RS20050239A

RS20050239A - Čvrste farmaceutske formulacije koje sadrže telmisartan

Info

Publication number: RS20050239A
Application number: YUP-2005/0239A
Authority: RS
Inventors: Manabu Nakatani; Toshimitsu Ohki; Sawada Takeshi; Kenzo Toyoshima
Original assignee: Boehringer Ingelheim International Gmbh.,
Priority date: 2002-09-24
Filing date: 2003-09-18
Publication date: 2007-06-04
Also published as: AU2003270220A1; DE60316323T2; EP1545467A1; DK1545467T3; UA81781C2; NO20050688L; RS51756B; CA2499878C; JP4606166B2; BR0314687A; HRP20050280B1; PT1545467E; PL206396B1; UY27995A1; TW200418463A; CN1684665A; KR20050053690A; EA200500405A1; ES2294312T3; IL167610A

Abstract

Ovaj se pronalazak odnosi, na nove čvrste farmaceutske kompozicije koje sadrže, antagonist angiotenzin II receptora, telmisartan, bazno sredstvo, tenzid ili emulgator i vodorastvorni razblaživač, npr. u obliku granula ili u obliku praha, kao i na čvrste farmaceutske formulacije gotove za upotrebu/ingestiju, npr. formulacije kapsule ili tablete, pripremljene od pomenutih farmaceutskih kompozicija, i na postupke za proizvodnju pomenutih kompozicija i formulacija, primenom granulacionog postupka u fluidizacionom sloju ili postupkom sušenja raspršivanjem (atomiziranjem).

Description

OBLAST TEHNIKE

Ovaj pronalazak odnosi se na čvrste farmaceutske kompozicije koje sadrže telmisartan, antagonist angiotenzin II receptora, npr. u obliku granula ili u obliku praha, kao i na čvrste formulacije spremne za uzimanje/ingestiju, npr. formulacije u obliku kapsula ili tableta, pripremljenih od pomenutih farmaceutskih kompozicija. Ovaj pronalazak takođe daje postupke za pripremanje pomenutih kompozicija i formulacija.

STANJE TEHNIKE

INN telmisartan je antagonist angiotenzin II receptora, razvijen za tretiranje hipertenzije i drugih medicinskih indikacija, kao što je objavljeno u EP-A-502314. Njegovo hemijsko ime j e 4' - [2-n-propil-4-metil-6-( 1 -metilbenzimidazol-2-il)-benzimidazol-1 -ilmetilj-bifenil-2-karboksilna kiselina koja ima sledeću strukturu:

Telmisartan se obično proizvodi i isporučuje u obliku slobodne kiseline. Kao što je objavljeno u WO 00/43370, kristalni telmisartan postoji u dva polimorfna oblika koji imaju različite tačke topljenja. Pod dejstvo toplote i vlage, polimorfni oblik B, niže tačke topljenja, ireverzibilno se transformiše u polimorfni oblik A, više tačke topljenja. Za oba oblika je karakteristična veoma mala rastvorljivost u vodenim sistemima, pri fiziološkom opsegu pH u gastro-intestinalnom traktu, između pH 1 do 7.

Telmisartan se na tržištu može dobiti pod zaštićenim imenom Micardis<®>. Polazeći od oblika slobodne kiseline, telmisartan, kako se javlja na tržištu, proizvodi se primenom skupog procesa atomiziranja (sušenja raspršivanjem). Zbog male rastvorljivosti slobodne kiseline, pripremanje alternativne formulacije telmisartana je teško.

KRATAK PRIKAZ PRONALASKA

Postoji očigledna potreba da se dobiju alternativne čvrste oralne formulacije telmisar-tana koje mogu da se pripreme primenom manje složenih i skupih postupaka a da ispunjavaju sve zahteve za farmaceutsku primenu, tj. dugotrajnu stabilnost formulacije pod različtim klimatksim uslovima, i dovoljnu rastvorljivost aktivne supatance, kako bi se zadovoljila gastro-intestinalna apsorpcija, u neznatno kiseloj i neutralnoj pH oblasti.

Prvi predmet ovog pronalaska je da da pomenute čvrste farmaceutske kompozicije koje sadrže telmisatan, npr. u obliku granula ili praha, u obliku koji omogućuje da se aktivno jedinjenje oslobađa uz dovoljnu rastvorljivost za gastro-intestinalnu apsorpciju, u neznatno kiseloj i neutralnoj pH oblasti, iz pomenutih kompozicija i formulacija.

Prvenstveno, za formulacije bi trebalo da je karakteristično neposredno izdvajanje i rastvaranje, koje nije bitno zavisno od pH, u fiziološki relevantnom pH intervalu gastro-intestinalnog trakta.

Drugi predmet ovog pronalaska je da da još i čvrste oralne formulacije spremne za upotrebu/ingestiju, npr. formulacije kapsule i tablete, pripremljene od pomenutih farmaceutskih kompozicija navedenih u prvom aspektu pronalaska.

Treći predmet pronalaska odnosi se na postupke za proizvodnju pomenutih kompozicija i formulacija, prethodno navedenih.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

Prvi predmet pronalaska (farmaceutska kompozicija)

Neočekivano je nađeno da rastvorljivost telmisartana može biti povećana za faktor od nekoliko stotina u farmaceutskoj kompoziciji koja sadrži 3 do 50 mas.% telmisartana dispergovanog u rastvornoj matrici, koja sadrži (a) bazno sredstvo u molskom odnosu, bazno sredstvo : telmisartan = 1:1 do 10:1, (b) tenzid (serfaktant) ili emulgator, u količini od oko 1 do 20 mas.% finalne

kompozicije,

(c) 25 do 70 mas.% razblaživača rastvornog u vodi, i

(d) u datom slučaju, 0 do 20 mas.% daljih ekscipijenata i/ili adjuvanata.

a zbir svih komponenata iznosi do 100%.

Izraz "rastvorna matrica tablete" odnosi se na baznu formulaciju farmaceutske tablete za koju je karakteristično neposredno oslobađanje (brzo rastvaranje), koja se lako rastvara u fiziološkom vodenom medijumu.

Specifični primeri pogodnih baznih sredstava jesu hidroksidi alkalnih metala, kao što su NaOH i KOH; osim toga, NaHC03, KHC03, Na2C03, K2C03, Na2HP04, K2HP04; bazne amino kiseline, kao arginin; i meglumin (N-metil-D-glukamin).

Tenzidi i emulgatori mogu biti jonski ili nejonski, a ovi drugi imaju prednost. Specifični primeri tenzida i emulgatora su, kao što su poloksameri ili pluronici, polietilenglikoli, polietilenglikol monostearat, polisorbati, natrijum-laurilsulfat, polietoksilovano i hidrogenovano ricinusno ulje itd..

Što se tiče poloksamera ili pluronika, pogodnih kao nejonski tenzidi i emulgatori, pogledati definiciju datu u The Merck Index, 12<t0>izdanje, 1996, koji je ovim uključen kao referenca. Pogodni poloksameri mogu da imaju prosečnu

molsku masu od oko 2000 do 12.000, prvenstveno 4000 do 10.000, povoljnije je 6000 do 10.000, a najplovoljnije je 8000 do 9000. Primeri specifičnih poloksamera jesu poloksamer 182LF, poloksamer 331 i poloksamer 188.

Specifični primeri pogodnih vodorastvornih razblaživača jesu ugljenihidrati, kao što su monosa-haridi, kao glukoza; oligosaharidi, kao saharoza; i šećerni alkoholi, kao eritritol, sorbitol, manitol, dulcitol, ribitol i ksilitol. Razblaživači koji imaju prednost jesu manitol, eritrol, sorbitol i saharoza.

Drugi ekscipijenti i/ili adjuvanti jesu, na primer, odabrani od veziva, nosača, sredstava koja olakšavaju proklizavanje (presovanje), sredstava koji regulišu tečljivost, usporivača kristalizacije, sredstava koja pomažu rastvaranje i sredstava koja boje.

Veziva mogu biti odabrana iz grupe suvih veziva i/ili grupe veziva za vlažno granulisanje, u zavisnosti od proizvodnog procesa odabranog za farmaceutsku kompoziciju. Pogodna suva veziva su, npr., celuloza u prahu, kristalna celuloza, mikrokristalna celuloza ili laka anhidrovana silicij umova kiselina. Specifični primeri vlažnih granulacionih veziva su kukuruzni škrob, polivinilpirolidon, (Povidone), kopolimer vinilpirolidon-vinilacetat (Copovidone) i celulozni derivati, kao hidrosime-tilceluloza, hidroksietilceluloza, hidroksipropilceluloza i hidroksipropilmetilceluloza.

Pogodni dezintegranti (sredstva koja olakšavaju mehaničko razlaganje) jesu, npr. natrijum škrobni glikolat, krospovidon, kroskarmeloza, natrijum-karboksimetilceluloza i osušeni kukuruzni škrob.

Drugi ekscipijenti i adjuvanti, ako se koriste, prvenstveno su odabrani od razblaživača i nosača, kao što su celuloza u prahu, kristalna celuloza ili mikrokristalna celuloza, derivati celuloze, kao hidroksimetilceluloza, hidrokeietilceluloza, hidroksipropilceluloza i hidroksipropilmetilceluloza, dvobazni kalcijum-fosfat, kukuruzni škrob, predželatini-zirani škrob, polivinilpirolidon (Povidone) itd; sredstva koja olakšavaju proklizavanje, kao stearinska kiselina, magnezijum-stearat, natrijum-stearilfumarat, glicerin tribehenat itd.; sredstva koja regulišu tečljivost, kao koloidni slicijumdioksid, laka anhidrovana silicijumova kiselina, kristalna celuloza, talk itd.; usporivači kristalizacije, kao Povidone, itd.; sredstva za bojenje, uključujući boje i pigmente, kao što su crveni ili žuti oksid gvožđa, titan-dioksid, talk, itd.; i smeše dva ili više ekscipijenata i/ili adjuvanata.

Farmaceutske kompozicije, na osnovu ovog pronalaska, poboljšavaju rastvaranje, u vodi slabo rastvornog, telmisartana sve do koncentracije veće od 4.4 mg/100 ml, čime se olakšava rastvaranje leka pri fiziološkom pH nivou, a takođe se omogućuje neposredno oslobađanje iz matrice koja se brzo dezintegriše.

Prisustvo komponente (b), tenzida ili emulgatora, bitno je za postizanje suštinski povećane rastvorljivosti aktivnog sastojka, kao i za primenu uprošćenog proizvodnog postupka, kao što je granulacija u fluidizovanom sloju, umesto atomiziranja, radi pripremanja čvrstih farmaceutskih kompozicija, na osnovu pronalaska.

Prema jednom rešenju koje ima prednost, farmaceutska kompozicija, na osnovu pronalaska, sadrži 10 do 35 mas.% telmisartana, dispergovanog u rastvornoj matrici, koja sadrži (a) bazno sredstvo u molskom odnosu, bazno sredstvo : telmisartan = 1,5:1 do 5:1, (b) nejonski tenzid (serfaktant) ili emulgator, u količini od oko 1 do 10 mas.%

finalne kompozicije,

(c) 35 do 60 mas.% razblaživača rastvornog u vodi, i

(d) u datom slučaju, 0 do 20 mas.% drugih ekscipijenata i/ili adjuvanata.

a zbir svih komponenata iznosi do 100%.

Sve specificirane komponente pod (a) do (d), pomenute prethodno, mogu biti upotrebljene u rešenju koje ima prednost, pri čemu

prvenstvena bazna sredstva su NaOH, KOH, arginin i meglumin,

prvenstveni nejonski tenzidi ili emulgatori, odabrani su od poloksamera, polietilen-glikola, polietoksilovanog ili hidrogenovanog ricinusnog ulja,

prvenstveni vodorastvorni razblaživači su odabrani od saharoze, eritritola, sorbitola, manitola i ksilitola, a

prvenstveni, u datom slučaju, dalji ekscipijenti i/ili adjuvanti su odabrani od kristalne celuloze, lake anhidrovane silicijumove kiseline, hidroksimetilceluloze, hidroksietilceluloze, hidroksipropilceluloze, hidroksipropilmetilceluloze, magnezij um-stearata, kukuruznog skoba, plovinilpirolidona, kopolimera vinilpirolidon-vinlacetata, stearinske kiseline, magnezij um-stearata, natrij um-stearilfumarata, koloidnog silicijumdioksida, talka, povidona i sredstava za bojenje.

Prema jednom povoljnijem rešenju, farmaceutska kompozicija, na osnovu pronalaska, sadrži 15 do 25 mas.% telmisartana, dispergovanog u rastvornoj matrici, koja sadrži (a) bazno sredstvo u molskom odnosu, bazno sredstvo : telmisartan = 2:1 do 3:1, (b) nejonski tenzid ili emulgator, u količini od oko 2 do 7 mas.% finalne

kompozicije,

(c) 35 do 50 mas.% razblaživača rastvornog u vodi, i

(d) u datom slučaju, 0 do 20 mas.% drugih ekscipijenata i/ili adjuvanata.

a zbir svih komponenata iznosi do 100%.

najpovoljnije bazno sredstvo jeste meglumin,

najpovoljniji nejonski tenzidi odabrani su od poloksamera,

najpovoljniji vodorastvorni razblaživači odabrani su od manitola, eritritola, sorbitola i saharoze, a

najpovoljniji, u datom slučaju, drugi ekscipijenti i/ili adjuvanti odabrani su do kristalne celuloze, lake anhidrovane silicijumove kiseline i magnezijum-stearata.

Prema svakom od rešenja, na osnovu pronalaska, mogu biti prisutni, jedan ili više nejonskih tenzida ili emulgatora, vodorastvornih razblaživača i ekscipijeneta i/ili adjuvanata.

Drugi predmet pronalaska (formulacija gotova za upotrebu/ingestiju)

Drugi predmet pronalaska odnosi se na čvrste oralne formulacije gotove za upotrebu/ingestiju, npr. formulacije kapsule i tablete, pripremljene od prethodno pomenutih farmaceutskih kompozicija. Formulacije kapsule mogu se dobiti jednostavnim punjenjem, prethodno navedenih, sprašenih ili granulisanih farmaceutskih formulacija, u uobičajene kapsule, na primer, kapsule od čvrstog ili mekog želatina. Formulacije tablete takođe mogu da se pripreme konvencijalnim postupcima, na primer, direktnim presovanjem, prethodno navedenih, sprašenih ili granulisanih farmaceutskih kompozicija.

Tako dobijene tablete mogu dalje da se obrađuju primenom uobičajenih postupaka, na primer, mogu da se oblažu primenom uobičajenih sredstava za oblaganje, poznatih na osnovu stanja tehnike, koja ne utiču negativo na svojstva rastvaranja finalne formulacije. Na primer, tableta može da bude obložena stopljenom oblogom, radi zaštite od vlage, otapanjem na jezgru tablete, polietilenglikola velike molekulske mase ili nekog polietilenglikola koji je čvrst na sobnoj temperaturi (25 °C). Čak iako je polimer rastvoran u vodi, brzina njegovog rastvaranja je dovoljno spora da pruži jezgrima tablete zaštitu od vlage. Drugi polimeri, koji imaju sličnu rastvorljivost u vodi i sličan stepen zaštite od vlage, takođe mogu da se upotrebe.

Pored tog, sredstva kao pčelinji vosak, šel-lak, ftalat acetatne celuloze, ftalat polivinila-cetata, cein (kukuruzni lepak), polimeri koji obrazuju film, kao hidroksipropilceluloza, etilceluloza i polimerni metakrilati, mogu da se rastvore u pogodnom rastvaraču i da se primene na tabletama, pod uslovom da obloga bitno ne utiče na dezintegraciju/rastvaranje dozirnog oblika i daje obloženi dozirni oblik fizičko-hemijski stabilan.

Pošto dozirni oblik bude zatopljen, na zatopljeni farmaceutski dozirni oblik može da se nanese obloga od šećera. Obloga od šećera može da se sastoji od saharoze, dekstroze, sorbitola i sličnog, ili od njihovih smeša. Ako se želi, u rastvor šećera mogu da se dodaju sredstva za bojenje ili koja daju sjaj.

Obe kompozicije, formulacije kapsule i (jezgra) tablete, prvenstveno su iste, što se tiče farmaceutskih formulacija, kao što je prethodno navedeno. Alternativno, dodatne količine eventualnih ekscipijenata i/ili adjuvnata, prethodno navedenih, mogu da se unesu pre punjenja u kapsule, ili pre presovanja u tablete, sprašenih ili granulisanih farmaceutskih kompozicija, npr. da bi se podesila koncentracija aktivnog jedinjenja na određenu vrednost (na primer, dodavanjem još više punioca), da bi se poboljšala tečljivost formulacija u prahu, da bi se poboljšala kompresibilnost (na primer, dodava-njem više sredstva koje olakšava presovanje ili veziva), ili drugi rutinski proces optimiziranja, poznat stručnjaku.

Čvrste oralne formulacije, na osnovu ovog pronalaska, obično sadrže 10 do 160 mg, prvenstveno 20 do 80 mg, telmisartana. Postojeći pogodni oblici sadrže, pojedinačno, 20, 40 ili 80 mg telmisartana.

Na primer, celokupna kompozicija formulacija, kapsule ili tablete, na osnovu prona-laska, može da varira u gore navedenim opsezima, uz uslov da proporcionalni sastav bazne farmaceutske kompozicije sadrži: 10 do 160 mg telmisartana;

10 do 160 mg megumina ili arginina, ili

2 do 33 mg NaOH, ili

3 do 46 mg KOH, ili

4 do 80 mg NaHC03, KHC03, Na2C03, K2C03, Na2HP04ili K2HP04; 2 do 40 mg nejonskih tenzida ili emulgatora;

20 do 200 mg vodorastvornih razblaživača; i

0 do 80 mg drugih ekscipijenata i/ili adjuvanata;

prvenstveno

20 do 80 mg telmisartana;

20 do 80 mg meglumina, ili

4 do 16 mg NaOH, ili

6 do 23 mg KOH; 4 do 20 mg nejonskih tenzida ili emulgatora, odabranih od poloksamera,

polietilenglikola, polietoksilovanog ili hidrogenovanog ricinusnog ulja, a naročito su pogodni poloksameri;

40 do 100 mg vodorastvornih razblaživača, odabranih od glukoze, saharoze, eritritola, sorbitola, manitola i ksilitola; i

0.2 do 40 mg drugih ekscipijenata i/ili adjuvanata, odabranih od kristalne celuloze, lake anhidrovane silicijumove kiseline, hidroksimetilceluloze, hidroksietilceluloze, hidroksipropilceluloze, hidroksipropilmetilveluloze, magnezij um-stearata, kukuruznog škroba, polivinilpirolidona, kopolimera vinilpirolidon/vinilacetat, stearinske kiseline, natrijum-stearilfumarata, koloidnog silicijumdioksida, talka, povidona i sredstava za bojenje;

a najpovoljnije je

35 do 45 mg telmisartana; 35 do 45 mg meglumina; 6 do 10 mg nejonskih tenzida ili emulgatora, odabranih od poloksamera, a naročito je povoljan poloksamer 188; 70 do 90 mg vodorastvornih razblaživača, odabranih od manitola, eritrola, sorbitola i saharoze; i

0.2 do 20 mg drugih ekscipijenata i/ili adjuvanata, odabranih od kristalne celuloze, lake anhidrovane silicijumove kiseline i magnezijum-stearata.

Podrazumeva se da za formulacije u kapsuli od prednosti može da bude dodavanje sredstva koje reguliše tečljivost, kao stoje koloidni silicijumdioksid, laka anhidrovana silicijumova kiselina, kristalna celuloza, pre punjenja kapsule, na mašini za punjenje kapsula, sa sprašenom farmaceutskom kompozicijom, radi poboljšavanja svojstava tečljivosti kompozicije. Zbog toga, u formulacijama za kapsule sadržaj drugih ekscipijenata i/ili adjuvanata, biće prvenstveno u višem opsegu, npr. u opsegu od 10 do 20 mas.% ukupne formulacije. Nasuprot tome, nije povoljno da se sredstva za regulisanje tečljivosti dodaju pri proizvodnji formulacija za tablete, na osnovu ovog pronalasak, pošto ova sredstva, pod dejstvom velikih sila presovanja koje se koriste u proizvodnji tableta, pogoršavaju rastvaranje ili dezintegraciju tableta. Zbog toga će, u formulacijama za tablete, sadržaj drugih ekscipijenata i/ili adjuvanata prvenstveno biti u nižem opsegu, npr. u opsegu od 0.1 do 5 mas.%, prvenstveno 0.3 do 2 mas.% finalne formulacije, pošto je potrebno da budu prisutne samo male količine sredstava koja pomažu presovanje.

Formulacije tableta, na osnovu ovog pronalaska, mogu takođe da se upotrebe za pripremanje proizvoda sa kombinacijom fiksne doze, na primer, zajedno sa nekim diuretikom ili drugom aktivnom komponentom. Pogodni diuretici su tiazidi i diuretici slični tiazidu, kao hidrohlorotiazid (HCTZ), klopamid, ksipamid ili hlorotalidon, i bilo koji drugi diuretici pogodni za tretman hipertenzije, kao npr. furozemid i piretanid, i njihove kombinacije sa amiloridom i triamterenom. HCTZ je inkompatibilan sa baznim sredstvima koja su komponenta formulacije telmisartanske tablete, na osnovu pronalaska. Ovaj problem može da se prevaziđe pomoću dvoslojne farmaceutske tablete koja se sastoji, od prvog sloja tablete koja sadrži telmisartan, pripremljenog od farmaceutske kompozicije prethodno ovde navedene, u prvom aspektu pronalaska, i drugog sloja tablete koji sadrži diuretik, u dezintegracionoj matrici tablete.

Kompozicija drugog sloja tablete obično sadrži 1.5 do 35 mas.%, prvenstveno 2 do 15 mas.% aktivnog sastojka; 25 do 75 mas.%, pvenstveno 35 do 65 mas.% punioca; 10 do 40 mas.%, prvenstveno 15 do 35 mas.% suvog veziva; 0.5 do 5 mas.%, prvenstveno 1 do 4 mas.% vlažnog granulacionog veziva; i 1 do 10 mas.%, prvenstveno 2 do 8 mas.% dezintegratora. Drugi ekscipijenti i adjuvanti se obično koriste u istim količinama kao u kompoziciji za prvi sloj tablete. Punilac može biti odabran od, anhidrovane laktoze, laktoze sušene raspršivanjem i monohidrata laktoze.

Tablete na osnovu ovog pronalaska mogu da budu veoma malo higroskopne, pa se mogu pakovati u PVC-blistere, PVDC-blistere, ili u materijal za pakovanje koji je nepropustljiv za vlagu, kao što su blister pakovanja u aluminijumskoj foliji, polipropilenske fiole, staklene bočice i bočice od HDPE-a.

Treći predmet pronalaska (postupak za pripremanje farmaceutskih kompozicija i

finalnih formulacija)

Treći predmet pronalaska odnosi se na postupke za proizvodnju prethodno navedenih čvrstih farmaceutskih kompozicija. Kompozicije, koje sadrže telmisartan, na osnovu pronalaska, mogu da se pripreme pogodnim postupkom koji je poznat stručnjacima, na primer, sušenjem vodenih rastvora zamrzavanjem (liofiliziranjem), oblaganjem nosećih čestica u fluidizovanom sloju, i nanošenjem rastvora na šećerne pelete ili druge nosače. Međutim, farmaceutske kompozicije se prvenstveno pripremaju primenom granulaci-onog postupka, npr. granulacionog postupka u fluidizovanom sloju (A), ili, alternativno, postupkom sušenja raspršivanjem (atomiziranjem) (B), što je u daljem posebno opisano. Prednost ima jednostavniji i jeftiniji granulacioni postupak u fluidizovanom sloju (A). Pošto je normalno da se u uzastopnim fazama postupka telmisartan rastvara i transformiše u oblik koji je u suštini amorfan, njegova početna kristalna morfologija i veličina čestica su od malog značaja za fizička i biofarmaceutska svojstva dobijene farmaceutske kompozicije.

Prema jednom prvom rešenju granulacioni postupak u fluidizacionom sloju (A) može biti primenjen za pripremanje farmaceutskih kompozicija, na osnovu pronalaska, za koji su karakteristični sledeći stupnjevi: (i) pripremanje granulacione tečnosti, kao vodenog rastvora, rastvaranjem 3 do 50 mas.% telmisartana zajedno sa sledećim komponentama, u vodi ili u mešovitom rastvoru etanola i vode: (a) baznim sredstvom, u molskom odnosu, bazno sredstvo : telmisartan = 1:1 do

10:1,

(b) nejonskim tenzidom ili emulgatorom, u količini oko 1 do 20 mas.%,

(ii) unošenje 25 do 70 mas.% vodorastvornog razblaživača u granulator sa fluidizaci-onim slojem, u datom slučaju, zajedno sa 10 do 20 mas.% suvog veziva, uključujući stupanj pred-mešanja, (iii) izvođenje granulacije u fluidizovanom sloju, uz upotrebu granulacione tečnosti za prskanje po komponentama unetim u granulator, (iv) posle završetka granulacionog sušenja i, u datom slučaju, prosejavanja dobijenog granulata, (v) u datom slučaju, mešanja granulata sa drugim ekscipijentima i/ili adjuvantima, radi pripremanja finalne kompozicije, i (vi) u datom slučaju, mlevenja tako dobij enog granulata radi dobijanja kompozicije u prahu sa određenom raspodelom veličine čestica;

pri čemu se sve količine date u procentima odnose na finalnu kompoziciju koja se priprema.

Povoljna rešenja procesa, što se tiče specifičnih komponenata i proporcionalnih količi-na, u potpunosti odgovaraju onim koje su ovde prethodno date, kada je u pitanju prvi aspekt pronalaska.

U stupnju pred-mešanja, stupnja (ii), ulazna temperatura vazduha može biti oko 60 do 120 °C. U granulacionom stupnju, stupnja (iii), ulazna temperatura vazduha može biti oko 80 do 100 °C. Brzina rasrpršivanja u velikoj meri zavisi od vrste upotrebljenog granulatora, kao i od veličine šarže i stručnjak može rutinski da je podesi. Tako, na primer, brzina prskanja od 400 do 1000 ml/min može biti pogodna za šaržu od 200 kg granulata. Takođe mogu da se upotrebe i manje i veće brzine prskanja.

U stupnju sušenja, stupnja (iv), ulazna temperatura je oko 60 do 120 °C, a trajanje sušenja može biti oko 1 do 30 minuta. U stupnju prosejavanja pogodno može da bude sito veličine meša od 0.5 do 3 mm.

Stupanj mlevenja (vi), koji se izvodi u datom slučaju, stručnjak može da izvede na uobičajeni način.

Prema drugom rešenju, postupak sušenja raspršivanjem (B) može da se upotrebi za pripremanje farmaceutskih kompozicija, na osnovu pronalaska, a za njega su karakteristični sledeći stupnjevi: (i) pripremanje vodenog rastvora za raspršivanje, rastvaranjem 3 do 50 mas.% telmisartana u vodi ili smeši rastvora etanola i vode, zajedno sa sledećim komponentama: (a) baznim sredstvom, u molskom odnosu bazno sredstvo : telmisartan = 1:1 do

10:1,

(b) nejonskim tenzidom ili emulgatorom, u količini oko 1 do 20 mas.%,

(ii) sušenje putem raspršivanja, pomenutog vodenog rastvora za raspršivanje, radi dobijanja granulata osušenog raspršivanjem; (iii) mešanje pomenutog granulata osušenog raspršivanjem sa 25 do 70 mas,% vodorastvornog razblaživača, radi dobijanja pred-smeše; (iv) u datom slučaju, mešanje pomenute pred-smeše sa nekim sredstvom koje olakšava proklizavanje; (v) u datom slučaju, dodavanje drugih ekscipijenata i/ili adjuvanata u nekom od stupnjeva

(i) do (iv),

pri čemu se sve date procentne količine odnose na finalnu kompoziciju koja se priprema.

Ako je potrebno da se podesi raspodela veličine čestica u tako dobijenoj, praškastoj kompoziciji, može da se primeni stupanj uobičajenog mlevenja, prvenstveno pre eventualnog dodavanja, prema stupnju (iv), sredstva koje olakšava proklizavanje. Osim toga, praškasta kompozicija može da se prevede u granulisanu kompoziciju primenom uobičajenih postupaka granulisanja.

Povoljna rešenja procesa, što se tiče specifičnih komponenata i proporcionalnih količina, u potpunosti odgovaraju onim koje su ovde prethodno date, kada je u pitanju prvi aspekt pronalaska.

Prema jednom od povoljnih rešenja procesa (B), vodeni alkalni rastvor telmisartana se priprema rastvaranjem aktivnog sastojka u vodi ili mešovitom rastvoru etanola i vode, uz pomoć jednog ili više baznih sredstava, kao natrijum-hidroksid ili meglumin. U datom slučaju, može se dodati usporivač kristalizacije. Sadržaj suve materije u polaznom vodenom rastvoru, obično je 10 do 40 mas.%, prvenstveno 20 do 30 mas.%.

Vodeni rastvor se zatim suši raspršivanjem na sobnoj temperaturi ili prvenstveno na povišenim temperaturama, na primer, između 50 i 100 °C, u sušnici sa raspršivanjem, sa istosmernim ili protivsmernim proticanjem, pri pritisku raspršivanja od, na primer 1 do 4 bara. Obično, uslovi sušenja raspršivanjem prvenstveno su tako odabrani da se granulat osušen raspršivanjem, koji sadrži zaostalu vlagu od < 5 mas.%, prvenstveno < 3.5 mas.%, dobija u separacionom ciklonu. Na kraju toga, izlazna temperaura vazduha sušnice sa raspršivanjem, prvenstveno se drži na vrednostima od između oko 80 i 90 °C, dok se drugi procesni parametri, kao pritisak raspršivanja, brzina raspršivanja, ulazna temperatura vazduha itd. podešavaju prema potrebi.

Granulat dobijen putem sušenja uz raspršivanje prvenstveno je fini prah čija je raspodela veličine čestica sledeća:

dio:<<>20 um prvenstveno < 10 um

dso: < 80 um, prvenstveno 20 do 55 um

d9o: < 350 um, prvenstveno 50 do 150 nm.

Posle sušenja raspršivanjem, aktivni sastojak (telmisartan), kao i ekscipijenti koje sadrži granulat sušen raspršivanjem, u suštini su u amorfnom stanju i kristalnost ne može da se otkrije (dokaže). Sa fizičke tačke gledišta, granulat sušen raspršivanjem je čvrst rastvor, ili staklo, gde je tranziciona temperatura stakla, Tg, prvenstveno > 50 °C, povoljnije je

> 80 °C.

Sredstvo koje olakšava proklizavanje obično se dodaje u pred-smešu u količini od 0.1 do 5 mas.%, prvenstveno 0.3 do 2 mas.%, u odnosu na masu finalne kompozicije.

Mešanje se izvodi u dva stupnja, tj. u prvom stupnju mešanja, granulat osušen rasprši-vanjem i razblaživač se pomešaju, npr. upotrebom miksera sa snažnim smicanjem ili gravitacionog blendera (sa slobodnim padanjem), pa se u sledećem stupnju mešanja sredstvo koje olakšava proklizavanje blenduje sa pred-smešom, takođe prvenstveno uz snažno smicanje. Međutim, postupak na osnovu pronalaska nije ograničen na te postupke mešanja i, obično, u svakom stupnju postupka mogu da se primene alternativni postupci mešanja, uključujući postupak mešanja, kao što je npr. mešanje u posudi, uz povremeno prosejavanje u toku mešanja.

Šarže granulata različitog sastava, dobijene procesom (A) ili (B), mogu međusobno da se blenduju kako bi se podesila željena kompozicija (koja je cilj), pa dodatno mogu da se blenduju sa drugim ekscipijentima i/ili adjuvantima, kao što su sredstva koja olakšavaju proklizavanje, ako je potrebno da se finalna kompozicija za preradu, podesi u finalnu formulaciju gotovu za upotrebu/ingestiju, na primer, za punjenje u kapsule, primenom pogodne mašine za punjenje kapsula, ili za direktno presovanje u tablete, primenom rotacione prese za tabletiranje.

Za direktno presovanje, finalna kompozicija može da se pripremi mešanjem komponenata na suvo, npr. pomoću miksera velikog intenziteta ili gravitacionog blendera. Alternativno, finalna kompozicija može da se pripremi primenom postupka vlažnog granulisanja, gde se vodeni rastvor vlažnog granulacionog veziva dodaje u pred-smešu, pa se zatim dobijeni vlažan granulat suši, npr. u sušnici sa fluidizovanim slojem ili u komori za sušenje. Osušena smeša se prosejava, pa se zatim dodaje sredstvo koje olakšava proklizavanje, npr. mešanjem u bubnju, ili primenom gravitacionog blendera, posle čega je kompozicija spremna za presovanje.

Dvoslojna tableta, navedena drugim aspektom pronalaska, može da se pripremi prema sledećem procesu: (i) pripremanje kompozicije za prvi sloj tablete, koja sadrži telmisartan, primenom granulacionog postupka u fluidizovanom sloju (A), ili postupka sušenja raspršivanjem (B), prethodno opisanih,

(ii) pripremanje kompozicije za drugi sloj tablete

a) mešanjem i/ili granulisanjem nekog diuretika sa sastojcima dezintegracione matrice tablete i, u datom slučaju, daljih ekscipijenata i/ili adjuvanata; b) umešavanjem sredstva koje olakšava proklizavanje, radi dobijanja finalne smeše za drugi sloj tablete (iii) unošenje u presu za tabletiranje, kompozicije prvog ili drugog sloja tablete; (iv) komprimovanje kompozicije pomenutog sloja tablete radi formiranja tabletnog sloja;

(v) unošenje u presu za tabletiranje, kompozicije drugog sloja tablete; i

(vi) presovanje kompozicija oba tabletna sloja radi dobijanja dvoslojne tablete.

Za pripremanje dvoslojne tablete, na osnovu ovog pronalaska, kompozicije prvog i drugog

tabletnog sloja mogu da se presuju na uobičajeni način u presi za dvoslojne tablete, npr. veoma brza rotaciona presa za dvoslojno tabletiranje.

Međutim, treba voditi računa da se ne primeni preterana sila presovanja za prvi sloj tablete. Prvenstveno, odnos primenjene kompresione sile za vreme presovanja prvog sloja tablete, prema kompresionoj sili primenjenoj za vreme presovanja oba tabletna sloja, i prvog i drugog, jeste u opsegu od 1:10 do 1:2. Na primer, prvi tabletni sloj može biti presovan umerenom silom od 4 do 8 kN, dok se glavno presovanje, prvog plus drugi sloj, izvodi silom od 10 do 20 kN.

Prilikom presovanja dvoslojne tablete, stvaranje odgovarajuće veze između dva sloja, postiže se pomoću privlačnih sila koje deluju na rastojanju (intermolekulske sile) i međusobnog mehaničkog povezivanja čestica.

Da bi se izbegla ukrštena (međusobna) kontamincija između prvog i drugog tabletnog sloja (koja može da dovede do dekompozicije HTCZ-a), bilo kakvi ostaci granulata treba pažljivo da se uklanjaju za vreme tabletiranja, intenzivnim usisavanjem površine kalupa u komori za tabletiranje.

Ispitivanje oslobađanja aktivnog sastojka

Čvrste oralne formulacije, na osnou ovog pronalaska, brže oslobađaju aktivni sastojak, telmisartan, i sa manjom zavisnošću od pH. Normalno je, da se bar 70% a tipično je da se bar 80% unetog leka rastvori posle 30 min, a da se oslobađanje najvećeg dela odigra za manje od 20 minuta.

Tabela 1 prikazuje tipičnu formulaciju u kapsuli, koja sadrži farmaceutsku kompoziciju pema pronalasku, označenu kao formulacija A, koja kao nejonski tenzid ili emulgator sadrži 8 mg Poloxamer-a 188 (polioksietilen[160]poliokspropilen[30]glikol) i odgova-rajuću referentnu fomulaciju, označenu B, koja umesto Poloxamer-ske komponente sadrži i dodatnih 8 mg D-manitola. Rastvaranje tih formulacija u kapsuli vršeno je u vodenom rastvoru sa pH 1.2 i 4.0, prema JP postupku sa lopaticama, 100 o/min, 900 ml, 37 °C, medijum za rastvaranje: pH 1.2 JP 1VI fluid, pH 4.0 pufer sa sirćetnom kiselinom; detekcija UV/296 nm.

Dobijeni rezultati mogu se videti na slikama 1 i 2 koje pokazuju oslobađanje aktivnog sastojka, telmisartana, prikazano kao "rastvaranje %". Oslobđanje telmisartana bilo je bitno brže u prisustvu Poloxamer-a 188.

KRATAK PRIKAZ CRTEŽA

Slika 1 prikazuje profil (tok) oslobađanja aktivnog sastojka, telmisartana, iz kapsule sa formulacijom A, na osnovu pronalaska, u poređenju sa odgovarajućom kapsulom sa formulacijom B, bez komponente Poloxamer 188, u vodenom rastvoru za testiranje (JP, l<vl>fluid) pripH 1.2.

Slika 2 prikazuje profil oslobađanja telmisartana iz formulacije A, u poređenju sa formulacijom B, u vodenom puferu sa sirćetnom kiselinom, pri pH 4.0.

Radi daljeg ilustrovanja ovog pronalaska dati su sledeći primeri kojima se ne vrši ograničavanje pronalaska.: Sledeća tabela prikazuje čvrste farmaceutske kompozicije, na osnovu pronalaska. Formulacije C, D, E, F i G jesu granulirane formulacije sa kojima mogu da se pune kapsule, formulacije D, E, F i G mogu takođe da se presuju u tablete. Sve formulacije sadrže 40 mg telmisartana, dok su alternativne formulacije kapsule i tablete, koje sadrže 20 ili 80 mg telmisartana, homologe formulacije.

Pripremanje:

1. Tečnost za granulisanje ili rastvor za prskanje

U odgovarajuću posudu od nerđajućeg čelika odmereno je 90 kg prečišćene vode, temperature između 20-40 °C. Zatim je dodavano jedno za drugim, 8 kg Poloxamer-a 188 (polioksietilen[160]polioksipropilen[30]glikol), 40 mg meglumina i 40 kg telmisar-tana (smeša polimorfnih oblika A i B), i uz intenzivno mešanje rastvarano u prečićenoj vodi sve dok nije dobijen praktično bistar rastvor. Ukupna zapremina je oko 160 lit..

2. Granulisanje

Alternativa ( a), za pripremanje Formulacije C:

U granulator sa fluidizovanim slojem uneto je 81.5 kg D-manitola i 30 kg kristalne celuloze (npr. Avicel PH101 ili 302), za kratko je izmešano, pa je to poprskano sa 178 kg tečnosti za granulisanje (sadrži 88 kg suve mase). Zatim je poprskano sa 2 lit. prečišćene vode, pa su izvedeni, stupanj sušenja pa stupanj prosejavanja.

Alternativa ( b), za pripremanje Formulacije D:

U granulator sa fluidizovanim slojem uneto je 80.6 kg D-manitola, pa je to poprskano sa 178 kg tečnosti za granulisanje (sadrži 88 kg suve mase). Zatim je poprskano sa 2 lit. prečišćene vode, pa su izvedeni, stupanj sušenja pa stupanj prosejavanja.

Alternativa ( c), za pripremanje Formulacije E:

U granulator sa fluidizovanim slojem uneto je 80.5 kg eritritola i 0.1 kg lake anhidrovane silicijumove kiseline, pa je to poprskano sa 178 kg tečnosti za granulisanje (sadrži 88 kg suve mase). Zatim je poprskano sa 2 lit. prečišćene vode, pa su izvedeni, stupanj sušenja pa stupanj prosejavanja.

Alternativa ( d), za pripremanje Formulacije F:

U granulator sa fluidizovanim slojem uneto je 70.6 kg eritritola i 10 kg sorbitola, pa je to poprskano sa 178 kg tečnosti za granulisanje (sadrži 88 kg suve mase). Zatim je poprskano sa 2 lit. prečišćene vode, pa su izvedeni, stupanj sušenja pa stupanj prosejavanja.

Alternativa ( e), za pripremanje Formulacije G:

U granulator sa fluidizovanim slojem uneto je 80.6 kg saharoze, pa je to poprskano sa 178 kg tečnosti za granulisanje (sadrži 88 kg suve mase). Zatim je poprskano sa 2 lit. prečišćene vode, pa su izvedeni, stupanj sušenja pa stupanj prosejavanja.

Podaci o procesu pred- mešanja:

Temperatura ulaznog vazduha: 80-100 °C

Završetak pred-mešanja: temperatura pražnjenja oko 55 °

Podaci o procesu granulisanja:

Temperatura ulaznog vazduha: 80-100 °C

Brzina prskanja: 500-900 ml/min

Podaci o procesu u stupnju sušenja:

Temperatura ulaznog vazduha: 80-100 °C

Završetak sušenja: temperatura pražnjenja viša od 70 °C

Trajanje sušenja: oko 5 minuta

Podaci o procesu u stupnju prosejavanja:

Granule su prosejavane, na primer, korišćenjem sita sa visokofrekvencnim vibriranjem, ili "comil" sita, sa veličinom meša od 1.5 mm.

3. Finalna mešavina za pripremanje formulacije za kapsule:

Dve šarže od 199.5 kg prosejanih granula, pripremljenih prema alternativi granulisanja (a), pomešane su u pogodnom mešaču, sa 10 o/min, tokom 10 do 20 min, dajući izmešanu šaržu od 399 kg, koja je na kraju pomešana sa 1 kg magnezijum-stearata, u pogodnom mešaču, sa 10 o/min, u toku oko 15 min, pa je tako dobijena finalna mešavina.

4. Finalna mešavina za pripremanje formulacije za tablete:

Dve šarže od 199.5 kg prosejanih granula, pripremljenih prema alternativi granulisanja (b), (c), (d) ili (e) pomešane su u pogodnom mešaču, sa 10 o/min, tokom 10 do 20 min, dajući izmešanu šaržu od 399 kg, koja je na kraju pomešana sa 1 kg magnezijum-stea-rata, u pogodnom mešaču, sa 10 o/min, u toku oko 15 min, pa je tako dobijena finalna mešavina.

5. Punjenje kapsula

Finalna mešavina formulacije za kapsule punjena je u kapsule korišćenjem odgovarajuće mašine za punjenjenje kapsula (100, 200 ili 400 mg po kapsuli).

6. Presovanje tableta

Primenom odgovarajuće rotacione prese za tabletiranje, finalna mešavina za komprimovanje tableta je presovana u tablete. Željena masa je 85, 170 ili 340 mg.

Procesni parametri za tabletiranje:

Tvrdoća tablete može da se podešava menjanjem glavne kompresione sile.

8. Proizvodnja formulacije sušene rasprašivanjem ( atomiziranjem)

Rastvor za rasprašivanje, prethodno opisan, rasprašivan je u pogodnoj sušnici za rasrpa-šivanje, npr. Niro P 6.3, snabdevenoj sa Schlick diznama za atomiziranje, prečnika 1.0 mm, uz proticanje kroz grejnu spiralu postavljenu pre sušnice, pa je sušenjem dobijan sivo-beli fini granulat. Sušenje je protiv-strujno sa pritiskom raspršivanja od 3 bara, sa ulaznom temperaturom vazduha od oko 125 °C i brzinom raspršivanja od oko 11 kg/h, tako da se postiže izlazna temperatura vazduha od oko 85 °C. Temperatura protoka kroz grejnu spiralu, u vodenom kupatilu, drži se na temperaturi od oko 80 °C.

U odgovarajućem mešaču, pri 10 o/min, tokom 15 minuta pomešano je 88 kg granula, osušenih rasprašivanjem, sa 80.6 kg D-manitola u prahu, pa je na kraju pomešano sa 1.4 kg magnezij um-stearata, čime se dobija finalna mešavina gotova za punjenje u kapsule ili za komprimovanje u tablete.

Claims

1. Farmaceutska kompozicija koja sadrži 3 do 50 mas.% telmisartana dispergovanog u rastvornoj matrici, koja sadrži (a) bazno sredstvo u molskom odnosu, bazno sredstvo : telmisartan = 1:1 do 10:1, (b) tenzid (serfaktant) ili emulgator, u količini od oko 1 do 20 mas.% finalne kompozicije, (c) 25 do 70 mas.% razblaživača rastvornog u vodi, i (d) u datom slučaju, 0 do 20 mas.% drugih ekscipijenata i/ili adjuvanata. a zbir svih komponenata iznosi do 100%.

2. Farmaceutska kompozicija, prema zahtevu 1, u kojoj bazno sredstvo jeste hidroksid metala kao što je NaOH ili KOH; ili je odabrano od, NaHC03, KHC03, Na2C03, K2C03, Na2HP04, K2HPO4, od baznih aminokiselina kao arginin; i od meglumina (N-meti-D-glukamin).

3. Farmaceutska kompozicija, prema zahtevu 1, u kojoj su tenzidi i emulgatori odabrani od poloksamera ili pluronika, poletilenglikola, polietilenglikol monostearata, polisorbata, natrij um lurilsulfata, polietoksilovanog ili hidrogenovanog ricinusnog ulja.

4. Farmaceutska kompozicija, prema zahtevu 1, u kojoj su tenzidi i emulgatori odabrani od poloksamera čija je prosečna molska masa od oko 2000 do 12.000.

5. Farmaceutska kompozicija, prema zahtevu 4, u kojoj je poloksamer odabran od poloksamera 182LF, poloksamera 331 i poloksamera 188.

6. Farmaceutska kompozicija, prema zahtevu 1, u kojoj su vodorastvorni razblaživači odabrani od ugljenihidrata, kao što su monosaharidi, kao glukoza; oligosaharidi, kao saharoza; i šećerni alkoholi, kao eritritol, sorbitol, manitol, dulcitol, ribitol i ksilitol.

7. Farmaceutska kompozicija, prema zahtevu 1, u kojoj su drugi ekscipijenti i/ili adjuvanti odabrani od, veziva, nosača, sredstava koja olakšavaju proklizavanje, sredstava koja regulišu tečljivost, usporivača kristalizacije, sredstava koja pomažu rastvaranje i sredstava za bojenje.

8. Čvrsta oralna farmaceutska formulacija, gotova za upotrebu/ingestiju, pripremljena od farmaceutske kompozicije, prema nekom od zahteva 1 do 7.

9. Formulacija, prema zahtevu 8, u obliku kapsule ili tablete.

10. Formulacija, prema zahtevu 8 ili 9, koja sadrži jediničnu dozu od 10 do 160 mg telmisartana.

11. Dvoslojna farmaceutska tableta koja se sastoji od prvog tabletnog sloja koji sadrži telmisartan, pripremljena od farmaceutske kompozicije, prema nekom od zahteva 1 do 7, i od drugog tabletnog sloja koji sadrži neki diuretik u tabletnoj matrici koja se razgrađuje.

12. Postupak za pripremanje farmaceutske kompozicije, prema zahtevu 1, primenom granulacionog postupka u fluidizacionom sloju (A), naznačen time, što se sastoji od sledećih stupnjeva: (i) pripremanje granulacione tečnosti, kao vodenog rastvora, rastvaranjem 3 do 50 mas.% telmisartana, u vodi ili u mešovitom rastvoru etanola i vode, zajedno sa sledećim komponentama: (a) baznim sredstvom, u molskom odnosu, bazno sredstvo : telmisartan = 1:1 do 10:1, (b) nejonskim tenzidom ili emulgatorom, u količini oko 1 do 20 mas.%, (ii) unošenje 25 do 70 mas.% vodorastvornog razblaživača u granulator sa fluidizacionim slojem, u datom slučaju, zajedno sa 10 do 20 mas.% suvog veziva, uključujući stupanj pred-mešanja, (iii) izvođenje granulacije u fluidizovanom sloju, uz upotrebu granulacione tečnosti za prskanje po komponentama unetim u granulator, (iv) posle završetka granulacionog sušenja i, u datom slučaju, prosejavanja dobijenog granulata, (v) u datom slučaju, mešanja granulata sa drugim ekscipijentima i/ili adjuvantima, radi pripremanja finalne kompozicije, i (vi) u datom slučaju, mlevenja tako dobijenog granulata radi dobijanja kompozicije u prahu sa određenom raspodelom veličine čestica; pri čemu se sve količine date u procentima odnose na finalnu kompoziciju koja se priprema.

13. Postupak za pripremanje farmaceutske kompozicije, prema zahtevu 1, primenom postupka sušenja raspršivanjem (B), naznačen time, što ga sačinjavaju sledeći stupnjevi: (i) pripremanje vodenog rastvora za raspršivanje, rastvaranjem 3 do 50 mas.% telmisartana, u vodi ili smeši rastvora etanola i vode, zajedno sa sledećim komponentama: (a) baznim sredstvom, u molskom odnosu bazno sredstvo : telmisartan = 1:1 do 10:1, (b) nejonskim tenzidom ili emulgatorom, u količini oko 1 do 20 mas.%, (ii) sušenje putem raspršivanja, pomenutog vodenog rastvora za raspršivanje, radi dobijanja granulata osušenog raspršivanjem; (iii) mešanje pomenutog granulata osušenog raspršivanjem sa 25 do 70 mas,% vodorastvornog razblaživača, radi dobijanja pred-smeše; (iv) u datom slučaju, mešanje pomenute pred-smeše sa nekim sredstvom koje olakšava proklizavanje; (v) u datom slučaju, dodavanje drugih ekscipijenata i/ili adjuvanata u neki od stupnjeva (i) do (iv), pri čemu se sve date procentne količine odnose na finalnu kompoziciju koja se priprema.

14. Postupak za pripremanje dvoslojne tablete, prema zahtevu 11, koji se sastoji od sledećih stupnjeva: (i) pripremanje kompozicije za prvi sloj tablete, koja sadrži telmisartan, primenom postupka prema zahtevu 12 ili 13, (ii) pripremanje kompozicije za drugi sloj tablete, putem a) mešanja i/ili granulisanja nekog diuretika sa sastojcima tabletne matrice koja se razgrađuje i, u datom slučaju, sa drugim ekscipijentima i/ili adjuvantima; b) primešivanja sredstva koje olakšava proklizavanje, radi dobijanja finalne mešavine za drugi sloj tablete; (iii) unošenje kompozicije, za prvi ili za drugi sloj tablete, u presu za tabletiranje; (iv) presovanje kompozicije za navedeni sloj tablete, radi obrazovanja tabletnog sloja; (v) unošenje kompozicije za drugi sloj tablete, u presu za tabletiranje; i (vi) presovanja kompozicija oba tabletna sloja, radi obrazovanja dvoslojne tablete.