ES2295409T3 - Procedimiento para la preparacion de derivados biciclicos sustituidos para el tratamiento de crecimiento anormal de celulas. - Google Patents

Abstract

Un procedimiento para preparar un compuesto de **fórmula**, sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables, en la que: m es un número entero entre 0 y 3; p es un número entero entre 0 y 4; cada R1 y R2 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-C8; R3 es -(CR1R2)t (heterocíclico de 4 a 10 miembros), en la que t es un número entero entre 0 y 5, dicho grupo heterocíclico está opcionalmente condensado a un anillo de benceno o un grupo cicloalquilo C5-C8, el resto -(CR1R2) t del grupo anterior R3 opcionalmente incluye un doble o triple enlace carbono-carbono donde t es un número entero entre 2 y 5, y los grupos R3 anteriores, que incluyen cualesquiera anillos condensados opcionales mencionados anteriormente, están opcionalmente sustituidos por 1 a 5 grupos R8; R4 es -C=C-(CR10R17)tR9, -C=C-(CR16R17)tR9, -C=C-(CR18R17)kR13, o -C=C- (CR16R17)kR13, en el que el punto de unión a R9 es mediante un átomo de carbono del grupo R9, cada k es un número entero entre 1 y 3, cada t es un número entero entre 0 y 5, y cada m es un número entero entre 0 y 3.

Description

Procedimientos para la preparación de derivados bicíclicos sustituidos para el tratamiento de crecimiento anormal de células.

Referencia cruzada a la solicitud relacionada

Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud de Patente Provisional de Estados Unidos Nº 60/334.647, presentada el 30 de noviembre de 2001.

Antecedentes de la invención

Esta invención se refiere a la preparación de los compuestos de fórmula 1

\vskip1.000000\baselineskip

1

\vskip1.000000\baselineskip

y las sales, solvatos y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos en la que R^{1}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{11}, m y p son como se ha definido en el presente documento.

Los compuestos de fórmula 1 son útiles en el tratamiento de crecimiento anormal de células, tales como cáncer, en mamíferos, se describen en la solicitud de patente de Estados Unidos nº 09/883.752, presentada el 18 de junio de 2001.

Se sabe que una célula puede llegar a ser cancerosa en virtud de la transformaciones de una parte de su ADN en un oncogen (es decir, un gen que, tras la activación, conduce a la formación de células tumorales malignas). Muchos oncogenes codifican proteínas que son tirosina quinasas aberrantes capaces de provocar la transformación celular. De manera alternativa, la sobreexpresión de una tirosina quinasa proto-oncogénica normal también puede dar como resultado trastornos proliferativos, dando como resultado algunas veces un fenotipo maigno.

Las tirosina quinasas receptoras son enzimas que se extienden sobre la membrana celular y poseen un dominio de unión extracelular para factores de crecimiento, un dominio transmembrana, y una porción intracelular que funciona como una quinasa para fosforilar restos tirosina específicos en proteínas y por lo tanto influenciar en la proliferación celular. Otras tirosina quinasas pueden incluir c-erbB-2, c-met, tle-2. PDGFr, FGFr, y VEGFR. Se sabe que tales quinasas se pueden expresar frecuentemente de manera aberrante en cánceres comunes humanos tales como cáncer de mama, cáncer gastrointestinal tales como cáncer de colon, rectal o de estómago, leucemia, y de ovarios, cáncer bronquial o pancreático. También se ha conocido que el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), que posee actividad tirosina quinasa, muta y/o se sobreexpresa en muchos cánceres humanos tales como tumores de cerebro, de pulmón, de células escamosas, de vejiga, gástrico, de mama, de cabeza y de cuello, esofágico, ginecológico y de tiroides.

De acuerdo con lo anterior se ha reconocido que los inhibidores de las tirosina quinasas receptoras son útiles como inhibidores selectivos del crecimiento de las células cancerosas de mamíferos. Por ejemplo, la erbstatina, un inhibidor de tirosinaquinasas, atenúa selectivamente el crecimiento en ratones desnudos atímicos de un carcinoma mamario humano transplantado que expresa la tirosinaquinasa receptora de factor de crecimiento epidérmico (EGFR). De este modo, los compuestos de la presente invención, que son inhibidores selectivos de ciertas tirosinaquinasas receptoras son útiles en el tratamiento de crecimiento anormal de células, en particular cáncer, en mamíferos. Además de las tirosinaquinasas receptoras, los compuestos de la presente invención también pueden mostrar actividad inhibidora contra una diversidad de otras tirosinaquinasas no receptoras (por ejemplo, Ick, src, abl) o serina/treonina quinasas (por ejemplo, las quinasas dependientes de ciclina).

Se ha mostrado que diversos compuestos, tales como derivados de estireno, también poseen propiedades inhibitorias de tirosinaquinasas. Cinco publicaciones de patentes europeas, a saber documentos EP 0 566 226 A1 (publicado el 20 de octubre de 1993), EP 0 602 851 A1 (publicado el 22 de junio de 1994), EP 0 635 507 A1 (publicado el 25 de enero de 1995), EP 0 635 498 A1 (publicado el 25 de enero de 1995), y EP 0 520 722 A1 (publicada el 30 de diciembre de 1992), se refieren a ciertos derivados bicíclicos, en particular derivados de quinazolina, por poseer propiedades anti-cáncer que se producen por sus propiedades inhibidoras de la tirosinaquinasa. También, la solicitud de patente mundial WO 92/20642 (publicada el 26 de noviembre de 1992), se refiere a ciertos compuestos bis-mono y arilo y heteroarilo bicíclicos como inhibidores de las tirosinaquinasas que son útiles en la inhibición de la proliferación anormal de células. Las solicitudes de patentes mundiales WO96/16960 (publicada el 6 de junio de 1996), WO 96/09294 (publicada el 6 de marzo de 1996), WO 97/30034 (publicada el 21 de agosto de 1997), WO 98/02434 (publicada el 22 de enero de 1998), WO 98/02437 (publicada el 22 de enero de 1998), y WO 98/02438 (publicada el 22 de enero de 1998), también se refieren a derivados heteroaromáticos bicíclicos sustituidos como inhibidores de las tirosinaquinasas que son útiles para el mismo propósito. Otras patentes que se refieren a compuestos anticancerosos son las patentes de Estados Unidos números US6284764 (presentada el 20 de enero de 2000) y US6465449 (presentada el 20 de enero de 2000).

Resumen de la invención

La presente invención se refiere a un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula 1

2

sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables, en la que:

m es un número entero entre 0 y 3;

p es un número entero entre 0 y 4;

cada R^{1} y R^{2} se selecciona independientemente entre H y alquilo C_{1}-C_{8};

R^{3} es -(CR^{1}R^{2})t (heterocíclico de 4 a 10 miembros), en la que t es un número entero entre 0 y 5, dicho grupo heterocíclico está opcionalmente condensado a un anillo de benceno o un grupo cicloalquilo C_{5-}C_{8}, el resto -(CR^{1}R^{2}) del grupo anterior R^{3} opcionalmente incluye un doble o triple enlace carbono-carbono donde t es un número entero entre 2 y 5, y los grupos R^{8} anteriores, que incluyen cualesquiera anillos condensados opcionales mencionados anteriormente, están opcionalmente sustituidos por 1 a 5 grupos R^{8};

R^{4} es -C\equivC-(CR^{10}R^{17})_{t}R^{9}, -C=C-(CR^{16}R^{17})_{t}-R^{9}, -C\equivC-(CR^{18}R^{17})_{k}R^{13}, o -C=C-(CR^{16}R^{17})_{k}R^{13}, en el que el punto de unión a R^{8} es mediante un átomo de carbono del grupo R^{9}, cada k es un número entero entre 1 y 3, cada t es un número entero entre 0 y 5, y cada m es un número entero entre 0 y 3;

cada R^{5} se selecciona independientemente entre halo, hidroxi, -NR^{1}R^{2}, alquilo C_{1}-C_{6}, trifluorometilo, alcoxi C_{1}-C_{6}, trifluorometoxi, -NR^{6}C(O)R^{1}, -C(O)NR^{6}R^{7}, -SO_{2}NR^{6}R^{7}, -NR^{6}C(O)NR^{7}R^{1}, y -NR6C(O)OR^{7};

cada R^{5}, R^{6a} y R^{7} se selecciona independientemente entre H, alquilo C_{1}-C_{6}, -(CR^{1}R^{2})_{t} (arilo C_{6}-C_{10}), y -(CR^{1}R^{2})_{t} (heterocíclico de 4 a 10 miembros), en la que t es un número entero entre 0 y 5, 1 ó 2 átomos de carbono en el anillo del grupo heterocíclico están opcionalmente sustituidos con un resto oxo (=O), los restos alquilo, arilo y heterocíclico de los grupos anteriores R^{6} y R^{7} están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, -NR^{1}R^{2}, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo C_{1}-C_{6}, alcanilo C_{2}-C_{6}, alquinilo alcanilo C_{2}-C_{6}, hidroxi, y alcoxi C_{1}-C_{6}, o R^{6} y R^{7}, o R^{6a} y R^{7}, cundo están unidos a un átomo de nitrógeno (incluyendo el mismo átomo de nitrógeno n o dos átomos de nitrógeno separados en proximidad entre sí mediante interconexión a través de, por ejemplo, -C(O) o -SO_{2}-), se pueden tomar juntos para formar juntos un anillo heterocíclico de 4 a 10 miembros que pueden incluir 1 a 3 restos hetero adicionales, además del nitrógeno al que dichos R^{6}, R^{6a}, y R^{7} están unidos, se seleccionan entre N, N(R^{1}), O, y S, con la condición de que dos átomos de O, dos átomos de S o un átomo de O y S no están unidos directamente entre sí;

cada R^{8} se selecciona independientemente entre oxo (=O), halo, ciano, nitro, trifluorometoxi, trifluorometilo, azido, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, -C(O)R^{6}, -C(O)OR^{6}, -OC(O)R^{6}, -NR^{6}C(O)R^{7}, -NR^{6}SO_{2}NR^{7}R^{1}, -NR^{6}C(O)NR^{1}R^{7}, -NR^{6}C(O)OR^{7}, -C(O)NROR^{7}, -NR^{6}R^{7}, -NR^{6}OR^{7}, -SO_{2}NR^{6}R^{7}, -S(O)_{j} alquilo (C_{1}-C) en el que j es un número entero entre 0 y 2, -(CR^{1}R^{2})_{t} alquilo (C_{6}-C_{10}), -(CR^{1}R^{2})_{t} (heterocíclico de 4 a 10 miembros), -(CR^{1}R^{2})_{q}C(O)(CR^{1}R^{2})_{t} (arilo C_{6}-C_{10}), -(CR^{1}R^{2})_{q}C(O)(CR^{1}R^{2})_{t} (heterocíclico de 4 a 10 miembros),
-(CR^{1}R^{2})_{t}O(CR^{1}R^{2})_{q}(arilo C_{6}-C_{10}), -(CR^{1}R^{2})_{t}O(CR^{1}R^{2})_{q}(heterocíclico de 4 a 10 miembros), -(CR^{1}R^{2})_{q}S(O)_{j}(CR^{1}R^{2})_{l}(arilo C_{8}-C_{10}), y -(CR^{1}R^{2})_{q}S(O)_{j}(CR^{1}R^{2})_{t} (heterocíclico de 4 a 10 miembros), en la que j es 0, 1 ó 2, q y t son cada uno de ellos independientemente un número entero entre 0 y 5, 1 ó 2 átomos de carbono en el anillo de los restos heterocíclicos de los grupos anteriores ^{R8} están opcionalmente sustituidos con un resto oxo (=O), y los restos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y heterocíclicos de los grupos anteriores R^{8} están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -OR^{6}, -C(O)R^{6}, -C(O)OR^{6}, -OC(O)R^{6}, -NR^{6}C(O)R^{7}, -C(O)NR^{6}R^{7}, -NR^{6}R^{7}, -NR^{6}OR^{7}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{a}, alquinilo C_{2}-C_{6}, -(CR^{1}R^{2})_{t} (arilo C_{6}-C_{10}), y -(CR^{1}R^{2})_{t} (heterocíclico de 4 a 10 miembros), en la que t es un número entero entre 0 y 5;

R^{9} es un anillo no aromático monocíclico, un anillo bicíclico condensado o unido por puentes, o un anillo espirocíclico, en la que dicho anillo contiene entre 3 y 12 átomos de carbono en la que entre 0 y 3 átomos de carbono están opcionalmente reemplazados con un resto hetero seleccionado independientemente entre N, O, S(O)_{j} en la que j es un número entero entre 0 y 2, y -NR^{1}-, con la condición de que dos O átomos, dos restos S(O)_{j}, un átomo de O y un resto S(O)_{j}, un átomo de N y un átomo de S, o un átomo de N y un átomo de O no están unidos directamente entre sí dentro de dicho anillo, y en la que los átomos de carbono de dicho anillo están opcionalmente sustituidos con 1 ó 2 grupos R^{8};

cada R^{11} se selecciona independientemente entre los sustituyentes con la condición de que en la definición de R^{8}, excepto R^{11} no es oxo (=O);

R^{12} es R^{6}, -OR^{6}, -OC(O)R^{6}, -OC(O)NR^{6}R^{7}, -OCO_{2}R^{6}, -S(O)_{j}R^{6}, -S(O)_{j}NR^{6}R^{7}, -NR^{6}R^{7}, -NR^{6}C(O)R^{7}, -NR^{6}SO_{2}R^{7}, -NR^{6}C(O)NR^{6a}R^{7}, -NR^{6}SO_{2}NR^{6a}R^{7}, -NR^{6}CO_{2}R^{7}, CN, -C(O)R^{6}, o halo, en la que es un número entero entre 0 y 2;

R^{13} es -NR^{1}R^{14} o -OR^{14};

R^{14} es H, R^{15}, -C(O)R^{15}, -SO_{2}R^{15}, -C(O)NR^{15}R^{7}, -SO_{2}NR^{15}R^{7}, o -CO_{2}R^{15};

R^{15} es R^{18}, -(CR^{1}R^{2})_{t} (arilo C_{8}-C_{10}), -(CR^{1}R^{2})_{t} (heterocíclico de 4 a 10 miembros), en la que t es un número entero entre 0 y 5, 1 ó 2 átomos de carbono en el anillo del grupo heterocíclico están opcionalmente sustituidos con un resto oxo (=O), y los restos arilo y heterocíclicos de los grupos R^{19} anteriores están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes R^{8};

cada R^{16} y R^{17} se selecciona independientemente entre H, alquilo C_{1}-C_{6}, y -CH_{2}OH, o R^{16} y R^{17} se toman juntos como -CH_{2}CH_{2}- o -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-;

R^{18} es alquilo C_{1}-C_{6} en la que cada carbono no unido a un átomo de N u O, o a S(O)j, en la que es un número entero entre 0 a 2, está opcionalmente sustituido con R^{12};

y en la que cualquiera de los sustituyentes mencionados que comprenden un grupo CH_{3} (metilo), CH_{2} (metileno), o CH (metino), que no está unido a un halógeno, grupo SO o SO_{2} o a un átomo N, O o S, está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre grupo seleccionado entre hidroxi, halo, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4} y -NR^{1}R^{2}, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula 2

3

en la que X es un haluro y R^{1}, R^{3}, R^{5}, R^{11}, m y p son como se han definido para la fórmula 1 con un compuesto de fórmula HC \equivC-(CR^{16}R^{17})_{t}R^{8}, M- C=C(CR^{16}R^{17})_{t}-R^{8}, H-C\equivC-(CR^{16}R^{17})_{k}R^{13}, o M-C=C-(CR^{16}R^{17})_{k}R^{13}, en la que el punto de unión a R^{8}, es mediante un átomo de carbono del grupo R^{9}, cada k es un número entero entre 1 y 3, cada t es un número entero entre 0 y 5, y cada m es un número entero entre 0 y 3, en la que M se selecciona entre el grupo constituido por H. B(R^{19})_{2}, Al(R^{20})_{2}, Sn(R^{21})_{3}, MgW o ZnW, en la que R^{19} se selecciona entre el grupo constituido por 9-BBN, alquilo C_{1}-C_{10}, alcoxi C_{1}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, y halo, en la que R^{20} se selecciona entre el grupo constituido por alquilo C_{1}-C_{10}, alcoxi C_{1}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, y halo, en la que R^{21} es alquilo C_{1}-C_{10} y en la que W es Cl, Br o I, en la que dicha reacción se lleva a cabo en presencia de un catalizador de paladio, una base de ligando, y un aditivo adicional.

En una realización específica de la presente invención el procedimiento de la presente invención se usa para preparar los compuestos de la fórmula 1 en la que R^{3} es -(CR^{1}R^{2})_{t} (heterocíclico de 4 a 10 miembros), en la que t es un número entero entre 0 y 5, y los grupos anteriores R^{3} están opcionalmente sustituidos por 1 a 3 grupos R^{5}; dicho grupo heterocíclico está opcionalmente condensado a un anillo de benceno o un grupo cicloalquilo C_{5}-C_{8}, y los grupos anteriores R^{3}, incluyendo cualesquiera anillos condensados opcionales mencionados anteriormente, están opcionalmente sustituidos por 1 a 3 grupos R^{8}.

En otras realizaciones específicas de la presente invención el procedimiento de la presente invención se usa para preparar los compuestos de la fórmula 1, en la que R^{3} se selecciona entre

\vskip1.000000\baselineskip

4

\vskip1.000000\baselineskip

5

y

6

\vskip1.000000\baselineskip

en la que los grupos R^{3} grupos están opcionalmente sustituidos por 1 a 3 grupos R^{8}.

En otras realizaciones específicas el procedimiento de la presente invención se usa para preparar los compuestos de la fórmula 1 en la que R^{3} es piridin-3-ilo opcionalmente sustituido por 1 a 3 grupos R^{8}.

En otras realizaciones específicas el procedimiento de la presente invención se usa para preparar los compuestos de la fórmula 1, en la que R^{4} es -C\equivC-(CR^{16}R^{17})_{t}R^{8}, en la que m es un número entero entre 0 y 3. y t es un número entero entre 0 y 5.

En otras realizaciones específicas el procedimiento de la presente invención se usa para preparar los compuestos de la fórmula 1,en la que 4 es C\equivC-(CR^{18}R^{17})_{t}R^{9}, en la que m es un número entero entre 0 y 3, y t es un número entero entre 0 y 5, en la que R^{8} se selecciona entre 3- piperidinilo y 4-piperidinilo cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos R^{8}.

En otras realizaciones específicas el procedimiento de la presente invención se usa para preparar los compuestos de la fórmula 1, en la que R^{4} es -C=C-(CR^{18}R^{17})_{l}-R^{9}, en la que m es un número entero entre 0 y 3. y t es un número entero entre 0 y 5.

En otras realizaciones específicas el procedimiento de la presente invención se usa para preparar los compuestos de la fórmula 1, en la que R^{4} es -C=C-(CR^{16}R^{17})_{t}-R^{9}, en la que m es un número entero entre 0 y 3, y t es un número entero entre 0 y 5, en la que R9 se selecciona entre 3-piperidinilo y 4- piperidinilo (opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos R^{8}).

En otras realizaciones específicas el procedimiento de la presente invención se usa para preparar los compuestos de la fórmula 1, en la que R^{4} es -C\equivC-(CR^{18}R^{17})_{k}R^{13}, en la que k es un número entero entre 1 y 3 y m es un número entero entre 0 y 3.

En otras realizaciones específicas el procedimiento de la presente invención se usa para preparar los compuestos de la fórmula 1 en la que R^{4} es -C\equivC-(CR^{18}R^{17})_{k}R^{13}, en la que k es un número entero entre 1 y 3 y m es un número entero entre 0 y 3, en la que R^{13} es -NR^{1}R^{14}, en la que R^{14} se selecciona entre -C(O)R^{15}, -SO_{2}R^{15}, y -C(O)NR^{15}R^{7}.

En otras realizaciones específicas el procedimiento de la presente invención se usa para preparar los compuestos de la fórmula 1, en la que R^{4} es -C=C-(CR^{18}R^{17})_{k}R^{13}, en la que k es un número entero entre 1 y 3 y m es un número entero entre 0 y 3.

En otras realizaciones específicas el procedimiento de la presente invención se usa para preparar los compuestos de la fórmula 1, en la que R^{4} es -C=C-(CR^{16}R^{17})_{k}R^{13}, en la que k es un número entero entre 1 y 3 y m es un número entero entre 0 y 3, en la que R^{13} es -NR^{1}R^{14}, en la que R^{14} se selecciona entre -C(O)R^{15}, -SO_{2}R^{16}, y -C(O)NR^{1}6R^{7}.

En otras realizaciones específicas el procedimiento de la presente invención se usa para preparar los compuestos de la fórmula 1, en la que R^{4} es -C\equivC-(CR^{18}R^{17})_{k}R^{13} o -C=C-(CR^{1817})_{k}R^{13}, en la que k es un número entero entre 1 y 3 y m es un número entero entre 0 y 3, R^{13} es -NR^{1}R^{14} u -OR^{14}, R^{14} es R^{15}, R^{15} es R^{18} y R^{18} es alquilo C^{1}-C^{8} opcionalmente sustituidos por -OR6, -S(O)_{j}R^{8}, -NR^{8}R^{7}, -NR^{8}C(O)R^{7}, -NR^{6}SO_{2}R^{7}, -NR^{6}CO_{2}R^{7}, CN, -C(O)R^{6}, o halo.

Los compuestos específicos preparados usando el procedimiento de la presente invención incluyen aquellos seleccionados entre el grupo constituido por:

(\pm)-[3-metil-4-(piridin-3-iloxi)-fenil]-(6-piperidin-3-iletinil-quinazolin-4-il)-amina;

2-metoxi-N-(3-{4-[3-metil-4-(piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazalin-6-il}-prop-2-inil)-acetamida;

(\pm)-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenil]-(6-piperidin-3-iletinil-quinazolin-4-il)- amina;

[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenil]-(6-piperidin-4-iletinil-quinazolin-4-il)-amina;

2-metoxi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}- prop-2-inil)-catamida;

2-Fluoro-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-prop-2-inil)-acetamida;

E-2-metoxi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-alil)-acetamida;

[3-metil-4-(piridin-3-iloxi)-fenil]-(6-piperidin-4-iletinil-quinazolin-4-il)-amina;

2-metoxi-N-(1-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-iletinil}-ciclopropil)-acetamida;

E-N-(3-{4-[3-Cloro-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-alil)-2-metoxi-acetamida;

N-(3-{4-[3-cloro-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-prop-2-inil)-acetamida;

N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-prop-2-inil)-acetamida;

E-N-(3-{4-[3-cloro-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-alil)-acetamida;

E-2-etoxi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-alil)-acetamida;

1-etil-3-(3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-prop-2-inil)-urea;

(3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-prop-2-inil)-amida del ácido piperazina-1-carboxílico;

(3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-prop-2-inil)-amida del ácido (+)-2-Hidroximetil-pirrolidina-1-carboxílico;

2-dimetilamino-N-(3-{4-[3-metil-4-(piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-prop-2-inil)-acetamida;

E-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-alil)-metanosulfonamida;

(3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-prop-2-inil)-amida del ácido Isoxazol-5-carboxílico;

1-(1,1-dimetil-3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}- prop-2-inil)-3-etilurea;

y las sales, y solvatos farmacéuticamente aceptables de los compuestos anteriores.

\vskip1.000000\baselineskip

En una realización preferida de la presente invención, el compuesto de fórmula 2

\vskip1.000000\baselineskip

7

se prepara haciendo reaccionar un compuesto de fórmula 2ª

\vskip1.000000\baselineskip

8

en la que Y es un haluro y X, R^{5} y m son como se han definido para la fórmula 1, con un compuesto de fórmula E

\vskip1.000000\baselineskip

9

en la que R^{1}, R^{3}, R^{11}, y p son como se han definido para la fórmula 1.

\vskip1.000000\baselineskip

En una realización preferida el procedimiento de la presente invención se usa para preparar los compuestos de la fórmula 1, en la que X es Br o I, R^{4} es -C=C-(CR^{16}R^{17})_{t}-R^{8}, o -C=C-(CR^{16}R^{17})_{k}R^{13} y dicha reacción se lleva a cabo en presencia de un catalizador de paladio o níquel seleccionado entre el grupo constituido por Pd(OAc)_{2}, Pd_{2}(dba)_{3}, PdCl_{2}, Pd(MeCN)_{2}Cl_{2}, Pd(PhCN)_{2}Cl_{2}, PdCl_{2}(PPh_{3})_{2}, Pd_(PPh_{3})_{4}, BnPdCl(PPh_{3})_{2}, Pd(Otfa)_{2}, Pd(PPh_{3})_{2}(Otfa)_{2}, PdCl_{2}(dppf), Pd(acac)_{2}, Pd_{2}(dba)_{3}-CHCl_{3}, NI(PPh_{3})_{4}, Pd(dppb),

10

y

11

En una realización preferida del procedimiento de la presente invención el catalizador de paladio se selecciona entre el grupo constituido por Pd(OAc)2, Pd_{2}(dba)_{3}, y Pd(PPh_{3})_{4}.

En una realización más preferida del procedimiento de la presente invención el catalizador de paladio se selecciona entre el grupo constituido por Pd(OAc)_{2} y Pd(PPh_{3})_{4}.

En una realización preferida del procedimiento de la presente invención el ligando se selecciona entre el grupo constituido por una fosfina unida a polímero.

\vskip1.000000\baselineskip

12

\vskip1.000000\baselineskip

13

2-metil-2'-(diciclohexilfosfino)bifenilo, 2-dimetilamino-2'-(diciclohexofosfino)bifenilo, y P(R22)3, en la que cada R22 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por 2-metil-2'-(diciclohexilfosfino)bifenilo, 2-dimetilamino-2'-(diciclohexilfosfino)bifenilo, fenilo, o-toluilo, OMe, y furilo.

En una realización más preferida del procedimiento de la presente invención el ligando se selecciona entre en grupo constituido por PPh_{3}, P( o-Tol)_{3}, P( o-OMePh)_{3}, P(2- Furilo)_{3},

14

y

15

En una realización más preferida del procedimiento de la presente invención el ligando se selecciona entre el grupo constituido por PPh_{3}, P(o- Tol)_{3}, y P(2- Furilo)_{3}.

En una realización preferida del procedimiento de la presente invención M se selecciona entre el grupo constituido por H, Al(R^{20})_{2}, Sn(R^{21})_{3}, MgW, y ZnW y en la que dicha base se selecciona entre el grupo constituido por (R)_{3}N, (R)zNH, RNH_{2}, OX, Q_{2}CO_{3}, Q_{3}PO_{4}, QO_{2}CR, en la que Q se selecciona entre el grupo constituido por (R)_{4}N, Na, K, Cs, Cu, Cd, y Ce, y en la que cada R se selecciona independientemente entre H, alquilo C_{1}-C_{6}, -(CR^{1}R^{2})_{t}(arilo C_{6}-C_{10}), y (CR^{1}R^{2})_{t} (heterocíclico de 4 a 10 miembros), en la que t es un número entero entre 0 y 5, 1 ó 2 átomos de carbono en el anillo del grupo heterocíclico están opcionalmente sustituidos con un resto oxo (=0), los restos alquilo, arilo y heterocíclico de los grupos anteriores R están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, -NR^{1}R^{2}, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, y alcoxi C_{1}-C_{6}, y en la que R^{1} y R^{2} son como se han definido para la fórmula 1.

En una realización preferida del procedimiento de la presente invención la base se selecciona entre el grupo constituido por R^{4}NF, R^{4}NCl, R^{4}NBr, Et_{3}N, Me_{2}NEt, iPr_{2}NEt, CuBr, Cul, CdCl, CsF, K_{2}CO_{3}, Na_{3}PO_{4}, Na_{2}HPO_{4}, NaOAc, DABCO, y 1,6-(dimetilamino)naftaleno, en la que cada R se selecciona independientemente entre H, alquilo C_{1}-C_{6}, -(CR^{1}R^{2})_{1}(arilo C_{8}-C_{10}), y -(CR^{1}R^{2})_{1} (heterocíclico de 4 a 10 miembros), en la que t es un número entero entre 0 y 5, 1 ó 2 átomos de carbono en el anillo del grupo heterocíclico están opcionalmente sustituidos con un resto oxo (=0), los restos alquilo, arilo y heterocíclico de los grupos anteriores R están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, -NR^{1}R^{2}, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, y alcoxi C_{1}-C_{6} , y en la que R^{1} y R^{2} son como se han definido para la fórmula 1.

En una realización preferida del procedimiento de la presente invención la base se selecciona entre el grupo constituido por NaOEt, NaOMe, NaOH, KOH, LIOH, Ca(OH)_{2}, TIOH, Ba(OH)_{2}, Et_{3}N, Me_{2}NEt, IPr_{2}NEt, CuBr, Cul, CdCl, CsF, KF, KCl, K_{2}CO_{3}, Na_{3}PO_{4}, Na_{2}HPO_{4}, NaOAc, DABCO, 1,8-(dimetilamino)naftaleno, R_{4}NF, R_{4}NCl, y R_{4}NBr en las que cada R se selecciona independientemente entre H, alquilo C_{1}-C_{6}, -(CR^{1}R^{2})_{t}(arilo C_{8}-C_{10}), y -(CR1R2)_{t}(heterocíclico de 4 a 10 miembros), en la que t es un número entero entre 0 y 5, 1 ó 2 átomos de carbono en el anillo del grupo heterocíclico están opcionalmente sustituidos con un resto oxo (=O), los restos alquilo, arilo y heterocíclico de los grupos anteriores R están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, -NR^{1}R^{2}, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{8}, y alcoxi C_{1}-C_{8}, y en la que R^{1} y R^{2} son como se han definido para la fórmula 1.

\global\parskip0.900000\baselineskip

En una realización más preferida del procedimiento de la presente invención la base se selecciona entre el grupo constituido por Et_{3}N, Me_{2}NEt, IPr_{2}NEt, CuBr, Cul, CdCl, CsF, R_{4}NF, R_{4}NCl, R_{4}NBr, K_{2}CO_{3}, Na_{3}PO_{4}, Na_{2}HPO_{4}, NaOAc, DABCO, y 1,8-(dimetilamino)naftaleno, en la que cada R se selecciona independientemente entre H, alquilo C_{1}-C_{8} , -(CR^{1}R^{2})_{t} (arilo C_{6}-C_{10}), y -(CR^{1}R^{2})_{t}(heterocíclico de 4 a 10 miembros), en la que t es un número entero entre 0 y 5, 1 ó 2 átomos de carbono en el anillo del grupo heterocíclico están opcionalmente sustituidos con un resto oxo (=O), los restos alquilo, arilo y heterocíclico de los grupos anteriores R están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, -NR^{1}R^{2}, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, y alcoxi C_{1}-C_{6}, y en la que R^{1} y R^{2} son como se han definido para la fórmula 1.

En una realización incluso más preferida del procedimiento de la presente invención la base se selecciona entre el grupo constituido por Et_{3}N, Me_{2}NEI, K_{2}CO_{3}, Na_{3}PO_{4} y NaOAc.

En una realización preferida del procedimiento de la presente invención la reacción se lleva a cabo en un disolvente seleccionado entre el grupo constituido por tolueno, benceno, xileno, dimetilformamida, dimetilacetamida, dioxano, tetrahidrofurano, acetonitrilo, N-metilpirrolidinona, dimetilsulfóxido, dimetoxietano, CH_{2}Cl_{2}, CHCl_{3}, ClCH_{2}CH_{2}Cl, N( alquilo C_{1}-C_{6})_{3}, N(bencilo)_{3}, y sus mezclas.

En una realización más preferida del procedimiento de la presente invención el disolvente se selecciona entre el grupo constituido por tolueno, dimetilformamida, dimetilacetamida, dioxano, tetrahidrofurano, acetonitrilo, N- metilpirrolidinona, dimetoxietano, ClCH_{2}CH_{2}Cl, N(alquilo C_{1}-C_{8})3, N(bencilo)_{3} y sus mezclas.

En incluso una realización más preferida del procedimiento de la presente invención el disolvente se selecciona entre tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, dimetilformamida, dimetilacetamida, y sus mezclas.

En una realización más preferida del procedimiento de la presente invención el disolvente es tetrahidrofurano, agua, o una mezcla de tetrahidrofurano y agua.

En una realización preferida del procedimiento de la presente invención la reacción se lleva a cabo a una temperatura que varía entre aproximadamente 25ºC y aproximadamente 175ºC.

En una realización preferida del procedimiento de la presente invención M es B(R^{10})_{2} y en la que dicha base se selecciona entre el grupo constituido por (R)_{3}N, (R)_{2}NH, RNH_{2}, DABCO, 1,8-(dimetilamino)naftaleno, QX, Q_{2}CO_{3}, Q_{3}PO_{4}, Q_{2}HPO_{4}, QO_{2}CR, QOH, y QOR, en la que Q se selecciona entre el grupo constituido por (R)_{4}N, Na. K, Cs, Cu, Cd, y Ca, y en la que cada R se selecciona independientemente entre H, alquilo C_{1}-C_{6}, -(CR^{1}R^{2})_{t}(arilo C_{6}-C_{10}), y -(CR^{1}R^{2})_{t} (heterocíclico de 4 a 10 miembros), en la que t es un número entero entre 0 y 5, 1 ó 2 átomos de carbono en el anillo del grupo heterocíclico están opcionalmente sustituidos con un resto oxo (=O), los restos alquilo, arilo y heterocíclico de los grupos r anteriores están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, -NR^{1}R^{2}, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{8}, y alcoxi C_{1}-C_{6} , y en la que R^{1} y R^{2} son como se han definido para la fórmula 1.

En otra realización específica del procedimiento de la presente invención el compuesto de fórmula 1 se prepara haciendo reaccionar un compuesto de fórmula 2 con un compuesto de fórmula H-C\equivC-(CR^{18}R^{7})_{k}R^{13} en la que -(CR^{18}R^{7})_{k}R^{13} se selecciona entre el grupo constituido por -CH_{2}NHC(O)R^{15}, -CH_{2}NHSO_{2}R^{15}, y -CH_{2}NHCO_{2}R^{15} en la que dichos HC\equivCCH_{2}NHC(O)R^{15}, HC\equivCCH_{2}NHSO_{2}R^{15}, y HC\equivCCH_{2}NHCO_{2}R^{15} se preparan haciendo reaccionar HC\equivCCH_{2}NH_{2} con un compuesto de fórmula ClC(O)R^{15}, ClSO_{2}R^{15}, o ClCO_{2}R^{15}, respectivamente.

En otra realización específica del procedimiento de la presente invención el compuesto de fórmula 1 se prepara haciendo reaccionar un compuesto de fórmula 2 con un compuesto de fórmula M-C=C-(CR^{16}R^{17})_{k}R^{13} en la que -(CR^{16}R^{17})_{k}R^{13} se selecciona entre el grupo constituido por -CH_{2}NHC(O)R^{15}, -CH_{2}NHSO_{2}R^{15}, y -CH_{2}NHCO_{2}R^{15} en la que dichos H_{2}C=CCH_{2}NHC(O)R^{13}, H_{2}C=CCH_{2}NHSO_{2}R^{15} y H_{2}C=CCH_{2}NHCO_{2}R^{15} se preparan haciendo reaccionar HC=CCH_{2}NH_{2} con un compuesto de fórmula ClC(O)R^{13}, ClSO_{2}R^{15}, o ClCO_{2}R^{15}, respectivamente.

En una realización del procedimiento de la presente invención el compuesto de fórmula 1 se prepara, en la que X es Cl, en la que R^{4} es -C=C-(CR^{16}R^{17})_{i}-R^{9}, o -C=C-(CR^{16}R^{17})_{k}R^{13}, en la que M es B(R^{18})_{2}, y dicha reacción se lleva a cabo en la presencia de un catalizador, ligando, base, y disolvente, en la que el catalizador, ligando, base, y disolvente se seleccionan entre uno de los siguientes grupos:

(i) dicho catalizador es Pd_{2} (dba)_{3} o Pd(OAc)_{2}, dicho ligando es 2-metil-2'-(diciclohexilfosfino)bifenilo, 2-dimetilamino-2'-(diciclohexilfosfino)bifenilo, y P(R^{22})_{3}, en la que R^{22} se selecciona entre el grupo constituido por alquilo C_{1}-C_{8}, 2-metil-2'-(diciclohexilfosfino)bifenilo y 2-dimetilamino-2'-(diciclohexilfosfino)bifenilo, dicha base se selecciona entre el grupo constituido por (R)^{4}N, M_{2}CO_{3}, M_{3}PO_{4}, y MX, en la que cada R se selecciona independientemente entre H, alquilo C_{1}-C_{8}, -(CR^{1}R^{2})_{t} (arilo C_{6}-C_{10}), y -(CR^{1}R^{2})_{t} (heterocíclico de 4 a 10 miembros), en la que t es un número entero entre 0 y 5, 1 ó 2 átomos de carbono en el anillo del grupo heterocíclico están opcionalmente sustituidos con un resto oxo (=O), los restos alquilo, arilo y heterocíclico de los grupos R anteriores están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, -NR^{1}R^{2}, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo C_{1}-C_{8}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, y alcoxi C_{1}-C_{6}, y en la que R^{1} y R^{2} son como se han definido para la fórmula 1, en la que M se selecciona entre el grupo constituido por Na, K, Cs y X es haluro, y dicho disolvente se selec-
ciona entre el grupo constituido por tolueno, benceno, xileno, DME, acetona, dioxano, DMF, DMAC, NMP, y ACN; o

(ii) dicho catalizador se selecciona entre el grupo constituido por Pd(OAc)_{2}, PdCl_{2}, Pd(MeCN)_{2}Cl_{2}, Pd(PhCN)_{2}Cl_{2}, y PdCl_{2}(PPh3)2, dicho ligando es Ph_{4}PX, en la que X se selecciona entre el grupo constituido por Cl, Br, y I, dicha base es NaOAc o NN dimetilglicina, y dicho disolvente se selecciona entre el grupo constituido por DMF, DMAC, agua, dioxano, THF, ACN, y NMP; o

(iii) dicho catalizador se selecciona entre el grupo constituido por Pd(OAc)_{2}, PdCl_{2}, Pd(MeCN)_{2}
Cl_{2}, y Pd(PhCN)_{2}Cl_{2}, dicho ligando es P(OR)_{3}, en la que R se selecciona entre el grupo constituido por Et, iPr, Ph, 2,4-dit-BuPh, y Ar, dicha base se selecciona entre el grupo constituido por (R)_{4}N, M_{2}CO_{3} y MO_{2}CR, en la que M se selecciona entre el grupo constituido por Na, K, y Cs, en la que cada R se selecciona independientemente entre H, alquilo C_{1}-C_{6}, -(CR^{1}R^{2})_{t}(arilo C_{6}-C_{10}), y -(CR^{1}R^{2})_{t} (heterocíclico de 4 a 10 miembros), en la que t es un número entero entre 0 y 5. 1 ó 2 átomos de carbono en el anillo del grupo heterocíclico grupo están opcionalmente sustituidos con un resto oxo (=O), los restos alquilo, arilo y heterocíclico de los grupos R anteriores están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, -NR^{1}R^{2}, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, y alcoxi C_{1}-C_{6} , y en la que R^{1} y R^{2} son como se han definido para la fórmula
1, y dicho disolvente se selecciona entre el grupo constituido por DMF, DMAC, agua, dioxano, THF, ACN, y NMP; o

(iv) dicho catalizador se selecciona entre el grupo constituido por

16

17

y

18

en la que dicho ligando es P(R^{22})_{3}, en la que R^{22} se selecciona entre el grupo constituido por alquilo C_{1}-C_{6}, 2-metil-2'-(diciclohexilfosfino)bifenilo y 2- dimetilamino-2'-(diciclohexilfosfino)bifenilo, dicha base es (R)_{4}N o M_{2}CO_{3}, en la que M se selecciona entre el grupo constituido por Na, K, y Cs, en la que cada R se selecciona independientemente entre H, alquilo C_{1}-C_{6}, -(CR^{1}R^{2})_{t}( arilo C_{6}-C_{10}), y -(CR^{1}R^{2})_{t} (heterocíclico de 4 a 10 miembros), en la que t es un número entero entre 0 y 5, 1 ó 2 átomos de carbono en el anillo del grupo heterocíclico están opcionalmente sustituidos con un resto oxo (=O), los restos alquilo, arilo y heterocíclico de los grupos anteriores R están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, - NR^{1}R^{2}, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, y alcoxi C_{1}-C_{6} , y en la que R^{1} y R^{2} son como se han definido para la fórmula 1 y dicho disolvente se selecciona entre el grupo constituido por tolueno, benceno, xileno, DME, acetona, Dioxano, DMF, DMAC, y NMP; y

(v) dicho catalizador es Pd_{2} (dba)_{3}, dicho ligando es Ligando 4 ó 5, dicha base es (R)_{4}N o M_{2}CO_{3}, en la que M se selecciona entre el grupo constituido por Na, K, y Cs, en la que cada R se selecciona independientemente entre H, alquilo C_{1}-C_{6}, -(CR^{1}R^{2})_{t}(arilo C_{6}-C_{10}), -(CR^{1}R^{2})_{t} (heterocíclico de 4 a 10 miembros), en la que t es un número entero entre 0 y 5, 1 ó 2 átomos de carbono en el anillo del grupo heterocíclico están opcionalmente sustituidos con un resto oxo (=O), Los restos alquilo, arilo y heterocíclico de los grupos anteriores R están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, -NR^{1}R^{2}, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo C_{1}-C_{6}. alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, y alcoxi C_{1}-C_{8}, y en la que R^{1} y R^{2} son como se han definido para la fórmula 1, y dicho disolvente se selecciona entre el grupo constituido por tolueno, benceno, xileno, DME, acetona, Dioxano, DMF, DMAC, y NMP.

En una realización del procedimiento de la presente invención el compuesto de fórmula 1 se prepara, en la que X es cloro, R^{4} es -C=C-(CR^{18}R^{17})_{t}-R^{8}, o -C=C-(CR^{18})_{k}R^{13} y M es H y dicha reacción se lleva a cabo en la presencia de un catalizador, ligando, base, y mezcla de disolvente comprendida por uno de los siguientes:

(i) dicho catalizador es Pd_{2}(dbe)_{3} o Pd(OAc)_{2}, dicho ligando es 2-metil- 2'-(diciclohexilfosfino)bifenilo, 2-dimetilamino-2'-(diciclohexilfosfino)bifenilo, y P(R^{22})_{3}, en la que R^{22} se selecciona entre el grupo constituido por alquilo C_{1}-C_{6}, 2-metil-2'-(diciclohexilfosfino)bifenil y 2-dimetilamino-2'-(diciclohexilfosfino)bifenilo, dicha base se selecciona entre el grupo constituido por M_{2}CO_{3}, M_{3}PO_{4}, y MX en la que M se selecciona entre el grupo constituido por Na, K, Cs, y (R)_{4}N, en la que cada R se selecciona independientemente entre H, alquilo C_{1}-C_{6}, -(CR^{1}R^{2})_{t} (arilo C_{8}-C_{10}), y -(CR^{1}R^{2})_{t}(heterocíclico de 4 a 10 miembros), en la que t es un número entero entre 0 y 5, 1 ó 2 átomos de carbono en el anillo del grupo heterocíclico están opcionalmente sustituidos con un resto oxo (=O), los restos alquilo, arilo y heterocíclico de los grupos R anteriores están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, -NR^{1}R^{2}, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, y alcoxi C_{1}-C_{6}, y en la que R^{1} y R^{2} son como se han definido para la fórmula 1 y dicho disolvente se selecciona
entre el grupo constituido por tolueno, benceno, xileno, DME, acetona, Dioxano, DMF, DMAC, NMP, y ACN; o

(ii) dicho catalizador se selecciona entre el grupo constituido por Pd(OAc)_{2}, PdCl_{2}, Pd(MeCN)_{2}Cl_{2}, Pd(PhCN)_{2}Cl_{2}, y PdCl_{2}(PPh_{3})_{2}, dicho ligando es Ph_{4}PX, en la que X se selecciona entre el grupo constituido por Cl, Br, y I, dicha base es NaOAc o NN dimetilglicina, y dicho disolvente se selecciona entre el grupo constituido por DMF, DMAC, agua, dioxano, THF, ACN, y NMP; o

(iii) dicho catalizador se selecciona entre el grupo constituido por

19

20

y

21

dicha base es NaOAc, Bu4NBr, hidrazina, o NaOCHO, y dicho disolvente se selecciona entre el grupo constituido por tolueno, benceno, xileno, DME, acetona. Dioxano, DMF, DMAC, y NMP; y

(iv) dicho catalizador es Pd_{2}(dba)_{3}, dicho ligando es

22

dicha base se selecciona entre el grupo constituido por NaOAc, Bu4NBr, hidrazina, y NaOCHO y dicho disolvente se selecciona entre el grupo constituido por tolueno, benceno, xileno, DME, acetona, dioxano. DMF, DMAC, y NMP.

En una realización del procedimiento de la presente invención el compuesto de fórmula 1 se prepara, en la que X es cloro, R^{4} es -C=C-(CR^{16}R^{17})_{t}-R^{8}, o -C=C-(CR^{16}R^{17})_{k}R^{13} y M es Sn(R)_{3}, dicha reacción se lleva a cabo en la presencia de un catalizador, ligando, base, y mezcla de disolventes, en la que dicho catalizador es Pd_{2}(dba)_{3} o Pd(OAc)_{2}, dicho ligando es P(R^{22})_{3}, en la que R^{22} se selecciona entre el grupo constituido por alquilo C_{1}-C_{6}, 2-metil- 2'-(diciclohexilfosfino)bifenilo y 2-dimetilamino-2'-(diciclohexilfosfino)bifenilo, dicha base se selecciona entre el grupo constituido por M_{2}CO_{3}, M_{3}PO_{4}, MOH y MX, en la que M se selecciona entre el grupo constituido por Na, K, Cs, y
(R)_{4}N, en la que cada R se selecciona independientemente entre H, alquilo C_{1}-C_{6}, -(CR^{1}R^{2})_{t} (arilo C_{8}-C_{10}), y -(CR^{1}R^{2})_{t}
(heterocíclico de 4 a 10 miembros), en la que t es un número entero entre 0 y 5, 1 ó 2 átomos de carbono en el anillo del grupo heterocíclico están opcionalmente sustituidos con un resto oxo (=O), los restos alquilo, arilo y heterocíclico de los grupos anteriores R están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, -NR^{1}R^{2}, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo C_{2}-C_{6}, y alcoxi C_{1}-C_{6}, y en la que R^{1} y R^{2} son como se han definido para la fórmula 1 y dicho disolvente se selecciona entre el grupo constituido por DME DMF, DMAC, agua, dioxano, THF, ACN, y NMP.

En una realización del procedimiento de la presente invención el compuesto de formula 1 se prepara, en la que X es Br o I, R^{4} es -C\equivC-(CR^{16}R^{17})_{t}R^{8} o -C\equivC-(CR^{16}R^{17})_{t}R^{13}, dicha reacción se lleva a cabo en la presencia de un catalizador, ligando, base, y mezcla de disolventes, en la que dicho catalizador se selecciona entre el grupo constituido por Pd(OAc)_{2}, Pd_{2}(dba)_{3}. PdCl_{2}, Pd(MeCN)_{2}Cl_{2}, Pd_(PhCN)_{2}Cl_{2}, PdCl_{2}_(PPh3)2, Pd(PPh_{3})_{4}, Pd(Otfa)_{2}, Pd(PPh_{3})_{2}(Otfa)_{2}, PdCl_{2}(dppf), Pd(acac)_{2}, Pd_{2}(dba)_{3}-CHCl_{3}, y Pd(dppb), dicho ligando se selecciona entre el grupo constituido por PPh_{3}, P(o- Tol)3, P(o-OMePh)3, P(2-Furilo)_{3}, dicha base se selecciona entre el grupo constituido por (R)_{2}NH, RNH_{2}, y (R)_{3}N, en la que cada R se selecciona independientemente entre H, alquilo C_{1}-C_{6}, -(CR^{1}R^{2})_{l}( arilo C_{6}-C_{10}), y -(CR^{1}R^{2})_{t} (heterocíclico de 4 a 10 miembros), en la que t es un número entero entre 0 y 5, 1 ó 2 átomos de carbono en el anillo del grupo heterocíclico están opcionalmente sustituidos con un resto oxo (=O), los restos alquilo, arilo y heterocíclico de los grupos anteriores R están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, -NR^{1}R^{2}, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, y alcoxi C_{1}-C_{8}, y en la que R^{1} y R^{2} son como se han definido para la fórmula 1 y dicho disolvente se selecciona entre el grupo constituido por tolueno, benceno, xileno, dimetilformamida, dimetilacetamida, dioxano, tetrahidrofurano, acetonitrilo, N-metilpirrolidinona, dimetoxietano, acetona, CH_{2}Cl_{2}, CHCl_{3}, y ClCH_{2}CH_{2}Cl.

En una realización preferida la reacción de Suzuki se emplea para preparar los compuestos de fórmula 1 haciendo reaccionar un compuesto de fórmula 2 con un compuesto de fórmula M-C=C-(CR^{18}R^{17})_{r}-R^{9} o M-C=C-(CR^{18}R^{17})_{k}R^{13}, en la que M es B. Los siguientes artículos revisados, incorporados en el presente documento por referencia, identifican catalizadores de Pd y reactivos que se pueden emplear en la reacción de Suzuki para preparar los compuestos de la preparar los compuestos de la presente invención: (a) Suzuki, A. in Metal- catalyzed Cross-coupling Reactions, Deiderich, F., Stang, P.J., Eds. Wiley, New York, 1998, Capítulo 2; y (b) Miyamura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483. Los siguientes artículos se incorporan en el presente documento por referencia para als reacciones de Suzuki usando cloruros de haluro: (a) Litike, A.F., Fu, G.C., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1998, 37, 3387-3388, (b) Wolfe, J.P., Buchwald, S.L., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1999, 38, 2413-2416, y (c) Litike, A.F., Dai, C., Fu, G.C., J. Am. Chem. Soc., 2000, 122, 4020-4028.

\global\parskip1.000000\baselineskip

La siguiente tabla enumera las combinaciones preferidas de catalizadores de Pd, ligandos, bases y disolventes usados para preparar los compuestos de la presente invención usando la reacción de Suzuki.

23

Los siguientes boranos se pueden emplear para proporcionar la pareja de acoplamiento de vinil borano en la reacción de Suzuki a partir del correspondiente acetileno: catecolborano, 9-borabiciclo[3.3.1]nonano [9-BBN], ditexilborano, diisoamilborano, diciclohexilborano, o HB(OR)_{2} en la que R es alquilo C_{1}-C_{10}, fenilo, y bencilo o H.

En una realización preferida cuando X es Cl la siguiente tabla enumera los catalizadores de Pd, ligando, base y disolvente que se puede emplear para la preparación de los compuestos de fórmula 1. Los solicitantes también incorporan por referencia la información relacionada descrita en Buchwald, S.L.; Fox, J.M. The Strem Chemiker, Vol 18, no. 1. p. 1-14, 2000.

25

26

\vskip1.000000\baselineskip

En una realización preferida la reacción de Heck se emplea para preparar los compuestos de fórmula 1 haciendo reaccionar un compuesto de fórmula 2 con un compuesto de fórmula M-C=C-(CR^{16}R^{17})_{t}-R^{9} o M-C=C-(CR^{16}R^{17})_{k}R^{13} en la que M es H se emplea para preparar el compuesto de fórmula 1. Los siguientes artículos revisados, incorporados en el presente documento por referencia, identifican reactivos que se pueden emplear en la reacción de Heck para preparar los compuestos de la presente invención: (a) Heck, R.F. en Comprehensive Organic Synthesis; Trost, B.M., Ed.; Pergamon: New York, 1991; Vol. 4, Capítulo 4.3; (b) Bräse, S.; deMeijere, A. in Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions; Deiderich, F.; Stang, P.J., Eds.; Wiley: New York, 1998, Capítulo 3; (c) Cabri, W.; Candiani, I. Acc. Chem. Res. 1995, 28, 2-7; y (d) deMeijere, A.; Meyer, F.E. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1994, 33,2379-2411.

En una realización preferida de el procedimiento de la presente invención las reacciones de Heck emplean cloruros de arilo. Los siguientes artículos describen el uso de cloruros de arilo en la reacción de Heck, que se incorporan en el presente documento por referencia:

(a) Riermeier, T.H.; Zapf, A.; Beller, M. Top. Catal. 1997, 4, 301-309; (b) Littke, A.F.; Fu, G.C. J. Org. Chem. 1999, 64, 10-11; (c) Reetz, M.T.; Lohmer, G.; Schwickardi, R. Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 481-483; (d) Beller, M,; Zapf, A. Synlett 1998, 792-793; (e) Ben-David, Y.; Portnoy, M.; Gozin, M.; Milstein, D. Organometallics 1992, 11, 1995-1996; (f) Portnoy, M.; Ben-David, Y.; Milstein, D. Organometallics 1993, 12,4734-4735: (g) Portnoy, M.; Ben-David, Y.; Rousso, I.; Milstein, D. Organometallics 1994, 13, 3465-3479; (h) Herrmann, W.A.; Brossmer, C.; Öfele, K.; Reisinger, C.-P.; Priermeler, T.; Beller, M.; Fischer H. Angew. Chem. lnt Ed. Engl, 1995, 34, 1844-1848; (i) Herrmann, W.A.: Elison, M.; Fischer J.; Köcher, C.; Artus, G.R.J. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1995, 34, 2371-2374; y (j) Herrmann, W.A.; Brossmer, C., Reisinger, C.-P.; Riermeler, T.H.; Ofele, K.; Beller, M. Chem. Eur. J. 1997, 3, 1357-1364.

La siguiente tabla enumera los catalizadores de Pd, ligandos, bases, y disolventes de Bräse, S.; deMeijere, A. En Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions: Deiderich, F.: Stang, P.J., Eds.; Wiley: New York, 1998; Capítulo 3, páginas 108-109 para uso en la reacción de Heck.

27

\newpage

En una realización preferida cuando X es Cl la siguiente tabla enumera el catalizador de paladio Pd, ligando, base y disolvente, que se pueden preparar para la preparación de los compuestos de fórmula 1 usando la reacción de Heck.

29

\vskip1.000000\baselineskip

En una realización de la presente invención la reacción de acoplamiento de Stille se emplea para preparar los compuestos de la fórmula 1 haciendo reaccionar un compuesto de fórmula 2 con un compuesto de fórmula M-C=C- (CR^{16}R^{17})_{t}-R^{9} o MC=C-(CR^{16}R^{17})_{k}R^{13} en la que M es Sn, en la presencia de un ligando, base y disolvente. La siguiente revisión, Mitchell, T.N. en Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions; Delderich, F.; Stang, P.J., Eds.; Wiley: New York, 1998, Capítulo 4, incorporada en el presente documento por referencia, identifica reactivos que se pueden emplear en la reacción de acoplamiento de Stille para preparar los compuestos de la presente invención.

La siguiente tabla enumera las combinaciones preferidas de los catalizadores de Pd, ligandos, bases y disolventes usados para preparar los compuestos de la presente invención usando la reacción de acoplamiento de Stille.

31

En una realización preferida cuando X es Cl la siguiente Tabla enumera el catalizador de Pd, ligando, base y disolvente, que se pueden emplear para la preparación de los compuestos de fórmula 1 usando la reacción de acoplamiento de Stille.

32

En una realización de la presente invención se emplea una reacción de acoplamiento cruzado catalizado por metal para preparar los compuestos de la fórmula 1 haciendo reaccionar un compuesto de fórmula M-C=C-(CR^{16}R^{17})_{t}- R^{9} o M-C=C-(CR^{16}R^{17})_{k}R^{13} en la que M es Mg, Zn, Zr o Al, con un compuesto de fórmula 2 en la presencia de un ligando, base y disolvente. La siguiente tabla enumera las combinaciones preferidas de los catalizadores de Pd, ligandos, bases y disolventes usados para preparar los compuestos de la presente invención usando una reacción de acoplamiento cruzado catalizada por metal, en la que M es Mg, Zn, Zr o Al. Los solicitantes también incorporan por referencia, Negishi, E-i.; Liu, F. in Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions; Deiderich, F.; Stang, P.J., Eds.; Wiley: New York, 1998, Capítulo 1.

34

En una realización de la presente invención que emplea la reacción de acoplamiento de Sonogashira se emplea para preparar los compuestos de la fórmula 1 haciendo reaccionar un compuesto de fórmula H-C-\equivC- CR^{18}R^{17})_{t}NR^{9} o H-C\equivC-(CR^{18}R^{17})_{k}R^{13} con un compuesto de fórmula 2 en la presencia de Cul o CuBr. También se emplean un ligando, base y disolvente. La siguiente revisión, Sonogashira, K In Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions; Deiderich, F.; Stang, P.J., Eds.; Wiley: New York, 1938; Capítulo 5, incorporada ene l presente documento como referencia, identifica reactivos que se pueden emplear en la reacción de acoplamiento de Sonogashira para preparar los compuestos de la presente invención. La siguiente Tabla enumera las combinaciones preferidas de catalizadores de Pd, ligandos, bases y disolventes usados para preparar los compuestos de la presente invención que usan la reacción de acoplamiento de Sonogashira.

36

37

\vskip1.000000\baselineskip

Preferiblemente, el catalizador de paladio empleado en la presente invenciónes un catalizador de paladio (0), más preferiblemente el catalizador de paladio (0) es tretrakis (trifenilfosfina) paladio (0). Éste se puede añadir a a la mezcla de reacción directamente o generarse in situ mediante la adición de trifenilfosfina y acetato de paladio que se convierte en especies de paladio (0) en las condiciones d reacción.

Estos compuestos de la fórmula 1 se pueden usar para tratar crecimiento anormal de células en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad de un compuesto de la formula 1, como se ha definido anteriormente, o una sal solvato, o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, que es eficaz en el tratamiento del crecimiento anormal de células. El crecimiento anormal de células es cáncer, que incluye, pero no se limita a, cáncer de pulmón, cáncer de huesos, cáncer pancreático, cáncer de piel, cáncer de la cabeza o de cuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer de útero, cáncer de ovario, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de útero, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cuello uterino, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, enfermedad de Hodgkin, cáncer de esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroides, cáncer de la glándula paratiroides, cáncer de las glándulas suprarrenales, sarcoma de tejido blando, cáncer de uretra, cáncer de pene, cáncer de próstata, leucemia crónica o aguda, linfomas linfocíticos, cáncer de vejiga, cáncer de riñón o de uréter, carcinoma de células renales, carcinoma de la pelvis renal, neoplasma del sistema nervioso central (SNC), linfoma primario del SNC, tumores de la médula espinal, glioma del tronco cerebral, adenoma de la pituitaria, o una combinación de uno o más de los cánceres anteriores. En otras realizaciones que emplean los compuestos de fórmula 1 el crecimiento anormal de células es una enfermedad proliferativa benigna, que incluye, pero no se limita a, psoriasis, hipertrofia de la próstata benigna o reestenosis.

Los compuestos de fórmula 1 se pueden usar en el tratamiento de un trastorno asociado con angiogénesis en un mamífero, que incluye un ser humano, que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad de un compuesto de fórmula 1, como se ha definido anteriormente, o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, que es eficaz en el tratamiento de dicho trastorno que incluyen tumores cancerosos tales como melanoma; trastornos oculares tales como degeneración macular relativa a la edad, síndrome de histoplasmosis ocular presumible, y neovascularización retinal procedente de retinopatía diabética proliferativa; artritis reumatoide; trastornos de pérdida ósea tal como osteoporosis, enfermedad de Paget, hipercalcemia humoral de malignidad, hipercalcemia de tumores metastásicos de huesos, y osteoporosis inducida por tratamiento con glucocorticoides; reestenosis coronaria; y ciertas infecciones microbianas que incluyen las asociadas a patógenos microbianos seleccionados entre adenovirus, hantavirus, Borrelia burgdorferi, Yersinia spp., Bordetella pertussis y Streptococcus del grupo A.

"Crecimiento celular anormal", como se usa en el presente documento, salvo que se indique de otra manera, se refiere a crecimiento celular que es independiente de mecanismos reguladores normales (por ejemplo, pérdida de inhibición de contacto). Esto incluye el crecimiento anormal de: (1) células tumorales (tumores) que proliferan mediante la expresión de una tirosinaquinasa mutada o sobreexpresión de una tirosinaquinasa receptora; (2) células malignas y benignas de otras enfermedades proliferativas en las que se produce activación de tirosinaquinasa aberrante; (4) cualquier tumor que prolifere mediante tirosinaquinasas receptoras; (5) cualquier tumor que prolifere mediante la activación de serina/treoninaquinasa aberrante; y (6) células benignas y malignas de otras enfermedades proliferativas en las que se produce activación de serina/treoninaquinasa aberrante.

El término "tratando", como se usa en el presente documento, salvo que se indique de otra manera, se refiere a invertir, aliviar, inhibir el progreso de, o prevenir el trastorno o afección a la que se aplica dicho término, o uno o más síntomas de dicho trastorno o afección. El término "tratamiento", como se usa en el presente documento, salvo que se indique de otra manera, se refiere al acto tratando como se ha definido "tratando" inmediatamente antes.

El término "halo", como se usa en el presente documento, salvo que se indique de otra manera, incluye fluoro, cloro, bromo o yodo. Los grupos halo preferidos son fluoro y cloro.

\newpage

El término "alquilo", como se usa en el presente documento, salvo que se indique de otra manera, incluye radicales de hidrocarburos saturados monovalentes que tienen restos lineales, cíclicos (incluyendo restos mono- o multicíclicos) o ramificados. Se entiende que para que dicho grupo alquilo incluya restos cíclicos debe contener al menos tres átomos de carbono.

El término "cicloalquilo", como se usa en el presente documento, salvo que se indique de otra manera, incluye radicales de hidrocarburos saturados monovalentes que tienen restos cíclicos (incluyendo mono- o multicíclicos).

El término "alquenilo", como se usa en el presente documento, salvo que se indique de otra manera, incluye grupos alquilo, como se ha definido anteriormente, que tienen al menos un doble enlace carbono-carbono.

El término "alquinilo", como se usa en el presente documento, salvo que se indique de otra manera, incluye grupos alquilo, como se ha definido anteriormente, que tienen al menos un triple enlace carbono-carbono.

El término "arilo" o "Ar" como se usa en el presente documento, salvo que se indique de otra manera, incluye un radical orgánico derivado de un hidrocarburo aromático mediante la eliminación de un hidrógeno, tal como fenilo o naftilo. "Arilo" o "Ar" están opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustitutentes seleccionados independientememente entre halo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -OR^{6}, -C(O)R^{6}, -C(O)OR^{6}, -OC(O)R6, -NR^{6}C(O)R^{7},
-C(O)NR^{6}R^{7}, -NR^{6}R^{7}, -NR^{6}OR^{7}, alquilo C1-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, -(CR^{1}R^{2})_{t}(arilo C_{6}-C_{10}), y -(CR^{1}R^{2})_{t}
(heterocíclico de 4 a 10 miembros), en las que t es un número entero entre 0 y 5, en las que t, R^{1}, R^{2}, R^{6}, y R^{7} son como se han definido para la fórmula 1.

El término "alcoxi", como se usa en el presente documento, salvo que se indique de otra manera, incluye grupos -O-alquilo en los que alquilo es como se ha definido anteriormente.

El término "heterocíclico de 4 a 10 miembros", como se usa en el presente documento, salvo que se indique de otra manera, incluye grupos heterocíclicos aromáticos y no aromáticos que contienen uno o más heteroátomos seleccionados cada uno entre O, S y N, en los que cada uno de los grupos heterocíclicos tiene entre 4 y 10 átomos en su sistema de anillo. Los grupos heterocíclicos no aromáticos incluyen grupos que tienen solamente 4 átomos en su sistema de anillo, pero los grupos heterocíclicos aromáticos deben tener al menos 5 átomos en su sistema de anillo. Los grupos heterocíclicos incluyen sistemas de anillos benzo condensados y sistemas de anillos sustituidos con uno o más restos oxo. Un ejemplo de grupo heterocíclico de 4 miembros es azetidinilo (derivado de azetidina). Un ejemplo de un grupo heterocíclico de 5 miembros es tiazolilo y un ejemplo de un grupo heterocíclico de 10 miembros es quinolinilo. Los ejemplos de grupos heterocíclicos no aromáticos son pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, piperazinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabiciclo[3,1,0]hexanilo, 3-azabiciclo[4,1,0]heptanilo, 3H-indolilo y quinolizinilo. Los ejemplos de grupos heterocíclicos aromáticos son piridinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, cinnolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, pteridinilo, purinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo y furopiridinilo. Los grupos anteriormente mencionados, ya que se derivan de los compuestos enumerados anteriormente, pueden estar unidos por C o unidos por N cuando esto sea posible. Por ejemplo, un grupo derivado de pirrol puede ser pirrol-1-il (unido a N) o pirrol-3-il o (unido a C).

El término "Me" significa metilo, "Et" significa etilo, y "Ac" significa acetilo.

El término "DME", como se usa en el presente documento, salvo que se indique de otra manera, significa dimetoxietano.

El término "DMF", como se usa en el presente documento, salvo que se indique de otra manera, significa dimetilformamida.

El término "DMAC", como se usa en el presente documento, salvo que se indique de otra manera, significa dimetilacetamida.

El término "ACN", como se usa en el presente documento, salvo que se indique de otra manera, significa acetonitrilo.

El término "NMP", como se usa en el presente documento, salvo que se indique de otra manera, significa N-metilpirrolidinona.

El término "DMSO", como se usa en el presente documento, salvo que se indique de otra manera, significa dimetilsulfóxido.

\newpage

El término "BINAP", como se usa en el presente documento, salvo que se indique de otra manera, se representa por la siguiente fórmula:

38

El término "DABCO", como se usa en el presente documento, salvo que se indique de otra manera, significa 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano.

El término "DBA", como se usa en el presente documento, salvo que se indique de otra manera, significa dibenzantraceno.

El término "dppe", como se usa en el presente documento, salvo que se indique de otra manera, significa Ph_{2}P(CH_{2})_{2}PPh_{2}.

El término "dppp", como se usa en el presente documento, salvo que se indique de otra manera, significa Ph_{2}P(CH_{2})_{3}PPh_{2}.

El término "dppb", como se usa en el presente documento, salvo que se indique de otra manera, significa Ph_{2}P(CH_{2})_{4}PPh_{2}.

El término "dippb", como se usa en el presente documento, salvo que se indique de otra manera, significa iPr_{2}P(CH_{2})_{4}P iPr_{2}.

El término "dppf", como se usa en el presente documento, salvo que se indique de otra manera, se representa por la siguiente fórmula:

\vskip1.000000\baselineskip

39

El término "paladaciclo 1", como se usa en el presente documento, salvo que se indique de otra manera, se representa por la siguiente fórmula:

40

El término "esponja de proteína", como se usa en el presente documento, salvo que se indique de otra manera, significa 1,8-bis(dimetilamino)naftaleno.

El término "catalizador 1", como se usa en el presente documento, salvo que se indique de otra manera, se representa por la siguiente fórmula:

41

El término " catalizador 2", como se usa en el presente documento, salvo que se indique de otra manera, se representa por la siguiente fórmula

42

El término "ligando 1", como se usa en el presente documento, salvo que se indique de otra manera, se representa por la siguiente fórmula

43

El término "ligando 4", como se usa en el presente documento, salvo que se indique de otra manera, se representa por la siguiente fórmula

44

El término "ligando 5", como se usa en el presente documento, salvo que se indique de otra manera, se representa por la siguiente fórmula

\vskip1.000000\baselineskip

45

\vskip1.000000\baselineskip

El término " Otfa", como se usa en el presente documento, salvo que se indique de otra manera, significa O_{2}CCF_{3}.

El término "R", como se usa en el presente documento, salvo que se indique de otra manera, significa que se selecciona independientemente entre H, alquilo C_{1}-C_{6} , -(CR^{1}R^{2})_{t}(arilo C_{6}-C_{10}); y -(CR^{1}R^{2})_{t} (heterocíclico de 4 a 10 miembros), en la que t es un número entero entre 0 y 5,1 ó 2 átomos de carbono en el anillo del grupo heterocíclico están opcionalmente sustituidos con un resto oxo (=O), los restos alquilo, arilo y heterocíclicos de los grupos anteriores R están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, -NR^{1}R^{2}, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{8}, y alcoxi C_{1}-C_{8}, en la que R^{1} y R^{2} son como se ha definido anteriormente para la fórmula 1.

La frase "sal (es) farmacéuticamente aceptable (s)", como se usa en el presente documento, salvo que se indique de otra manera, incluye sales de grupos ácidos o básicos que pueden estar presentes en los compuestos de la presente invención. Los compuestos de fórmula 1 que son de naturaleza básica son capaces de formar una amplia diversidad de sales con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Los ácidos que se pueden usar para preparar sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de tales compuestos básicos son aquellos que forman sales de adición de ácidos no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como las sales clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, citrato ácido, tartrato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucuronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato [es decir, 1,1'metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)]. Los compuestos de fórmula 1 que incluyen un resto básico tal como un grupo amino, pueden formar sales farmacéuticamente aceptables con diversos aminoácidos, además de los ácidos mencionados anteriormente.

Los compuestos de fórmula 1 que son de naturaleza ácida son capaces de formar sales básicas con diversos cationes farmacológicamente aceptables. Los ejemplos de dichas sales incluyen las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos y, en particular, las sales de calcio, magnesio, sodio y potasio de los compuestos de fórmula 1.

Ciertos grupos funcionales contenidos en los compuestos de la presente invención pueden sustituirse con grupos bioisostéricos, es decir, grupos que tienen requerimientos espaciales o electrónicos similares al grupo precursor, pero que exhiben propiedades fisicoquímicas u otras diferentes o mejoradas. Los ejemplos adecuados se conocen bien por los expertos en la técnica, e incluyen, pero no se limitan a, los restos descritos en el documento de Patini y col., Chem. Rev, 1996, 96, 3147-3176 y referencias citadas en ese documento.

Los compuestos de fórmula 1 tienen centros asimétricos y por lo tanto existen en diferentes formas enantioméricas y diastereoméricas. Esta invención se refiere al uso de todos los isómeros y estereoisómeros de los compuestos de fórmula 1, y las mezclas de los mismos, y a todas las composiciones farmacéuticas y procedimientos de tratamiento que pueden emplear o contenerlos. Los compuestos de fórmula 1 pueden también existir en forma de tautómeros. Esta invención se refiere al uso de dichos tautómeros y mezclas de los mismos.

Los compuestos isotópicamente marcados, y las sales, solvatos y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, son idénticos a los enumerados en la fórmula 1, pero con el hecho de que uno o más átomos se reemplazan con un átomo que tienen una masa atómica o número atómico diferente de la masa o número atómico usualmente encontrado en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como ^{2}H, ^{3}H, ^{13}C, ^{14}C, ^{15}N, ^{18}O, ^{17}O, ^{35}S, ^{18}F y ^{38}Cl respectivamente. Ciertos compuestos de la presente invención isotópicamente marcados, por ejemplo aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos tales como ^{3}H y ^{14}C, son útiles en los ensayos de distribución de fármacos y/o tejidos de sustratos. Los isótopos tritiados, es decir, ^{3}H y carbono 14, es decir, ^{14}C, se prefieren particularmente por su fácil preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir ^{2}H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que se producen a partir de una estabilidad metabólica mayor, por ejemplo, incremento de semivida in vivo o reducción de los requerimientos de dosificación y, por lo tanto, se pueden preferir en algunas circunstancias. Los compuestos marcados isotópicamente de fórmula 1 y profármacos de los mismos se pueden preparar generalmente llevando a cabo los procedimientos descritos en los esquemas y/o en los ejemplos y preparaciones más adelante, mediante la sustitución de un reactivo marcado isotópicamente con un reactivo no marcado no isotópicamente fácilmente disponible.

Los compuestos de fórmula 1 que tienen grupos amino, amido, hidroxi o carboxílico libres se pueden convertir en profármacos. Los profármacos incluyen compuestos en los que en resto aminoácido, o una cadena de polipéptidos de dos o más (por ejemplo, dos, tres o cuatro) restos aminoácidos está unido covalentemente mediante un enlace amida o éster a un grupo amino, amido, hidroxi o ácido carboxílico libre de los compuestos de fórmula 1. Los residuos aminoácidos incluyen pero no se limitan a los 20 aminoácidos de origen natural comúnmente designados por tres símbolos de letras y también incluye 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metilhistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gamma-aminobutírico, citrulina, homocisteína, homoserina, ornitina y metioninasulfona. También están comprendidos los tipos adicionales de profármacos. Por ejemplo, los grupos carboxílicos libres se pueden derivatizar en forma de amidas o ésteres de alquilo. Los grupos hidroxi libres se pueden derivatizar usando grupos que incluyen pero no se limitan a hemisuccinatos, ésteres fosfatos, dimetilaminoacetatos, y fosforiloximetiloxicarbonilos, como se indica en Advance Drug Delivery Reviews, 1966, 19, 115. Los profármacos de carbamatos de grupos hidroxi y amino también se incluyen, como son los profármacos carbonatos, ésteres sulfonato y ésteres sulfato de grupos hidroxi. También están comprendidas la derivatización de grupos hidroxi tales como ésteres (aciloxi)metilo y (aciloxi)metilo en los que el grupo acilo puede ser un éster alquilo, opcionalmente sustituido con grupos que incluyen pero no se limitan a funcionalidades de éteres, de aminas y de ácidos carboxílicos, o donde el grupo acilo es un éster de aminoácido como se ha descrito anteriormente. Los profármacos de este tipo se describen en J. Med. Chem. 1996, 39, 10. Las aminas libres también se pueden derivatizar como amidas, sulfonamidas o fosfonamidas. Todos estos restos profármacos pueden incorporar grupos que incluyen pero no se limitan a funcionalidades de éteres, de aminas y de ácidos carboxílicos.

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(Esquema pasa a página siguiente)

\newpage

Esquema I

46

Descripción detallada de la invención

Los procedimientos sintéticos generales que se pueden mencionar para preparar los compuestos de fórmula I se proporcionan en las patentes de estados Unidos 5.747.498 (concedida el 5 de mayo de 1998), solicitud de patente de Estados Unidos número de serie 08/953078 (concedida el 17 de octubre de 1997), documento WO 98/02434 (publicado el 22 de enero de 1998), documento WO 98/02438 (publicado el 22 de enero de 1998), documento WO 96/40142 (publicado el 19 de diciembre de 1996), documento WO 96/09294 (publicado el 6 de marzo de 1996), documento WO 97/03069 (publicado el 30 de enero de 1997), documento WO 95/19774 (publicado el 27 de julio de 1995) y documento WO 97/13771 (publicado el 17 de abril de 1997). Procedimientos adicionales se mencionan en las solicitudes de patente de Estados Unidos números 09/488,350 (concedida el 20 de enero de 2000) y 09/488,378 (presentada el 20 de enero de 2000). Las patentes y solicitudes de patente anteriores se incorporan en el presente documento por referencia en su totalidad. Ciertos materiales de partida se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos familiares a los expertos en la técnica y ciertas modificaciones sintéticas se pueden hacer de acuerdo con los procedimientos familiares a los expertos en la técnica. Un procedimiento convencional para preparar 6- yodoquinazolinona se proporciona en Stevenson, T. M., Kazmierczak, F., Leonard, N. J., J. Org. Chem. 1986, 51, 5, p. 616. Pelladium-catalyzed boronic acid couplings are described In Mlyaura, N., Yanagi, T., Suzuki, A. Syn. Comm. 1981, 11, 7, p. 513. Los acoplamiento de Heck catalizados por Paladio se describen en Heck et, al. Organic Reactions, 1982, 27, 345 o Cabri et. al. en Acc. Chem. Res. 1995, 28, 2. Para ejemplos del acoplamiento catalizado por paladio de alquinos terminales a haluros de arilo véase: Castro et. al. J. Org. Chem. 1963, 28, 3136. o Sonogashira et. al. Synthesis, 1977, 777. La síntesis de alquino terminal se puede realizar usando de manera apropiada aldehídos sustituidos/protegidos como se describe en: Colvin, E. W. J. et. al. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1977, 869; Gilbert, J. C. et. al. J. Org. Chem., 47, 10, 1982; Hauske, J. R. et. al. Tet. Lett., 33, 26, 1992, 3715; Ohlra, S. et. al. J. Chem. Soc. Chem. Commun., 9, 1992, 721; Trost, B. M. J. Amer. Chem. Soc., 119, 4, 1997, 698; o Marshall, J. A. et. al. J. Org. Chem., 62, 13, 1997, 4313.

Como alternativa los alquinos terminales se pueden preparar mediante un procedimiento de dos etapas. Primero, la adición de anión litio de TMS (trimetilsilil) acetileno a un aldehído sustituido/protegido de manera apropiada como en: Nakatani, K. et. al. Tetrahedron, 49, 9, 1993, 1901. La desprotección posterior mediante base se puede usar después para aislar el alquino terminal como en Malacria, M.; Tetrahedron, 33, 1977, 2813; o White, J. D. et. at. Tel. Lett., 31, 1. 1990, 59.

Los materiales de partida, cuya síntesis no se ha descrito de manera específica anteriormente, están o bien comercialmente disponibles o se pueden preparar usando los procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica.

En cada una de las reacciones descritas o ilustradas en el esquema anterior, la presión no es crítica salvo que se indique de otra manera. Son generalmente aceptables presiones entre aproximadamente 0,5 atmósferas (50,663 kPa) y aproximadamente 5 atmósferas (506,63 kPa), y presión ambiente, es decir, aproximadamente 1 atmósfera (101,33 kPa), se prefiere como materia de conveniencia.

Con referencia al esquema 1 anterior, el compuesto de fórmula 2 se puede preparar mediante el acoplamiento del compuesto de la fórmula C en la que X y R^{6} se han definido anteriormente, con una amina de la fórmula E en la que R^{1}, R^{3} y R^{11} son como se han definido anteriormente en un disolvente anhidro, en particular un disolvente seleccionado entre DMF (N,N- dimetilformamida), DME (etilen glicol dimetiyl éter), OCE (dicloroetano) y t-butanol, y fenol, o una mezcla de los disolventes anteriores, una temperatura dentro del intervalo de aproximadamente 50-150ºC durante un período que varía entre 1 hora y 48 horas. Las heteroariloxianilinas de la fórmula E se pueden preparar mediante los procedimientos conocidos por los expertos en la técnicas, tales, reducción de los intermedios nitro correspondientes. La reducción de grupos nitro aromáticos se pueden realizar mediante los procedimientos indicados en Brown, R. K., Nelson, N. A. J. Org. Chem. 1954, p. 5149; Yuste, R., Saldana, M, Walls, F., Tet. Lett. 1982, 23, 2, p. 147; o en el documento WO 96/09294, mencionado anteriormente. Los derivados de heteroariloxi nitrobenceno apropiados se pueden preparar a partir de los precursores halo nitrobenceno mediante desplazamiento nucleófilo del haluro con un alcohol apropiado como se describe en Dinsmore, C.J. et. al., Bloorg. Med. Chem. Lett., 7, 10, 1997, 1345; Loupy, A. et. al., Synth. Commun., 20, 18, 1990, 2855; o Brunelle, D. J., Tet. Lett., 25, 32, 1984, 3383. Los compuestos de la fórmula E en la que R^{1} es un grupo alquilo C_{1}-C_{8} se pueden preparar mediante afinación reductora de la anilina precursora con R^{1}CH(O). El compuesto de fórmula C se puede preparar mediante tratamiento de un compuesto de fórmula B con un reactivo de cloración tales como POCl_{3}, SOCl_{2} o ClC(O)C(O)Cl/DMF en un disolvente halogenado a una temperatura que varía entre aproximadamente 60ºC y 150ºC durante un período que varía entre aproximadamente 2 y 24 horas. Los compuestos de la fórmula B se pueden preparar a partir de un compuesto de fórmula A en la que X es como se ha descrito anteriormente y Z^{2} es NH_{2}, alcoxi C_{1}-C_{8} o OH, de acuerdo con uno o más procedimientos descritos en el documento WO 95/19774, mencionado anteriormente.

Cualquier compuesto de fórmula 1 se puede convertir en otro compuesto de fórmula 1 mediante manipulaciones convencionales en el grupo R^{4}. estos procedimientos son conocidos por los expertos en la técnica e incluyen a) eliminación del grupo protector mediante los procedimientos indicados en T. W. Greene y P.G.M. Wuts, "Protective Grupos In Organic Synthesis", segunda edición, John Wiley y Sons, New York, 1991; b) desplazamiento de un grupo saliente (haluro, mesilalo, tosilato, etc) con una amina primaria o, tiol o alcohol para formar una amina secundaria o terciaria, tioéter o éter, respectivamente, c) tratamiento de fenilo (o fenilo sustituido) carbamatos con aminas primarais o secundarias para formar las ureas correspondientes como en Thavonekham, B et al. Synthesis (1997), 10, p 1189; d) reducción de alcoholes de propargilo u homopropargilo o aminas primarias protegidas con N-BOC en los derivados correspondientes E-alílicos o E-homoalíticos mediante tratamiento con bis(2-metoxietoxi)alumino hidruro de sodio (Red-Al) como en Denmark, S. E.; Jones, T. K. J. Org. Chem. (1982) 47, 4595-4597 o van Benthem, R. A. T. M.; Michels, J. J.; Speckamp, W. N. Synlett (1994), 368-370; e) reducción de alquinos en los derivados correspondientes de Z-alqueno mediante tratamiento con gas hidrógeno y un catalizador de Pd como en Tomassy, B. et. al. Synth. Commun. (1998), 28, p 1201 f) tratamiento de aminas primarias o secundarias con un isocianato, cloruro de ácido (u otro derivado de ácido carboxílico), alquil/aril cloroformiato o cloruro de sulfonilo para proporcionar la urea correspondiente, amida, carbamato o sulfonamida; g) aminación reductora de amina primaria o secundaria usando R^{1}CH(O); y h) tratamiento de alcoholes con un isocianato, cloruro de ácido (u otro derivado de ácido carboxílico), alquil/aril cloroformiato o cloruro de sulfonilo para proporcionar el carbamato, éster, carbonato o éster de ácido sulfónico correspondiente.

\newpage

Los compuestos de fórmula I pueden tener átomos de carbono asimétricos. Las mezclas diastereoméricas se pueden separar en sus diastereómeros individuales en base a las diferencias en sus propiedades fisicoquímicas mediante procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, mediante cromatografía o cristalización fraccionada. Los enantiómeros se pueden separar convirtiendo las mezclas enantioméricas en una mezcla diastereomérica mediante la reacción con un compuesto adecuado ópticamente activo (por ejemplo alcohol), separando los diastereómeros y convirtiendo (por ejemplo, hidrolizando) los diastereómeros individuales en los correspondientes enantiómeros puros. Todos estos isómeros, incluyendo las mezclas diastereoméricas y enantiómeros puros se consideran como parte de la invención.

Los compuestos de fórmula 1 que son de naturaleza básica son capaces de formar una amplia diversidad de sales diferentes con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Aunque dichas sales pueden ser farmacéuticamente aceptables para administración a animales, a menudo es deseable en la práctica que se aíslen inicialmente el compuesto de fórmula 1 de la mezcla de reacción en forma de una sal farmacéuticamente innaceptable y después simplemente convertir esta última en el compuesto de base libre mediante el tratamiento con un reactivo alcalino y convertir posteriormente la última base libre en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácido de los compuestos básicos de fórmula I se preparan fácilmente mediante el tratamiento del compuesto básico con una cantidad sustancialmente equivalente del ácido mineral u orgánico seleccionado en un medio disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado, tal como metanol o etanol. Tras la evaporación cuidadosa del disolvente, se obtiene fácilmente la sal sólida deseada. La sal ácida deseada también puede precipitar en una solución de la base libre en un disolvente orgánico mediante la adición a la solución de un ácido mineral u orgánico adecuado.

Aquellos compuestos de fórmula 1 que son de naturaleza ácida son capaces de formar sales básicas con diversos cationes farmacológicamente aceptables. Los ejemplos de dichas sales incluyen las sales de metales alcalinos o alcalinotérreos y particularmente, las sales de sodio y potasio. Todas estas sales se preparan mediante técnicas convencionales. Las bases químicas que se usan como reactivos para preparar las sales básicas farmacéuticamente aceptables de esta invención son las que forman sales básicas no tóxicas con los compuestos ácidos de fórmula 1. Dichas sales básicas no tóxicas incluyen las derivadas de dichos cationes farmacológicamente aceptables tales como sodio, potasio, calcio y magnesio, etc. Estas sales se pueden preparar fácilmente mediante el tratamiento de los compuestos ácidos correspondientes con una solución acuosa que contiene los cationes farmacológicamente aceptables deseados, y después evaporando la solución resultante hasta sequedad, preferiblemente a presión reducida. Como alternativa, también se pueden preparar mediante la mezcla de soluciones de alcanos inferiores de los compuestos ácidos y el alcóxido de metal alcalino deseados juntos, y después evaporando la solución resultante hasta sequedad de la misma manera que se ha indicado anteriormente. En cualquier caso preferiblemente se emplean cantidades estequiométricas de reactivos con el fin de asegurar la finalización de la reacción y rendimientos máximos del producto final deseado. Ya que un solo compuesto de fórmula I puede incluir más de un resto ácido o básico, los compuestos de fórmula I incluyen mono-, di- o tri- sales en un solo compuesto.

La administración de los compuestos de la presente invención (de aquí en adelante el (los) "compuesto (s) activo (s)") se pueden efectuar mediante cualquier procedimiento que permite la distribución de los compuestos en el sitio de acción. Estos procedimientos incluye la administración por vías orales, vías intraduodenales, inyección parenteral (incluyendo intravenosa, subcutánea, intramuscular, intravascular o infusión), tópica y rectal.

La cantidad del compuesto activo administrado dependerá del sujeto que se está tratando, la gravedad del trastorno o afección, la tasa de administración, la disposición del compuesto y la discreción del médico que prescribe. Sin embargo, una dosis eficaz está en el intervalo entre aproximadamente 0,001 y aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal por día, preferiblemente entre aproximadamente 1 y aproximadamente 35 mg/kg/día, en dosis individuales o divididas. Para un ser humano de 70 kg, esto sería una cantidad entre aproximadamente 0,05 y aproximadamente 7 g/día, preferiblemente entre aproximadamente 0,2 y aproximadamente 2,5 g/día. En algunos casos, los niveles de dosificación inferiores al límite inferior del intervalo anteriormente mencionado puede ser más que adecuado, mientras que en otros casos, todavía se pueden emplear dosis mayores sin producir ningún efecto secundario perjudicial, con la condición de que dichas dosis mayores se dividan primero en varias dosis pequeñas para administración a lo largo del día.

El compuesto activo se puede aplicar como una sola terapia o puede implicar una o más otras sustancias antitumorales, por ejemplo, las seleccionadas entre por ejemplo, inhibidores mitóticos, por ejemplo, vinblastina; agentes de alquilación, por ejemplo cisplatina, carboplatina y ciclofosfamida, antimetabolitos, por ejemplo, 5-fluorouracilo, arabinósido de citosina e hidroxiurea, o, por ejemplo, uno de los antimetabolitos preferidos descritos en la solicitud de patente europea Nº 239362 tal como ácido N-(5-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxoquinalozin-6-ilmetil)-N-metilamino]-2-tenoil)-L-glutámico; los inhibidores de los factores de crecimiento; inhibidores del ciclo celular; antibióticos intercalantes, por ejemplo, adriamicina y bleomicina; enzimas, por ejemplo interferón; y antihormonas, por ejemplo antiestrógenos tales como Nolvadex ^{TM} (tamoxifeno) o, por ejemplo, antiandrógenos tales como Casodex ^{TM} (4'ciano-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metil-3'-trifluorometil)-propionanilida). Dicho tratamiento conjunto se puede lograr por medio de la dosificación simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento.

Por ejemplo, la composición farmacéutica puede estar en una forma adecuada para administración oral en forma de comprimido, cápsula, píldora, polvo, formulaciones de liberación sostenida, solución, suspensión, para inyección parenteral como una solución, suspensión o emulsión estéril, para administración tópica o en forma de una pomada o crema o para administración rectal en forma de supositorio. La composición farmacéutica puede estar en formas de dosificación unitaria adecuadas para administración única de dosificaciones precisas. La composición farmacéutica incluirá un vehículo o excipiente convencional farmacéutico y un compuesto según la invención en forma de ingrediente activo. Además, puede incluir otros agentes, vehículos, adyuvantes medicinales o farmacéuticos, etc.

Las formas ejemplares de administración parenteral incluyen soluciones o suspensiones de compuestos activos en soluciones acuosas estériles, por ejemplo, soluciones acuosas de propilenglicol o dextrosa. Si se desea, dichas formas de dosificación se pueden tamponar adecuadamente.

Los vehículos farmacéuticos adecuados incluyen diluyentes o cargas inertes, agua y diversos disolventes orgánicos. Las composiciones farmacéuticas pueden si se desea, contener ingredientes adicionales tales como aromatizantes, aglutinantes, excipientes y similares. De esta forma para administración oral, se pueden emplear los comprimidos que contienen diversos excipientes, tales como ácido cítrico junto con diversos disgregantes tales como almidón, ácido algínico y ciertos silicatos complejos y con agentes aglutinantes tales como sacarosa, gelatina y goma arábiga. Adicionalmente, los agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, lauril sulfato sódico y talco son a menudo útiles para propósitos de formación de comprimidos. Las composiciones sólidas de tipo similar también se pueden emplear en cápsulas blandas y duras de gelatina. Por eso, los materiales preferidos incluyen lactosa o azúcar de leche y polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones o elixires acuosos para administración oral el compuesto activo que contiene se puede combinar con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, colorantes o tintes y, si se desea, los agentes emulsionantes o agentes de suspensión, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina o combinaciones de los mismos.

Se conocen los procedimientos de preparación de diversas composiciones farmacéuticas con una cantidad específica de compuesto activo, o serán evidentes, para los expertos en esta técnica. Por ejemplo, véase Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., edición 15 (1975).

Los ejemplos y preparaciones proporcionados más adelante ilustran y ejemplifican adicionalmente los compuestos de la presente invención y los procedimientos de preparación de dichos compuestos. Se entiende que el alcance de la presente invención no está limitado de ninguna manera por el alcance de los ejemplos y preparaciones siguientes. En los siguientes ejemplos las moléculas con un solo centro quiral, salvo que se indique otra cosa, existen en forma de una mezcla racémica. Las moléculas con dos o más centros quirales, salvo que se indique otra cosa, existen en forma de una mezcla racémica de distereómeros. Los enantiómeros/diastereómeros individuales se pueden obtener mediante procedimientos conocidos por los expertos en la técnica.

Donde se menciona cromatografía HPLC en las preparaciones y ejemplos más adelante, las condiciones generales usadas, salvo que se indique lo contrario, son como sigue. La columna usada es una columna ZORBAX ^{TM} RXC18 (fabricada por Hewlett Packard) de 150 mm de distancia y 4,6 mm de diámetro interior. Las muestras de procesan en un sistema Hewlett Packard - 1100. Se usa un procedimiento de disolventes en gradientee haciendo circular acetato de amonio al 100 por ciento/tampón de ácido acético (0,2 M) a acetonitrilo al 100 por ciento durante 10 minutos. Después el sistema procede a un ciclo de lavado con acetonitrilo al 100 por ciento durante 1,5 minutos y después solución tampón al 100 por ciento durante 3 minutos. El caudal durante este período es constante de 3 mU minuto.

La presente invención se ilustra por los siguientes ejemplos. Sin embargo se entiende que la invención no se limita a los detalles específicos de los siguientes ejemplos.

Ejemplo 1 6-Yodo-[3-metil-4-(6-metil-piridina-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolina

47

Un matraz de fondo redondo de 3 bocas se equipó con un agitador mecánico y se mantuvo en N_{2}. El matraz se cargó con la cloroquinazolina (10,0 g, 34,43 mol) y THF seco (35 ml). Se añadieron la 3-amino-4-metilpiridina (7,38 g, 34,43 mmol) y THF seco (45 ml) y se calentó la suspensión de color amarillo hasta reflujo. Después de 15 minutos los reactivos estuvieron en solución y se obtuvo una fina de color amarillo. Después de 25 min, la temperatura interna de la mezcla de reacción fue de 56ºC, y comenzó la precipitación del producto deseado. Se continuó el calentamiento durante 2 horas adicionales y la mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente mientras permanecía en el baño de aceite. Se recogieron cristales de color amarillo mediante filtración, se lavaron con THF frío (0ºC) (1 x 10 ml) y se secaron a 50ºC, p < 200 mbar (20 kPa). Se obtuvo el compuesto de título en forma de cristales de color amarillo claro (15,75 g, 98%). R_{f} = 0,45 (EtOAC/MeOH = 9/1), ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta = 11,40 (a, s, 1H, NH), 9,29 (d, J = Hz, 1H, H-2), 8,91 (s, 1H, H-2''), 8,36-8,32 (m, 2H, H-7, H-8), 7,74-7,73 (m, 2H, H-4'', H-5), 7,62 (dd, J_{1} = 8,7 Hz, J_{2} = 2,6 Hz, 1H, H-5'') 7,49-7,46 (m, 2H, H-6', H-5), 7,06 (d, J = 8,7 Hz, 1H, H-2'), 2,54 (s, 3H, CH_{3}), 2,26 (s, 3H, CH_{3}), ^{13}C RMN (CDCl_{3} + D_{6}-DMSO, 75 MHz): \delta = 159,51, 153,63, 153,17, 152,82, 152,70, 145,26, 141,37, 138,01, 134,75, 134,65, 131,05, 129,10, 128,74, 126,77, 124,86, 124,43, 120,41, 116,98, 94,89, 23,54, 17,67. El compuesto del título tenía un t_{R} (min) de 12,13 en las siguientes condiciones de RP-HPLC: Pantalla de RP18, 75 x 4,6 mm; Caudal 1,0 ml/min; 205/210/220/245 nm; Temp. 25ºC; Volumen de inyección: 10 PL de una solución 0,5% aproximadamente en ACN/H2O 9/1; Eluyente: B: ACN, C: 0,01 mmol NH_{4}OAc en H_{2}O pH = 6,0; y Gradiente: 0 min: B = 30%, C = 70 %; y 20 min: B = 85%, C = 15%.

Ejemplo 2 Propargilamiduro del ácido 2-Metoxi-acético

48

Una solución de cloruro de metoxi acetilo (12,5 ml, 0,137 mol, 1,2 equiv,) en CH_{2}Cl_{2} seco (45 ml) mantenida en N_{2} se enfrió hasta -40ºC. Una solución de propargilamina (7,98 ml, 0,125 mol, 1,0 equiv,) en CH_{2}Cl_{2} (40 ml) se añadió durante 45 minutos manteniendo la temperatura por debajo de -25ºC. Después de 15 minutos se añadió trietilamina (17,4 ml, 0,125 mol, 1,0 equiv,) durante 45 minutos manteniendo la temperatura por debajo de -25ºC. La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente. La TLC después de 3 horas mostró una conversión completa. La mezcla de reacción se inactivó con H_{2}O (50 ml) y la fase orgánica se lavó con solución semi saturada de ClNa, se filtró a través de lana de algodón y se concentró a una temperatura de 40ºC y presión de 650 mbar (65 kPa). El compuesto bruto se purificó mediante una destilación (punto de ebullición de 49ºC y presión de 0,09 mbar (0,0090 kPa). Se obtuvo el compuesto de título en forma de un líquido incoloro (7,84 g. 50%) que cristalizó tras reposo.

R_{f} = 0,36 (heptano/EtOAc = 7/3).

^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta = 6,72 (a, s, 1H, N-H), 4,09 (dd, J_{1} = 5,5 Hz, J_{2} = 2,6 Hz, 2H, CH_{2}-NH), 3,92 (s, 2H, CH_{2}-OMe), 3,43 (s, 3H, OCH_{3}), 2,24 (t, J = 2,6 Hz, 1H, alquino CH).

^{13}C-RMN (CDCl_{3}, 75 MHz): \delta = 169,14 (C=O), 79,11 (C-2'), 71,63 (C-2), 71,41 (C-3'), 59,04 (OCH_{3}), 28,26 (C-1'),

Se usó cromatografía de gas para determinar el valor de t_{R} (min) de 6,42 en las condiciones mostradas más adelante.

49

Ejemplo 3 Preparación de 6-(N-Metoxiacetil-3-amino-propen-1-il)-4-[3-metil-4-(6- metil-piridina-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolina usando la reacción de acoplamiento de Suzuki

50

2-metil-2-buteno (0,59 ml, 5,60 mmol, 2,8 equiv.) se añadió durante 1 hora a una solución fría (0-5ºC) de complejo BH3*THF (1,0 M sol, 3,0 ml, 3,0 mmol, 1,5 equiv.) mantenida en N_{2}. La mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 30 minutos seguido de la adición de propargilamiduro del ácido 2-metoxi- acético (255 mg, 2 mmol, 1,0 equiv.) disuelto en THF seco (1 ml) durante 15 minutos. Se retiró el baño de hielo y la mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente durante 20 minutos. La mezcla de reacción después se calentó a 35ºC durante 1 hora. Se añadió K_{2}CO_{3} (0,55 g, 4 mmol, 2,0 equiv.) disuelto en H_{2}O desgasificada (1,2 ml) durante 30 minutos a la mezcla de reacción. Durante la adición de la primera mitad se observó desprendimiento de gas que aumentó durante la la adición posterior. Se añadió 6-Yodo-[3-metil-4-(6-metil-piridina-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolina (1,41 g, 3 mmol, 1,5 equiv.) en tres partes proporcionando una suspensión de color amarillo. Se añadieron PPh_{3} (21 mg, 0,08 mmol, 4 mol%) y Pd(OAc)_{2} (4,5 mg, 0,02 mmol, 1 mol%) cada uno de una vez y la mezcla de reacción se calentó hasta reflujo (65-68ºC). Después de aproximadamente 30 minutos se obtuvo usa solución de color amarillo y la reacción se controló mediante ensayo de HPLC. Después de 18 horas la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente seguido de la adición de solución semisaturada de NaCl (10 ml) y EtOAc (10 ml). Se separó la fase orgánica, se lavó con H_{2}O (5 ml) y se concentró a 50ºC y una presión de menos de 200 mbar (20 kPa). La purificación mediante filtración en lecho, SiO_{2}, EtOAc/MeOH = 9/1. Se obtuvo el compuesto de título en forma de cristales de color amarillo claro (0,55 g, 59%). R_{f} = 0,16 (EtOAc/MeOH = 9/1), ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 250 MHz): \delta = 8,71 (s, 1H, H-2), 8,25 (d, J = 1,7 Hz, 1H, H-8), 7,90 (s, 1H, H-7), 7,82 (s, 1H, NH), 7,79 (s, 1H, H-5), 7,66 (d, J = 2,5Hz, 1H, H-4º), 7,54 (dd, J_{1} = 8,7Hz, J2 = 2,6Hz, 1H, H-5º), 7,15-7,07 (m, 2H, H-5', H-6'), 6,91 (d, J=8,7Hz, 1H, H-2'), 6,83 (bt, 1H, NH), 6,65 (d, J=15,9Hz, 1H, H-9), 6,34 y 6,29 (dt, J_{1} =15,9Hz, J2=6,1Hz, 1H, H-10), 4,14 (dt, J=6,1Hz, 2H, CH_{2}OMe), 3,97 (s, 2H, CH_{2}NH), 3,45 (s, 3H, OCH_{3}), 2,53 (s, 3H, CH_{3}), 2,29 (s, 3H, CH_{3}). ^{13}C-RMN (CDCl_{3}, 75 MHz): \delta = 169,76 (C=O), 157,90, 154,93, 152,367, 152,23, 150,90, 149,74, 139,34, 134,73, 134,63, 131,16, 130,77, 130,36, 128,85, 129,98, 125,47, 124,66, 123,65, 121,32, 119,51, 119,13, 115,39, 71,96, 59,26, 40,84, 23,57, 16,41.

Usando cromatografía líquida de alto rendimiento de fase inversa t_{R} (min) se encontró que era 6,02 para el compuesto del título en las condiciones mostradas en la siguiente tabla.

51

Ejemplo 4 Preparación de propargilamiduro del ácido 2-Metoxi-acético-9-BBN

52

A una solución de 18,88 g de 9-borabiciclononano (9-BBN) en 242 ml de tetrahidrofurano (THF) se añadió una solución de 19,67 g de propargilamiduro del ácido 2-metoxi-acético y 48,3 ml de THF durante 18 minutos a 19ºC a 25ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 21 horas a temperatura ambiente.

Ejemplo 5 Preparación de 6-(N-Metoxiacetil-3-amino-propen-1-il)-4-[3-metil-4-(6-metil- piridina-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolina usando la reacción de acoplamiento de Suzuki

53

La mezcla de reacción del Ejemplo 4 se enfrió hasta 8,5ºC y se añadió una solución de 42,77 g de carbonato de potasio en 348 ml de agua durante 42 minutos manteniendo la temperatura del envase entre 8ºC y 10ºC. A esta reacción se añadieron 24,15 g de (6-yodo-quinazolin-4-il)-[3-metil-4-(6-metil- piridin-3-iloxi)-fenil]-amina, 541 mg de trifenilfosfina, y 116 mg de acetato de paladio (II) y la mezcla se calentó hasta 50ºC durante 21 horas. La reacción finalizada después se volvió a enfriar hasta temperatura ambiente y se añadieron 290 ml de acetato de etilo (EtOAc) y se separaron las fases. Después el producto se extrajo de la fase orgánica en 140 ml de ácido clorhídrico 1 N y se lavó la fase acuosa rica en producto 4 veces con 145 ml de EtOAc. En un matraz de fondo redondo de 1 l se cargo la fase acuosa rica en producto, 290 ml de EtOAc reciente, 2,42 g de KBB Darco (carbón activado, Aldrich, Inc.), 2,42 g de adyuvante de filtración (Celite, Aldrich, Inc.), y 150 ml de hidróxido sódico 1 N. La mezcla se agitó durante 26 minutos a temperatura ambiente después los sólidos se retiraron por filtración a través del adyuvante de filtración y se lavaron con 24 ml de EtOAc. Se separaron las fases del filtrado t la fase orgánica rica en producto se lavó con 145 ml de agua. A continuación, 140 ml de peróxido de hidrógeno al 30% se cargó en la fase orgánica y se agitó durante 20 minutos: Se añadió una solución de 1 g de cloruro sódico en 4 ml de agua a la mezcla de peróxido y se separaron las fases. La fase orgánica se enfrió en un baño de hielo agua hasta 12ºC y se añadió una solución de 14,5 g de bisulfito sódico en 131 ml de agua durante 23 minutos manteniendo la temperatura del recipiente por debajo de 26ºC. Se separaron las fases y a la fase de bisulfito ácida rica en producto se añadieron 300 ml de EtOAc. El pH de la fase acuosa se ajustó hasta pH a 10-10,5 con 160 ml de hidróxido sódico 1 N y se separaron las fases. La fase orgánica rica en producto se lavó con 100 ml de agua, se separaron las fases, y la fase orgánica se concentró a vacío hasta 125 ml de volumen. El concentrado se desplazó a vacío con 483 ml de EtOAc, y se filtraron los sólidos. Los sólidos se lavaron con 24 ml de EtOAc, y después se secaron a vacío a 46ºC durante 20 horas proporcionando 10,70 g de sólidos de color amarillo claro. El ensayo analítico de HPLC que los sólidos eran 95,6% de 6-(N-Metoxiacetil-3- aminopropen-1-il)-4-[3-metil-4-(6-metil-piridina-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolina por porcentaje de área.

Ejemplo 6 Preparación de 6-(N-Metoxiacetil-3-amino-propen-1-il)-4-[3-metil-4-(6-metil piridina-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolina usando reacción de acoplamiento de Heck

A un matraz de fondo redondo con atmósfera de nitrógeno, condensador de reflujo, baño de aceite, y y agitación en la parte superior se cargaron 5 vol de DMF anhidra y el disolvente se purgó con nitrógeno. Al matraz se añadieron 0,04 eq. De acetato de paladio, la mezcla se purgó con nitrógeno, después se añadieron 0,08 eq de trifenil fosfina y la mezcla se purgó de nuevo con nitrógeno. La mezcla se agitó logrando una solución de color rojo (-30-60 minutos). Después del período de agitación, la solución se purgó con nitrógeno y se cargaron 2 eq de acetato de sodio, 1 eq de (6-yodo-quinazolin-4-il)-[3- metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenil]-amina y 1,1 eq de N-Alil-2-metoxi- acetamida en el matraz. La mezcla se purgó de nuevo con nitrógeno y se calentó hasta 100ºC durante 4-6 horas. Después de la finalización de la reacción (como se determina por HPLC), la reacción se inactivó con 10 vol. De HCl 1 N. Se separó la fase acuosa y se volvió a extraer una vez más con 20 vol. De EtOAc. La fase acuosa se basificó con NaOH 6 N hasta pH 9. El producto se extrajo de la fase acuosa usando EtOAC (1 x 20 vol. Y después 1 x 10 vol.). La fase orgánica se separó y se concentró hasta un volumen menor y el acetato de etilo restante se desplazó con acetonitrilo. La solución se agitó durante toda una noche y precipitó el producto 6-(N-Metoxiacetil-3-amino-propen-1-il)-4-[3-metil-4-(6-metil-piridina-3-iloxi)-fenilamino]-quinazoDlina. Después los sólidos se granularon y se filtraron.

Ejemplo 7 6-Cloro-[3-metil-4-(6-metil-piridina-3-iloxi)-phenlyamino]-quinazolina

54

Un matraz de fondo redondo de 3 bocas se equipó con un agitador mecánico y se mantuvo en nitrógeno. Se cargó en el matraz THF seco (400 ml), dicloroquinazolina (18,6 g, 93,3 mmol) y 3-amino-4-metilpiridina (20,0 g. 93,3 mmol). La suspensión de color amarillo ligero se calentó hasta 50ºC y después de aproximadamente 4 horas, la reacción estaba completa mediante HPLC. La suspensión de color amarillo ahora más oscura y más espesa se dejó que se enfriara lentamente hasta 20ºC. Se recogió el producto mediante filtración y se lavó con THF (1 x 100 ml). Los sólidos de color amarillo se secaron a 20ºC con p-23 pulgadas (58,42 cm) Hg (77,887 kPa). Se obtuvieron los cristales de color amarillo con 64% de rendimiento (22,41 g). H RMN (CD_{3}OD, 400 MHz): \delta \beta8,80 (s, 1 H), 8,75 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,12-8,10 (dd, 1 H, J = 2,0, 2,4), 7,88-7,83 (m, 2 H), 7,76-7,66 (m, 3 H), 7,17 (d, 1 H, J = 8,8), 2,68 (s, 3 H), 2,31 (s, 3 H).

El compuesto del título tenía un t_{R} (min) de 7,213 en las siguientes condiciones de RP-HPLC: SB-CN 4,6 x 150 mm; flujo = 2 ml/min; \lambda \beta= 237 nm; temp. = 20ºC; volúmenes de inyección = 5 \mul; eluyente = ácido fosfórico al 0,1%, trietilamina al 0,3% en agua Dl/MeCN (60:40); gradiente a 5 minutos a 90% en 5 minutos y después a 10 m

Ejemplo 8 Preparación de 6-(N-Metoxiacetil-3-amino-propen-1-il)-4-[3-metil-4-(6- metilpiridina-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolina usando la reacción de acoplamiento de Heck

La reacción de Heck se llevó a cabo cargando un matraz de reacción con DMF (5 volúmenes), tri-t-butilfosfina (0,06 equiv.) y acetato de paladio (0.04 equiv.). La reacción se cargo con nitrógeno y se dejó en agitación durante 30 minutos. Después de agitar, la reacción se cargó con 10,0 g (6-cloro-quinazolin-4-il)-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenil]-amina y 1,1 eq de N-Alil-2-metoxi-acetamida, y acetato de sodio (2 equiv.). La reacción se roció y se calentó hasta 100ºC durante 24 horas. Después de enfriar, la reacción se consideró completa mediante HPLC. Siguió tratamiento cargando HCl 1 N (10 volúmenes) y acetato de etilo (20 volúmenes). Después de la separación, se lavó la fase acuosa con 1 x 20 vol. De acetato de etilo. Después la fase acuosa se cargó con 0,05 eqiv. en peso de celita, 0,05 equiv. en peso de Darco, 10 vol. De acetato de etilo, 0,76 vol. De THF y 15 volúmenes NaOH 3 N. La mezcla se agitó durante 30 minutos y se filtró sobre celita. Se separaron las fases y se lavó la fase del producto (orgánica) 1 x 20 volúmenes con salmuera. Después la fase del producto se concentró hasta un volumen menor y se retiró cualquier agua residual mediante destilación azeotrópica con exceso de acetato de etilo. La solución final se concentró hasta un volumen menor. La solución se agitó durante toda una noche y precipitó el producto 6-(N-Metoxiacetil-3-amino- propen-1-il)-4-[3-metil-4-(6-methylpiridina-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolina. Después los sólidos se granularon y se filtraron.

Claims (11)

1. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula 1

\vskip1.000000\baselineskip

55

\vskip1.000000\baselineskip

sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables, en la que:

m es un número entero entre 0 y 3;

p es un número entero entre 0 y 4;

cada R^{1} y R^{2} se selecciona independientemente entre H y alquilo C_{1}-C_{8};

R^{3} es -(CR^{1}R^{2})_{t} (heterocíclico de 4 a 10 miembros), en la que t es un número entero entre 0 y 5, dicho grupo heterocíclico está opcionalmente condensado a un anillo de benceno o un grupo cicloalquilo C_{5-}C_{8}, el resto -(CR^{1}R^{2})_{ t} del grupo anterior R^{3} opcionalmente incluye un doble o triple enlace carbono-carbono donde t es un número entero entre 2 y 5, y los grupos R^{3} anteriores, que incluyen cualesquiera anillos condensados opcionales mencionados anteriormente, están opcionalmente sustituidos por 1 a 5 grupos R^{8};

R^{4} es -C\equivC-(CR^{10}R^{17})_{t}R^{9}, -C=C-(CR^{16}R^{17})_{t}R^{9}, -C\equivC-(CR^{18}R^{17})_{k}R^{13}, o -C=C-(CR^{16}R^{17})_{k}R^{13}, en el que el punto de unión a R^{9} es mediante un átomo de carbono del grupo R^{9}, cada k es un número entero entre 1 y 3, cada t es un número entero entre 0 y 5, y cada m es un número entero entre 0 y 3;

cada R^{5} se selecciona independientemente entre halo, hidroxi, -NR^{1}R^{2}, alquilo C_{1}-C_{6}, trifluorometilo, alcoxi C_{1}-C_{6}, trifluorometoxi, -NR^{6}C(O)R^{1}, -C(O)NR^{6}R^{7}, -SO_{2}NR^{6}R^{7}, -NR^{6}C(O)NR^{7}R^{1}, y -NR^{6}C(O)OR^{7};

cada R^{5}, R^{6a} y R^{7} se selecciona independientemente entre H, alquilo C_{1}-C_{6}, -(CR^{1}R^{2})_{t} (arilo C_{6}-C_{10}), y -(CR^{1}R^{2})_{t}
(heterocíclico de 4 a 10 miembros), en la que t es un número entero entre 0 y 5, 1 ó 2 átomos de carbono en el anillo del grupo heterocíclico están opcionalmente sustituidos con un resto oxo (=O), los restos alquilo, arilo y heterocíclico de los grupos anteriores R^{6} y R^{7} están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, -NR^{1}R^{2}, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, hidroxi, y alcoxi C_{1}-C_{6}, o R^{6} y R^{7}, o R^{6a} y R^{7}, cundo están unidos a un átomo de nitrógeno (incluyendo el mismo átomo de nitrógeno n o dos átomos de nitrógeno separados en proximidad entre sí mediante interconexión a través de, por ejemplo, -C(O) o -SO_{2}-), se pueden tomar juntos para formar juntos un anillo heterocíclico de 4 a 10 miembros que pueden incluir 1 a 3 restos hetero adicionales, además del nitrógeno al que dichos R^{6}, R^{6a}, y R^{7} están unidos, se seleccionan entre N, N(R^{1}), O, y S, con la condición de que dos átomos de O, dos átomos de S o un átomo de O y S no están unidos directamente entre sí;

cada R^{8} se selecciona independientemente entre oxo (=O), halo, ciano, nitro, trifluorometoxi, trifluorometilo, azido, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, -C(O)R^{6}, -C(O)OR^{6}, -OC(O)R^{6}, -NR^{6}C(O)R^{7}, -NR^{6}SO_{2}NR^{7}R^{1}, -NR^{6}C(O)NR^{1}R^{7}, -NR^{6}C(O)OR^{7}, -C(O)NR^{6}R^{7}, -NR^{6}R^{7}, -NR^{6}OR^{7}, -SO_{2}NR^{6}R^{7}, -S(O)_{j} alquilo (C_{1}-C) en el que j es un número entero entre 0 y 2, -(CR^{1}R^{2})_{t} arilo (C_{6}-C_{10}), -(CR^{1}R^{2})_{t} (heterocíclico de 4 a 10 miembros),
-(CR^{1}R^{2})_{q}C(O)(CR^{1}R^{2})_{t} (arilo C_{6}-C_{10}), -(CR^{1}R^{2})_{q}C(O)(CR^{1}R^{2})_{t} (heterocíclico de 4 a 10 miembros), -(CR^{1}R^{2})_{t}O(CR^{1}
R^{2})_{q}(arilo C_{6}-C_{10}), -(CR^{1}R^{2})_{t}O(CR1R2)_{q}(heterocíclico de 4 a 10 miembros), -(CR^{1}R^{2})_{q}S(O)_{j}(CR^{1}R^{2})_{t}(arilo C_{8}-C_{10}), y -(CR^{1}R^{2})_{q}S(O)_{j}(CR^{1}R^{2})_{t} (heterocíclico de 4 a 10 miembros), en la que j es 0, 1 ó 2, q y t son cada uno de ellos independientemente un número entero entre 0 y 5, 1 ó 2 átomos de carbono en el anillo de los restos heterocíclico de los grupos anteriores R^{8} están opcionalmente sustituidos con un resto oxo (=O), y los restos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y heterocíclicos de los grupos anteriores R^{8} están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, azido, -OR^{6}, -C(O)R^{6}, -C(O)OR^{6}, -OC(O)R^{6}, -NR^{6}C(O)R^{7}, -C(O)NR^{6}R^{7}, -NR^{6}R^{7}, -NR^{6}OR^{7}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{a}, alquinilo C_{2}-C_{6}, -(CR^{1}R^{2})_{t} (arilo C_{6}-C_{10}), y -(CR^{1}R^{2})_{t} (heterocíclico de 4 a 10 miembros), en la que t es un número entero entre 0 y 5;

R^{9} es un anillo no aromático monocíclico, un anillo bicíclico condensado o unido por puentes, o un anillo espirocíclico, en la que dicho anillo contiene entre 3 y 12 átomos de carbono en la que entre 0 y 3 átomos de carbono están opcionalmente reemplazados con un resto hetero seleccionado independientemente entre N, O, S(O)_{j} en la que j es un número entero entre 0 y 2, y -NR^{1}-, con la condición de que dos O átomos, dos restos S(O)_{j}, un átomo de O y un resto S(O)_{j}, un átomo de N y un átomo de S, o un átomo de N y un átomo de O no están unidos directamente entre sí dentro de dicho anillo, y en la que los átomos de carbono de dicho anillo están opcionalmente sustituidos con 1 ó 2 grupos R^{8};

cada R^{11} se selecciona independientemente entre los sustituyentes con la condición de que en la definición de R^{8}, excepto R^{11} no es oxo (=O);

R^{12} es R^{6}, -OR^{6}, -OC(O)R^{6}, -OC(O)NR^{6}R^{7}, -OCO_{2}R^{6}, -S(O)_{j}R^{6}, -S(O)_{j}NR^{6}R^{7}, -NR^{6}R^{7}, -NR^{6}C(O)R^{7}, -NR^{6}SO_{2}R^{7}, -NR^{6}C(O)NR^{6a}R^{7}, -NR^{6}SO_{2}NR^{6a}R^{7}, -NR^{6}CO_{2}R^{7}, CN, -C(O)R^{6}, o halo, en la que j es un número entero entre 0 y 2;

R^{13} es -NR^{1}R^{14} o -OR^{14};

R^{14} es H, R^{15}, -C(O)R^{15}, -SO_{2}R^{15}, -C(O)NR^{15}R^{7}, -SO_{2}NR^{15}R^{7}, o -CO_{2}R^{15};

R^{15} es R^{18}, -(CR^{1}R^{2})_{t} (arilo C_{8}-C_{10}), -(CR^{1}R^{2})_{t} (heterocíclico de 4 a 10 miembros), en la que t es un número entero entre 0 y 5, 1 ó 2 átomos de carbono en el anillo del grupo heterocíclico están opcionalmente sustituidos con un resto oxo (=O), y los restos arilo y heterocíclico de los grupos R^{15} anteriores están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes R^{8};

cada R^{16} y R^{17} se selecciona independientemente entre H, alquilo C_{1}-C_{6}, y -CH_{2}OH, o R^{16} y R^{17} se toman juntos como -CH_{2}CH_{2}- o -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-;

R^{16} es alquilo C_{1}-C_{6} en el que cada carbono no unido a un átomo de N u O, o a S(O)j, en el que j es un número entero entre 0 a 2, está opcionalmente sustituido con R^{12};

y en la que cualquiera de los sustituyentes antes mencionados que comprenden un grupo CH_{3} (metilo), CH_{2} (metileno), o CH (metino), que no está unido a un halógeno, grupo SO o SO_{2} o a un átomo N, O o S, está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre grupo seleccionado entre hidroxi, halo, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4} y -NR^{1}R^{2}, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula 2

\vskip1.000000\baselineskip

56

\vskip1.000000\baselineskip

en la que X es un haluro y R^{1}, R^{3}, R^{5}, R^{11}, m y p son como se han definido para la fórmula 1 con un compuesto de fórmula HC \equivC-(CR^{16}R^{17})_{t}R^{8}, M- C=C(CR^{16}R^{17})_{t}-R^{9}, H-C\equivC-(CR^{16}R^{17})_{k}R^{13}, o M-C=C-(CR^{16}R^{17})_{k}R^{13}, en la que el punto de unión a R^{9}, es mediante un átomo de carbono del grupo R^{9}, cada k es un número entero entre 1 y 3, cada t es un número entero entre 0 y 5, y cada m es un número entero entre 0 y 3, en la que M se selecciona entre el grupo constituido por H, B(R^{19})_{2}, Al(R^{20})_{2}, Sn(R^{21})_{3}, MgW, o ZnW, en la que R^{19} se selecciona entre el grupo constituido por 9-BBN, alquilo C_{1}-C_{10}, alcoxi C_{1}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, y halo, en la que R^{20} se selecciona entre el grupo constituido por alquilo C_{1}-C_{10}, alcoxi C_{1}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, y halo, en la que R^{21} es alquilo C_{1}-C_{10} y en la que W es Cl, Br o I, en la que dicha reacción se lleva a cabo en presencia de un catalizador de paladio, una base de ligando, y un aditivo adicional.

2. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{3} es -(CR^{1}R^{2})_{t} (heterocíclico de 4 a 10 miembros), en la que t es un número entero entre 0 y 5, y los grupos R^{3} anteriores están opcionalmente sustituidos por 1 a 3 grupos R^{6}.

3. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 2, en el que dicho grupo heterocíclico está opcionalmente condensado a un anillo de benceno o un grupo cicloalquilo C_{5}-C_{8}, y los grupos anteriores R^{3}, incluyendo cualesquiera anillos condensados adicionales mencionados anteriormente, están opcionalmente sustituidos por 1 a 3 grupos R^{8}.

\newpage

4. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{3} se selecciona entre

57

\vskip1.000000\baselineskip

58

en la que los grupos anteriores R^{3} están opcionalmente sustituidos por 1 a 3 grupos R^{8}.

5. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{3} es piridin-3-ilo opcionalmente sustituidos por 1 a 3 grupos R^{8}.

6. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{4} es -C\equivC-(CR^{16}R^{17})_{t}R^{9}, en la que m es un número entero entre 0 y 3, y t es un número entero entre 0 y 5.

7. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{4} es -C\equivC-(CR^{16}R^{17})_{t}R^{9}, en la que m es un número entero entre 0 y 3, y t es un número entero entre 0 y 5, en la que R^{9} se selecciona entre 3-piperidinilo y 4- piperidinilo cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos R^{8}.

8. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 en el que R^{4} es -C=C-(CR^{16}R^{17})_{t}R^{9}, en la que m es un número entero entre 0 y 3, y t es un número entero entre 0 y 5.

9. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{4} es -C=C-(CR^{16}R^{17})_{t}R^{9}, en la que m es un número entero entre 0 y 3, y t es un número entero entre 0 y 5, en la que R^{9} se selecciona entre 3-piperidinilo y 4- piperidinilo (opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos R^{8}).

10. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{4} es -C\equivC-(CR^{16}R^{17})_{k}R^{13}, en la que k es un número entero entre 1 y 3 y m es un número entero entre 0 y 3.

11. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto preparado se selecciona entre el grupo constituido por:

(\pm)-[3-metil-4-(piridin-3-iloxi)-fenil]-(6-piperidin-3-iletinilquinazolin-4-il)-amina;

2-metoxi-N-(3-{4-[3-metil-4-(piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazalin-6-il}-prop-2-inil)-acetamida;

(\pm)-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenil]-(6-piperidin-3-iletinil-quinazolin-4-il)- amina;

[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenil]-(6-piperidin-4-iletinil-quinazolin-4-il)-amina;

2-metoxi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-prop-2-inil)-catamida;

2-Fluoro-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-prop-2-inil)-acetamida;

E-2-metoxi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-alil)-acetamida;

[3-metil-4-(piridin-3-iloxi)-fenil]-(6-piperidin-4-iletinil-quinazolin-4-il)-amina;

2-metoxi-N-(1-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-iletinil}-ciclopropil)-acetamida;

E-N-(3-{4-[3-Cloro-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-alil)-2-metoxi-acetamida;

N-(3-{4-[3-cloro-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-prop-2-inil)-acetamida;

N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-prop-2-inil)-acetamida;

E-N-(3-{4-[3-cloro-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-alil)-acetamida;

E-2-etoxi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-alil)-acetamida;

1-etil-3-(3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-prop-2-inil)-urea;

(3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-prop-2-inil)-amida del ácido piperazina-1-carboxílico;

(3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-prop-2-inil)-amida del ácido (\pm) -2-hidroximetil-pirrilidina-1-carboxílico;

2-dimetilamino-N-(3-{4-[3-metil-4-(piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-prop-2-inil)-acetamida;

E-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-alil)-metanosulfonamida;

(3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-prop-2-inil)-amida del ácido Isoxazol-5-carboxílico;

1-(1,1-dimetil-3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-fenilamino]-quinazolin-6-il}-prop-2-inil)-3-etilurea;

y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los compuestos anteriores.