ES2221817B1 - "soluciones de albumina humana terapeutica con baja actividad del activador de precalicreina (pka) y procedimiento de obtencion de las mismas". - Google Patents
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Abstract
Soluciones de albúmina humana terapéutica con
baja actividad del Activador de Precalicreína (PKA) y procedimiento
de obtención de las mismas.
La invención da a conocer una solución de
albúmina purificada de origen humano con baja actividad de Activador
de Precalicreína (PKA) y estabilidad en el tiempo, caracterizada por
presentar un contenido de Antitrombina igual o mayor a 0,03 mg/gr de
albúmina, y un procedimiento de obtención de la misma basado en la
extracción parcial de la Antitrombina durante el fraccionamiento del
plasma humano.
Description
Soluciones de albúmina humana terapéutica con
baja actividad del Activador de Precalicreína (PKA) y procedimiento
de obtención de las mismas.
La presente invención se refiere de modo general
a soluciones de albúmina humana terapéutica con actividad del
Activador de Precalicreína (PKA) baja y estable en el tiempo y
asimismo a un procedimiento para la reducción de la actividad del
Activador de Precalicreína en soluciones de albúmina purificada de
origen humano.
El factor XII de la coagulación, (Hageman factor)
es una proteína de unos 80.000 de peso molecular, que en su forma
activada está constituida por fragmentos del mismo de unos 28.000 de
peso molecular. Este factor XII activado (fXIIa) presenta actividad
como Activador de Precalicreína (PKA).
Aparte de su acción en los mecanismos de
coagulación de la sangre, el PKA actúa sobre la Precalicreína
catalizando su paso a Calicreína, la cual mediatiza el paso del
Kininógeno a Bradiquinina. La Bradiquinina es un potente
vasodilatador que puede provocar episodios de hipotensión. Además,
la Calicreína formada cataliza la formación de PKA, retroalimentando
el sistema.
Las soluciones de albúmina humana purificada del
plasma presentan utilidad terapéutica y son ampliamente utilizadas
como expansores del volumen sanguíneo en cirugía cardiovascular,
entre otros usos.
Sin embargo, el efecto hipotensivo causado por la
infusión rápida de soluciones de albúmina humana es una de las
reacciones adversas, grave en determinados casos, que se presenta
con mayor frecuencia relacionada con esta infusión de albúmina.
Como el PKA puede estar presente en estas
soluciones de albúmina humana como contaminante, generado a partir
del factor XII por contacto con superficies extrañas durante el
proceso de purificación de la albúmina, u otras causas, se ha
limitado su contenido en dichas soluciones a niveles inferiores a 35
UI/ml (Farmacopea Europea).
En lotes de albúmina comercial, que a la fecha de
fabricación presentan unos niveles de PKA bajos, se ha observado que
durante su almacenamiento dentro del período de estabilidad
establecido, el nivel de PKA se incrementa con el tiempo.
Basándose en estos antecedentes los inventores se
han propuesto conseguir soluciones de albúmina humana terapéutica
con baja actividad del Activador de Precalicreína (PKA) garantizando
además una notable estabilidad de los niveles de PKA en la solución
de albúmina comercial durante el período de almacenamiento
establecido para que en cualquier momento se pueda disponer
clínicamente de una solución de albúmina humana terapéutica con un
muy bajo nivel de Activador de Precalicreína dentro de un largo
período de tiempo de almacenamiento previamente establecido.
Después de extensos estudios e investigaciones
realizados, los inventores han descubierto que simultáneamente se
puede prevenir la generación de actividad de PKA en una solución de
albúmina humana y obtener un elevado grado de estabilidad a lo largo
del tiempo mediante el acotamiento de la cantidad de Antitrombina en
la albúmina final y concretamente, con un contenido de Antitrombina
mayor o igual a 0,03 mg/gr de albúmina dando lugar a la presente
invención.
La solución de albúmina objeto de la presente
invención se obtendrá mediante la extracción parcial de la
Antitrombina en una fase del fraccionamiento del plasma humano y en
particular por medio de extracción cromatográfica, por ejemplo, a
partir del plasma, del sobrenadante de crioprecipitación, del
sobrenadante de la fracción I o del sobrenadante de la fracción
II+III.
Esta extracción parcial de la Antitrombina puede
realizarse incidiendo sobre los parámetros que controlan la etapa
cromatográfica, variando por ejemplo la relación de carga de la
cromatografía, para que en el efluente aparezca una cantidad de
Antitrombina suficiente para detectar en la albúmina final una
concentración mayor o igual a 0,03 mg de Antitrombina activa/gr de
albúmina.
Una forma de realización preferente es someter a
la extracción cromatográfica sólo una parte del total del volumen
que va a dar lugar al lote final de albúmina, mezclando
posteriormente los materiales sometidos a la extracción y los que no
han sido extraídos. Esto se puede hacer por mezclado de plasmas,
sobrenadantes (de crioprecipitado, de FrI o de FrII+III) o
fracciones (FrIV o FrV) a los que se ha extraído la Antitrombina con
otros a los que no se ha realizado dicha extracción. Este mezclado
debe ser en una proporción suficiente para detectar en la albúmina
final una concentración de Antitrombina mayor o igual a 0,03 mg de
Antitrombina/gr de albúmina.
A continuación, y a título simplemente
ilustrativo, se adjunta un ejemplo de realización de una solución de
albúmina según la invención.
\newpage
Se procedió a la preparación de albúmina a partir
de FrV, con extracción de la Antitrombina del sobrenadante de
FrII+III mediante cromatografía de afinidad con
heparina-agarosa.
En la Tabla 1 se observa el contenido de
Antitrombina en la albúmina (producto final al 20% de
concentración), en función del porcentaje (%) del volumen de
sobrenadante de FrII+III a la que se ha extraído cromatográficamente
la Antitrombina.
| Extracción de Antitrombina en | Contenido de Antitrombina | Contenido de Antitrombina |
| fracciones de sobrenadante | (mg/ml) en producto final | (mg/gr de albúmina) en |
| FII+FIII % | (alb. 20%) | producto final |
| 0 (n=5) | 0,020 | 0,1 |
| 50 (n=2) | 0,013 | 0,065 |
| 80 (n=5) | 0,0078 | 0,039 |
| 100 (n=6) | <0,006 | <0,03 |
La extracción de la Antitrombina tuvo lugar en
fracciones de sobrenadante respectivamente de 0, 50, 80 y 100% y
mezclando con las partes correspondientes de FII+FIII sin extracción
de Antitrombina.
Se observa que extrayendo la Antitrombina del
100% del sobrenadante de FII+III, en la albúmina (producto final) no
se detecta Antitrombina (valor inferior al límite de detección del
método). Se observa también que extrayendo la Antitrombina del 80%
del sobrenadante de FrII+III, y mezclado con el 20% restante (al que
no se le ha extraído la Antitrombina) se detectan 0,0078 mg de
Antitrombina por ml de solución de albúmina al 20%.
En la Tabla 2 se observa la evolución en el
tiempo, a 5ºC, de la actividad PKA (UI) en soluciones de albúmina
20% (producto final) en relación al porcentaje de extracción de
Antitrombina realizado en el sobrenadante de la FrII+III.
\newpage
Se observa que en los procesos a los que se ha
extraído la Antitrombina del 100% del sobrenadante de FII+III, en la
albúmina (producto final) el nivel de actividad de PKA es mas alto
desde el inicio, y con un incremento que a los 12 meses ya se acerca
al límite establecido por la farmacopea europea. En cambio, en los
procesos en que se ha realizado una extracción controlada o parcial
de la Antitrombina el nivel de actividad de PKA en la solución de
albúmina se mantiene en niveles bajos o indetectables.
La descripción tiene solamente carácter
ilustrativo y como se comprenderá no limita el alcance de la
invención, que quedará solamente definida por las reivindicaciones
adjuntas con la debida consideración de equivalentes y variaciones
que puedan ser llevadas a cabo por expertos en la materia después
del conocimiento de la presente invención y que quedarían igualmente
comprendidos dentro del alcance de la misma.
Claims (9)
1. Procedimiento para la reducción de la
actividad del Activador de Precalicreína (PKA) en soluciones de
albúmina purificada de origen humano y obtener su estabilidad a lo
largo del tiempo, caracterizado por la extracción parcial de
la Antitrombina durante el fraccionamiento del plasma humano para
que la albúmina final presente un contenido de Antitrombina activa
igual o superior a 0,03 mg/gr de albúmina.
2. Procedimiento, según la reivindicación 1,
caracterizado porque la extracción parcial y controlada de la
Antitrombina se realiza por vía cromatográfica.
3. Proceso de obtención de albúmina, según la
reivindicación 1, caracterizado porque la extracción
cromatográfica de la Antitrombina se ha realizado en el plasma.
4. Proceso de obtención de albúmina, según la
reivindicación 1, caracterizado porque la extracción
cromatográfica de la Antitrombina se ha realizado en el sobrenadante
de crioprecipitación.
5. Proceso de obtención de albúmina, según la
reivindicación 1, caracterizado porque la extracción
cromatográfica de la Antitrombina se ha realizado en el sobrenadante
de la fracción I.
6. Proceso de obtención de albúmina, según la
reivindicación 1, caracterizado porque la extracción
cromatográfica de la Antitrombina se ha realizado en el sobrenadante
de la fracción II+III.
7. Proceso de obtención de albúmina, según la
reivindicación 1, caracterizado porque la Antitrombina se ha
extraído mediante cromatografía de afinidad.
8. Proceso de obtención de albúmina, según la
reivindicación 1, caracterizado porque la Antitrombina se ha
extraído mediante cromatografía de intercambio de iones.
9. Solución de albúmina purificada de origen
humano con baja actividad de Activador de Precalicreína (PKA) y
estabilidad en el tiempo, caracterizada por presentar un
contenido de Antitrombina activa igual o mayor a 0,03 mg/gr de
albúmina.
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