (no) 2005-03-23
KR101107508B1 (ko) 2012-01-31
AR087239A2 (es) 2014-03-12
CA2499878A1 (en) 2004-04-08
DE10244681A1 (de) 2004-04-08
ECSP055688A (es) 2005-05-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2294312T3 (es) Formulaciomnes farmaceuticas solidas que comprenden telmisartano.
ES2298351T3 (es) Comprimido farmaceutico de dos capas que comprende telmisartan e hidroclorotiazida.
US8980870B2 (en) Solid telmisartan pharmaceutical formulations
ES2452019T3 (es) Comprimido bicapa que comprende telmisartán y amlodipino
KR20060130671A (ko) 다층 정제
EP2252273B1 (en) Solid pharmaceutical composition comprising a non-peptide angiotensin ii receptor antagonist and a diuretic
JP2013082754A (ja) テルミサルタン及び利尿剤を含有する二層錠剤
WO2015199115A1 (ja) 経口投与用医薬組成物
ES2313578T3 (es) Formulacion estable que comprende una combinacion de un farmaco sensible a la humedad y un segundo farmaco y procedimiento de preparacion de la misma.
HK1145989A (en) Solid pharmaceutical formulations comprising telmisartan