RS44004A - Postupak dobijanja supstituisanih bicikličnih derivata za lečenje abnormalnog rasta ćelija - Google Patents

Abstract

Pronalazak se odnosi na postupke za dobijanje jedinjenja formule (1) i njegove farmaceutski prihvatljie soli, prolekove i solvate, gde su R1, R2, R4, R5, R11, m i p kao što je ovde definisano. Jedinjenja formule (1) su korisni u lečenju abnormalnog rasta ćelija kod sisara, administriranjem farmaceutskih preparata.

Description

Postupak dobijanja supstituisanih bicikličnih derivata za lečenje abnormalnog rasta ćelija

Unakrsna referenca sa srodnim prijavama

Ova prijava je srodna prijavi U.S. Provisional Patent Application No. 60/334, 647, podnetoj 30 Novembra 2001, čiji je sadržaj ovde dat referencom u potpunosti.

Stanje tehnike

Ovaj pronalazak se odnosi na dobijanje jedinjenja formule 1

i njihove na faramceutski prihvatljive soli, sovate i prolekove gde su R<1>,R1,R4, R\ R<1>', m i p kao što je ovde defimsano.

Jedinjenja formule 1 su korisna u lečenju abnormalnog rasta ćelija, kao na primer raka, kod sisara. i opisana su u U.S. Patentnoj Prijavi Br. 09/883,752, podnetoj 18 Juna 2001, čiji je sadržaj ovde dat referencom.

Poznato je da ćelije mogu da postanu kancerogene transformacijom dela svoje DNK u onkogene (npr. gen koji, aktivacijom, vodi do obrazovanja malignih ćelija tumora). Mnogi onkogeni kodiraju proteine koji su nepravilne tirozon kinaze koje mogu da izazovu ćelijsku transformaciju. Alternativno, prekomerna ekspresija normalnih proto-onkogene tirozin kinaze može kao rezultat da ima maligne fenotipe.

Receptori tirozin kinaza su enzimi koji premošćavaju ćelijsku membranu i imaju ekstracelularni vezujući domen za faktore rasta, kao na primer epidermalni faktor rasta, transmembranski domen i intracelularni deo koji fukcioniše kao kinaza za fosforilaciju specifičnih tirozin ostataka kod proteina , te tako utiče na proliferaciju. Ostali receptori tirozin kinaza su često nepravilno eksprimovani kod uobičajenih karcinoma kod ljudi kao što je rak jajnika, bronhija ili pankreasa. Takođeje pokazano da receptor epidermalnog faktora rasta (EGFR), koji poseduje ektivnost tirozin kinaze, je mutiran i/ili suviše eksprimovan u brojnim karcinomima kod čoveka, kao što je rak mozka, karcinom skvamoznih ćelija, rak bešike, gastrični karcinom, rak dojke, karcinom glave i vrata, tumor ezofagusa , ginekološki tumor i tumor tiroide.

U skladu sa ovim, sada se zna da inhibitori reseptora tirozin kinaza su korisni selektivni inhibitori rasta ćelija raka kod sisara. Na primer, erbstatin, inhibitor tirozin kinaze, selektivno slabi rast tranplantovanih humanih ćelija karcinoma , kod genetski modifikovanih miševa bez dlake, koji eksprimuju receptor epidermalnog faktor rasta tirozin kinaze (EGFR) ali bez efekta na rast drugih karcinoma koji ne eksprimuju EGF faktor. Tako, jedinjenja ovog pronalaska, koja su selektivni inhibitori određenih receptora tirozin kinaza, su korisna u lečenju abnormalnog rasta ćelija, posebno raka, kod sisara. Dalje, kao dodatak receptor tirozin kinazama. jedinjenja ovog pronalaska takođe pokazuju inhibitornu aktivnost na druge različite ne-receptor tirozin kinaze (npr. lck, src, abl) ili serin/treonin kinaze (npr.: ciklin zavisne kinaze).

Različita druga jedinjenja, kao što su derivati stirena, pokazuju da poseduju tirozin kinaza inhibitorne osobine. Pet evropskih patnetnih publikacija, i to EP 0 566 226 Al (objavljena 20 oktobra 1993), EP 0 602 851 Al (objavljena 22 juna 1994), EP 0 635 507 Al (objavljena 25 januara 1995) i EP 0 520 722 Al (objavljena 30 decembra 1992) upućuju na određene biciklične derivate, posebno derivate hinazolinam, koji imaju anti-karcinom osobine koji potiču njihovin od tirozin kinaza inhibitornih osobina. Takođe, Svetska Patentna Prijava WO 92/20642 (objavljena 26 novembra 1992), odnosi se na određene bis-mono i biciklična aril i heteroarilna jedinjenja kao što su inhibitori tirozin kinaze koji su korisni za inhibiciju proliferacije abnormalnih ćelija. Svetske patentne prijave WO 96/16960 (objavljena 6 juna 1996), WO 96/09294 (objavljena 6 marta 1996), WO 97/30034 (Objavljena 21 avgusta 1997), VVO 98/02434 (objavljena 22 januara 1998), WO 98/02437 (objavljena 22 januara 1998) i VVO 98/02438 (objavljena 22 januara 1998) se takođe odnosi na supstituisane biciklične heteroaromatične derivate kao što su inhibitori tirozin kinaze koji se koriste u istu svrhu. Ostale pametne prijave koje se odnose na anti-karcinom jedinjenja su patentne prijave sjedinjenjih američkih država br. 09/488,350 (podneta 20 januara 2000) i 09/488,378 (podncta 20 januara 2000), obe ovde date referencom u celosti.

Opis pronalaska

Ovaj pronalazak se odnosi na postupak za dobijanje jedinjenja formule 1

njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, solvata i prolekova, gde je:

m je broj od 0 do 3;

p je broj od 0 do 4;

svako R<1>i R<2>je nezavisno odabrano od H i C2-C6alkila;

R3 je -(CR'R<2>)t(4 do 10 člani heterociklčni), gde je t, broj od 0 do 5, gde je data heterocilična grupa po potrebi kondenzovana u benzenov prsten ili C5-C8cikloalkil grupu, -

(CR'R<2>)t grupa ove R grupe po potrebi obuhvata ugljenik-ugljenik dvostruku ili trostruku vezu gde je t, broj između 2 i 5 i R<3>grupe, uključujući bilo koji prethodno pomenut kondenzovan prsten, su po potrebi supstituisani sa 1 do 5 R<8>grupa;

R<4>je -C<s>C-(CR<l6>R<17>)tR<9>, -C=C-(CR<l6>R<l7>)tR<9>, -C=C-(CR,<6>R<l7>)kR<13>ili -C=C-(CR16R'7)kR9, gde je mesto vezivanja za R9 preko ugljenikovog atoma R9 grupe, svako k je broj od 1 do 3, svako t je broj od 0 do 5, a svako m je broj od 0 do 3;

svako R<3>je nezavisno odabrano od halo, hidroksi, NR'R<2>, Ci-Cealkil, trifluorometil, Ci-C6alkoksi, trifluorometoksi, -NR<6>C(0)R', -C(0)NR<6>R<7>, -S02NR<6>R<7>, -NR<6>C(0)NR<7>R' i - NR<6>C(0)OR<7>;

svako R<6>, R<6a>i R<7>su nezavisno odabrani od H, C,-Cćalki], -(CR'R<2>)t(C6-Ci0aril) i -

(CR'R<2>)t(4 do 10-člani heterocikl), gde je t, broj od 0 do 5, 1 ili 2 ugljenikova atoma u prstenu heterociklične grupe su po potrebi supstituisani sa okso(=0) grupom, alki 1, aril ili heterociklična grupa prethodno dalih R<6>i R<7>su po potrebi supstituisane sa 1 do 3 supstituenta nezavisno odabranim od halo, cijano, nitro, -NR'R<2>, trifuluormetil, trifluormetoksi, Ci-Cealkil, C2-C6alkienil, C2-C6alkinil, hidroksi i Ci-Cealkoksi;

ili R<6>i R<7>ili R<6j>i R<7>, su vezane za atom azota (uključujući isti atom azota ili dva odvojena atoma azota koji se nalaze jedan pored drugog preko interkonekcije, na primer, - C(O) ili -SO9-, mogu zajedno da obrazuju 4 do 10-člani heterociklični prsten koji kože da sadrži još 1 do 3 dodatne hetero grupe, kao dodatak azotu za koji su vezane R<6>, R<6a>i R<7>, odabranim od N, N(R'), O i S, pod uslovom da dva O atoma, dva S atoma ili O i S atomi nisu vezani direktno jedan za drugi;

svako R je nezavisno odabrano od okso (=0), halo , cijano, nitro, trifluorometoksi, trifluorometil, azido, hidroksi, Ci-Cćalkoksi, C1-C10alkil, C2-Cgalkenil, C2-Cćalkinil, -C(0)R<6>,

-C(0)OR<6>, -OC(0)R<ć>, -NR<6>C(0)R<7>, -NR6S02NR7R' ; -NR6C(0)NR' R7 ; -NR6C(0)OR7; - C(0)NR<6>R<7>,-NR<6>R<7>, NR<6>OR<7>, -S02NR<Ć>R<7>, -S(0)j(C,-C6alkil), gde je j, broj od 0 do 2, , (CR'R2> (C6-Ci0aril), (CR'R<2>), (4 do 10-člani heterocikl)-(CR1R2)qC(0)(CR1R2)t (C6-C10aril), -(CR'R<2>)qC(0)(CR'R<2>)t(4 do 10-člani heterocikl), (CR'R^O^R'R^Ce-Cioaril), - (CR<1>R<2>)tO(CR<l>R<2>)q(4 do 10-člani heterocikl), -(CR<l>R<2>)qS(0)J(CR<1>R<2>)t(C6-Cioaril) 1 - (CR'R<2>)qS(0)J(CR'R<2>)[(4 do 10-člani heterocikl), gde je j, 0, 1 ili 2, a q i t su svaki nezavisno broj od 0 do 5, I ili 2 atoma ugljenika u prstenu heterocikličnih delova prethodno navedene R<8>grupe su, po potrebi supstistuisni sa okso (=0) grupom i alkil, alkenil, alkinil, aril i heterociklične grupe prethodno navedene R grupe su po potrebi supstituisani sa 1 do 3 supstituenta nezavisno odabranim od halo, cijano, nitro, trifluormetil, trifluormetoksi, azido, OR<6>, -C(0)R<6>, -C(0)OR<6>, -OC(0)R<6>, -NR<6>C(0)R<7>, C(0)NR<6>R<7>, NR<6>R<7>, NR<6>OR<7>, C|-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, (CR'R<2>), (C6-Ci0aril), i (CR'R<2>)t(4 do 10-člani heterocikl), gde je t broj od 0 do 5; R9je ne-aromatičan monociklični prsten, kondenzovan ili premošten biciklični prsten ili spirociklični prsten, pri čemu ovi prstenovi sadrže 3 do 12 atoma ugljenika u kojima su od 0 do 3 atoma ugljenika po potrebi zamenjeni hetero grupama, nezavisno odabranim od N, O, S(0)j, gde je j broj od 0 do 2, i NR!-pod duslovom da dva atoma O, dve S(0)jgrupe , O atom i S(0)jgrupa, N atom i S atom ili N atom i O atom nisu vezani direktno jedan za drugi unutar prstena, pri čemu su atomi ugljenika datog prstena po potrebi supstitusisani sa 1 ili 2, R<B>grupe; svako R11 je nezavisno odabrano od supstituenata datim u definiciji za R<8>, osim što R1' nije okso (=0); R!2 je R<6>, -OR<6>, -OC(0)R<6>, -OC(0)NR<6>R<7>, -OC02R<6>, -S(0)jR<6>, -S(0)jNR<6>R<7>, NR<6>R7, NR<6>C(0)R<7>, -NR<6>S02R<7>, -NR<6>C(0)NR<6a>R<7>, -NR<6>S02NR<6a>R<7>, -NR<6>C02R<7>, CN, -C(0)R<6>ili halo , gde je j broj od 0 do 2; R13 je NR'R14 ili OR14; R<14>je H, R15 , -C(0)R<15>, -S02R<15>, -C(0)NR<15>R<7>, -S02NR<l5>R<7>, ili -C02R<15>; R<15>je R18 , -(CR'R^tCCe-Cioaril), -(CR'R<2>)t(4 do 10-člani heterocikl), gde je t broj od 0 do 5, 1 ili 2 atoma ugljenika u prstenu heterociklične grupe su po potrebi supstituisani sa okso (=0) grupom, aril i heterociklične grupe prethodno navedenih R<15>grupa su po potrebi supstituisane sa 1 do 3, R g susptituenta; svaka R16 i R<17>su nezavisno odabrane od H, Ci-Cgalkil, i CH2OH, ili R<16>i R<17>su uzeti zajedno kao -CH2CH2- ili -CH2CH2CH2-; R<ls>je Ci-Q,alkil gde svaki atom ugljenika koji nije vezan za N ili O atom, ili za S(0)J; gde je j broj od 0 do 2, je po potrebi supstituisan sa R<12>; i gde svaki od prethodno navedenih supstituenata sadrži CH3(metil), CH2(metilen) ili CH (metin) grupu, koja nije vezana za halogeno, SO ili S02grupu ili za N, O ili S atom, je po potrebi supstituisan grupom odabranom od hidroksi, halo, Cj-C4alkil, Ci-C4alkoksi i NR'R<2>, a podrazmneva reakciju jedinjenja formule 2 gde je X, halogenid, a R , R<J>, R\ R , m i p su kao što je definisano za forrnulu 1, sa jedinjenjem formule H-C=C-(CR<l6>R<l7>)rR<9>, M-C=C-(CR<I6>R<17>),-R<9>, H-C=C-(CR<16>R<17>)k-R<13>,ili M-C=C-(CR<l0>R<l7>)kR<!3>, gde je tačka vezivanja za R<9>preko atoma uljenika R<9>grupe, svako k je broj od 1 do 3, svako t je broj od 0 do 5 i svako m je broj od 0 do 3, pri čemu je M odabrano iz grupe koja se sastoji od H, B(R<19>)2, A1(R<20>)2, Sn(R<21>)3, MgW ili ZnW, gde je R<19>odabrano iz grupe koja se sastoji od 9-BBN, Cj-Cioalkil, Ci-Cioalkoksi, C3-Ciocikloalkil i halo, gde je R<20>odabrano iz grupe koja se sastoji od Ci-Cioalkil, Cj-Cioalkoksi, C3-Ciocikloalkil i halo, pri čemu je R<2>' , Ci-Cioalkil i gde je W, Cl, Br ili 1, pri čemu se ova reakcija odvija u prisustvu katalizatora paladijuma, Uganda, baze i po potrebi aditiva. Ovaj pronalazak se takođe odnosi na drugi proces dobijanja jedinjenja formule 1

njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvate i prolekove, gde je:

m, broj od 0 do 3;

p je broj od 0 do 4;

svako R<1>i R<2>su nezavisno odabrani od H i CpCgalkil;

R<3>je -(CR'R<2>)t (4 do 10-člani heterocikličan), pri čemu je t, broj od 0 do 5, gde su date heterociklične grupe po potrebi kondezovane u beznenov prsten ili Cs-Cgcikloalkil grupe,

(CR 1 R^ ")t- grupe navedenih R 3 grupa po potrebi sadrži dvostruku ili trostruku ugljenik-ugljenik vezu, gde je t, broj između 2 i 5, a prethodno navedene R<3>grupe, uključujući po potrebi kondenzovane prstenoev navedene ranije, su po potrebi supstituisani sa 1 do 5, R<8>grupa;

R4 je H-C=C-(CR<I6>R<17>),-R<9>, M-C=C-(CR<16>R<17>)rR<9>, H-C=C-(CR<l6>R<17>)k-R<i3>, ili -C<=>C-(CR16R' ')kRlgde je tačka vezivanja za R<9>preko atoma uljenika R<9>grupe, svako k je broj od 1 do 3, svako t je broj od 0 do 5 i svako m je broj od 0 do 3;

Svako R<5>je nezavisno odabrano od halo, hidroksi, -NR<l>R<2>, Ci-C6alkil, trifluorometil, C,-C6alkoksi, trifluormetoksi, NR<6>C(0)R', -C(0)NR<6>R<7>, -S02NR<6>R<7>, NR<6>C(0)NR<7>R' i NR<6>C(0)OR<7>;

Svako R<6>, R<Ca>i R<7>su nezavisno odabrani od H, C,-C6alkil, -(CR'R<2>)t(C6-C10aril) i -

(CR'R<2>)t(4 do 10-člani heterocikl), gde je t, broj od 0 do 5, 1 ili 2 ugljenikova atoma u prstenu heterociklične grupe su po potrebi supstituisani sa okso(=0) grupom, alkil, aril ili heterociklična grupa prethodno datih R<6>i R<7>su po potrebi supstituisane sa 1 do 3 supstituenta nezavisno odabranim od halo, cijano, nitro, -NR 1 R 2, trifuluormetil, trifluormetoksi, Ci-Cćalkil, C2-C6alkieml, C2-C6alkinil, hidroksi i Ci-Csalkoksi;

ili R<6>i R<7>ili R<6a>i R<7>, su vezane za atom azota (uključujući isti atom azota ili dva odvojena atoma azota koji se nalaze jedan pored drugog preko interkonekcije, na primer, - C(O) ili S02-, mogu zajedno da obrazuju 4 do 10-člani heterociklični prsten koji kože da sadrži još 1 do 3 dodatne hetero grupe, kao dodatak azotu za koji su vezane R<ć>, R<6a>i R<7>, odabranim od N, N(R'), O i S, pod uslovom da dva O atoma, dva S atoma ili O i S atomi nisu vezani direktno jedan za drugi;

svako R<8>je nezavisno odabrano od okso (=0), halo , cijano, nitro, trifluorometoksi, trifluorometil, azido, hidroksi, Cj-Cealkoksi, Cj-Cioalkil, C2-C6alkenil, C2-C(5alkinil, -C(0)R<6>,

-C(0)OR<6>, -OC(0)R<6>, -NR<6>C(0)R<7>, -NR<6>S02NR<7>R<1>; -NR^^NR'R7; -NR<6>C(0)OR<7>; - C(0)NR<6>R<7>, - NR<6>R<7>, NR<6>OR<7>, -S02NR<6>R<7>, -S(0)j(Ci-C6alkil), gde je j, broj od 0 do 2, (CR'R<2>), (Cs-Cioaril), (CR'R2)t (4 do 10-člani heterocikl), -(CR'R<2>)qC(0)(CR'R<2>)t(C6-Coaril), -(CR,R<2>)qC(0)(CR<1>R<2>),(4 do 10-člani heterocikl), (CR'R^OCCR'R^Ce-Cioaril), -

(CR'R<2>),0(CR'R<2>)q(4 do 10-člani heterocikl), -(CR<1>R<2>)qS(0)J(CR<l>R<2>)t(C6-Cioaril) i -

(CR V^SCO^CR'R2),^ do 10-člani heterocikl), gde je j, 0, 1 ili 2, a q i t su svaki nezavisno broj od 0 do 5, 1 ili 2 atoma ugljenika u prstenu heterocikličnih delova prethodno navedene

R<s>grupe su, po potrebi supstistuisni sa okso (=0) grupom i alkil, alkenil, alkinil, aril i heterociklične grupe prethodno navedene R<8>grupe su po potrebi supstituisani sa 1 do 3 supstituenta nezavisno odabranim od halo, cijano, nitro, trifluormetil, trifluormetoksi, azido, OR", -C(0)R<6>, -C(0)OR<6>, -OC(0)R<6>, -NR<6>C(0)R<7>, C(0)NR<6>R<7>, NR<6>R<7>, NR<6>OR<7>, C,-C6alkiL C2-C6alkeml, C2-C6alkinil, (CR'R<2>)t(C6-C,0aril), i (CR'R<2>)t(4 do 10-člani heterocikl), gde je t broj od 0 do 5;

R<9>je ne-aromatičan monociklični prsten, kondenzovan ili premošten biciklični prsten ili spirociklični prsten, pri čemu ovi prstenovi sadrže 3 do 12 atoma ugljenika u kojima su od 0 do 3 atoma ugljenika po potrebi zamenjeni hetero grupama, nezavisno odabranim od N, O, S(0)j, gde je j broj od 0 do 2, i NR'-pod duslovom da dva atoma O, dve S(0)jgrupe , O atom i S(0)jgrupa, N atom i S atom ili N atom i O atom nisu vezani direktno jedan za drugi unutar prstena, pri čemu su atomi ugljenika datog prstena po potrebi supstitusisani sa 1 ili 2, R<8>grupe;

svako R<11>je nezavisno odabrano od supstituenata datim u definiciji za R<8>, osim što R<1>' nije okso (=0);

R<12>je R<6>, -OR<6>, -OC(0)R<6>, -OC(0)NR<6>R<7>, -OC02R<6>, -S(0)jR<6>, -S(0)jNR<6>R<7>, NR<6>R<7>, NR<6>C(0)R<7>, -NR<6>S02R<7>, -NR<6>C(0)NR<6a>R<7>, -NR<6>S02NR<6a>R<7>, -NR<6>C02R<7>, CN, -C(0)R<6>ili halo , gde je j broj od 0 do 2;

R13jeNR'R14ili OR14;

R14 je H, R<15>, -C(0)R<15>, -S02R<15>, -C(0)NR<15>R<7>, -S02NR<15>R<7>, ili -C02R<15>;

R15 je R1S , -(CR<1>R<2>)t(C6-Ci0aril), -(CR'R2)^ do 10-člani heterocikl), gde je t broj od 0 do 5, 1 ili 2 atoma ugljenika u prstenu heterociklične grupe su po potrebi supstituisani sa okso (=0) grupom, aril i heterociklične grupe prethodno navedenih R<15>grupa su po potrebi supstituisane sa 1 do 3, R<8>susptituenta;

svakaR<16>i R<17>su nezavisno odabrane od H, C,-C6alkil, i CH2OH, ili R<16>i R<17>su uzeti zajedno kao -CH2CH2- ili -CH2CH2CH2-;

R18 je Ci-Cf.alkil gde svaki atom ugljenika koji nije vezan za N ili O atom, ili za S(0)j, gde je j broj od 0 do 2, je po potrebi supstituisan sa R ;

i gde svaki od prethodno navedenih supstituenata sadrži Chhrinetil), CH2 (metilen) ili CH(metin) grupu, koja nije vezana za halogeno, SO ili S02grupu ili za N, O ili S atom, je po

potrebi supstituisan grupom odabranom od hidroksi, halo, C1-C4 alkil, C1-C4 alkoksi i NR'R<2>, a podrazumeva reakciju jedinjenja formule 3 gde je A, Cl ili F1R , R1m su kao što je detinisano za formulu 1, sa jedinjenjem formule 4

gde su R<1>, R<2>, R<3>, R<11>i p kao što je definisano za formulu 1.

U specifičnom pristupu ovog pronlaska, postupci ovog pronalaska su korišćeni za dobijanje jedinjenja formule 1, gde je R<3>, (CR'R2)t(4 do 10-člani heterocikl), gde je t broj od 0 do 5, i gde su grupe R 3 po potrebi supstituisane sa 1 do 3 R 8 grupe; pomenute heterociklične grupe su po potrebi kondenzovane u benzenov ili Cs-Cscikloalkil grupu, i prethodno navedene RJ grupe, uključujući po potrebi ranije navedene kondenzovane prstenove, su po potrebi supstituisani sa 1 do 3, R<8>grupe.

Drugi specifični pristupi ovog pronalaska, postupci ovog pronalaska su korišćeni za dobij anje jedinjenja formule 1, gde je R3 odabrano od

gde su prethodno navdene grupe R<3>po potrebi supsituisani sa 1 do 3 R8 grupe.

Drugi specifični pristupi ovog pronalaska su korišeni za dobijanje jedinjenja formule I. gde jeR'\piridin-3-il po potrebi supstituisan sa 1 do 3 R<8>grupa.

Ostali specifični pristupi ovog pronalaska su korišeni za dobijanje jedinjenja formule 1, gde je R<4>, H-C=C-(CR<l6>R<17>)tR<9>, gde je m broj od 0 do 3 i t je broj od 0 do 5.

Drugi specifični pristupi ovog pronalaska su korišeni za dobijanje jedinjenja formule 1, gde je R', H-C=C-(CR<16>R17)tR<9>, gde je m broj od 0 do 3 i t je broj od 0 do 5, gde je R<9>odabrano od 3-piperidinil i 4-piperidinil od kojih je svaki nezavisno supstituisan sa 1 ili 2 R<8>grupe.

Ostali specifični pristupi ovog pronalaska su korišeni za dobijanje jedinjenja formule 1, gde je R<4>, -C=C-(CR<l6>Rl7)rR<9>, gde je m broj od 0 do 3 i tje broj od 0 do 5.

Drugi specifični pristupi ovog pronalaska su korišeni za dobijanje jedinjenja formule 1, gde je R<4>, -C=C-(CR<l6>R<17>)tR<9>, gde je m broj od 0 do 3 i tje broj od 0 do 5, pri čemu je R9 odabran od 3-piperidinila i 4-piperidinila ( po potrebi supstituisanog sa 1 ili 2 R8 grupe).

Ostali specifični pristupi ovog pronalaska su korišeni za dobijanje jedinjenja formule 1, gdeje R<4>, -C=C-(CR16Rl7)kR13, gde je k broj od 1 do 3 i nije broj od 0 do 3 .

Ostali specifični pristupi ovog pronalaska su korišeni za dobijanje jedinjenja formule 1, gde je R4, -C=C-(CR15R17)kR13, gde je k broj od 1 do 3 i m je broj od 0 do 3, gde je R13, NR'R'<4>, pri čemu je R<14>odabran od -C(0)R15, -S02R<15>i -C(0)NR<l5>R<7.>

Sldeći specifični pristupi ovog pronalaska su korišeni za dobijanje jedinjenja formule 1, gdeje R4, -C=C-(CRK,R17)kR13, gdeje k broj od 1 do 3 i mje broj od 0 do 3.

Ostali specifični pristupi ovog pronalaska su korišeni za dobijanje jedinjenja formule 1, gde je R4, -C=C-(CR16Rl7)kR13, gde je k broj od 1 do 3 i m je broj od 0 do 3, gde je R<13>, NR'R<14>, pri čemu je R<14>odabran od-C(0)R<15>, -S02R<15>i -C(0)NRl5R7.

Naredni specifični pristupi ovog pronalaska su korišeni za dobijanje jedinjenja formule 1, gdeje R<4>, -C=C-(CR!6Rl7)kR13 ili-C=C-(CR<lć>R<17>)kR<13>, gdeje kbroj od 1 do 3 i m je broj od 0 do 3, R13 je-NR'R14 ili-OR14, R14jeR<15>, R15je R18 i R18 je Ci-C6alkil po potrebi supstituisan sa -OR<6>, -S(0)jR<6>, -NR<6>R<7>, -NR<6>C(0)R<7>, -NR<6>S02R<7>, -NR<6>C02R<7>, CN, - C(OjR6 ili halo.

Specifična preferentna jedinjenja dobijena prema procesima ovog pronalaska su ona odabrana izu grupe koja se sastoji od: (±) - [ 3 -Meti 1 -4- (pi ri din-3 - i loksi )-fenil)-(6-p iperid in-3- iletinil-hinazolin-4-il)-amin;

2 -Metoksi-N-(3-{ 4-[3-metil-4-( piridin-3-iloksi )-fenilamino ]-hinazolin-6-il}-prop-2-inil)-acetamid

(±)- [3-Metil-4-(6-metil-piridin -3- iloksi )-fenil) - (6-piperidin-3- iletinil -hinazolin-4-il)-amin;

[3- Metil-4-(6- metil-piridin -3-iloksi )-fenil) -(6- Piperidin -4- iletinil-hinazolin-4- il)-amin;

2-Metoksi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metil-pirid i n-3- iloksi)-fenilamino ]-hinazolin -6-il}-prop-2 -inil )-acetamid;

2-Fluoro-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloksi )-fenilamino] -liinazolin-6- il}-prop-2 -inil )-acetamid;

E-2 -Metoksi- N-( 3-{4- [3-metil-4- (6-metil-piridin - 3- iloksi)- fenilamino] - hinazolin-6-il} -alil)-acetamid;

[3-Metil-4-(piridin-3-iloksi)-fenil]-( 6-piperidin-4- il etinil-hinazolin-4-il)-amin;

2-Metoksi-N-(l-{4-[3-metil-4-( 6-metil-piridin-3-iloksi )-fenilamino ]-hinazolin-6-iletinil ^-ciklopropil )- acetamid;

E-N-(3-{4-[3-Hloro-4-(6-metil-piridin-3-iloksi )-fenilamino ]-hinazolin-6-il}-alil)- 2-metoksi-acetamid;

N-(3-{4-[3-Hloro-4-(6-metil-piridin-3-iloksi)-fenilamino]-hinazolin-6- il}-prop- 2-inil)-acetamid;

N-(3 -{4-[3- Metil-4-(6-metil-piridin -3-iloksi)-fenilamno]-hinazolin-6-il}-prop-2-inil)-acetamid;

E-N-{3--j4-[3-H loro-4 -(6-metil-piridin-3-iloksi )-fenilamino]-hinazolin-6-il}-alil)-acetamid;

E-2-Etoksi-N-{3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3- iloksi)-fenilamino ]-hinazolin-6-il}-alil)-acetamid;

1 -Etil-3--{3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridm -3- iloksi)-fenilamino ]-hinazolin-6-il }-prop-2 -inil )-urea; (3-{4-[3-metil-4-{6-metil-piridin-3-iloksi)-fen ilam ino]-hinazolin-6-il}-prop-2 -in.il)-amid piperazin-l-karboksilne kiseline ; (3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloksi)-fenilamino]-hinazolin-6- il}-prop-2 -inil )-amid (±)-2-Hidroksimetil-pirolidin-l-karboksilne kiseline; 2-Dimetilamino-N -(3-{4-[3-metil-4-(piridin-3-iloksi)-fenilamino]-hinazolin-6- il}-prop-2 -inil)-acetamid; E-N-{3-{4-[3-Metil-4-(6-metil-piridin-3- iloksi)- fenilamino]-hinazolin-6-il}-alil)-metanesulfonamid; {3-^4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloksi)-fenilamino]-hinazolin -6- il}- prop-2-inil)-amid izoksazol-5-karboksilne kiseline ; 1 -(1,1 -dimetil-3- {4-[3-inetil-4-(6-metil-piridin-3-iloksi)-fenilamino)-hinazolin-6-il} - prop- 2 -inil)-3-etil-urea;

i farmaceutski prihvatljive soli, prolekovi i solvati ovde navedenih jedinjenja.

U preferentnom pristupu ovog pronalaska, jedinjenje formule 2

je dobijeno reakcijom jedinjenja formule 2A

gdeje Y, halogenid i X , R<5>i m su kao stoje defmisano za formulu 1, sa jedinjenjem formule

E

gde su R<1>, R\ R1' i p kao što je definisano za formulu 1.

U preferentnom pristupu postupka ovog pronalaska za dobijanje jedinjenja formule 1, gdeje X, Br ili I, R<4>je -C=C-(CR<l6>R17)t-R<9>ili -C=C-(CR<15>R17)kR<13>i ova reakcija je izvedena u prisustvu paladijum ili nikla kao katalizatora odabranim iz grupe koja se sastoji od Pd(OAc)2, Pd2(dba)3jPdCl2, Pd(MeCN)2Cl2, Pd(PhCN)2Cl2, PdCl2(PPh3)2)Pd(PPh3)4, BnPdCl(PPh3)2, Pd(Otfa)2, Pd(PPh3)2(Otfa)2, PdCl2(dppf), Pd(acac)2, Pd2(Dba)3-CHCl3, Ni(PPh3)4, Pd(dppb),

U preferentnom pristupu ovog pronalaska, paladijum katalizator je odabran iz grupe koja se sastoji od Pd(OAc)2, Pd2(dba)3i Pd(PPh3)4.

U preferentnijem pristupu ovog pronalaska paladijum kataliztor je odabran iz grupe koja se sastoji od Pd(OAc)2i Pd(PPh3)4.

U preferentnom pristupu proseca ovog pronalaska, ligand je odabran iz grupe koja se sastoji od polimerno vezanog fosfora,

2-metil-2'-(dicikloheksilfosfmo)bifenil,

2-dimetilamino-2'-(dicikloheksilfosifno)bifenil i P(R22)3, gdeje svako R<22>nezavisno odabrano iz gi"upe koja se sastoji od 2-metil-2'-(dicikloheksilfosfino)bifenil, 2-dimetilamino-2'-(dicikloheksilfosfino)bifenil, fenil, o-toluil, Ome i furil,

U preferentnijem pristupu postupaka ovog pronalaska je ligand odabran iz grupe koja se sastoji od PPh3, P(o-Tol)3, P(o-OmePh)3, P(2-Furil)3,

U najpreferentnijem pristupu postupaka ovog pronalaska je ligand odabran iz grupe koja se sastoji od PPli3, P(o-Tol)3i P(2-Furil)3.

U preferentnim pristupima prostupaka ovog pronalaska, M je odabran iz grupe koja se sastoji od H, A1(R<20>)2, Sn(R<21>)3, MgW i ZnW , pri čemu je pomenuta baza odabrana iz grupe koja se sastoji od (R)3N, (R)2NH, RNH2, QX, Q2C03, Q3P04, Q02CR, gdeje Q odabrano iz grupe koja se sastoji od (R)4N, Na, K, Cs, Cu, Cd i Ca i gdeje R nezavisno odabrano od H, Ci-C6alkil, -(CR<1>R<2>)l(C6-Ci0aril) i -(CR'R<2>)t(4 do 10-člani heterocikl), gdeje t broj od 0 do 5,

1 ili 2 atoma ugljenika u prstenu heterociklične grupe su po potrebi supstituisani sa okso (=0) grupom, alkil, aril i heterociklične grupe datih R grupa su po poterbi supstituisane sa 1 do 3

supstituenta odabranih od halo, cijano, nitro, -NR]R2, trifluormetil, trifluormetoksi, Ci-Cr,alkil, C2-C6alkenil, Co-Ccalkinil i Ci-C<g>alkoksi, i gde su R<1>i R<2>kao stoje definisano za formulu 1.

U preferentnom pristupu postupaka ovog pronalaska, baza je odabrana iz grupe koja se sastoji od R4NF, R4NCI, R4NB1', Et3N, Me2Net, iPr2Net, CuBr, Cul, CdCl, CsF, K2C03, Na3P04, Na2HP04, NaOAc, DABCO i l,8-(dimetilamino)naftalen, gdeje svako R nezavisno odabrano od H, d-C6alkil, -(CR'R<2>)t(C6-Cioaril) i -(CR'R<2>)t(4 do 10-člani heterocikl), gde je t broj od 0 do 5, 1 ili 2 atoma ugljenika u prstenu heterociklične grupe su po potrebi supstituisani sa okso (=0) grupom, alkil, aril i heterociklične grupe datih R grupa su po poterbi supstituisane sa 1 do 3 supstituenta odabranih od halo, cijano, nitro, -NR'R<2>, trifluonnetil, trifluormetoksi, Ci-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil i Ci-Cealkoksi, i gde su R<1>i R<2>kao stoje definisano za formulu 1.

U preferentnom pristupu prostupaka ovog pronalaska, baza je odabrana iz grupe koja se sastoji od NaOEt, NaOMe, NaOH, KOH, LiOH, Ca(OH)2, TlOH, Ba(OH)2, Et3N, Me2Net, iPr2Net, CuBr, Cul, CdCl, CsF, KF, KC1, K2C03, Na3P04, Na2HP04, NaOAc, DABCO i 1,8-(dimetilaniino)naftalen,R4NF, R2NC1 i R4NBr, gdeje svako R nezavisno odabrano od H, Cj-C6alkil, -(CR<1>R<2>),(C6-Ci0aril) i -(CR<l>R<2>)t(4 do 10-člani heterocikl), gdeje t broj od 0 do 5, 1 ili 2 atoma ugljenika u prstenu heterociklične grupe su po potrebi supstituisani sa okso (=0) grupom, alkil, aril i heterociklične grupe datih R grupa su po poterbi supstituisane sa 1 do 3 supstituenta odabranih od halo, cijano, nitro, -NR R , trifluormetil, trifluormetoksi, Cj-Cealkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil i Ci-Cćalkoksi, i gde su R<1>i R<2>kao što je definisano za formulu 1.

U preferentnijem pristupu postupaka ovog pronalaska, baza je odabrana iz grupe koja se sastoji od Et3N, Me2Net, iPr2Net, CuBr, Cul, CdCl, CsF, P^NF, R2NC1 , R^NBr, K2C03, Na3P04, Na2HP04, NaOAc, DABCO i l,8-(dimetilamino)naftalen, gdeje svako R nezavisno odabrano od H, C,-C6alkil, -(CR<1>R<2>),(C6-Cioaril) i -(CR'R2)^ do 10-člani heterocikl), gde je t broj od 0 do 5, I ili 2 atoma ugljenika u prstenu heterociklične grupe su po potrebi supstituisani sa okso (=0) grupom, alkil, aril i heterociklične grupe datih R grupa su po poterbi supstituisane sa 1 do 3 supstituenta odabranih od halo, cijano, nitro, -NR'R<2>, trifluormetil, trifluormetoksi, Ci-Cealkil, C2-Ctalkenil, C2-Cealkinil i Ci-Cćalkoksi, i gde su R<1>i R<2>kao stoje definisano za formulu 1.

U još pveferentmjem pristupu postupaka ovog pronalaska je baza odabrana iz grupe koja se sastoji od Et3N, Me2Net, iPr2Net, K2C03, Na3P04, i NaOAc.

U preferentnom pristupu postupaka ovog pronalaska, reakcija se odvija u rastvaraču odabranom iz grupe koja se sastoji od toluena, benzena, ksilena, dimetilformamida, dioksana, tetrahidrofurana, acetonitrila, N-metilpirolidinona, dimetilsulfoksida, dimetoksietana, CH2C12, CHCI3, CICH2CH2CI, N(Ci-C6alkil)3, N(benzi)31njihove smeše.

U preferentnijem pristupu postupaka ovog pronalaska, rastvarač je odabran iz grupe koja se sastoji od toluena, dimetilfomramida, dimetilacetamida, dioksana, tetrahidrofurana, acetonitrila, N-metilpirolidinona, dimetoksietana, C1CH2CH2C1, N(Ci-C6alkil)3, N(benzi)3i njihove smeše.

U još preferentnijem pristupu postupaka ovog pronalaska, rastvarao je odabran od tetrahidrofurana, dioksana, dimetoksietana, dimetilformamida, dimetilacetamida i njihove smeše.

U najpreferentnijem pristupu postupaka ovog pronalaska, rastvarao je tetrahidrofuran, voda i smeša tetrahidrofurana i vode.

U preferentnom pristupu postupaka ovog pronalaska, rekacija se odvija na temperaturi od oko 25°C do oko 175°C.

U preferentnom pristupu postupaka ovog pronalaska, M je B(R<I9>)2, pri čemu je data baza odabrana iz grupe koja se sastoji od (R)3N, (R)2NH, RNH2, DABCO, 1,8-(dimetilamino)naftalen, QX, Q2C03, Q3P04, Q2HP04, Q02CR, QOH i QOR, gdeje Q odabrano iz grupe koja se sastoji od (R)4N, Na, K, Cs, Cu, Cd i Ca i gdeje svako R nezavisno odabrano od H, C,-C6alkil, -(CR'R^Ce-Cioaril) i -(CR'R2)^ do 10-člani heterocikl), gdeje t broj od 0 do 5, 1 ili 2 atoma ugljenika u prstenu heterociklične grupe su po potrebi supstituisani sa okso (=0) grupom, alkil, aril i heterociklične grupe datih R grupa su po poterbi supstituisane sa 1 do 3 supstituenta odabranih od halo, cijano, nitro, -NR'R<2>, trifluonnetil, trifluormetoksi, Ci-Cćalkil, C2-C6alkenil, C2-Cealkinil i Ci-Cgalkoksi, i gde su R<1>i R<2>kao što je definisano za formulu 1.

U narednom specifičnom pristupu postupaka ovog pronalaska, jedinjcnje formule 1 je dobijeno reakcijom jedinjenja formule 2 sa jedinjenjem formule H-C=C-(CR<16>R<17>)k-R13, gde je H-C=C-(CR16R|7)k-R13 odabrano iz grupe koja se sastoji od -CH2NHC(0)R<15>, CH2NHS02R<15>i CH2NHC02R<15>, pri čemu su HC=CCH2NHC(0)R<15>, HC=CCH2NHS02R<15>1 HC=CCH2NHC02R<15>, dobijem reakcijom HC=CCH2NH2sa jedinjenjem formule C1C(0)R<15>, C1S02R15 ili C1C02R15.

U sledećem specifičnom pristupu postupaka ovog pronalaska, jedinjenje formule 1 je dobijeno reakcijom jedinjenja formule 2 sa jedinjenjem formule M-C=C-(CR<l6>R<l7>)kR'<3>, gdeje -(CR<l6>R<17>)kR<13>, odabrano iz grupe koja se sastoji od -CH2NHC(0)R<15>, CH2NHS02R<15>i CH2NHC02R<15>, pri čemu su HC=CCH2NHC(0)R<15>, HC=CCH2NHS02R<15>1HC=CCH2NHC02R'<5>, dobijeni reakcijom HC=CCH2NH2sa jedinjenjem formule C1C(0)R<15>, CISO7R<15>ili CICOjR<15.>

U preferentnom pristupu ovog pronalaska, jedinjenje formule 3

je dobijeno reakcijom jedinjenja formule

gdeje X, halogenid, A, R5i m su kao što je definisano u zahtevu 1, sa jedinjenjem formule MR<4>, gde su R4 i M ka što je definisano u zahtevu 1.

U jdenom pristupu poetupaka ovog pronalaska, dobijeno je jedinjenje formule 1 , gde je X, Cl, gdeje R<4>, -C=C-(CR<16>R<17>)t-R<9>ili -(CR<l6>Rl7)kR<13>, pri čemu je M, B(R<19>)2, a reakcija se odvija u prisustvu katalizatora, liganda, baze i rastavarača, pri čemu su katalizator, ligand, baza i rastvarač odabrani od jedne od slcdećih grupa: (i) katalizator je Pd2(dba)3ili Pd(OAc)2, ligand je 2-metil-2'-(dicikloheksilfosfmo)bifenil, 2-dimetilamino-2 '-(dicikloheksilfosfmo)bifenil i P(R<22>)3, gdeje R<22>, odabrano iz grupe koja se sastoji od Ci-Cćalkil, 2metil-2'-(dicikloheksilfosfino)bifenil i 2-dimetilamino-2'-(dicikloheksilfosfino)bifenil, baza je odabrana iz grupe koja se sastoji od (R<4>)N, M2CC>3, M3PO4i MX, gde je svako R nezavisno odabrano od H, Ci-Cealkil, - (CR1R2)[(C6-Cioaril) i -

(CR'R<2>)t(4 do 10-člani heterocikl), gdeje t broj od 0 do 5, 1 ili 2 atoma ugljenika u prstenu heterociklične grupe su po potrebi supstituisani sa okso (=0) grupom, alkil, aril i heterociklične grupe datih R grupa su po potrebi supstituisane sa 1 do 3 supstituenta odabranih od halo, cijano, nitro, -NR'R<2>, trifluormetil, trifluormetoksi, O-Ccalkil, C2-Cćalkenil, C2-C6alkinil i Q-Cfjalkoksi, i gde su R1 i R2 kao što je deifnisano za formulu 1, M je odabrano iz grupe koja sc sastoji od Na, , Cs i X je halogenid, a rastvarač je odabran iz

grupe koja se sastoji od toluena, benzena, ksilena, DME, acetona, dioksana,

DMF, DMAC, NMP i ACN; ili

(ii) katalizator je odabran iz grupe koja se sastoji od Pd(OAc)2, PdCl2,

Pd(MeCN)2Cl2, Pd(PhCN)2Cl2i PdCl2(PPh3)2, ligand je Ph4PX, gdeje X odabran iz grupe koja se sastoji od Cl, Br i I, baza je NaOAc ili NN dimetilglicin i rastvarač je odabran iz grupe koja se sastoji od DMF, DMAC,

vode, dioksana, THF, ACN i NMP; ili

(iii) katalizator je odabran iz grupe koja se sastoji od od Pd(OAc)2, PdCl2,

Pd(MeCN)2Cl2i Pd(PhCN)2Cl2, ligand je P(OR)3, gdeje R odabrano iz grupe koja se sastoji od Et, iPr, Ph, 2,4-di/-BuPh i Ar, baza je odabrana iz grupe koja se sastoji od (R)4N, M2C03i M02CR, gdeje M odabrano iz grupe koja se sastoji od Na, K i Cs, pri čemu je R nezavisno odabrano od H, Ci-Cćalkil, -

(CR'R'MCe-Cioaril) i -(CR'R2)^ do 10-člani heterocikl), gdeje t broj od 0 do 5, 1 ili 2 atoma ugljenika u prstenu heterociklične grupe su po potrebi

supstituisani sa okso (=0) grupom, alkil, aril i heterociklične grupe datih R grupa su po potrebi supstituisane sa 1 do 3 supstituenta odabranih od halo, cijano, nitro, -NR'R<2>, trifluormetil, trifluormetoksi, Cj-Cealkil, C2-Cealkenil, C2-C6alkinil i Ci-Cealkoksi, i gde su R<1>i R<2>kao što je definisano za formulu 1, rastvarač je odabran iz grupe koja se sastoji od DMF, DMAC, vode, dioksana,

THF, ACN i NMP; ili

(iv) katalizaotr je odabran iz grupe koja se sastoji od

gdeje ligand P(R ~)3, pri čemu je R"~ odabrano iz grupe koja se sastoji od Q-C6alkila, je 2-metil-2'-(dicikloheksilfosfino)bifenila, 2-dimetilamino-2'-(dicikloheksilfosfino)bifenila, baza je (R)4N ili M2CO3, gdeje M odabrano iz grupe koja se sastoji od Na, K i Cs, pri čemu je R nezavisno odabrano od H, Ci-C6alkil, - (CR'R<2>)t(C6-Ci0aril) i -(CR'R2)^ do 10-člani heterocikl), gde je t broj od 0 do 5, 1 ili 2 atoma ugljenika u prstenu heterociklične grupe su po potrebi supstituisani sa okso (=0) grupom, alkil, aril i heterociklične grupe datih R grupa su po potrebi supstituisane sa 1 do 3 supstituenta odabranih od halo, cijano, nitro, -NR'R<2>, trifluormetil, trifluormetoksi, Ci-Cealkil, C?-C6alkenil, C2-C6alkinil i Ci-Cealkoksi, igdesuR 1 iR 2 kao što je definisano za formulu 1 i rastvarač je odabran iz grupe koja se sastoji od toluena, benzena, ksilena, DME, acetona, dioksana, DMF, DMAC i NMP; i

(v) katalizator je Pd2(dba)3, ligand je Ligand 4 ili 5, baza je (R)4N ili M2C03, gde je M odabrano iz grupe koja se sastoji od Na, K i Cs, pri čemu je R nezavisno odabrano od H, CrC6alkil, - (CR'R<2>)t(Cć-Ci0aril)1-(CR'R<2>)t(4 do 10-člani heterocikl), gdeje t broj od 0 do 5, 1 ili 2 atoma ugljenika u prstenu

heterociklične grupe su po potrebi supstituisani sa okso (=0) grupom, alkil, aril i heterociklične grupe datih R grupa su po potrebi supstituisane sa 1 do 3 supstituenta odabranih od halo, cijano, nitro, -NR'R<2>, trifluormetil, trifluormetoksi, Ci-Ccalkil, C2-C6alkenil, C^-Cćalkinil1Ci-Cćalkoksi, i gde su R<1>i R<2>kao što je definisano za formulu 1 i rastvarač je odabran iz grupe koja se sastoji od toluena, benzena, ksilena, DME, acetona, dioksana, DMF, DMAC1NMP.

U jednom pristupu postupaka pronalaska dobijeno je jedinjenje formule 1, gdeje X, hlor, R4 je-C=C-(CR,6R17)rR9 ili-C=C-(CR<l6>Rl7)kR<13>i Mje H, a reakcija se odvija u prisustvu katalizatora, liganda, baze i smeše rastvarača koji se sastoje od sledećeg: (i) katalizator je Pd2(dba)3ili Pd(OAc)2, ligand je 2-metil-2'-(dicikloheksilfosfino)bifenil, 2-dimetilamino-2'-(dicikloheksilfosifno)bifenil i P(R<22>)3, gdeje R<22>, odabrano iz grupe koja se sastoji od Ci-Cćalkil, 2-metil-2'-(dicikloheksilfosfino)bifenil i 2-dimetilamino-2'-(diciklohcksilfosifno)bifcnil, baza je odabrana iz grupe koja se sastoji od M2CO3, M3PCUi MX, gdeje Mje odabrano iz grupe koja se sastoji od Na, K, Cs i (R<4>)N, gdeje svako R nezavisno odabrano od H, CrC6alkil, - (CR'R^.fCif-Coaril) i -(CR'R<2>),(4 do 10-člani heterocikl). gdeje t broj od 0 do 5, 1 ili 2 atoma ugljenika u prstenu heterociklične grupe su po potrebi supstituisani sa okso (=0) grupom, alkil, aril i heterociklične grupe datih R grupa su po potrebi supstituisane sa 1 do 3 19 supstituenta odabranih od halo, cijano, nitro, -NR R~, trifluormetil, trifluormetoksi, Ci-Cf,alkil, C2-C(,alkenil, C2-C6alkinil i Ci-Cealkoksi, i gde su R1 i R<2>kao stoje definisano za formulu 1, a rastvarač je odabran iz grupe koja se sastoji od toluena, benzena, ksilena, DME, acetona, dioksana, DMF, DMAC, NMP i ACN; (ii) katalizator je odabran iz grupe koja se sastoji od Pd(OAc)2, PdCl2,

Pd(MeCN)2Cl2, Pd(PhCN)2Cl21PdCl2(PPh3)2, ligand je Ph4PX, gdeje X odabran iz grupe koja se sastoji od Cl, Br i I, baza je NaOAc ili NN dimetilglicin i rastvarač je odabran iz grupe koja se sastoji od DMF, DMAC,

vode, dioksana, THF, ACN i NMP; ili

(iii) katalizaotr je odabran iz grupe koja se sastoji od

baza je NaOAc, Bi^NBr, hidrazin ili NaOCHO i rastvarač je odabran iz grupe koja se sastoji od toluena, bezena, ksilena, DME, acetona, dioksana, DMF,

DMAC i NMP; i

(iv) kazalizator je Pd2(dba)3, ligand je

baza je odabrana

iz grupe koja se sastoji od NaOAc, BiuNBr, hidrazina i NaOCHO i rastvarač je odabran iz grupe koja se sastoji od toluena, benzena, ksilena, DME, acetona, dioksana, DMF, DMAC i NMP.

U jednom pristupu postupaka ovog pronalaska, dobijeno je jedinjenje formule 1, gdeje X, hlor, R<4>je -C=C-(CR<16>R<l7>)rR<9>ili -C=C-(CR<16>R17)kR<13>i Mje<S>n(R)3, a reakcija se odvija u prisustvu katalizatora, liganda, baze i smeše rastvarača, katalizator je Pd?(dba)3ili Pd(OAc)?, ligand je P(R<22>)3, pri čemu je R<22>odabrano iz grupe koja se sastoji od Ci-C(;alkila, je 2-metil-2'-(dicikloheksilfosfmo)bifenila, 2-dimetilamino-2'-(dicikloheksilfosfmo)bifenila, baza je M2C03, M3P04, MOH i MX, gdeje M odabrano iz grupe koja se sastoji od Na, K i Cs, pri čemu je R nezavisno odabrano od H, Ci-Cćalkil, - (CR'R<2>)t(C6-Cioaril) i -(CR'R<2>)t(4 do 10-člani heterocikl), gdeje t broj od 0 do 5, 1 ili 2 atoma ugljenika u prstenu heterociklične grupe su po potrebi supstituisani sa okso (=0) grupom, alkil, aril i heterociklične grupe datih R grupa su po potrebi supstituisane sa 1 do 3 supstituenta odabranih od halo, cijano, nitro, - NR'R<2>, trifluormetil, trifluormetoksi, Ci-Cealkil, C2-C6alkenil, C2-Cealkinil i Ci-Ccalkoksi, i gde su R<1>i R<2>kao što je definisano za formulu 1 i rastvarač je odabran iz grupe koja se sastoji od toluena, benzena, ksilena, DME, acetona, dioksana, DMF, DMAC i NMP.

U narednom pristupu postupaka ovog pronalaska, dobijeno je jedinjenje formule 1, gdeje X, Br ili I, R4 je -C=C-(CR<l6>R<17>)rR<9>i'i -C =C-(CR16Rl7)kR13 i Mje H, a reakcija se odvija u prisustvu katalizatora, liganda, baze i smeše rastvarača, pri čemu je katalizator odabran iz grupe koja se sastoji od Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, PdCl2, Pd(MeCN)2Cl2, Pd(PhCN)2Cl2, PdCl2(PPh3)2, Pd(PPh3)4, BnPdCl(PPh3)2, Pd(Otfa)2, Pd(PPh3)2(Otfa)2, PdCl2(dppf), Pd(acac)2, Pd2(Dba)3-CFlCl3, Ni(PPh3)4, Pd(dppb), i ligand je odabran iz grupe koja se sastoji od PPli3,

P(o-Tol)3, P(o-OmePh)3, P(2-Furil)3, baza je odabrana iz grupe koja se sastoji od (R)2NH, RNH2i (R)3N, gdeje svako R nezavisno odabrano od H, Ci-Ccalkil, - (CR<1>R<2>)t(C6-CIoaril) i -

(CR'R<2>),(4 do 10-člani heterocikl). gde je t broj od 0 do 5, 1 ili 2 atoma ugljenika u prstenu heterociklične grupe su po potrebi supstituisani sa okso (=0) grupom, alkil, aril i heterociklične grupe datih R grupa su po potrebi supstituisane sa 1 do 3 supstituenta odabranih od halo, cijano, nitro, -NR I R 2, trifluormetil, trifluormetoksi, Ci-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-Ccalkinil i Ci-Cealkoksi, i gde su R<1>i R<2>kao stoje definisano za formulu 1, a rastvarač je odabran iz grupe koja se sastoji od toluena, benzena, ksilena, dimetilformamida, dimetilacetamida, dioksana, tetrahidrofurana, acetonitrila, N-metilpirolidinona, dimetoksietana, acetona, CH2C12, CHC13i C1CH2CH2C1.

Ovaj pronalazak se takođe odnosi na jedinjenje formule H-C=C-(CR<lć>R<17>)t-R<9>gdeje svako R<16>i R17 nezavisno odabrano od H, Ci-Cćalkil i CH2OH, ili R16iR<17>su uzeti zajedno kao -CH2CH2- ili -CH2CH2CH2-;

R<9>je ne-aromatičan monociklični prsten, kondenzovan ili premošten biciklični prsten ili spirociklični prsten, pri čemu ovi prstenovi sadrže 3 do 12 atoma ugljenika u kojima su od 0 do 3 atoma ugljenika po potrebi zamenjeni hetero grupama, nezavisno odabranim od N, O, S(0)j, gde je j broj od 0 do 2, i -NR'-pod duslovom da dva atoma O, dve S(O), grupe , O atom i S(0)jgrupa, N atom i S atom ili N atom i O atom nisu vezani direktno jedan za drugi unutar prstena, pri čemu su atomi ugljenika datog prstena po potrebi supstitusisani sa 1 ili 2, R<8>grupe; gde je svako R<1>i R2 nezavisno odabrano od H i Ci-Cćalkil, svako R<8>je nezavisno odabrano od okso (=0), halo , cijano, nitro, trifluorometoksi, trifluorometil, azido, hidroksi, C,-C6alkoksi, C,-C,0alkil, C2-C6alkeml, C2-C6alkiml, -C(0)R<6>, -C(0)OR<fl>, -OC(0)R<6>, - NR<6>C(0)R<7>, -NR6S02NR7R' ; -NR'C^NR'R7; -NR<6>C(0)OR<7>; -C(0)NR<6>R<7>, - NR6R7, NR<6>OR<7>, -S02NR<6>R<7>, -S(0),(C|-C6alkil), gde je j, broj od 0 do 2, , (CR'R<2>)t(C6-Cl0aril), (CR'R<2>), (4 do 10-člani heterocikl)-(CR<1>R<2>)qC(O)(CR<I>R<2>),(C6-Ci0aril), -

(CR<1>R<2>)qC(0)(CR<1>R<2>)t(4 do 10-člani heterocikl), (CR<1>R<2>),O(CR<1>R<2>)q(C6-Ci0aril), -

(CR<1>R<2>)tO(CR<l>R<2>)q(4 do 10-člani heterocikl), -(CR<l>R<2>)qS(O)J(CR<1>R<2>)1(C6-C,0aril) i -

(CR1 R')qS(0)j(CR'R2);(4 do 10-člani heterocikl), gde je j, 0, 1 ili 2, a q i t su svaki nezavisno broj od 0 do 5, 1 ili 2 atoma ugljenika u prstenu heterocikličnih delova prethodno navedene R<8>grupe su, po potrebi supstistuisane sa okso (=0) grupom i alkil, alkenil, alkinil, aril i heterociklične grupe prethodno navedene R grupe su po potrebi supstituisane sa 1 do 3

supstituenta nezavisno odabranim od halo, cijano, nitro, trifluormetil, trifluormetoksi, azido, OR<6>, -C(0)R<6>, -C(0)OR<6>, -OC(0)R<6>, -NR<6>C(0)R<7>, C(0)NR<6>R<7>, NR<6>R<7>, NR6 OR7, Cj-C6alkiL C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, (CR'R<2>), (C6-Ci0aril), i (CR'R<2>^ (4 do 10-člani heterocikl), gde je t broj od 0 do 5; 1 ili 2 ugljenikova atoma u prstenu heterociklične grupe su po potrebi supstituisani sa okso(=0) grupom, alkil, aril ili hetcrociklična grupa prethodno datih R<6>i R<7>su po potrebi supstituisane sa 1 do 3 supstituenta nezavisno odabranim od halo, cijano, nitro, - NR'R<2>, trifuluormetil, trifluormetoksi, Cj-Cćalkil, C2-C6alkienil, C2-C6alkinil, hidroksi i C\- C(, alkoksi; ili R<6>i R' kada su vezane za atom azota (uključujući isti atom azota ili dva odvojena atoma azota koji se nalaze jedan pored drugog preko interkonekcije, na primer, -C(O) ili - S02-, mogu zajedno da obrazuju 4 do 10-člani heterociklični prsten koji kože da sadrži još 1 do 3 dodatne hetero grupe, dodatno azot za koji su vezane R6 i R7, odabranim od N, N(R'), O i S, pod uslovom da dva O atoma, dva S atoma ili O i S atomi nisu vezani direktno jedan za drugi; i tje broj od 0 do 5.

Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja formule M-C=C-(CR<16>R17)rR<9>, pri čemu je M odabrano iz grupe koja se sastoji od H, B(R<19>)2, A1(R<20>)2, Sn(R<21>)3, MgW ili ZnW, gdeje R<19>odabrano iz grupe koja se sastoji od 9-BBN, Ci-Cioalkil, Cj-Cioalkoksi, C3-Ciocikloalkil i halo, gdeje R<20>odabrano iz grupe koja se sastoji od Cj-Cioalkil, Q-Cioalkoksi, C3-Ciocikloalkil i halo, pri čemu je R21 , Ci-Cioalkil i gdeje W, Cl, Br ili I;

svaka R<16>i R<17>su nezavisno odabrane od H, d-dalkil, i CH2OH, ili R<16>i R<17>su uzeti zajedno kao -CH2CH2- ili -CH2CH2CH2-;

R9je ne-aromatičan monociklični prsten, kondenzovan ili premošten biciklični prsten ili spirociklični prsten, pri čemu ovi prstenovi sadrže 3 do 12 atoma ugljenika u kojima su od 0 do 3 atoma ugljenika po potrebi zamenjeni hetero grupama, nezavisno odabranim od N, O, S(0)j, gde je j broj od 0 do 2, i -NR'-pod duslovom da dva atoma O, dve S(0)jgrupe , O atom i S(0)jgrupa, N atom i S atom ili N atom i O atom nisu vezani direktno jedan za drugi unutar prstena, pri čemu su atomi ugljenika datog prstena po potrebi supstitusisani sa 1 ili 2, R<8>grupe; gde je svako R<1>i R<2>nezavisno odabrano od H i Ci-Cealkil, svako R<8>je nezavisno odabrano od okso (=0), halo , cijano, nitro, trifluorometoksi, trifluorometil, azido, hidroksi, Cj-C6alkoksi, C,-C10alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, -C(0)R<6>, -C(0)OR<6>, -OC(0)R<6>, -NR<6>C(0)R<7>, -NR<6>S02NR<7>R'; -NR6C(0)NR'R7 ; -NR<6>C(0)OR<7>; -C(0)NR<6>R<7>, - NR<6>R<7>, NR<6>OR<7>, -S02NR<6>R<7>, -S(0)j(Ci-C6alkil), gde je j, broj od 0 do 2,, (CR'R<2>)t(C6-Ci0aril),

(CR'R<2>), (4 do 10-člani heterociklHCR'R^CCO^CR'R^tCCe-Coaril), (CR'R<2>)qC(0)(CR<1>R<2>)t(4 do 10-člani heterocikl), (CR<1>R<2>)lO(CR'R<2>)q(C6-C10aril), (CR<1>R<2>),0(CR'R<2>)q(4 do 10-člani heterocikl), -(CR<1>R<2>)qS(O)J(CR<1>R<2>)t(C6-C10aril) i (CR<1>R<2>)qS(0)J(CR<l>R<2>)t(4 do 10-člani heterocikl), gde je j, 0, 1 ili 2, a q i t su svaki nezavisno broj od 0 do 5, 1 ili 2 atoma ugljenika u prstenu heterocikličnih delova prethodno navedene R8 grupe su, po potrebi supstistuisane sa okso (=0) grupom i alkil, alkenil, alkinil, aril i heterociklične grupe prethodno navedene R8 grupe su po potrebi supstituisane sa 1 do 3 supstituenta nezavisno odabranim od halo, cijano, nitro, trifluormetil, trifluormetoksi, azido, OR<6>, -C(0)R<6>, -C(0)OR<6>, -OC(0)R<6>, -NR<6>C(0)R<7>, C(0)NR<6>R<7>, NR<6>R<7>, NR<6>OR<7>, C,-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, (CR'R<2>)t(C6-Ci0aril), i (CR'R2)^ do 10-člani heterocikl), gde je t broj od 0 do 5; I ili 2 ugljenikova atoma u prstenu heterociklične grupe su po potrebi supstituisani sa okso(=0) grupom, alkil, aril ili heterociklična grupa prethodno datih R<6>i R<7>su po potrebi supstituisane sa 1 do 3 supstituenta nezavisno odabranim od halo, cijano, nitro, - NR'R<2>, trifuluormetil, trifluormetoksi, Ci-Cćalkil, C2-C6alkienil, C2-C6alkinil, hidroksi i C\- Ce alkoksi; ili R<6>i R7 kada su vezane za atom azota (uključujući isti atom azota ili dva odvojena atoma azota koji se nalaze jedan pored drugog preko interkonekcije, na primer, -C(O) ili - S02-, mogu zajedno da obrazuju 4 do 10-člani heterociklični prsten koji kože da sadrži još 1 do 3 dodatne hetero grupe, dodatno azot za koji su vezane R6 i R<7>, odabranim od N, N(R'), O i S, pod uslovom da dva O atoma, dva S atoma ili O i S atomi nisu vezani direktno jedan za drugi; i tje broj od 0 do 5.

Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja formule H-C=C-(CR<16>R17)rR<13>, gdeje svakoR1<6>i R<17>su nezavisno odabrane od H, Ci-C(;alkil, i CH2OH, ili R16iR<17>su uzeti zajedno kao

-CH2CH2- ili -CH2CH2CH2-; gdeje R<13>, NR'R<14>ili OR<14>; gdeje R14 je H, R<15>, -C(0)R<15>, -S02R<15>, -C(0)NR<l5>R<7>, -S02NR<15>R<7>, ili -C02R<15>; gdeje R15 je R<18>, -(CR<1>R<2>)t(C6-Cioaril), -(CR'R2)^ do 10-člani heterocikl), gdeje svaki od R 1 i R 2 nezavisno odabran od H i Cj-Cealkil, gdeje t broj od 0 do 5, 1 ili 2 atoma ugljenika u prstenu heterociklične grupe su po potrebi supstituisani sa okso (=0) grupom, aril i heterociklične grupe prethodno navedenih R<15>grupa su po potrebi supstituisane sa 1 do 3, R 8 susptituenta; gdeje R 18 , Ci-Cealkil gde svaki atom ugljenika koji nije vezan za N ili O atom, ili za S(0)j, gde je j broj od 0 do 2, je po potrebi supstituisan sa R<12>; gdeje R<l2>jeR6,-OR<6>, -OC(0)R<6>, -OC(0)NR<ć>R<7>, -0C02R<6>, -S(0)jR<6>, -S(0),NR<6>R<7>,

NR<6>R<7>, NR<6>C(0)R<7>, -NR<6>S02R<7>, -NR<6>C(0)NR<6a>R<7>, -NR<ć>S02NR<6a>R<7>, -NR<6>C02R<7>, CN, - C(0)R° ili halo , gde je j broj od 0 do 2; svako R<6>, R<6a>i R<7>su nezavisno odabrani od H, Cj-C6alkil, -(CR'R<2>)t(C6-Cl0aril) i -(CR'R2)^ do 10-člani heterocikl), gdeje t, broj od 0 do 5, 1 ili 2 ugljenikova atoma u prstenu heterociklične grupe su po potrebi supstituisani sa okso(=0) grupom, alkil, aril ili hetcrociklična grupa prethodno datih R6 i R<7>su po potrebi supstituisane sa 1 do 3 supstituenta nezavisno odabranim od halo, cijano, nitro, -NR'R2, trifuluoraietil, Irifluormetoksi, Cj-Cealkil, C2-C6alkienil, C2-C6alkinil, hidroksi i Ci-Cćalkoksi;

ili R<6>i R<7>ili R<6a>i R<7>, su vezane za atom azota (uključujući isti atom azota ili dva odvojena atoma azota koji se nalaze jedan pored drugog preko interkonekcije, na primer, - C(O) ili -S02-, mogu zajedno da obrazuju 4 do 10-člani heterociklični prsten koji kože da sadrži još 1 do 3 dodatne hetero grupe, kao dodatak azotu za koji su vezane R6, R<6a>i R<7>, odabranim od N, N(R'), O i S, pod uslovom da dva O atoma, dva S atoma ili O i S atomi nisu vezani direktno jedan za drugi;

svako R<8>je nezavisno odabrano od okso (=0), halo , cijano, nitro, trifluorometoksi, trifluorometil, azido, hidroksi, Cj-Cealkoksi, O-Cio alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, -C(0)R<6>, -C(0)OR<6>, -OC(0)R<6>, -NR<6>C(0)R<7>, -NR6S02NR7R' ; -NR<6>C(0)NR<!>R<7>; -NR<6>C(0)OR<7>; - C(0)NR<6>R<7>, - NR<6>R<7>, NR<6>OR<7>, -S02NR<6>R<7>, -S(0)j(Ci-C6alkil), gde je j, broj od 0 do 2, , (CR'R<2>)t(Co-Cioaril), (CR'R<2>)t(4 do 10-člani heterocikl)-(CR'R2)qC(0)(CR'R2)t (C6-Cl0anl), -(CR'R<2>)qC(0)(CR'R<2>)t(4 do 10-člani heterocikl), (CRlR2)tO(CR1R2)q(C6-Ci0aril), -

(CR<l>R<2>),0(CR<1>R<2>)q(4 do 10-člani heterocikl), -(CR<1>R<2>)qS(0)J(CR<1>R<2>)t(C6-Cioaril) i -

(CR<1>R<2>)qS(0)J(CR<1>R<2>)l(4 do 10-člani heterocikl), gde je j, 0, 1 ili 2, a q 11 su svaki nezavisno broj od 0 do 5, 1 ili 2 atoma ugljenika u prstenu heterocikličnih delova prethodno navedene R<8>grupe su, po potrebi supstistuisni sa okso (=0) grupom i alkil, alkenil, alkinil, aril i heterociklične grupe prethodno navedene R grupe su po potrebi supstituisani sa 1 do 3 supstituenta nezavisno odabranim od halo, cijano, nitro, trifluormetil, trifluormetoksi, azido, OR<6>, -C(0)R<6>, -C(0)OR<6>, -OC(0)R<6>, -NR<6>C(0)R<7>, C(0)NR<6>R<7>, NR<6>R<7>, NR<6>0R<7>, C,-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkiml, (CR'R<2>)t(C6-Ci0aril), i (CR<!>R<2>)t(4 do 10-člani heterocikl), gde je t broj od 0 do 5.

Pronalazak se takođe odnosi na jedinjenja formule M-C=C-(CR16R l7)kR13, pri čemu je M odabrano iz grupe koja se sastoji od H, B(R<I9>)2, A1(R<20>)2, Sn(R<2l>)3, MgW ih ZnVV, gdeje R19 odab rano iz gi'upe koja se sastoji od 9-BBN, G-Cioalkil, Ci-Cioalkoksi, C3-Ciocikloalkil i halo, gdeje R7" Q odabrano iz grupe koja se sastoji od Ci-Cioalkil, Ci-Cioalkoksi, C3-C10cikloalk.il i halo, pri čemu je R 21 , O-Cioalkil i gdeje W, Cl, Br ili 1;

svakaR<16>i R<17>su nezavisno odabrane od H, G-C6alkil, i CH2OH, ili R<16>i R<17>su uzeti zajedno kao -CH2CH2- ili CH2CH2CH2-;

R<13>je NR'r'<4>ili OR<14>; gdeje R<14>, H, R15 , -C(0)R<15>, -S02R<15>, -C(0)NR15R7, - S02NR<l5>R<7>, ili -CO2R<15>; gdeje R<15>, RIS , -(CR'R^tfCe-Cioaril), -(CR'R2)^ do 10-člani heterocikl), gdeje t broj od 0 do 5, 1 ili 2 atoma ugljenika u prstenu heterociklične grupe su po potrebi supstituisani sa okso (=0) grupom, aril i heterociklične grupe prethodno navedenih R<13>grupa su po potrebi supstituisane sa 1 do 3, R<8>susptituenta; gdeje R<18>, G-Cealkil gde svaki atom ugljenika koji nije vezan za N ili O atom, ili za S(0)j, gde je j broj od 0 do 2, je po potrebi supstituisan sa R<12>; gdeje R<12>, R<6>, -OR<6>, -0C(0)R<6>, -OC(0)NR<6>R<7>, -OC02R<5>, - S(0)jR<6>, -S(0)jNR<ć>R<7>, NR<6>R<7>, NR<6>C(0)R<7>, -NR<6>S02R<7>, -NR<6>C(0)NR<6a>R<7>, -NR<6>S02NR<6>aR7,

-NR<6>C02R<7>, CN, -C(0)R<6>ili halo , gde je j broj od 0 do 2; svakoR6, R<6a>i R<7>su nezavisno odabrani od H, G-C6alkil, -(CR'R<2>)t(C6-Cioaril) i -(CR'R<2>)t(4 do 10-člani heterocikl), gdeje t, broj od 0 do 5, 1 ili 2 ugljenikova atoma u prstenu heterociklične grupe su po potrebi supstituisani sa okso(=0) grupom, alkil, aril ili heterociklična grupa prethodno datih R<6>i R<7>su po potrebi supstituisane sa 1 do 3 supstituenta nezavisno odabranim od halo, cijano, nitro, - NR'R<2>, trifuluormetil, trifluormetoksi, Ci-Coalkil, C2-C6alkienil, C2-C6alkinil, hidroksi i Ci-Cćalkoksi; ili Rb i R' ili R<6a>i R<7>, su vezane za atom azota (uključujući isti atom azota ili dva odvojena atoma azota koji se nalaze jedan pored drugog preko interkonekcije, na primer, - C(O) ili -SO2-, mogu zajedno da obrazuju 4 do 10-člani heterociklični prsten koji kože da sadrži još 1 do 3 dodatne hetero grupe, kao dodatak azotu za koji su vezane R<6>, R<6a>i R<7>, odabranim od N, N(R'), O i S, pod uslovom da dva O atoma, dva S atoma ili O i S atomi nisu vezani direktno jedan za drugi; svako R<8>je nezavisno odabrano od okso (=0), halo , cijano, nitro, trifluorometoksi, trifluorometil, azido, hidroksi, G-Cr,alkoksi, C1-C10alkil, C2-Cr,alkenil, C2-Cr,alkinil, -C(0)R<6>, -C(0)OR<6>, -OC(0)R<6>, -NR<6>C(0)R<7>, -NR<6>S02NR<7>R'; -NR6C(0)NR'R7 ; -NR6C(0)OR7; - C(0)NR<6>R7,-NR<6>R<7>, NR<6>OR<7>, -S02NR6R<7>, -S(0)j(Ci-C6alkil), gde je j, broj od 0 do 2, , (CR'R<2>), (C6-Cioaril), (CR'R<2>), (4 do 10-člani heterocikl)-(CR<l>R<2>)qC(O)(CR<1>R<2>)t(C6-Ci0aril), -(CR<1>R<2>)qC(0)(CR<1>R<2>),(4 do 10-člani heterocikl), (CR<1>R<2>)tO(CR<l>R<2>)q(C6-Ci0aril), -

(CR'R^tOfCR'R2)^ do 10-člani heterocikl), -(CR<1>R<2>)qS(O)i(CR<!>R<2>)t(C6-Ci0aril) i -

(CR<l>R<2>)qS(0)J(CR<1>R<2>)t(4 do 10-člani heterocikl), gde je j, 0, 1 ili 2, a q i t su svaki nezavisno broj od 0 do 5, 1 ili 2 atoma ugljenika u prstenu heterocikličnih delova prethodno navedene R8 grupe su, po potrebi supstistuisni sa okso (=0) grupom i alkil, alkenil, alkinil, aril i heterociklične grupe prethodno navedene R grupe su po potrebi supstituisani sa 1 do 3 supstituenta nezavisno odabranim od halo, cijano, nitro, trifluormetil, trifluormetoksi, azido, OR<6>, -C(OjR6, -C(0)OR<6>, -OC(0)R<6>, -NR<6>C(0)R<7>, C(0)NR6R7, NR<6>R<7>, NR<6>OR<7>, C,-C6alkil, C2-C6alkeml, C2-C6alkinil, (CR1R2)t(C6-Cioanl) i (CR'R2)^ do 10-člani heterocikl), gde je t broj od 0 do 5.

U preferentnom pristupu, primenjena je Suzuki reakcija za dobijanje jedinjenja formule 1, reakcijom jedinjenja formule 2 sa jedinjenjem formule M-C=C-(CR16Rl7)rR9 ili M-C=C-(CR<l>6Ri<7>)rR<13>, gdej<e>M, B. Sledeći objavljeni članci, koji su ovde dati referencom, opisuju Pd katalizatore i reagense koji se mogu koristiti u Suzuki reakciji za dobijanje jedinjenja ovog pronalaska: (a) Suzuki, A. in Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions, Deiderich, F., Stang, P.J., Eds. Wiley, New York, 1998, Chapter 2; and (b) Mivamura, N.; Suzuki, A.Chern. Rev.1995,95. 2457-2483. Sledeći članci koji su ovde dati referencom odnose se na Suzuki reakcije u kojima se koriste aril hloridi: (a) Littke, A.F., Fu, G.C., Angew. Chern. Int. Ed. Engl. 1998, 37, 3387-3388. (b) VVolfc. J.P., Buchwald, S.L, Angevv. Chern. Int. Ed. Engl. 1999,38,2413-2416, and (c) Littke, A.F., Dai, C, Fu, G.C., J. Ara. Chern. Soc, 2000,122,4020-4028.

U sledećoj tablici data je preferentna kombinacija Pd katalizatora, liganada, baza i rastvarača za dobijanje jedinjenja ovog pronalaska prema Suzuki reakciji.

Sledeći borani se mogu koristii za dobijanje vinil boran agensa za kuplovanje u Suzuki reakciji od odgovarajućeg acetilena: kateholboran, 9-borabiciklo[3.3.1]nonan [9-BBN], diteksilboran, diizoamilboran, dicikloheksilboran ili HB(OR)2gdeje R, Ci-Cioalkil, fenil i benzil ili H.

U preferentnom pristupu kada jeX, Cl u sledećoj Tablici data je lista Pd katalizatora, liganada, baza i rastvarača koji se mogu koristiti za dobijanje jedinjenja formule 1. Data je i referenca srodnih informacija koje su obajvljene u Buclrvvald, S.L.; Fox, J.M.The Str em Chemiker,Vol 18, no.l, p. 1-14, 2000.

U narednom preferentnom pristupu primenjena je Heck-ova reakcija za dobijanje jedinjenja formule 1, reakcijom jedinjenja formule 2 sa jedinjenjem formule M-C=C-(CR<16>R<l7>)rR<9>ili M-C=C-(CR<1>6Rl7)rR1<3>, gde je<M,>H , je primenjena za dobijanje jedinejnja formule 1. Sledeći objavljeni članci, koji su ovde dati referencom, reagense koji se mogu koristiti u Heck-ovoj reakciji za dobijanje jedinjenja ovog pronalaska: (a) Heck, RF. inComprchensive Organic Svnthesis;Trost, B.M., Ed.; Pergamon: New York, 1991; Vol. 4, Chapter 4.3; (b) Brase, S.; dcMeijere, A. in Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions; Deiderich, F.; Stang, P.J., Eds.; Wiley: New York. 1998, Chapter 3; (c) Čabri, W.; Candiani, 1. Ace.Chern. Res.1995, 28. 2-7; and (d) deMeijere, A.; Meyer, F.E.Angew. Chern. Int. Ed. Engl.1994,33,2379-2411.

Sledećem preferentnom pristupu U Heck-ovim erakcjiama priraenjeni suaril hloridi. Sledeći objavljeni članci, koji su ovde dati referencom, opisuju aril hloride koji se mogu koristiti u Heck-ovoj reakciji za dobijanje jedinjenja ovog pronalaska: (a) Riermeier, T.H.; Zapf, A.; Beller, M.Top. Carat.1997, 4, 301-309; (b) Linke, A.F.; Fu, G.C. J.erg. Chern.1999, 64, 1011; (c) Reetz, M.T.; Lolimer, G.; Schvvickardi, R.Angew. Chern. Int. Ed.1998,37,481-483; (d) Beller, M.; Zapf, A.Synlett1998,792-793; (e) Ben-David, Y.; Portnoy, M.; Gozin, M.; Milstein, D.Organometallics1992, 11, 1995-1996; (f) Portnoy, M.; Ben-David, Y.; Milstein, D.Organometallics1993, 12,4734-4735; (g) Portnov, M.; Ben-David, Y.; Rousso, 1.; Milstein, D.Organometallics1994, 13, 3465-3479; (h) Herrmanri, W.A.; Brossmer, C; Ofele, K.; Reisinger, C.-P.; Priermeier, T.; Beller, M.; Fischer H.Angew. Chern. Int. Ed. Engl.1995, 34, 1844-1848; (i) Herrmann, W.A.; Elison, M.; Fischer J.; Kocher, C; Artus, G.R.J.Angew. Chern. Int. Ed. Engl.1995,34,23712374; and (j) Herrmann, W.A.: Brossmer. Co: Reisinger. C.-P.; Riermeier, T.H.; Ofele, K.; Beller, M.Chern. Eur.J. 1997, 3, 1357-1364.

U sledećoj tablici data je lista preferentnih Pd katalizatora, liganada, baza i rastvarača od Brase, S.; deMeijere, A. in Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions; Deiderich, F.; Stang, P.J., Eds.; Wiley: New York, 1998; Chapter 3, pages 108-109 koji se koriste u Heck-ovoj reakciji.

U preferentnom pristupu kada je X, Cl, u sledećoj Tablici dati su Pd katalizatori, Ugandi, baze i rastvarači, koji se mogu primeniti za dobijanje jedinjenja formule 1, prema Heck-ovoj reakciji.

U narednom pritupu ovog pronalaska, primenjena je reakcija Stille kuplovanja za dobijanje jedinjenja formule 1, reakcijom jedinjenja formule 2, sa jedinjenjem formule M-C=C-(CRI6R<17>),-R<9>ili M-C=C-(Rl6Rl7)kR'\ gdeje M, Sn, u prisustvu liganda, baze i rastvarača. U sledećem pregledu Mitchell, T.N. in Metal-catalyzed Crosscoupling Reactions; Deiderich, F.; Stang, P.J., Eds.; Wiley: New York, 1998, Chapter 4, ovde dat referencom, identifikovani su reagensi koji se mogu primeniti u reakciji Stille kuplovanja za dobijanje jedinjenja ovog pronalaska.

U sledećoj Tablici dati su Pd katalizatori, Ugandi, baze i rastvarači, koji se mogu primeniti za dobijanje jedinjenja formule 1, prema reakciji Stille kuplovanja.

U preferentnom pristupu kada je X. Cl, u sledećoj Tablici dati su Pd katalizatori, ligandi, baze i rastvarači, koji se mogu primeniti za dobijanje jedinjenja formule 1, prema reakciji Stille kuplovanja.

U sledećeni pristupu ovog pronalaska primenjeno je unakrsno kuplovanje katalizovano metalom, za dobijanje jedinjenja formule 1, reakcijom jedinjenja formule M-C=C-(CR<16>Rl7)t-R<9>ili M-C=C-(R16R17)kR13, gdeje M, Mg, Zn, Zr ili Al, sajedinjenj em formule 2 u prisustvu liganda, baze i rastvarača. U sledećoj Tablici dati su preferentne kombinacije Pd katalizatora, liganada, baza i rastvarača, koji se mogu primeniti za dobijanje jedinjenja formule ovog pronalaska prema reakciji unakrsnog kuplovanja katalizovanu metalom, gdeje M, Mg, Zn, Zr ili Al. Prijavioci su ovde dati referencom, Negishi, E-i.; Liu, F.in Metal- catalvzed Cross-coupling Reactions;Deiderich, F.; Stang, P.J., Eds.; Wiley: New York,1998,Chapter 1.

U narednom pristupu ovog pronalaska, za dobijanje jedinjenja formule 1, primenjena je reakcija Sonogashira kuplovanja, reakcijom jedinjenja formule M-C=C-(CR<16>R<17>)rR<9>ili M-C=C-(R1<6>R17)kR<13>, sa jedinjenj em formule 1 u prisustvu Cul ili CuBr. Takođe su korišćeni ligand, baza i rastvarač. U sledećem pregledu Sonogashira, K.in Metal- catalyzed Cross-coupling Reactions;Deiderich, F.; Stang, P.J., Eds.; Wiley: New York, 1998; Chapter 5, koji je ovde dat kao referenca, dati su reagensi koji se mogu korisiti u reakciji Sonogashira kuplovanja, za dobijanje jedinjenja ovog pronalaska prema reakciji Sonogashira kuplovanja.

Preferentno je da se kao paladijum katalizator koristi paladijum(O) katalizator, a bolje je ako je paladijum(O) katalizator, tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0). Ovaj katalizator se može dodati u reakcionu smešu , direktno ili se dobitiin situdodatkom trifenilfosfina i paladijum acetata koji se direktno konvertuje u paladijum(O) pod rekacionm uslovima.

Jedinjenja formule l se mogu koristiti za lečenje abnormalnog rasta ćelija, ukljčujući čoveka, a obuhvata administraciju sisani Jedinjenja formule 1, kao što je ranije definisano, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat ili prolek u količini koja je efikasna u lečenju abnormalnog rasta ćelija. Abnormalni rast ćelija je rak, uključujući, ali ne i graničavajući se narak pluća, kostiju, pankreasa, kože, glave ili vrata, kožni ili intraokularni melanom, rak uterusa, karcinom Falopijeve tube, rektalni rak, rak analnog regiona, rak stomaka, debelog creva, rak dojke, uteerusa, karcinom endometrijuma, rak grlića materice, karcinom vagine, karcinom vulve, Hodgkin-ova bolest, rak ezofagusa, rak tankog creva, rak endokrinog sistema, rak tiroidne žlezde. rak paratiroidne žlezde, rak nadbubrežne žlezde, sarkom mekog tkiva, uretralni karcinom, karcinom penisa, prostate, hronična ili akutna leukemija, limocitne limfome, karcinom bešike, rak bubrega ili uretera, karcinom renalnih ćelija, karcinom bubrežne karlice, neoplazma centralnog nervnog sistema (CNS), limfoma primarnog CNS-a, tumori kičmenog stuba, gliom moždanog stabla, adenom hipofize ili kombinacija jednog i više od navedenih karcinoma. U narednom pristupu, primena jedinjenja formule 1 na abnormalni rast ćelija i to benigno proliterativno oboljenje, uključujući, ali ne i ograničavajući se na psorijazu, benignu hipertropiju prostate ili restinozu.

Jedinjenja formule 1, se mogu koristit u lečenju oboljenja povezanih sa angigenezom kod siara, uključujući čoveka, a obuhvata adminsitraciju sisaru, jedinjenja formule 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, sovata ili proleka , u količini koja je efikasna u lečenju pomenutih oboljenja. Oboljenja uključuju karcinogene tumore kao što je melanom; okularna oboljenja kao što je makularna degeneracija kod starijih, pretpostavjeni sindrom okularne histoplazmoze i retinalna neovaskularizacija od proliferativne dijabetske retinopatije; reumatoidni artritis; poremećaji gubitka koštane mase kao što je osteoporoza, Paget-ova bolest, humoralna maligna hiperkalcemija, hiperkalcemoja koja potiče od metastaza tumora na kostima i osteoporoza indukovana glukokortikoidnim lečenjem; koronarna restenoza i određene infekcije mikrobima uključujući i one povezane sa ptogenim mikrobima odabranim od adenovirusa, hantavirusa,Borrelia burgdorferi, Yersinia spp., Bordetella pertussisi grupe

A. Streptococcus.

"Abnormalni rast ćelija, kao što je ovde korišćen, osim ako je drugačije naznačeno, odnosi se na rast ćelija koji se odvija nezavinso od normalno regulisanog mehanizma (npr. gubitak kontakt inhibicije). Ovo obuhvata abnormalni rast (1) ćelija tumora (tumori) koje se razmnožavaju putem proliferacije, eksprimovanjem imitirane tirozin kinaze ili prekomernom ekspresijom receptora tirozin kinaze; (2) benigne i maligne ćelije drugih oboljenja koja se razmnožavaju putem proliferacije, kod kojih dolazi do aktivacije nenormalnne tirozin kinaze; (4) svaki tumor koji se razmnožava proliferacijom receptora tirozin kinaze; (5) svaki tumor koji se razmnožava proliferacijom aktiviranjem nenormalne serin/tirozin kinaze, i (6) benigne i maligne ćelije drugih proliferativnih oboljenja kod kojih dolazi do aktivacije nenormalne serin/treonin kinaze.

Izraz "lečiti" kao što je ovde korišćen, osim ako je drugačije naznačeno, odnosi se na preokretanje, ublažavanje napredovanja inhibicije, ili prevenciju oboljenja ili stanja na koja se ovaj izraz odnosi ili jedan ili više simptoma ovih oboljenja ili stanja. Izraz "lečenje", kao što je ovde korišćen odnosi se na postupak "lečenja" kao što je prethodno definisano.

Izraz "halo", kao što je ovde korišćen, osim ako je drugačije naznačeno, odnosi se na fluoro, hloro, bromo ili iodo. Preferentne halo grupe su fluoro i hloro.

Izraz "alkil", kao što je ovde korišćen, osim ako je drugačije naznačeno, odnosi se na zasićene monovalentne ugljovodonične radikale sa ravnim, cikličnim (uključujući mono- ili ulti-ciklične grupe) ili razgranatim grupama. Treba napomenuti da bi pomenute alkil grupe imale ciklične grupe moraju da sadrže najmanje tri atoma ugljenika.

Izraz "cikloalkil", kao što je ovde korišćen, osim ako je drugačije naznačeno, odnosi se na zasićene monovalentne ugljovodonične radikale sa cikličnim (uključujući mono- ili multi-ciklične) grupama.

Izraz "alkenil", kao što je ovde korišćen, osim ako je drugačije naznačeno, odnosi se na alkil grupe kao što je prethodno definisano, sa najmanje jednom ugljenik-ugljenik dvostrakom vezom.

Izraz "alkinil", kao što je ovde korišćen, osim ako je drugačije naznačeno, odnosi se na alkil grupe , kao što je prethodno definisano, sa baerm jednom ugljenik-ugljenik trostrukom vezom.

Izraz "aril " ili "Ar", kao što je ovde korišćen, osim ako je drugačije naznačeno, odnosi se na organski radikal izveden od aromatičnog ugljovodonika, uklanjanjem jednog vodonika. kao što je fenil ili naftil. "Aril " ili "Ar" su po potrebi supstituisani sa 1 do 4 supstituenta nezavisno odabrana od halo, cijano, nitro, trifluorometil, trifluorometoksi, azido, -OR<6>, - C(0)R<6>, -C(0)OR<6>, -NR<6>C(0)R<7>, C(0)NR6R7, NR6R7, NR6OR7, G-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, -(CR'R<2>)t(Ci-C6aril) i -(CR'R<2>),(4 do 10-člani heterocikl), gdeje t broj od 0 do 5, gde su t, R<l>, R<2>, R61 R<?>kao stoje definisano za formulu 1.

Izraz "alkoksi", kao što je ovde korišćen, osim ako je drugačije naznačeno, odnosi se na -O-lkil grupe , gdeje alkil kao što je prethodno defnisano.

Izraz "4 do 10-člani heterocikl ", kao što je ovde korišćen, osim ako je drugačije

naznačeno, odnosi se naaromatične i ne-aromatične heterociklične grupe koje sadrže jedan ili više heteroatoma odabranih od O, S ili N, i gde svaka heterociklična grupa ima 4 do 10 atoma u svom prstenastom sistemu. Ne-aromatične heterociklične grupe su grupe sa samo 4 atoma u svom prstenastom sistemu, dok aromatične heterociklične grupe moraju imati najmanje 5 atoma u prstenu.Heterociklične grupe su benzo-kondenzovani prstenasti sistemi i prstenasti sistemi supstituisani jednim ili više okso grupa. Primer 4-člane heterociklične grupe je

azetidinil (izveden od azetidina). Primer 5-člane heterociklične grupe je tiazolil i primer 10-člane heterociklične grupe je himolinil. Primeri ne-aromatičnih heterocikličnih grupa su piridinil, tetrahidrofuranil, tetrahidrotienil, tetrahidropiranil,. Tetrahidrotiopiranil, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioksanil, piperazinil, azetidnil, oksetanil, tietanil, homopiperidinil, oksepanil, tiepanil, oksazepanil, diazepinil, tiazepinil, 1,2,3,6-tetrahidropiridinil, 2-pirolinil, 3-pirolinil, indoli, 2H-piranil, 4H-piranil, dioksanil, 1,3-dioksolanil, pirazolinil, ditianil, ditiolanil, hidropiranil, dihidrotienil, dihidrofuranil, pirazolidinil, imidazolinil, imidazolidinil, 3-azabiciklo[3.1 .Ojheksanil, 3-azabiciklo[4.1 .Ojheptanil, 3H-indolil i hinolizinil. Primeri aromatičnih heterocikličnih groupa su piridinil, imidazolil, pirimidinil, pirazolil, triazolil, pirazinil, tetrazolil, furil, tienil, izoksazolil, tiazolil, oksazolil, izotiazolil, pirolil, hinolinil, izohinolinil, indolil, benzimidazolil, benzofuranil, cinnolinil, indazolil, indolizinil, ftalazinil, piridazinil. triazinil, izoindolil, pteridinil, purinil, oksadiazolil. tiadiazolil, furazanil, benzofurazanil, benzotiofenil, benzotiazolil, benzoksazolil, hinazolinil, hinoksalinil, naftiridinil, i furopiridinil. Sledeće grupe, budući da su izvedene od prethodno navedenih jedinjenja, mogu biti C-vezane ili N-vezane gdeje to moguće. Na primer, grupa izvedena iz pirola može biti pirol-l-il (N-vezana) ili Pirol-3-il (C-vezana).

Izraz "Me" označava metil, "Et", etil i "Ac"označava acetil.

Izraz "DME", kao što je ovde korišćen, osim ako je drugačije naznačeno, označava dimetoksietan.

Izraz "DMF", kao što je ovde korišćen, osim ako je drugačije naznačeno, označava dimetilformamid.

Izraz "DMAC", kao što je ovde korišćen, osim ako je drugačije naznačeno, označava dimetilacetamid.

Izraz "ACN", kao što je ovde korišćen, osim ako je drugačije naznačeno, označava acetonitril.

Izraz "NMP", kao što je ovde korišćen, osim ako je drugačije naznačeno, označava N-metilpirolidinon.

Izraz "DMSO", kao što je ovde korišćen, osim ako je drugačije naznačeno, označava dimetilsulfoksid.

Izraz "BINAP", kao što je ovde korišćen, osim ako je drugačije naznačeno, predstavljen je sledećom formulom: Izraz "DABCO". kao što je ovde korišćen, osim ako je drugačije naznačeno, označava 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktan.

Izraz "DBA", kao što je ovde korišćen, osim ako je drugačije naznačeno, označava dibenzantracen.

Izraz "dppe", kao što je ovde korišćen, osim ako je drugačije naznačeno, označava Ph2P(CH2)2PPh2.

Izraz "dppp", kao što je ovde korišćen, osim ako je drugačije naznačeno, označava Ph2P(CH2)3PPh2.

Izraz "dppb", kao što je ovde korišćen, osim ako je drugačije naznačeno, označava Ph2P(CH2)4PPh2.

Izraz "dippb", kao što je ovde korišćen, osim ako je drugačije naznačeno, označava /Pr2P(CH2)4Pz'Pr2.

Izraz "dppf, kao što je ovde korišćen, osim ako je drugačije naznačeno, je predstavljen sledećom formulom:

Izraz "paladacikl 1", kao što je ovde korišćen, osim ako je drugačije naznačeno, je predstavljen sledećom formulom:

Izraz "katalizator 1", kao što je ovde korišćen, osim ako je drugačije naznačeno, je predstavljen sledećom formulom:

Izraz "katalizator 2", kao što je ovde korišćen, osim ako je drugačije naznačeno, je predstavljen sledećom formulom:

Izraz "ligand 1", kao što je ovde korišćen, osim ako je drugačije naznačeno, je predstavljen sledećom formulom:

Izraz "ligand 4", kao što je ovde korišćen, osim ako je drugačije naznačeno, je predstavljen sledećom formulom:

Izraz "ligand 5", kao što je ovde korišćen, osim ako je drugačije naznačeno, je predstavljen sledećom formulom:

Izraz "Ofta", kao stoje ovde korišćen, osim ako je drugačije naznačeno, označava O2CCF3.

Izraz "R", kao što je ovde korišćen, osim ako je drugačije naznačeno, označava daje nezavisno odabrana od H, G-Cealkil, -(CR'R<2>)t(Ci-C6aril) i -(CR'R<2>)t(4 do 10-člani heterocikl), gdeje t broj od 0 do 5, 1 ili 2 atoma ugljenika u pristenu su po potrebi supstituisani sa okso f"0) grupom , alkil, aril i heterociklične grupe ovih R grupa su po potrebi supstituisane sa 1 do 3 supstituenta nezavisno odabranim od halo, cijano, nitro, - NR'R<2>, trifluormetil, trifluorometoksi, G-Cealkil, C2-Cealkenil, C2-Cr,alkinil i Ci-Cealkoksi, gde su R<1>i R<2>kao što je ranije definisano za formulu 1.

Fraza "farmaceutski prihvatljiva so (soli)", kao što je ovde korišćena, osim ako je drugačije naznačeno, uključuje soli kiselih i baznih grupa koje mogu biti prisutne u jedinjenjima ovog pronalaska. Jedinjenja pronalaska koji su po prirodi bazna, mogu obrazovat širok spektar soli sa različitim neorganskim i organskim kiselinama. Kiseline koje se mogu koristiti za dobi janje farmaceutski prihvatljivih soli adicionih kiselina ovih baznih jedinjenja su one koje obrazuju netoksične soli adicionih kiselina, npr., soli koje sadrže farmakološki prihvatljvie anione, kao što je hidrohlorid, hidrobromid, hidroiodid, nitrat, sulfat, bisulfat, fosfat, kiseli fosfat, izonikotinat, acetat, laktat, salicilat. citrat, kiseli citrat, tartarat, pantotenat, bitartarat, askorbat, sukcinat, maleat, gentisinat, fumarat, glukonat, glukuronat, saharat, format, benzoat, glutamat, metansulfonat, etansulfonat, benzensulfonat, p-toluensulfonat i pamoat [npr., l,r-metilen-bis-(2-hidroksi-3-naftoat)] soli. Jedinjenja ovog pronalaska koja imaju baznu grupu, ako što je amino grupa, mogu da obrazuju farmaceutski prihvatljive soli sa različitim amino kiselinama, kao dodatak prethodno pomenutim kiseilnama.

Jedinjenja ovog pronalaska koja su po prirodi kiselima, mogu obrazovati soli sa različitim farmakološki prihvatljivim kationima. Primeri ovih soli su soli alkalnih metala ili soli zemnoalkalnih metala, a posebno kalcijumove, magnezij umove, natrijumove i kalijumove soli jedinjenja ovog pronalaska.

Određene funkiconalne grupe koje ulaze u sastav jedinjenja ovog pronalaska mogu se supstituisati bioizostemim grupama, a to su grupe koje imaju slične prostorne ili elektronske zahteve za glavnu grupu, ali ima različite ili poboljšane fizičko-hemijske ili druge osobine. Odgovarajući primeri su poznati prosečnom stručnjaku, i obuhvataju, ali nisu i ograničeni na grupe koje je opisao Patini et al., Chem.Rev, 1996, 96, 3147-3176 i ovde navedene reference.

Jedinjenja ovog pronalaska imaju asimetrične centre i prema tome se javljaju u različitim enantiomernim i dijastereoizomernim oblicima. Ovaj pronalazak se odnosi na primenu svih optičkih izomera i stereoizomera jedinjenja ovog pronalaska, i njihove smeše i na sve farmaceutske preparate i postupke lečenja koji se mogu primeniti ili koji sadrže iste. Jedinjenja formule 1 takođe se mogu javiti i kao tautomeri. Ovaj pronalazak se odnosi na sve tautomere i njihove smeše.

Predmet pronalaska takođe obuhvata izotopski obeležena jedinjenja i njihove farmaceutski prihvatljive soli, sovate i prolekove, koji su identični sa onim datim u formuli 1, s tom razlikom što je jedan ili više atoma zamenjeno atomom koji ima atomsku masu ili maseni broj koji se razlikuje od atomske mase ili masenog broja koji se obično nalazi u prirodi. Primeri izotopa koji se mogu inkoiporirati ujedinjenja ponalaska su izotopi vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, fluora i hlora, kao što je 2H,<3>H,<13>C,<l4>C,<l:>>N,<18>0,<l7>0,<3>"S,<l8>F i<36>C1. Jedinjenja ovog pronalaska njihovi prolekovi i famraceutski prihvatljive soli ovih jedinjenja ili prolekova koji sadrže prethodno pomenute izotope i/ili druge izotope drugih atoma su obuhvaćena ovim pronalaskom. Određena izotopski obeležena jedinjenja ovog pronalaska, na primer, ona u koja su inkorporirani radioaktivni izotopi 3H i 14C, mogu se koristiti u analizi distribucije leka i/ili supstrata u tkivima. Triciju, npr.<3>H i ugljenik, npr.<I4>C , izotopi su posebno preferentni zbog njihove lake pripreme i detektovanja. Dalje, supstitucija težim izotopima kao što je deuterijum, npr. 211 može imati neke terapeutske prednosti zbog veće metaobličke stabilnosti, na primer, povećanin vivopolu-život ili smanjen dozni režim, pa su zato u nekim situaci jama preferentni. Izotposki obeležena jedinjenja formule 1 ovog pronalaska i njihovih prolekova, generalno se mogu pripremiti izvođenjem prema procedurama opisnim Shemama i/ili u Primerima i Preparatima u daljem tekstu, supstituisanjem lako dostupnog izotopski obeleženog reagensa , reagensom koji nije izotopski obeležen.

Ovaj pronalazak takođe obuhvata farmaceutske preparate i postupke lečenja abkterijskih infekcija administriranjem prolekova jedinjenja formule 1. Jedinjenja formule 1 sa slobodnim amino kiselinama, amido, hidroksi ili kraboksilnim grupama, mogu se konvertovati u prolekove. Prolekovi su jedinjenja u kojima je ostatak amino kiseline ili polipeptidni lanac od dva ili više (npr. dva, tri ili četiri) amino kiselinska ostatka, koji je kovalentno vezanpreko amidnog estra ili estarskivezan za slobodnu amino kiselinu, hidroksi grupu ili grupu karboksilne kiseline jedinjenja formule 1. Amino kiselinski ostatak obuhvata, ali nije i ograničen an 20 prirodnih amino kiselina, koje su označene simolom od tri slova i takođe obuhvata 4-hidroksiprolin, hidroksilizin, demozin, izodemozin, 3-metilhistidin, norvalin, beta-alanin, gama-aminobuternu kiselinu, citrulin, homocistein, homoserin, ornitin i metionin su 1 fon. Takođe s obuhvaćeni i druge vrste prolekova. Na primer, slobodne karboksil grupe se mogu derivatizovati kao amidi ili alkil estri. Slobodne hidroksi grupe se mogu derivatizovati pomoću, ali ne i ograničavajući se na sledeće grupe hemisukcinate, fosfatne estre, dimetilaminoacetate i fosforiloksimetiloksikarbonile, kao što je datou Advanced Drug Deliveij Revie\ vs,1996, 19, 115. takođe su obuhvaćeni prolekovi karbamata, hidroksi ili amino grupa, kao što su karbonat prolekovi, sulfonat estri i sulfatni estri hidroksi grupa. Takođe je obuhvaćena i derivatizacija hidroksi grupa kao (aciloksi)metil i (aciloksi)etil etri gde acil grupa može biti alkil estar, po potrebi supstituisan sledećim grupama, ali ne i ograničavajući se na, funkcionalne grupe etra, amina i karboksilne kiseline ili gdeje acil grupa estar amino kiseline kao što jeranije opisano. Prolekovi ovog tipa su opisaniu JMed . Chern.1996, 39, 10. Slobodni amini mogu takođe biti derivatizovani kao amidi, sulfonamidi ili fosfonamidi. Sve ove grupe prolekova mogu da sadrže grupe uključujći ,ali ne i ograničvajući se na funckionalne grupe etra, amina i karboksilne kiseline.

Detaljan opis pronalaska

Za dobijanje jedinjenja ovog pronalaska u United States patentu 5,747,498 (izdat 5, Maja 1998), United States patentna prijava ser. Br. 08/953078 (podneta 17 Oktobra, 1997), VVO 98/02434 (objavljena 22 Januara, 1998), VVO 98/02438 (objavljena 22 Januara, 1998), VVO 96/40142 (objavljena 19 Decembra, 1996), VVO 96/09294 (objavljena 6 Marta, 1996), VVO 97/03069 (objavljena 30 Januara, 1997), VVO 95/19774 (objavljena 27 Jula, 1995i VVO 97/13771 (objavljena 17 Aprila, 1997) dati su opšti postupci sinteze . Dodatni postupci su opisani u United States patentnim prijavama broj 09/488,350 (podneta 20 Januara, 2000) i 09/488,378 (podneta 20 Januara,2000). Navedene patentne prijave i patentni su ovde dati referencom u potpunosti. Određeni polazni materijali se mogu pripremiti u skladu sa postupcima poznatim prosečnom stručnjaku i određene modifikacije prilikom sinteze se mogu primeniti u skladu sa postupcima koji su poznati prosečnom stručnjaku. Standardna procedura za dobijanje 6-izohinazolinona je data u Stevenson, T. M., Kazmierczak, F., Leonard, N. J., J. argo Chern. 1986, 51, 5, p. 616. Palladium-catalvzed boronic acid couplings are described in Mivaura, N, Yanagi, T., Suzuki, A. Syn. Comm. 1981, 11,7, p. 513. Palladium catalvzed Heck couplings are described in Heck et. al. Organic Reactions, 1982,27,345 or Čabri et. al. in Acc. Chern. Res. 1995,28,2. Za primere kuplovanja temrinallnih alkina sa aril halogenidima katalizovanih paladijumom, videti: Castro et. al..1. argo Chern. 1963, 28, 3136. or Sonogashira et. al. Svnthesis, 1977, 777. Sinteza terminalnog alkina se može sprovesti pomoću pogodno supstituisanih/zaštićenih aldehida kao što je opsano u : Colvin, E. W. J. et. al. Chern. Soc. Perkin Trans. I, 1977, 869; Gilbert, J. C. et. al. J. argo Chern., 47, 10, 1982; Hauske, J. R. et. al. Tet. Lett., 33, 26, 1992, 3715; Ohira, S. et. al..1. Chern. Soc. Chern. Commun., 9, 1992, 721; Trost, B. M. J. Amer. Chern. Soc, 119,4, 1997,698; orMarshall, J. A. et. al. J. argo Chern., 62,13,1997,4313.

Alternativno, terminalni alkini se mogu dobiti postupkom iz dve faze. Prvo, dodatak litijum aniona TMS (trimetilsilil) acetilena u pogodno supstituisan /zaštićen aldhid kao u: Nakatani, K. et. al. Tetrahedron, 49, 9, 1993, 1901. Uklanjanjem zaštite dodatkom baze, može se primeniti za izolovanje intermedijemog terminalnog alkina kao u Malacria, M.; Tetrahedron, 33,1977,2813; or VVhite, J. D. et. al. Tet. Lett, 31, 1,1990,59.

Polazni materijali, čija sinteza nije prethodno detaljno opisana, su ili komercijalno dostupni ili se mogu dobiti prema postupcima dobro poznatim prosečnom stručnjaku.

U svakoj od ovih reakcija opisanih ili ilustrovanih u prethodnim Shemama, pritisak nije kritičan, osim ako je drugačije naznačeno. Pritisak od oko 0.5 atmosfera do oko 5 atmosfera je opšte prihvaćen, a pritisak ambijenta , npr. od oko 1 atmosfere je preferentan.

Iz Sheme 1 vidi se da jedinjenje formul 1 može biti pripremljeno kuplovanjem jdinjenja formule D, gde su R4 i R5 kao što je ranije definisano, sa aminom formule E, gde su R<1>, R<3>i R<1>' kao što je ranije definisano, u anhidrovanom rastvaraču, tačnije rastvaraču odabranom od DMF-a (N,N-dimetilformamida), DME-a (etilen glikol dimetil etra), DCE-a (dihloretana) if-butanola i fenola, ili smeše ovih rastvarača, a temperatura je u opsegu od oko 50-150"C u periodu od oko 1 sat do 48 sati. Heteroariloksianilini ofrmule E se mogu pripremiti prema postupcima poznatim prosečnom stručnjaku, ako recimo, redukovanjem odgovarajućeg nitro intermedijera. Redukovanje aromatičnih nitro grupa se može obaviti prema postupcima opisanim u Brown, R K, Nelson, N. A. J. Org. Chern. 1954, p. 5149; Yuste, R, Saldana, M, VValls, F, Tet. Lett. 1982, 23, 2, p. 147; or in WO 96/09294. Odgovarajući derivati heteroariloksi nitrobenzena se mogu pripremiti od prekursora halo nitrobenzena nukleofilnom zamenom halida odgovarajućim alkoholom kao što je opisano u Dinsmore, C.J. et. al, Bioorg. Med. Chern. Lett, 7, 10, 1997, 1345; Loupy, A. et. al, Synth. Commun, 20, 18, 1990, 2855; or Brunelle, D. J, Tel. Lett, 25, 32, 1984,3383. Jedinjenja formule E, u kojima je R<1>, G-C6alkil grupa, mogu se pripremidi reuktivnom animacijom polaznog anilina sa R'CH(O). Jedinjenja formule D se mogu pripremiti tretiranjem jedinjenja formule C, gdeje Z<1>'aktivaciona grupa kao recimo bromo, iodo, -N2ili Otf (kojaje OSO2CF3), ili prekursora aktivacione grupe kao što je NO2, NH2ili OH, sa agensom za kuplovanje, kao što je terminalni alkin, terminalni alken, vinil halogenid, vinil stanan, vinilboran, alkil boran ili alkil ili reagens zink aleknil. Jedinjenje formule C, može se dobiti tertiranjem jedinjenja formule B reagensom za hlorisanje kao što je POCI3, SOCI2ili CIC(0)C(0)C1/DMF u halogenizovanom rastvaraču na temperaturi od oko 60°C do 150°C u trajanju od oko 2 do 24 sata. Jedinjenja formule B se mogu dobiti od jedinjenja formule A, gdeje Z<1>kao što je ranije opisano,a Z<2>je NH<2>, G-Ccalkoksi ili OH, prema jednom ili više postupaka opisanim u VV095/19774.

Jedinjenja i reakcije dati u Shemi 2 se mogu pripremiti prema postupcima opisanim u Shemi 1 uz jednu izmenu u reakcionoj shemi. Jedinjenje formule C je tretirano heteroariloksianilinima fonmile E pri čemu se dobija jedinjenje formule F pre reakcije aktivacione grupe Z<1>sa agensom za kuplovanje kao stoje opisano u Shemi 1.

Svako jedinejnje formule 1 može se konvertovati u drugo jedinjenje formule 1, standardnim izmenama na grupi R<4.>Ovi postupci su poznati prosečnom stručnjaku i obuhvata

a) uklanjanje zaštitne grupe postupcima datim u T. W. Greene and P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Svnthesis", Second Edition, Jolin Wiley and Sons, Nevv York, 1991; b)

zamenom odlazeće grupe (halogenid, mezilat, tozilat, itd.), primarnim ili sekundarnim aminom, tiolom ili alkoholom pri čemu se obrazuje sekundarni ili tercijerni amin, tioetar ili etar; c) tertiranjem fenil (ili supstituisanih fenil) karbamata, primamim ili sekundarnim aminimina pri čemu se dobijaju odgovarajuće uree kao u Thavonekham, B et. al. Svnthesis

(1997), 10, pl 189; d) redukcijom propargil ili homopropargil alkohola ili N-BOC zaštićenih primarnih amina u odgovarajuće E-alil ili E-homoalilne derivate reakcijom sa natrijum bis(2-metoksietoksi)aluminijum hidrid (Red-Al) kao u Denmark, S. E.; Jones, T. K. J. erg. Chern.

(1982) 47, 4595-4597 or van Benthem, R. A. T. M.; Michels, J. J.; Speckamp. W. N. Synlett

(1994),368-370; e) reduksijom alkina u odgovarajuće Z-alkene reakcijom sa gasnim vodonikom i Pd katalizatorom kao u Tomassv, B. et. al. Synth. Commun. (1998), 28. p!201; f) reakcijom primernih ili sekundarnih amina sa izocijanatom, hloranhidridom (ili drugim aktiviranim derivatom karboksilne kiseline), alkil/aril hlorforamtom ili sulfonil hloridm, pn čemu se dobija odgovarajuća urea, amid, karbamat ili sulfonamid; g) reduktivna aminacija primarnog ili sekundarnog amina pomoću R'CHO; i h) reakcija alkohola sa izocijanatom hloranihidridom (ili drugim aktiviranim derivatom karboksilne kiseline), alkil/aril hlorfomratom ii sulfonil hloridom pri čemu se dobija odgovarajući karbamat, estar, estar ugljenjene ili sulfokiseline.

Jedinjenja ovog pronalaska imaju asimetričan atom ugljenika. Dijasteroizomerne smeše se mogu razdvojiti u svoje individualne dijastereoizomere na osnovu njihovih fizičko hemijskih razlika, postupcima poznatim prosečnom stručnjaku, na primer, hromatografijom ili frakcionom kristalizacijom. Enantiomeri se mogu razdvojiti konvertovanjem enantiomeme smeše u dijasteroizomernu smešu reakcijom sa odgovarajućim ooptički aktivnim jedinjenjem (npr. alkoholom), razdvajanjem dijasteroizomera i konvertovanjem (npr. hidrolizacijom) individualnih dijasteroizomera u odgovarajuće čiste enantiomere. Avi ovi izomeri, uključujći i dijasteroizomerne smeše i čiste enantiomere , smatraju se delom ovog pronalaska.

Jednjenja formula 1 koja su po prirodi bazna, mogu da obrazuju širok spekat različitih soli sa različitim neorganskim i organskim bazama. Mada ove soli moraju biti farmaceutski prihvatljive za administraciju životinjama, u praksi je često poželjno da se prvo izoluje jedinjenje formule 1 iz reakcione smeše kao farmaceutski neprihvatljivim solima, pa zatim jednostavno konvertuju u nazad u slobodne baze reakcijom sa alkalnimreagensom i zatim konvertuju u slobodnu bazu u farmaceutski prihvatljivu so adicione kiseline. Soli adicionih kiselina baznih jedinjenja pronalaska se lako dobijaju reakcijom baznog jedinjenja sa ekvivalentnom količinom odabrane mineralne ili organske kiseline u vodenom rastvaraču ili pogodnom organskomrastvaraču, kao što je metanol ili etanol. Nakon paljivog uparavanja rastvarača, željena čvrsta soje lako dobija. Tražena so se takođe može i istaložiti iz rastvora iz slobodne baze u organskom rastvaraču dodavanjem u rastvor odgovarajuće mineralne ili organske kiseline.

Ova jedinjenja formule 1 koja su po prirodi kisela, mogu obrazovati bazne soli sa različitim farmakološki prihvatljivim kationima. Primeri ovih soli obuhvataju soli alkelnih ili zemno-alkalnih metala, a posebno natrijum i kalijum soli. Sve ove soli su pripremljene konvencionalnim tehnikama. Hemijske baze koje su korišćene kao reagensi za dobijanje farmaceutski prihvatljivih baznih soli ovog pronalaska su ona koja obrazuju ne-toksične bazne soli sa kiselim jedinjenjima formulel. Ove ne-toksične bazne soli se lako mogu pripremiti reakcijom odgovarajućih baznih jedinjenja sa vodenim rastvorima koji sadrže željene farmakološki prihvatljive katione i zatim uparavanjem đobijenih rastvora do suva, poželjno pod sniženim pritiskom. Alternativno se mogu pripremiti i mešanjem rastvora nižih alkanolnih kiselih jedinjenja i željenih alkoksida alkalnih metala, a zatim uparavanjem dobijenog rastvora do suva na isti način kao ranije. U svakom slučaju, preferentno je primeniti stehiometrijske količine reagensa kako bi se osigurala potpunost reakcije i maksimalni prinos traženog proizvoda. Budući da jedno jedinjenje pronalaska može da sadrži više kiselih ili baznih delova, jedinjenja ovog pronalaska obuhvataju mono-, di- ili tri-soli jednog jedinjenja.

Administracija jedinjenja ovog pronalaska (u daljem teksu " aktivno jedinjenje /aktivna jedinjenja") se mogu dobiti prema bilo kojem postupku koji obmogućava prenos jedinjenja na mesto dejstva. Ovi postupci obuhvataju oralne načine, intraduodenalne načine, parenteralne injekcije (uključujući intravenoznu, subkutalnu, intramuskularnu, intravaskularnu ili infuziju), topikalnu ili rekatlnu administraciju.

Količina administriranog aktivnog jedinjenja će zavisiti od tretiranog subjekta, ozbiljnosti stanja , brzine administracije, prirode jedinjenja i diskrecije leka. Međutim, efikasna doza se kreće u opsegu od 0.001 do oko 100 mg/kg telesne težine na dan, poželjno oko 1 do oko 35 mg/kg/dan, u jednoj ili više odvojenih doza. Za čoveka od 70kg, odgovarajuća količina bi iznosila od 0.05 do oko 7 g/dan poželjno oko 0.2 do oko 2.5 g/dan. U nekim slučajevima, adkvatniji bi bio nivo doze koji je niži od prethodno navedenih, dok u drugim slučajevima mogu se primeniti i veće doze bez izaivanja štetnih sporednih efekata, pod uslovom da se ove velike doze prvo podele u nekoliko manjih za administraciju u toku dana.

Aktivna jedinjenja se mogu primeniti kao solo terapija ili mogu da sadrže jednu ili više drugih anti-tumor supstanci, na primer one odabrane od , mitotičnih inhibitora, na primer vinblastin; alkilirajući agens, na primer, cis-platin, karboplatin i ciklofosfamid; anti-metaboliti, na primer, 5-fluoracil, citozin arabinozid i hidroksiurea ili , na primer, jedan od preferentnih anti-metabolita opisanih u Evropskoj Patentnoj Prijavi Br. 239362 kao N-)5-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oksohinazolin-6-ilmetil)-N-metilanrino]-2-teonil)-L-glutaminska kiselina, inhibitori faktora rasta, inhibitori ćelijskog ciklusa, interkalatni antibiotici, na primer adriamicin i bleomicin; enzimi, na primer, interferon; i anti-hormoni, na primer, anti-estrogen kao što je Novaldex™ (tamoksifen) ili na primer, anti-androgeni kao što je Casodex™ (4'-cijano-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroksi-2-mctil-3 '-(trifluormetil)propionanilid). Ovaj kombinovani tretman se može postići istoveremenim, uzastponim ili odvojenim doziranjem individulanih komponenti.

Farmaceutski preparati mogu, na primer, da budu u obliku pogodnom za oralnu administraciju kao tableta, kapsula, pilula, prašak, formulacija za odloženim dejstvom, rastvor, suspenzija, sterilni rastvor, suspenzija, ili emulzija za parenteralnu injekciju, kao melem ili krem za topikalnu administraciju ili supozitorij za rektalnu administraciju. Farmaceutski prepar može biti u jediničnom doznom obliku pogodnom za jednu administraciju tačne doze. Farmaceutski preparat sadrži uobičajeni farmaceutski nosač ili punioca i jedinjenja u skladu sa pronalaskom kao aktivnu komponentu. Dodatno, može da sadrži i druge medicinske i farmaceutske agense, nosače, adjuvante i si.

Primeri oblika za parenteralnu administraciju su rastvori ili suspenzije aktivnih jedinjenja u sterilnim vodenim rastvorima, na primer, vodeni propilen glikol ili rastvor dekstroze. Ovi dozni oblici mogu biti po poterbi puferovani.

Odgovarajući farmaceutski nosači obuhvataju inertne razblaživače i punioce, vodu i različite organske rastvarače. Farmaceutski preparati mogu, po želji da sadrže dodatne sastojke kao što su aromati, veziva, punioci i slično. Tako za oralnu administraciju, mogu se koristiti tablete koje sadrže različite punioce, kao što je limunska kiselina zajedno sa različitim dczintegrantima kao što je škrob, alginska kiselina i određeni kompleksi silikata i sa vezivnim sredstvima kao što je sukroza, želatin i akacija. Dodatno, za tabletiranje korisna su maziva kao što je magnezijum stearat, natrij um aluril sulfat i talk. Čvrsti preparati sličnog tipa se mogu koristiti u mekim ih tvrdim gel kapsulama. Preferentni materijali koji se koriste u ovu svrhu su laktoza ili mlečni šećer i polietilen glikol velike molekulske težine. Kad su za oralnu administraciju poželjne vodeni suspenzij ili eliksiri, aktivno jedinjenje se može kombinovati sa različitim sladilima i aromama, bojama i po želji emulgujućim agensima ili agensima za suspendovanje, zajedno sa različitim razblaživačima kao što je voda, etanol, propilen glikol, glicerin i njihove kombinacije.

Postupci za dobijanje različitih famraceutskih preparata sa odeređenom količinom aktivnog jedinjenja su poznata ili očigledna prosečnom stručnjaku. Za primere videti Remington' s Pharamceutical Science, Mack Publishing Companv, Easter, Pa, 15* Edition

(1975).

Primeri i preparati dati u daljem tekstu ilustruju i primerima prikazuju jedinjenja ovog pronalaska i postupke dobijanja ovih jedinjenja. Treba napomenuti da predmet pronalaska nije limitiran ni na koji način sledećim primerima i preparatima. U sledećim primerima molekuli sa jednim hiralnim centrom, osim ako je drugačije napomenuto, se javljaju kao racemske smeše. Ovi molekuli sa dva ili više hiralnih centara, osim ako je drugačije napomenuto, javljaju se kao racemske smeše dijastereoizomera. Pojedinačni enantiomeri/dijasetereoizomeri se mogu dobiti prema postupcima poznatim prosečnom stručnjaku.

Tamo gde je navedena HPLC u preparatima i primerima u daljem teksu, opšti usolvi, osim ako je drugačije naznačeno su sledeći. Korišćena je kolona ZORBAX™ RXC18 (proizvođač Hevvlet Packard), dužine 150 mm i unutrašnjeg prečnika 4.mm. Uzorci su analizirani na Hevvlett Packard-1 100 ssitemu. Primenjen je gradijent rastvarača : 100 procenata amonijum acetat/acetatni pufer (0.2M) do 100 procenata acetonitrila u toku 10 minuta. Zatim sistem prolazi kroz ciklus ispiranja salOO procenata acetonitrila u toku 1.5minuta ,a zatim 100 procenata rastvora pufera u toku 3 minuta. Brzina protoka u toku ovog perioda je konstantna i iznosi 3ml/min.

Ovaj pronalazak se ilustrovan sledećim primerima. Treba napomenuti , međutim, da pronalazak nije ograničen specifičnim detaljima sledećih Primera.

Primer 1

6- iodo- r3- metil- 4-( 6- metil- pindin- 3- iloksi)- f" enilaminol- hinazolin

Trogrli balon sa okruglim dnom, opremljen je mehaničkom mešalicom i čuvan u struji N2. U balon je dodat hlorhinazolin (lO.Og, 34.43mol) i suv THF (35ml). 3-amino-4-metilpiridin (7.38g, 34.43mmol) i suv THF (45ml) su dodati i sispenzija je zagrejana do refluksovanja. Posle 15 minuta, najveći deo rekatanata se rastvorio i dobijenaje fina žuta suspenzija. Posle 25 minuta, unutrašnja temperatura reakcione smeše iznosila je 56°C i počela je precipitacija željenog proizvoda. Zagrevanje je nastavljeno još dva sata, pa je reakciona smeša ostavljena u uljanom kupatilu da se ohladi do sobne temperature. Žuti kristali su prikupljeni filtiranjem, isprani hladnim (0°C) THF (1x1 Omi) i osušeni na 50°C, p < 200mbara. Traženo jedinjenje je dobijeno u vidu svetio žutih kristala (15.75g, 98%). Rf = 0.45 (EtOAc/MeOH = 9/1). 'H NMR (CDC13, 300MHz):§ = 11.40(br, s, IH, NH), 9.29 (d, J=Hz, IH, H-2), 8.91 (S, 1H, H-2"), 8.36-8.32 (m, 2H, H-7, H-8), 7.74-7.73(m, 2H, H-4", FL5), 7.62(dd, J,=8.7Hz, J2=2.6Hz, IH, H-5"), 7.49-7.46 (m, 2H, H-6', H-5), 7.06(d, J=8.7Hz, IH, H-2'), 2.54(s, 3H, CH3), 2.26 (s, 3H, CH3). 13C NMR (CDC13 + D6-DMSO, 75Hz): 8= 159.51, 153.63, 153.17, 152.82, 152.70, 145.26, 141.37, 138.01, 134.75, 134.65, 131.05, 129.10, 128.74, 126.77, 124.86, 124.43, 120.41, 116.98, 94.89, 23.54, 17.67.

Traženo jedinjenje imatR(min) 12.13, pod sledećim RP-HPLC uslovima: Symmetry Shield RP18, 75x4.6mm; Brzina protoka: 1 .Omi/min; 205/210/220/245 nm; Temp. 25°C; Injekciona zapremina: lOu.1 ca. 0.5% rastvora ACN/H20 9/1; Elunet: B: ACN, C: 0.01 mmol NH4OAc u H20 pH = 6.0; i Grafijent: 0 min: B - 30%, C=70% i 20 min: B=85%, C=15%.

Primer 2

Propargilamid 2- mctoksi- sirćetna kiselina

Rastvor metoksi acetil hlorida (12.5ml, 0.137mol, 1.2 ekv.) u suvom CH2CI2(45ml) je držan pod N2i ohlađen na -40°C. U toku 45 minuta dodat je rastvor popargilamina (7.98ml, 0.125mol, l.Oekv) u suvom CH2C12(40ml), održavajući temperaturu na manje od -25°C. Posle 15 minuta, dodat je trietilamin (17.4ml, 0.125mol, 1.0 ekv) u toku 45 minuta, održavajući temperaturu na ispod -25°C. Reakciona smeša je ugrejana do sobne temperature. Posle 3 sata TLC je potvrdio daje konverzija potpuna. Reakcionoj smeši je dodata H20 (50ml) i organski sloj je ispran sa polu-zasićenim rastvorom NaCl, profiltrirana kroz pamučnu vunu i koncentrovana na temperaturi od 40"C i pod pritiskom većim od 650 mbara. Sirov proizvod je prečišćen destilacijom po kratkom postupkum (tačka ključanja 49°C i p od 0.09mbara). Traženo jedinjenje je dobijeno kao bezbojna tečnost (7.84g, 50%) koje stajanjem kristališe.

Rf = 0.36 (heptan/EtOAc = 7/3).

'H NMR (CDCI3, 300MHz):5 = 6.72 (br, s, IH, N-H), 4.09(dd, Ji= 5.5Hz, J2=2.6Hz, 2H, CKb-NH), 3.92(s, 2H, CH2-OMe), 3.73(s, 3H, OCH3), 2.24 (t, J=2.6Hz, IH, alkin CH).<I3>C NMR (CDCI3, 75Hz): 8= 169.14 (C=0), 79.11(C-2'), 71.63(C-2), 71.41(C-3'), 59.04 OCH3), 28.26 (C-l').

Gasna hromatografija je korišćena da bi se odredilo tR(min) od 6.42, pod uslovima datim u sledećoj tablici.

Primer 3

Pripremanje 6-( Nmretoksiacetil- 3- amino- propen- l- il)- 4- r3- metil- 4-( 6- metil- piridiri- 3- iloksi)-fenilaminol- hinazolin prema Suzuki reakciji kulpovanja

2-metil-2-buten (0.59ml, 5.60mmol, 2.8ekv.) je u toku 1 sata dodato u ohlađen (0-5°C) rastvor BH3*THF kompleksa (1 .OM rastvor, 3.Omi, 3.0mmol, 1.5ekv), čuvan pod N2. reakciona smeša je mešana na ovoj temperaturi 30 minuta, pa je dodat propargilamid 2-metoksi-sirćetna ksielina (225mg, 2mmol, 1.0 ekv.) rastvoren u suvom THF (Iml) u toku 15 minuta. Uklonjeno je ledeno kupatilo i reakciona smeša je ugrejana do sobne temeprature u toku 20 minuta. Reakciona smeša je zatim zagrevana 1 sat na 35°C. U toku 30 minuta u reakcionu smešu je dodat K2CO3(0.55g, 4mmol, 2.0ekv) rastvoren u degasiranoj H20 (1.2ml).U toku dodavanja prve polovine, primećeno je izdvajanje gasa, koje je prestalo u toku daljeg dodavanja. 6-iodo-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloksi)-fenilamino]-hinazolin (1.41g, 3mmol, 1.5ekv.) je dodat u tri porcije pri čemu se dobija žuta suspenzija. Odjednom su dodati PPli3 (21mg, O.OSmmol, 4mol %) i Pd(OAc)2(4.5mg, 0.02mmol,lmol%) i reakciona smeša je zagrevana da retluksuje (65-68°C). Posle oko 30 minuta dobijen je žut rastvor i reakcija je praćena HPLC analizom. Posle 18 sati, reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, nakon čega je dodat polu-zasićen NaCl rastvor (1 Omi) i EtOAc (lOml). Odvojena je organska faza, isprana sa H20 (5ml) i koncentrovana na 50<H>C i pod pritiskom manjim od 200mbara. Prečišćeno je fitlracijom, Si02, EtOAc/MeOH = 9/1. Traženo jedinjenje je dobijeno u vidu žutih kristala (0.55g, 59%). Rf =0.16 (EtOAc/MeOH = 9/1).<*>H NMR (CDC13, 250 MHz):5 = 8.71(s, IH, (H-2), 8.25 (d, J= 1.7Hz, 1H, H-8), 7.90 )s, IH, H-7), 7.82 (s, 1H,NH), 7.79 (s, IH H-5), 7.66(d, J=2.5Hz, lH,H-4"), 7.54 (dd, J,= 8.7Hz, J2=2.6Hz, IH, H-5"), 7.15-7.07 (m, 2H, H-5', H-6'), 6.91)d, J=8.7Hz, IH, H-2'), 6.83(bt, IH, NH), 6.65 (d, J=l5.9Hz, IH, H-9),

6.34 i 6.29 (dt, J,=15.9Hz, J2=6.1Hz, IH, H-10), 4.14 (dt, .1=6.1Hz, 2H, (CHjOMe), 3.97 (s, 2H, CHjNH), 3.45 (s, 3H, OCH3), 2.53(s, 3H, CH3), 2.29 (s, 3H, CH3).<13>C NMR (CDC13, 75Hz): 5= 169.76 (C=0), 157.90, 154.93, 152.367, 152.23, 150.90, 149.74, 139.34, 134.73, 134.63, 131.16, 130.77, 130.36, 128.85, 129.98, 125.47, 124.66, 123.65, 121.32, 119.51, 1 19.13, 1 15.39, 71.96, 59.26, 40.84, 23.57, 16.41.

Na reverzno faznoj tečnoj hromatografiji pod visokim pritiskom Ir (min) je nađeno da iznosi 6.02 za traženo jedinjenje pod sledećim uslovima datim u tablici:

Primer 4

Pobijanje propargilamid- 9- BBN 2- metoksi- sirćetne kiseline

U rastvor 18.88g 9-borabiciklononan-a (9-BBN) u 242ml tetrahidrofurana (THF) dodat je rastvor 19.67g propargilamida 2-metoksi-sirćetne kiseline i 48.3ml THF-a u toku 18 minuta na 19°C do 25°C. Reakciona smeša je mešana 21 sat na sobnoj temperaturi.

Primer 5

Pobijanje 6-( N- meotksiacetil- 3- amino- propen- l- il)- 4- r3- metil- 4-( 6- metil- piridin- 3- iloksi)-fenilaminol- hinazolina prema Suzuki rekaciji kuplovanja

Reakciona smeša iz Primera 4 je ohlađena do 8.5°C i rastvor 42.77g kalijumkarbonata u 348ml vode je dodat u toku 42 minuta, održavajući temperaturu suda između 8°C i 10°C- U ovu smešu dodato je 24.15g (6-iodo-hinazolin-4-il)-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloksi)-fenil]-amina, 541 mg trifenilfosfma i 116mg paladijum (II) acetata i smeša je zagrevana na 50°C, 21 sat. Pozavršetku reakcije, smeša je ohlađena do sobne temeperature i dodato je 290ml (EtOAc), pa su slojevi razdvojeni. Proizvod je ekstrahovan iz organskog sloja u 140ml IN hlorovodonične kiseline , a vodeni sloj sa proizvodom je ispran 4 puta sa 145ml EtOAc. U balon od 1L sa okruglim dnom dodat je vodeni sloj koji sadrži proizvod, 290ml svežeg EtOAc, 2.42g KBB Parco (aktivni ugalj, Aldrich, Inc.), 2.42g dodatka za fitlriranje (Celite, Aldrich, Ine) i 150ml IN natrijum hidroksida. Smeša je mešana 26 minuta na sobnoj temperaturi, ap je čvrsti ostatak profiltriran kroz Celite i ispran sa 24 ml EtOAc. Profiltrirani slojevi su razdvojeni i organski sloj sa proizvodom je ispran sa 145ml vode. Zatim, u organski sloj je dodato 145ml 30% vodonik peroksida i smeša mešana 20 minuta. Zatim je u ovu vodonik prekosidnu smešu dodat rastvor lg natrijum hlorida u 4ml vode, pa su slojevi razdvojeni. Organski sloj je ohlađen u ledenom kupatilu do 12°C i u toku 23 minuta je dodat rastvor 14.5g natrijum bisulfita u 131ml vode, održavajući temperaturu suda na manje od 26"C. Slojevi su razdvojeni i u natrijum-bisulfitni sloj sa proizvodom , je dodato 300ml EtOAc. pH vodenog sloja je podešeno na 10-10.5, dodatkom 160ml IN natrijum hidroksida , pa su slojevi razdvojeni. Organski sloj sa proizvodom je ispran sa lOOml vode, slojevi su razdvojeni i organski sloj je koncentrovan u vakuumu do 125ml zapremine. Koncentrat je istisnut pod vakuumom sa 483ml EtOAc i čvrsti ostatak je profiltriran. Čvrsti ostatak je ispran sa 24ml EtOAc , pa je zatim osušen u vakuumu na 46°C u trajanju od 20 sati, pri čemu se dobija 10.70g svetio žutog taloga. HPLC analizom opkazano je daje ovaj čvrsti ostatak 95.6% 6-(N-metoksiacetil-3-amino-pro hinazolin prema % površine.

Primer 6

Pobijanje 6-( N- metoksicetil- 3- aiTiino- propen- l- in- 4- r3- metil- 4- f6- metil- piridiri- 3- iloksi)-fenilaminol- hinzaola prema Heck- ovoj reakciji kuplovanja

U balon sa okruglim dnom u struji azota, opremljen reluks kondenzatorom, mešalicom i uljanim kupatilom, dodato je 5 zapremina anliidrovanog PMF-a i kroz rastvarač je produvan azot. U balon je dodato 0.04 ekv. Paladijum acetata, kroz smešu je produvan azot, pa je dodato 0.08 ekv. Trifenil fosfina i kroz smešu je ponovo produvan azot. Smeša je mešana do stvaranja crvenog rastvora (~ 30-60 minuta). Posle mešanja, kroz rastvor je produvan azot, pa je dodato 2 ekv. natrijum acetata, 1 ekv (6-iodo-hinazolin-4-il)-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-illoksi)-fenil]-amina i 1.1 ekv. N-alil-2-metoksi-acetamida. Kroz smešu je ponovo produvan azot i smeša zagrevana 4-6 sati na 100°C. Po završetku reakcije (kraj reakcije određen HPLC-om), reakcionoj smeši je dodato 10 zapremina IN HC1. Vodeni sloj je odvojen i re-ekstrahovan jednom sa 20 zapremina EtOAc. Vodenom sloju je povećano pH na 9 dodatkom 5N NaOH. Proizvod je ekstrahovan iz vodenog sloja pomoću EtOAc (1x20 zapremina, pa zatim 1x19 zapremina). Organski sloj je odvojen i koncentrovan do male zapremine i preostali etil acetat je istisnut acetonitrilom. Rastvor je mešan preko noći i staložio se 6-(N-metoksiacetil-3-ammo-propen-l-il)-4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloksi)-femlamino]-hinazolin. Čvrsti ostatak je granulisan i profiltriran.

Primer 7

6- hloro- r3- metil- 4-( 6- metil- piridin- 3- iloksi)- fenilamino1- hinazolin

Trogrli balon sa okruglim dnom, opremljen je mehaničkom mešalicom i čuvan u struji N2. U balon je dodat suv THF (400ml), dihidrohinazolin (18.6g, 93.3mmol) i 3-amino-4-metilpiridin (20.Og, 93.3mmol). Smeša svetio žute boje je zagrejana na 50<H>C i posle oko 4 sata, reakcija je završena HPLC-om.Sada tamnija i znatnom gušća smeša je ostavljena da se ohladi do 20°C. Željeni proizvod je prikupljen filtracijom i ispran THF-om (1x1 OOml). Čvrsti ostatak je osušen na 20°C uz p~23 inča Hg. Pobijeni su žuti kristali u pronosu od 64%

(22.41g). 'H NMR (CD3OD, 400MHz):8 8.80 (s, IH), 8.75(s, IH), 8.38)s, IH), 8.12-8.10(dd, IH, J=2.0, 2.4), 7.88-7.83(m, 2H), 7.76-7.66(m, 3H), 7.17(d, IH, J=8.8), 2.68(s, 3H), 2.31(s, 3H).

Traženo jedinjenje ima tR(min) od 7.213 pod sledećim RP-HPLC uslovima: SB-CN 4.6x150mm; protok = 2ml/min;X= 237nm, temp.= 20°C, injekciona zapremina = 5uJ; eluent = 0.1% fosforna kiselina, 0.3% trietilamin u Dl vodi/MeCN (60:40); gradijent na 5 minuta do 90 % u 5 minuta, pa zatim 10 m.

Primer 8

Pobijanje 6-( N- metoksiacetil- 3- amino- propen- l- il)- 4- r3- metil- 4-( 6- metil- piridin- 3- iloksi)-fenilaminol- hmazolin prema Heck- ovoj reakciji kuplovanja

Heck-ova reakcija je izvedena stavljanjem u reakcioni balon PMF (5 zapremina), tri-t-butilfosfma (0.06 ekv.) i paladijum acetata (0.04ekv.). Kroz smešu je produvan azot i smeša je ostavljena na mešalici 30 minuta. Posle mešanja, smeši je dodato 10.Og (6-hloro-hinazolin-4-il)-[3-metil-4-(6-piridin-3-iloksi)-fenil]-amin i 1.1 ekv. N-alil-2-metoksi-acetamida i natrijum acetat (2 ekv). Smeša je zagrevana i produvavan je gas 24 sata. Posle hlađenja, reakcija ej potpuna. Zatim je dodata IN HC1 (10 zapremina) i etil acetat (20 zapremina). Posel razdvajanja, vodeni sloj je ispran sa 1x20 zapremina etil acetat. U vodeni sloj je zatim dodato 0.05 tež ekv. celita, 0.05 tež ekv. Darco, 10 zapremina etil acetata , 0.76 zapremina THF-a i 15 zapremina 3NM NaOH. Smeša je mešana 30 minuta i profitrirana kroz celit. Slojevi su razdvojeni i sloj sa proizvodom (organski) je ispran sa 1x20 zapremina rastvora soli. Sloj sa proizvodom je zatim koncentrovan do male zapremine i zaostala voda je uklonjena azeotropnom destilacijom uz višak etiil acetata. Krajnji rastvor je koncentrovan do male zapremine. Rastvor je mešan preko noći i precipitovan je proizvod 6-(N-metoksiacetil-3-amino-propen-l-il)-4-[3-metil-4-(6-nietil-piridin-3-iloksi)-fenilamino]-hinazolin. Čvrsti ostatak je zatim granuliran i profiltriran.

Claims (15)

1. Postupak za dobijanje jedinjenja formule 1 njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, solvata i prolekova, gdeje: mje broj od 0 do 3; p je broj od 0 do 4; svako Pv' i R<2>je nezavisno odabrano od H i C2-Cćalkila; R3 je -(CR'R<2>)t(4 do 10 člani heterociklčni), gdeje t, broj od 0 do 5, gdeje data heterocilična grupa po potrebi kondenzovana u benzenov prsten ili Cs-Cscikloalkil grupu, (CR'R<2>), grupa ove R<3>grupe po potrebi obuhvata ugljenik-ugljenik dvostruku ili trostruku vezu gdeje t, broj između 2 i 5 i R<3>grupe, uključujući bilo koji prethodno pomenut kondenzovan prsten, su po potrebi supstituisani sa 1 do 5 R<8>grupa; R<4>je -C=C-(CR16R17),R9, -C=C-(CR<16>R<17>)tR<9>, -C=C-(CR<l6>R<17>)kR<13>ili -C=C-(CR16Rl7)kR9 , gdeje mesto vezivanja za R9 preko ugljenikovog atoma R9 grupe, svako k je broj od 1 do 3, svako tje broj od 0 do 5, a svako mje broj od 0 do 3; svako R 5 je nezavisno odabrano od halo, hidroksi, NR 1 R~^, Ci-Cgalkil, trifluorometil, C,-C6alkoksi, trifluorometoksi, -NR<6>C(0)R', -C(0)NR<g>R<7>, -S02NR<6>R<7>, -NR<6>C(0)NR<7>R' i - NR<6>C(0)OR<7>; svako R<6>, R<6a>i R<7>su nezavisno odabrani od H, C|-C6alkil, -(CR<1>R<2>)t(C6-Ci0aril) i - (CR'R<2>)t(4 do 10-člani heterocikl), gdeje t, broj od 0 do 5, 1 ili 2 ugljenikova atoma u prstenu heterociklične grupe su po potrebi supstituisani saokso(=0) grupom, alkil, aril ili heterociklične grupe prethodno datih R<6>i R<7>su po potrebi supstituisane sa 1 do 3 supstituenta nezavisno odabranim od halo, cijano, nitro, -NR'R<2>, trifuluormetil, trifluormetoksi, Ci-C6alkil, C2-C6alkienil, C2-C6alkinil, hidroksi i C\- C(, alkoksi; ili R<6>i R<7>ili R<6a>i R<7>, su vezane za atom azota (uključujući isti atom azota ili dva odvojena atoma azota koji se nalaze jedan pored drugog preko interkonekcije, na primer, - C(O) ili -SO2-. mogu zajedno da obrazuju 4 do 10-člani heterociklični prsten koji kože da sadrži još 1 do 3 dodatne hetero grupe, kao dodatak azotu za koji su vezane R<6>, R<6a>i R<7>, odabranim od N, N(R'), O i S, pod uslovom da dva O atoma, dva S atoma ili O i S atomi nisu vezani direktno jedan za drugi; svako R8 je nezavisno odabrano od okso (=0), halo , cijano, nitro, trifluorometoksi, trifluorometil, azido, hidroksi, Ci-C&alkoksi, G-C10 alkil, C2-C6alkenil, C2-Cealkinil, -C(0)R<6>, -C(0)OR<6>, -OC(0)R<6>, -NR<6>C(0)R<7>, -NR<6>S02NR<7>R'; -NR6C(0)NR'R7 ; -NR<6>C(0)OR<7>; - C(0)NR<6>R<7>, -NR6R<7>, NR<6>OR<7>, -S02NR<6>R<7>, -S(0)j(Ci-C6alkil), gde je j, broj od 0 do 2,, (CR'R<2>), (C6-C,oaril), (CR'R<2>)t(4 do 10-člani heterocikl)-(CR<1>R<2>)qC(O)(CR<1>R<2>)t(C6-C,0aril), -(CR<1>R<2>)qC(0)(CR<1>R<2>),(4 do 10-člani heterocikl), (CR<1>R<2>)tO(CR<I>R<2>)q(C6-Ci0aril), - (CR'R<2>),0(CR'R<2>)q(4 do 10-člani heterocikl), -(CR'R^SfOKCR V)t(Crt-C,0aril) i - (CR<l>R<2>)qS(0)J(CR<1>R<2>)t(4 do 10-člani heterocikl), gde je j, 0, 1 ili 2, a q i t su svaki nezavisno broj od 0 do 5, 1 ili 2 atoma ugljenika u prstenu heterocikličnih delova prethodno navedene R o grupe su, po potrebi supstistuisni sa okso (="0) grupom i alkil, alkenil, alkinil, aril i heterociklične grupe prethodno navedene R grupe su po potrebi supstituisani sa 1 do 3 supstituenta nezavisno odabranim od halo, cijano, nitro, trifluormetil, trifluormetoksi, azido, OR<6>, -C(0)R<6>, -C(0)OR<6>, -OC(0)R<6>, -NR<5>C(0)R<7>, C(0)NR<6>R<7>, NR<6>R<7>, NR<6>OR<7>, C,-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, (CR'R<2>), (C6-Cl0aril), i (CR'R<2>)t(4 do 10-člani heterocikl), gdeje t broj od 0 do 5; R9 je ne-aromatičan monociklični prsten, kondenzovan ili premošten biciklični prsten ili spirociklični prsten, pri čemu ovi prstenovi sadrže 3 do 12 atoma ugljenika u kojima su od 0 do 3 atoma ugljenika po potrebi zamenjeni hetero grupama, nezavisno odabranim od N, O, S(0)j, gde je j broj od 0 do 2, iNR'-pod duslovom da dva atoma O, dve S(0)jgrupe , O atom i S(O)!grupa, N atom i S atom ili N atom i O atom nisu vezani direktno jedan za drugi unutar prstena, pri čemu su atomi ugljenika datog prstena po potrebi supstitusisani sa 1 ili 2, R<8>grupe; svako R<11>je nezavisno odabrano od supstituenata datim u definiciji za R<8>, osim što R<11>nije okso (=0); R<i2>je R<6>, -OR<6>, -OC(0)R<6>, -OC(0)NR<6>R<7>, -OC02R<6>, -S(0)jR<6>, -S(0)jNR<6>R<7>, NR<6>R<7>, NR<G>C(0)R<7>, -NR<6>S02R<7>, -NR<6>C(0)NR<6a>R<7>, -NR<6>S02NR<6a>R<7>, -NR<6>C02R<7>, CN, -C(0)R<6>ili halo , gde je j broj od 0 do 2; R13 je NR'R14 ili OR14; R<l4>je H, R!5 , -C(0)R<15>, -S02R<15>, -C(0)NR<15>R<7>, -S02NR<l5>R<7>, ili -C02R<15>; R15 je R<IS>, -(CR'R^^Cc-Coanl), -(CR'R<2>)t(4 do 10-člani heterocikl), gdeje t broj od 0 do 5, 1 ili 2 atoma ugljenika u prstenu heterociklične grupe su po potrebi supstituisani sa okso (=0) grupom, aril i heterociklične grupe prethodno navedenih R<15>grupa su po potrebi supstituisane sa 1 do 3, R<8>susptituenta; svaka R<16>iR<1>7su nezavisno odabrane od H, Ci-C6alkil, i CH2OH, ili R16iR<17>su uzeti zajedno kao -CH2CH2- ili -CH2CH2CH2-; R<IS>je G-C6alkil gde svaki atom ugljenika koji nije vezan za N ili O atom, ili za S(0)j, gde je j broj od 0 do 2, je po potrebi supstituisan sa R "; i gde svaki od prethodno navedenih supstituenata sadrži CH3(metil), CH2(metilen) ili CH (metin) grupu, koja nije vezana za halogeno, SO ili S02grupu ili za N, O ili S atom, je po potrebi supstituisan grupom odabranom od hidroksi, halo, Ci-C4alkil, G-C4alkoksi i NR'R<2>, a podrazumeva reakciju jedinjenja formule 2 gde je X, halogenid, a R1, R<3>, R<5>, R11, m i p su kao što je definisano za formulu 1, sajedinjenjem formule H-C=C-(CR<,6>R<l7>)rR<9>, M-C=C-(CR<16>R<17>),-R<9>, H-C<=>C-(CR<16>Rl7)k-R<13>, ili M-C=C-(CR'6R1 OtR13; gdeje tačka vezivanja za R<9>preko atoma uljenika R<9>grupe, svako k je broj od 1 do 3, svako tje broj od 0 do 5 i svako mje broj od 0 do 3, pri čemu je M odabrano iz grupe koja se sastoji od H, B(R<I9>)2, A1(R<20>)2, Sn(R<2>')3, MgW ili ZnW, gdeje R<19>odabrano iz grupe koja se sastoji od 9-BBN, G-Cioalkil, Ci-Cioalkoksi, C3-Ciocikloalkil i halo, gdeje R<20>odabrano iz grupe koja se sastoji od G-Goalkil, G-Cioalkoksi, C3-Ciocikloalkil i halo, pri čemu je R2' , G-Cioalkil i gde je W, Cl, Br ili I, pri čemu se ova reakcija odvija u prisustvu katalizatora paladijuma, liganda, baze i po potrebi aditiva.

2. Postupak za dobijanje jedinjenja formule 1 njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, solvata i prolekova, gdeje: m, broj od 0 do 3; p je broj od 0 do 4; svako R<1>i R<2>su nezavisno odabrani od H i G-Cealkil; R<3>je -(CR'R<2>)t(4 do 10-člani heterocikličan), pri čemu je t, broj od 0 do 5, gde su date heterociklične grupe po potrebi kondezovane u beznenov prsten ili Cs-Cscikloalkil grupe, (CR'R<2>)i- grupe navedenih R<3>grupa po potrebi sadrži dvostruku ili trostruku ugljenik-ugljenik vezu, gde je t, broj između 2 i 5, a prethodno navedene R<J>grupe, uključujući po potrebi kondenzovane prstenoev navedene ranije, su po potrebi supstituisani sa 1 do 5, R<8>grupa; R4jeH-C=C-(CR16R17)t-R9, M-C=C-(CR<1C>R<I7>),-R<9>, H-C=C-(CR<1>6Rl7)k-R13,ili -C<=>C-(CR<l6>R<17>)i(R<13>, gde je tačka vezivanja za R<9>preko atoma uljenika R<9>grupe, svako k je broj od 1 do 3, svako tje broj od 0 do 5 i svako mje broj od 0 do 3; 5 12" Svako R' je nezavisno odabrano od halo, hidroksi, -NR R , Ci-Csalkil, trifluorometil, Ci-C6alkoksi, trifluormetoksi, NR6 C(0)R', -C(0)NR<6>R<7>, -S02NR6R7, NR6C(0)NRV i NR<6>C(0)OR<7>; Svako R<6>, R<6a>i R<7>su nezavisno odabrani od H, C,-C6alkil, -(CR<1>R<2>)t(C6-C,0anl) i - (CR<!>R<2>)i(4 do 10 —člani heterocikl), gdeje t, broj od 0 do 5, 1 ili 2 ugljenikova atoma u prstenu heterociklične grupe su po potrebi supstituisani sa okso(=0) grupom, alkil, aril ili heterociklična grupa prethodno datih R6 i R7 su po potrebi supstituisane sa 1 do 3 supstituenta nezavisno odabranim od halo, cijano, nitro, -NR'R<2>, trifuluormetil, trifluormetoksi, Ci-Cf,alkil, C2-C6alkienil, C2-C6alkinil, hidroksi i Ci-Cf, alkoksi; ili R° i R<7>ili R<6a>i R7, su vezane za atom azota (uključujući isti atom azota ili dva odvojena atoma azota koji se nalaze jedan pored drugog preko interkonekcije, na primer, - C(O) ili -SO2-, mogu zajedno da obrazuju 4 do 10-člani heterociklični prsten koji kože da sadrži još 1 do 3 dodatne hetero grupe, kao dodatak azotu za koji su vezane R<6>, R<6a>i R<7>, odabranim od N, N(R'), O i S, pod uslovom da dva O atoma, dva S atoma ili O i S atomi nisu vezani direktno jedan za dragi; svako R je nezavisno odabrano od okso (=0), halo , cijano, nitro, trifluorometoksi, trifluorometil, azido, hidroksi, G-Cćalkoksi, C1-C10alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, -C(0)R<6>, -C(0)OR<6>, -OC(0)R<6>, -NR<6>C(0)R<7>, -NR<6>S02NR<7>R'; -NR^^NR^<7>; -NR5C(0)OR7; - C(0)NR<6>R<7>, - NR<6>R<7>, NR<6>OR<7>, -S02NR<6>R<7>, -S(0)j(Ci-C6alkil), gde je j, brojod 0 do 2, (CR'R<2>), (Ce-Cioaril), (CR'R<2>)t(4 do 10-člani heterocikl), -(CR<1>R<2>)qC(0)(CR<1>R<2>)l(C6-Cioanl), -(CR<1>R<2>)qC(0)(CR<1>R<2>)t(4 do 10-člani heterocikl), (CR1R2)tO(CR'R2)q(C6-Ci0anl), - (CR'R<2>)tO(CR'R<2>)q(4 do 10-člani heterocikl), -(CR<1>R<2>)qS(O)J(CR<1>R<2>)t(C6-Ci0aril) i - (CR<1>R<2>)qS(0)J(CR<1>R<2>)t(4 do 10-člani heterocikl), gde je j, 0, 1 ili 2, a q i t su svaki nezavisno broj od 0 do 5, 1 ili 2 atoma ugljenika u prstenu heterocikličnih delova prethodno navedene R8 grupe su, po potrebi supstistuisni sa okso (=0) grupom i alkil, alkenil, alkinil, aril i heterociklične grupe prethodno navedene R grupe su po potrebi supstituisani sa 1 do 3 supstituenta nezavisno odabranim od halo, cijano, nitro, trifluormetil, trifluormetoksi, azido, OR<6>, -C(0)R<6>, -C(0)OR<6>, -OC(0)R<6>, -NR<6>C(0)R<7>, C(0)NR<6>R<7>, NR<6>R<7>, NR6 OR7, Cj-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, (CR'R<2>), (C6-Ci0aril), 1 (CR'R<2>), (4 do 10-člani heterocikl), gdeje t broj od 0 do 5; R9 je ne-aromatičan monocikličan prsten, kondenzovan ili premošten biciklični prsten ili spirociklični prsten, pri čemu ovi prstenovi sadrže 3 do 12 atoma ugljenika u kojima su od 0 do 3 atoma ugljenika po potrebi zamenjeni hetero grupama, nezavisno odabranim od N, O, S(0)j, gde je j broj od 0 do 2, i NR'-pod duslovom da dva atoma O, dve S(0)jgrupe , O atom i S(0)jgrupa, N atom i S atom ili N atom i O atom nisu vezani direktno jedan za drugi unutar prstena, pri čemu su atomi ugljenika datog prstena po potrebi supstitusisani sa 1 ili 2, R<8>grupe; svako R<11>je nezavisno odabrano od supstituenata datim u definiciji za R<8>, osim što R<1>' nije okso (=0); Ri2 je R<6>, -OR<6>, -OC(0)R<6>, -OC(0)NR<6>R<7>, -OC02R<6>, -S(0)jR<6>, -S(0)jNR<6>R<7>, NR<6>R<7>, NR6 C(0)R7, -NR<6>S02R<7>, -NR<6>C(0)NR<6a>R<7>, -NR<6>S02NR<6a>R<7>, -NR<6>C02R<7>, CN, -C(0)R<6>ili halo , gde je j broj od 0 do 2; R13 je NR'R14 ili OR14; R14 je H, R<15>, -C(0)R<15>, -S02R<15>, -C(0)NR<15>R<7>, -S02NR<15>R<7>, ili -C02R<15>; R15je R<18>, -(CR'R^tCCe-Ooaril), -(CR'R2)^ do 10-člani heterocikl), gdeje t broj od 0 do 5, 1 ili 2 atoma ugljenika u prstenu heterociklične grupe su po potrebi supstituisani sa okso (=0) grupom, aril i heterociklične grupe prethodno navedenih R<15>grupa su po potrebi supstituisane sa 1 do 3, R8 susptituenta; svakaR<16>i R<17>su nezavisno odabrane od H, G-C6alkil, i CH2OH, ili R<16>i R<17>su uzeti zajedno kao -CH2CH2- ili -CH2CH2CH2-; R18 je G-Cćalkil gde svaki atom ugljenika koji nije vezan za N ili O atom, ili za S(0)J; gde je j broj od 0 do 2, je po potrebi supstituisan sa R<12>; i gde svaki od prethodno navedenih supstituenata sadrži CFhfmetil), CH2(metilen) ili CH(metin) grupu, koja nije vezana za halogeno, SO ili S02grupu ili za N, O ili S atom, je po potrebi supstituisan grupom odabranom od hidroksi, halo, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi i NR'R<2>, a podrazumeva reakciju jedinjenja formule 3 gdeje A, Cl ili F i R<4>, R<5>i m su kao što je definisano za formulu 1, sa jedinjenjem formule 4 gde su R1, R<2>, R<3>, R11 i p kao što je definisano za formulu 1.

3. Postupak prema zahtevima 1 ili 2, naznačen time, što je R<3>, (CR'R2)^ do 10-člani heterocikl), gdeje t broj od 0 do 5, i gde su grupe R<3>po potrebi supstituisane sa 1 do 3, R<8>grupe.

4. Postupak prema zahtevu 3, naznačen time, što su pomenute heterociklične grupe po potrebi kondenzovane u benzenov prsten ili Cs-Cscikloalkil grupu, i prethodno navedene R<3>grupe, uključujući po potrebi ranije navedene kondenzovane prstenove, su po potrebi supstituisane sa 1 do 3, R grupe.

5. Postupak prema zahtevima 1 ili 2, naznačen time, što je R<3>odabrano od gde su prethodno navdene grupe R<3>po potrebi supsituisani sa 1 do 3, R<8>grupe.

6. Postupak prema zahtevima I ili 2, naznačen time, stoje R<3>, piridin-3-il po potrebi supstituisan sa 1 do 3, R 8 grupe.

7. Postupak prema zahtevima 1 ili 2, naznačen time, sto je R<4>, H-C=C-(CR<16>R<l7>)tR9, gde je m broj od 0 do 3 i tje broj od 0 do 5.

8. Postupak prema zahtevima 1 ili 2, naznačen time, što je R<4>, H-CsC-(CR16R17)tR9 , gde je m broj od 0 do 3 i tje broj od 0 do 5, gdeje R<9>odabrano od 3-piperidinil i 4-piperidinil od kojih je svaki nezavisno supstituisan sa 1 ili 2, R<8>grupe.

9. Postupak prema zahtevima 1 ili 2, naznačen time, stoje R<4>, -C=C-(CR<16>R<17>)t-R<9>, gde je m broj od 0 do 3 i tje broj od 0 do 5.

10. Postupak prema zahtevima 1 ili 2, naznačen time, što je R<4>, -C=C-(CR<16>R<l7>)tR<9>, gdeje m broj od 0 do 3 i t je broj od 0 do 5, pri čemu je R9 odabran od 3-piperidinila i 4-piperidinila ( po potrebi supstituisan sa 1 ili 2, R grupe).

11. Postupak prema zahtevima 1 ili 2, naznačen time, što je R<4>, -C=C-(CR<l6>R<17>)kR<13>, gde je k broj od 1 do 3 i m je broj od 0 do 3 .

12. Postupak prema zahtevima I ili 2, naznačen time, što je dobijeno jedinjenje odabrano iz grupe koju čine: (±)-[3-Metil-44piridin-3-iloksi)-fenil)-(6-piperidin-3-iletinil-hinazolin-4-il)-amin; 2 -Metoksi-N-(3-{4-[3-metil-4-(piridin-3-iloksi)-fenilamino ]-hinazolin-6-il}-prop-2-inil)-acetamid (±)-[3-Metil-4-(6-metil-piridin-3- iloksi)-fenil)-(6-piperidin-3-iletinil -hinazolin-4-il)-amin; [3-Metil-4-(6-metil-piridin -3-iloksi)-fenil)-(6-Piperidin-4-iletinil-hinazolin-4- il)-amin; 2-Metoksi-N-(3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloksi)-fenilamino]-hinazolin -6-il j - prop-2 -inil )-acetamid; 2-Fluoro-N-(3-{4-[3-nietil-4-(6-metil-piridin-3-iloksi)-fenilamino]-hinazolin-6- il}-prop-2 -inil )-acetamid; E-2 -Metoksi- N-(3-{4- [3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloksi)-fenilamino] -hinazolin-6-il}-alil)-acetamid; [3-Metil-4-(piridin-3-iloksi)-fenil]-(6-piperidin-4- iletinil-hinazolin-4-il)-arain; 2-Metoksi-N-(l-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloksi )-fenilamino ]-hinazolin-6-iletinil}-ciklopropil)-acetamid: E-N-(3-{4-[3-Hloro-4-(6-metil-piridin-3-iloksi)-fenilaraino ]-hinazolin-6-il}-alil)- 2-metoksi-acetamid; N-(3-{4-[3-Hloro-4-(6-metil-piridin-3-iloksi)-fenilamino]-hinazolin-6- il}-prop- 2-inil)-acetamid; N-(3 -{4-[3- Metil-4-(6-metil-piridin -3-iloksi)-fenilamno]-hinazolin-6-il}-prop-2-inil)-acetamid; E-N-{3-{4-[3-Hloro-4 -(6-metil-piridin-3-iloksi)-fenilamino]-hinazolin-6-il}-alil)-acetamid; E-2-Etoksi-N-{3-{4-[3-meti]-4-(6-metil-piirdin-3-iloksi)-fendamino]-hinazolin-6-il}-alil)-acetamid; 1- Etil-3-{3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin -3- iloksi)-fenilamino ]-hinazolin-6-il}-prop-

2 -inil )-urea; (3-{4-[3-metil-4-{6-metil-piridin-3-iloksi)-fenilamino]-hinazolin-6-il }-prop-2 -ini 1)-amid piperazin-1 -karboksilne kiseline; (3-{4-[3-metil-4-(6-rnetil-piridin-3-iloksi)-fenilamino]-hinazolin-6- il }-prop-2 -inil )-amid (±)-2-Hidroksimetil-pirolidin-l-karboksilne kiseline; 2- Dimetilamino-N -(3-{4-[3-metil-4-(piridin-3-iloksi)-fenilamino]-hinazolin-6- il }-prop-2 -inil)-acetainid; E-N-{3-{4-[3-Metil-4-(6-metil-piridin-3-iloksi)- fenilamino]-hinazolin-6-il}--alil)-metanesulfonamid; {3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloksi)-fenilamino]-hinazoIin -6- il} - prop-2-inil)-amid izoksazol-5-karboksilne kiseline ; 1 -(1, l-dimetil-3-{4-[3-metil-4-(6-metil-piridin-3-iloksi)-fenilamino)-hinazolin-6-il}^ prop-2-inil)-3-etil-urea; i farmaceutski prihvatljive soli, prolekovi i solvati ovde navedenih jedinjenja.

13. Jedinjenje formule M-C=C-(CR<16>R<17>)t-R<9>, naznačeno time, što je M odabrano iz grupe koja se sastoji od H, B(R<I9>)2, A1(R<20>)2, Sn(R<2l>)3, MgVV ili ZnVV, gdeje R<19>odabrano iz grupe koja se sastoji od 9-BBN, G-Goalkil, Ci-Cioalkoksi, C3-Ciocikloalkil i halo, gdeje R<20>odabrano iz grupe koja se sastoji od G-Cioalkil, G-Cioalkoksi, G-Gocikloalkil i halo, pri čemu je R<21>, Ci-Cioalkil i gdeje W, Cl, Br ili I; svaka R<16>i R<17>su nezavisno odabrane od H, G-C6alkil, i CH2OH, ili R16iR<17>su uzeti zajedno kao -CH2CH2- ili -CH2CH2CH2-; R9 je ne-aromatičan monocikličan prsten, kondenzovan ili premošten biciklični prsten ili spirociklični prsten, pri čemu ovi prstenovi sadrže 3 do 12 atoma ugljenika u kojima su od 0 do 3 atoma ugljenika po potrebi zamenjeni hetero grupama, nezavisno odabranim od N, O, S(0)j, gde je j broj od 0 do 2, i -NR'-pod duslovom da dva atoma O, dve S(0)j grupe , O atom i S(0)jgrupa, N atom i S atom ili N atom i O atom nisu vezani direktno jedan za dragi unutar prstena, pri čemu su atomi ugljenika datog prstena po potrebi supstitusisani sa 1 ili 2, R<8>grupe; gdeje svako R<1>i R<2>nezavisno odabrano od H i G-Cgalkil, svako R<8>je nezavisno odabrano od okso (=0), halo , cijano, nitro, trifluorometoksi, trifluorometil, azido, hidroksi, Ci-C6alkoksi, G-Go alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkmil, -C(0)R<6>, -C(0)OR<6>, -OC(0)R<6>, - NR<6>C(0)R<7>,-NR<6>S02NR<7>R'; -NR^OjNR'R<7>; -NR<6>C(0)OR<7>; -C(0)NR<6>R<7>, - NR<6>R<7>, NR<6>OR<7>, -S02NR<6>R<7>, -S(0)j(G-C6alkil), gdeje j, broj od 0 do 2, (CR'R<2>), (C6-Ci0anl), (CR'R<2>)t(4 do 10-člani heterocikl)-(CR<l>R<2>)qC(0)(CR<l>R<2>)t(C6-Cioaril), (CR<l>R<2>)qC(0)(CR<1>R<2>)t(4 do 10-člani heterocikl), (CR<l>R<2>)tO(CR<l>R<2>)q(C6-Ci0aril), (CR<l>R<2>),0(CR<l>R<2>)q(4 do 10-člani heterocikl), -(CR<1>R<2>)qS(0)J(CR<1>R<2>),(C6-Goaril) i (CR<l>R<2>)qS(0)J(CR<1>R<2>),(4 do 10-člani heterocikl), gde je j, 0, 1 ili 2, a q i t su svaki nezavisno broj od 0 do 5. 1 ili 2 atoma ugljenika u prstenu heterocikličnih delova prethodno navedene R<8>grupe su, po potrebi supstistuisanc sa okso (=0) grupom i alkil, alkenil, alkinil, aril i heterociklične grupe prethodno navedene R o grupe su po potrebi supstituisane sa 1 do 3 supstituenta nezavisno odabranim od halo, cijano, nitro, trifluormetil, trifluormetoksi, azido, OR<6>, -C(0)R<6>, -C(0)OR<6>, -OC(0)R<6>, -NR<6>C(0)R<7>, C(0)NR<6>R<7>, NR<6>R<7>, NR<6>OR<7>, G-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, (CR'R<2>), (C6-Ci0aril), i (CR'R<2>)t(4 do 10-člani heterocikl), gde je t broj od 0 do 5; 1 ili 2 ugljenikova atoma u prstenu heterociklične grupe su po potrebi supstituisani sa okso(=0) grupom, alkil, aril ili heterociklična grupa prethodno datih R<6>i R<7>su po potrebi supstituisane sa 1 do 3 supstituenta nezavisno odabranim od halo, cijano, nitro, - NR'R<2>, trifuluormetil, trifluormetoksi, G-C6alkil, C2-C6alkienil, C2-C6alkinil, hidroksi i G-C& alkoksi; ili R° i R<7>kada su vezane za atom azota (uključujući isti atom azota ili dva odvojena atoma azota koji se nalaze jedan pored drugog preko interkonekcije, na primer, -C(O) ili - S02-, mogu zajedno da obrazuju 4 do 10-člani heterociklični prsten koji kože da sadrži još 1 do 3 dodatne hetero grupe, dodatno azot za koji su vezane R<6>i R<7>, odabranim od N, N(R'), O i S, pod uslovom da dva O atoma, dva S atoma ili O i S atomi nisu vezani direktno jedan za drugi; i tje broj od 0 do 5.

14. Jedinjenja formule H-C=C-(CR<l6>R<l7>)t-R<13>, naznačeno time, što je svako R<16>i R<17>nezavisno odabrano od H, G-Galkil, i CH2OH, ili R<16>i R17su uzeti zajedno kao -CH2CH2-ili -CH2CH2CH2-; gdeje R<13>, NR'r'<4>ili OR14; gdeje R14 je H, R15 , -C(0)R<15>, -S02R<15>, -C(0)NR15R7, - S02NR<l5>R<7>, ili -C02R<15>; gdeje R15je R<18>, -(CR'R^G-Goaril), -(CR'R<2>)t(4 do 10-člani heterocikl), gdeje svaki od R<1>i R<2>nezavisno odabran od H i G-G alkil, gdeje t broj od 0 do 5, 1 ili 2 atoma ugljenika u prstenu heterociklične grupe su po potrebi supstituisani sa okso (=0) grupom, aril i heterociklične grupe prethodno navedenih R<15>grupa su po potrebi supstituisane sa 1 do 3, R<8>susptituenta; gdeje R18 , G-Galkil gde svaki atom ugljenika koji nije vezan za N ili O atom, ili za S(0)J;gde je j broj od 0 do 2, je po potrebi supstituisan sa R<12>; gdeje R12 je R<6>, -OR<6>, -OC(0)R<6>, -OC(0)NR<6>R<7>, -OC02R<6>, -S(0)jR<6>, -S(0)jNR<6>R<7>, NR<6>R<7>, NR6 C(0)R<7>, -NR<6>S02R<7>, -NR<6>C(0)NR<6a>R<7>, -NR<6>S02NR<6a>R<7>, -NR<6>C02R<7>, CN, - C(0)R<6>ili halo , gde je j broj od 0 do 2; svako R<6>, R<6a>i R<7>su nezavisno odabrani od H, G-C6alkil, -(CR'R<2>)l(C6-Cioaril) i -(CR'R<2>)t(4 do 10-člani heterocikl), gdeje t, broj od 0 do 5, 1 ili 2 ugljenikova atoma u prstenu heterociklične grupe su po potrebi supstituisani sa okso(=0) grupom, alkil, aril ili heterociklična grupa prethodno datih R6 i R7 su po potrebi supstituisane sa 1 do 3 supstituenta nezavisno odabranim od halo, cijano, nitro, -NR R , trifuluormetil, trifluormetoksi. G-C(,alkil, G-Galkienil, G-Galkinil, hidroksi i G-G alkoksi; ili R<6>i R' ili R<6a>i R<7>, su vezane za atom azota (uključujući isti atom azota ili dva odvojena atoma azota koji se nalaze jedan pored drugog preko interkonekcije, na primer, - C(O) ili -SO2-, mogu zajedno da obrazuju 4 do 10-člani heterociklični prsten koji kože da sadrži još 1 do 3 dodatne hetero grupe, kao dodatak azotu za koji su vezane R<6>, R<6a>i R<7>, odabranim od N, N(R'), O i S, pod uslovom da dva O atoma, dva S atoma ili O i S atomi nisu vezani direktno jedan za drugi; svako Rs je nezavisno odabrano od okso (=0), halo , cijano, nitro, trifluorometoksi, trifluorometil, azido, hidroksi, G-Cealkoksi, Cj-Cioalkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, -C(0)R°, -C(0)OR<6>, -OC(0)R<6>, -NR<6>C(0)R<7>, -NR6S02NR7R' ; -NR^^NR^7; -NR<6>C(0)OR<7>; - C(0)NR<6>R<7>, - NR<6>R<7>, NR<6>OR<7>, -S02NR<6>R<7>, -S(0)j(C,-C6alkil), gde je j, broj od 0 do 2,, (CR'R<2>)t(Cg-Cioaril), (CR'R<2>), (4 do 10-člani heterocikl)-(CR<l>R<2>)qC(O)(CR<1>R<2>)t(C6-Ci0aril), -(CR'R<2>)qC(0)(CR<1>R<2>)t(4 do 10-člani heterocikl), (CR<1>R<2>)tO(CR<l>R<2>)q(C6-Cioaril), - (CR'R<2>)tO(CR'R<2>)q(4 do 10-člani heterocikl), -(CR'R<2>)qS(O)J(CR<1>R<2>)t(C6-C,0aril) i - (CR<l>R<2>)qS(0),(CR<1>R<2>)t(4 do 10-člani heterocikl), gde je j, 0, 1 ili 2, a q i t su svaki nezavisno broj od 0 do 5, 1 ili 2 atoma ugljenika u prstenu heterocikličnih delova prethodno navedene R grupe su, po potrebi supstistuisni sa okso (=0) grupom i alkil, alkenil, alkinil, aril i heterociklične grupe prethodno navedene R<8>grupe su po potrebi supstituisani sa 1 do 3 supstituenta nezavisno odabranim od halo, cijano, nitro, trifluormetil, trifluormetoksi, azido, OR<6>, -C(0)R<6>, -C(0)OR<6>, -OC(0)R<6>, -NR<6>C(0)R<7>, C(0)NR<6>R<7>, NR<6>R<7>, NR6 OR7, 0-C6alkil, C2-C6alkeml, C2-C6alkinil, (CR'R<2>), (C6-Ci0aril),1(CR'R<2>), (4 do 10-člani heterocikl), gdeje t broj od 0 do 5.

15. Jedinjenje formule formule M-C=C-(CR<1>6Rl7)kR13,naznačeno time, što je M odabrano iz grupe koja se sastoji od H, B(R<19>)2, A1(R<20>)2, Sn(R<21>)3, MgW ili ZnVV, gdeje R<19>odabrano iz grupe koja se sastoji od 9-BBN, Ci-Cioalkil, Ci-Cioalkoksi, Cs-Gocikloalkil i halo, gde je R<20>odabrano iz grupe koja se sastoji od G-Goalkil, Cj-Cioalkoksi, C3-Ciocikloalkil i halo, pri čemu je R<21>, Ci-Cioalkil i gdeje W, Cl, Br ili I; svaka R<16>i R<1>' su nezavisno odabrane od H, Ci-Cćalkil, i CH2OH, ili R<16>i R<17>su uzeti zajedno kao -CH2CH2- ili -CH2CH2CH2-; R13 je NR'R<14>ili OR<14>; gdeje R14 , H, R15 , -C(0)R<15>, -S02R<15>, -C(0)NR15R7, - S02NR<IS>R<7>, ili -CO2R<15>; gdeje R15 , R18 , -(CR'R<2>)t(C6-Cl0aril), -(CR'R2)^ do 10-člani heterocikl), gde je t broj od 0 do 5, 1 ili 2 atoma ugljenika u prstenu heterociklične grupe su po potrebi supstituisani sa okso (=0) grupom, aril i heterociklične grupe prethodno navedenih R<15>grupa su po potrebi supstituisane sa 1 do 3, R8 susptituenta; gdeje R18 , Ci-Csalkil gde svaki atom ugljenika koji nije vezan za N ili O atom, ili za S(0)j, gde je j broj od 0 do 2, je po potrebi supstituisan sa R12; gdeje R<12>, R<6>, -OR<6>, -OC(0)R<6>, -OC(0)NR<6>R<7>, -OC02R6, - S(0)jR<6>, -SfO^NR'R7, NR6R7, NR(<>>C(0)R<7>, -NR<6>S02R<7>, -NR<r>'C(0)NR<6a>R<7>, -NR<6>S02NR<6a>R<7>, -NR<6>C02R<7>, CN, -C(0)R6 ili halo , gde je j broj od 0 do 2; svako R<6>, R<6a>i R<7>su nezavisno odabrani od H, C,-C6alkil, -(CR'R^Ce-Cioaril) i -(CR'R<2>),(4 do 10 -člani heterocikl), gdeje t, broj od 0 do 5, 1 ili 2 ugljenikova atoma u prstenu heterociklične grupe su po potrebi supstituisani sa okso(=0) grupom, alkil, aril ili heterociklična grupa prethodno datih R<6>i R<7>su po potrebi supstituisane sa 1 do 3 supstituenta nezavisno odabranim od halo, cijano, nitro, - NR'R<2>, trifuluormetil, trifluormetoksi, CpCealkil, C2-C6alkienil, C2-Cćalkinil, hidroksi i Ci-Cćalkoksi; ili R6 i R<7>ili R<6a>i R<7>, su vezane za atom azota (uključujući isti atom azota ili dva odvojena atoma azota koji se nalaze jedan pored drugog preko interkonekcije, na primer, - C(O) ili -SO?-, mogu zajedno da obrazuju 4 do 10-člani heterociklični prsten koji kože da sadrži još 1 do 3 dodatne hetero grupe, kao dodatak azotu za koji su vezane R6, R<6a>i R<7>, odabranim od N, N(R'), O i S, pod uslovom da dva O atoma, dva S atoma ili O i S atomi nisu vezani direktno jedan za drugi; svako R<s>je nezavisno odabrano od okso (=0), halo , cijano, nitro, trifluorometoksi, trifluorometil, azido, hidroksi, G-Cćalkoksi, Ci-Go alkil, C2-Cealkenil, C2-C6alkinil, -C(0)R<6>, -C(0)OR<6>, -OC(0)R°, -NR<b>C(0)R<7>, -NR<6>S02NR<7>R'; -NR6C(0)NR'R7 ; -NR<6>C(0)OR<7>; - C(0)NR<6>R<7>, - NR<6>R<7>, NR<G>OR<7>, -S02NR<6>R<7>, -S(0)j(Ci-C6alkil), gde je j, broj od 0 do 2, , (CR'R<2>), (Co-Goaril), (CR'R<2>)t(4 do 10-člani heterocikl)-(CR<1>R<2>)qC(0)(CR<1>R<2>)t(C6-Cioanl), -(CR'R<2>)qC(0)(CR'R<2>),(4 do 10-člani heterocikl), (CR'R^CR'R^^-Cioaril), - (CR'R<2>)tO(CR'R<2>)q(4 do 10-člani heterocikl), -(CR'R<2>)qS(0)j(CR'R<2>)t(C6-Cioaril) i - (CRlR2)qS(0)J(CR1R2)l(4 do 10-člani heterocikl), gde je j, 0, 1 ili 2, a q i t su svaki nezavisno broj od 0 do 5, I ili 2 atoma ugljenika u prstenu heterocikličnih delova prethodno navedene R<8>grupe su, po potrebi supstistuisni sa okso (=0) grupom i alkil, alkenil, alkinil, aril i heterociklične grupe prethodno navedene R g grupe su po potrebi supstituisani sa 1 do 3 supstituenta nezavisno odabranim od halo, cijano, nitro, trifluormetil, trifluormetoksi, azido, OR<6>, -C(0)R<6>, -C(0)OR<6>, -OC(0)R<6>, -NR<6>C(0)R<7>, C(0)NR<6>R<7>, NR<6>R<7>, NR<6>OR<7>, C,-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, (CR'R<2>),(C6-Cioaril) i (CR<1>R<2>),(4 do 10-člani heterocikl), gdeje t broj od 0 do 5.