ES2294664T3 - Soluciones de albumina humana terapeutica con baja actividad del activador de precalicreina (pka) y procedimiento de obtencion de las mismas. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para la reducción de la actividad del Activador de Precalicreína (PKA) en soluciones de albúmina purificada de origen humano y obtener su estabilidad a lo largo del tiempo, caracterizado por la extracción parcial de la Antitrombina durante el fraccionamiento del plasma humano para que la albúmina final presente un contenido de Antitrombina activa igual o superior a 0, 03 mg/g de albúmina.
Description
Soluciones de albúmina humana terapéutica con
baja actividad del Activador de Precalicreína (PKA) y procedimiento
de obtención de las mismas.
La presente invención se refiere de modo general
a soluciones de albúmina humana terapéutica con actividad del
Activador de Precalicreína (PKA) baja y estable en el tiempo y
asimismo a un procedimiento para la reducción de la actividad del
Activador de Precalicreína en soluciones de albúmina purificada de
origen humano.
El factor XII de la coagulación, (Hageman
factor) es una proteína de peso molecular 80.000 que
aproximadamente, en su forma activada está constituida por
fragmentos del mismo de peso molecular 28.000 aproximadamente. Este
factor XII activado (fXIIa) presenta actividad como Activador de
Precalicreína (PKA).
Aparte de su acción en los mecanismos de
coagulación de la sangre, el PKA actúa sobre la Precalicreína
catalizando su paso a Calicreína, la cual mediatiza el paso del
Kininógeno a Bradiquinina. La Bradiquinina es un potente
vasodilatador que puede provocar episodios de hipotensión. Además,
la Calicreína formada cataliza la formación de PKA,
retroalimentando el procedimiento.
Las soluciones de albúmina humana purificada del
plasma presentan utilidad terapéutica y son ampliamente utilizadas
como expansores del volumen sanguíneo en cirugía cardiovascular,
entre otros usos.
Sin embargo, el efecto hipotensivo causado por
la infusión rápida de soluciones de albúmina humana es una de las
reacciones adversas, grave en determinados casos, que se presenta
con mayor frecuencia relacionada con esta infusión de albúmina.
Como el PKA puede estar presente en estas
soluciones de albúmina humana como contaminante, generado a partir
del factor XII por contacto con superficies extrañas durante el
proceso de purificación de la albúmina u otras causas, se ha
limitado su contenido en dichas soluciones a niveles inferiores a 35
IU/ml (Farmacopea Europea).
En lotes de albúmina comercial, que a la fecha
de fabricación presentan unos niveles de PKA bajos, se ha observado
que durante su almacenamiento dentro del período de estabilidad
establecido, el nivel de PKA se incrementa con el tiempo.
Basándose en estos antecedentes los inventores
se han propuesto conseguir soluciones de albúmina humana terapéutica
con baja actividad del Activador de Precalicreína (PKA),
garantizando además una notable estabilidad de los niveles de PKA
en la solución de albúmina comercial durante el período de
almacenamiento establecido para que en cualquier momento se pueda
disponer clínicamente de una solución de albúmina humana terapéutica
con un muy bajo nivel de Activador de Precalicreína dentro de un
largo período de tiempo de almacenamiento previamente
establecido.
Después de extensos estudios e investigaciones
realizados, los inventores han descubierto que simultáneamente se
puede prevenir la generación de actividad de PKA en una solución de
albúmina humana y obtener un elevado grado de estabilidad a lo
largo del tiempo mediante el acotamiento de la cantidad de
Antitrombina en la albúmina final y, concretamente, con un
contenido de Antitrombina mayor de 0,03 mg/g a 0,10 mg/g de
albúmina, dando lugar a la presente invención.
La solución de albúmina objeto de la presente
invención se obtendrá mediante la extracción parcial de la
Antitrombina en una fase del fraccionamiento del plasma humano y en
particular por medio de extracción cromatográfica, por ejemplo, a
partir del plasma, del sobrenadante de crioprecipitación, del
sobrenadante de la fracción I o del sobrenadante de la fracción
II+III.
Esta extracción parcial de la Antitrombina puede
realizarse incidiendo sobre los parámetros que controlan la etapa
cromatográfica, variando por ejemplo la relación de carga de la
cromatografía, para que el efluente contenga una cantidad de
Antitrombina suficiente para detectar en la albúmina final una
concentración mayor o igual a 0,03 mg de Antitrombina activa/g de
albúmina.
Una forma de realización preferente es someter a
la extracción cromatográfica sólo una parte del total del volumen
que va a dar lugar al lote final de albúmina, mezclando
posteriormente los materiales sometidos a la extracción y los que
no han sido extraídos. Esto se puede hacer por mezclado de plasmas,
sobrenadantes (de crioprecipitado, de FrI o de FrII+III) o
fracciones (FrIV o FrV) a los que se ha extraído la Antitrombina
con otros a los que no se ha realizado dicha extracción. Este
mezclado debe ser en una proporción suficiente para detectar en la
albúmina final una concentración de Antitrombina mayor o igual a
0,03 mg de Antitrombina/g de albúmina.
A continuación, y a título simplemente
ilustrativo, se adjunta un ejemplo de realización de una solución de
albúmina según la invención.
Se procedió a la preparación de albúmina a
partir de FrV, con extracción de la Antitrombina del sobrenadante de
FrII+III mediante cromatografía de afinidad con
heparina-agarosa.
En la Tabla 1 se observa el contenido de
Antitrombina en la albúmina (producto final al 20% de
concentración), en función del porcentaje (%) del volumen de
sobrenadante de FrII+III al que se ha extraído cromatográficamente
la Antitrombina.
\vskip1.000000\baselineskip
La extracción de la Antitrombina tuvo lugar en
fracciones de sobrenadante respectivamente de 0, 50, 80 y 100% y
mezclando con las partes correspondientes de FII+FIII sin extracción
de Antitrombina.
Se observa que extrayendo la Antitrombina del
100% del sobrenadante de FII+III, en la albúmina (producto final)
no se detecta Antitrombina (valor inferior al límite de detección
del método). Se observa también que extrayendo la Antitrombina del
80% del sobrenadante de FrII+III, y mezclado con el 20% restante (al
que no se le ha extraído la Antitrombina) se detectan 0,0078 mg de
Antitrombina por ml de solución de albúmina al 20%.
En la Tabla 2 se observa la evolución en el
tiempo, a 5^{o}C, de la actividad PKA (IU) en soluciones de
albúmina al 20% (producto final) en relación al porcentaje de
extracción de Antitrombina realizado en el sobrenadante de la
FrII+III.
Se observa que en los procesos a los que se ha
extraído la Antitrombina del 100% del sobrenadante de FII+III, en
la albúmina (producto final) el nivel de actividad de PKA es más
alto desde el inicio, y con un incremento que a los doce meses ya
se acerca al límite establecido por la farmacopea europea. En
cambio, en los procesos en que se ha realizado una extracción
controlada o parcial de la Antitrombina, el nivel de actividad de
PKA en la solución de albúmina se mantiene en niveles bajos o
indetectables.
La descripción tiene solamente carácter
ilustrativo y no limita el alcance de la invención, que quedará
solamente definida por las reivindicaciones adjuntas con la debida
consideración de equivalentes y variaciones que puedan ser llevados
a cabo por expertos en la materia con conocimiento de la presente
invención y que quedarán igualmente comprendidos dentro del alcance
de la misma.
Claims (10)
1. Procedimiento para la reducción de la
actividad del Activador de Precalicreína (PKA) en soluciones de
albúmina purificada de origen humano y obtener su estabilidad a lo
largo del tiempo, caracterizado por la extracción parcial de
la Antitrombina durante el fraccionamiento del plasma humano para
que la albúmina final presente un contenido de Antitrombina activa
igual o superior a 0,03 mg/g de albúmina.
2. Procedimiento, según la reivindicación 1,
caracterizado porque la extracción parcial y controlada de la
Antitrombina se realiza por vía cromatográfica.
3. Proceso de obtención de albúmina, según la
reivindicación 1, caracterizado porque la extracción
cromatográfica de la Antitrombina se ha realizado en el plasma.
4. Proceso de obtención de albúmina, según la
reivindicación 1, caracterizado porque la extracción
cromatográfica de la Antitrombina se ha realizado en el
sobrenadante de crioprecipitación.
5. Proceso de obtención de albúmina, según la
reivindicación 1, caracterizado porque la extracción
cromatográfica de la Antitrombina se ha realizado en el
sobrenadante de la fracción I.
6. Proceso de obtención de albúmina, según la
reivindicación 1, caracterizado porque la extracción
cromatográfica de la Antitrombina se ha realizado en el
sobrenadante de la fracción II+III.
7. Proceso de obtención de albúmina, según la
reivindicación 1, caracterizado porque la Antitrombina se ha
extraído mediante cromatografía de afinidad.
8. Proceso de obtención de albúmina, según la
reivindicación 1, caracterizado porque la Antitrombina se ha
extraído mediante cromatografía de intercambio de iones.
9. Solución de albúmina humana purificada, de
origen humano, preparada por el procedimiento de las
reivindicaciones 1 a 8, que tiene un contenido de
anti-trombina activa de 0,03 a 0,10 mg/g de
albúmina, actividad de precalicreina (PKA) inferior a 35 IU/ml, y
estabilidad en el tiempo.
10. Solución de albúmina humana purificada,
según la reivindicación 9, caracterizada porque la actividad
de PKA permanece en 35 IU/ml o un valor inferior durante un mínimo
de 12 meses.
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