ES2295045T3 - Metodo de diagnostico o de tratamiento del sindrome del colon irritable y otros trastornos. - Google Patents

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Abstract

Un método de diagnóstico del síndrome de colon irritable a partir del aliento de un sujeto que comprende: detectar la presencia de un sobre crecimiento de bacterias en el intestino delgado en un sujeto humano que tenga al menos un síntoma asociado con un diagnóstico sospechoso de síndrome de colon irritable, en donde el diagnóstico sospechosos esté corroborado por la presencia de un sobre crecimiento de bacterias intestinales; y en donde el sobre crecimiento de las bacterias en el intestino delgado sea determinado por un ensayo de H2 de lactulosa del aliento.

Description

Método de diagnóstico o de tratamiento del síndrome del colon irritable y otros trastornos.
1. Campo de la invención
Esta invención se refiere a las artes médicas. Se refiere a un método de diagnóstico y de tratamiento del síndrome del colon irritable y otros trastornos, tales como la enfermedad de Crohn, el síndrome de la fatiga crónica, la fibromialgia, la depresión, el trastorno de déficit de atención/hiperactividad, la esclerosis múltiple, el lupus eritematoso sistémico y otras enfermedades antoinmunes en un sujeto humano.
2. Discusión del estado de la técnica relacionado
El síndrome del colon irritable, la enfermedad de Crohn, el síndrome de la fatiga crónica, la fibromialgia, la depresión, el trastorno del déficit de atención/hiperactividad, y las enfermedades autoinmunes, por ej., la esclerosis múltiple y el lupus eritematoso sistémico, son todos ellos estados clínicos de etiología no clara.
El síndrome del colon irritable (IBS) es el más común de todos los trastornos gastrointestinales, que afecta entre un 11-14% de los adultos y que representa más del 50% de todos los pacientes con dolencias digestivas. (G. Triadafilopoulos y col., Bowel dysfunction in fibromyalgia, Digestive Dis. Sci. 36 (1): 59-64 [1991]; W. G. Thompson, Irritable Bowel syndrome: pathogenesis and management, Lancet 341: 1569-72 [1993]). Se piensa que sólo una minoría de gente con IBS busca realmente tratamiento médico. Los pacientes con IBS presentan síntomas dispares, por ejemplo, dolor abdominal relacionado de forma predominante con la defecación, diarrea y estreñimiento alternante, distensión abdominal, gases y mucus excesivo en las deposiciones.
Se han propuesto un número de causas posibles para el IBS, pero ninguna ha sido totalmente aceptada. (W. G. Thompson [1993]). Estas hipótesis incluyeron una dieta occidental pobre en fibra, malfuncionamiento de la motilidad intestinal, percepción anormal del dolor, psicología o comportamiento anormal, o respuesta psicofisiológica al estrés.
Una dieta elevada en fibra incrementa la cantidad de deposiciones y acorta el tiempo de tránsito en el intestino. Sin embargo la presencia del IBS en los países no occidentales, tales como en China e India, y el fracaso de los suplementos dietéticos de fibra para tratar el IBS en ensayos clínicos doble-ciego son inconsistentes con la "hipótesis de la fibra" como causa del IBS. (W. Bi-zhen y P- Qi-Ying, Functional bowel disorders in apparently healthy Chinese people, Chin. J. Epidemiol. 9: 345-49 [1988]; K. W. Heaton, Role of dietary fiber in irritable bowel syndrome. En: R. W. Read [ed.], Irritable bowel syndrome, Grune and Stratton, Londres, págs. 203-22 [1985]; W. G. Thompson y col., Functional bowel disorders and functional abdominal pain, Gastroenterol. Int. 5: 75-92 [1992]).
Aquellos que experimentan el IBS crónico están a menudo deprimidos y ansiosos. Se ha utilizado el tratamiento con antidepresivos tricíclicos para aumentar el umbral del dolor en algunos pacientes de IBS. (W. G. Thompson [1993]). Abreu y col. y Rabinovich y col., han enseñado el uso de antagonistas del factor de liberación de corticotropina para mejorar los síntomas relacionados con el estrés, incluyendo la depresión y la ansiedad, en el IBS, la anorexia nerviosa, y otros trastornos. (M. E. Abreu, Corticotropin-releasing factor antagonism compounds, patente U.S. No. 5.063.245; A. K. Rabinovich y col., Benzoperimidine-carboxylic acids and derivatives thereof, patente U.S. No. 5.861.398). Becker y col. enseñan el uso de antagonistas de serotonina para tratar la depresión y la ansiedad asociada con el IBS y otros estados. (D. P. Becker y col ., Meso-azacyclic aromatic acid amides and esters as serotonergic agents, patente U.S. No. 5.612.366).
Aquellos con síntomas de IBS no han mostrado tener un carácter psicológico o psicosocial diferente de la población normal. (W. E. Whitehead y col., Symptoms of psychologic distress associated with irritable bowel syndrome: comparison of community and medical clinic simples, Gastroenterol. 95: 709-14 [1988]). Pero muchos pacientes del IBS parecen percibir la actividad intestinal normal como dolorosa. Por ejemplo, los pacientes del IBS experimentan dolor a volúmenes más bajos de distensión rectal que los normales o tienen un umbral menor que el normal para percibir la actividad de la pase III del complejo motor de migración. (W. E. Whitehead y col., Tolerance for rectosigmoid distension in irritable bowel syndrome, Gastroenterol. 98: 1187-92 [1990]; J. E. Kellow y col., Enhanced perception of physiological intestinal motility in the irritable bowel syndrome, Gastroenterol. 101(6): 1621-27 [1991]).
La motilidad del intestino en pacientes de IBS difiere de los controles normales en la respuesta a varios estímulos tales como fármacos, hormonas, alimentos, y estrés emocional. (D. G. Wangel y D. J. Séller, Intestinal motility in man, III: mechanisms of constipation and diarrhea with particular reference to the irritable bowel, Gastroenterol. 48: 69-84 [1965]; R. F. Harvey y A. E. Read, Effect of cholecystokinin on colon motility on and symptoms in patients with irritable bowel syndrome, Lancet i: 1-3 [1973]; R. M. Valori y col., Effects of different types of stress and "prokinetic drugs" on the control of the fasting motor complex in humans, Gastroenterol. 90: 1890-900 [1986]).
Evans y col. Y Gorard y Farthing reconocen que el síndrome del colon irritable está frecuentemente asociado a la motilidad gastro-intestinal trastornada. (P. R. Evans y col., Gastroparesis and small bowel dysmotility in irritable bowel syndrome, Dig. Dis. Sci. 42 810): 2087-93 [1997]; D. A. Gorard y M. J. Farthing, Intestinal motor function in irritable bowel syndrome, Dig. Dis. 12(2): 72-84 [1994]). El tratamiento dirigido a la dismotilidad del intestino en el IBS incluye el uso de antagonistas de serotonina (D. P. Becker y col. Meso-azacyclic aromatic acid amides and esters as serotonergic agents. patente U. S. No. 5.612.366; M. Ohta y col., Method of treatment of intestinal diseases, patente U. S. No.5.547.961) y antagonistas de colecistoquina (Y. Sato y col., Benzodiazepine derivatives, Patente U. S. No. 4.970.207; H. Kitajima y col., Thienylazole compound and thienotriazolodiazepine compound, patente U. S. No. 5.760.032). Pero el índice de motilidad colónica, la actividad mioeléctrica alterada en el colon y la pequeña dismotilidad intestinal no han probado ser herramientas diagnósticas de confianza, debido a que no son específicas del IBS. (W. G. Thompson [1993]).
Debido a que no hay ninguna causa subyacente conocida para el IBS, el tratamiento del IBS ha sido dirigido primariamente a los síntomas del dolor, estreñimiento o diarrea.
Por ejemplo, la administración de la hormona de tipo polipéptido relaxina, utilizada para relajar los músculos involuntarios de los intestinos, es un tratamiento que ha demostrado que alivia el dolor asociado con el IBS. (S. K. Yue, Method of treating myofascial pain syndrome with relaxin, patente U. S. No. 5.863.552).
Borody y col. han demostrado que el uso de una preparación laxativa conteniendo picosulfato para tratar el estreñimiento en el IBS, provoca un sobre crecimiento de las bacterias del intestino, e infecciones del intestino bacterianas crónicas. (T. J. Borody y col., Picosulfate-containing preparation for colonic evacuation, patente U. S. No. 5.858.403). Borody también ha demostrado el uso de un agente anti-inflamatorio para tratar el IBS. (T. J. Borody, Treatment of non-inflamatory and non-infectious bowel disorders, patente U. S. No. 5.519.014). Además, el estreñimiento en el IBS ha sido tratado con compuestos de amidinourea. (J. Yelnosky y col., Amidinoureas for treating irritable bowel syndrome, patente U. S. Nos. 4.701.457 y 4.611.011).
Kuhla y col. han demostrado el uso de compuestos de triazinona para aliviar los síntomas del IBS de estreñimiento, diarrea, y dolor abdominal. (D. E. Kuhla y col., Triazinones for treating irritable bowel syndrome, patente U. S. No. 4.562.188). Y Kitazawa y col. han demostrado el uso de compuestos de ácido nafta- y fenil- sulfonilalcanoico para tratar los síndromes del IBS. (M. Kitazawa y col., Naphthysulfonylalkanoic acid compounds and pharmaceutical compositions thereof, patente U. S. No. 5.177.069; M. Kitazawa y col., Phenylsulfonylalkanoic acid compounds and pharmaceutical compositions thereof, patente U. S. No. 5.145.869). Day ha enseñado un tratamiento del IBS que implica la administración de un polímero de unión a aniones y un polímero hidrofílico. (C. E. Day, Method for treatment of irritable bowel syndrome, patente U. S. No. 5.380.522). Y Borody y col. han enseñado el uso de derivados de ácido salicílico para tratar el IBS. (T. J. Borody y col., Treatment of non-inflammatory and non-infectious bowel disorders, patente U. S. No. 5.519.014).
También se ha intentado una aproximación prebiótica al tratamiento del IBS. Por ejemplo, Allen y col. han descrito el uso de una cepa de Enterococcus faecium para aliviar los síntomas. (W. D. Allen y col., Probiotic containing Enterococcus faecium strain NCIMB 40371, patente U. S. No. 5.728.380 y Probiotic, patente U. S. No. 5.589.168). Borody ha enseñado un método para el tratamiento del síndrome de colon irritable por al menos la eliminación parcial de la microflora intestinal existente por lavado y sustitución con una nueva comunidad bacteriana introducida por inoculo fecal a partir de un donante humano seleccionado de la enfermedad o por una composición que comprende especies de Bacteroides y de Escherichia coli. (T. J. Borody, Treatment of gastro-intestinal disorders with a fecal composition or a composition of bacteroides and E. coli , patente U. S. No. 5.443.826). La fibromialgia (FM) es un síndrome de dolor generalizado intenso y sensibilidad local extendida, asociada normalmente con rigidez matinal, fatiga, y trastornos del sueño. (F. Wolfe, Fibromyalgia: the clinical syndrome, Rheum. Dis. Clin. N. AMER. 15 (1): 1-17 [1989]). La fibromialgia está normalmente asociada con el IBS (en un 34-50% de los casos de FM) o con otros síntomas gastrointestinales, con el fenómeno de Raynaud, con dolor de cabeza, con hinchazón subjetiva, parestesias, anormalidad psicológica o incapacidad funcional, algunas veces con síntomas de solapamiento de la artritis coexistente, trastornos cervicales o de la parte inferior de la espalda, y tendonitis. La fibromialgia afecta al 1-5% de la población y es más prevalerte entre mujeres que en hombres. (G. Triadafilopoulos y col. [1991]).
Como en el IBS, un diagnóstico de la FM se correlaciona con un umbral de dolor disminuido entre los pacientes de FM en comparación con los no pacientes. (F. Wolfe y col., Aspects of Fibromyalgia in the General Population: Sex, Pain Threshold, and Fibromyalgia Symptoms, J. Rheumatol. 22: 151-56 [1995]). Pero otras evaluaciones de laboratorio convencionales de los pacientes de FM son uniformemente normales. (G. Triadafilopoulos y col. [1991]). Los síntomas de los pacientes de FM son uniformemente normales. (G. Triadafilopoulos y col. [1991]). Los síntomas de los pacientes de FM son tratados de forma típica con agentes anti-inflamatorios y con dosis bajas de antidepresivos tricíclicos. La administración de relaxina para la disfunción involuntaria del músculo es también un tratamiento que muestra una mejoría en el dolor asociado con la fibromialgia. (S. K. Yue, Method of treating myofascial pain syndrome with relaxin, patente U. S. No. 5.863.552). Sin embargo, no se conoce la causa de la FM a la que pueda dirigirse el diagnóstico y/o el tratamiento.
El síndrome de fatiga crónica (CFS) afecta a más de medio millón de americanos. (P. H. Levine, What we know about chronic syndrome and its relevant to the practicing physician, Am. J. Med. 105 (3A): 100S-03S [1998]). El síndrome de la fatiga crónica está caracterizado por un repentino comienzo de una fatiga persistente, debilitante y una pérdida de energía que dura al menos seis meses y que no puede ser atribuida a otros estados médicos o psiquiátricos; los síntomas incluyen dolor de cabeza, discapacidad cognitiva y del comportamiento, garganta irritada, dolor en los nódulos linfáticos y articulaciones, y fiebre de grado bajo. (M. Terman y col., Chronic Fatigue Syndrome and Seasonal; Affective Disorder: Comorbidity, Diagnostic Overlap, and Implications for Treatment, Am. J. Med. 105 (3A): 115S-24S [1998]). También son comunes la depresión y los síntomas relacionados, incluyendo trastornos del sueño, ansiedad, y empeoramiento de los síntomas premenstruales y de otras complicaciones ginecológicas. (A. L. Komaroff y D. Buchwald, Symptoms and signs of chronic fatigue syndrome, Rev. Infect. Dis. 13: S8-S11 [1991]; B. L. Harlow y col., Reproductive correlates of chronic fatigue syndrome, Am. J. Med. 105 (3A): 94S-99S [1998]). Otras anormalidades fisiológicas también están asociadas con el CFS en muchos pacientes, incluyendo hipotensión mediada-neuralmente, hipocortisolismo, y desregulación inmunológica. (P. H. Levine [1998]). Un subgrupo de pacientes de CFS se quejan de un estado de humor exacerbado, habilidad para el trabajo disminuida y dificultad para despertarse durante los meses de invierno, semejanza al trastorno afectivo estacional. (M. Terman y col. [1998]).
La etiología del CFS ha sido desconocida, y la heterogeneidad de los síntomas del CFS han precluido el uso de cualquier ensayo de laboratorio diagnóstico particular. (P. H. Levine [1998]). Se han sugerido paralelismos sintomáticos entre el CFS y un número de otros estados de enfermedad, resultantes de enfermedades víricas, exposición tóxica, hipotensión ortostática, y estrés, pero no se ha demostrado que ninguno de estos tenga un papel causal en el CFS. (E. g., I. R. Bell y col., Illness from low levels of environmental chemicals: relevantes to chronic fatigue syndrome and fibromyalgia, Am. J. Med. 105 (3A): 74S-82S [1998]; R. L. Bruno y col., Parallels between post-polio fatigue and chronic fatigue syndrome: a common pathopsysiology?, Am. J. Med. 105 (3A): 66S-73S [1998]; R. Glaser y J. K. Kiecolt-Glaser, Stress-associated immune modulation: relevance to viral infections and chronic fatigue syndrome, Am. J. Med. 105 (3A): 35S-42S [1998]; P. C. Rowe y H. Calkins, Neurally mediated hypotension and chronic fatigue syndrome, Am. J. Med. 105 (3A): 15S-21S [1998]; LO. A. Jason y col., Estimating the prevalence of chronic fatigue syndrome among nurses, Am. J. Med. 105 (3A): 91S-93S [1998]). Un estudio describió que no había soporte para un papel etiológico en el CFS de la infección de Yersinia enterocolitica. (C. M. Swanink y col., Yersinia entercolitica and the chronic fatigue syndrome, J. Infect. 36(3): 269-72 [1998]). De acuerdo con ello, no ha habido causa conocida a la que pueda dirigirse el diagnóstico y/o el tratamiento del CSF.
Consecuentemente, el diagnóstico y el tratamiento del CFS han continuado estando dirigidos a los síntomas, más que a una causa tratable subyacente. Por ejemplo, el uso de relaxina ha sido descrito para la relajación de los músculos involuntarios y de este modo aliviar el dolor asociado con el CFS. (S. K. Yue, Method of treating myofascial pain syndrome with relaxin, patente U. S. No. 5.863.552).
El trastorno del déficit de atención/hiperactividad (ADHD) es un trastorno del comportamiento heterogéneo de etiología desconocida que aparece siempre primero en niños, afectando a un 3-20% de los niños en edad escolar, y continua afectando hasta un 3% de los adultos. (Revisado en L. L. Greenhill, Diagnosing attention deficit/hyperactivity disorder in children, J. Clin. Psychiatry 59 Suppl 7: 31-41 )1998]). Los afectados con síntomas de ADHD muestran de forma típica falta de atención y distracción (del tipo AD), hiperactividad y comportamientos impulsivos (del tipo HI), o una combinación de estos, hasta un grado que perjudica el funcionamiento normal y es a menudo socialmente perjudicial. (M. L. Wolraich y col., Examination of DSM-IV criteria for attention deficit/hyperactivity disorder in a county-wide sample J. Dev. Behav. Pediatr. 19(3): 162-68 [1998]; j. J. Hudziak y col., Latent class and factor analysis of DSM-IV ADHD: a twin study of female adolescents, J. Am. Acad. Chid. Adolesc. Psychiatry 37(8): 848-57 [1998]). A menudo se prescriben estimulantes del sistema nervioso central, antidepresivos tricíclicos, antihipertensivos, analgésicos, o fármacos anti-maníacos, pero no se conoce la causa del ADHD al cual pueda dirigirse el diagnóstico y/o el tratamiento. (S. C. Scheneider y G. Tan, Attention deficit/hyperactivity disorder. In pursuit of diagnostic accuracy. Postgrad. Med. 101(4): 231-2, 235-40 [1997]; W. J. Barbaresi, Primary-care approach to the diagnostic and management of attention deficit/hyperactivity disorder, Mayo Cli. Proc. 71(5): 463-71 [1996]).
Tampoco ha habido una causa conocida para las enfermedades autoinmunes, incluyendo la esclerosis múltiple y el lupus sistémico eritematoso. La esclerosis múltiple (MS) es una enfermedad neurológica que afecta a adolescentes y a adultos jóvenes menores de 35 años. Con una afectación de 350.000 americanos, la MS es la causa más frecuente de incapacidad neurológica excepto los daños traumáticos; la MS afecta dos veces más a las mujeres en comparación con los hombres. (S. L. Hauser, Multiple Sclerosis and other demyelinating diseases En: Harrison's principles of Internal Medicine, 13ª ed., K. J. Isselbacher y col. (eds.), McGraw-Hill, págs. 2287-95 [1994]). La enfermedad está caracterizada por inflamación crónica, marcas, y destrucción selectiva de la vaina de mielina alrededor de los axones neurales del sistema nervioso central, y se piensa que está causado por respuestas autoinmunes. Un tratamiento para la MS enseñado por Weiner y col. está relacionado con la administración oral de autoantígenos al paciente para suprimir la respuesta autoinmune mediante la obtención de las células T supresoras específicas de la proteína básica de la mielina (MBP). No hay ensayos de diagnóstico específicos para la MS; el diagnóstico está basado en el reconocimiento clínico de los modelos destructivos de reconocimiento del daño del sistema nervioso central que son producidos por la enfermedad. (S. L. Hauser [1994]). El daño en el nervio puede ser mediado por citoquinas, especialmente TNF-\alpha, que se ha encontrado que es selectivamente tóxica a la mielina y a los oligodendrocitos in vitro. Se midieron los niveles elevados de TNF-\alpha y de IL-2 en los pacientes de MS. (J. L. Trotter y col., Serum cytokine levels in chronic progressive multiple sclerosis: interleukin-2 levels parallel tumor necrosis factor-alpha levels, J. Neuroimmunol. 33(1): 29-36 [1991]; H. L. Weiner y col., Treatment of multiple sclerosis by oral administration of autoantigens, patente U. S. No. 5.869.054). Otro tratamiento para la MS implica la administración de un compuesto de vitamina D. (H. F. DeLuca y col., Multiple sclerosis treatment, patente U. S. No. 5.716.946). Sin embargo, no ha habido una causa conocida para la MS a la que pueda dirigirse el diagnóstico y/o el tratamiento.
El lupus eritematoso sistémico (SLE) es una enfermedad reumática autoinmune caracterizada por la deposición en tejidos de autoanticuerpos y complejos inmunes que conducen al daño del tejido (B. L. Kotzin, Systemic lupus erythematosus, Cell 85: 303-06 [1996]). En contraste con las enfermedades autoinmunes tales como la MS y la diabetes mellitas de tipo I, el SLE implica potencialmente múltiples sistemas de órganos directamente, y sus manifestaciones clínicas son diversas y variables. (Revisado por B. L. Kotzin y J. R. O'Dell, Systemic lupus erythematosus, En: Samler's Immunologic Diseases, 5ª ed., M. M. Frank y col., eds., Little Brown & Co., Boston, págs. 667-97 [1995]). Por ejemplo, algunos pacientes pueden demostrar ante todo sarpullido de la piel y dolor en las articulaciones, muestran remisiones espontáneas, y requieren poca medicación. En el otro extremo del espectro se encuentran los pacientes que demuestran severa y progresiva implicación del riñón que requiere terapia con altas dosis de esteroides y de fármacos citotóxicos tales como la ciclofosfamida. (B. L. Kotzin [1996]).
El contraste serológico del SLE, y el ensayo diagnóstico primario asequible, son los niveles en suero elevados de anticuerpos de IgG para los constituyentes de los núcleos de las células, tales como el DNA de doble hebra (dsDNA), el DNA de hebra única (ss-DNA), y la cromatina. Entre estos autoanticuerpos, los anticuerpos anti-dsDNA de IgG juegan un papel principal en el desarrollo de la glomerulonefritis del lupus (GN). (B. H. Hahn y B. Tsao. Antibodies to DNA, En: Dubois' Lupus Erythematosus, 4ª ed., D. J. Wallace y B. Hahn, editores, Lea y Febiger, Filadelfia, págs. 195-201 [1993]; Ohnishi y col., Comparison of pathogenic and nonpathogenic murine antibodies to DNA: Antigen binding and structural characteristics, Int. Immunol. 6: 817-30 [1994]). La glomerulonefritis es un estado serio en el que las paredes de los capilares de los glomérulos que purifican la sangre del riñón se hacen espesas por acreciones en el lado epitelial de las membranas basales de los glomérulos. La enfermedad es a menudo crónica y progresiva y puede conducir a un fallo renal eventual.
No están claros los mecanismos por los que los autoanticuerpos son inducidos en estas enfermedades autoinmunes. Debido a que no hay una causa conocida del SLE, al que pueda dirigirse el diagnóstico y/o el tratamiento, el tratamiento ha sido dirigido a la supresión de las respuestas inmunes, por ejemplo con antibióticos macrólidos, más que a una causa subyacente. (E. g., Hitoshi y col., Immunosuppressive agent, patente U. S. No. 4.843.092).
Otro trastorno para el que se ha ensayado la inmunosupresión es la enfermedad de Crohn. Los síntomas de la enfermedad de Crohn incluyen inflamación intestinal y el desarrollo de estennosis intestinal y fistulas; la neuropatía a menudo acompaña a estos síntomas. Los fármacos anti-inflamatorios, tales como los 5-aminosalicilatos (por ej, la mesalamina) o los coticosteroides, son prescritos de forma típica, pero no siempre son efectivos. (Revisado en V. A. Botoman y col., Management of Inflammatory Bowel Disease, Am. Fam. Physician 57 (1): 57-68 [1998]). La inmunosupresión con ciclosporina es algunas veces beneficiosa para los pacientes resistentes a o intolerantes de los corticosteroides. (J. Brynskov y col., A placebo-controlled, double-blind, randomized trial of cyclosporine therapy in active chronic Crohn's disease, N. Engl. J. Med. 321 (13): 845-50 [1989]).
Sin embargo, eventualmente se requiere corrección quirúrgica en un 90% de los pacientes; un 50% experimentan resección colónica. (K. Leiper y col., Adjuvant post-operative therapy, Baillieres Clin. Gastroenterol. 12 (1): 179-99 [1998]; F. Makowiec y col., Long-term follow-up alter resectional surgery in patients with Crohn's disease involving the colon, Z. Gastroenterol. 36 (8): 619-24 [1998]). El porcentaje de recurrencia después de la cirugía es elevado, de los que un 50% requieren una cirugía adicional dentro de los 5 años. (K. Leiper y col. [1998]; M. Besnard y col., Postoperative outcome of Crohn's disease in 30 children, Gut 43 (5): 634-38 [1998]).
Una hipótesis para la etiología de la enfermedad de Crohn es que un fallo de la barrera de la mucosa intestinal, posiblemente resultante de las susceptibilidades genéticas y de factores medio ambientales (por ej. fumar) expone el sistema inmune a antígenos a partir del lumen intestinal incluyendo antígenos bacterianos y de alimentos (por ej., Söderholm y col., Epithelial permeability to proteins in the non-inflamed ileum of Crohn's disease?, Gastroenterol. 117: 65-72 [1999]; D. Hollander y col., Increased intestinal permeability in patients with Crohn's disease and their relatives. A possible etiologic factor, Ann. Intern. Med. 105: 883-85 [1986]; D. Hollander, The intestinal permeability barrier. A hypothesis to its involvement in Crohn's disease. Scand. J. Gastroenterol. 27: 721-26 [1992]). Otra hipótesis es que la infección intestinal persistente por patógenos tales como el Mycobacterium paratuberculosis, Listeria monocytogenes, Escherichia coli anormal, o paramixovirus, estimula la respuesta inmune; o de forma alternativa, los síntomas resultan de una respuesta inmune mal regulada a los antígenos ubicuos, tales como la microflora intestinal normal y los metabolitos y las toxinas que producen. (R. B. Sartor, Pathogenesis and Immune Mechanisms of Chronic Inflammatory Bowel Diseases, Am. J. Gastroenterol. 92 (12): 5S-11S [1997]). Se encontró que la presencia de anticuerpos anti-Saccharomyces cerevisiae de IgA e IgG (ASCA) en el suero era altamente diagnóstica de la enfermedad de Crohn's pediátrica. (F. M. Ruemmele y col., Diagnostic accuracy of serological assays in pediatric inflammatory bowel disease, Gastroenterol. 115 (4): 822-29 [1998]; E. J. Hoffenberg y col., Serologic testing for inflammatory bowel disease, J. Pediatr. 134(4): 447-52 [1999]).
En la enfermedad de Crohn, se derivó una respuesta inmune mal regulada hacia la inmunopatología mediada por células. (S. I. Murch, Local and systemic effects of macrophage cytokines in intestinal inflammation, Nutrition 14: 780-83 [1998]). Pero se han utilizado fármacos inmunosupresivos, tales como la ciclosporina, el tacrolimus, y la mesalamina para tratar los casos de la enfermedad de Crohn resistentes a corticosteroides con un éxito mixto. (J. Brynskov y col. [1989]; K. Fellerman y col., Steroid-unresponsive acute attacks of inflammatory bowel disease: immunomodulation by tacrolimus [FK506], Am. J. Gastroenterol. 93 (10): 1860-66 [1998]).
Esfuerzos recientes para desarrollar herramientas de diagnóstico y tratamiento contra la enfermedad de Crohn se han focalizado en el papel central de las citoquinas. (S. Schreiber, Experimental immunomodulatory therapy of inflammatory bowel disease, Neth. J. Med. 53 (6): S24-31 [1998]; R. A. van Hogezand y H. W. Verspaget, The future role of anti-tumour necrosis factor-alpha products in the treatment of Crohn's disease, Drugs 56(3):299-305 [1998]). Las citoquinas son pequeñas proteínas o factores segregadas (de 5 a 20 kD) que tienen efectos específicos en las interacciones célula a célula, en la comunicación intercelular, o en el comportamiento de otras células. Las citoquinas son producidas por los linfocitos, especialmente los linfocitos T_{H}1 y T_{H}2, monolitos, macrófagos intestinales, granulocitos, células epiteliales, y fibroblastos. (Revisado en G. Rogler y T. Andus, Cytokines in inflammatory bowel disease, World J. Surg. 22(4): 382-89 [1998]; H.F. Galley y N. R. Webster, The immuno-inflammatory cascade, Br. J. Anaesth. 77: 11-16 [1996]). Algunas citoquinas son pro-inflamatorias (por ej., factor de necrosis de tumor [TNF]-\alpha, interleuquina [IL]-1 (\alpha y \beta), IL-6, IL-8, IL-12, o factor inhibidor de leucemia [LIF]); otras son anti-inflamatorias (por ej., el antagonista del receptor IL-1 [IL-1ra], IL-4, IL-10, IL-11, y el factor de crecimiento transformante [TGF]-\beta). Sin embargo, puede haber solapamiento y redundancia funcional en sus efectos bajo ciertas condiciones inflamatorias.
En los casos de la enfermedad de Crohn activa, se segregan elevadas concentraciones de TNF-\alpha y de IL-6 en la circulación sanguínea, y el TNF-\alpha, IL-1, IL-6, e IL-8 son producidos en exceso localmente por las células de la mucosa. (Id.; K. Funakoshi y col., Spectrum of cytokine gene expression in intestinal mucosal lesions of Crohn's disease and ulcerative colitis. Digestion 59 (1): 73-78 [1998]). Estas citoquinas pueden tener efectos de intervalos alejados en los sistemas fisiológicos incluyendo desarrollo de huesos, hematopoyesis, y función neuropsiquiátrica del hígado, la tiroides y neuropsiquiátrica. También se ha observado un desequilibrio en la relación IL-1\beta/IL-1ra, a favor de la IL-1\beta pro-inflamatoria, en pacientes con la enfermedad de Crohn. (G. Rogler y T. Andus [1998]; T. Saiki y col., Detection of pro- and anti-inflammatory cytokines in stools of patients with inflammatory bowel disease, Scand. J. Gastroenterol. 33 (6): 616-22 [1998]; S. Dionne y col., Colonic explant production of IL-1 and its receptor antagonist in imbalanced in inflammatory bowel disease (IBD), Clin. Exp. Imunol. 112 (3): 435-42 [1998]; Pero ver S. Kuboyama, Increased circulating levels of interleukin-1 receptor antagonist in patients with inflammatory bowel disease, Kurume Med. J. 45 (1): 33-37 [1998]). Un estudio sugirió que los perfiles de citoquina en muestras de deposición puede ser una herramienta de diagnóstico útil para la enfermedad de Crohn. (T. Saiki y col. [1998]).
Los tratamientos que se han propuesto para la enfermedad de Crohn incluyen el uso de varios antagonistas de citoquina (por ej., IL-1ra), inhibidores (por ej., de la enzima convertidora de IL-1\beta y antioxidantes) y anticuerpos de citoquina. (G. Rogler y T. Andus [1998]; R. A. van Hogezand y H. W. Verspaget [1998]; J. M. Reimund y col., Antioxidants inhibit the in vitro production of inflammatory cytokines in Crohn's disease and ulcerative colitis, Eur. J. Clin. Invest. 28 (2): 145-50 [1998]; N. Lugering y col., Current concept of the role of monocytes/macrophages in inflammatory bowel disease-balance of pro-inflammatory and immunosuppressive mediators, Ital. J. Gastroenterol. Hepatol. 30 (3): 338-44 [1998]; M. E. McAlindon y col., Expression of interleukin 1 beta and interleukin 1 beta converting enzyme by intestinal macrophages in health and inflammatory bowel disease, Gut 42 (2): 214-19 [1998]). En particular, se han ensayado anticuerpos monoclonales frente a TNF-\alpha con algún éxito en el tratamiento de la enfermedad de Crohn. (S. R. Targan y col., A short-term study of chimeric monoclonal antibody cA2 to tumor necrosis factor alpha for Crohn's disease, Lancet 349 (9051): 521-24 [1997]; H. M. van Dullemen y col., Treatment of Crohn's disease with anti-tumor necrosis factor chimeric monoclonal antibody (cA2), Gastroenterol. 109 (1):
129-35 [1995]).
Otra aproximación al tratamiento de la enfermedad de Crohn se focalizó en erradicar al menos parcialmente la comunidad bacteriana que puede estar desencadenando la respuesta inflamatoria y sustituyéndola con una comunidad no patogénica. Por ejemplo, McCann y col. (McCann y col., Method for treatment of idiopathic inflammatory bowel disease, patente U. S. No. 5.599.795) describen un método para la prevención y el tratamiento de la enfermedad de Crohn en pacientes humanos. Su método estuvo dirigido a la esterilización del tracto intestinal con al menos un antibiótico y al menos un agente anti-fúngico para matar toda la flora existente y sustituirla con diferentes bacterias, seleccionadas y bien caracterizadas, obtenidas de humanos normales. Borody describió un método para el tratamiento de la enfermedad de Crohn mediante la eliminación parcial de la microflora intestinal existente por lavado y sustitución con una nueva comunidad bacteriana introducida mediante un inóculo fecal a partir de un donante humano seleccionado de la enfermedad o por medio de una composición que comprendía especies de Bacteroides y de Escherichia coli. (T. J. Borody, Treatment of gastro-intestinal disorders with a fecal composition or a composition of bacteroides and E. coli , patente U. S. No. 5.443.826). Sin embargo, no ha habido ninguna causa conocida de la enfermedad de Crohn a la que pueda dirigirse el diagnostico y/o el tratamiento.
El dolor es un síntoma común asociado con el síndrome del colon irritable, la fibromialgia, el síndrome de la fatiga crónica, la depresión, el ADHD, las enfermedades autoinmunes, y la enfermedad de Crohn. Aunque la experiencia del dolor está entrelazada con las emociones, la memoria, la cultura, y la situación psicosocial de la persona (D. A. Drossman y W. G. Thompson, Irritable bowel syndrome: a graduated, multicomponent treatment approach, Ann. Intern. Med. 116: 1009-16 [1992]), la evidencia muestra que ciertas respuestas inmunes mediadas por la citoquina pueden influir en la percepción del dolor. Las citoquinas pueden ser liberadas en respuesta a una variedad de irritantes y pueden modular la percepción del dolor. Por ejemplo, la exposición de las células epiteliales bronquiales humanas a irritantes, incluyendo el pH ácido, da lugar a una liberación mediada por el receptor de citoquinas inflamatorias IL-6, IL-8, y TNF-\alpha. (B. Veronesi y col., Particulate Matter initiates inflammatory cytokine release by activation of capsaicin and acid receptors in a human bronchial epithelial cell line, Toxicol. Appl. Pharmacol. 154: 106-15 [1999]). Los receptores irritantes en las superficies de las células, por ej., los receptores sensibles a los estímulos nocivos, tales como la capsaicina y el pH, median la liberación de citoquinas y también median la liberación de neuropéptidos a partir de las fibras de los nervios sensoriales, que se conoce que originan los procedimientos inflamatorios neurogénicos y la hiperalgesia (excesiva sensibilidad al dolor). (Id.; R. O. P. de Campos y col., Systemic treatment with Mycobacterium Boris bacillus calmett-guerin (BCG) potentiates kinin B_{1} receptor agonist-induced nociception and oedema formation in the formalin test in mice, Neuropeptides 32 (5): 393-403 [1998]).
La percepción del dolor, está también influenciada por la mediación de los receptores de quinina B_{1} y B_{2}, que unen los péptidos llamados quininas, por ej., el nonapéptido bradiquinina o el decapéptido callidina (lisil-bradiquinina). Aunque el mecanismo preciso de acción es desconocido, las quininas causan la liberación de otros mediadores pro-inflamatorios e hiperalgésicos tales como los neuropéptidos. Se piensa que las citoquinas IL-1 (\alpha y \beta), IL-2, IL-6, y TNF-\alpha activan el receptor de quinina B_{1}, y de este modo pueden contribuir a intensificar la percepción del dolor. (R.O.P. de Campos y col. [1998]. La endotoxina de Escherichia coli activa de forma significativa las respuestas de dolor neurogénico e inflamatorio mediadas por el receptor B_{1} de la quinina activado en animales. (M. M. Campos y col., Expression of B_{1} kinin receptors mediating paw oedema formalin-induced nociception. Modulation by glucocorticoids, Can. J. Physiol. Pharmacol. 73: 812-19 [1995]).
También se conoce que el IL-1\beta, el IL-6, y el TNF-\alpha, administrado al cerebro de un mamífero, pueden modular la percepción del dolor por medio de procedimientos dependientes de prostaglandinas. (T. Hori y col., Pain modulatory actions of cytokines and prostaglandin E_{2} in the Brain, Ann. N. Y. Acad. Sci. 840: 269-81 [1998]). Los granulacitos, que se acumulan en casi todas las formas de inflamación, no son amplificadores específicos y realizadores de las respuestas inmunes específicas, y también pueden modular la percepción del dolor. Se conoce que los neutrófilos, un tipo de células de granulocitos, se acumulan en respuesta al IL-1\beta, y la acumulación de neutrófilos juega un papel positivo crucial en el desarrollo de la hiperalgesia inducida por el factor de crecimiento del nervio (NGF). (G. Bennett y col., Nerve growth factor induced hyperalgesia in the rat hind paw is dependent on circulating neutrophils, Pain 77 (3): 315-22 [1998]; ver también E. Feher y col., Direct morphological evidence of neuroimmnunomodulation in colonic mucosa of patients with Crohn's disease, Neuroimmunomodulation 4 (5-6): 250-57 [1997]).
La hiperalgesia (visceral, musculoesquelética, y/o cutánea) es una observación clínica común en el IBS y la fibromialgia. Tanto como el 60% de los sujetos con IBS tienen umbrales sensoriales reducidos para la distensión rectal. (H. Mertz y col., Altered rectal perception is a biological marker of patients with the irritable bowel syndrome, Gastroenterol. 109: 40-52 [1995]). Aunque la etiología de esta hiperalgesia permanece difícil de localizar, se han hecho hipótesis de que hay una sensibilización de vías aferentes en el IBS. (E. A. Mayer y col., Basic and clinical aspects of visceral hyperalgesia, Gastroenterol 1994: 107: 271-93 [1994]; L. Bueno y col., Mediators and pharmacology of visceral sensitivity: from basic to clinical investigations, Gastroenterol. 112:1714-43 [1997]). La fibromialgia es, por definición: un estado hiperalgésico desde que el American College of Reumatology ha definido la fibromialgia como una historia de dolor global en la puntuación de 11 sobre 18 de los puntos sensibles predefinidos. (F. Wolfe y col., The American Collage of Rheumatology 1990 criteria for the classification of fibromyalgia, Arthritis Rheum. 33: 160-72 [1990]). La evidencia implica que la hiperalgesia de la fibromialgia no está simplemente relacionada con el punto de desencadenamiento sino con una hiperalgesia global. (L Vecchiet y col., Comparative sensory evaluation of parietal tissues in painful and nonpainful areas in fibromyalgia and myofascial pain syndrome, En: Editores GF Gebhart, DL Hammond, ST Jensen, progress in Pain Research and Management, Vol. 2, Seattle: IASP Press, págs. 177-85 [1994]; J. Sorensen y col., Hyperexcitability in fibromyalgia, J. Rheumatol. 25: 152-55 [1998]).
Aunque no se ha demostrado claramente que la hiperalgesia esté asociada con la enfermedad de Crohn (C. N. Bernstein y col., Rectal afferent function in patients with inflammatory and functional intestinal disorders, Pain 66: 151-61 [1996]), los niveles de citoquina y de neuropéptido están alterados en el IBS, en la fibromialgia, y en la enfermedad de Crohn. Se ha sugerido una evidencia indirecta de hipersensibilidad en la enfermedad de Crohn por los elevados niveles de los receptores de TNF-\alpha y de sustancia P (C. R. Mantyh y col., Receptor binding sites for substance P, but not substance K or neuromedin K, are expressed in high concentrations by arteriales, venules, and lymph nodules in surgical specimens obtained from patients with ulcerative colitis and Crohn's disease, Proc. Natl. Acad. Sci. 85:3235-39 [1988]; S. Mazumdar y K. M. Das, immunocytochemical localization of vasoactive intestinal peptide and substance P in the colon from normal subjects and patients with inflammatory bowel disease, Am. J. Gastrol. 87: 176-81 [1992]; C. R. Mantyh y col., Differential expression of substance P receptors in patients with Crohn's disease and ulcerative colitis, Gastroenterol. 1995; 109: 850-60 [1995]), que han mostrado estar asociados con hipersensibilidad. Se ha demostrado que los niveles de la sustancia P, un neuropéptido, están elevados en el fluido cerebroespinal de sujetos con fibromialgia (H. Vaeroy y col., Elevated CSF levels of substance P and hight incidente of Raynaud's phenomenon in patients with fibromyalgia: new features for diagnóstico, Pain 32: 21-26 [1988]; I. J. Russell y col., Elevated cerebroespinal fluid levels of substance P in patients with the fibromyalgia syndrome, Artritis Rheum. 37: 1593-1601 [1994]), y se ha observado un incremento en las terminaciones nerviosas sensibles a la sustancia P en sujetos con el IBS. (X. Pang y col., Mast cell substance P-positive nerve involvement in a patient with both irritable bowel syndrome and interstitial cystitis, Urology 47: 436-38 [1996]).
El funcionamiento mental y los sentimientos de fatiga o depresión también pueden estar influenciados por las respuestas inmunes. Las citoquinas pro-inflamatorias liberadas de forma periférica, tales como la IL-1, IL-6 y TNF-\alpha, actúan en los objetivos celulares del cerebro y han demostrado que deprimen de forma espontánea y enseñan el comportamiento en los animales; el nervio vago ha mostrado que media las transmisiones del mensaje inmune al cerebro, dando lugar a la producción de citoquinas pro-inflamatorias centralmente en el cerebro. (R. Dantzer y col., Cytokines and sickness behaviour, Ann. N. Y. Acad. Sci. 840: 586-90 [1998]). Además, hay una interacción bidireccional entre los neurotransmisores y el sistema inmune; los linfocitos y los macrófagosllevan los receptores de superficie para la hormona del estrés, la hormona que libera corticotrofina (CRH), y responden a la CRH mediante la proliferación de linfocitos incrementada y la sobre-regulación de la respuesta de la producción de la CRH hipotalámica. (S. H. Murch [1998]).
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La producción pituitaria de proopiomelanocortinas, tales como las endorfinas y enquefalinas, está sobre-regulada por el IL-1 y IL-2, posiblemente mediada por la CRH, y los linfocitos y macrófagos reconocen estos opiáceos endógenos a través de los receptores de superficie. (S. H. Murch [1998]). Los limfocitos (T_{H}2) y los macrófagos también producen y procesan la enquefalina a una forma activa. Se conoce que las citoquinas derivadas de los macrófagos, tales como el TNF-\alpha, IL-1, y IL-6, modulan la liberación de neurotransmisor y afectan la actividad neural global; las citoquinas pueden inducir comportamiento de enfermedad clásica tal como somnolencia, apatía, depresión, irritabilidad, confusión, pérdida de memoria, deficiencia en la concentración mental, fiebre y anorexia.
Aunque las respuestas inmunológicas pueden conducir a los síntomas del síndrome del colon irritable, de la fibromialgia, del síndrome de la fatiga crónica, de la depresión, del ADHD, de las enfermedades autoinmunes, y de la enfermedad de Crohn, ha habido una necesidad evidente de determinar un factor causal, para cada una de estas categorías de diagnóstico, a la que pueda dirigirse la determinación del diagnóstico y el tratamiento.
Nunca se ha hecho ninguna asociación entre ninguna de las anteriores categorías de diagnóstico y el sobre crecimiento de bacterias en el intestino delgado (SIBO). El SIBO, también conocido como sobre crecimiento de bacterias en el intestino delgado (SBBO), es un estado anormal en el que las bacterias entérica aeróbicas y anaeróbicas del colon proliferan en el intestino delgado, el cual está normalmente libre de contaminación bacteriana. El SIBO es definido como mayor que 10^{6} CFU/mL de efluente del intestino delgado (R. M. Donaldson, Jr., Normal bacterial populations of the intestine and their relation to intestinal function, N. Engl. J. Med. 270: 938-45 [1964]). De forma típica los síntomas incluyen dolor abdominal, hinchamiento, gases y alteración en los hábitos intestinales, tales como estreñimiento y diarrea.
El SIBO ha sido principalmente sospechado, hasta fecha reciente, en sujetos con secuelas significativas de mala absorción. La mayoría de los casos descritos de SIBO implican alteraciones anatómicas tales como la obstrucción física (E. A. Deitch y col., Obstructed intestine as a reservoir for systemic infection, Scand. J. Gastroenterol. 17: 715-20 [1982]), cambios quirúrgicos (por ej., L. K. Enander y col., The aerobic and anaerobic microflora of the gastric remnant more than 15 years alter Billroth II resection, Scand. J. Gastroenterol. 17: 715-20 [1982]), comunicación directa del intestino delgado con contenidos colónicos tales como fístulas (O. Bergesen y col., Is vitamin B12 malabsorption in bile fistula rats due to bacterial overgrowth? A study of bacterial metabolic activity in the small bowel, Scand. J. Gastroenterol. 23: 471-6 [1988]) y disfunción de la válvula ileocecal (quirúrgica o de otro modo) (W. O. Griffin, Jr. Y col., Prevention of small bowel contamination by ileocecal valve, S. Med. J. 64: 1056-8 [1971]; P. Rutgeerts y col., Ileal dysfunction and bacterial overgrowth in patients with Crohn's disease, Eur. J. Clin. Invest. 11: 199-206 [1981]). De forma menos común, el SIBO ha sido asociado con pancreatitis crónica (E. Trespi y A. Ferrieri, Intestinal bacterial overgrowth during chronic pancreatitis, Curr. Med. Res. Opin. 15: 47-52 [1999]), hipoclorhidria (por ej., S. P. Pereira y col., Drug-induced hypochlorhydria causes high duodenal bacterial counts in the eldery, Aliment. Pharmacol. Ther. 12: 99-104 [1998]), e inmunodeficiencia (C. Pignata y col., Jejunal bacterial overgrowth and intestinal permeability in children with immunodeficiency syndromes, Gut 31: 879-82 [1990]; G. M.Smith y col., Small intestinal bacterial overgrowth in patients with chronic lymphocytic leukemia, J. Clin. Pathol. 43: 57-9 [1990]).
El SIBO ha sido asociado con infecciones en la cavidad abdominal en casos de cirrosis alcohólica. (F. Casafont Morencos y col., Small bowel bacterial overgrowth in patients with alcoholic cirrhosis, Dig. Dis. Sci. 40 (6): 1252-1256 [1995]; J. Chesta y col., Abnormalities in proximal small bowel motility in patients with cirrhosis, Hepatology 17 (5): 828-32 [1993]; C. S. Chang y col., Small intestine dysmotility and bacterial overgrowth in cirrhotic patients with spontaneous bacterial peritonitis, Hepatology 28 (5): 1187-90 [1998]). El SIBO también ha sido asociado con síntomas de diarrea crónica, anorexia o nauseas en pacientes ancianos, y la prevalencia del sobre crecimiento en sujetos mayores de 75 años ha sido descrita como mayor del 79% incluso en la ausencia de indicios clínicos evidentes de sobre crecimiento o de acloridria. (S. M. Riordan y col., Small intestinal bacterial overgrowth in the symptomatic elderly, Am. J. Gastroenterol. 92 (1): 47-51 [1997]). El SIBO también ha sido asociado con los síntomas digestivos crónicos en niños, especialmente en menores de dos años de edad (D. De Boissieu y col., Small-bowel bacterial overgrowth in children with chronic digestive diarrhea, abdominal pain, or both, J. Pediatr. 128 (2): 203-07 [1996]), y con diarrea crónica después del trasplante de hígado en niños. (D. R. Mack y col., Small bowel bacterial overgrowth as a cause of chronic diarrhea after liver transplantation in children. Liver Transpl. Surg. 4(2): 166-69 [1998]).
Aunque es bien conocido que la enteropatía diabética (F. Goldstein y col., Diabetic diarrea and steatorrhea. Microbiologic and clinical observations, Ann. Intern. Med. 1970; 72: 215-8 [1970]), la pseudo-obstrucción intestinal idiomática (A. J. Pearson y col., Intestinal pseudo-obstruction with bacterial overgrowth in the small intestine, Am. J. Dig. Dis. 14: 200-05 [1969]) y escleroderma (I. J. Kahn y col., Malabsorption in intestinal scleroderma: Correction with antibiotics, N. Engl. J. Med. 274: 1339-44 [1966]) producen alteraciones de la motilidad conduciendo al SIBO. Dos reportajes previos han examinado la motilidad del intestino delgado en sujetos de SIBO anatómicamente y médicamente incipiente. (G. Vantrappen y col., The interdigestive motor complex of normal subjects and patients with bacterial overgrowth of the small intestine, J. Clin. Invest. 59: 1158-66 [1977]; P. O. Stotzer y col., Interdigestive and postprandial motility in small-intestinal bacterial overgrowth, Scand. J. Gastroenterol. 31: 875-80 [1996]). Estos autores sugieren que la mayoría de sujetos con SIBO en ausencia de otros estados de predisposición, carecen de motilidad interdigestiva de fase III durante los registros a corto plazo.
La motilidad interdigestiva de fase III es un periodo de contracciones fásicas que se propagan a través de la longitud del intestino delgado, aproximadamente una vez cada 87,2 \pm 5,4 minutos en el estado de ayunas. (E. E. Soffer y col., Prolonged ambulatory duodeno-jejunal manometry in humans: Normal values and gender effect, Am. J. Gastrol. 93: 1318-23 [1998]). Este suceso de ayunas es el responsable del residuo de barrido incluyendo contaminantes del intestino delgado, tales como las bacterias acumuladas, en el colon en la preparación para la siguiente comida. (V. B. Nieuwenhujuijs y col., The role of interdigestive small bowel motility in the regulation of gut microflora, bacterial overgrowth, and bacterial translocation in rats, Ann. Surg. 228: 188-93 [1998]; E. Husebye, Gastrointestinal motility disorders and bacterial overgrowth, J. Intem. Med. 237: 419-27 [1995]). El péptido endógeno, motilina, está implicado en la mediación de este suceso. (G. Vantrappen y col., Motilin and the interdigestive migrating motor complex in man, Dig. Dis. Sci. 24: 497-500 [1979]). Se cree que otros agentes procinéticos, tales como la eritromicina, actúan en el receptor de motilidad y han demostrado que inducen rápidamente un suceso de motilidad interdigestiva en perros y humanos. (M. F. Otterson y S. K. Sarna, Gastrointestinal motor effect of erythromycin, Am. J. Physiol. 259: G355-63; T. Tomomasa y col., Erythromycin induces migrating motor complex in human gastrointestinal tract, Dig. Dis. Sci. 31: 157-61 [1986]).
Todavía hay una necesidad de un factor causal subyacente, al que pueda dirigirse el ensayo de diagnóstico y de tratamiento, para el síndrome del colon irritable; la fibromialgia, el síndrome de la fatiga crónica, la depresión; el ADHD, la MS, el SLE y otras enfermedades autoinmunes; y la enfermedad de Crohn. Este y otros beneficios de la presente invención se describen en la presente memoria.
Resumen de la invención
La presente invención se refiere al diagnóstico del síndrome del colon irritable (IBS). De forma específica, los métodos presentes están basados en la detección de una causa para, por ejemplo, el sobre crecimiento de bacterias en el intestino delgado (SIBO).
El método de diagnóstico del síndrome del colon irritable (IBS) implica la detección de la presencia de un sobre crecimiento de bacterias en el intestino delgado en un sujeto humano que tenga al menos un síntoma asociado con un diagnóstico sospechoso del IBS.
La presente invención también se refiere a kits para el diagnóstico y el tratamiento del síndrome del colon irritable.
Estas y otras ventajas y características de la presente invención se describirán más completamente en una descripción detallada de las realizaciones preferidas que se incluyen a continuación.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 muestra los resultados de análogos visuales descritos para los sujetos con IBS y SIBO antes y después del tratamiento con antibiótico.
La Figura 2 muestra los resultados de análogos visuales de los sujetos con IBS y SIBO en un estudio piloto, antes y después del tratamiento con antibiótico.
La Figura 3 muestra los resultados de análogos visuales descritos para los sujetos con fibromialgia y SIBO antes y después del tratamiento con antibiótico.
La Figura 4 muestra la correlación entre el grado de mejoría en los síntomas y la producción de hidrógeno del aliento residual después del tratamiento con antibiótico en sujetos con fibromialgia y SIBO.
La Figura 5 muestra los resultados de análogos visuales descritos para los sujetos con enfermedad de Crohn y SIBO antes y después del tratamiento con antibiótico.
La Figura 6 muestra la correlación entre el grado de mejoría en los síntomas y la producción de hidrógeno del aliento residual después del tratamiento con antibiótico en sujetos con la enfermedad de Crohn.
Descripción detallada de las realizaciones preferidas
La presente invención se refiere al método de diagnóstico del síndrome del colon irritable de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 7. El método implica la detección de la presencia de un sobre crecimiento de bacterias en el intestino delgado en un sujeto humano que tenga al menos un síntoma asociado con un diagnóstico sospechosos de IBS.
De acuerdo con el método, la detección de SIBO en el sujeto humano corrobora el diagnostico sospechado encontrado por un practicante médico cualificado quien, antes de la detección del SIBO en el sujeto humano, sospecha a partir de la evidencia clínica más limitada que el sujeto humano tiene el síndrome del colon irritable. Mediante la aplicación del presente método de diagnóstico se corrobora el diagnóstico sospechado, es decir, confirmado, sostenido, substanciado, soportado, evidenciado, consolidado, afirmado o hecho más firme.
El practicante médico experto en la materia es conocedor de los criterios de diagnóstico adecuados hasta la fecha por medio de los que se alcanza el diagnóstico sospechado. Por ejemplo, estos criterios incluyen, pero no están limitados a, el criterio de Roma para el IBS (W. G. Thompson, Irritable bowel syndrome: pathogenesis and management, Lancet 341: 1569-72 [1993]) y los criterios para el CFS establecidos por el Center for Disease Control and Prevention (CDC). (K. Fukuda y col., The chronic fatigue syndrome: a comprehensive approach to its definition and study, Ann. Intern. Med. 121: 953-59 [1994]). Los criterios de diagnóstico para la fibromialgia del American College of Rheumatology también serán familiares (F. Wolfe y col., The American College of Rheumatology 1990 Criteria for the Classification of Fibromyalgia: Report of the Multicenter Criteria Committee, Arthritis Rheum. 33: 160-72 [1990]), ya que serán los criterios para la depresión o para el ADHD proporcionados por ejemplo, por el Diagnostic and Statistical Manual (DSM)-IV o su versión actual. (Por ej. G. Tripp y col., DSM-IV and ICD-10: a comparison of the correlates of ADHD and hyperkinetic disorder, J. Am. Acad. Child Adolesc. Psychiatry 38(2):156-6Acad. Child Adolesc. Psychiatry 38(2):156-64 [1999]). Los síntomas del lupus eritematoso incluyen los 11 criterios revisados del American College of Rheumatology, tales como un malar típico o sarpullido discoideo, fotosensibilidad, úlceras orales, artritis, serositis, o trastornos de la sangre, riñón o sistema nervioso. (E. M Tan y col., The 1982 revised criteria for the classification of systemic lupus erythmatosus [SLE], Arthritis Rheum. 25: 1271-77 [1982]). También son familiares los criterios de diagnóstico apropiados para la esclerosis múltiple (por ej., L. A. Rolak, The diagnosis of multiple sclerosis, Neuronal Clin. 14(1): 27-43 [1996]), ya que son los síntomas de la enfermedad de Crohn útiles en alcanzar un diagnóstico sospechosos. (por ej., J. M. Bozdech y R. G. Farmer, Diagnosis of Crohn's disease, Hepatogastroenterol.37(1): 8-17 [1990]; M. Tanaka y R. H. Riddell, The pathological diagnosis and differential diagnosis of Crohn's disease, Hepatogastroenterol. 37(1): 18-31 [1990]; A. B. Price y B. C. Morson, Inflamatory bowel disease: the surgical pathology of Crohn's disease and ulcerative colitis, Hum. Pathol. 6(1): 7-29 [1975]). Naturalmente, el medico no está limitado a estos ejemplos ilustrativos para los criterios de diagnóstico, pero deberá usar los criterios que son habituales.
La detección de la presencia de sobre crecimiento de bacterial en el intestino delgado (es decir, el SIBO) se consigue por cualquier método adecuado. Por ejemplo, un método preferido de detección del SIBO es el ensayo de hidrógeno en el aliento. (Por ej., P. Kerlin y L. Wong, Breath hydrogen testing in bacterial overgrowth of the small intestine, Gastroenterol. 95(4): 982-88 [1988]; A. Strocchi y col., Detection of malabsorption of low doses of carbohydrate: accuracy of various breath H_{2} criteria, Gastroenterol. 105(5): 1404-1410 [1993]; D. de Boissieu y col., [1996]; P. J. Lewindon y col., Bowel dysfunction in cystic fibrosis: importance of breath testing, J. Paedatr. Child Health 34(1):79-82 [1998]). Los ensayos de hidrógeno en el aliento o de metano en el aliento están basados en el hecho de que muchas bacterias obligatoriamente o facultativamente fermentativas encontradas en el tracto gastrointestinal producen cantidades detectables de gases hidrógeno o metano como productos de fermentación a partir de una sustancia consumida por el huésped, bajo ciertas circunstancias. Los sustratos incluyen azúcares tales como lactulosa, xilosa, lactosa, o glucosa. El hidrógeno o el metano producidos en el intestino delgado entran a continuación en el flujo sanguíneo del huésped y son gradualmente exhalados.
De forma típica, después de una noche en ayunas, el paciente se traga una cantidad controlada de azúcar, tal como lactulosa, xilosa, lactosa, o glucosa, y se toman muestras de aliento a intervalos de tiempo frecuentes, de forma típica cada 10 o 15 minutos durante un periodo de dos a cuatro horas. Las muestras son analizadas por cromatografía de gases o por otras técnicas adecuadas, solas o en combinación. Las representaciones del hidrógeno en el aliento en pacientes con SIBO muestra de forma típica un doble pico, es decir, un pico de hidrógeno temprano más pequeño seguido por un pico de hidrógeno mayor, pero un pico de hidrógeno único es también un indicador útil de SIBO, si el pico de hidrógeno del aliento excede el intervalo normal de hidrógeno para un protocolo de ensayo en particular. (Ver, G. Mastropalo y W. D. Rees, Evaluation of the hydrogen breath test in man: definition and elimination of the early hydrogen peak, Gut 28(6): 721-25 [1987]).
Una fracción variable de la población falla en exhalar gases hidrógeno apreciable durante la fermentación intestinal de lactulosa; la microflora del intestino de estos individuos produce en su lugar más metano. (G. Corazza y col., Prevalence and consistency of low breath H_{2} excretion following lactulose ingestion. Possible implications for the clinical use of the H_{2} breath test, Dig. Dis. Sci. 38(11): 2010-16 [1993]; S. M. Riordan y col., The lactulose breath hydrogen test and small intestinal bacterial overgrowth, Am. J. Gastroentrol. 91(9): 1795-1803 [1996]). Consecuentemente, en el caso de un resultado negativo inicial para el hidrógeno en el aliento, o como una precaución, opcionalmente se mide el contenido de metano y/o de dióxido de carbono en cada muestra de aliento, así como el hidrógeno, u opcionalmente se utiliza un sustrato diferente de la lactulosa. También, actuando como un control, se demuestra la presencia de SIBO como una disminución relativa en los valores de exhalación de hidrógeno para un sujeto individual después del tratamiento antimicrobiano, de acuerdo con la presente invención, en comparación con los valores de pre-tratamiento.
Otro método de detección preferido del sobre crecimiento bacteriano es por cromatografía de gases con espectrometría de masas y/o detección de radiación para medir las emisiones en el aliento de dióxido de carbono marcado con isótopos, metano, o hidrógeno, después de la administración de un sustrato marcado con isótopos que sea metabolizable por las bacterias gastrointestinales pero escasamente digeribles por el huésped humano, tal como la lactulosa, xilosa, manitol, o urea. (Por ej., G. R. Swart y J. W. van den Berg, ^{13}C breath test in gastrointestinal practice, Scand. J. Gastroenterol. [Supl.] 225: 13-18 [1998]; S. F. Dellert y col., The 13C-xylose breath test for the diagnosis of small bowel bacterial overgrowth in children, J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 25(2): 153-58 [1997]; C. E. King y P. P. Toskes, Breath tests in the diagnosis of small intestinal bacterial overgrowth, Crit. Rev. Lab. Sci. 21(3): 269-81 [1984]). Un sustrato escasamente digerible es aquel para el que hay una relativa o absoluta falta de capacidad en un humano para la absorción del mismo o para la degradación enzimática o para el catabolismo del mismo.
Los marcadores isotópicos adecuados incluyen C^{13} o C^{14}. Para la medición de metano o de dióxido de carbono, los marcadores isotópicos adecuados pueden también incluir H^{2} y H^{3} o O^{17} y O^{18}, siempre que el sustrato esté sintetizado con el marcador isotópico situado en una localización metabólicamente adecuada en la estructura del sustrato, es decir, una localización en la que la biodegradación enzimática por la microflora intestinal de lugar a un marcador isotópico que sea secuestrado en el producto gaseoso. Si el marcador isotópico seleccionado es un radioisótopo, tal como C^{14}, H^{3}, o O^{15}, las muestras de aliento pueden ser analizadas por cromatografía de gases con medios de detección de radiación adecuados. (Por ej., C. S. Chang y col., Increased accuracy of the carbon-14 D-xylose breath test in detecting small-intestinal bacterial overgrowth by correction with the gastric emptying rate, Eur. J. Nucl. Med. 22(10): 1118-22 [1995]; C. E. King y P. P. Toskes, Comparison of the 1-gram [^{14}C]xylose, 10-gram lactulose-H_{2}, and 80-gram glucose-H_{2} breath tests in patients with small intestine bacterial overgrowth. Gastroenterol. 91(6): 1447-51 [1986]; A. Schneider y col., Value of the ^{14}C-D-xylose breath test in patients with intestinal bacterial overgrowth, Digestion 32(2): 86-91 [1985]).
Otro método preferido de detección del sobre crecimiento bacteriano en el intestino delgado está dirigido al muestreo intestinal directo a partir del sujeto humano. El muestreo directo se lleva a cabo por intubación seguida por raspado, biopsia, o aspiración de los contenidos del lumen intestinal, incluyendo el lumen del duodeno, yeyuno, o íleo. El muestreo es de cualquiera de los contenidos del lumen intestinal incluyendo material de naturaleza celular, fluidos, fecales o gaseosos, o el muestreo es de la propia pared lumenal. El análisis de la muestra para detectar el sobre crecimiento bacteriano es por técnicas microbiológicas convencionales incluyendo microscopía, cultivos, y/o técnicas de numeración de células.
Otro método preferido de detección de sobre crecimiento de bacterias en el intestino delgado es por inspección visual endoscópica de la pared del duodeno, yeyuno, y/o íleo.
Todo lo precedente son ejemplos meramente ilustrativos y no exhaustivos de métodos para la detección de sobre crecimiento de bacterias en el intestino delgado.
También se describe un método de tratamiento del síndrome del colon irritable, de la fibromialgia, del síndrome de la fatiga crónica, de la depresión, del ADHD, de una enfermedad autoinmune, o de la enfermedad de Crohn. El método de tratamiento implica la detección de la presencia de pequeño sobre crecimiento de bacterias en el intestino delgado en un sujeto humano, de acuerdo con el método de diagnóstico descrito anteriormente, y al menos la erradicación parcial del sobre crecimiento de bacterias. Después de que el estado de SIBO haya sido al menos parcialmente erradicado, de forma típica dentro de un par de semanas, se produce una mejoría en el síntoma(s) del síndrome del colon irritable, de la fibromialgia, del síndrome de la fatiga crónica, de la depresión, del ADHD, de una enfermedad autoinmune, o de la enfermedad de Crohn. Es un beneficio del presente método de tratamiento que después del tratamiento, los sujetos describen de forma rutinaria sentirse mejor de lo que se habían sentido en años.
La erradicación al menos parcial del sobre crecimiento de bacterias se consigue por cualquier método adecuado. Más preferiblemente, la erradicación al menos parcial del sobre crecimiento de bacterias se consigue por la administración de un agente antimicrobiano, incluyendo pero no limitado a un agente antibiótico natural, sintético, o semisintético. Por ejemplo, un tratamiento de antibióticos tales como, pero no limitado a, neomicina, metronidazol, teicoplanina, doxiciclina, tetraciclina, ciprofloxacina, augmentine, cefalexina (por ej., Keflex), penicilina, ampicilina, kanamicina, rifamicina, rifaximina, o vancomicina, que pueden ser administrados de forma oral, intravenosa, o rectal. (R. K. Cleary [1998]; C.P. Kelly y J.T. LaMont, Clostridium difficile infection, Annu. Rev. Med. 49: 375-90 [1998]; C. M. Reinke y C. R. Messick, Update on Clostridium difficile-induced colitis, Part 2, Am. J. Hosp. Pharm. 51(15): 1892-1901 [1994]).
De forma alternativa, se utiliza un agente quimioterapéutico antimicrobiano, tal como un compuesto de 4- o 5-aminosalicilato para erradicar al menos parcialmente el estado de SIBO. Estos pueden ser formulados para los sistemas de liberación no sistémicos ingestivos, colónicos, o tópicos o para cualquiera de los sistemas de liberación sistémicos. Las preparaciones comercialmente asequibles incluyen ácido 4-(p)-aminosalicílico (es decir, 4-ASA o ácido para-aminosalicílico) o la sal de sodio del 4-(p)-aminosalicilato (por ej., Nemasol-Sodium® o Tubasal®). Los 5-aminosalicilatos tienen propiedades antimicrobianas, así como propiedades anti-inflamatorias (H. Lin y M. Pimentel, Abstract G3452 at Digestive Disease Week, 100^{th} Annual Meeting of the AGA, Orlando, FL [1999]), en preparaciones útiles incluyendo el ácido 5-aminosalicílico (es decir, 5-ASA, mesalamina, o mesalazina) y derivados conjugados de los mismos, asequibles en varias preparaciones farmaceúticas tales como Asacol®, Rowasa®, Claversal®, Pentasa®, Salofalk®, Dipentum® (olsalazina), Azulfidina® (SAZ; sulfasalazina), ipsalazina, ácido salicilazobenzoico, balsalazida, o ácidos biliares conjugados, tales como ácido ursodesoxicólico, ácido 5-aminosalicílico, y otros.
Otro método preferido de erradicar al menos parcialmente el sobre crecimiento de bacterias en el intestino delgado, particularmente útil cuando un sujeto no responde bien a los antibióticos orales o intravenosos u otros agentes antimicrobianos solos, es administrar un lavado intestinal o enema, por ejemplo, la irrigación del intestino delgado con una solución electrolítica hipertónica equilibrada, tal como las preparaciones Go-lytely o de fosfosoda. La solución de lavado o enema es combinada de forma opcional con uno o más antibióticos u otros(s) agente(s) antimicrobiano(s). (Por ej., J. A. Vanderhoof y col., Treatment strategies for small bowel bacterial overgrowth in short bowel syndrome, J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 27(2):155-60 [1998]).
Otro método preferido de erradicar al menos parcialmente el sobre crecimiento de bacterias en el intestino delgado utiliza un agente prebiótico, por ejemplo, un inóculo de una bacteria de ácido láctico o una bifidobacteria. (A. S. Naidu y col., Probiotic spectra of lactic acid bacteria, Crit. Rev. Food Sci. Nutr. 39(1): 13-126 [1999]; J. A. Vanderhoof y col., [1998]; G. W. Tannock, Probiotic properties of lactic acid bacteria: plenty of scope for R & D, Trends Biotechnol. 15(7): 270-74 [1997]; S. Salminen y col., Clinical uses of probiotics for stabilizing the gut mucosal barrier: successful strains and future challenges, Antonie Van Leeuwenhoek 70(2-4): 347-58 [1997]). El inóculo es liberado en una formulación ingerible farmacéuticamente aceptable, tal como en una cápsula, o para algunos sujetos, es efectivo el consumo de una comida suplementada con el inóculo, por ejemplo una leche, yogurt, queso, carne u otra preparación de comida fermentable. Los agentes prebióticos útiles incluyen Bifidobactium sp. o especies o cepas de Lactobacillus, por ejemplo, L. acidophilus, L. rhamnosus, L. plantarum, L. reuteri, L. paracasei Subs.. paracasei, o L. casei Shirota, (P. Kontula y col., The effect of lactose derivatives on intestinal lactic acid bacteria, J. Dairy Sci. 82(2):249-56 [1999]; M. Alander y col., The effect of probiotic strains on the microbiota of the Simulator of the Human Intestinal Microbial Ecosystem (SHIME), Int. J. Food Microbiol. 46(1): 71-79 [1999]; S. Spanhaak y col., The effect of consumption of milk fermented by Lactobacillus casei strain Shirota on the intestinal microflora and immune parameters in humans, Eur. J. Clin. Nutr. 52(12): 899-907 [1998]; W. P. Charteris y col., Antibiotic susceptibility of potentially probiotic Lactobacillus species, J. Food Prot. 61(12): 1636-43 [1998]; B. W. Wolf y col., Safety and tolerance of Lactobacillus reuteri supplementation to a population infected with the human immunodeficiency virus, Food Chem. Toxicol. 36(12): 1085-94 [1998]; G. Gardiner y col., Development of a probiotic cheddar cheese containing human-derived Lactobacillus paracasei strains, Appl. Environ. Microbiol. 64(6): 2192-99 [1998]; T. Sameshima y col., Effect of intestinal Lactobacillys starter cultures on the behaviour of Staphylococcus aureus in fermented sausage, Int. J. Food Microbiol. 41(1): 1-7 [1998]).
De forma opcional, después de la erradicación al menos parcial del sobre crecimiento de bacterias en el intestino delgado, el uso de agentes antimicrobianos o de agentes prebióticos puede continuarse para prevenir el desarrollo adicional o la recaída del SIBO.
Otro método preferido de erradicar al menos parcialmente el sobre crecimiento de bacterias en el intestino delgado es por normalización o incremento de la motilidad intestinal interdigestiva de fase III con cualquiera de las diferentes modalidades de erradicar al menos parcialmente el sobre crecimiento bacteriano, por ejemplo, mediante la modificación adecuada de la dieta del sujeto para incrementar la motilidad del intestino delgado hasta un nivel normal (por ej., mediante un incremento de la fibra en la dieta), o por administración de un agente procinético químico al sujeto, incluyendo una terapia de sustitución de ácidos biliares cuando esto sea indicado por la baja o de otro modo deficiente producción de ácido biliares en el sujeto.
Un agente procinético es cualquier producto químico que cause un incremento en la motilidad interdigestiva de fase III de un aparato intestinal de un sujeto humano. El incremento de la motilidad intestinal, por ejemplo, por administración de un agente procinético químico, previene la recaída del estado de SIBO, que de otro modo se repite de forma típica dentro de aproximadamente dos meses, debido a la continuación de la dismotilidad intestinal. El agente procinético causa un incremento en la motilidad interdigestiva de fase III del aparato intestinal del sujeto humano, previniendo de este modo una reaparición del estado de SIBO.
De forma preferible, el agente procinético es un péptido procinético conocido, tal como la motilina, o un análogo funcional del mismo, tal como un compuesto macrólido, pro ejemplo, la eritromicina (de 50 mg/día a 2000 mg/día en dosis oralmente divididas o de forma intravenosa en dosis divididas), o azitromicina (250-1000 mg/día de forma oral).
Sin embargo, un ácido biliar, o una sal biliar derivada del mismo, es otro agente procinético preferido para la inducción o el incremento de la motilidad interdigestiva de fase III. (E. P. DiMagno, Regulation of interdigestive gastrointestinal motility and secretion, Digestion 58 Supl. 1: 53-55 [1997]; V. B. Nieuwenhuijs y col, Disrupted bile flow affects interdigestive small bowel motility in rats, Surgery 122(3): 600-08 [1997]; P. M. Hellstrom y col., Role of bile in regulation of gut mobility, J. Intern. Med. 237(4): 395-402 [1995]; V. Plourde y col., Interdigestive intestinal motility in dogs with chronic exclusion of bile from the digestive tract, Can. J. Physiol. Pharmacol. 65(12): 2493-96 [1987]). Los ácidos biliares útiles incluyen ácido ursodesoxicólico y ácido quenodesoxicólico; las sales biliares útiles incluyen sales de sodio o potasio de ursodesoxicolato o de quenodesoxicolato, o derivados de los mismos.
También se prefiere un compuesto con actividad colinérgica, tal como el cisapride (es decir, Propulsad®; de 1 a 20 mg, de una a cuatro veces por día de forma oral o intravenosa), como un agente procinético para la inducción o el incremento de la motilidad interdigestiva de fase III. El cisapride es particularmente efectivo en aliviar o mejorar la hiperalgesia relacionada con el SIBO o asociada con trastornos causados por el SIBO, tales como el IBS, la fibromialgia, o la enfermedad de Crohn.
Un antagonista de dopamina, tal como la metoclopramida (1-10 mg de cuatro a seis veces al día de forma oral o intravenosa), la domperidona (10 mg, de una a cuatro veces al día de forma oral), o el betanecol (de 5 mg/día a 50 mg cada 3-4 horas de forma oral; 5-10 mg cuatro veces al día de forma subcutánea), es otro agente procinético preferido para la inducción o el incremento de la motilidad interdigestiva de fase III. Los antagonistas de la dopamina, tales como la domperidona, son particularmente efectivos en aliviar o mejorar la hiperalgesia relacionada con el SIBO o asociada con trastornos causados por el SIBO, tales como el IBS, la fibromialgia, o la enfermedad de Crohn.
También es preferido un agente de alteración del óxido nítrico, tal como la nitroglicerina, el éster metílico de la nomega-nitro-L-arginina (L-NAME), la N-monometil-L-arginina (L-NMMA), o un antagonista del receptor de 5-hidroxitriptamina (HT o serotonina), tal como el ondansetrón (2-4 mg hasta cada 4-8 horas, de forma intravenosa; pediátrico 0,1 mg/kg/día) o el alosetrón. Los antagonistas del receptor de 5-HT, tales como el ondasetrón y el alosetrón, son particularmente efectivos en la mejoría de la hiperalgesia relacionada con el SIBO, o asociada con trastornos causados por SIBO, tales como el IBS, la fibromialgia, o la enfermedad de Crohn.
También son preferidos como agentes procinéticos para inducir o incrementar la motilidad interdigestiva de fase III un antihistamínico, tal como la prometazina (oral o intravenosa, de 12,5 mg/día a 25 mg cada cuatro horas de forma oral o intravenosa), meclizina (oral 50 mg/día a 100 mg cuatro veces al día), u otros antihistamínicos, excepto la ranitidina (Zantac), famotidina, y nizatidina.
También son preferidos agentes neurolépticos, incluyendo la proclorperazina (de 2,5 mg/día a 10 mg cada tres horas de forma oral; 25 mg dos veces al día de forma rectal; de 5 mg/día a 10 mg cada tres horas, sin exceder los 240 mg/día de forma intramuscular; de 2,5 mg/día a 10 mg cada cuatro horas de forma intravenosa), clorpromazina (0,25 mg/libra hasta cada cuatro horas [5-400 mg/día] de forma oral; 0,5 mg/libra hasta cada 6 horas de forma rectal; intramuscular 0,25/libra cada seis horas, sin exceder los 75 mg/día), o haloperidol (oral, de 5-10 mg/día de forma oral; 0,5-10 mg/día de forma intravenosa). También es útil como un agente procinético, para los objetivos de la presente invención, un agonista kappa, tal como la fedotozina (1-30 mg/día), pero sin excluir otros agonistas opiáceos. Los agonistas opiáceos (opioides), tales como la fedotozina, son particularmente efectivos en aliviar o mejorar la hiperalgesia relacionada con el SIBO o asociada con trastornos causados por el SIBO, tales como el IBS, la fibromialgia, o la enfermedad de Crohn.
Todo lo anterior es meramente ilustrativo de los medios adecuados por los que el sobre crecimiento de bacterias en el intestino delgado es erradicado al menos parcialmente por el tratamiento de acuerdo con el método presente. Estos medios pueden ser utilizados de forma separada, o en combinación, por el médico de acuerdo con las necesidades de un sujeto humano individual.
De forma opcional, el tratamiento incluye de forma adicional la administración al sujeto humano de una citoquina anti-inflamatorioa o de un agonista de la misma, sustancialmente de forma simultánea con o después de erradicar al menos parcialmente el sobre crecimiento de las bacterias del intestino delgado, para acelerar o mejorar de forma adicional el síntoma(s) del síndrome del colon irritable, la fibromialgia, el síndrome de la fatiga crónica, la depresión, el ADHD, o una enfermedad autoinmune, o la enfermedad de Crohn. Las citoquinas anti-inflamatorias útiles incluyen IL-4, IL-10, IL-11. o TGF-\beta, derivados de una fuente humana o de una fuente no-humana transgénica que exprese un gen humano. La citoquina anti-inflamatoria es inyectada de forma preferible o infundida de forma intravenosa o subcutánea.
De forma opcional, cuando el diagnóstico sospechado es el síndrome del colon irritable, la fibromialgia, el síndrome de la fatiga crónica, la depresión, el ADHD, o una enfermedad autoinmune, tal como la esclerosis múltiple o el lupus eritematoso sistémico, los síntomas son mejorados mediante la administración de un antagonista de una citoquina proinflamatoria o un anticuerpo que se una de forma específica a una citoquina pro-inflamatoria. El antagonista o anticuerpo es administrado al sujeto humano de forma sustancialmente simultánea con o después del tratamiento para erradicar al menos parcialmente el sobre crecimiento bacteriano. El antagonista o anticuerpo es uno que se una a una citoquina pro-inflamatoria o que antagonice la actividad o la unión al receptor de una citoquina pro-inflamatoria. Las citoquinas pro-inflamatorias incluyen TNF-\alpha, IL-1\alpha, IL-1\beta, IL-6, IL-8, IL-12, o LIF. El antagonista de citoquina o el anticuerpo es derivado de forma preferible de una fuente humana o es una proteína quimérica que tiene un constituyente de la proteína humana. El antagonista de la citoquina o anticuerpo es liberado de forma preferible al sujeto humano por medio de infusión intravenosa.
De forma opcional, el método de tratamiento del síndrome del colon irritable, de la fibromialgia, del síndrome de la fatiga crónica, de la depresión, del desorden del déficit de atención/hiperactividad, de una enfermedad autoinmune, o de la enfermedad de Crohn, comprende además la administración de un agente que modifique la retroalimentación neural aferente o la percepción sensorial. Esto es particularmente útil cuando, después de la erradicación al menos parcial del SIBO, el sujeto experimenta síntomas residuales de hiperalgesia relacionados con el SIBO o asociados con un trastorno causado por el SIBO, tal como el IBS, la fibromialgia, o la enfermedad de Crohn. Los agentes que modifican la retroalimentación neural o la percepción sensorial incluyen antagonistas del receptor 5-HT, tales como el ondansetrón y el alosetrón; agonistas opiáceos, tales como la fedotozina; el aceite de menta; el cisapride; un antagonista de dopamina, tal como domperidona; un agente antidepresivo; un agente ansiolítico; o una combinación de cualquiera de éstos. Los agentes antidepresivos útiles incluyen antidepresivos tricíclicos, tales como amitriptilina (Elavil); antidepresivos tetracíclicos, tales como maprotilina; inhibidores de la re-captación de serotonina, tales como fluoxetina (Prozac) o sertralina (Zoloft); inhibidores de la monoamina oxidasa, tales como fenelzina; y mezcla de antidepresivos, tales como trazodona, venlafaxina, mirtazapina, nefazodona, o bupropion (Wellbutrin). De forma típica, los agentes antidepresivos útiles son asequibles en forma de clorhidrato, sulfato, u otras formas conjugadas, y todas estas formas conjugadas están incluidas entre los agentes antidepresivos útiles. Los agentes ansiolíticos útiles (anti-ansiedad) incluyen compuestos de benzodiazepina, tales como Librium, Atavin, Xanax, Valium, Tranxene, y Serax, u otros agentes ansiolíticos tales como Paxil.
Los métodos representativos de administración incluyen dar, proporcionar, alimentar o forzar la alimentación, dispensar, insertar, inyectar, infundir, prescribir, suministrar, tratar con, tomar, tragar, comer o aplicar.
La erradicación del sobre crecimiento bacteriano es determinado por métodos de detección descritos anteriormente, de forma particular en comparación con los resultados registrados de la detección antes del tratamiento. Después de erradicar, al menos parcialmente, el sobre crecimiento bacteriano, de acuerdo con el método presente, se mejora el síntoma(s) del síndrome del colon irritable, de la fibromialgia, del síndrome de la fatiga crónica, de la depresión, del ADHD, de una enfermedad autoinmune, o de la enfermedad de Crohn. La mejoría en un síntoma(s) es determinada de forma típica por la propia descripción del sujeto humano, por ejemplo por puntuación VAS o de otro cuestionario. Las mejorías en el funcionamiento académico, profesional, o social, por ejemplo, en casos de ADHD o de depresión también pueden ser descritas por otros o puede ser observada por el médico. La mejoría (incremento) en el umbral de dolor, por ejemplo, en sujetos diagnosticados con fibromialgia, puede ser medida de forma digital, por ejemplo, por contabilización de los puntos sensibles, o mecánicamente, por ejemplo, por dolorimetría. (F. Wolfe y col., Aspects of Fibromyalgia in the General Population: Sex, Pain Threshold, and Fibromyalgia Symptons, J. Rheumatol. 22:151-56 [1995]). La mejoría de la hipersensiblidad visceral o la hiperalgesia puede ser medida por la distensión del globo del intestino, por ejemplo, mediante la utilización de un barostato electrónico. (B. D. Nabiloff y col., Evidence for two distinct perceptual alterations in irritable bowel syndrome, Gut 41: 505-12 [1997]). Alguna mejoría(s) en los síntomas, por ejemplo en los síntomas del lupus eritematoso sistémico, tales como sarpullidos, fotosensibilidad, úlceras orales, artritis, serositis, o mejoras en el estado de la sangre, riñón o sistema nervioso, puede ser determinada por observación y medida clínica.
La presente invención también se refiere a un kit para el diagnóstico y el tratamiento del síndrome del colon irritable de acuerdo con las reivindicaciones 8 y 9. El kit es de fácil montaje de materiales para facilitar la detección y al menos la erradicación parcial del sobre crecimiento de bacterias en el intestino delgado. El kit incluye al menos uno, y más preferiblemente múltiples, contenedor(es) de muestreo de aliento hermético al aire, tal como una bolsa, cilindro, o botella, y al menos una cantidad pre-medida de una sustancia, tal como lactulosa (por ej., unidades de 10 a 20 g) o glucosa (por ej., unidades de 75-80 g), para la medición del hidrógeno y/o metano del aliento antes y/o después de un tratamiento para erradicar al menos parcialmente el SIBO. De forma alternativa, el kit contiene una cantidad(es) pre-medida de una sustancia marcada con isótopos tal como se ha descrito anteriormente. El presente kit también contiene instrucciones para el usuario de cómo utilizar el kit para corroborar de forma efectiva un diagnóstico sospechoso de síndrome de colon irritable, de acuerdo con el presente método de diagnóstico, y de cómo tratar la causa subyacente de cualquier de estos estados mediante la erradicación, al menos de forma parcial, del SIBO.
Los componentes ensamblados en los kits de la presente invención se proporcionan al médico almacenados en cualquier manera conveniente y adecuada que preserve su operabilidad y utilidad. Por ejemplo los componentes pueden estar en forma disuelta, deshidratada, o liofilizada; pueden proporcionarse a temperatura ambiente, refrigerados o congelados.
Las siguientes descripciones para los métodos y los kits de la presente invención son ilustrativos y de ningún modo son exhaustivos. La invención se describirá ahora en mayor detalle por referencia a los siguientes ejemplos no-limitativos.
Ejemplos Ejemplo 1 Composición de la Base de Datos
Se reunieron los datos de 202 sujetos humanos del Cedars-Sinai Medical Center GI Motility Program que completaron un cuestionario extensivo de la historia médica. Estos pacientes fueron todos ellos referidos al ensayo de hidrógeno del aliento de lactulosa (LBHT) por más de 30 gastroenterologistas privados. Estos pacientes fueron seleccionados por sus gastroenterologistas a pasar un ensayo de aliento, debido a que tenían síntomas compatibles con el SIBO. Sin embargo, el cuestionario se focalizó en los factores de riesgo en general, estados asociados, y en los síntomas encontrados en estos pacientes y no específicamente en la incidencia del SIBO. Después de una terapia con antibióticos, 59 sujetos realmente volvieron a un seguimiento del LBHT y a un cuestionario de seguimiento. Esto probablemente condujo a una subestimación de la respuesta al tratamiento, ya que sólo aquellos que fracasaron en responder adecuadamente fueron probablemente retornados para valorar la erradicación del SIBO.
Ejemplo 2 Ensayo del Hidrógeno en el Aliento
Se ensayaron sujetos después de toda la noche en ayunas. A tiempo cero, cada sujeto tragó 15 ml de la fórmula Chronulac, liberando 10 g de lactulosa; cada 5-20 min a partir de entonces, durante 2-4 horas, se tomó una muestra de 50 cm^{3} del aliento del final de la expiración con una bolsa de muestreo hermética. A continuación se analizó cada muestra de aliento para determinar el contenido de hidrógeno con una cromatógrafo de gases (Quintron Model DP, Quintron Instrument Co., Division de E. F. Brewe Co., Menomonee Falls, WI 53051), estandarizado utilizando un estándar QuinGases siguiendo las instrucciones del fabricante. Se representaron los picos de hidrógeno antes y después del régimen del tratamiento antimicrobiano por comparación. El intervalo normal para el segundo pico de hidrógeno fue de 0 a 20 ppm.
Ejemplo 3 Diagnóstico y tratamiento del Síndrome del Colon Irritable
Se valoraron doscientos dos (202) sujetos humanos para el SIBO con el LBHT. De los 202 sujetos en la base de datos, 95 reivindicaron que habían sido diagnosticados de IBS. Además, se utilizó el cuestionario de síntomas para determinar si estos sujetos cumplían los criterios de Roma para el IBS, y cuatro de los sujetos fracasaron en cumplir los criterios de Roma. La enfermedad de Crohn estuvo presente en 14 de los sujetos y cuatro tuvieron una historia de colitis ulcerativa. Después de la exclusión de estos 22 sujetos, permanecieron 73 sujetos.
Entre los 107 sujetos que indicaron que no habían tenido previamente un diagnóstico de IBS, 78 cumplieron con los criterios de Roma. Después de la exclusión de los 21 que habían tenido la enfermedad de Crohn, cinco que habían tenido colitis ulcerativa y uno con un corto tránsito de intestino, permanecieron 51 sujetos. Los datos reunidos de estos sujetos fueron agrupados con los datos de los 73 sujetos previos con IBS sospechado, dando lugar a un total de 124 de los 202 sujetos originales (61%) con un diagnóstico sospechoso de IBS.
De los 124, 92 (74%) fueron positivos al SIBO. Sin embargo, de los 32 sujetos que cumplieron con los criterios de Roma, que fueron negativos para el SIBO, 14 habían sido tratados con antibióticos durante los 3 meses antes del LBHT. Por consiguiente, la incidencia del SIBO entre los 110 sujetos no tratados fue de 92 (84%), mostrando una fuerte asociación entre un diagnóstico sospechoso de IBS y la presencia de SIBO. Después del tratamiento con neomicina (500 mg dos veces al día durante diez días), 23 de estos 92 volvieron al ensayo de seguimiento. En unas puntuaciones de análogos visuales (VAS), se preguntó a los sujetos la proporción de su grado de mejoría después del tratamiento. Estos 23 sujetos respondieron un 60 \pm 31% de mejoría, aunque 17 tuvieron sólo erradicación parcial del SIBO, en base a sus resultados del LBHT. (Figura 1).
Hubo una tendencia de la selección probable en la base de datos debida al hecho de que los sujetos fueron referidos por el LBHT, debido a que sus médicos sospecharon que tenían SIBO. Para corregir esta tendencia, también se llevó a cabo un estudio piloto buscando la incidencia del sobre crecimiento bacteriano en pacientes con IBS. Todos los pacientes entre las edades de 18 y 65 años referidos al Cedars-Sinai GI Motility Program que cumplieron con los criterios de Roma para el IBS, y que habían tenido un GI superior (intestino delgado) con seguimiento (es decir, análisis de imágenes de bario o Gastrograffin) descartando enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa, fueron dirigidos a presentarse al laboratorio de motilidad de GI para el LBHT. Ocho sujetos humanos con un diagnóstico sospechoso de IBS, en base a los criterios de Roma, fueron ensayados para el SIBO, utilizando el LBHT tal como se ha descrito en el Ejemplo 2. Se encontró que siete de estos pacientes (87,5%) tenían SIBO en base a los picos de hidrógeno en un intervalo de 80-250 ppm de hidrógeno. Seis de los 7 sujetos que resultaron positivos para el SIBO volvieron aproximadamente 10 días después de completar un tratamiento de 10 días con neomicina tal como se ha descrito anteriormente. El tratamiento con neomicina erradicó de forma completa el SIBO en cada uno de los seis sujetos, en base a los picos de hidrógeno del aliento después del tratamiento en el intervalo normal de 0-20 ppm. Los seis sujetos describieron una mejoría promedio en sus síntomas del IBS del 65 \pm 28% (Intervalo: 20-100%) en la puntuación VAS. La Figura 2 muestra el VAS para los seis sujetos, en base a una escala de 0-5, implicando el valor de 0 ningún dolor y el 5 el mayor dolor del tiempo de vida. Es claro de estos resultados que al menos la erradicación parcial del sobre crecimiento de bacterias da lugar a una mejoría en los síntomas gastrointestinales incluyendo hinchamiento, gas, diarrea, dolor abdominal, sensación de evacuación incompleta e incluso estreñimiento, asociado con el IBS. De forma adicional, los síntomas extraintestinales significativos del IBS, tales como dolor de articulaciones y fatiga, también fueron mejorados de forma sustancial, y el grado de mejoría fue mayor en sujetos que habían erradicado completamente el SIBO.
Ejemplo de referencia 4
Diagnóstico y Tratamiento de la Fibromialgia y del Síndrome de la Fatiga Crónica
De los 202 pacientes de la base de datos, 37 (18%) tuvieron un diagnóstico sospechoso de fibromialgia. De estos 37, 28 dieron positivos de SIBO. Sin embargo, de los nueve que resultaron negativos para el SIBO, seis habían tomado antibióticos en los 3 meses precedentes, y fueron excluidos. Por consiguiente, 28 de 30 (93 %) de los sujetos con fibromialgia sospechosa tuvieron el SIBO, demostrando una fuerte asociación entre un diagnóstico sospechosos de fibromialgia y la presencia del SIBO.
Después del tratamiento con neomicina (500 mg dos veces al día, durante un tratamiento de 10 días), diez de estos 28 sujetos volvieron, y el LBHT después del tratamiento confirmó que el SIBO había sido erradicado, al menos parcialmente. Estos diez sujetos describieron una mejoría global de 63 \pm 19% de mejoría global en sus síntomas por puntuación VAS. La Figura 3 compara las puntuaciones VAS para varios síntomas descritos por los sujetos con un diagnóstico sospechosos de fibromialgia antes y después del tratamiento con neomicina. Los síntomas incluyeron hinchamiento, gas, diarrea, dolor de articulaciones y fatiga con el tratamiento. Los sujetos fueron preguntados para identificar el síntoma con mayor mejoría. Cinco sujetos describieron que el dolor era lo que había mejorado más; tres sujetos describieron que el nivel de fatiga era lo que había mejorado más, y otros dos describieron que sus quejas abdominales era lo que había mejorado más. Hubo una correlación negativa entre el grado de mejoría en la puntuación VAS y la cantidad del pico de hidrógeno residual observado en el LBHT. (Pearson = -0,689, p = 0,02; Figura 4).
De forma subsiguiente, cuarenta y seis sujetos humanos con FM (criterios ACR) entraron en un ensayo controlado doble ciego al azar con placebo. Cada sujeto tenía el LBHT, un examen de los puntos sensible y un cuestionario completado al inicio (línea de base) y a cada subsiguiente visita. Los sujetos fueron distribuidos al azar para recibir neomicina (500 mg dos veces al día en forma líquida) o bien placebo, durante 10 días. Después de completar este tratamiento, los sujetos con el SIBO persistente recibieron antibióticos (de etiqueta abierta) hasta que la erradicación, al menos parcial, fue confirmada por el LBHT. Se utilizó el ensayo T para comparar las puntuaciones de los síntomas de los pacientes cuyo estado de SIBO fue al menos parcialmente erradicado con aquellos cuyo SIBO no fue al menos parcialmente erradicado. Se encontró que cuarenta y dos de 46 pacientes de FM (91,3%) tenían SIBO. Seis de los 20 pacientes (30%) en el grupo de neomicina consiguieron completar al menos la erradicación parcial en el brazo ciego. Sólo 6 sujetos no mostraron ninguna diferencia en la puntuación de síntomas antes y después del tratamiento de 10 días. Veintiocho sujetos participaron en el tratamiento marcado con 17 (60,7%) consiguiendo la completa erradicación, al menos parcialmente, del SIBO. Cuando se compararon las puntuaciones de los síntomas después de la erradicación, al menos parcial del SIBO en un tratamiento doble ciego o abierto en comparación con la línea de base, hubo una mejoría significativa en los Puntos Sensibles, La Puntuación de los Puntos Sensibles, la Escala de Depresión de Hamilton, el Cuestionario de Impacto de Fibromialgia (FIQ), la Escala de depresión de Beck, el Cuestionario de Valoración de Salud (HAQ), el Dolor VAS, la Memoria/Concentración VAS y la Calidad de Vida IBS (QOL). (Datos iniciales en la Tabla 1). Estos resultados confirman que el SIBO está asociado con la fibromialgia, y que la erradicación, al menos parcial del SIBO, mejora los síntomas de fibromialgia.
TABLA 1 Puntuaciones de Síntomas Seleccionados del Ensayo Controlado Doble Ciego al Azar con Placebo con Sujetos Diagnosticados con Fibromialgia
1
Síndrome de la Fatiga Crónica
Treinta de los 202 sujetos de la base de datos (15,9%) recibieron un diagnóstico de síndrome de fatiga crónica. De estos 30 sujetos, 21 (70%) tuvieron un SIBO tal como indicó el LBHT, pero cuatro de los nueve sin SIBO habían recibido antibióticos recientemente. Por consiguiente, la prevalencia del SIBO fue de 21 sobre 26 (81%) de los sujetos con un diagnóstico de CFS. Después del tratamiento con neomicina (500 mg dos veces al día, un tratamiento de 10 días), nueve de los 21 sujetos diagnosticados con el CFS, volvieron al seguimiento del LBHT y al cuestionario. El LBHT mostró que todos los nueve sujetos experimentaron al menos una erradicación parcial del SIBO, e importantes síntomas del CFS fueron mejorados de forma sustancial después del tratamiento. (Tabla 2).
TABLA 2 Puntuaciones VAS para los pacientes de CFS reportadas antes y después del tratamiento antibiótico
3
Ejemplo de referencia 5
Enfermedades Autoinmunes, Depresión, y ADHD
SLE. Quince de los 202 sujetos (7,4%) en la base de datos fueron diagnosticados con SLE. De estos 15 sujetos, 13 (87%) tuvieron sobre crecimiento bacteriano, tal como se indicó por el LBHT. Cuatro de los 15 sujetos con SLE volvieron para un seguimiento del LBHT y el cuestionario después del tratamiento con neomicina (500 mg dos veces al día durante 10 días). Los resultados del LBHT de estos cuatro sujetos fueron negativos para el SIBO, y otros síntomas significativos fueron mejorados de forma significativa después del tratamiento. (Tabla 3).
TABLA 3 Puntuaciones VAS para los pacientes de SLE descritos antes y después del tratamiento con antibiótico
4
Esclerosis Múltiple: Una hembra de 22 años de edad que presentó una historia de síntomas de esclerosis múltiple y con placas demostrado en imágenes de MRI. Un diagnóstico sospechoso de esclerosis múltiple había sido realizado por un neurologista basado en diferentes neuropatías del sistema nervioso periférico, incluyendo entumecimiento, hormigueos, y debilidad en las extremidades inferiores, pero este sujeto también tenía asociado hinchamiento, gas, distensión y alteración en los hábitos del intestino. La paciente también se quejó de una fatiga y nausea significativa. La paciente fue sometida al LBHT, que detectó SIBO. Subsecuentemente fue tratada con neomicina (500 mg dos veces al día durante 10 días), que erradicaron, al menos parcialmente, el sobre crecimiento bacteriano. Esto fue seguido por una completa resolución de sus náuseas, fatigas, hinchamiento, distensión de gases y alteración de los hábitos del intestino. No tuvo más entumecimientos ni hormigueos en las manos o pies y funcionó bastante bien. Aproximadamente entre 6 y 8 semanas después de esta respuesta inicial, la paciente tuvo una recaída de sus síntomas, incluyendo hinchamiento, gas, distensión y neuropatía. Se le repitió un LBHT que confirmó una recurrencia del SIBO. Con un nuevo tratamiento con neomicina (500 mg dos veces al día durante 10 días), experimentó de nuevo la completa resolución de sus síntomas.
Depresión: Una hembra de 73 años de edad presentó hinchamiento, gases, distensión abdominal, y calambres durante un periodo de 3 años antes del LBHT. Los síntomas de depresión aparecieron primero de modo concurrente con la primera aparición de síntomas intestinales, y fueron suficientemente serios para que al ser atendida por el psiquiatra se considerara su hospitalización psiquiátrica. La paciente describió sentirse muy deprimida y convencida de que no merecía vivir. El LBTH de la paciente indicó la presencia de un estado de SIBO. Después del tratamiento con neomicina (500 mg dos veces al día durante 10 días), el sujeto estableció que se sentía "un 100% mejor". Describió que su depresión había sido completamente resuelta y que su energía había vuelto a su estado normal. Además, los síntomas intestinales también habían mejorado completamente. A la paciente se le habían prescrito ocho diferentes medicamentos anti-depresivos, todos los cuales fueron discontinuados con su mejoría.
ADHD: Una hembra de 13 años de edad fue traída por su madre con un diagnóstico sospechado de un trastorno del déficit de atención/hiperactividad (del tipo AD), hecho por un pediatra. De modo concurrente, también tenía un significativo hinchamiento, gases y alguna alteración en los hábitos intestinales. Inicialmente había sido referida para un diagnóstico por parte de sus profesores y consejeros escolares, debido a que venía teniendo dificultades en la escuela desde los dos a tres años previos, después de haber sido anteriormente una muy buena estudiante. Antes de la detección de SIBO, la paciente había sido tratada con múltiples agentes farmacológicos para la depresión, incluyendo amitriptilina, sin la más mínima mejoría en sus síntomas.
La paciente se sometió a un LBHT que demostró la presencia de SIBO. La paciente fue tratada con neomicina (500 mg dos veces al día durante 10 días) y después de una erradicación al menos parcial del sobre crecimiento bacteriano, tuvo una resolución de sus síntomas intestinales. De forma adicional, empezó de nuevo a tener puntuaciones "A" en la escuela después de haber estado en el grupo de puntuaciones "C". Fue capaz de concentrarse mejor, y sus profesores notaron una diferencia en su atención y su actitud. Aproximadamente dos meses más tarde la paciente sufrió una recaída en su problema de atención que fue concurrente con una recurrencia del sobre crecimiento bacteriano, tal como se detectó por el LBHT. Después de repetir el tratamiento con neomicina (500 mg dos veces al día durante 10 días), la paciente respondió de nuevo con una concentración mejorada y una resolución de los síntomas intestinales.
Ejemplo de referencia 6
Diagnóstico y tratamiento de la enfermedad de Crohn
De los 202 sujetos de la base de datos, 39 (19%) tuvieron un diagnóstico sospechoso de enfermedad de Crohn. De estos 39, ocho demostraron un corto tránsito intestinal y un sujeto no produjo ni hidrógeno ni metano en el LBHT; estos nueve sujetos fueron excluidos. De los 30 sujetos restantes, 22 tuvieron SIBO. Sin embargo, de los ocho sujetos que dieron un resultado negativo en el LBHT, cinco habían sido tratados con antibióticos en los 3 meses precedentes. Si se excluyen estos sujetos, 22 sujetos de un total de 25 (88%) con un diagnóstico sospechoso de enfermedad de Crohn tuvieron SIBO, lo cual muestra una fuerte asociación entre un diagnóstico sospechosos de enfermedad de Crohn y la presencia de SIBO.
De los 22 pacientes que resultaron positivos para la presencia de SIBO, nueve volvieron después del tratamiento con neomicina (10 días de tratamiento con 500 mg dos veces al día) para un LBHT, que mostró una erradicación al menos parcial del SIBO. Estos nueve pacientes describieron una mejoría global del 57 \pm 32% (n = 8 debido a que un paciente fracasó en describir un porcentaje de mejoría) en sus síntomas por VAS. Si estos sujetos permanecieron positivos después del tratamiento con antibiótico con neomicina, metronidazol (Flagyl®), o ciprofloxacina, su mejoría fue sólo del 20 \pm 0% en oposición al 69 \pm 27% si el ensayo de aliento fue negativo (p < 0,05). La Figura 5 muestra una espectacular mejoría en los síntomas de los pacientes después del tratamiento. Hubo una reducción especialmente notable en las deposiciones sangrantes, la diarrea y la fatiga.
Al igual que con los sujetos con fibromialgia, hubo una correlación negativa entre el grado de mejoría en la puntuación VAS y la cantidad de producción de hidrógeno residual (Pearson = -0,787, p = 0,02; Figura 6).
Para corregir la tendencia de la selección, se llevó a cabo un estudio piloto para determinar la incidencia del SIBO en sujetos que habían recibido un diagnóstico sospechoso de enfermedad de Crohn en el Centro de IBD del Cedars-Sinai Medical Center en los tres meses anteriores. Seis de estos sujetos fueron sometidos al LBHT, de los que cinco (83%) fueron positivos para el SIBO.
Dos de los seis sujetos volvieron para seguimiento después de una terapia con antibiótico (tratamiento de 10 días con neomicina). Los LBHT's después del tratamiento mostraron que el SIBO había sido completamente al menos parcialmente erradicado en ambos sujetos. Estos describieron, respectivamente, una mejoría global del 60% y del 80% en sus síntomas. Se estableció que su mejoría incluía una reducción sustancial de diarrea, gases e hinchamiento.
Ejemplo 7 Estratificación de la Respuesta
Hay una estratificación en el grado de sobre crecimiento y de producción de hidrógeno entre las diferentes categorías de diagnóstico. Por ejemplo, durante el estudio doble ciego en el tratamiento de SIBO en fibromialgia (Ejemplo 4), se apreció que el nivel de producción de hidrógeno durante el LBHT fue mucho mayor en este grupo de sujetos en comparación el de los sujetos en el estudio de incidencia del IBS descrito en el Ejemplo 3. Dado que la carga bacteriana está relacionada con el nivel de producción de hidrógeno, esto implica que el grado de sobre crecimiento es mayor en los pacientes con fibromialgia en comparación con los sujetos con IBS.
La estratificación de los niveles de hidrógeno en el aliento con respecto a las categorías de diagnóstico es del modo siguiente: IBS/Enfermedad de Crohn (40-70 ppm de hidrógeno); CFS (50-100 ppm de hidrógeno); y FM (100-250 ppm de hidrógeno).
Ejemplo 8 Dismotilidad Intestinal Asociada con IBS y FM
La experiencia clínica mostró que el SIBO tiende a recurrir después del tratamiento con antibiótico dentro de aproximadamente 2 meses. Para demostrar que una falta de motilidad interdigestiva de fase III es responsable del SIBO en sujetos con IBS o fibromialgia, se llevó a cabo manometría antreduodenal en sujetos humanos diagnosticados con IBS o FM.
Manometría Antreduodenal. Se valoró la motilidad interdigestiva de fase III (en ayunas) en 15 sujetos humanos. Se llevó a cabo una manometría antreduodenal mediante la colocación de un catéter de manometría del intestino delgado de 8 canales (cada canal separado en 5 cm) en el intestino delgado utilizando una guía fluoroscópica. Después de la colocación del catéter, se llevaron a cabo los registros manométricos con un sistema de perfusión Arndorffer con señales registradas utilizando un polígrafo Medtronics/Synectics asociado con un software Polygram. Se valoraron los datos para las características de la motilidad interdigestiva.
IBS. Se valoró la motilidad interdigestiva de Fase III durante un periodo de seis horas en 15 sujetos humanos que tenían un diagnóstico sospechoso de IBS, tal como se definió por los Criterios de Roma, corroborado por SIBO concomitante. De estos 15 sujetos, 13 (86%) no tuvieron motilidad interdigestiva de fase III detectable durante el periodo de estudio. Un sujeto (7%) tuvo motilidad interdigestiva de fase III de corta duración (< 3 minutos), y un sujeto (7%) tuvo una motilidad interdigestiva de fase III normal.
Fibromialgia. Se valoró la motilidad interdigestiva de fase III en siete sujetos humanos que tuvieron un diagnóstico sospechoso de fibromialgia corroborado por la presencia de SIBO. De estos siete sujetos, seis (86%) carecían de motilidad interdigestiva de fase III detectable, y un sujeto (14%) tuvo motilidad menor que la amplitud peristáltica normal. La duración del estudio en los pacientes con fibromialgia promedió 216 \pm 45 minutos en el estado de ayunas.
Ejemplo de referencia 9
Tratamiento de IBS con un Agente Procinético
La eritromicina, como un agonista de motilina, puede inducir la motilidad interdigestiva de fase III. (Por ej., M. J. Clark y col., Erythromycin derivatives ABT229 and GM 611 act on motilin receptors in the rabbit duodenum, Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 26(3): 242-45 [1999]). Por consiguiente, dos sujetos con síntomas de IBS recurrentes recibieron un tratamiento procinético con eritromicina.
Los dos sujetos eran una hembra de 55 años de edad y una hembra de 43 años de edad, ambos diagnosticados con IBS. Se detectó el SIBO en estos sujetos por el LBHT. El tratamiento con antibiótico del SIBO dio lugar a una mejoría superior al 90% en los síntomas. Sin embargo, los síntomas de IBS recurrieron de tres a cuatro semanas más tarde, de modo concurrente con un retorno del estado de SIBO. Los tratamientos subsiguientes del tratamiento antibiótico dieron lugar a un modelo similar de mejoría seguido por una rápida recurrencia de los síntomas de IBS en ambos sujetos. Se llevó a cabo una manometría antreduodenal, demostrando una falta de motilidad interdigestiva de fase III, y se prescribió a los sujetos la eritromicina (50 mg diarios). Los dos sujetos permanecieron de forma subsiguiente libres de los síntomas de IBS y de SIBO durante al menos 18 meses y seis meses, respectivamente.
Estos resultados demuestran la efectividad del tratamiento procinético con eritromicina en la prevención de la recurrencia de los síntomas de SIBO y de IBS en sujetos diagnosticados con IBS.
Ejemplo de referencia 10
Tratamiento de la hiperalgesia relacionada con el SIBO
Se encontró que un sujeto macho adulto con un diagnóstico sospechoso de IBS tenía SIBO, tal como se detectó por el LBHT. La manometría anorectal reveló una hipersensibilidad rectal en este sujeto. Después de la erradicación de su estado de SIBO con un tratamiento antibiótico, una manometría anorectal repetida mostró que su hiperalgesia rectal había sido resuelta.
Dos sujetos adultos hembras con el IBS requirieron manipulaciones farmacológicas adicionales para tratar su hiperalgesia relacionada con el SIBO. En el primer caso, se erradicó el SIBO mediante un tratamiento antibiótico. Sin embargo, el sujeto se quejó de sensaciones persistentes de distensión rectal, consistente con hiperalgesia residual relacionada con el SIBO. A continuación se administró al sujeto cápsulas de Colpermin (aceite de menta) y de Elavil (5 mg tomados a la noche) que aliviaron sus síntomas de hiperalgesia relacionados con el SIBO, presumiblemente por reducción de la tensión en la pared intestinal y por una disminución de la activación mecanoreceptora.
El segundo sujeto hembra con un diagnóstico de IBS también se encontró que tenía SIBO, tal como se detectó por el LBHT. Su SIBO fue erradicado con un tratamiento combinado con antibiótico, lavado intestinal con Go-Lytely, y cisapride (10 mg dos veces al día) para incrementar su motilidad interdigestiva de fase III anormalmente baja. Después de la erradicación del SIBO, este sujeto se quejó de un modo similar de síntomas de hiperalgesia del intestino relacionados con SIBO persistente. La administración de Colpermin (aceite de menta) alivió entonces de forma exitosa la hiperalgesia, presumiblemente por medio de la reducción de la retroalimentación mecanoreceptora para la distensión rectal.
Los anteriores ejemplos son ilustrativos pero no son una descripción exhaustiva de las realizaciones de la presente invención, presentándose las siguientes reivindicaciones.

Claims (9)

1. Un método de diagnóstico del síndrome de colon irritable a partir del aliento de un sujeto que comprende:
detectar la presencia de un sobre crecimiento de bacterias en el intestino delgado en un sujeto humano que tenga al menos un síntoma asociado con un diagnóstico sospechoso de síndrome de colon irritable, en donde el diagnóstico sospechosos esté corroborado por la presencia de un sobre crecimiento de bacterias intestinales; y en donde el sobre crecimiento de las bacterias en el intestino delgado sea determinado por un ensayo de H_{2} de lactulosa del aliento.
2. El método de la reivindicación 1, en donde la detección de la presencia de un sobre crecimiento bacteriano es por análisis del contenido de una mezcla de gases, de modo que dicha mezcla de gases sea producida al menos parcialmente por la microflora intestinal de dicho sujeto humano y sea exhalado por dicho sujeto humano después de injerir una cantidad controlada de un sustrato.
3. El método de la reivindicación 2, en donde el sustrato es lactulosa.
4. El método de la reivindicación 2, en donde el análisis incluye además el análisis del contenido de metano, de dióxido de carbono, o de gases hidrógeno en la mezcla de gases exhalado.
5. El método de la reivindicación 2, en donde el análisis de la mezcla de gases exhalado es por cromatografía de gas.
6. El método de la reivindicación 3, en donde la lactulosa es una lactulosa marcada con isótopos; y el análisis de la mezcla de gases exhalado es por espectrometría de masas o detección de radiación.
7. El método de la reivindicación 6, en donde el análisis incluye además el análisis del contenido de metano, de dióxido de carbono, o de gases hidrógeno en la mezcla de gases exhalado.
8. Un kit para el diagnóstico del síndrome de colon irritable, que comprende al menos un recipiente de muestreo de aliento, una cantidad de lactulosa pre-medida, e instrucciones para un uso en la corroboración de un diagnóstico sospechosos del estado y en el tratamiento del mismo por detección y tratamiento del sobre crecimiento de bacterias en el intestino delgado.
9. Un kit de acuerdo con la reivindicación 8, en donde la lactulosa pre medida es un isótopo marcado o difícilmente digerible por un humano.
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